UA67757C2 - Похідні циклічних амінів та спосіб інгібування зв'язування хемокіну - Google Patents

Похідні циклічних амінів та спосіб інгібування зв'язування хемокіну Download PDF

Info

Publication number
UA67757C2
UA67757C2 UA2000052829A UA00052829A UA67757C2 UA 67757 C2 UA67757 C2 UA 67757C2 UA 2000052829 A UA2000052829 A UA 2000052829A UA 00052829 A UA00052829 A UA 00052829A UA 67757 C2 UA67757 C2 UA 67757C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
sne
alkyl
amino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UA2000052829A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Татсукі Шіота
Кен-ічіро Катаока
Мінору Імаі
Такахару Тсутсумі
Масакі Судох
Ріо Согава
Такуйя Моріта
Такахіко Хада
Юміко Мурога
Осамі Такенучі
Мінору Фуруйя
Норіакі Ендо
Крістін М. Тарбі
Уілна Морі
Стівен Л. Теіг
Original Assignee
Тейджин Лімітед
Дюпон Фармасьютікелз Рісерч Лабораториз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тейджин Лімітед, Дюпон Фармасьютікелз Рісерч Лабораториз filed Critical Тейджин Лімітед
Publication of UA67757C2 publication Critical patent/UA67757C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C07D307/73—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by amino or imino, or substituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Сполука загальної формули (І): ,(I) її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С1-С6 алкіладитивна сіль та спосіб інгібування зв’язування хемокіну з рецептором клітини-мішені.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових похідних циклічних амінів. 2 Цей винахід також стосується антагоністів рецепторів хемокінів, які можуть бути ефективними як терапевтичні і/або профілактичні засоби при таких захворюваннях, як атеросклероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астма, неспецифічний виразковий коліт, нефрит (нефропатія), розсіяний склероз, пневмофіброз, міокардит, гепатит, панкреатит, саркоїдоз, хвороба Крона, ендометріоз, серцева недостатність, вірусний менінгіт, церебральний інфаркт, нейропатія, хвороба Кавасаки (Кау/азакі) та сепсис, за яких проникнення в 710 тканини лейкоцитів крові, таких як моноцити й лімфоцити, грає головну роль в процесі виникнення, розвитку або перебігу захворювання.
Хемокіни - це група запальних/муномодуляторних поліпептидних молекул, що мають молекулярну масу 6-15кДа і вивільнюються клітинами різних видів, такими як макрофаги, моноцити, еозинофіли, нейтрофіли, фібробласти, клітини ендотелію судин, гладеньком'язові клітини й тучні клітини, що знаходяться у ділянках 75 запалення. Хемокіни можуть бути поділені на дві основні підсімейства, а саме СХО-хемокіни (або А-хемокіни) і
СС-хемокіни (або В-хемокіни), згідно з загальним розташуванням чотирьох залишків цистеїну й відмінностей у розташуванні на хромосомі генів, що їх кодують. Між першими двома залишками цистеїну в СХО-хемокінах знаходиться одна амінокислота, а в СС-хемокінах вони розташовані поруч. Наприклад, ІІ -8 (скорочена назва интерлейкіну-8) -- це СХО-хемокін, тоді як у СС-хемокіни включений МІР-ТА/В (скорочена назва запального протеїну макрофагів ТА/В), МСОСР-1 (скорочена назва хемотоксичного протеїну-1 моноцитів) і КАМТЕ5 (РАНТЕС) (скорочена назва регулятора активності нормальної Т-клітинної експресії та секреції). Також існують хемокіни, які не належать до жодної з підродин хемокінів. Це лімфотактин, який містить тільки два залишки цистеїну і має назву С-хемокін, і фракталкін, який містить хемокіноподібний домен у муциновій структурі, в якому перші два залишки цистеїну розділені трьома амінокислотами, і таким чином, він має назву СХзС-хемокін. Ці хемокіни с 29 стимулюють хемотаксис, міграцію клітин, посилюють експресію молекул, що відповідають за адгезійність клітин, Ге) таких як інтегріни, і клітинну адгезію, і вважається, що вони є білююовими факторами, що безпосередньо беруть участь в адгезії та проникненні лейкоцитів у патогенні ділянки, такі як тканини, що перебувають у стані запалення (як посилання див., наприклад, МУадаії, К., е( амі. Тпле СпетокКіпе Расів ВооК, Асадетіс Ргеззв, 1997;
Спетоацйгасіапі І ідапа апа ТНеїг Кесеріоге, Ногик, К., Еа., СКС Ргевзв, 1996; УУага, МУ, еї аї., Віоспет. ., - 1998, 333, 457; І ивіег, А.О., Мем ЕпаІ. 9У. Мей. 1998, 338, 436; Ваоддіоїіпі, М., Маїиге, 1998, 392, 565; ю
Коїйпз, В.)., Віосд, 1997, 90, 909; АЇат, К., 9. АПегду Сіїп. Іттипої., 1997, 99, 273; НапсоскК, МУ. МУ., Ат.
У. Раїйої., 1996, 148, 681; Тацб, О0.О., СуюКіпе 5 ОСгоуй Расіог Кему., 1996, 7, 335; Бііесіег, К.М., еї аї., -
Ешигіе, М.В., еї аЇ. Ат. у. Раїйої, 1995, 146, 1287; 5спнаїІ, Т.9У., ебг аїЇ.. Ситепі Оріпіоп іп Іттипоіоду, ча 1994, 6, 865; Еддіпіоп, 5.М., ВіоФесппоіоду, 1993,11, 676). 3о Наприклад, МІР-ТА спричиняє тимчасове збільшення рівня внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію й ее, індукує міграцію Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів (див., наприклад, Тацб, О0.О., еї аїЇ.. Зсіепсе, 1993, 260, 355; зспаїЇ, Т.9У., ек аїЇ,, У. Ехр. Мейд., 1993, 177, 1821), і еозинофілів (див., наприклад, Кої, А., еї аї., 9.
Ехр. Мед., 1992, 176, 1489), хемотаксис природних клітин-кілерів (див., наприклад, Маднпагасні, А.А., еї аї., «
У. Іттипої., 1994, 153, 4969), експресію інтегринів (див., наприклад, Маааїй, К., еї аї., 9У. Іттипої!., 1994, З 20 153, 4721) і диференціацію остеокластів (див., наприклад, Кикіа, Т., еї аїЇ.. ар. Іпмеві, 1997, 76, с 399). МІР-ТЛА також посилює вироблення ІЗЕ і Ідс4 у В-клітинах (див., наприклад, Кітага, Н., еї аї., У. Ехр.
Із» Меа., 1996, 183, 2397) й інгібує проліферацію гомопоетичної клітини-попередника (див., наприклад, Мауапі, Н., еї аІ.,, Ехр. Нетаїйоі, 1995, 23, 422; КейПег, 9.К, еї аї.. Віосд, 1994, 25 84, 2175; Еамев5, С.), еї аїЇ., Ргос.
Ман. Асай. сі. ОБА, 1993, 90, 12015; Водіпе, О.М, еї аї.. Віоса, 1991, 78, 914; Вгохтеуег, Н.Е, еї аї.,
Віоод, 1990, 76, 1110). б Що стосується дії МІР-1А іп мімо та його значення в патогенезі захворювань, то він чинить пірогенну дію -І на кролів (див., наприклад, ЮОамаїеїїв, О., еї аїЇ., Зсіепсе, 1989, 243, 1066). Ін'єкція МІР--ТА в подушечки мишачих лапок викликає запальну реакцію, таку як інфільтрація нейтрофілами й мононуклеарними клітинами це. (див., наприклад, Аіїат, К., еї аї., 9У. Іттипої., 1994, 152, 1298). При проведенні досліджень на моделях сл 20 тварин МІРІА нейтралізуюче антитіло надає інгібуючий або терапевтичний вплив у випадках грануломи (див., наприклад, І икасв, М.МУ., еї аі., У. Ехр. Мейа., 1993, 177, 1551), астми (див., наприклад, І иКасв, М.МУ., еї "м аі., Еицг. 9. Іттипоії., 1995, 25, 245; І иКасв, М.МУ., еф аїЇ.,, 9. Іттипої., 1997, 158, 4398), розсіяного склерозу (див., наприклад, Кагрив, МУ.9., еф аїЇ.,, 9У. Іттипої., 1995, 155, 5003; Кагрив, МУ.9., еї аї., 9.
Іеикос. ВіоЇ. 1997, 62, 681), ідеопатичного пневмофіброзу (див., наприклад. Зтій, К.Е., еї аї., 9. 52 ІттипоїЇ.,, 1994, 153, 4704; Зтій, К.Е., ВіоЇ. Зідпаії5, 1996, 5, 223), серйозної травми легенів (див.,
ГФ) наприклад, Зпапіеу, Т.Р., еї аїЇ., У. Іттипої.,, 1995, 154, 4793; е(апайога, Т.)., ек аїЇ., 9. Іттипої!., 1995, 155, 1515) і ревматоїдного артриту (див., наприклад, Казата, Т., ей аїЇ., У. Сіїп. Іпмеві,, 1995, 95, 2868). о Пошкоджений ген МІР-1А інгібує міокардит, що викликається вірусом коксаки, і герпетичний кератит строми у мишей (див., наприклад, СоокК, Ю.М. еї аіІ., Зсіепсе, 1995, 269, 1583; Титреу, Т.М., еї аї., У. Мігоіоду, 1998, 60 72, 10 3705). Значний рівень експресії МІР-1А спостерігається у пацієнтів з хронічними запальними захворюваннями легенів (див., наприклад, Зіапайога, Т.)., ек аЇ., У. Іттипоїі., 1993, 151, 2852), алергічним пневмонітом (див., наприклад, ЮОепі5, М., Ат. .). Кевзріг. Стій. СагеМейд., 1995, 151, 164), ревматоїдним артритом (див., наприклад, Косі, А.Е., еї аї., У. Сііп. Іпмеві, 1994, 93, 921), інфекційним менінгітом (див., наприклад, іапйгіг, Р., еї аїЇ., У. Меигоіїттипої., 1998, 84, 33), і хронічним запаленням м'язів (див., бо наприклад, Адатв, Е.М., еї аї., Ргос. Авзвос. Ат. РПувзісіапв, 1997, 109, 275). Ці дослідження показують, що
МІР-1А бере участь у процеси місцевого залучення різних підтипів лейкоцитів, а також виникнення, розвитку й збереження виникаючої запальної реакції.
МСР-1 (також відомий як МСАЕ (скорочена назва макрофагального хемотоксичного й активучого фактора) або ШОЕ є СбС-хемокіном, що синтезується моноцитами/макрофагами, гладеньком'язовими клітинами, фібробластами й клітинами ендотелію судин, і сприяє клітинній міграції та адгезії моноцитів (див., наприклад,
МаїІепіе, А. У., еї аї.. Віоспетівзігу, 1988, 27, 4162; Маївивзпіта, К., еї аїЇ., 9). Ехр. Мей., 1989, 169, 1485;
Мозпітига, Т., ек аїЇ.,, У). Іттипої!., 1989, 142, 1956; КоїШпз, ВУ, еї аї, Ргос. Май. Асай. сі. О5А, 1988, 85, 3738; Коїпв, В.), еї аї.. Віоод, 1991, 78, 1112; діапд, М, еї аїЇ.,, 9У. Іттипої., 1992, 148, 2423; Маві, 70 ДО., еї аї., 9У. Іттипої., 1994, 153,4721), Т-лімфоцитів клітин-пам'яті (див., наприклад, Сагт, М.МУ, еї аї.,
Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА, 1994, 91, 3652), Т-лімфоцитів (див., наприклад, І оеізспег, Р., еї аі., ЕАБЕВ 3., 1994, 8, 1055) і природних клітин-кілерів (див., наприклад, І оеївспег, Р., еї аїЇ., У. Іттипої., 1996, 156, 322, АйЙШМПамепа, Р., еї аїЇ.,, Еиг. У. Іттипої., 1994, 24, 3233) а також бере опосередковану участь у вивільненні гістаміну базофілами (див., наприклад, АїЇат, К, ей аїЇ., У. Сп. Іпмеві, 1992, 89, 723;
Вівспоїй, 5.С, еї аї., У. Ехр. Меад., 1992, 175, 1271; Кипа, Р., ейа)!., У. Ехр. Меад., 1992, 175,489).
Крім того, високий рівень експресії МСР-1 спостерігався при таких захворюваннях, для яких накопичення моноцитів/макрофагів і/або Т-клітин вважається важливим для виникнення й розвитку захворювань, наприклад, таких як атеросклероз (див., наприклад, Науев, І.М., еї аї!., Апегіозсіег. Тиготр. Мазе. Віої, 1998, 18, 397;
ТаКеуа.М., еї а). Нит. Раїйої, 1993, 24, 534;МІа-Непіцаїа, 5., еї аЇ., Ргос. МаїЇї. Асай. сі. О5А, 1991, 88, 5252; МеїКеп, М.А., У. Сііп. Іпмеві, 1991, 88, 1121), ревматоидний артрит (див., наприклад, Косі, А. Е., ес аїЇ,, У. Сііп. Іпмезі 1992, 90, 772; АКапозпїі, Т., еї аїЇ., Апйгйіз КПпейт., 1993, 36, 762; Кобіпгоп, Е., ег аї.,, Сііп. Ехр. Іттипої, 101, 398), нефрит (див., наприклад, Могіз, М., еї аї., ар. Іпмеві, 1995, 73, 804; МУУада, Т., ег аїЇ.,, Кідпеу Іпї, 1996, 49, 761; СевзцаЇдо, !, ей аї., Кідпеу Іпї, 1997, 51, 155), нефропатія (див., наприклад, Зайой, А., еї аї., 9. Сііп. ар. Апаї., 1998, 12, 1; МоКоуата, Н., еї аї., 9. сч
Іеикос. Віої, 1998, 63, 493), пневмофіброз, пневмосаркоїдоз (див., наприклад, Зидіуата, У., еї аї., Іпіегпа!
Меадісіпе, 1997, 36, 856), астма (див., наприклад, Кагіпа, М., еї аї., 9. Іпмеві. АПШегдої. Сіїп. Іттипої., (8) 1997, 7, 254; 5ерпепе, Т.Н., Ат. у. Кезріг. Стій. СагеМей., 1997, 156, 1377; Боиза, А.К., еї аїЇ.,, Ат. ..
КезрігМ. СейПМої. Віої, 1994, 10, 142), розсіяний склероз (див., наприклад, МсМапив, С, еї аї., 9.
Меийгоіттипої. 1998, 86, 20), псоріаз (див., наприклад, СіШисег, К., еї аї., 9У. Іпмеві. ЮОептаїйо!, 1993, 101, М зо 127), запальні захворювання кишечника (див., наприклад, Сгітт, М.С., еї аї!., 9). ГеиКос. Віої, 1996, 59, 804;
КеїпесКег, Н.С., еї аїЇ.,, Савігоепіегоїоду, 1995, 106, 40), міокардит (див., наприклад, Зеїпо, У., еї аї., що)
СуоКіпе, 1995, 7, 301), ендометріоз (див., наприклад, Оуоїіїсоецг, З., еї аЇ. Ат. 9У. РаїйоїЇ, 1998, 152, 125), М внутрішньочеревинні спайки (див., наприклад, 7еупеіодіш, К.В., ег аІ.. Нитап Кергодисіп, 1998, 13, 1194), серцева недостатність (див., наприклад, А!йгиві, Р., ей аї).. Сігсцайнйоп, 1998, 97, 1136), хронічні в. зв Захворювання печінки (див., наприклад, Маїта, Р., еї аі., Ат. У. РаїйоїЇ, 1998, 152, 423), вірусний менінгіт «о (див., наприклад, Іангіл, Р., ей аЇ.,, Ецйг. У. Іттипої., 1997, 27, 2484), хвороба Кавасаки (див., наприклад,
МУопо, М. еї аїЇ.,, У. Кеишптаїйо!., 1997, 24, 1179) і сепсис (див., наприклад, баїЇкКому5Кі, С.А. еї аї.. Іптесі.
Іттип., 1998, 66, 3569). Крім цього, повідомлялося, що при проведенні досліджень на тваринах антитіло до
МСР-1 чинить інгібуючий вплив або терапевтичний вплив у випадку ревматоїдного артриту (див., наприклад, «
Зспіттег, К.С., еї аї., У. Іттипої!., 1998, 160, 1466; Зспгіег, 0, У. Геикос. ВіоЇ, 1998, 63, 359; Одаїа, Н., - с еї а, 9. РаїйоїЇ, 1997, 182, 106), розсіяного склерозу (див., наприклад, Кагрив. МУ.9)., еї аї., У. І еишКос. . ВіоЇ, 1997, 62, 681), нефриту (див., наприклад, ГІсуй, СМ., еї аї., У. Ехр. Меа., 1997, 185, 1371; М/ада, Т., и? еї аі., РАБЕВ .у., 1996, 10, 1418), астми (див., наприклад, СбоплаїЇо, 9.-А., еї аїЇ.,, У. Ехр. Меай., 1998, 188, 157; ГГ икасв, М.М/., У. ІттипоїЇ., 1997, 158, 4398), атеросклерозу (див., наприклад, бСигтап, ІА, еї аї., Сігсцацоп, 1993, 88 (виррі.), 1-71), алергічної реакції уповільненого типу (див., наприклад, Капа, М.Г.,
Ге» ейаІ- Ат. .). Раїйої, 1996, 148, 855), легеневої гіпертонії (див., наприклад, Кітига, Н., еї аї., ІГабр.
Іпмеві,, 1998, 78, 571) і внутрішньочеревинних спайках (див., наприклад, 7еупеіфодіш, Н.В., еї а. Ат. 9. - Орзієвї. супесої., 1998, 179, 438). Також було показано на мишах, що пептидний антагоніст МСР-1, МСР-1 (9-76), -І інгібує артрит, (див. бопао, 9У.-Н., У. Ехр.Мед., 1997, 186, 131), а вивчення мишей з недостатньою кількістю
МСР-1 показало, що МСР-1 необхідний для поповнення чисельності моноцитів іп мімо (див. Її ш, В., еї аї., 9. о Ехр. Меа., 1998, 187, 601; си, І, еїа!., Мої. СеїІ, 1998, 2, 275). "М Ці дані вказують на те, що такі хемокіни, як МІР-ТА і МСР-1 залучають моноцити й лімфоцити до осередків хвороби й беруть опосередковану участь в їх активації і таким чином, як вважається, безпосередньо включаються в процес виникнення, розвитку й перебігу захворювань, в яких активно беруть участь моноцити та дв Лімфоцити, таких як атеросклероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астма, неспецифічний виразковий коліт, нефрит (нефропатія), розсіяний склероз, пневмофіброз, міокардит, гепатит, панкреатит, саркоїдоз, хвороба
Ф) Крона, ендометріоз, серцева недостатність, вірусний менінгіт, церебральний інфаркт, нейропатія, хвороба ка Кавасаки та сепсис (див., наприклад, Коміп, В.Н., ег аі, Ат. 9. Кіапеу. Оів., 1998, 31, 1065; Поуй, 3З., еї аі., Сит. Оріп. МерпгоЇ. Нурепепв., 1998, 7, 281; Сопії, Р., еї аїЇ.. АПегду апа Авійта Ргос, 1998, 19, во 121; Капзопоїї, К.М., еї аЇ.. Тгтепадз Меигозсі., 1998, 21, 154; МасОегптой, К.Р., еї аї.,, Іпїаттайогу Вомеї
Оізеазез, 1998, 4, 54). Отже, лікарські засоби, що інгібують дію хемокінів на кпітини-мішені, можуть бути ефективними як терапевтичні і/або профілактичні засоби при цих захворюваннях.
Гени, що кодують рецептори певних хемокінів, були клоновані й тепер відомо, що ці рецептори пов'язані з
С-білком, що відноситься до групи рецепторів, присутніх у різних популяціях лейкоцитів. Таким чином, були 65 ідентифіковані щонайменше п'ять СХС-рецепторів хемокінів (СХСК1-СХСК5Б) і вісім СС-рецепторів хемокінів (ССК1-ССКВ). Наприклад, ІІ -8 є лігандом для СХСК1 і СХСК2, МІР-1А для ССК1 і ССК5, і МСР-1 - для ССК2А і
ССт2В (як посилання див., наприклад, НоіІтев. МУ.Е, еї аЇ.. 5сіепсе 1991, 253, 1278-1280; Мигрпу Р.М., еї аї..
Зсіепсе, 253, 1280-1283; Меоїе, К. еї аї., СеїЇ, 1993, 72, 415-425; Снаго, І.Р., еї аЇ, Ргос. Маїй). Асай.
Зсі. ОБА, 1994, 91, 2752-2756; Матадаті, 5, ейаі., Віоспет. Віорпуз. Кев. Соттип, 1994, 202, 1156-1162;
Сотрадіег, З., еї аЇ.. Те Шоцгпа! ої Віоіодісаї Спетівігу, 1995, 270, 16491-16494, Ромжег, С.А, еї аї., 9.
Віої. Спет, 1995, 270, 19495-19500; Батвоп, М, еї аї., Віоспетівігу, 1996, 35, 3362-3367; Мигрпу, Р.М.,
Аппиа! Кеміем/ ої Іттипоіоду, 1994, 12, 592-633). Повідомлялося, що у мишей з недостатньою кількістю ССК1 пригнічувалося запалення легенів і утворення грануроми (див. бао, .).-Ї, еї аіІ., У. Ехр. Мей., 1997, 185, 1959; Сегага, З., ей аї., У. Сііп. Іпмеві, 1997, 100, 2022) а у мишей з недостатньою кількістю ССК2 7/0 Зменшувалося поповнення чисельності макрофагов і утворення атеросклеротичних пошкоджень (див. Вогіпо, Г., еї аЇ.. Маїшге, 1998, 394, 894; Киліє!ї, МУ.А., еї аЇ., Ргос. Май. Асай. сі, ОБА, 1997, 94, 12053; Кигінага, м., еї аїЇ.,, 9. Ехр. Меа., 1997, 186, 1757; Вогіпд, Її, еї аї.,, 9. Сііп. Іпмеві, 1997, 100, 2552). Отже, сполука, яка інгібує зв'язування хемокінів, таких як МІР-ТА і/або МОСР-1 з цими рецепторами, тобто антагоніст хемокінівого рецептора, може бути використана як лікарський засіб, що інгібує дію хемокінів, таких як МІР-АА і/або МОР-1 на клітині-мішені, однак лікарські засоби, що чинять таку дію, невідомі.
Похідні циклічних амінів, отримані у цьому винаході, є абсолютно новими. Нещодавно повідомлялося про те, що похідні дифенілметану (МУ09724325; Неззеїдеззег, ., еї аїЇ.,, 9. Віої. Спет., 1998, 273, 15687), похідні піперидину (РО-249566), похідні імідазобензодіазепіну (ЧРО-249570), похідні бензазоцину (РО-255572), трициклічні сполуки з циклічною аміногрупою (М/09804554), похідні фенотіазину (Вгідні, С, еї аї!., 20 Вісога.
Мей. Спет. І ей., 1998, 8, 771), похідні піперазину (МУ09744329), похідні бензімідазолу (У/09806703), аналоги дистаміцину (Ноуага, О.М.2., еї аЇ,, У. Мей. Спет., 1998, 41, 2184), похідні біс-акридину (УУ09830218), спірозаміщені азацикли (М/09825604; М/09825605), заміщені арилпіперазини (МУ09825617), похідні амінохіноліну (М/09827815), похідні З-арилпіперидину (У/09831364), похідні аміду гексанової кислоти (МУ/09838167), й інші низькомолекулярні сполуки (МУ/09744329; УУ09802151; МУ/09804554) мають антагоністичну активність щодо сч хемокінових рецепторів, таких як СХСКІ, СХСК4, ССК1, ССМК2, ССЗ і СС. Однак ці сполуки відрізняються від сполук цього винаходу. і)
Таким чином, задачею цього винаходу є одержання низькомолекулярних сполук, які інгібують зв'язування хемокінів, таких як МІР-1А і/або МОР-1 з їх рецепторами на клітинах-мішенях.
Іншою задачею цього винаходу є розробка способу інгібування зв'язування з рецепторами на ї- зо клітинах-мішенях і/або впливу на клітини-мішені таких хемокінів, як МІР-1А і/або МСР-1.
Крім того задачею цього винаходу є пропонування способу лікування захворювань, однією з причин яких є юю зв'язування таких хемокінів, як МІР-ТА і/або МСОСР-1 з рецептором на клітини-мішені. М
У результаті інтенсивних досліджень було встановлено, що похідна циклічного аміну, що містить арилалкільну групу, або її фармацевтично прийнятна С.-Се алкіл-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна ї-
Зв КИСслОотно-адитивна сіль мають виняткову здатність інгібувати зв'язування таких хемокінів, як МІР-ТА і/або «о
МОСР-1 та подібних до них, з рецептором клітини-мішені, що стало причиною створення цього винаходу.
Таким чином, згідно з цим винаходом пропонується сполука формули (І), наведеної нижче структури: 1 (сно о. в І ная ) енастев-сна- енд а) « т (сна вк т - с її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С -Се алкіл-адитивна "» сіль, " де В! - це фенільная група, С3-Св циклоалкільна група або ароматична гетероциклічна група, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, де
Ф 45 фенільна або ароматична гетероциклічна група може бути сконденсована з бензольним кільцем або ароматичною гетероциклічною групою, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з атома -І кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації з утворенням конденсованого кільця, при цьому фенільна група, Сз-Ся циклоалкільна група, ароматична гетероциклічна група або конденсоване кільце можуть мати один 7 або більше замісників з атомів галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, 4! 20 карбамоїльної групи, С4-Св алкільной групи, С3-Ся циклоалкільної групи, Со-Св алкенильної групи, С4-Св -ч алкоксигрупи, С4-Св алкілтіогрупи, С3-Св алкіленової групи, Со-С4 алкіленоксигрупи, С4-С3 алкілендіоксигрупи, фенільної групи, феноксигрупи, фенілтіогрупи, бензильної групи, бензилоксигрупи, бензоїламіногрупи, Со-С7 алканоїльної групи, Со-С7 алкоксикарбонільної групи, Со-С7 алканоїлоксигрупи, Со-С7 алканоїламіногрупи, Со-С7
М-алкілкарбамоїльної групи, С/-Со М-циклоалкілкарбамоїльної групи, С4і-Св алкілсульфонільної групи, С3-Св (алкоксикарбоніл)метильної групи, М-фенілкарбамоїльної групи, піперидинкарбонільної групи,
ГФ) морфолінкарбонільної групи, 1-піролідиніл-карбонільної групи, двовалентної групи, представленої формулою: -
МН(С-О)0-, двовалентної групи, представленої групи: -МН(С-5)0О-, аміногрупи, моно(С.4-Св алкіл)аміногрупи, о або ди(С--Св алкіл)аміногрупи, де замісник фенільної групи, С3-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця за бажанням має один або більше замісників, вибраних з атома 60 галогену, гідроксильної групи, аміногрупи, трифлуорметильної групи, С.і-Св алкільної групи або С.1-Св алкоксигрупи;
В2 - це атом водню, С.-Св алкільна група, Со-С7 алкоксикарбонільна група, гідроксильна група або фенільна група, де Сі-Св алкільна або фенільна групи можуть мати один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, Сі-Сев алкільної групи або С.і-Се алкоксигрупи, і якщо | - 0, Ко» не є гідроксильної 65 групою;
- це ціле число, що дорівнює 0-2;
К - це ціле число, що дорівнює 0-2; т - це ціле число, що дорівнює 2-4; п-- це 0 або 1;
Ез - це атом водню або С.-Се; алкільна група за бажанням заміщена однією або двома фенільними групами, кожна з яких може бути заміщена однією або більш групами, вибраними з атомів галогену, гідроксильної групи, С41-Св алкільної групи або С.--Се алкоксигрупи;
В Її 85 - однакові або відрізняються один від одного і являють собою атом водню, гідроксильну групу, 70 Фенільную групу або С.--Сб алкільну групу, де Сі-Сб6 алкільна група за бажанням має один або більше замісників, вибраних з атомів галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, меркаптогрупи, гуанідинової групи, С3-Св циклоалкільної групи, Сі-Св алкоксигрупи, С4-Св алкілтіогрупи, фенільної групи, що за бажанням має один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, С.--Св алкільної групи, С.--Се оалкоксигрупи або бензилоксигрупи, феноксигрупи, 75 бензилоксигрупи, бензилоксикарбонільної групи, Со-С7 алканоїльної групи, Со-С7 алкоксикарбонільної групи,
Со-С7 алканоїлоксигрупи, Со-С; алканоїламіногрупи, Со-С7-М-алкілкарбамоїльної групи, Со-С7 алкілсульфонільної групи, аміногрупи, моно(С.-Св алкіл)аміногрупи, ди (С4-Се алкіл)аміногрупи або ароматичної гетероциклічної групи, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту, або їх комбінації і за бажанням сконденсовану з бензольним кільцем, або К у і Кб, взяті разом, утворять 3-6 членний вуглеводневий цикл; р- це або 1; д- це 0 або 1; о - група, що є-СО-, -805-, -С-0-, -МЕсСо-, -СО-МА-, -МН-СО-МнН-, -МН-с8-МН-, -МЕ7-80»5-, -805-МВ -, -МН-СО-О- або -0-СО-МН-, де В! -- це атом водню або С1-Св алкільна група, або В", взяті разом з В? є Со-Св с алкіленовою групою; о 29 - це фенільна група, Сз-Св циклоалкільна група, С3-Св циклоалкенільна група, бензильна група або ароматична гетероциклічна група, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, де фенільна, бензильна або ароматична гетероциклічна групи можуть бути сконденсировані з бензольним кільцем або ароматичною гетероциклічною групою, що містить 1-3 - гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації з ю утворенням конденсованого кільця, і фенільна група, С 3-Ся циклоалкільна група, Сз3-Св циклоалкенільна група, бензильна група, ароматична гетероциклічна група або конденсоване кільце можуть мати один або більше - замісників, вибраних з галогену, гідроксильної групи, меркаптогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, тіоціанатної М групи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, трифлуорметильної групи, С4-Св алкільної групи, С3-Св
Зо циклоалкільної групи, Со-Св алкенільної групи, С.4-Св алкоксигрупи, Сз-Св циклоалкілоксигрупи, С4-Св ісе) алкілтіогрупи, Сі-Сз алкілендіоксигрупи, фенільної групи, феноксигрупи, феніламіногрупи, бензильної групи, бензоїльної групи, фенілсульфінільної групи, фенілсульфонільної групи, З-фенілуредогрупи, Со-С7 алканоїльної групи, С»-С7 алкоксикарбонільної групи, Со-С; алканоїлоксигрупи, Со-С7 алканоїламіногрупи, Со-С7 «
М-алкілкарбамоїльної групи, С1-Св алкілсульфонільної групи, фенілкарбамоїльної групи, М,М-ди (С4-Св алкіл) сульфамоїльної групи, аміногрупи, моно (С.і-Св алкіл) аміногрупи, ди(С--Св алкіл) аміногрупи, З с бензиламіногрупи, Со-С7 (алкоксикарбоніл) аміногрупи, С.--Св (алкілсульфоніл) аміногрупи або бі(С.4-Св "» алкілсульфоніл)аміногрупи, при цьому замісник фенільної групи, С3-Св циклоалкільної групи, Сз3-Св " циклоалкенільної групи, бензильної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця за бажанням має один або більше замісників, вибраних з атома галогену, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, трифлуорметильної групи, С1-Св алкільної групи, Сі-Св алкоксигрупи, С4-Св алкілтіогрупи, моно
Ме. (С4-Св алкіл) аміногрупи або ди (С4-Се алкіл) аміногрупи. -І Також предметом цього винаходу є спосіб інгібування зв'язування хемокіна з рецептором клітини-мішені мМабо його дії на клітину-мішень з використанням фармацевтичної композиції, що містить терапевтично
Ш- ефективну кількість сполуки, відповідної вищенаведеної формулі (І), її фармацевтично прийнятної с 20 кислотно-адитивної солі або її фармацевтично прийнятної С.4-Св алкіл-адитивної солі.
Згідно з цим винаходом сполука, що має вищенаведену формулу (І), має здатність інгібувати зв'язування "м таких хемокінів, як МІР-ІА і/або МОР-1 і подібних до них, з рецепторами клітин-мішеней і здатністю інгібувати фізіологічну активність клітин, що викликається такими хемокінами, як МІР-ІА і/або МОР-1 і подібних до них. (1) По винаходу 1.
У вищенаведеній формулі () БК - це фенільна група, С3-Св циклоалкільна група або ароматична
ГФ) гетероциклічна група, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, де фенільна або ароматична гетероциклічна група може бути сконденсована з по бензольним кільцем або ароматичною гетероциклічною групою, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, з утворенням конденсованого кільця, 60 при цьому фенільна група, Сз-Св циклоалкільна група, ароматична гетероциклічна група або конденсоване кільце можуть мати один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, Сі-Св алкільної групи, Сз-Св циклоалкільної групи, Со-Св алкенільної групи, Сі-Св алкоксигрупи, С4-Св алкілтіогрупи, С3-Св алкіленової групи, Со-Су алкіленокси групи,
С.1-Сз алкілендіоксигрупи, фенільної групи, феноксигрупи, фенілтіогрупи, бензильної групи, бензилоксигрупи, бо бензоїламіногрупи, Со-С7 алканоїльної групи, Со-С7 алкоксикарбонільної групи, Со-С7 алканоїлокси групи, Со-С7 алканоїламіногрупи, Со-С, М-алкілкарбамоїльної групи, Су/-Со М-циклоалкілкарбамоїльної групи,
С.і-Св алкілсульфонільної групи, С3-Сва (алкоксикарбоніл)уметильної групи, М-фенілкарбамоїльної групи, піперидинкарбонільної групи, морфолінкарбонільної групи, 1-піролідиніл-карбонільної групи, двовалентної
Трупи, представленої формулою: - МН(С-Ф)О-, двовалентної групи, представленої групи: - МН(С-5)О-, аміногрупи, моно(С.4-Св алкіл)аміногрупи або ди(С.--Се алкіл)аміногрупи. "С3-Св циклоалкільна група" для В означає циклічну алкільну групу, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил, особливо циклопропіл, циклопентил і циклогексил. "Ароматична гетероциклічна група, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома 70 кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації" у випадку Б! особливо є, наприклад, тієнілом, фурилом, піролілом, імідазолілом, піразолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, тіазолілом, ізотіазолілом, піридилом, пирімідинілом, триазинілом, триазолілом, оксадіазолілом (фуразанілом) тіадіазолілом і т. д., переважно включаючи тієніл, фурил, піроліл, ізоксазоліл і піридил. "Конденсоване кільце" для В означає кільце, одержане шляхом конденсації з бензольним кільцем або ароматичною гетероциклічною групою, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту, фенільної групи або ароматичної гетероциклічної групи, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки і/або атома азоту, в будь-яких можливих положеннях, особливо придатними прикладами таких груп є нафтил, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, хіноліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотриазоліл, бензоксадіазоліл (бензофуразаніл) і бензотіадіазоліл.
Серед них феніл та ізоксазоліл можуть бути зазначені як кращі характерні приклади для В. "Атом галогену", як замісник фенільної групи, С 3-Ся циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для ЕК! включає атом флуору, атом хлору, атом брому й атом йоду, найбільш придатними є атом флуору, атом хлору та атом брому. с " : ч : 1 не :
С1-Св алкільна група", як замісник для В ", означає С1-Св лінійну або розгалужену алкільну групу, таку як (С метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, ізопропіл, ізобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, ізопентил, неопентил, трет.-пентил, ізогексил, 2-метилпентил, 1-етилбутил і тому подібні групи, і особливо придатними групами є метил, етил, пропіл і ізопропіл. м "С3-Св циклоалкільна група", як замісник для К 1, така ж сама, як визначена вище для К 1"С3-Св циклоалкільна група" В", і при цьому як кращі характерні приклади можуть бути наведені такі самі приклади. юю "Со-Св алкенільна група", як замісник для К 1, означає Со-Св лінійну або розгалужену алкенільну групу, таку ча як вініл, аліл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2-метил-1-пропеніл, 4-пентеніл, Б-гексеніл, 4-метил-З-пентеніл і подібні групи, особливо придатними групами є вініл і 2-метил-1 -пропеніл. - "С.і-Св алкокси група", як замісник для В ", означає групу, що складається з вищезазначеної Сі-Св алкільної «ОО групи й оксигрупи, особливо, наприклад, метокси та етоксигрупи. "С1-Св алкілтіо група", як замісник для К 1, означає групу, що складається з вищезазначеної С.-Сев алкільної групи і тіогрупи, особливо, наприклад, метилтіо та етилтіогрупи. « "Сз-Св алкіленова група", як замісник для К ", означає двовалентну Сз-Сь алкіленову групу, таку як - триметилен, тетраметилен, пентаметилен і 1-метил-триметилен, особливо, наприклад, триметилен і с тетраметилен. з» "Со-Са алкіленоксигрупа", як замісник для КЕ, означає групу, що складається з вищезазначеної двовалентної
Со-С, алкіленової групи й оксигрупи, такої як етиленокси (-СН 5СН»О-), триметиленокси. (-СНЬСНЬСН»О-), тетраметиленокси (-СНОСНЬСНЬСН»О-) і 1,1-диметилетилоксигрупа (-СНоС(СН»з)20-), особливо, наприклад,
Ф 45 етиленокси і триметиленоксигрупи. "С1-С3 алкілендіокси група", як замісник для К 1, означає групу, що складається з двовалентної С 4-С3 -і алкіленової групи і двох оксигруп, таких як метилендіокси (-ОСН 30-), етилендіокси (-ОСНЗСН»О-), - триметилендіокси (-ОСНОСНЬОСНЬЮО-) і пропілендіоксигрупа (-СНЬСН(СНУЗ)О-), особливо, наприклад, метилендіокси і етилендіоксигрупи. о "Со-С7 алканоїльна група", як замісник для ВК ", означає Со-С7 лінійну або розгалужену алканоїльную групу, «м таку як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл, гексаноїл, гептаноїп, ізобутирил, З-метил бутаноїл, 2-метил бутаноїл, півалоїл, 4-метилпентаноїл, З,З-диметилбутаноїл, 5-метилгексаноїл і подібні групи, причому особливо кращою, наприклад, є ацетильна група. "Со-С7 алкоксикарбонільна група", як замісник для В", означає групу, що складається з вищезазначеної С4-Св алкоксигрупи й карбонільної групи, кращими особливо, наприклад, є метоксикарбонільна й етоксикарбонільна (Ф, групи. ко "Со-С7 алканоїлокси група", як замісник для К 1, означає групу, що складається з вищезазначеної Сбо-с; алканоїльної групи й окси групи, особливо, наприклад, є ацетилокси група. 60 "Со-С7 алканоїламіно група", як замісник для ВК ", означає групу, що складається з вищезазначеної С 2-С7 алканоїльної групи й аміногрупи, особливо, наприклад, ацетиламіногрупи. "Со-С7 М-алкілкарбамоїльна група", як замісник для В ", означає групу, що складається з вищезазначеної
С.-Св алкільної групи й карбамоїльної групи, особливо, наприклад, М-метилкарбамоїльної та
М-етилкарбамоїльної групи. бо "Сл-Со М-циклоалкілкарбамоїльна група", як замісник для К , означає групу, що складається з вищезазначеної /Сз3-Св циклоалкільної групи Й карбамоїльної групи, особливо, наприклад,
М-циклопентилкарбамоїльної та М-циклогексилкарбамоїльної групи. "С.і-Св алкілсульфонільна група", як замісник для ВК, означає групу, що складається з вищезазначеної С1-Св аплкільної групи й сульфонільної групи, краще й особливо, наприклад, метилсульфонільної групи. "Сз-Св(алкоксикарбоніл)уметильна група", як замісник для БК ', означає групу, що складається з вищезазначеної Со-С7, алкоксикарбонільної групи й метильної групи, краще й особливо, наприклад, (метоксикарбоніл)метильної та (етоксикарбоніл)метильної групи. "Моно(С.-Св алкіл)аміно група", як замісник для В ", означає аміногрупу, заміщену вищезазначеною С1-Св 70 алкільної групою, краще особливо, наприклад, метиламіно й етиламіно групами. "Ди(С4-Св алкіл)аміногрупа", як замісник для Б ", означає аміногрупу, заміщену двома однаковими або різними вищезазначеними С.-Се алкільними групами, краще й особливо, наприклад, диметиламіно, діетиламіно і
М-етил-М-метиламіно групами.
Серед них атом галогену, гідроксигрупа, С.--Св алкільна група, Со-Свю алкенільна група, 19 С.і-Св алкоксигрупа, С.-Св алкілтіогрупа, Со-С; алкіленоксигрупа, метилендіоксигрупа, М-фенілкарбамоїльна група, аміногрупа, моно(С.4-Сев алкіл)аміногрупа і ди(С--Се алкіл)уаміногрупа можуть бути визначені як кращі характерні приклади замісників фенільної групи, Сз-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для в.
Крім цього, вищеназвані замісники фенільної групи, С3-Ся циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця в Е! за бажанням мають один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, аміногрупи, трифлуорметильної групи, С4-Св алкільної групи або С.4-Св алкоксигрупи. Атом галогену, С--Св алкільна група і С--Се5 алкоксигрупа такі, як визначені вищезгадані замісники фенільної групи, Сз-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для В, і як кращі характерні приклади цих груп, можуть бути названі ті ж самі приклади. см
У вищенаведеній формулі (І) К2 - це атом водню, Сі-Се алкільна група, Со-С7 алкоксикарбонільна група, і) гідроксильна група або фенільна група, де С--Сеє алкільна або фенільна групи можуть мати один або більше замісників з атомів галогену, гідроксильної групи, С4-Сев алкільної групи або С.-Се алкоксигрупи, і коли )|-0, 2 не є гідроксильної групою. рч-
С.-Св алкільна група і Со-С, алкоксикарбонільна група у випадку К? такі ж самі, як визначені вищезазначені замісники фенільної групи, С3-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або й конденсованого кільця для БЕ ", і як кращі характерні приклади до цих груп можуть бути названі ті ж самі і - приклади. їм
Атом галогену, С4-Св алкільна група і С4--Се алкоксигрупа як замісники С.4-Се алкільної або фенільної групи для В 2 такі ж самі, як визначені вищезазначені замісники фенільної групи, С 3-Св циклоалкільної групи, ісе) ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для В ", і як кращі характерні приклади до цих груп можуть бути названі ті ж самі приклади.
Серед них атом водню є кращим характерним прикладом В. « дю У вищенаведеній формулі (І) | - це ціле число, що дорівнює 0-2. Особливо краще, щоб | означало 0. з
У вищенаведеній формулі (І) К -- це ціле число, що дорівнює 0-2 і т - це ціле число, що дорівнює 2-4. с Кращим є використання 2-заміщеного піролідину, в якому К дорівнює 0 і т дорівнює З, З-заміщеного піролідину, :з» в якому К дорівнює 1 і т дорівнює 2, З-заміщеного піперидину, в якому К дорівнює 1 і т дорівнює 3, 4-заміщеного піперидину, в якому К дорівнює 2 і т дорівнює 2, або 3-заміщеного гексагідроазепіну, в якому К дорівнює 1 і т дорівнює 4. не й б У вищенаведеній формулі (І) п означає 0 або 1.
Особливо, З-амідопіролідини, в яких К дорівнює 71, т дорівнює 2 і п дорівнює 1, і -і 4-(амідометил)піперидини, в яких К дорівнює 2, т дорівнює 2 і п дорівнює 1, можуть бути названі як особливо - кращі приклади.
ВЗ у вищенаведеній формулі (І) - це атом водню або С.-Се алкільна група, за бажанням заміщена однією або 1 двома фенільними групами, кожна з яких може бути заміщена однією або більше групами з атомів галогену, «м гідроксильної групи, Сі-Св алкільної групи або С.-Св алкокси групи.
С1-Св алкільна група у випадку ВЗ така ж сама, як визначені вищезазначені замісники фенільної групи, С3-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для Б , особливо, наприклад, метильна, етильна та пропільна групи.
Атом галогену, С4-Св алкільна група і С4--Св алкоксигрупа як замісники фенільної групи, яка є замісником о С.-Св алкільної групи для БК З, такі ж самі, як визначені вищезазначені замісники фенільної групи, С 3-Св де циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для Б 7, і як кращі характерні приклади до цих груп можуть бути названі такі ж самі приклади. 60 Серед них атом водню є кращим характерним значенням КЗ.
У вищенаведеній формулі (І) Ку; і К5 однакові або відрізняються один від одного й представляють атом водню, гідроксильну групу, фенільну групу або С.-Се алкільну групу, де Сі1-Св алкільна група за бажанням має один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, меркапто групи, гуанідинової групи, Сз-Св циклоалкільної групи, С4-Св бо алкоксигрупи, Сі-Св алкілтіогрупи, фенільної групи, за бажанням заміщеної однією або кількома групами з атомів галогену, гідроксильної групи, С.і-Св алкільної групи, Сі-Св алкоксигрупи або бензилоксигрупи, феноксигрупи, бензилоксигрупи, бензилоксикарбонільної групи, Со-С; алканоїльної групи,
Со-С7 алкоксикарбонільної групи, Со-С; алканоїлоксигрупи, Со-С; алканоїламіногрупи,
Со-С.-М-алкілкарбамоїльної групи, Сі--Се алкілсульфонільної групи, аміногрупи, моно (С4-Св алкіл) аміногрупи, ди(С1-Св алкіл) аміногрупи або ароматичної гетероциклічної групи, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, і за бажанням сконденсованої з бензольним кільцем, або К, і Кб, взяті разом, утворять 3-6 членний вуглеводневий цикл.
С.-Св алкільна група у випадку К, і К5 така ж сама, як визначений вищезазначений замісник фенільної групи, 70. Сз-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для ЖК 1, ії як кращі характерні приклади цієї групи можуть бути названі ті ж самі приклади.
Атом галогену, С4-Св алкоксигрупа, С4-Св алкілтіогрупа, Со-С7 алканоїльна група, Со-С7 алкоксикарбонільна група, Со-С, алканоїлокси група, Со-С7 алканоїламіно група, Со-С7 М-алкілкарбамоїльна група, С.4-Св алкілсульфонільна група, моно(Сі-Свалкіл)даміно група і ди(С4і-Се5 алкіл)даміно група як замісники С 4-С8 75 алкільної групи для В" і Кб такі ж самі, як визначені вищезазначені замісники фенільної групи, С 3-С8 циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для МК 7, і як кращі характерні приклади до цих груп можуть бути названі ті ж самі приклади.
С3-Св циклоалкільна група й ароматична гетероциклічна група, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, як замісник С 1-Св алкільної групи 20 для В, і Б5 такі ж самі, як визначені вищенаведені групи у випадку ВК", і як кращі характерні приклади до цих груп можуть бути названі ті ж самі приклади.
Атом галогену, С4-Св алкільна група і Сі-Св алкокси група як замісники фенільної групи, яка є замісником
С1-Св алкільної групи для К, і Кб, такі ж самі, як визначені вищезазначені замісники фенільної групи, С 3-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для Б 7, і як кращі с 29 характерні приклади до цих груп можуть бути названі ті ж самі приклади. Ге) "3-6 членний вуглеводневий цикл", що складається з К 4, Кб і сусіднього атома вуглеводню, включає циклопропан, циклобутан, циклопентан і циклогексан.
Серед них атом водню і С4-Се алкільна група можуть бути названі як кращі характерні приклади К, і Кб.
У вищенаведеній формулі (І) Р - це 0 або 1, і д - це 0 або 1. Особливо кращим є випадок, коли і р, і д - це 0. - 30 не й
У вищенаведеній формулі (І) З - це група, що являє собою -СО-, -50 5-, -СО-О-, -МВ7-СО-, -СО-МВ -, Іо) -Мн-со-Мн-, -МН-С8-МН-, -«МА 7-805-, -802-МВ 7-, -МН-СО-О- або -0О-СО-МН-, де В" - це атом водню або С.4-Св м алкільна група, або К", взятий разом з КЕ? - це Со-Сь алкіленова група.
У вищенаведеній формулі -СО- означає карбонільную групу, -3О05- означає сульфонільну групу і -С5- ї- з5 означає тіокарбонільну групу. Кращими характерними прикладами С-груп є групи, представлені формулами (9 -МК 7-со- і -МН-СО-МН-,
С.-Св алкільна група у випадку В" така ж сама, як і визначений вищезазначений замісник фенільної групи,
С3-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для К 1, і як кращі « характерні приклади цієї групи можуть бути названі ті ж самі приклади. З "Со-Св алкіленова група", що складається з ВК? і В", означає Со-Св лінійну або розгалужену алкіленову с групу, таку як метилен, етилен, пропілен, триметилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, пентаметилен і тому "з подібні групи, придатними, особливо характерними прикладами якої є етиленова, триметиленова і тетраметиленова групи.
Атом водню є кращим характерним значенням В 7.
Ф У вищенаведеній формулі (І) 259 - це фенільна група, Сз-Св циклоалкільна група, Су-Св циклоалкенільна група, бензильна група або ароматична гетероциклічна група, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що - складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, де фенільна, бензильна або ароматична -І гетероциклічна група можуть бути сконденсовані з бензольним кільцем або ароматичною гетероциклічною 5р Групою, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту о або їх комбінації з утворенням конденсованого кільця, і фенільна група, С 3-Св циклоалкільна група, С3-Св "м циклоалкенільна група, бензильна група, ароматична гетероциклічна група або конденсоване кільце можуть мати один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, меркапто групи, ціано групи, нітро групи, тіоціанатної групи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, трифлуорметильної групи, С.4-Св алкільної групи, Сз-Св циклоалкільної групи, Со-Св алкенільної групи, С4-Св алкокси групи, С3-Св циклоалкілокси групи, С4-Св алкілтіо групи, С--Сз алкілендіоксигрупи, фенільної групи, фенокси групи, феніламіно групи, (Ф) бензильної групи, бензоїльної групи, фенілсульфінільної групи, фенілсульфонільної групи, З-фенілуредо ко групи, Со-С7 алканоїльної групи, Со-С7 алкоксикарбонільної групи, С3-С; алканоїлокси групи, Со-С7 алканоїламіно групи, Со-С7 М-алкілкарбамоїльної групи, С4-Се алкілсульфонільної групи, фенілкарбамоїльної во Групи, М,М-ди(С4-Св алкіл) сульфамоїльної групи, аміно групи, моно(С.--Св алкіл) аміно групи, ди(С4-Св алкіл) аміно групи, бензиламіно групи, Со-С7 (алкоксикарбоніл) аміно групи, С4--Се (алкілсульфоніл) аміно групи або б(С1-Се алкілсульфоніл)аміно групи.
С3-Св циклоалкільна група й ароматична гетероциклічна група, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації та конденсоване кільце у випадку В 5 б5 такі ж, як визначені вищенаведені групи у випадку В, ї як кращі характерні приклади до цих груп можуть бути названі ті ж самі приклади.
"С3-Св циклоалкенільна група" у випадку 9 означає циклічну алкенільну групу, таку як циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і циклооктеніл, краще включаючи 1-циклопентенільну та 1-циклогексенільну групи.
Серед них фенільна група, фурильна група й тієнільна група можуть бути названі як переважні характерні значення РК.
Атом галогену, С41-Св алкільна група, С3-Св алкенільна група, С4-Св алкокси група, С4-Св алкілтіо група, С4-С3 алкілендіокси група, Со-С алканоїльна група, Сі-С алкоксикарбонільна група, Со-С7 алканоїлокси група,
Со-С7 алканоїламіно група, Со-С7 М-алкілкарбамоїльна група, С--Св алкілсульфонільна група, моно(С.4-Св 70 алкіл)аміногрупа і ди(С4-Св алкіл)аміно група як замісники фенільної групи, С 3-Ся циклоалкільної групи, С3-Св циклоалкенільної групи, бензильної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для В 5 такі ж самі, як визначені вищезазначені замісники фенільної групи, С 3-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для ВК ", і як кращі характерні приклади до цих груп можуть бути названі ті ж самі приклади.
С3з-Ся циклоалкільна група, як замісник для К б така ж сама, як визначена вищенаведена С 3з-Св циклоалкільна група у випадку В", і як кращі характерні приклади цієї групи можуть бути названі ті ж самі приклади. "Сз-Св циклоалкілокси група", як замісник для В 9, означає групу, що складається з вищезазначеної С 3-Св циклоалкільної групи й окси групи, особливо, наприклад, циклопропілокси, циклопентилокси й циклогексилокси групи. "М,М-ди (С4-Св алкіл) сульфамоїльна група", як замісник для В 9, означає сульфамоїльну групу, заміщену двома однаковими або різними вищезазначеними С.--Се алкільними групами, краще якщо, наприклад,
М,М-диметил-сульфамоїльна група, М,М-діетил-сульфамоїльна група і М-метил-М-етил-сульфамоїльна група. сч "Со-С7 (алкоксикарбоніл)аміно група", як замісник для БК 9, означає групу, що складається з вищезазначеної Со-С7 алкоксикарбонільної групи й аміно групи, особливо, наприклад, (метоксикарбоніл)аміно і) та (етоксикарбоніл)аміно групи. "С1-Св (алкілсульфоніл) аміно група", як замісник для К б. означає групу, що складається з вищезазначеної
С.-Св алкілсульфонільної групи й аміно групи, особливо, наприклад, метилсульфоніламіно групи. рч- "Б(Сі-Св алкілсульфоніл)аміно група", як замісник для В 9, означає аміногрупу, заміщену двома однаковими ю або різними вищезазначеними С.4-Св алкілсульфонільними групами, краще, наприклад, бі(метилсульфоніл)аміно групою. -
Серед них атом галогену, меркапто група, нітро група, тіоціанатна група, трифлуорметильна група, С4-Св їч- алкільна група, Сі-Св алкокси група, фенільна група, фенілсульфонільна група, Со-С7 алканоїламіно група або аміно група можуть бути названі як кращі характерні приклади замісників фенільної групи, С3-Св циклоалкільної (Ф групи, Сз-Ся циклоалкенільної групи, бензильної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для КУ,
Крім цього, вищенаведені замісники фенільної групи, С3-Ся циклоалкільної групи, С3-Ся циклоалкенільної « групи, бензильної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для Б 9 за бажанням - мають один або більше замісників з атомів галогену, ціано групи, гідроксильної групи, аміно групи, с трифлуорметильної групи, С41-Св алкільної групи, Сі-Св алкокси групи, С--Св алкілтіо групи, моно(С1-Св з» алкіл)аміно групи або ди(С.4-Св алкіл)аміно групи.
Атом галогену, Сі-Св алкільна група, Сі--Св алкокси група, С4--Св алкілтіо група, моно(С--Се алкіл)аміно група і ди(С4і-Св алкіл)аміно група такі ж самі, як визначені вищезазначені замісники фенільної групи, С 3-Св б 15 циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для Б 7, і як кращі характерні приклади до цих груп можуть бути названі ті ж самі приклади. -і (2) По винаходу 2 -1 Сполука, представлена вищенаведеною формулою (І), його фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або його фармацевтично прийнятна С .41-Со алкіл-адитивна сіль може бути використана для одержання 1 50 препарату антагоніста хемокінового рецептора згідно з даним винаходом шляхом об'єднання терапевтично -ч ефективної кількості з носієм і/або розчинником у фармацевтичну композицію. Так, похідні циклічних амінів, представлені вищенаведеною формулою (І), їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі або їх фармацевтично прийнятні С 4-Се алкіл-адитивні солі можуть бути введені перорально або парентерально, наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, крізьшкірно або у пряму кишку.
Пероральное введення може бути здійснене з використанням складу у формі таблеток, пігулок, гранул,
ГФ) порошку, розчину, суспензії, капсул тощо. 7 Таблетки можуть бути приготовлені, наприклад, з використанням наповнювача, такого як лактоза, крохмаль і кристалічна целюлоза; зв'язуючого, такого як карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза або полівінілпіролідон; дезінтегратора, такого як альгінат натрію, бікарбонат натрію і лаурилсульфат натрію тощо. 60 Композиції у формі пігулок, порошка або гранул можуть бути приготовлені стандартним способом з використанням наповнювачей, згаданих вище. Розчин або суспензія можуть бути приготовлені стандартним способом з використанням етеру гліцерину, такого як трикаприлін і триацетин, або спиртів, таких як етанол.
Капсули можуть бути одержані шляхом включення гранул, порошку або розчину у желатин тощо.
Препарати для підшкірного, внутрішньом'язового й внутрішньовенного введення можуть бути приготовлені у бо формі ін'єкцій з використанням водного або неводного розчину. Прикладом водного розчину може бути ізотонічний розчин хлориду натрію. Неводні розчини можуть включати, наприклад, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, оливкове масло, етилолеат тощо, і, за бажанням, можуть бути додані антисептики й стабілізатори. У випадку ін'єкцій, композиція може бути простерилізована шляхом фільтрації через мікробний фільтр або комбінацію дезинфікуючих засобів.
Композиція для крізьшкірного введення може бути у формі мазі або крему, де мазь може бути приготовлена стандартним способом з використанням таких жирних масел, як касторова й оливкова олія, або вазеліну, тоді як креми можуть бути приготовлені з використанням жирних масел або емульгатора, такого якдіетиленгліколь і сорбитанові етери жирних кислот. 70 У разі введення у пряму кишку можна використати стандартні супозиторії з використанням м'яких желатинових капсул тощо.
Похідні циклічних амінів згідно з цим винаходом, їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі або їх фармацевтично прийнятні С 1-Св алкіл-адитивні солі застосовуться у кількості, яка змінюється залежно від типу захворювання, способу введення, віку й статі пацієнта та ступеню тяжкості захворювання, але найвірогідніше становить 1-15Омг/день для середньої дорослої людини. (3) Загальні питання, що стосуються Винаходу 1 і Винаходу 2.
До кращих характерних прикладів похідних циклічних амінів вищенаведеної формули (І) належать сполуки, що містять кожний із замісників, як показано в наступних Таблицях 1.1-1.201.
У Таблицях 1.1-1.201 "хіральність" означає конфігурацію асиметричного атома вуглеводу циклічного аміну. "КК" вказує на те, що асиметричний атом вуглеводню має К конфігурацію, "5" вказує на те, що асиметричний атом вуглеводню має 5 конфігурацію і "-" означає рацемат, або вказує на те, що сполука не містить асиметричного атома вуглевод в азотвмісному кільці. с щі 6) у
ІФ) у у (Се) - . и? (о) -і -і 1 що іме) 60 б5
Таблиця 1.1 отТаслиця І
Сполука АІС Кот п Хіральність о дЗ (сну (снаре-не
Мо в до пнннннннншннанаяажаяан но и а а аа а а а а о а а п о гу - - н - - їооснКО)тсни 10200 снимо-0 У о бнз 2 с-ф сни 1.20 - Н -снені-4 1 2 10 н ; ж
З сф сни -снимо- У о й СЕз 4 сн сне 1 2. 1210 - н -снежо-(1У о СЕз сч 5 с-К сне 1280 8 Н -снгно-(У о
СЕЗ о - -снино- У м. зо б сн-(7-сн, 1 2.10 5 Н Н с з ів)
Вг - в; 7 сф они 1. 20 жю5 Н сснені-(У - (Се) 8 с-Ко фони 1,210 5 Н -сниено-( У
Н « | в) с | о в з 9 сн й-сня 1.2.0 5 н -сне осі
Осна о
Ф 10 се )сни 12 0 5 Н -сне-( У -І сло 11 с-К сни 1 210 5 н сне осн» що (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.2
Сполука. Д | ши 4 й м вд (СНУ кот опо Хіральність ВЗ -(снвт (сного
В о Осн 12 а-403- сн 1 2 0 5 Н сни м 5-3 . 70 | Осн»
СЕ. . о а 13 с-КО Йони 1 210 0565 н -снео-(У сн о а 14 сф )сни 12 0 5 н сне? -- 20 . о н- 120 5 н сснА мо 15 с-43-е х сн; що Ус о с 16 с-3- Сно- 1 2 8) 5 Н -снимо-0 У осн» о 17 сф )чсни 12 0 8 н -снето-4 У ча то сі ю см ї- о 18 с-ф фони 1 2 0 5 н -снеко -- щ (Се) о 19 с-40-сне 1210 5 Н -сниже -Г5о « 70 о стз в) с 20 сб )-сни 1.2 0. 8 н сснунй й з Гн (в - -сн- й о 21 с-КОф- сне 1 2 о 5 Н сн ав це. . -1 5 бю чі
З 22 с )сни 1.20 8 Н -снемо-( У й Е що (Ф) ко бо 65
Таблиця 1.3
Сполука А -(сну- К ото оп Хіральність Р -енув т снагоняе
Мо В В
А «ТКфп. бр НН... -т- о СЕЗ 23 с-(3- сно 1 Щщ2.ФД.0 5 Н -бна- 5-3
Е о Ост 24 с-«)- сн- 1 80. 5 н сне ї - о СЕЗ 25 с-К сне 1 2. 0 210 5 н -снено- і в о я 5 Н -снио-4 У 26 с-К сне 1 2.10 М ол о 0 /ЛЮг сч 27 сф Й сне 1 2 о 5 н -снет-4 У о
Ф, о 28 с сну 1 2.5 з Ід) сни ко-4 уУ-ко; - й 2 Н ою о Сез Кк 29 сф фени 1 2. 2.0 в Нн сне Кк
СЕЗ
(Се) щі 30 се )сни 120 В Н -осне ко У
ЕС « о ве - с " 31 с с 1.2.0 В Н ст. -7 з -- з сне о Е о
Ф 32 сно 102 0 в н гони - -І -і о сі сі 33 с-4 сне 1 2. 109 в н -снині- (с що ші (Ф. ко бо 65
Таблиця 1.4 іаопиця
Сполука пео-сна Ко оото по Хіральність до «(сна (сна
Ко в до осн о К 34 сб сни 1 2 0 Н -снико-(Х 70 й осн о З 35 с. сне 1210 85 н -снито-( осн, н о Осн» 36 сф сне 1 2. 0 А Н -сниме-( У . Осн
СЕ. о З 37. сн Уся 1 2.0 В Н -снен 0
Н сн с в! З зв сн йсни 1020 В Н -сни і о
Н г; сне 1 20 В н -сну-м те з 39 с-«)- г | сн» мо а ю . й Кк 40 сф сне 1 2.10 В н -сниже-0 У осн, - (Се) од 41 с-К сне 1 210 А Н -снено- У й сі «
См 8 о ін 42 с-К сне 1210 п н -сне-43 ;» Н щі 43 снКо)чсни 102 0 в уд б» с сне Н . -сненб-(о -І - е с 44 сс 12 0 в нН пенсреу дев що (Ф) ко 60 б5
Таблиця 1.5 т- 4
Сполука А о-(сна К ото п Хіральність сна сноганяя
Мо В о пн ннашШшяолшнвнаяшяшяоєзшжлвляшншнна аа а а аа п о (з 45 сн сни 1 2. 20 В іх -снео-0
Е й о Св 46 с сни 1 2. 12410 В н нені
Е
: о ОСга 47 снко)чсни 12 0 В н -сненй - о Се 248 снфссни 12 0 В н -сне це у т
Сн с «а с сн 1 ж 2.Ф24090 в Нн сн. "о яв . з оф св
БО сн()-сни 102 0 В н -сне ві щ зо ою
Е - 51 с-47Й-сне 1 2.10 в Н тснивеу
ВГ - 35 о |се)
Б2 сн фчсни 12 0 в н -снинб У
Е
« о 40 її шщ с 53 сф )чсни 12 0 в н -снмо-0 у а ;» осів 15 54 сф фони 1.20 в й сені (о) н
В. о - 55 сно)-сни 12 0 в н -снно ус сі сі що шу (Ф, іме) бо 65
Таблиця 1.6 пав
Сполука по-(сну Кот опо Хіральність ВЗ (сна (снаге-не
Ме в во тп ,,Ии о 5ББ с-ф Йони т 210 в н топи но У . нс то й о 57 сн Й сне 120 в н я нс о сі
В с) сни 1 2 0 В н сснено-0 У
Н о й 5а с-К сни 1 210 А н -сни ко У ве о сч сни 1 2.0 В н -сн- -47У шов сн(усн сто і о ві с ф-снь 1 2.1 в що они У са ї- ю о - в2 сн сни 120 А що -снимо-К У сн щі | (Се) ? 63 с-4)- сне 1 2 1.0 ів! н -снижо-0 У стсн « о - с 64 с-()- сне 1 2.10 в Н -сни мо У он :» 15 85 с- сни 1 20 В н й,
Ф ? сей -І г) -І І
Ге; сСно- 1 2.15 А Н сно б 660оснК сн сне я 1 "І й (Ф. ко бо б5
Таблиця 1,7 в | .
Спдрука вас К ото п Хіральністьу/ В? енак існдеаннх о Е " в7 сб йчсни 12 0 в н -сн-цо-1
Е о Е 68 осн )-сни 1020 А н -снево-( в о 69 сн й-сни 102 0 в н -снивоу ук
А Е
Е о 70 сн сн 1280 В Н -снене-(У
Е о с гот о йсни 12 0 В н -сниуе-у осно о нсо о . 72 ДФС сн- 1 2.0 В Н -сн-жс - з -- з сн. мо У ось ю о м- 73 с-4)-сне 1 2.10 В Нн -снено У Кк
І гзСО з Ге) о 74 с сн- 1 20 В Н -снУ-кс -- г Сн» мо У. сосн, « о - с 75 с) сне 1 2 20 Ге Н -снео-у у-я :з» ЕзС ої о 175 76 с-К сни 1 210 в Н -сгер У - вас
КЕ
- о пою сн -сни 12 0 В н -снеуб-0
Е нм (Ф.
По бо б5
Таблиця 1.8
Сполука В - Хіральність дз - -8
Ме да? СНО кот п Хр В сні (СНа)га-в п.» во 78 с-4 )- сн 1 2 0 їв Нн -снемб- в
Е о 79 сн) сни 1 20 В н тониоі дог» ес й се во с-ф фесни 1 80 В н спец х ЕзС сна ! о ві с- 0 сне 1 2.0 В Н свині св д2 о- р-ни 1 2 10 - -сну сонні (У о б ча з 83 с-Йтсни 1 2.10 В н -снено га й о - 84 сн )-сни 12 0 В Н -снекно-(б Уу-мо, їм (Се)
Гу 85 с-(7)- сне 1 2.1 - Н -(Снеь- ії с-У « о шщ с І ; з 86 сн. сн, 1 20 н -(сная)»- мо. МО» о СЕз
Фо 87 сн сне 1280 5 Н чесності -і й Сез - ? сл ВВ снтсни 102 08 н інди с У що (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.9
Сполука поо- - Хі і ді - 5 -деб
Й М й (СН2) Ко то по Хіральність /д (сне се (Снара-я
І о Вг 89 с-4О сне 1,20 Ж 5 Н чіендио-(У о Е ао АК. сне |! 2 0 5 н сна о сі о вену 12080 соц в й о осн; 92 сн Йсни 1.2 0 5 Н оно о ОоСНа се 93 с-К сне 1280 з н -енае точ У осн, (о) о ОсСсНнз - "' й 94 сн« сни 1.20 85 н чено У ї-
І Осн ІС в)
СЕ - о З 95 сн й-сни 1208 Н лона ге (Се) о Снз 96 сн )-сня 12 0 8 Н сно У
Н «
Ге) - - 1 їй 97. сн Й-сни 1.20 8 Н «онаето-0 Ус о! -
Ф Зв сн й-сн; 1 2.10 5 н -(снаю-мо- осн» -І й од її ще 99 с-КО Й сну 1 210 5 Н чена у-(3 сі що ше 00000001 (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.10 рен пн рн пуп ул пн пд нн нн он- ченні, зн ною--л ж нн лона лента ення чення
Сполука д! І І ТИ 5
Ме доб (Сноу. коото оп Хіральність од: (Сну (СНО нннннннннояжяжяжНнЛлжшжяжлжлжлжлщЩ ШООВОВИВХИЮТВТО ОТЗООВЛОЛТЛТОЛОТЬНТВООЯ о Ст 100 сф Й-сня 10208 н снан б о Я 01 с-фо)чсни 10205 н спині о 15 . о осв 102 сн )ссни 102 0. 5 н ендо я т 103 сн )-сни 10208 н тісна мс-о уст,
Е ! о СЕз сч 104 с-«3- ся 1 2. 0 5 н Й -(Снаен- м 5-3 о
Е
І о Сез 105 сн сне 1 28 0 З н ендт су ї-
Е ю
Ос. ч-
Го; т06 сн сни 102 08 н сне й (Се) о СЕЗ 107 сн )ссни 12 08 н сне о « о - с 08 сн о)-сни 102 05 н тісно У :» ОзМм с мо-
Фо 109 сн сну 1280. 5 н сна сі -І (а) - І - , Й "их й 110 с-4 сн 1 2.10 5 Н сно МО» 5 «4 о
Ф) о бо б5 еблиця 12202 «СО З С « «СЛ - 2 - - ----
Сполука А" -- і і : - мВ -8е ме да? СН) Ко ото п Хіральність ВЗ есе (Снадеа пнинннннНнаяяяаяая А а аа а а а аа а а а а п 00 св пїоое-фисни 1208 н Тіна м 5-5 70 2 112 с-Кф-сни 120 в н існаотн ой У то і о В 113 с-К сне 120 в н сени но-( в 114 сн ф-сн тав в н --сну- М 3 сі см о 115 с-4 фон 1 20 в Н -сндетно-і а о . осн о ? ї- зо 116 с-К сне п и и Н сни
Н І в) осн ї- - о 3 117 с-К сне 1.21 н н чснди же осн, ї- н (Се) о Юсна 118 с-4)-сни 1 2.10 в Н чендито-( « осну як ес о св я; ИН Шн,
Сн о
Ф 120 сн сни 1.2.0 В Н сна щ Н -і Ге) сто 20 121 сн сне 1 20 А н сном Усі і
Ф) ко во 65
Таблиця 1.12 с в и щи ас Коото п Хіральність в онов снаганн о 122 с-47- СНне- 1 2 0 А Н -(СНадо- жо. осн од 123 с-К сне 1 20 а Н -сндере-і . сі см (в) 4 ооснфтсни 120 в й чена . Н (в) о З сн сни 12 0 В Н снаио-0 о
СЕ с о З
Н
Ту - -(СНо- М СЕ ї- зо 127 с- сне 1 20 па8 н сего з й о СЕз М. 128 снойчсни 102 0 В Н сне "а
Е (Се) о Сез 1 129 с- сне 1 2 0 в Н сне о-
Е « -
Ост о с 130 с-( сне 1 2.10 В н -(Сноь-ко - ;» Н
СЕЗ
(6) б» 131 сн )сни 12 0 В н енаєтьо-0 в -І - Є сі 132 с-К сне 1 210 8 н зонди мо у
ОеМ і (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.13
Сполука А І ' й про-енох- Кот по Хіральність./ ЕЕ" існорТіснегатня ві о Мо 133 с-4 сне 1 2. Ф 2.00 в Н сна о-( У 70 н о 134 с-4Й-сне 1 2 б в н тісно У МО ? 135 сн й-сни 12 0 В нН Чон У
Й ВЕ о 136. с-40)-сня 12 0 н пісного У
Е
! о сч 25. (137 5-4 сне 1 2. 0 В Нн чена У 5) с
Сі сі (є) - Чч - ю 78 с-ф )-сни 120 В Н «спите 5 н ІФ) о - 139 сн сн 1 28 0 в н іони о с М с (Се) ? мо сн«)сни 12 0 в н тісно нс « насо - ' о - 141 0-4 7)- сне 1 2. 110 А Нн они а нс ? зї4а 2-5 Й)сни 1.2 0 В Н б
Ме. «сна то-0 З -І -і (о) дою З с- сни 12 0 в н сно У ве що (Ф) ко 60 65
Таблиця 1.14 реср Й Й Й нити по, а - ц ; М до? ної коото опо Хіральність В? оняїлснагачне о 144 с-47- сн 1 210 А н чснде-о-і У о 145. сф Йсни 1.20 8 н чіснає мс У св о 146 сн Йчсни 1020 В н сни но сть о 147 с-( фони 120 в н «існо-м о сносна о сч с сн- 1 2 0. В Н -(Сснлу-МмС в 148 -3- г (Снаі» мо У см о 149 с-К сне 1 20. 2 8 н у М зо тісно жо ою о м 150 сн сне 1 2.10 в н сн м (Се) о Е 151 с сне 1 2. 10 В Нн -(Снію- ке
Е « о Е не) с 152 сн )чснк 12 0 В н «сна нев ї» й ? - т" - зак Е 153 о-бсни ог ов н (сна завд 7 Е -1 о що 754 с-фф-сни 12 0 В н свині 1 , Е "мч ши (Ф) о бо б5
Таблиця 1.15
Сполука й 4
Ме НУ кл Хіральність -. ніш й й ; п Хіральність дз (сно (СНо)га-не о 155 с -сни 1 210 В н чесною мо осн 70 Нзсо 156 с Сни 1 2.10 В Ці 0. й Чіснг»-о-й У осв - о 157 сф сни її 2 0 я н Чень
Я взсо 158 (с сн- 1 2 0 о о 2 В Н (сно У сосну о се г 159 сб )сни 1 2 0 н зснано- в о
ЕС
Е
Ге) 160 с) сне 1 20 В Н -(Сстрв-мс 1 зо 22 Н ес во у
КЕ о н
Е о
Е
162 с Снье- ї -Оо- ? 1 2. 0 А н чендежо і я
Н «
Е о З с 163 ск )-сни 12 0 В н тісною мо Уста :з» ЕС 164 с -сн уд б г 1 2. 120 В н лена уо-0 - вс -і сн й 165 с-4 сни 1 20 В н Ці й сл Тібнаю ме Сн і --еи- - - - - - 3 6ЮЩД.35..ЙД.......... (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.16 с в" ! , й Ш я ще
Й подука денег кот п Хіральність дз (сно (сне О-В оо Я КЖЖ--- 2А Л 2 Ж
СЕ нд 166 с-( сне 1 2. 0 в н їн
СНа
Вг
ДУ З
167 с-К сне 1 2. 0 в н ето
СН с іо тв сн )чсни 102 0 в н іно й сне сі що - їв9снбйчсни 102 0 н не
Сн (5) о Ста сч 2470 сн сни 120 н (3 о сна Е о Су а 171 с-( сон ії о А н ан щ сн, Є в о че 172 с-К Й сни 1 2 о в Н чо й
З с (з о МО - - ші 173. сн )чсни 1.2 0 А н й; 4
З
СЕ й тт 9 -с " З с- 174 с ф-сни 1 2 Ж ю«0 в н тоне г» Сна
ВГ
7 що пед
Ф 175 сн )сни 1.20 8 н сту
СНз й т о НІ с - о г 476 ск сни 120 В Н сн й сн, "м тп (У (Ф. по) бо б5
Таблиця 1.17
Мо да?" Сноу- Кот оп Хіральність дз он снкеня і А 177 с-4 сн 1 210 В н тсно-/ о 70 Сн тт 0 Из 178 сф )-сне 1 2 0 д н китай,
І н сна Е (я р 179 сн) сні 20 В н -сто-( У. сі - сн (5) 180 с д-сн- 1 2 0 В н т сна се
МО» тт р (о) 181 сей У-сни 1.2 0 В - -- 2 н сус сна
СЕ в. сну о з 182. с с- 1 20. В н -ов (г в о Ме й ! з о
Вг сні О ї- 183. с сн- 1 2 0 -снне о г В н сті со зв сна 184 а с сн 1 8 0 - с ся ян не іх
СНУ -
І Сі сн о с 185 с сни 1 28 0. Ф В Н - де і -7- : сво сі з» сна
СЕ
Сну 0 з й й о 186 с-К сн, 1 210 Вв8 н чн н - з Е - Снз о 187 с сни 1 28 Ж 0 В Н -свмо-0 У с 1 Сн і (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.18 -5-65-ТТТ | 4
Сполука А. (СНІ) Ко то п Хіральність В! (сна -(сного-не
Ме ве до пнмжнннннмаяязонНнннНнаИаТанинииии в два пли тез 188 сф) сне 1 2. ТО В Нн -с-ео-і У 70 щі
МО» то 189 сф )-сн 120 в Н -сттно
СН и лай 190 с -сни 1 210 8 н тене ще я б 191 сн ой-сня 1 2.10 А н. пів, о а (в яд с 192 с сн- 1 2 1 В н тенро о й о я р 193 с-( сни 12 0 А н тання о км 3о сни ю а й 154 с сн- 1 2 10 в н ТТН -О- 2 сне Е - (Се) т - о-4 Усі 195 сн сни 12 0 В н т, шо « тт о не с -сньо-0 У 196 с сни 1 2. .Б50 в н ЕН я Рис -
Ф 197 с-К нон 120 в нН про сн; -І вв. -І с сни 1 2 0 В н бане- сл 50 198 -- 2 ще що шнннннннннлнлнлнлннфнлнпнниши (Ф) ко бо 65
Таблиця 1.19 пап п іральність Р - я. -не ; Сполука дг (Снок- Кот п Хіральність о до (сне (Снаода-н ннннннжнняяшнНнаяНяжяаяаН иа жа аа а а а ВАН ОООЛОЛОІЛЛТООВОООЛВОТЛЛЛООХЛОХО ССО я ща 199 сі сне 1 210 В н тр си 70 5 а
Її 200 с-К ф-но 1 2. 2 ІЮ0 в н тан (5 а с зн о 201 с сни 1 2.щ.0. В н рн в а
СЕЗ р. 5 т 202 (с сні 1 2. А0 в н те
У пре се т -ї се н-о-ї Усі 203. с сня 1 2.0 В н н -- 2 а (о) с 204 сф нон 1 2. 20 в Н ту о їч- сни ІФ)
МО» се ї- 205 с сни 1 2 0ЩБюб в н З
У кат. й о і (8 г 206 сн )-сне 1 2.10 в н о (2 Ж СНУ «
Се) не тд І в с 207. сн сни 120 В Н Шк а ов сн, «» о с -- о 5 808 с сн- 1.20 В н т» (е)) (оз
В. св й а і 209 с-)-сни 120 В н п сл 50 (одер ена що нннннншншнлнтнтнлншннтнтнтнтнтннннтнннннииининннннннНнннн (Ф. ко 60 б5
Таблиця 1.20 о (СНо)- Е Хіральність р - в м д 2 т пол дз (сн. ле (Снохга-ве 5 о Из 210 с-43- Сн 1 2 . «рю д н ня, 70 осрь-р-сну Р о
Р
211 с-47- сн 1.2 0 В Н а (Сн) 8-сН, о ав 212 син сни 1 2 70 Ге; Нн ІВ, (нем-в-сн, ' о мо з Й й 213 сн сни 12 0 В н че . (о, сн, о см 214 - - Є о с- сн, 1 2 0 іх! тного У їм 215 сн Усне 1 - и 2 о Н т(СН»)з- с-їУ ОсНа ІС) їм 216 сн сни 1 28 10 - Н ? - з тісно со о Осн» 217. сс 12 0. н ченднс-( « п) й асо - с щі й » 21 8 с-43- сНн- 1 2 0 - НН -(Сно»- 5-4 У. СНз , нс
І
Е
Ф 219 с сне 2 0 - Ці -0- : Н сне о-0 осн -І щі . 220 сі сни 1 . і сл св 20 й -єнас- У сю що и 0 0800 00000000
Ф) іме) 6о 65
Таблиця 1.21 1 4
Сполука й е-(сноу- ко опто п оХіральність /д3 (снав тісне о Га д ннтнипттп тятт я яЛ рт дв в о 221 снбчсни 1280 Н тісна 0 У р 229 с-йО сне 1 21 - н існу Усі о 223 с-К сни 1080 н -існаю 0-0 У оіснізсть 7 -- 1 2.10 н сн уся 224 с сне - -сну 5 з ! о т сч ге 225 сн )чсни 01020 н тісно с-н о о осн 226 снфчсни 1020 - н сни т ою сі (9) М. 227. сн )ссни 1020 - н чена й (Се) о 228 сн сни 1 2. 1109 - н «сн ость « свв 0 - с 229. сф сни 1080 - н обов у ев ;» о - .- -сна Сн, с- Е о 230 с-4 сн 1 2.10 н 2 Ін С -І - Є 9 с 231 сн) сни 1. Щщ2.10 - н -Існаз- бом осно "м ншшшшшншшжшжНжяШяаяняяяАиА А А а І А и
Ф) т бо б5
Таблиця 1.22
В 4
Сполука пісну К ото опо Хіральність В! снах снагочне й я 232 с-К сне 1. 28.0. - Н ? нд о 233. сн сни 18 0 - н -сндес-мсн
Й сн о З 234 сни 12 0 - н снаг ен
Ф
235. сф сни 120 - н -сниетсниб-м сни а
СН
: сч -Сна-М-5 236 с-К3- СНІ 1 2 о - н Нн зві Мн» о . сна (й з 237 сн сне 1210 - Н -снинбосни -
Ї ю
Й о СІ че 238. сн )чсни 1020 - н -сноб( й
Сн (Се)
СЕ» 239 Фон 120 5 н -снин Я о Ез - с 240 (Ясне ра 05. н -сн я
І» й
Ф га (сн 120 5 н -снлий вд -І сі СЕЗ їв. 5 сло о 242 с сне: 1.29 З й теле С «4 вннннннннлнлнлнлнлтнлщлжшщжлфтлж9шнншишинннншиншшши
Ф) о бо б5
Таблиця 1.23
Таблиця 123.Й././ ССС
Сполука (сна Ко ото п Хіральність ВЗ (снасті в-во
Мо в до ч пні нн аа а аа кп с о Се 243 (ре 1.2.0 5 Н сне с й сн р СЕЗ 244 (7 сне 120 58 Н -сне (У 245 (7 сне 1,20 5 н -снин 15 с о СЕ; 246 У ус 120 8 н -снен ГУ с о СЕ с 25247 5-07 сн 1280 5 н -снян(У о
Нзс о СЕЗ ї- й 248 сн 1 20 5 Н іонні У
Н ю
Ез о ут ї- 249 с 7 208 н сени М (Се)
На о СЕз 250 с 71 29 8 н -сняні-(У « се З с Й 3 і 251 о-ви 1205 н сно б-ГУ г» й
Раз о 252 нісо-ф А сн 1. 20 Ж 5 Н ни -І -1 СЕ сію 0283 но-( сни 12 08 н -снен н «м (Ф) о) 60 б5
Таблиця 1.24 ---ВЕЖЕВЕККЕАЖА- ЗЛА ЗШ ШИ
Сполука п , , . 4
Мо до (Сна)- Кк т п Хіральність Ге снах онтеня - ААЄБЄАА А ЛЗ А ЛЗ 5 00 03
МО ро у 254 с-( сне ! 2 0 5 Н -снян-( У 70 ' н о СЕ 255 бук 120 8 Н тій га з . ще
СЕ
255 о, сне 1 210 5 Н сн й г 2 й Н
Сегз | в 257 СУ сн 120 8 н сн нд 2 н
СЕ. с 2 25В фу 1 20 5 н і е о
СОзСсНесСн» дені
СЕ
25Ба (ф-но 120 8 н Ії й їм
Сн; тони ю
СІ Се ї- 260 сн. 12 0 5 н свн-жй вд "ча с "н со
СЕЗ
281 во-( сне 1 2 0 5 Н сн кн -- іч Н « й - с 282 120 5 "ду . Сн й -сн.-о
І» Н
В Е. з 253
Ф в де усне 120 5 н сн /х -І -І СЕ: 264 сло Ос 1209 З й -снен б і пннню- ЗШ (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.25 . пн човні рнн.- лоно ен дн, чн", ННЯ НН» от нич нич ал. нн... 1
Сп а А вк Хі Ї Й - 5. -р6
М дей" (СН»); КО ото опо біральність ді (СН (Снада-н па піні піні т п п п нон нн НО нн інн НЯ нин нн
СЕЗ
255 ве-4 Й сне 1 2 10 5 н сснинб --
Н
70
СЕЗ шоб твід
Н
-
Осн о СЕЗ 267 (ся 1.20 5 Н -снянб-7 У
Н
Се 9 о З 268 вес Уся 1209 нН -снин 43 в 269 ної ни 1.2.0. 8 н -сняк о ЕН (о)
НаСо, г СЕз 270 Ууак 120 5 н -снян 73 М
Н ю
Р СЕз М. 271 сн 1. 2 0 5 НО000о-снянй -- щі
Е
' (Се)
Я СЕЗ
272 но-К сне 1 2. 10 З н -сн А ? Н « см СЕЗ - с 273 (сне 120 8 Н -сняіб-(У « Ер
Із м о в о 45 274 Ууох 1 2.1 5 н ех -І - о Сез ме сне що 278 Ясно 1 2 0 8 Н -снян (У 1 що ши (Ф) ко 60 б5 вп. . -
Стодука да? сно Кот п Хіральність В: (снагТснодганя 7 В р СЕЗ 276 все 129 З й сни 70 | й о СЕЗ 277 Суду 1.20 5 н соня о СЕ» 278 нсохо- сн 1.20 5 й -сняан-г У
СЕЗ
279 васо-4 ф-сне 1 2. 10 5 Нн сни
ЕзС о Ез с 28во уст 1 й о 5 їх! тен (о) й | СЕЗ 281 ного-ф сне 1 210 5 н -сн че - н ю оз - еве (насво-( фен 1 2 о в) н гене г - (Се)
На о СЕ. 283 Ми сне 1.2.9 5 Н сни
СН н « 79 с-3- н- Сез що с 284 З 1 20 5 Н сне нед ;» Н
СЕЗ
Ф 285. («)-сня 1.20 В н сн пк -І -1 9 СЕЗ с 286 СО сє 1280 в н -сняні- У і (Ф. ко 60 б5
Таблиця 1.27
Сполука. В " м почну Коото п Хіральність о в? сна сноганя сі ? СЕЗ 287 С сне 120 8 н сни 5 й сі о СЕЗ 288 с (7 сне те29 в Н -снен-(3
СІ р СЕ» 289 (сне 120 В Н -сняні-Я сі . й
Сне г» Ста 290 (сн я 1289 в Н -снені-(3
Е о СЕ» с 25294 (усне 120 в н сни - о н
С о СЕз 292 Оуен 120 А н ссняжй - ї- зо й тн ою с о СЕЗ - 293. б сн 1 2.09 В н -сняен-(3 їч- (Се)
Нзс р СЕ 294 У 120 А н й -- сне сно « с то Ру о СЕ як 295 Оуок 120 Ва н сне -
І» й
Ну СЕЗ о 296 З уон 120 В н сн ян- -І - роз що 297. й-К« сни 12 0 В н сни нд гу н -ч (Ф) то бо б5
Таблиця 1.28 ща
Сполука д'" | .
Ме да" (СНУ кот п Хіральність Б (сні і (сно а-ве
СЕЗ
298 всо-( сни 12 0 А н сне га
СЕз 299 ніо-К д-сня 1.2.0 В Н сни? -й о» рот
Зоо а-(у сне 120 Кк н. -онякй 5
Оа о 301 сн 1 20 А н -сняно --
СЕз с 02 сок сни 1. 2.0 8 н Ш сне -- о
Ез о вз оз С" сю 120 в но сонежо ча
Н
ІС в)
Сез - зоа К/е- т 20 я н 0 вх
Ї оснісна СН мо чн с
СЕЗ
- 305 Ое 120 8 н -оникй 5 і « сі о Ез ші с 306 Се гаю сснлю? З ;» с ! о з
Ф 307 во сни 12 0 8 Н сни -І
СЕ
-І - ій о сло, ПІН тна, с 50 Сн сне мо я нншшшшшшШшшшяяянанАиинншшшШш
Ф) т бо б5
Таблиця 1.29 аолиця Є
Сполука по-(сн- Коото п Хіральність до (сна (сноке-я
Ме В ро фі жи. і. і інн - нн нн Др» нн чн Лончина вич ялинки,
ВЕ о СЕ зо09 07 сни 1 20 ВВ Н «сне? -- н роз 310 се 120 8 н -снені Я р СЕЗ 311 в- сне 1289 п н -снятн-(У н о СЕЗ 312 т усня 120 в Н нд н
Осн і СЕз с 31 З (сн 1 2 о В н сне о г о СЕЗ 314 восени 1 2 0 В н й -- в зо ОО г сно й о о Геї - 315 ню дня 20 в н -сножй (5 щ (Се) насо, о СЕЗ 316 і» 120 В н -
Сн -сн-Мо
Н « 40 . о з - с 317 Со 120 В Н осняжо (х ;» Е Н
СЕЗ о 318 но-ф Й сне 1,20 8 н свині -І
В 319 т 1 2 в би сі (У сн о Н сн нм (Ф.
По бо б5 -А1-
Таблиця 1.30 нини 4
Сполука А о-сна Коото п Хіральність о дз (сна (снаюо-не
Ме ів; Во м о СЕЗ 320 ія 12108 Н сне о СЕЗ 321 мо-ф сне 1 2. 21 10 В Н -снито -7 о СЕЗ 322 «(от ії 20 В н сне г о СЕЗ 2 зв (УСусн 1 2 о в н -сняні-(
Й о се. се ре 324 насоге-0 сне 1 2 Ф0 в Н -снян і " о - е СЕЗ е сн- 1 2.Д.0 В н - яд ї- 325 зо-43- 2 сни | ю
ЕзС о СЕЗ їм 326 бах 120 вВ8 Н -сне? - щі (Се) би 327 ного-4 сне 1 210 пи н соціу « о СЕЗ ші с 328 (несво-ф фон 1 2120 в Н -сн сн 2»
На о СЕЗ 329 пен 1 20 В Нн сонну н
Ф Сн і: е; - 330 сф )ссни 03 1 - н -сниво-0 У 50 . 1 м ші
Ф) іме) 60 б5 -дД2-
Таблиця 1.31
Таблидя ІТС Ч спека по (СНоут кот оп Хіральність р? існуе снаги нн ОО ВО ОВО А цЦЩЛЯУЯОВ ,ОНВЦОВОВОВМТЩТОВОЗОЖВТВЛЦОЗВТЖТЩЗДЖДГЛБІОЛЛОЛТОІЮІТІШІІИТИГИЯЕЯВДУІШЮІ НТІВ ВООООООООТЯ а СН: 331 с-4- сни 0 3 1 - Н -снето-(У 70 о Осн 382 сб )чсни 003 1 - н -онитб (осн,
ОСНа 15 . о я-к - - сені ф 333 с-К сн 0 3 1 н Сну но-4) 20 о 334 сн сни 03 1 - н -снимо-0 У сна мо о 2 сч 25 335 с сн- 0 3 1 - н сет 5-4 --- 5 сни мо о о Ста
Зб сночсни 0031 - н -снен-(3 Кк 30 ю -- спек те 337 с сня 03 1 - Н -снивоі нас - 35 о (Се) з38оснбо)чсни 0003 1О- Н -снижо-і У
Сн « о бтз - с 339 о-4 сне 0 3 1 В н -споні-43 ;» о 4 о 340 сн )-сня 03 18 н -сн-но-(3 -І - о сі ЗАї с-К фс 093 1 - щі тісна о У нм шншнннншншншнлжлжлжлжялЖжЖлЛлЛДяООШ и ОИООООООООООООЦИКЕ НИВІ (Ф)
По) бо 65 -АЗ-
Таблиця 1.32 : - - " ш б
Сполука А о-(снад- Кот п Хіральність В (снавтснаго В сно о 349 сн сне 0 3 1 - н -снво-( У 70
З сен-/У - 6031 - Н рн 343 (9; Сн, Інно: о
О -ствмо- і; - о З 1 - н ІН з й я й СсНесН(сНУ»
Й со 345 сф усне 0 3 1 - Н -СнууУ с е ві см що 346 с- сн 03 1 7 Н -(снем- с Осн о о я -(снаа С СНз ї в 1- н -У ща зо за? сн усне о що ю
Г т- н 348 сф фони 0 3 1 - н бно У сн» ща о 9 я - н -сн -5- у-сна - 348 с-47- сн 0 3 1 р у « о - "и с - 3 1 - н -снА-М5 СН ча 350 с-ф Й-с о) в НО (в; що (22) 351 с-К сни 0 з 1 - н -СНе жо осн 7 -І -і о Сі сн 03 1 - Н сно НО со з52 сн) ; осв "і сл опПе АПЄАНСЧАнйтшйй
Ф) ко 60 65 -ДА-
Таблиця 1.33 заслиця 9 і с в іральність ві
Й пока поочісні Ко ото оп Хіральність дз іно (СНо)ра-ве -- - - --- - -- - - 5 Я Ж 5 2 '('«-1--- 2 «Я Я «т Я 6 ТТ Я т ТТ «ТТН
Ф
353 се )чснк 0121 н -сне-0У її за оснбойссни 103 0- н -снео-(3 о СНа з55 снк)тсни 0103 0- й -сняі-(3 о М зБ6 осно )чсни 13 0- н сно) ? | сч 25857 он чсни 1.3 0 - н -снгроі У о то о ЄЕз
БВ оснфо)-сня 1030 - н с -сне-0У -
Н ю о ї- 359 с-4)-сне 1 з 0 - Нн тснін-о-К У м. і те; ? збо сф сни 1 3 о - Н -(сндижо-Й уко, « а - с 361 сн )- Сн 1 з 0 - н -(СНоїз- с-03 ;з»
Ге І . її
Фу 362 2-40 сне 1 3 Ж 0 - н «ендя-о-0 У оснз -І - Ді сі 363 с-4 сни їз о - Н тісна с-Е що (Ф, о 60 б5
Таблиця 1.34 с в" іральність ві ; подука дин Коото п Хіральність Срз (сно (Снодра-нте о Оснз " 364 сн сне 1 3 Х0 - Н -еніи б 9 зв5 оснфойсни 1030 - н існаноК сн ніс во
З66о0оснКойссни 103 0- н сні 0 осн в) 367 с-К сне 1 9.10 - н -(снено- У сна о сч 3658 с-4К сни 1 3 А 0 - Нн -існаио-0 У (5) о К 369 сф сни 13 0 - н сна с Ус - ю о - 370 с-К сне ! 3 о - н «існдио- У осназсн їм (Се) о о 371 сн йчснк 1.3 0 - н -сндио-0 У рн» о « о - с з72 сснКй-сну 1 3 О0 - Н -сни8-0 У св,
І» й о " б 45 373 с-К сни 1 30 - Н сни И -І осн -і о пою 374 он сни 103 0 - он сни що
Ф) іме) 60 б5 -Дв-
Таблиця 1.35
Іволиця у :
Сполука А - ; й у г ЩО й мч де?" СНо) Кот по Хіральність ВЗ сні: (СнодгОо-В
Ас о с 375 оснфо)чсни 13 0- н сне - о 376 сн сни 103 0 - н енд) осн й сн г) т її 377 сн Йчсни 13 0 - н сениосне в до в. 378 се Йссни 103 0 - н поверх о о см 379 сн ф- сне 1 3 0 - н -(снуУ- С. -- Сс-сна о іу зво онко 130 - н сна С- жнив -
ІС о) о ї- 381 сн ф-сне 1 3 210 - Н тонер св Кк (Се) (8) 382 ск )ссни 1030 - Н -снужеосн у 4 о сі - с 383 сно фссни 130 - Н -сно :з» СН сне - - ій о 384 с сну 22 0 Н -сняно-(У -І
МО» і - й 385 с-(- сн 2 210 - Н осн -- о н «м (Ф. т бо б5 -А7-
Таблиця 1.36 арлиця в
Сполука в" й . 4
Ме да? СН К т п Хіральність в снах лснагенн шви 386 сн 220 - н ссня зв7 «сн 2 20 - н іч 7 Н
О зав (сне 2 2.10 - Н свй га . н о 389 (сне 2. 209 Й «Н -снатно-0 У сосн» ' Ез се зо 00 Ко )чсня.їд 2 20 - н снігу о х! о СЕЗ 391 сн - - М. зо «Ф- Кк 2 2.10 Н снеу-(У
Е іс) ї-
ОСЕз зва б )ссняо 22 0 - Н спр га к й (Се) о- Та. 393 Сн 2 20 - Н г сни « ' - с 394 «Уся 2 20 - Н ск га ;» 2 Кн 45 .
Ге») 395 «Ф)-сне 2 2 0 - Н -снен у ш- Є -І сі бо 00396 Фен 20: н сно у. "і (Ф) ко бо 65 -АВ-
Таблиця 1.37 01217 2 2 « ю Р Я т. «ТТ ит Я «ТТ
Сполука по-(снаг коп оп Хіральність дз -(сні- ті(Сноа-не
Мо В в
А о оНпл (ПШЙ?б-..-- о с ю 397 (он 2 сни Кс сі
Гу 398 (фен 2 20 - Н сна У і го 399 «сне 2.20 - Н сна а, о МО 400 (усне 220: й чендєті- У о с 401 (усне 2 20 - н (снів У созсн» (о)
СЕЗ т - сн 220 - н 5 402 «- Р чена | ою ву й 403 «сн 220 - н сс т-
Е (Се) о ОСЕз аб4 (сне 2 210 - Н снян-( « | ші с | ? ВГ хз» 405 (усне 2 20 - н чснані-( У р Ще (о) 406 (усне 2 2 о - Н чена і-(У -І т ? 407000 б сня 220 - н сне У ве що шнннннннтнлтшнишнншшшшшшш
Ф) ко во 65 -До-
Таблиця 1.38 киажнжАажжнаЛжяянививТ тнТТилштш НН й Сполука В сна- Хірапльність "до - в
Ж да Кк отоп В сна (снота-в г - |у 0 408 (фс 2 2 0 Н сне? й
Р сі доз 00 Кфссня 02020 - н онагуй а 15 в б 4000 (ся 0220 - н -ане-у
І СстТесн(СНна». 20 я но 411 (сн 2 210 - Н бн-що снсніснаІ); 25 во Ох сч - 4 (З о 412 (у-сня 2 210 н бн-що
СснНеСН(СНаз)» й м зо 413 (сн 2 2 15 - Нн -онно-О у оосн ю сн.снісна» ч- 5 г з 414 «сн 0220 - н сФн-но ї- н й со
СсНосН(СНа)» я б 415 «сне 2 210 - Н ее «
СНаСН(СНа)» Є З
ОСЕ. ємо ож
Із» 416 я Я ї
СТСН(СНаІ»
Вг я її
Ф «в й 417 «Фф)сня 220 - н інн
Снснісною. й во 44, 4 1 418 (сне 2 2 о - Н дзен "м СсНоСН(СНа)» (Ф)
По) бо 65 -Б50-
Таблиця 1.39 д 4
Спогука п о-існоу К ото п оХіральність В? снення р аю. ()сня 0220 - н тбн-но у ве то сНесН(СНа)» (5 м 420 «Й сне 2 а2аав - н шніх Е
СсН;снісна)» зб 421 (усне 2 210 - н ен о 0 Снєнісн» тт 422 (сн 220 - Н тот-о-4 У
СсТснісна» сч 25 . (в 423 (сн 2 250 - н тон (У (5)
СНьсНіснІ»
Оз . ! тт Р т г зо 424, (у-сни 220: й тре ою
Стьснісня)» тт У ї- 425 (сн 2 20 - Н -сн-о-0 У соснь ча
Снесн(СснІ» (Се)
СЕз -О 426. (сн 2 2 0 - н ану 4
СНеСНі(СНз)» - с су чі 427 Кйсня 220 - Н ан
СнесніСнІю Є
ОСЕз тт ВК -
Ге) н - Я 4280 (сни 022 о н сно це. СНоснісна» -і Ве (я й -г 429 Сне - - «сл 5- ї 2 2 10 Н ся-уе -ч СснІсн(СНІ)»
Ф) т бо 65
Таблиця 1.40 пн, еаИИаажаоаяаяаАаанжаоа алЛаяаовВ полон Серет
Сполука стр Ко топ Хіральність о рз (сна (снуко-яе
Ме в Во я б я 430 «Фа 2 о - н зн 70 Сснесні(сНо) т т 431 (сне 2 20 - н сво ве
Стснісні»
Й що й 432 Кн 0220 - н -сн-о г 00 беснісні» (в г СІ 433 (сн 2 210 - н Да
Снеснісна» ще с сне 1 - -бн- 434 с-«3- ї 1 з н Сн; жо і) у 435 с-К Осн 1 З 1 - Н -сн- ди, і ю
Мо - 2 436 сф фон 1 з1 - н -сни-03 - - ке, у 437 сф фон 1 з 1 - н оонснеро У сон « но) ес о СЕЗ я 438 сн о)чсня 131. н -снян-(У
СЕЗ р
Ге») 439 с сне 1 3 1 - Нн -снсуе-( - . Е -І ! ОСЕз сію 440 снф)чсня 13 1- н -сне "м
Ф) т бо б5
Таблиця 1.41 ітазлиця 11111111; в вдпьність нм
Й Сполука пісну Ко ото по Хіральність од ие (Снага-ве нннннньнннншнажашшжаяаяанаОТ и и а а а а я аШМШаааНнояаааняяань аа о в о Вг 441 сну сн 1. 31 - н сени
Н о с 442 с-К сне 81: н сни
Нн о 443 сн сне 1 з 1 - н -снево-і У в
Н о сі сч ря 445 сн-(О)- сне 181. - н сонні о о 446 сн сне 1 3 1 - Н она ї- й ю о ща 447 снбфчсня 13 1- Н сна щі іс),
МО
448 с )-сне 1 з 1 т н ченаєтніі У й « о но) с 449 с-( сне 1 31 - н ендо у осн ;»
Сез - - Гу щ 450 снфо)-сня 103 1 Н чена
Ше о СЕЗ -І с сн 1 - ««Сня 1 ЗО е-К-сне 3 1 н (снае а іні Е "і шу (Ф, ко 60 б5
: де
Сполука А о-(снак- Кот по Хіральність В сна сняке в
Ме в ! | В шо ППїНЄ «КМ ЙШЩЩЙШЙШйй ро урока авг сн )-сне 1 31 - Н ченагн(У й о В: " 453 с-( сне 1 з 1 - н чесно 15 . о ї 454 с- сн 1 з1.- н своє
Ту аб55 с-( фон 1 931 - Нн -існдє-но- У ве т сч дб снбо)нсня 0131: Н сно й і ' о І дБ? снофсня 0131: нН чеюєкі а щі
Й ю о т 458 сн у-сне 2 21 - н -овео У й (Се) о на а4Бе осно )ссни 2021: Н -снен-(У « о -в с 480 0-40 сне 2 в1 н -сниже-0 Усно ;» ост
Ф 45 461 с-О сон 2 21 - Н -снено-(3 їх -сни мс 462 сек дтсни 2281 - н жі, сл 20 6 г! щ що ннннннІнІюннннНнЛЛянНнЛжЛИяжянНнНИОяНаяаАаАааиаиИн аа Я аааШЄЙЛ а (Ф) ко бо б5 -БА-
Таблиця 1.43 рони ПН п ОО нні нн ні нотний с в пон
Й т порчісньу Коото по Хіральність ВЗ сні; (снака-ве п.» о 463 с-К сне 2 21 - н -сниво-і У сн 170 з 4б4снко)чсни 221 - Н -оняв-( 7 осн,
Осн | о "п М є 2 а - н -сн- 465 сн сн, сн» мо-4
Мо (в) 2 466 с-К Йони 221 - н -снето-( У о Б с 467 с-К сни 2 21 - н сна -- о
Н
М(СН»)2 о аб оснфочсня 221 - н -снинй - ща зо | ою : осн М о З 489 ск сне 2 21 - Н -сняо-4 У ці (Се) о - 2 1 . Ш й Ії 470 АК 2 Н сну мо сн « о З7З її - 471 с-КО сне 2 21 - іх! -сни-мо-0 У соснь з» о о
Ф 472 с- сне 2 21 - н -снено-4 У 6 -І з 473 сн()- 2 21 Пд с сне - ссн- . сі 2 н сне моб Ус Снз що жннннншншншнтншяшлшжяжлжлЛлЛШЛШШЛЛМО ОО ТОНН ОСЬ ОТИТІ (Ф) ко бо 65
Таблиця 1.44 палі ід ДІА А А ОО ВІ І ОО ЛО ОО В о
Сполука по» снау- Ко ото по Хіральність ВЗ (сна (снога-не о | іні ій 474 с-К сне 2 г 1 - н сни мо Мов гу 475 с-К сне ко Кк 1 - н -снимо-0 У сніснах о " 476 снфофчсни 221 - Н -снимо-0 У-ко, 9, 477 сн сне 2 г - н сни мо У оснісні сф с - - 1 478 сн )ссни 2 28 1 - н сне ой нас о о 479 с сне 2 аг - Нн -сн-мс М. з - З снац -й ою . о ща 480 с сн й 2 1 - Н -сн- мо а й | й н о те | (Се) (0; 481. сн )чсни 221 - н -снежо- « о Єна но) с 482 сн )ссня 2 2 1 - н сне "з Н 8
ЦІ
Ф 483 сф )-снк 221 - н тоне, - і Я -і ? га прю 00 сн фссни 221 - н -снино-6 А н і
Ф) ко бо б5
Таблиця 1.45 подука В (Сньу- Ко то п Хіральність дз она онага-не - ю« :є:ь-4 5 : А -- - --Я - - Я з : 5 5 65.5333333йЙД346ЙДЙДДДЄЄ о СЕЗ й 485 с-4 Й сне г а - н -снео-( У се;
СМ
Й Й о 486 сн« сни 2 2 1 Н -снені-4
Й о СІ 487 сф сни 2 2 1 Н -снен 175 7 488 2 ай с-4 св 21 - й -сн-но-(3 о б см 489 с-К сну 2 21 - Нн -снеуо-475 (о) . Езс осньсн - о 2-2п3 зро с-4)- сн 221 - Н -снено-1 юю у
КООСЕ
- ; 2 7 ї- 91 оснфоссня 22 1- н -снено-0 3
М о
ОС.
Ге! КІ 492 сн )чсни 2 21 - нН -снено-( 3 « бос. 7 с - АК ; 493 сн )ссня 2 21 - н сне :» й
СЕ
Д о 494 сн сне 2 21 - н -снео-43 щ Е
СЕ. - Ц і сі 85 сф сни 28 1- н -сне-(У "І і дн Р ОО О Л 2 0 2 2 2 2 2 2 (Ф) юю бо б5
Таблиця 1.46
Сполука по - і ; : - -д6
МВ (СН) коото по Хіральність ВЗ існові (Сн Я-в о Ст 496 с-К-сн 2 г 1 т н -спуно- в
Н
НО сн(СНнз); о 497 он йчсни 221 - й -снені-45 о чн Св 498. сн сн 221 - но. -снево-Й 3
Н
(в; 499. сб сни 221 - н -сну-мо-б У-кіснз» о с 5БО0 с) сне 2 ее - Н -снио-0 У осн» о о дО 501 сн сни 2 аг - Н -снеу о М
Ве ІС
МО їч- о 2 502 осно)нсни 22 1- нН сне у щі
Н
35 . (Се)
Мо о 2
БоЗ онфо)сни 22 1О- й -снежо-( о « 20 о ОСНа ш-в с БО4 сф сне 2 21 - н -снеко-(У :з» ОсСНз мо га! 2 - . й
Ф БОБ снфо)-сни 221 н -снево в -І о -І Ії 506 00 сн сн 22 1 - н -снмс- І ся 0 Щі; Зо о, що
Ф) іме) бо б5
Таблиця 1.47
Іволиця НИ.
Сполука А о-(сн у- коото по іральність дз (сну. (Сно)ре-не 9 Ме в " "ді що пнннннннннннняшяжояложнвЛжяошНнННаааа аа о . ос 507 сі сне 2 21 - н шен. зд -- 2 сне нс ої 70 о - . Ясна Є
БОВ сн сн, 2 21 н СН жо в! о
Б0О се ой-сни 2081 - н осно у сни Ко пд о 510 с-4 )-сне 2 аг ї1 - нн -сниМме-« 4 " НН о"сснв, -Оо- 2 1 н ді С 1 с сн- 2 - -сни М 51 2 сита сісназ о . см снен 512 с-Кд-сне 2 21 - Н ? й ї- зо -снАМс н ІФ) о хх у
С-Снз с сн- 221 - н ! о 513 основ, -снек? З ща (Се) о "и вБі4 с-)чсни 0281 - н -снижо-0 У осн» « о З
ІП с Бі5 осно ченко 28 10- н -снимо-0 У-сптон з» о СЕЗ
Фо 516 вин ойчсня 221. й -снян-(У -І
Н Сг - і | г 517 2 аг - Н -сн.- с сне Сня о що фс (Ф) ко 60 б5
Таблиця 1.48
В Г ; -
Сполука уе-(снау- Котооп Міральність дз -(снаєі-(сное-те
Мо Іі . до не в СЕз 518 (Ус 81 й -сняні-ГУ 8 бус 2281 - н они --
СЕЗ
Бго с сне 221 - -Сн спон? - о | о Я 524 сн й-сня 2 2 1 - - Сг сна) гу о Фо Й З 52 с сня 2 21 - - их -стсн-к 5 ШІ о о ?
БаЗ 6; Сне- р г - ФІ -снА ч- --снаюнК ) щі 63 ою ; щ
Ба с сня 2 21 - О -Ссни-ї ї-
НО. -снон-(К У щі 5-0 (Се)
З ОН.
Боб сно )нсня 221 - Н й " ау? « о - с - - 55 526 с-К сн, 2 21 | Н -снито-
Ф 527 снфо)чсни 221 - Н -снян (З -І - т СН з - -снаекс сію БВ сф й-сни 22 1 Н г -5
Е.С нм (Ф)
По) бо б5
Таблиця 1.49
Спо. в! " а ; . ій да? Сноу Коото по Хіральність.- ді? снах сноганне о МО
Бе оснфо)-сни 821 - Н -снено-Су 530 с ф-сни 2 ег1 Й й сей
СН
531 с сне 2 21 - Їх! сег т СН 532 с-( сне 2 21 - Н сно ніс о ч в 5ЗЗ сн сн 2 21 - н -снемо- см ніс (о) в; мог 534 оснКо)ссни 291 - н оно ща нас о ю
ЗБ Оснфойсни 221 - н -снгро - нс, - о ї сн щі
Кк 536 с- сни 2 21 - н пак ка єн нас З й « 20 о С(СНа)з - с 537 с )-сне 2 а - Н -онео- В щ нс 538 сф фен 2 а - Нн се б н вс -І е СНз -і 5З9 с- 0 сне 2 21 - Нн сно са 0 в: що - ю----- 6 67; 6 627 65 6 6 6 6 2 Я ЩЄ.6« с 6-0 « Є 6 Є Я. Я 2 2 2 6 2 2 - л« - - (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.50
Пі І В ОО о вд
Сполука А о-(сну- Ко ото опо Хіральність ро (сно (снака-яе а В во п ,ияИ -сн й ї 540 с-(-сни 2 2 1 - Н п
Сн о ко 541 с-К)-сне 2 а 1 - Н снігу. нм о ста 542 с-К сне 221 - Н -снен( У т 720 543 с-К сни 2 21 - Н -снето-0 У стсну й . В сч з» Бай сф) 2 2 1 н они? 0; . о 1 545 с- сне 2 21 - н -а ща с ю г че 54б с) сне 2 аг - Н пен сі с - о | (Се) 547 снКчони 221 - Н тони да с « сі ? -о с 548 с-4ф-сне 2 а2г1 - н ссндю(У з» Ге : о сі
І
5 Ба снбо)чсни 221 - Н сну (о) бе»Мм т ї; - ББО снфофтсня 2021 - н -снево У сл 50 0.М с що ші ь (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.51
А . . .
Сполука проса коото п Хіральність В! тонкі існогечн
З- 4 -2 - - - 2 ---я'- ---л ' -- ' ' 'Х - 6 6 |!" 6 -Щ К Ж6(65її8ИШИ82ББМИШИНМНМИИИИЙИЙЙННИ- о сна
БІ оснбойчсни 2021 - Н -снебсв, з
ББа сне 281 - й сне енд о І СЕЗ 53 с-К сне 2 аз и Н сонний . СЕЗ г Е 554 сн сне 2 а - н -снео- Я н їм ли СИ сч сен Й 555 сн сни 2 2 1 - Нн сне КО о о СЯ 5БЕ сн сне 2 21 - н вита м ою (в) -
ББ?7 снбо)чсни 221 - н чена У й | (Се) сну о 1, г 558 с-(Й-сне 2 2 1 - Н -свно-й У « о Сез т с 5БО с-К-сни 2 7 1 - н -сн-(3 ;» сна СЕ о ОМ й / о б 560 с-4 сн 2 21 Н сн
Сн т о Ве -І й 561 а- д-сн 2 аг 1 - -сне-/7 с 20 й Н ІВ сну що шшнншншниняншнлнлнннтнтнтннншииинннннининнннннНнН ФШНИЬНИИШНННЯ (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.52
Сполука по- . ,; й (СНЬ) Кот п Хіральність В снакі; (Снога-ве од сі сн. 2 2 - - г 582 --- о 1 н сере
Снз о бСез с Снь- 221 - н - с 563 0с-)-сна сено-4
Снз вс о оснсну (о; Сн - - г
Ба сно ф-сни 22 1 н сне сна об без с сн 2 21 - -с не
БББ ОО 0с-0 сю н не сна о Бона и - - - се ль 566 2-0 сни 221 Н сео-0У сна (8) а іі с Сно- 2 - - 567 -- о 2 1 Н сяде щі
СН» СЕЗ ю ок ї у сн- - - 5ЕВ а-45- - 221 Н сни сна СЕЗ - о СЕз (Се)
Ії 9 с сн - -
Б Косяк 2 2 1 н сну сн Е
З « й о бю - " 570 СІ сн. (2 - -стно-(/ в с - сн; 2 1 Н сн "» Сн о (сна 571 сф ф-сне 2 21 - Нн -сткс '
Ф я
СНа - 572 сно)-ся 221 - Н сно
І и 1 сна що - 5 й - 6 2: т ТЯ Я «Ж ЄЯ Є (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.53 . ап ту учню .- нний НН Дн НАННЯ Дон нн Р НН,» ем тт НЕ» нення,
Й 4
Сполука В" ще ; м. даббСНеу. Котоп Хіральність в існуе лонатенне
І о Вк 573 с-К Осн 2 а - н -енжо-0 сн їх 574 сни 0221 - н оно, сне о / - - -сншс- 575 снбо)-сни 22 1 н Ту ЗА ость
Сн г - / що 576 с-4 Й сне 221 - н Те сн, сна тс й ; в 577 с-К сне г аг - н -енкс о сна о 578 сно 28 1- н -стио- А к
СНа ю ї ї-
Бт9 снфо)ссни 221 - н -снь-О сна н ї- о (Се) - о -сюто-й
БВО снфой-сни 221 - н ок во сна «
Ід - с 581 с-К сне 2 21 - н -стмо-ї п СНз з» тс
Го; 582 с-( сне 2 21 - Н -снцй (о) , сна 7 о - БВ осно)ссня 0208 1- н -сно-К сл 70 Сну Сну і ннннншшшшшшшншшшяяшшшшши чи чн ання я и ан а а А ОО І ОО (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.54 слу КО полука - й І Ш й ю п о-існа Кот поХіральність ВЗ сно (снога-не 9 о
ВА снфоЙчсни 281 - Н -отно-0 У сну
Ку 585 сф Й-сни 2 21 - Н -евно- У см
Сну ; о
Бе сн) сни 2 21 - н -снно- с
СН о 2 вв оснфо)ссни 221 - Н -сжме-0 У сь сна ? с - - -свжс Мн. ля 588 снбо)-снк 221 н зно у-ннь і
Сну - - - н
БВУ сн(о)-сни 22 1 н те зів щ з ю о "и ч- 5ЗО0 сн) сне 2 а - Н -евмо-К У. снісна» сн ї-
З о. «со я 591 с-К сни 2 г 1 - Нн Зон-то-К у кснзх
Сн « (в) й 2 с 592 с сни 2 2 1 . Н -оно-К у-осну "з сне щу 593 с-К сне 2 21 - Нн -сно-0 У снюн
Ф сна т (в)
І
- - с он -І 594 с- сн, 2 8 1 - Н ст У с 70 Сн "м шншннншншншнншншшшиинннннннннШННННиАААААААО ОН
Ф) ко бо б5 в" п. т Бу
Спи ва (Сноу Кк ото по Хіральність сно; (сного гг» о 595 с-4р-сни 1 - н -енб-К у сохсн» 170 сн о Щі 596 с -сне 2 21 - Н -онно- у ее» й 597 с- сн 2 21 Н о св ще й сн
Й сно 598 сф фен 2 о 1 . Н сно
Ії 599 с-К сне 2 21 .: Н -свно-сй сч
СН Сн Го)
Щі й - -стес- ва с-4 - сне 2 21 Н й: во щ їн ю в) осн. Кк бот сф ден вв 1- н -стні-4 н Кк
СН о МІСНІ)» (Се) во2 С сн 2 2 1 . й ме су ? Нн сн с-4 У сна « чн - 3- о 2 З с 6оЗ с Ссно- 2 2 1 - Щ її . ? н сто у є
Й Й / о 5о4 с-К сн, 2 2 1 Й Н вну-03
Сна Н -І -і Й о шо сл 50 вОо5 сн сн, 2 аг 1 - н сно сну що ння (Ф) ко бо б5
Сполука по- Щ ! шо Ш в
Мода ОМ ОК ото оп Мральність Св сно; (снаКО-В
ФТ дк во6 осно )нсни 0208 1- Н вно сна о СН в 607 с-К Й сни 2 г 1 - Н ен
Сну 7 ФО о дшисна во снкойссню 22 1- Н -ене-ї
Сну нс 7 д-
Сн. нс -снуй сч
Біб е-Ко)-сни 221 - н 5-0 2 Сн об (5)
З
Фо ду ФіСНа)з 611 с) сне 2 ьагі - н сно ща
Снз нс ю
М ее сн сне 2 2 1 - Н -й й
Снз с с т сна 613 с-ф сон 2 з 1 -.- Н -сно-
Сну вс « о Сн З - - -ст-ко с ві4 сн -сни 22 1 н РН, ;» сну ВС ві снКочсни 221 - н сні
Ф ? сн Код
СА
-І -і й Й й Й 616 с-К дон 2 28 1 Н ню а 5. Її, що ння
Ф)
По) бо б5
Таблиця 1.57
Ге . . .
Спопука -існа Кк т п Хіральність дз (сну (снно-не о д до нижня а а а а а а В аа а а ОО В ЛО а а в ' о Сез 617 сн 3- сно 2 21 - Нн -опе-(3
Сну ? 818 сф Й-сне грат - н -сно- У
СН(СНЬ)» о СМ 619 сен сне 2 21 - н -ени-і . СН(СнНІ)
М о В в2о0 с-К осн 2 ач - Н -сно-43 сНнісна» од рів сночтснк 221 - Н -сні-4У сч
СН(СНУ)» о
І о МСНз3)2
І й в22 сн сне 2 21 - Н -внк-(3 м
СН(СНа)» юю о дсн: ща 623 сне 2 2 - -стю- с-« 3- Не 1 Н сю о ща сН(СНа)» о МО» (Се) 624 сн« сни 2 2 - -стк-(5 -Оо- К 1 Н сте
СН(СНаІ) « мн о ? -
І с 625 с-К)- сне 2 21 - Н -снк- (У хз» сН(СнІ)» ве о 45 в2г6б с сну 2 21 - Н -н н
СН(СнУь Св і о ОсНона - 627 сн й-сни 2 2 1 - н «сн со " Ін
СН(СНз|в що гону (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.58
Таблиця! 58. ССС
А в . . - ; Сполука ой сні Коото по Хіральність ВЗ сн (снохга-яе и А о ха о Сосна 628 се йссни 0221 - й че о СН(СНз)» о свз ве оо(усни 22 носені
СН(СНз)» о ДсЕз 630 се )чсни 221 - й о 2 бнісну; й 631 се йссни 281 - й ШК
СН(СНаМ СЕ 2 2 а за о - - -ст 63 с-( сне н и о
СН(СНУ. св о св її
Й . -ст шк: с-фф-сни 2 2 1 й І о й сН(СнІю СЕ юю
СЕ о з - 634 сни 22 - н -оежо- ї- з сН(СНі); Ге) о СН(СЯ3)2 635 с сни 2 21 - т : ів -- ї Н Гм
СНІСНІг « оди щ с - - Щ - ; 636 с-К сн; 2 21 Н Те їз» СН(СНз); о св : б 637 сн чсни 221 - й ---
Щ СН(СНа)2 о -1 М
Й - - у- м я 638 сно)ссни 22 1- н оре й сН(СНяЇ» що (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.59.
Сполука пео-сна Коото оп Хіральність СВ? (сні. тСНога-не 9 Мо н п о - Іі -св-жо-4 У-місна) 639 с сні 2:21 - Н а сНіСна» 70 - )- спі-( осн во с сн 221 - н у з
Ссщ(СНІ» о сн(іСно) 9 9
Й вагон )нсни 02021: Н сни
СН(СНя)» ; гу У. се 643 с-( сне о а - н оте Я сч
СсН(СНз) о о вай с) сне 2 21 - н -ен мо у оба» К
СсН(СНУ» о І в) баб снбо)чсни 221 - н -стуе- С у-ннь Кк
СНІСНа)» м й й вабоснфо)тснк 22 1- н -ено-4 усьо
СН(СНя) . « о о - с 647 с-( сни 2 аг 1 - Н -снжо-К у-о сно ; сНіСснІ» ;з2 о 648 с-К-сн 2 21 - Н -снво-ф у-снісно» їй СН(СНя)2 й о
В. 649 с-473- сн- 2 2 1 - Н он М с-47У. осн»
Фо СН(СНІ)» що ннинТтччсчивиниаишн (Ф. ко 60 65
Таблиця 1,60 - юНН- (6(" Й НЄ -5-- (4 щ( (- - 224м// 2 3 5. Д - 1 . 4
Сполука в сна- ; . -
Ма да? 2) К т п Хіральність ді нав: (СНа)га-во - « и Ж 6 ж « ( Ж ( Ж ж. ( К А А-ЗА ММ ДБ ДБ БМ. о 650 с-К сни 221 - н -в І | н .
СН(сніде 651 с-4 Й сне 2 о 1 - н ? бен чне 18 сн(СНІ 652 о- сни 2 21. н ен ю, 00 бнСво с: в; 653. сф сни 2 21 - н Сен У огндьснь сн(СсНаІ» що се
БА с сн 2 81 - н аа Фк 6) 5 чне сН(СНня» й й щі СЕЗ зо 655 с-К сни г а - н -н І ГТ і. ) сн(Сснь» й о м. 856 с-4 сне 2 21 .- н -енЯ - | СН(СНз)» ікс, 657 с-4 сне 2 21 - н --о «
СС» 40 . а с " сцені);
Ф 659 сон 2 21 - Н -еч - сН(СНя) ко, сл -0- ! 6бо с сну 2 21 - н - 1 Те 8. -4 сн(СнІ» - - -- - - я ш Л ь ж -- - 2 2 ...3-365555333.Й233.54545Й...: ЦО. Й УУ;(- (Ф) о) бо б5
Таблиця 1.61 пн .,»ияю
Сполука про існоу Кот опо Хіральність В! (СН) існате-яе 5 В - - Ч 661 сі-К сн вв 1 - Н Ї Я о СН(СНз» Осн» сни 2 21 7 й п 682 сн сн; Ін сно й СН(СНІ); р З 863 сн сни 2821 - й пи о СН(СНІ)» сн 228 1 - н дишло 664 с-К сн ун Мо
СН(СНІ)» о. .СНа с
ПоввБоснчсни 82 1- й о о сН(Сні);
На т м М. й. ий зо 856 с-К сн, г 21 й тн сна о
СН(СНІ)» ? ге й 667 сн сни 221 - н тб т й СН (сні): (Се) 9 868 с сн 221. - й Й і -- 2 . і н сні «
СН(СН); 40 ї 7 с Щ о-4 . 669 с-й сне 2.21 - н на хз» СН(СНз» сна | не
Ф 670 сн сни 221 - Н то, щ Сн(Сна) щ |: що -с-жс сі 671 сн) сн 2.21 - н ї Н ою, сн(Сні» і
Ф) ко во 65
Таблиця 1.62
В | .
Сполука п о-існьу- Кот п Хіральність ВЗ сна сногея шоп «св їй 672 сф йсни 281 - Н сно 70 сН(СНа)» Н - щоб 673 сн ссня 221 - Н сі -
С(сна) й но 674 сн Йони 2 2 1 - н ев
Й СН(СНУ)2 о 675 секс 2 21 - Н коре сісна» з о с - -сн - -н-к о 676 с сн 2 21 н що- А їни Н сей - 877. сн Ус 2 21 - н - е- 7 і СН(Сна)» сна ю ре й 678 сн )-сни 281 - н ід - сН(СНУ» со ек 679. сн Ус 2 21 - Н -сту --743
Сн(Сна)» ч - а с - -овм- Ї 680 с сн 2 21 - н їн г» і Ве о Й СНа щі -ст-о :
Ф 681 сно )-сни 22 1.- н сту - : сн(снУ» Ста їм т - Чу -ст-К з 882 сн )чсни 221 - н що с Їм сісна)з -ч (Ф) тю бо 65 -7А-
Таблиця 1.63 11 ...»и-и
Й Ге в й о. Ш її Що
Й Спотука п о-існа Кот по Хіральність В деле (Снгра-в с ан чн нн нн рн ення кн КК тв ннннняння тт - но 683 с-К фени 2 21 - н Тв в вс
СН(СНа)» т ї 684 с сне 2 21 - н т-ео-18 о КО юнь й -- оч 685 с сне 2 21 - нн де Б І; о сніснуу ДЗ о 588 Осно йони 022 1- н -сно-( У сньснісне» є с 687 с сне 2 81 - Н о о едун а 688 сн снь 2 21 - н -внно-4 Кк щі. ста ою
Й о СЕ Кк вва сн сн 2 21 - Н то й
В (Се) о Ї 690 с-фО-сне 2 21 - Н то « о Мн)» -о с 691 снфонсни 221 - Н то ;» о осн
Іо 692 с )-сне 2 21 - Н -внкі-45
Ф | С -і о сг їв. ваз с- сне 2 21 - Н -втен-г у
Фо Се с
З нм пи
Ф) ко бо б5
Таблиця 1.64 і , й ов
Сидоука проса Кк от по Хіральність. / В існаєі сне В - . о ОСНСНа -сткі-4 3 в84сно-сни 02021: но г о 00 /02снз -сБжс 695 сни 0221 Н по о ОСЕз -снс воє оснфоссни 221 - Н г -7 о 697 сф ф-сне 2 21 - Нн ту -Ї- снеб-/ У нен сч т з)а 698 с Сн 2 21 - н С о о 699 с-КО 0 сни 2 а - Н пут» щ й о "' -сжс сон» ї- 700 сн сни 221 - н г -У ча о о о 701 он чсни 221 - Н путь « до: с З - СЕ с 702 с-К7)- сне 2 о4141. н Р Я з о 703 с-( фс сне 2 21 - н -ряо-0 У снісно)»
Ф Фі й о - 704 с-К Й сни 2 аз - Н туге с 50 що нннншшШшжяжяжяжяНнНнНЛщшлянНЛНнЛнтштнтнттшшинннишшишшшши (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.65
Сполука А о-(сн ДО кот п Хіральність В! -сн 5Т-(сн с-не
Ме в 2 гральність 2 Р до ог
Гу 705 сн усно 2 а - Нн. ту
Нзе
Не сне 706 сн )- они 2 21 - н ту 15 . о Сез і 707 сн сни 221 - н то
Бех 708 снко)чсня 221 - Н ту ги СН» сч 709 с-47)- сни 2 21 - н Гоа о ї 710 с Й сне 2 21 - н пе м
Фу вг ю о сна м - - -бнс тіооснК«)сни 2 2 1 н що ве ц о (Се) 712 с-К- сне 2 а - Н ту «
Р ші с 713 с д-сни 2 а2г1 - Н ту з но 714 сн )- сне 2 21 Н тен СО
Ф " г і сні
В ? - 7п5ооснкойсснк 2 2 1 - н ту о 1 і вшнннттнтнтнтнтнтнтнтнннннннншшниншшшишишншш (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.66
Сполука пе сн дальність до І ї й
М д (СНер7 0коото п Хіральність. Д тісно (сно Ое-В 716 сн сне 221 Н -сн о ; .
Фк
Фо ОМ 717 сі-4 с сне 2 а - н пу о воски 221 - н те н о
Ме оснфо)чсни 221 - но: ту - св у сч 2720 снфочснк 22 1- н т о -О- в Сл 721 с сняї 2 21 - н - їм зо : фі їй з ів) і ї- 722 с-4 сни 2 21 - н фут» ща 35 . (Се) т23 снбо)чсни 221 - н пу» « о з с 724 снК)ссня 221 - н ру сень ;» 5 та5снНКо)чсня 22 1- Н -ст ітАКУ ; й о -І - |у й прю 0726 с-( сни 281 - н Ту Оеь на (Ф) юю бо б5
Таблиця 1.67
Сполука. А снм- | | гі Ш й
Ко (СНа); К топ оХіральність/ Кк (сна. (Снга-н м В во 727. сн сни 221 - н то» 170 о МНг 728 с-4 сне 2 2 - н то ; мо; ; 729 с-К сне 2 214 - Н то о Ї
ІД
730 с-К сне 2 2 1 - н то
Її т с о 751 с-4)-сне 2 21 - Н по о о Се
І : 732 сн Йони 221 - н то км
І ІФ) ! | т- 733 с-К сне 2 21 - н т щ
НО сН(Снз)» : со би 734 сн )ссни 221 - н то
Е « ох ста З с 735 с-К сни 2 21 - Н то ;» т
Фо 00736 0 снб)чсня 221 - я -рн ай,
НМ ОсСва -І - 0-й й 737 с-К сне 2 281 - н то й | є що (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.68 оТаблиця 468
Сполука В' | и ;
Ме пази К т п Хіральність В (сне (сножко-в піжами хан
Р чина 738 сн сни 221 - ц ту що. о СУ 739 с-К сне 2 214 - Н т ; | ; щ -с с вобтжта У . нас
ІЙ МО; 741 сенси 221 - Н тус за ;
Й - -снк- 742 с-ф сн, 2 21 Н г 1 с -ян СУ 743 сни 82 1- Н г ц й
Сн та н 744 с-К сне 2 21 - Н ту й
З5 ; їй
С(СН»)з 745 сн сни 228 1 - ц туя « о т іх - аа 1: н -сн У т» й по ГУ наб 0 ЄНз г Сиз сет
Ф 45 747 с-К сни 2 21 - Н Рея .
З з р сл 7 Щі -снно КІ тр сф )-сни 22 1 Н Ру що нн 25 (Ф, о) 60 бо і | й ке пе (СНІ котоопоХіральність Р шля (Сноура-ве
А
Є
748 снК сн 22 1- Н ту Фе ї 750 с-К сне 221 - н у нс ; ст, 751 с-4 сне 2 21 - Н -е-(3 . стон
СЕ»; р 752 сф Йон 2 21 . н -ен-(У сСн»он СЕЗ см сч 753 с-К сне 2 а - н -ане-03 о сон т7Ба сн)ссни 221 - Н -ач- щі 7 стьон ою о сна ща 755 сн сне 2 гі - Н оно і ща сноон с би 756 с-К сне 221 - н -стно снюн « то о урстснь - с 757 сн )чсни 221 - н -сню-43 г» стон о Осн
Й Й о 758 сн сн 2 21 Н чо - сон рост я -о пою 759 с-К)- сн 2 21 - Н сне стон що (Ф, іме) бо б5
Таблиця 1.70
Пів іа ВА ВО І ОО ОО В
А й | -
Сподуа п ро-існау кот п Хіральність дз одер снаган:
І о СЕЗ 760 с-К Йони 2 21 - н - че н 70 Та Е о СЕЗ 761 с-К 7) сн 221 - Н ання 18 , сон б 762 с-К сне 2 аз - Нн -сн-( У й снон ? 763 сн сни 2 21 - Н -сно у . снон
Сн р ся шен 764 с-47)- сни 2 21 - н ія мо У о) сна .
Сн ща : 785 с-( сне 2 2413. - н -- сна о
СЕЗ в.
Нз : 786 2-4) сне 2 28 1 - Н НО м
СН (се) 4 с 767 се чсни 221 - Н У « сні - о де - я но о сне- 1 - що -я 768. 0-4 сн 2 2 н о-їн сна
ОСЕз
Снз р
Ф 769 с-О сне 2 2 1 - н -- у -і й СН -і Й Нз Ста сл 20 770 с-К А сне 2 21 - н НО "А СН» Е (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.71 аслиця 1111111 олплюш й ральність ЯеОО0-(СНЯТ ; боту вор-існау Кто оп оХіральність В (СН сно ан п ОВ ОВО І О ЄЙЯИННВВВВМНЯЧЧВВИННИКМНКННИНМИННТНВВГЮФЕВаИВШКМННИНИНИНІЧУН2юИИИЛИЛТЛЛИЛИЛТИВШОИИОООООЛОВЛОВОООВИТННИ
СЕ
С р " 771 с-К сни 2 21 - Н дух 70 сні
Сн р 712 сн сне 2281. - Н -0-жо-0 У св сно 15 тн Ел с- )-сни 2 а 1 - н --к-6- 713 2 | Ще сіснла 20 сно о сне- 2 1 - Н --м-о-4 тож це
На
Сз р У сч 25 й у, 775. сн )чсня 221 - н -с-о-
НА С(СНа)а і)
Н. бяз в о с Сн.- 2 - н -б-К- м 30 716 -О- ? 2 1 їй ю з ве й - - и 777 снйчсни 221 н жав й
З5 СН З т
МО.
На 2 778 с-К сне 2 21 - Н На сна « 40 сі - с Й сні о г 779 снКО)ссни 281 - ц --к6 " сна
МО»
Сн о; д с сне Й й
Ф 780 сн )-сни 22 1 н о-іно -І СНз
В Сн р стві сени 22 - н -о-о-7 А сна Н "м шншннннннннншнтнтнтнлщшжщ ФВ ОІОООООООООТЛООЛЛТЛООЛВОЛЛООТТОООА
Ф) т бо б5
Таблиця 1.72
Таблиця 172.../ССНЮЄЯДЄ
Сполука в" снНа- і і Ї : м да 2) Ко ото опо Хіральність./ В! (сне ле (Снгхра-не
АЙ 771 осн з р І б -0- 2 Ін
Сну н осНсну 783. сф свя 2 21 - н --
Н
Щ
Се
Н З
784 с-К сне 28 1- й ие а св ю осн наз з меооеуек гг їн
СНа Осн о с о78600сноЙссни 22 1. й КС с 7 нас-сн, сн ? З - зо 787. сон Йсни 221 - й Х пав, й наб-сн о СЕз т 788 с-К сне 221 - й Х У Ф зв . нес-Сне о
З-ст с сно - і о 789 сф сни 2 2 1 й да їх що Фі й с ; 79 с сне Ї Мая :» оооенфичсни 22 й ДЕ н,о-сн, о-4 у
Ф 791. сф )сснк 221 - н ке ще неСс--СНо
В ро (ска сб т8аенбо)чснко 22 ї- й ко ш наио-он; шини
Ф) ко бо б5
Таблиця 1.73 дет т «ю юю о ««'« «13 0 0 00000000
Сполука п Ї й жов (СНаЮТ кот п хіральність (сне вд (снах ее ----- и я Ю ОП роз 793. с-К сни 2 21 - н АН то тс-сн, роз 794 сф сни 2 21 - н ки
Й нес--Сн» Е ї 795 сн сс 2 8281 - н АН св . нУс--Сн,
Р
796 с-4 сни 2 21 - н АЛ ни-сн, Зона г Хо о 5 т07 секс 2 21 - н ке о
А он) ї ї- з 798 с-К сне 2 21 - Н Хе но-сн во ? г й 799 сн сне 2 ее - «Н ке й з нас-сн, Са ї-оі - о 800 с сн 2 21 - н -д-о- ох
Н «
Гм 7 с й 801 осно)нсни 2821 - н АННИ а Нат-СН,е н
Осн ї
Ф В02 с-ф о фссни 821 - н кто -1 неш-сн, щ о ОоСнНАН»з сі 200803 0снК о )ссня 221 - н -к-о й Нес-Сне (Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1.74
Є нин п ні В інн нн ння нн п п В НВ
Сполука В" ; : . ч м до СН кт ап Хіральність ді оного, ння аа а а а а ОО ОО ОО А ЛА ЛО ЛО ОО і п ЗІ о СЕЗ во с-К сни 2 21 - н сдтсн 70 нАс-сн, о ОоСсна 805 осн сосни 202 1- Н ке ноС-Сна Осн» о Вг 806 оснфойчсни 221 - н к-о й нео-СНе
Р
807 сф сосни 22 1 - н чне (Сн о-Мнь (о)
Ф й сч 808 00осн сни 023 1 - н о (сніг о-Мн, о
Й о я 809 сн сне 2 2 1 - Н -сн-не-( м зо (сніг о-КНЬ ї ю с 810 сф сне 2 21 - Н ---ї з й (сна о Мне о (се) у в1ї оснфо)-снк 2 21 - н ее,
ІСназир- Мн» « о о - с 812 сн сн 2 2 1 . н чено "з 2 (ная р-н, СН " о -У (ре 813 с Сни 2 2 - ОН з й
Ф І " (нійгр-кн, т -і о
ОСР
- ? г 814 снфчсни 281. н то с (Сни с-ми, о "м
Ф) о бо б5
Таблиця 1.75 02171 02 (ПЛ 2 О.К А. 6 ("Я - «77525115 во0бмока А о-(сноу- Кот поХіральність ВЗ (снагТснаканне о в ї
ПЧ ниття : - 815 с-К сне 2 21 - Н иа ц рек о -сн-ие 816 с-КО-сни 2 81 - Н Б
Ге) о ва -СБ-- 817 с-()-сне 2 21 - н по. " І) 7 1 н (у мое вв р о о СЕ сч -не- С й "З в зене ши І й фидес-нк, свз о о -я (у 7 - н 820 с-ф сне г (сна о-Мн, М. о ю так й 821 с-( сни 2 21 - Н те-е щі й СсНОсСН»
І т о Фр вг2снко)чсни 221 - н тоне
СНьОСНУ « о н - с 823 сф сни 2 21 - Н -ее- г» СНьОСнУ ід.
Й /
Фобовмеоеуеи 22 нову снІсна й 3 ч У зі
Б с сня 2 2 1 - Н ом с 20 82 з І-й м шшннннннннлфнлнлнфншшиннншшшии
Ф. о) бо 65
Таблиця 1.76
Таблиця 176 тура п (СНоу7 кот оп Хіральність В (сно (сногатн о в Во п аа а вн ІОН - що 826 осно йсни 02021. й ей о Снюбсну С сну МН 827 (с сни 2 21 І й Я -- г СсНоОсня о ОС 828 0оснко)ссни 202 1- й рве й 2000 стосну б й 829 с сне г 21 - й пре сНеОСсНУ СЕ уд й 830 о сне г 1: й во і о
СН»ОСНІ о-
Й їм й 881 сно-сни 22 1 й Те
СнеОснз во не й 832 сн йчсня 221 - й -0 т й СсНьоСНУ ре) р 833 сф сни 221 - й і
СНОСН» ч
Й Ух 7 - 834 сн й-сни 2281 - й Те й г СНеОСН» й бо р 835 сек сни 221 - й Чи снОосн щ 2 а . | сні - а сі 00В36 сно )чсни 22 1- й дО
СснН.ОосСАз «м
Ф) т бо 65
Таблиця 1.77 стали НЯ с а
А и
Сполука поочісна К ото поХіральність сндеЕлсни а-не фс пн тн зіпд одн птн яння ОН Рак ення би 837 сн сни 291 - н -ен-н- юю снеОосна о оснесну 838 снко)чсня 22 1- Н -я-
СсНосн» ро удсна 839 с сне 2 21 - н «ан осно ' СснНоОосСнНУ Осн о 840 сн сни 281. н «сни о-4 У й с 841 сф фесни 2 а - н -існано-й У о о її че з 842 се фчснк 828 1- н існано-0 У с й о сна - 843 снбофчсни 221 - н ченко їт- о 844 сф сне 2 21 - Н «(сні о Усна « о З с и о 845 сн- д-сне 2 а - н -(Снакс- А сні ;» о
С
Ф Вб оснКо)ссн 22 1 - н сно У о -І - о Й сі 847 сф сни 221 - Н нісняю- 6-47 осн що
Ф)
По) бо б5
Таблиця 1.78 с в ій полука І : 95 Ме пр (Сну. Кот п Хіральність В сно снаан пи 9 848 с-К сне 2 2 1 - Н наб сна тс о Осн 849 сн сне 2 г 1 - Н ченонб-1 У но о 850 сн сни 2 21 - Н -сни8-0 У сн . о о СЕЗ 851 оон )ссни 228 1- Н -сневоні У о се її 52 сн сне 2 2 1 - Нн -сни жо уст Ге) о її че з 853 сн сни 2 2 1 Н -снивНО т о сна - 854 Д(-«с сн- 2 2 1 - н - і - но сна-с-М (Се) о її 85Б сн о)ссни 2021 - Н -сни рен сть « о - с с-сСНн. 856 се- )-сни 2 21 - Н о ;» " -снев (З нн осн о З
Ф 857 сф )чсни 221 - н -сневічН(
НН
-І - о сл 70 858 с-4)-сне 2 ДФ 21 - н -сну-мо-к-ф тост» і (Ф) ко во 65
, , І н «дб сла А -сна кооптоопоХіральність В (снакіленаге й о сі вв 1: н осн (У о 859 с-К сн сно- жом, / о см вво се )сни 0221: н -сниніНО в ввіосебо)ссни 02021: н сосни 8 882 с-К Й сне 2 2 1 - н -снимо-н уст осн» ге се - - Н й 863 осеосни 0202 -сненНіЇ о
В
- : - Н шен-кне- Н з вва ооснфо)ссни 22 сни НУ ось, ща ю шу м. 865 сн ф-сне 2 21 - Нн -снг ріс ща о осв
Іо ад 866 сн фена 2 21 сне її « с 40 о СЕ. 2 867 с- )-сне 2 а 1 - н -снек (У з» б сво о с
Ф вв осно сни 02081 Н гони у снснь -І їв. : о с 20 869 сс сне 2 21 - Н сенг Ку сне; "І . со ППбОс---т
Ф) ко во б5
Таблиця 1.80 ітазлиця го
Сполука п- Я і ість! - де
МооодаЙСНА ОК отооп Хіральність р? сно (снага-я
НН ии о Юна 870 с сн 2 г 1 - н -снин У 70 5 и! "не ? 871 сно)ссни 0221 - н сни 8-0 У сназонь о ій 872 сн сни 821 - н -сниж8-0 У . о о " 873 с-( Й-сне 2 91 - н -снифжсосни З о сі с ї 874 о-4 сне 2а - Нн сно) о
Снз
СЕ о з - зо 875 (сне 221: А -снені-( У ою у вдо бе 878 в-07-сни 2 а - н -сне-0 - н |се) се о З 877 мо-( сне г 21 - н -сне-(3 «
З с о СЕЗ -з 878 син нс 221 - н -снено-43
СЕ
Ф вт 221 - н ЩО д сн- тбни с ще : - ото о 83 - й сл во (Уся 2.21 Н -онено-0 У що
Ф) іме) бо б5 де 2 Спогую поо- (СН) Кот п Хіральність в тона гонаго д о 7 В т о опПТтТ6с( « .4.й т
Вг о сеа
ВВ (сне 2 в1 - н нд 10 2
СУ о н о СЕЗ г Й -сн --
Шо Ср ? Н 15 883 (сне 2 в 1- н сонні й ї її 884 вес ня 802010 н свй п оввБонюо-вф сни 20210: н -сни ко у о о о Два ній : зо 886 в-4 сн 2 21 ст не ю вв7 ово сни 22: ц ді й ( ! і вве онодоуни 81 й -снимо-4 у і « й їх я | 9 889 ГУД сни 2 з1 - Н сонці з г
Х о (о) 590 о, 2 а 1 - н сни
У учсне ! -І т н й сто 20 891 с (7 сне 2 21 св 3 що ншнншншншннжнтнлжшнлжщжщнлНлжщЩщжщтлялЛлщляшлЛлшШнфнтнншннишшш
Ф. ко бо б5
Таблиця 1.82. "нон, ечннч-н жинннно пнннннннн пр р т н,тьнні,нн НЯ, ,. Ж... б-р ан нн ННННЯ.-- жо. жо ння. миня, лилия
Сполука В! й 4 й УА ой кот опоХіральність В? -(снув і оного-не й В нсо о СЕЗ 892 (сн 2 21 .- Н сне А . 70 Н бом о се . 893 (сни 2 21 - Н -снан-( то НО сне се
Не- | ? Й 894 ню-( де кв 21- н -снено-1 сна . Н
СЕ.
Ге! З в95. 4-2 21. н сне - см | о да см
ВОБ (сн, 2 21 й н -снено-У і) но о св з 897 (сну ге - Н -снемо-4 Є
СЕ в. о 3 во8 ного-ф дон 2 21 - н -сневе-Х м (Се)
ОсСНну о СЕЗ 899 С сне 2 21 - н -снево-У 2 2 Н « 70 ео00бвз н- с 900 ніссьс- сне 2 вч - Н -сне ке -7 ;» Н
СА о Се -
Ф 901 о 2 21 - н -снеі-(3 . - ц Фк ор сп я 902 сн- 2 щД.2 і - н -снені-4 3
Оз н «4 (Ф. то бо б5
Таблиця 1.83 -- --ЩАЖХ- -- 2 - -- 2 - - 2 - 2 ::5:11212:.-ЛХ 5 :15-2-. 52:515656-:-52 0.0:6.ї4-Я і. 6.152065 4. 2:56 Л ль 6Я 2 ьюИТ 1 шо її
Сполука п е-(сн Ко топ о Хіральність Б (СН (снера-не
Ме В І н пнжннжннНнияшншНнашяшяианаияни нина а аа но ше 903 Сусн 2 а - Н -снеті-4У
Н
70 Осн» но о з 904 (сне 2 г і Й Н ссняно-0У
СЕ
ОМ, я ? й 905 сне 2 21 - н -снемс о Сез 906 «Фу сна- ? 2 1 щі Н - Сно- т А 2 ай о
Й й 907 2 21 н -сн --г (у-снісні- Що о (в) СЕЗ 4 о зо зов От винна " -сне- ГТ : ІФ) й аб ї- 909 уко сни 2 е - н сснині-іУ чн ше (ге; сі Ге) Оз 910 -7у 221 - н -сн -н с сне 2 2 н « с о СЕЗ - я Що (уся АВ 1: й -снео-(У г» І ши в "ду (є) 91 ? Срок 2 а 1 - н -снен (3 -І Вг
Се - о з с 50 91 З нісо-43- сн- 2 2 1 - н сни б-0У що ннннншшншнлшншлншнншнтнтнннининишшшших (Ф) ко 60 б5
Таблиця 1.84 яп и
В й Я
Спосука (сна К т п Хіральність Р! -(СсНов т (Сноре-яе о д й Во о Сез 94 (сек 2 210 -н -снен і 70 й он ) о Сга 915 (7) снсне 2 г Й й -сно-Г
СЕ
916 М 3- сне 221 - Н -сн- щі
Н о без 917 «сне 2 21 - Н -снет-(3
Н о св сч 918 нісоус сни З -- 2 21 - н -сн- жо-77 о
Н о Св Кк з 919 но )- сня 2 2 1 - щі) -снето-4 ою
Ос 0 св те 920 С с 2 281 - н -снун (73 ї-
Н
(Се) о б 921 І а вг1- н -сне яд св снимо « о с 40 о СЕЗ 922 р-сн- 2 21 - Н -сне 0 :» й 18 ще о й й | о Сез б - н -снето-1У сн нс н -І о щі і СЕ; не о 924 - 2 21 - н - 5 1 сн ша що (Ф) ко 60 65
- м щ к б
Спвпука п рочісньу- Ко ото п оХіральність В! онук пенаке в ні. нннннННТТИННИТЯ ЯБВІЕІНООООООООООНННИ о СЕЗ 925 нин (усне ва 1: Н свині 70 ' ' о СЕз 226 Сус ун 2 2 1 - Н -сндні Я
СЕ.
ЕС о з 927 сне 2 21 ; н сни Жо
СЕЗ о дав овсо- )-сня 221 - н сови
СЕЗ сч а29 нюв-( сне 2 а - н -снян (У о сна о СЕз
І
Е
М (о; Сгз ча 931 Осн 2 21 - н -онгію й 7 СЕ що 02 Н о З 932 с сн 2281: -свдн Оу «
СЕ. 2 с 40 сна ц яд 3 і 933 фен 221 - -онА з»
Сез
Н й
В СЕ
В. й 2 21 Нн яд і ся 0 935 сне -снимо і 1 ОєБєшФуЧуТЗФТТЬСЬНЯЯЧЄ (Ф. ко 5) 65
Таблиця 1.86 п тнфж,чсччччЄчьчнннниш миши й Сполука й о-існьу Коото по Хіральність | ВО -(Снер піСнохрене о А мо о Стз 936 су свя 281 - Н -снен У 70 й о СЕЗ 937 (сь сни 221 - й сне шо «(сн Ми " -снгуі- 0 0, ї з 939 оту сне 2 2 1 - н -снин У он о СЕз с вою (й ха о в, о СЕЗ 941 но -сНе» 221 Й й сосни й н ю о СЕЗ М. 942 сн )чсни 221 - н ШИ 2ї ї- з СН(СНа)о з Ге о СЕЗ 943 СА -сне 1 40 - н -снен (У
Н « о Сн не с Зд4 сн сне 1 4 о - Нн -сннчГ У з ї щ
Ф 945 с-К Осн 1 4 10 й н -снин У -І й ? "І нишншшшшШшАяяАяАяияАяА Анна А А А нн нн Ши (Ф. ко 60 б5
. - к б
Сполука ясні кот п Хіральність А існую існаге й о у рсна 947 сн усне 149 - н ченні ( У ость о с в48оснбоучсни 10400 Н ченко ій 9498 сн сне 1 4 09 - н «сндго-нсни, о 50 оснфо)ссни 0041: н -снен о у о сч вБ1 се) сни 120 В н -сниво-й у-о-о-сн о 952 сс сне 1 2.0 В н сн (у-нснії м зо 2 н ю р ї- 953 сн фон 1 2.10 в н чсндгьо-у у мен» щі о со аа сн сни 1280 в н -снено4 У нзо-Мн «
І ' о - с 955 с-ф сне 120 ВВ н човен У 2» наІс-МН щі (сно) на
Ф 956 себо сни 1020 В н - зо У но -І
Он т ? ся 0 957 с сне 1,210 8 н -сн -- "м с 0ПЄЧ/ ВЧ (Ф. по) бо б5
Таблиця 1.88
І він о п Он пн лоно нн
С а по -щ ; - 7 - ій -г6 и де (СН) Ко ото п Хіральність ВЗ (сно (СногЯ-в п ун-т нн - лляне нн чення о, нт яння о он
Бо осн )-сня 1020 н чсног вд 70 959 с-4 они 120 к н сне (СУ вв сн
Н Н г о 960 сн сни 1 2 0 А НН тісне У рост р 961 сно 1 2 о іні Н сні У вона
В ї ся 962 с-4 Йон 1 2. 2.0 Н Усно У-нсн» о 963 с- )-сни 1 2 10 в нн снаттьо-й у-он їм-
Н ю (о; - 9364 0-4) сни 1 2 10 В н -сне мо У оссн, м (Се) у ій 985 0-4Й- сне 120 ВВ н єнао-Й У -сохсна « о о - - 966 сно )тсни 120 В н -снено-( У б-снь
Гу Є
Ф 967 с-ф сни 120 А нН -снеієтвно-і У б-снь -І - пуд сл 50 968 с-К)- сне 1 2 0 А н -снен он що с (Ф. ко бо 65
Таблиця 1.89 ти. 1
Сполука. Я - хі ; з Шк пін ще ; чі да?" (Сн) Коото по Хіральність/ Д (СН (Сно)ра-н шоп Ж « Щ« 6 5-45 5 Я Я '« - «6 «Й 5 Є а69 сф сне 1 2 0 А н сно от
Н
70 я) М(СНз)» сн 1.80 В н й -- 970 сн. з сна р МІСНІ)» 971 с-К3- Сне- 1 2 0 В н -онаєно-( У
М. ро ут 972 сн сни 1.20 А н сонні р МНг се 73 с сни 1.20 в н - - 973 -- о (сни о 974 с-К сне 1 2. 10 А Н сну, ч- зо й ю 975 с-К сне 1 20 А нн син «ун т 2 - зі 2 їм р (Се) 976. ск )сни 12 0 в н тоне в зи МН « й 8 с 977 сік йсня 12 0 в н Сну по, п МН з»
М і; М - б 978 с-К чо 1 20 8 н -снеж б ун -І - ж
М 979 с-К- сни 1. 20 п н сно ун 1 що шу (Ф) ко бо 65
Таблиця 1.90 и
А . . .
Спаока п о-(сна Ко ото п Хіральність до іона гонака-не п... мсн - 1209 8 Н о з аво с-( сн сн 70 . н месоч н- 1 2.10 В н з 1 ен сн он о 982 с) сне 1 2.10 В н -снеуо . (нзСьМ г 983 сн )-сни 1020 А н тснагно У (насьМм 2 о А ї ся 984 сн сни 1 н -снео-0 У сон о г 985 с-43- сн- 1 ЩД2.10 В н -ендно-0 У сніон їм зо й ю сн )- н- о; Сез м зве Я гав -снгу-0 - (Се)
Ф- СН о Са й « о СЕ - с 88 осно нс 104000. Н -снян У з г - - -
Ф 989 сн )-сня 140 н снен-б-о-сни А -І - сі 890 сн Й-сни 1 410 н -снено-4 У і шншшшшншшяиннинннин и а а и нн ши (Ф. ко 60 б5
Таблиця 1.91 го - й п поса ко ото п Хіральність В сні: це (сноа-не ій дов сенси 140: н зона о осна 992 сн рони ря Н снає в) оснь о Сну
І. 993 с-КЙ- сне 1 410 - Н лона
І не 894 сн сни 010400 н сна, сч 995 0-4 сн 1 410 - н дснає (Ту ось о о Сн 996. с-К сне 1 4. 10 - Нн дово Кк ю є - 997 с-К йони ва: н і сНньсніСнІ» т (Се) т . о З 998 сн фони 2 21 - Н ді дю СНосНіСНЬ)» « сн с о з пт - .- -с-кс хз» 899 с-К сн 2 21 Н Ї М - )
СНеСН(СНЬ)» о Осн з о 1000 с- фон; 2 21 н гав
В. снсненіь - о оснСна
Ї ся 70 1001 6-4) сн 2аз - н -к "м сНосНіСнЬ» 1 о о0лЛ С - т (Ф. ко 60 б5
Таблиця 1.92 г с
Сполука д | . с Ї вв
М по- (СНа)т кот п Хіральність / А (Сне ле (Снода-в нн и о о КК ЯТІ ВВ НОВВОВІИВВВО ОВО ОЦ фИАВОВИЛОЛИОТОИОЛООЛТИОТОИИТИЛВИИТДВВИЦТИВИВООТЛИЛЛОИТЛОІІВІИВОІЖОСВОВЛВВВОЛЛВО ОТ - о ОСЕз 1 1002 сн Й-сне 221 - н о , сноснСНнІЬ о Сноснь
Й
1003 сф сни 2 2 1 - н -ни сносН(СНІ» о ОСА 1004 2-4 )-сне 2 21 - Н то . Снеснеснзів Осн о сна
Ш ї т005 с-К Осн 2 21 - Н нку осн,
СнУсн(СснЬі)» ОСну о оСТЬСН» - нн (7 остсн с ге 1006 снкойнсня 0221 н г з і сенс)» о СТЬСНа 1007 сн )тсня 221 - н РНК ф-оснісьа щ сноснісні» ОСТЬСН. ою й - пк - - - Н І 1008 с-К сни 22 1 огечя й о сна ре)
Н
-свн - - н 1009 ск сни 22 1 н о 9 « сн - " що
Не 2 21 - Н Н с 1010 с-4 сн» І и? о
Сну
А
- що 15 НК -сню 2802 1 - Нн Н
Ф 1011 с сн. пах
Ше о осн -і - чо - - Н Н 2 сн сни 221 Па що і-й о що вннншннннНнжтнтнта яння ин иа а а а Аа а ВИ ж а НА ТТ? ВООООООООВОВЛОЛЛООТОЛОЛВОВООТЛИООООООООООННЯ (Ф) ко 60 б5
Таблиня 1.93
Сполука д! й 4
Ме дай" (СН кот опохіральність ГЕ сно; (Снгдра-ве о осн,
ІЦ
1013 сф сни 221 - н ньо У сон
І нистк осн, о о осн,сн, 1014... с сня 2 21 - н т 4-0 оснюнь сь ен ке) о ДСН 1 1015 сн тони 22 1 - н й С основ»
І есте осн, сн» ' о
СЕ
КІ
016 0снко)-сни 220 - н -сненй -- т се сн 2 20 - Нн - в 1017 с-4К )- ; сне-мо-й У о
ОосНсн» 1018 с-Кссни 221 - Н -снА Ж У основ, "а н ю о Ооснсн» к 1019 с) сне 2 аг - н -онг 0 осн, ча оснен «СН со
ОСНеСна 1020 сн )чсня 221 - н они осв н « о ОсСнстз - с 1021 сон 2 21 - н енер ;» ЕзссН,О осн вн о 1022 сф йчсни 221 - н ен
СНУ осн» т о снесна я чо с 1023 сон, 2 а - н йнкс сна і
Ф) ко бо б5
Таблиця 1.94 і ль лин лю р пн нн т нн л-ри нн, м-н вчите
Сполука п- І .
Мода (сна К ото п о Хіральність В" сна; (Снага-не «три ню нн ну нн чн нн чн чн в нн т т ення во Осн 1024 с-(О сни 2 21 - Н де Осн» 70 сне Осн» о оснесна 1025 сн -сні 2 г 1 - Нн бно осно,
Сну т о осНсна 1026 с-К Осн 2 а - н оно осно, - св, ОСНСНЗ : остсн» 8 о 1027 сн сни 2 21 - Н -беуо- (У осн;
Сну
НоСез се т 1028 с-К сни га - н Сина, с
Сну ОСНСЕз о во осн» 1029 сф сни 221 - Н оче ща зо і. ою
ОСЕз в г - 1930 с сне 2 21 - Нн Х-нї о : у Її Н їч-
Сн з 9 ОсНа шо 1031 сф сни 221 - Н зн
Сн «
Осн - (В с 1032 с-КО сне 2 21 - Нн ні ;» сна сна (т) о НьСЯ»з
Й З
Ф 1033 с- сн 2 а - Н жд,
Сн т осн - т 5 ? с 1034 с-К)- сне 2 21 - Н гане осн,
Сну Осн і ннннншшншннишншняаяняшяАяаяаяа а а а ан НВ о А ОО а А и І а а (Ф. ко 60 б5
Таблиця 1.95 пи пе- нні? нн --«нн чуннн нн НН Чн ет орнннт чютн ннчченнння д 4
Сполука сн К ото по оХіральність ді (сн (снка-яе
Мо В | до ч т г .-н оснсн т о пла 1035 сосни 2 21 - Н тощо осн» 70 Сну н т 9 оснена 1036 с-К сне 2 а 1 - н енуе осНньсн,
Сн ОСНсНз 7 ост 2 1 с М осн - - -сн- 1037 сн) сн; 2 н о мо з т СНз ' НЕ ) ке СЕЗ 1038 с-КЙссни 2 2 - н ско
Сну ОСНеСЕ»з осн т о - шк сч 1039 сн сон 2 аг - Н тео о
Сн.
ОсЕ т т з щ зо 1040 с-К Й сне 2 21 - Н сне сна ю осн -т з т 1041 с сн 2 21 - Н тоне М
Єна с о В 1042 сф сосни 221 - Н сег ном « 70 о с о - 1043 сф сни 221 - н св 0У но нм ? Снз о 1044 сн )ссн 22 1- Н -сн--(
Осн
В. сі 1045 с-( сне 2 21 - н -снг регу що (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.96 ши. .но
Сполука. д . ч
М п очіснау К т п Хіральність ва нов гснеачн пи о сі 1046 с-К 3- сн 2 21 - Нн сну 70 НМ с о Сн 1047 он )сни 221 - н -сне-гУ 18 | ном Сн о Осн .1046 с-К сне 2 а21 - н -снеуо-0 осн,
Я Мо Осн» р СНз 1049 с-47- сн 2 21 - н сні . НМ Вг я о ОсСна сч 1050 с-47- сни 2 2 і - н тоне о
СНьсніСснІ» Осн» в о СНоСН» - . - - з 1081 сн сни 2 2 1 н дені сньснісно» юю осн ї- 85 9 1052 с-К йони 2 2 1 - н шин Осн м. снеснісна» ОСН» с . І во осНСна 1053 сн сни 221 - Н "ан ( У оснснь «
СНЬсН(СНІ» с 50 в о оснснУ в) г 1054 с-К сне 221 - н ОНКО основ
СсНьсН(сНІ; ОСНІСНа оснсн, 5 о
Ф 1055 с-й )сни 2 21 - н тане осн» -1 стьснісні»
СНоСЕ їх. оди до сі 1056 с д-сни 2 а - Н еВ ще СстсніСснІ» ОСС» (Ф. ко 60 б5
Таблиця 1.97 по пий нн пи пін по НН о Он ОО Ніни в. , ши
Сполука дону К ото оп Хіральність В -(снавіснега-не й Гн! нен -- нн, о, он нн нн, нн чн нт ння о чн Чт начення то ОСсНЬсН» 1057 сн )чсни 221 - н -сньо 70 стсн(іСнаю осн 8 т з 1058 осн о)ссня 221 - Н зно-/ У
СсНьсн(снІ»
ОосСЕ с 5 з 1059 сн). сне 2 21 - н Ся-о . сНЬсн(СНаІ» нен (я се; ОСсНСН» 1060 с) сне 2 21 - н сно У. осн» : СНсН(СНІ»
СЕ. гволов1 сн нс 22 1- Н -онно о
Сноснісні» ОСНСЕз
Осн в 9 СН 1062 сн фссни 221 - Н тане М | Ссньсн(СнІ» ою то - 1063 с-К сне 2 21 - Н -сн-/У й бнеснісн зе гСН(СНз)» се с т 9 и 1064 снфо)ссни 221 - н хни
Снесн(Сснз)» « то ОСНа - с 1065 снфо)-сни 22 1. Н танні ;» Снсн(сна)» ОСНз сньсн 15 (В яд 2 З
Ф 1066 с-К сне 2 а - н дич -1 СНеУсн(Ссна» щі
З ще т т дя 1067 сн фссни 221. Н сон ось сСТсН(СНІ» ОСНа що (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.95
Таблиця 98. се за (СНоут кот оп Хіральність В (снавтснрая й я є, (у ро Снісн» - 221 - Н -сн-ко ОоСНесна 1068 с сн» сну 7 сНесніснІ» . то ОСНеСнз ка 1- н -ст-жс осНьсну 1069 с сн; зн
СсносніснаІ» ОСНоСН»
У ш с-м сне 2 аг - н Н 1070 сн сн їх р н 7 -свт- 1071 с-К сне 2 аг - н | ав снюсня У -сУ 7 сч -сн-к 1072 с сн 2 21. - Н в сіснов сно о сь -св-я 1073 с-К сне 2 21 - Н Ї У "а зо вену і сан-й Е ї- 1074 с-4 сне 2 21 - Н й; ок ц сно сни й о о КІ -сН-е 1075 сн сн 2241 - Н 5-5 счоснеб У « я З -св с 1076 с-4 сне 2 о 1 . Н їй й ен е щі - У - н-но- У св, 1077 с сня 2 2 1 - Н н й і Гн й і й -З снігу 1078 с сн- 2 21 - н 2 п | о "і шия и нн и и и нн 25 (Ф, ко бо 65
Табпиця 1.99
Сполука АУУ(СНІу- Кото п Хіральність ОР (сна існиро-не с Ма я ) до сно т ст тота сечею 221 Н їх 70 , бнюсняй рен,снУ
ІЙ сені с сн- 2 21 - Нн Н тво опором на їз Ф осн; вне (ось 1081 с-є )-сне 2 21 - н | н осн, сцосн 8 о-С 1082 сн фен 2 а21 - Н доню г сна й Др 1083 с сно -онк сч сні о ? сі 1084 с-К Й сне 1 20 вв н -сн- КЗ по щ бе; МО2 ІС 1085 сон 1 2. Ф2ЖОт В Н сяг м
НМ Кк ї о тов сно )сни 120 А н -снго-( У и ном о « с 1087 с сн 1 210 д Н -снео- Я -о ;» б 1058 с-КО сн 1. 2.1 г! н сно -9 -І -| їй Е сі 1089 сф усне 1 2 -БЮ0 В Нн -сн- н що нн (Ф) ко 60 65
Таблиця 1.100 и
Сполука п н І .
Мод (СН); К топ оХіральність В сна (Снадра-ве піна осНнІсну
Й т090 с-К сне 129 в й сни о ст 1091 с-- снь- 1 2.10 В Н -онюнгжо-і ном о МО» 1092 с-( фони 1 2. 10 А Н -онюнгто-( . НМ о 1093 с-4 сни 12 0 А Н снюненоі ; п г см 1094 с-4 Йон 1210 вв Н -снснео-« А о н . їм - 2 н - - зо 1095 с-45Й-снк 1 0 в снснено-4 о й 0 чи - 1096 с-4 сне 120 В Н -снюнео і м й Ге) сн: сн 10907 сн сни 120 в Н сснюнкіу
Н « 40 . ш-в с Ве з 1098 0-4 Й сне 1. 2 ж 0. 8 Н сни -Г св о Ве
Ф 1099 с-4)- сни 1. 282щ.0 В н -снАкО ( у Е -І Н - о с сі М0о осе-б сс 102 0 в н -сне й Е "м шшшнншннннтнннннннняяннни а ин А а А А ОО а а а (Ф) о) бо б5
Таблиця 1.101 7
Сполука В! Шо Хіральність ВІ енаві (сного о І 1101 сн сне 12.09 В н -сни о У ст 70 о Сн шоу тт ясний 19 о Ве 1103 ніо-4 Й сне 1 2. Ж0 в н -снемо Усна і; о Вг о. се 1105 но-ф сне 1 2.1 в Н сни о о І н сення зоб ню усне 1280 сне «свя м ю
Ну ай »- 1107 яю сни 120 н -сне-но мог ц
Н на о ВГ ее, 1108 чи 1 2.120 зі н -внн сь сн» « из го; щі - «» Сн.
На С 1410 ' Сне 1 2 о в н осн я (о) й Н - СН - й я
Я - Н сени- сі 1111 Ку-ох 1 2. Ф20 В сн «(сн
Сиз і 2 о С ЧАТ (Ф) ко бо 65
Таблиця 1.102 д 4
Сполука -- (СНаЮт кот по Хіральність В (сна Т-(снве-не 95 Ме В до 4 нннннняднаааяажаНтНатаиНн и а а ам а а В з і (з сна 1112 р-н ії 20 8 нН сне г но;
Н
70 Сну 0 Ве піз осно 028 1- Н осн г сн
Н в 1114 с-К сне 221 - н сне г
Н о сі 1115 сн Й-сне 2 2 1 - н ссняже г в
Н
І с дв 1116 с-4 сн 2 21 - Н -сной га сно о о Сн 17 сно 22 1- н сн п МО щі н о
І; "Душі "- 2 о В н тво бу весни -сненй -- й (Се) 5-7- в "и 1119 не сн 1 20 н -снА- же з сне « 70 Нао о СЕЗ 2 с 1120 сня 1. 2.0 В Н сні вд ;» осн н 415 На о СЕа
Ф 11241 о Фу с 1 20 в н -сне о ( : їв. я ні СЕЗ т 50 1122 веюні уче 1 2.1 В п сне -г й сн(СНІе Н що шншншшшжшншнНжяжНнянНАИАА нн А А а А А ОО а А а
Ф) ко бо б5
Таблиця 1.103 нн 1
Сто і дай К ото опо Хіральність В нав снга-не і в пниожштнтнтнт нтнлнчнчжФфлппнжнчлтлнниши шини
СЕЗ
1123 сг її 20 в н сснинй га
Вг В
СЕЗ о 1124 У сне 120 а н сени вд й т 2 1125 с-( усне 2 а 1 - н пива сеосний З --У- зу 7 -си-ке В: 1126 с сн 2 2 1 - Н у осн -- й с 29 1127 (с сня 9 2 1 . Н ен
Го о
У ово осно)нсни 208 10- Н о, ц
Ї осн й
Ся; ! б і Й м сану 1125 с СН 2 2 1 - Н о осн -
Й о і І 1130 сн о)ссня 221 - н -о стос У « у З с 1131 с- сне з ат й Н но й сн сну о щі 1132 с-4Й-сне 2 21 - Н їх снюснф -І т пз 120 В у рота со ніс сна -снеко -5 "і (Ф, іме) 60 б5
Таблиця 1.104 и
Сполука в -іена К то п Хіральність В снах енаге-не нн жна анна а а а ЙО ОО В О ОО ОА І ОО ОО ОО ЛО ВІ й о СЕЗ 1134 не Сн 1 ? 0 В Нн сту то но Н га 5 9 СЕЗ 1135 ся 12 0 В н сне
МО» Н З б о СЕЗ 1136 ся 1 2 0 В Н сшнй нзсо | М - ! 7 с о СЕЗ 1137 сн 1 ЩД 9.1 д н сспій , Вг Н 25. 34138 Су сне 1. 28 0 В Н сснеій г і чзе «Уся 1 2 0 в Н спенй п Кк ї ю їй о Св у 1140 сн 1 2 0 ВД н спеий й н ем г й тай 1141 т 280 в Н Й сне сни-мо « й о СЕЗ - с Шк ду рого н -сня-мо 2» м -4 у 15 б. 1 2 о В Н о Сез
Ф пи СУсе усе -сни-мо -І ніс
В І о СЕЗ 1144 сня 1 ЩД 2 10 в Н сне т н нсо о- у що нина А а А А І І (Ф) іме) бо б5
Сполука й -(сті Ко ото п оХіральність В (сну (сноа-не 9 м д ! Во т - Сл 6 2: 6: :5:.5 -- -2-- нс ( СЕз 1145 нео-утучня 1208 й -сндн ГУ 70 МО о Сез 146 бусюфусе 1 2 0 В й -сноу (У о СЕЗ 1147 шою) сне 1 2. 109 я н -снг- (3 сне о к 1148 1 2 0 в що -сне У
На оСсНнсн» 253149 д-сня 18 ов н -сн пд ти Ге) сн ! сна о рнсНа 1150 Кене 1 2 0 в Нн -снон- 0 й ї-
Снз ю
Нз о СЕЗ М- 1151 Ж У-сне 1. 20 В Н -сненсни ї- з СА «со
Нз о Е 1152 с Й-сне 1 2. 00 А Н -снино-С
Сн " «
Аз о Сі - с 1153 М й-сСне 1.2.0 А н -снио- КУ ч н а Сну
Нз ій / Сн б 00ва 0 бони 120 н они
Сн й -І сна Фо даиСНз і 1155 Коси 1 2 0 в І) сни с 70 сна вс що шнннннннннннннннннннтнтнтнтннТнннншишиих
Ф) іме) 60 65
Таблиця 1.106
Сподука пооіона кКоото п Хіральність В? (она онатоняя
На о Й
Сіснз)з 1156 я 1. 2.0 пи н -сни- КТ сна я ім зн
З
Сн. сну о 1158 Моне 120 а н -сни-но сну | НоМ СІ
Сн о ОосСНнз 1159 Мо 120 В8 н сен ( 7 осну
Сн нам ОосСНаз
З о СНа 29 1160 чан її 20 А Н -снк-43 сч
СН НеМ Вс Ге) он | о СЕ» 1181 120 В8 н й 5 зо нісо-(7)- сне «о -снико | Кк ю сна о СЕЗ щі 1162 нисо-(7)-сня 120 А н -спюо -
Нас ї- о СЕ» і-й 1163 нкю-07у-сня ток н -онон (У «
Н СЕз с з Ф -о ' 1184 нюо-7у-сне 120 в н осно а І Н
СЕЗ сне- їй че буде го вн сни о Н -І -І В о СЕз сі 1166 воо- 07 усне 1 2аео в н -сяг о - нм ннннннннннншнНнНнтлшлтНяшнишшшш
Ф) т бо б5
Таблиця 1.107 з сш сн в
Сорока пачісноу Ко от п Хіральність В (Сів (СноДа-н нн аж ОВ ЦЩЦАЦАТВВМТНВТВНСЬТНТТТТЬЖТИИЕТИДЬХКТЬИТНИТТЯКШКЧКГ(ОГАІЄИТНТШИьлилМиТинниш 1167 с- р-он 221 й -снию (У
СЕЗ
9 т 1168 ТС сне 120 8 нН сне
М Н й Нн о Сгз то- 1169 ВЕ сне 120 В Н -сн -
Н о СЕЗ 1170 СТ о-сне 1 20 В Н -снян-(
Сн
ІЙ сч ов зт енб)чсня 12 0 в н сне ве і ? он 172 сн )тсни 102 0 н -снино- Ії щ н ою т Осн» м г -сн о- 1178. сн )чсня 1.2 0 А н ги й с і. 174 сн )ссня 12 0 в Н -снено ном « о сна - с 1175 нао-( сн 120 Н Н овен ех ;»
ІЙ, он б) 0014760 но сни 1020 в н ен -І -1 ї осн» сю 1177 нас-ф сн 1 280 8 Н тони «м шшшнннннннннннншишнТтнтнниних (Ф. т бо б5
Таблиця 1.108 нн .»и-і
Сполука В" . ч
Ітя да" (сноу- К ото опоХіральність ЕЕ" сне ленагання тп 1178 но-4 Йон 1 2.Д4Б В Н сн й
Н . 70 як о МО . й79 но-( сни 102 0 В н сне У нм б зво ню сни 102 08 н -сн-ю- А . Нн
СН о сна
Й нН- 1181 Сну 120 8 н сне г в
Сн Н з іх он сч
З 182 Кб 120 В8 ї сно й о) сна Н н " о осн з Мв3 00 дултни 1208 н -снео- а снз Н ою ю- і й ' СсНя- - ря 1184 1 210 в н СНІ жо м
Сну нок й
Нз о МО 1185 еф сне 1 2.10 в н сек
Сн Ньм «
Н с І ; 2 . 1186 й сне 1 Щ 2. 270 А Нн тбните о сна Н . сна
Ф з187 с-фо)чсня 221 - н соня г ше -І т ін он с 50 1188 с-(-сне 2 2 1 - Н -снио- СК н "м ннннннншншншжлшжшжщлщлжщлщлщлЛЩЛО А ОО А А ОО ОВО ОО ОО ЛО А ОО
Ф) т бо б5
Таблиця 1.109 : - . ім -і Б
Сполука А сна Ко ото по Хіральність В сна енте в сн су з 1189 сн сне 21: н шк:
І сн не ' сняї 22! - Н шаслия тео с сон й
Се
На о З 1191 ї сне 1 2 -(0 В |! -бСНа- Лі ! | Е
Нз о СЕЗ 1192 даиТснг 120 н сени я сна
На ? ОСЕз сч ; о па Н овен яд. 1193 Коен 1 г сне о сн, се
На Ф З 1194 ! Сн- 1 2 -6 в Н -сни-же щ 7 ЕС
Сн ою
На о Вг ща 1195 ча 1 210 ин Н -снен-( й сн
З5 З о
На о МО 1196 ку он 12808 ДЩщ НН сосни
Си « 10 Нз о СЕЗ З - 1197 грон 120 В8 н -снян г з Сна Е
На | с б;
Ф 1198 сни 4120 А н -сной -5 -І СН)
Н
- з о сна сію 1199 Ку-сня 012 0 в н они з 4 СНУ п о 0оПОоЄФ6ЧЧХ (Ф, ко 60 б5
Таблиця 1.110 нн ножа НВ а а а а а а
Сполука А о-(сньр- кот по Хіральність о Во сне (Снодра-нве
Ме нн до нн ж НО В ОО ЦІАяІІСТНСККСЮТВШТНННЯТЖТИЬЧЬТИЬШШШИТИБИШНККТТЮНІВИВІНШІИІТТИИВЮВНИВННВНИВМНВВНИИНИВВНЮНОВВИВИНВННТНННННН
На о сі 1200 ща 1 20 8 Н -снно-іУ сна Сі
Нз 1201 Кон 1 20 А Н сно сн» ра о СЕЗ 1202 Коен 1 20 Н сно сна ! н о ОСЕз 1203 ню сне 1 2 10 А н сонну
Н б сч 251204 не )-сня 1.2 0 В н -снико о ес о Вг зр 1205 во фони 12 0 В н -снен і Є че а 1206 нс сн 1 20 в н - ї-
З -55- сни (Се) о СЕЗ 1207 ніо-ф сне 1 2. 710 нн Н -снгр У е « - с о с 1208 он З сня 102 0 В н сне (У їз» з -0- сни ся
Ге»! 1209 ніо-ф фс 1 2 2.0 А н сне
Н
-І сі
В. |у с 50 1210 но-ф сни 1 2 а ну н сни с що шт шинштн ин (Ф) ко бо б5
Таблиця 111 | : . - т шу с-во ? Сполука пе-існа кот п Хіральність в існавт она
Ме д 20 п Н -сн г 70 1211 ню-( усне 1 се
СЕЗ в Н н вод 1212 н- фен 1 2 0 -СН; й
СЕЗ спе вв 1: н -сне у 1213 с-( усне | в
Ез сн во - н сни 1214 сн уснк 2 21 кт с 7 сн 3 1215 с-( оче ва 1 н тн й сч (8)
Со. й . н ШИ й тм снуени 8 сне ц о без юю -сн- о ї- 1217 с-4 Уся 12 о А н М -й сі ці о СНз Ге) 1218 с-К у сне 1 2.0 8 н 0
Е « - | сн « о з - "» 1219 ве ая 1 280 ВА н -снико г сі о І (22) - 1220 с-Кф-сне 120 в Н ск ном с Ф й 1221 с-()-сня 1 2. 2 «5 І. Нн сн й. ньМ
Ф) іме) 60 б5
Табпиця 1.112 зер слот соч очко па ваше Кот оп Хіральність В (сно (снара-я ши 22 ол 210 (" п /. (пепт -ь 3 « (УЖ . ; си соня 1222 сф сне ії 20 ВВ Н сна в - т Нн 1223 сек сни 1020 сяг й , со, 1224 с-4ф-сн 1 2 .22 в Нн -снг- (У " но є. 9 з 225 ню сн 1020 н -снио сі
СН у Й сч 4226 ню )-сни 1.2 0 н -оснижо о
Е
1227 ніо-ф )-сне 1 20 в н сонет сі Кк я й б м 1228 нію-ф фон 1 2. А0 в! н -сн- що щ нем о о ї Е 1229 ню сни 12 0 В н сопе ном « 7 о СНа - з 50 г н м
Ф 1281 ню сни 12 0 сне й МО т ? г 1232 ню сни 102 08 н -сни о т но -ч ншннннншнлнлнлнлшлтлфлж ш шини.
Ф) ю бо б5
Таблиця 1.113 г .н я
В 4
Сполука почісна Коото оп Хіральність В (сна піснара-я
Ко В пн Аа а а а А а А а ОО ОВ ВО О ТІЧТОООЛЛООШХЮВООЛЛЛООВЛОЛОВЛВМВАОООЬ ОЛОВО
Нз о СРз 1233 Жусня 120 в н -снеуе то СН сі
Сну о Сн 1234 Ко-ени 1 2 2О210 в ' н -снеюо-
СНз . Р снз он 1235 Коен з 20 8 н -снсне с
Сн ,
ЄНз ? ! 1236 удо т 20 в н -снгн-6У сна нам
Н. - 29 і - В -СНе- ї Р то 1237 ; Сн 1 21 н на о
Сн нем о о чина 1238 М)-сни 01 20 В Н -снио- м
Сн» н ю - З й 1239 и -сне- 1 2. 10 А Н М; 5 ча -сни-Мо (З
СН Н со
Ну о о» 1240 чи і 20 я н ев
Сн но « то о дев шо с у ана сяк щ 1241 с-о)чсня 221 - Н сн -- " сі би
Ге» 1242 с-()- сн 2 21 - н соц - Е -І р; Сна со 1243 с-()- сне 2 2 1 - Н -спекб (с що шшншншннжшншжшжшжщшжялЛлЛяяЛДяЛА ВМО ЛІ ОО ОО ООООЛОЛОЛОЛОЛОЛОЛОЛОЛОЛЛЛОЛО ЛО ЛОВ ОО АВ
Ф,
По) бо б5
Таблиця 1.114 в . . в
Сполука да? Сноу К ото оп Хіральність В она лонадее-я 9 тп ,,»-и : о ! тд снення 202 1- ї -снгр (У т 1245 сн сне 2 ач - н тснмо Е нам 00000 д-иснз 1246 сн сне 2 а 1 - Н -бнсно-Є
Н
З (З 1247 с-К сне 2 21 - Н сн є Н . о МО» Га зав сн йчсня 221 - н -снгуо-(3 о но з 1249 сн сни 12 0 В Н сла - н ю . ; о. ща 1250 но )-сни 12 0 В н сно к- (Се)
Не о МО ві 0 Кос 012 0 в н сне с 4
Сн ! й | о - с 1252 с ф- сн 1 2. 100 В Н -снео-і У снісні» ;» б 1253 ніс) сне 1 2.10 в Нн сни снсну -І
На їм й сл 50 1254 де 1 2 0) А н -снино-Х У снісні» "І З ння инші ци а (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.115 начсччиТТчТТТтТивнниш лик полука | | . Ш Й
Ме в (СН) К т п Хіральність./ М (бно Снокга во ння а а а а на а а а ВОЛІ ха о Вг 1255 с-( сне 1 2 Л.0 в н -снижо -5 70 Ньм (в; Вг 256 оню-ф )-сня 102 0 В н -снемо-4 нем ти о щ 1257 Хрсн 1 2.10 В н -снгуо-(У
Сну | ньо с б 1258 овшо-б )-сни 120 В н -снеко-4 нм 7 | | сч 1259 Кс 120 В н ні о
СН НеМ осн» зо 1260 нео Йони 1 2 о В н сосни М й ю їх пу ССНЗ)з М. 1261 сн сни 1.2 08 н сне й не со
Фо ди СН) 1262 во сни 1.20 8 Н "оно
І но « 7 і; Фо. біснз) 2 с 1263 Я)нсня 04120 В н тоне ;» Сн : нс
Ф 45 1264 сн сн 1 2 АІ00 В Н свій с -і пе -І сіл» 1265 но-( сни 12 0 ц сабо не «м (Ф. т бо б5
Таблиця 1.116 р пн п пн пон б п нн р нн но ннннннн- НН ння нта, тн ч.л, ення тт, ання
Спогука прісна коото опо Хіральність.- дз снення рн т нн нн лен ЛОТ, чн ч- НН, лечо» он» ин инють нн Чечня, ення
Ні 1266 чи 1 2.10 В Н они с сна ьо т ОсЕ, 1267 с-фО Й сне 1 2 1159 в Н -сни- н ' "щи 1268 сф сни 1.2 0 В н -снгно-( У . насо п; Вг 1289. сф Й-сня 12 0 в Н -сно-( но о сі с 7 1270 с-(7)-сне 1 20 в н -снгу-0 о но
МО»
М зо 1274 снб)сни 12 0 В н -сирі (Ух й т ОСЕ ї-
З
1272 но )-сня 12 0 А н -снио а й те; о сі 1273 ної сни 1 2 0 В н -снері-7У 4 насо
В - с о І із 1274 ніо-ф сне 1. щ 2.10 в н -снгуе-/3 но сі о;
Ф 1275 не Й-сня 1.2 0 А н -снго-(У -І но і о МО» сіоб000001276 вьо-б )-сня 12 0 В н -снинй г й "м (Ф) т 60 б5
Таблиця 1.117 -- 5 6 4 '- - ----5-7752 - -і-Я 5 5:75 5 5 5 5 5 552 5 2«яЯЯЖ ща й Сполука прис кКоото по Хіральність Ср? лондегісногачне шоп Є сл Я (Ф.М КФ.(КЖ6ШЧФФЖЖЖ- т
На їх Й ОСЕЗ 1277 раси 1280 в н вила, 70 Си
На 0 С
СН нзсОо сна о Вг 1279 Кф-сне 1 2 10 В Нн -сне-(3
Сн . но
На о сі 1280 кон сСне 1 21 щі Н -снеюо-1
Сн НО. сна о й Й-сне 1 2. 110 в н ї і ся 1281 7 сни жо Е о
Сн т , ОСЕ» 1282 с сне 2 а - н сно їч- н ою сі т їм 1283 сн - сне г аг - Н -снеуо-ГУ ці нУсо
Ве (Се) є 1284 сн сне 221 - Н -вне г но « о п пт с ав снКо)-сня 20210 н -сн (У :з» но шк о СЕЗ о лав оюовючтуєю 1 20 В н -снек-(У -І
МО» СЕЗ - І 1287 У 120 в н свне - са 0 о; сне сно що ші дл нн чл прі нн ин чн р. тн, Ж т-во ення
Ф) іме) 60 65
Таблиця 1.118
А
2 чи п- (СНо)у7 Кот п Хіральність в Ченавепонатонн й я В нн ж ни а а НАТО ТОСТЬНЬИІОИИННННН н о Ез 1288 поо-д7у-сня ши и й -сни-мо-ї ;
Н ту .
На о Гетаз «РИ 1289 Кок 1 210 А н сну
СНз НІМ сн ; ст 1290 Кф-сне 1 Щщ 2. 210 В в -сненУ
СН " ном СН о / сю гаї оно сн 1020 Н І о сн с що 1292 но-ф сне 1 2.10 в н -снг (У о нем Вг ! о т -снА- 1293 нон сне 1 2 А Ш0 В н си м й Іс) 1234 ніс-ф сне 1 2 0) В Нн сени у М о
С(СНз)з ї2а5 оно сни 120 н сне ОТ « в) с т СН -з 296 ню )-сни 1020 А н -сни КІ 0 дин
Ф 1297 ню сне 120 А Н сно -1 взС їм во о Се сі 20001298 ню сн 1 20 В н -спон-(3
Вг "і сс а пал лп ей Н-
Ф) ко во 65
Сполука А ео-(сна Кот по Хіральність в -(снавсноке-ня м я В 000 и т Я « Н« 0 ніс о СЕЗ 1299 нео ун 1 20 в н -сни в то нсо
Осн» д ц г; Ста 1300 несо-( сне 1209 -снио-й )
Осн; | о СЕЗ 1301 нсо-07- сн 1. Щ.2.10 А н -свян- (У насо ' нос дна вв ц о ай нс Ф СЕз с 7 1303 ноочітун 120 Ва н сни -- о
ВГ І о СЕЗ н 0 Ів! н спец. - че зо 1304 Сусе-уєе 1 2 сн-ко ю 1209 Н -сн нед г 1305 шо 7 Н іс),
СЕЗ нассн» о н - -4 ) « 70 ніс о СЕЗ - що 1307 нсочу ун 1 20 в Н -снян (У но
СЕЗ о
Ф 1308 25- сни 1 2 0 В н сни ва -І - Нас о СЕЗ со 1309 зоо-бту-онх 1280 в Н сно 5 ! "і 111 лп«---- (Ф, ко бо б5
Таблиця 1.120 пнииудриТтТнТТТнТтТнТТнтТтТнлттТтнннтлтлтлтттияитшгУИНННШНИНІ
Сполука В | | , 9 Мо ва (СНау- К топ о Хіральністьу в (сну (снадре-не
В наб о СЕа 1310 оту сне 120 в Н сн г н о В о Сез 1311 ід 1 20 Н сне тд 1312 (сн; ії 20 в Нооо-оюці ва 7 й о СЕЗ ве (фото яяодід 2 Я М сч о; СЕз шт 1314 усну 1210 8 н сне - о
Ну 2 СЕЗ "а зо 1315 сне 1210 8 н -сня - й
Ез о Сех ї- 1316. с с 1 20 в Н -сня о г ї- со ще о в 1317. с ся 1 208 Н -сне й -й « се 7 с з й 1318 «(У сн 1280 В нН сна А "» м о сх.
Ф Те сн 189 В й -снян н і - їм о СЕЗ сі 20001320 «(о 1 210 в Н сне -- "м (Ф)
По) бо б5
Таблиця 1.121 а І пи п п п пін Пт Пн нн
Сполука Д | | . 4 ж я (СНоарт кот п Хіральність в? єная- г(снодга-не н о Вг їз2їсной-сни 128 0 Н сне с 70 Н "в; 1322 сф сни тан й сни сну
Н
! 1323. сн сни 12 0 В н сне Хі . н ро; 1324 сф й-сни 1.2 0 В Н -снгу- но 1325 сн )-сне 1 2 10 В Н сн бу о 5 С и -сни- - зо 1326 сн ф-сне 1 2 1110 А Н сн, 3 й но где т 1327 сн Й-сни 12 0 В н у м
Вг 1328 ню-б)-сня 12 0 н сне ої сн « 7 ін т с 1329 ню сни 1 2 0 А н сне о !
ФО 1330 н-( )-сне 1 21410 д Н сосни сі
І Н
-І ск - і о з сло о 1331 нс-( сн 1. 2 12:0 В н -снг у нд і 25 (Ф) ко бо 65
Таблицяїл22 в' а . сподка да?" СН К ото поХіральність (сновї- і; (снодго-ве 1332 но сне 120 В н сне У
Н
70 о ! 1333 но сни 102 0 В Н -сн-У но 1334 ніо-ф фисня 1 210 в Н сна -5 . ном (з о Вг 7535 р-он тов й сно усі , Снз і; о сі сч 1336 С д-сСне 1 2 10 В Н -снгю га сн; о сна
Нз о І з 1337 чн 120. В Н сон в щ
Сн ою 1338 пу сн- 1 2 0 в нН -снео-43 ща
СН но о
На й о
М й-сне . Й 1339 5 кота в н снео-47-6 «
Аа о ! - с 1340 пуд 1 210 в н -сну-0У г» Сн цо "з Сн 5134 я У- сн і 20 В ц снинй (22) 7 27 як -І СНз НьЬМ
В. Вг 7 п Кене шани й сснетніі У. сі й н що
Ф) іме) бо б5
Таблиця 1.123 ші. шо ол 6- «ШНАГ З ЄМ-- 7 ТИ и й ' « « и т 2
Сполука А о-(сну- Коото по Хіральність р (сна (снака-не
Ко в до сопла, АК о СІ 1343 с сне гол 7 й -сне (У сть о і 1344 с-К сне гг 1 7 Н соня о о СНз їза5 сно фчсни 8281 Н -снгу-ГУ " но о І їз46 осно 028 1- Н -снгу-Г но ім Сн с щщ вно 1347 с-(у-сне 120 в Н сн; щ-ї о т СНа з 1348 ово тон 120 А н -они- С ї-
ІС в) г "ши ї ча 1 ж У-сн й 1349 Кк 1 2 Н сн -о- ща
СнНа о у сна 1350 оснофчсня 228 1- н -снян-СЇ « та - -е - 13Б1 с-б сн 120 В Н по з» пов а ' 1352. Д нс сня 1 2 0 В Н
Ф 0-4 о; вай - о -| й. -сец? 1353 Ин 1. Щ 2.10 в Н н 2 о сна 4 "І , шшшншншншяшжшжчяШянянннннннн ння я А А А нн ни и а а
Ф) о) бо б5
Таблиця 1.124
В . 4
Сполука прісну Ко ото оп Хіральність р сна гснадеаняя та 1354 снфой-сня 821 - Н Ша два о о см 1355 сн )-сни 12 0 А Н -сн-р-0 ном
СМ
І
1356 но-5 сни 12 0 В н -снгуе-4У я нем
М. сна | о 1357 Юре 1 2.120 в н -снро-ГУ
СН» НМ б см 2 ЗБ сно)чсня 221 - Н -сно о ном сну о 1359 Коен 1 2 1 1Б0 А Нн -снио- У т ін ю
Н Н. і сн щі сн, й 1360 ! сне 1 2. «0 В н м сна їч- сна тв шо о 1361 ню-ф фесня 1 2 10 ів Н -снимо-( дос Нз «
Нз о СН З - 1362 ит сне 1 2.10 в н сне (У и? Сну й
Сна
Ф 1363 я 120 в н его - Сну Са сн -І 3 1364 нео сне 120 А н -ве ні 1 Н що (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.125 с в ї а й - 2 щей пох (Сноу К ото п о Хіральність -(снг с(СНохга-не
Й В п,
На о 13655 фон 1.2.0 В Н сно
Сну Нзс
Сн» о 1 3656 Костя 1 а 0 В н -снино-С усну сн
І
1367 ніо-ф сне 120 вк н -сниво-0 )-сн»
СЕЗ
1368 сф сне 120 В н -снян(7У- сі о ОСНеСЕз сч 1369, ск )сня 1.2 0 АВ н -сне-0 о
ССО
1370 с-( сн 12 0 В н сн ї- 3о Й сте --ї ю зі ї- 1371. снб)чсня 12 0 в н о що м н (Се) 1372 с- )-сне 1 2 Що В Н ей « шщ с о СЕЗ я 1373 не )-сня 12 0 ВА н сне (о о ОСНеСЕз
Ф» 1374 ню-4)-сня 1.2 0 ВА Н -снеуі- (7 -І ЕзССнНьЬО 7 ВГ сію 1375 ню сне 1210 в Н сне ЄУ що
Ф;
По) 60 б5
Таблиця 1.126 отавлин
Сполука В Й ї- печін Ко ото оп Хіральністьо до (сн оната-яе
В ннннлжншннтнтттнтнтнТнинТТтннишнщцши ви 1376 нас- д-сне 1. 2.15 в! н ІЙ те 70 Н 1377 но Й-сня 1.2 0 В н у з ша
На о СЕЗ 1378 засни 120 н -снян (У с сн ' й ю но | о ОосНсвз 1379 А сне 1 2. 11 А н -снеро-(7) нь ЕжсСньО
Нз о - Ве см 1380 р-н 1 2 0 в н -снио-С Го)
СНІ
Нз | со-й 1381 о)-сне 1 2 Л :0 В Н Ф ї- у тел о
З
На - 1382 КОй-Сне 1 210 В Н сн щі ' в -свне . зе сна н ісе) о СЕЗ 1383 ск сни 221 - н -сняні (ої « ? «В що с -Оо- що 1384 Ос сни 2 21 - Н -снико і я Бо и БО 1385 сон )нсня 0221 - н й :
Ф Й сн - й ! -І 13856 с Сн 2 аг - н ще -0- ще та що (Ф) ко 60 65
Таблиця 1.127 в! " - Хі Ї й - й я й Сполука да? СН Кот оп ральність до (сне (СНозга-ве сне Я 1387 Коен 1 20 В н -сняво- с
СНз
Сну і С(Снз)» -сня м Й 1388 Коен 120 яв н сно
Снаі сна
На о 1389 ня 1 2 ФЮюБ Гн н сно ден сна . мо но сн й " о СЕЗ 13980. тс сн 1 2 0. В Н сне --
НУЄ сну н
На Й о Ста Ге 25. 13981. Во ся 1 20 8 н -снен (У о с оф дю я що усне 120 8 н -сндн-( У їм ю "Се - 1393 вссниф )-сни 1 2 0 В Н сне -- Кк
Н
| (Се) о, ' й бе Ез 1394 но ся 1 20 а н -вненй
Н « о СЕа ші с 1395 Нсесн-( -сне 120 В н -сняо --
І» й
СЕ
1396 1 2 10 В н ї
Ме с -снен- (У -І - В оф сі 1387 в свя 18 0В й -снеуб У що
Ф) ко бо б5
Таблиця 1.128
Сполука А и но. а - . . хо пісну Ко ото опо Хіральність ді енд пенаганяй с СЕ
СНз з 1398 оту їв. 120 В8 н сни тд 70 н . гм о Скз " 1399 сф фс 1 20 ВВ н сни --х с Н сне 9 СЕЗ 1400 сн фон 1 2 0 В н сну ' г сі 1401 ню-()-сни 132 0 А н сне
Н о Осн се 29 1402 но-К сне 1. 2.120 В н -снеув-07)-осн, о . Немо Осн
Ко - їм зр 703 но-4 сни 12 9 В н -сниве-( й о -
М
1404 нн сн 1 2.10 А Н - о ю-47- г сне-ко-4, ї- |се) 0 ж 1405 ню )-сни 12 0 В н -сне о) на « - сна ін 1406 ню-( )-сни 1 2 0 А нН ст , 2» Н
ЮК и- й
Ф 1407 но-()-сня 1 2 0 В н -снеуо З : -1 нуссньв -І сл 5о 1408 нію-ф сне 1 2 0 А н сне (У що
Ф) іме) бо бе
Таблиця 1.129
АВ
Сполука д! г. '
Ме до? "СНау Ко ото по Хіральність дз сно лонагачне
ННННННННННННННННННННННННННННННННННнннн-я -я сю онНСН сна 1409 неф/сня 1 2 0 А й -снин( й сну 1410 Юо-сне 1 2. 2 1юБ0 В н сени ї сн» ко- снз с/в 1411 сн) сне 1 20 В Н -нн г нс-с-м " о су 1412 но й-сни 12 0 В Н -пе 0 нос-с-Мн о
СН А с 250. 1413 Ко-сне 120 В Н -сннно- о нус-о-КМН
СН б о а 1414 сн )-сне 2 21 - Н я ї-
Нзо-еенн 6 ІФ) вм ї- 1415 с-К сне 1 210 щі н -снг (3 ї-
НОМ Ге) о СМ 1416 0оню-ф )-сни 12 0 В н св нем «
Ну о см о) с 1417 ООН 1 2. 110 АВ н -снг 0 :з» СНУ ном о вом
Ф 45 1418 сф сне са 1 - Нн -снгу-07 -І НьМ -І о он ще 1419 сф )-сни 1 2 0 Н -снг у нм що шен « Ю 0 00000 (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.130 р р-н, лин ло ло ОД нн уч уч НН нти пат нт тн Чт Нечая,
Сполука А о-(сн й окотооп Хіральність ВРО0С-(СН Я сн ура-ве 2 Ме д 21 Р 7 дв 29 о вн 1420 ню-( сни 1.2 0 В Н -сн-уб- нам
На о вн 1421 ча 1 2 Ю0 К н -ов 0
Сну НМ о вн 1422 с-(Оф-сне 2 21 - н -снг - нем в | ; Ме 1423 с-4 )-сне 1 2 706 Нн й -сняні(
З се 6-7 1424 ньо-ї )-сне 1 2. 2-06 в Н " Її -яд (У і)
Сну І о 1425 Ко-сне 120 я н ? а, м й -снюс ою з
У У й 1426 с Сне- 2 а - н
І -сн-юе-( в. в (Се)
ГТ с 1427 сф свя 221 - "пет нас-МН « | о В - с 1428 сн )-сня р а - н ва, , з» (насьм о сі
Ф 45 1429 шоснго-К сне 2 21 - н сну 0 . - ном ? сі - - я 1430 8 ска 2 1- Н -снио- т о НОМ і (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.131 в п.
Сповуюа почесна Коото опо Хіральність ВІ енд лсните-не 0 Вг 1431 нсснго-4 сне 2 «21 - н -сн- 07 70 ном о, Вг 1432 2 сени 2 аз - н -Ссн-кс «о й н
НМ, й о 1433 нюсню-( сни 2 2 1 - н нео . сне) осніст сн; , сне -3 1434 нюсню-( )-сня 2 2 1 - н Кі сни фосність 9 Сі с 1435 осн ф-сн 2 21 - Нн -снг (7 ге) ном ? сі зд 1436 (шсьсн-ф ф-сня 221. - н сну ї- нам юю о сі і - 1437 наснао- д-ви 2 а 1- н сне їм
Ной с р Ве 1438 нєсни-( ф-сне 2 а - н -сне-( « нам о Ве - - 1439 (шсисн-( )-снг 2 2 1. - н -снере-( " НМ о Ве бо 1440 ноіснаю- дн 221 - н -сикв -І Но їм - о Вг вро нюв-К )-сня 221 - Н -снер( нам що ши 0 (Ф) ко 60 б5
Таблиця 1.132 оазлиця и
Сполука . - ; ій 2 м п оч(сна кКоотоопоХіральність В? -(сне Де (Сода? нн аа а аа а а анна а 9 го -сни с 1442 вюсниф ск 2021 - й й НК сне д-сніснь се 1443 (шсисн-ф Йони 221 - Н нн бнеб ф-спонів 9 - - с 1444 нссню-ф фони 221 - н Що НК . сні ф-оюнажн й ої 1445 вюсни фс 281 - н Ше сне д- сн о : с - в 1446 сасьснф сг 2 2 1 - Н Ше о сни д- снісну» се - зо 1447 чссняю-й дяк 2 2 1- н це сни ф-окнігст ю б т 1448 нісв-К сне 2 281 - н ее те снеф д-вст (се) о СЕЗ ул не с о Се хз 1450 (всьсн-( фас 2 21 - н сснені-0 3 ' 9 Сез
Ф 1451 (нюснду-( )-си 2 2 1 - н -снен У -І -і н о Сез сі 1452 поту сни 221. н -снон Я і (Ф. ко 60 б5
Таблиця 1.133
ТЕМ 11 И.ьи д І .
Спок проса КотоопоХіральність В! снення б 1453 наснаю-є дак 281 - н сни н о СЕЗ 1454 мсснго-4 )- сне 2 а21 - Н -сн-н (3
НІ о СЕЗ 1455 соту сне 221 - нН -сн-ю --
СЕ. 1456 9-4 )-сн 221 - н Й А іа с -сни-то о с сем 71457 (сни ся 291. - н -снеу-(7 о ном ніс р ! ща 1458 Н сне 2 21 - Нн сни жо ою нм о Вг в. 1459 (шсинф Йони 221 - н -снеуе- ле
НМ. (Се) нс | о Вг 1460 уст 2 21 - Н -сн-юб-07) «
НМ о ! 8 с Ніс сну 1461 до і 221 - н Н осн ч Н і ! т Й "сн он
ВГ
15 нс ссненй
Ге») 1462 оту сни 2 21 - Нн Н ня осн -І сне ден і се «м (Ф. юю бо б5
Таблиця 1.134 с Н : І й ре па (СНО) кот поХіральність ВЗ сно існогачня
ОС
1464 снойссня 211 - н сне (З й
Фет 1465 с) сне 2 11 - Н сн езС
Вг - . г 1466 с-( сн, 211 Н -снян (У " о сі 1467. сн )чсня 211 - нН -снні-(7 ів; с . Ф й 1468 с )-сне 211 н -сняс (о) о о 1469 снф сне 211 " н -снео-(7 -
Зо й Е ю сі - 1470 с )- сне 211 - н свині о м іс), - - ? 471 снфо)чсня 211 нН -сню Е 4 с 50 Нз о СЕЗ З ; 1472 Уся 120 Н сни -- "» Н
В о СеЕз б 473 усю 12 0 в Н -снин-Г У й а
І СЕ
-І З сі 1474 ою 1,29 Н сн
СНІ н що нннннннняняжлоЛлжяжяжяшНнлЛшшшанн А ОО В (Ф, іме) 60 б5
Таблиця 1.135 нлттйннфят н ВТТТтТнтТттпфтцтжчуттФнтнтн шини в ! ! -сн) ї -вб
Сполука (Сноу кКоото по Хіральність В? (Сну («СНо)ра-н
Ме я Н в; с о СЕЗ 1475 Її 1 210 в Н -сня (У 70 Щи лкя й в о СЕЗ 1476 ен 126 ня й -снені (У
В Н
Ве о СЕЗ 1477 Чо 1280 Н -снян-(У сне - н о Сга т 2ао в Н єн -- 1478 «в сно
Сн о Са сч 1479 ноу сня 1 2 0 В Н -снян- (У Ге) сну
СН о СЕз - в. 1481 но-( 7) сне 1 2. Ю0 В Н -снині У -
Ніс (Се)
СЕЗ
В
1482 Усня 1 20 8 н -ст- -й "о- 7 сни-жо «
СЕ - с Ну . з . 1483 сни 1.20 В н спі У ;» ну о Н
СЕ
Ф З
Ф ва У Сн 120 в н сне -І сл 20 1485 с-К сни 120 в Н сне У "м (Ф, іме) бо б5
Таблиця 1.136
ША 11
Сполука В! | с. 4
Ме де? Со) кКоото п Хіральність.- др? сна (Сно)га-ве нжнжнашнннннаанаята а ана а а нан а аа аа а А В х о ОосНа 1486 не сни 12 0 в н -снгу 0 . 70 нк : о Сі т 1487 нео-4 сн а в Н сне 75 . М с
Ф бно 1488 нас-ф дон 1 2. 0 В Н сне , Н 1489 нас- сн 1 21 в н -сн о
Ен сн с 25 . о З 1480 но-( ся 12 0 В Н сон і о
Мне і - 1491 нн о- д-сне 1280 в н о 7 І і -снянн І в)
І МО - й "Уран 1492 ню-( сн 1.2 0 В Н сосснеуй -3 - - (Се)
На пе 1493 У -сне 1 20 В н грек «
СН а
На о - - 1494 й її 20 в Н ер "з . " сн, н н й ім а СНз .
Ге» 1495 у И-Сне 1 2 10 Н Нн Уснио Її М " -І Сну Ну Й -1 Нз о Нз сі 20001495 и тсн; 128 10 в Н сно сю
І Сну нас (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.137 пииІОИІОЛТХДІДИИІИИИВЛТЛДТ ЛХДЖХЛХЛШЇХИВІИЄСВЄВВИИИИВИИВИЕИІИТШНИИНИНИИНИНИНИНИНИ УНН
Сполука й | | .
Мо а (СН К т п Хіральність. ДЕ? іона існавачяя
СН» осн 1497 Уф-сни 1. 2 2710 В н сн, сна Нзс і на Сн сна о см 1498 М И-сне 1 20 В Нн сне Їй
Сн Н нь ті 1499 Кок 1 2.0 В Н сенс її сна й Н
Н
7 1500 че 120 В в «ДН й -снуУ-С
Сн н сн сч 1501 Коен 1 2 2 О0 А н -сн шо У ге) сн ще
З ла СЕЗ ; ; о Кк 1502 й Сн 1 2 0 В Нн -Сни-к-о Е
Нн
Сну . о з о ОСНЕ; т 1503 зАлсня 1.20 в Н -Снамо- ) ї- сн Н з (Се)
Рз 1504 нин( сн 12 0 В Н сне д 4 | З с Се Ста 1505 - ся 1 ЖД О2 0 в Н о " ; -сни-о-й , а СУ со н 0 Вг
Ф 1506 оснб)нсня 21 1- Н -сноюй -3 7 Но» й ; нам що шо
Ф) іме) 6о 65
Таблиця 1.138 піні а ин в ну (СН кото по Хіральність. Р" існаг ондканя»
А
Є ово ос-фо)ссня 20101: н -снио Е 70 ой 1509 сн )-сне 2 1 1 - Н о ссне ро у т 1 1510 с-( сне 211 - н сн " пи 7 г Ве ! « у, сне 11 - н - 1511 с 5 2 сно сі ї сч
Й й Й 1512 сс; 2 11 Н сне ій м ої
Є сн 211 - н о щ 1513 -0- й си й ів) 1514 (шоснаюф уник 22 1- н -снгуо-( м
НьМ , й й і Со т Сн М 1515 соту сне 221 н неп
НОМ « з. їх с 15165 Інеен.) к-Кдсни 2 2 1 : н -сн- 0 п з 2 аз М
Бг
Ф 1517 вес ся 22 - Н -х
В. ном
Ф 1 -і в5ів у 2 з 1 н сенс й 151 й - о
Ш Щі Шк ще У осн "І в ннннниаояГтн нти т т ІТ шт НВО ВО А ДІЛО ОЛОВО
Ф) іме) бо б5
Таблиця 1.139
Таблиця Т4139.Й.//171111 в -
Спогука вас Ко топ оХіральність Б она енаточн нннннннюнннНнННяшяяшНняНжяжяшШяоЄоШШлШГЗо нн шини
Н ї і 221 - н ек рн 1519 і н по ще "сна д-ось й о Вг 1520 в-К - сне 1 20 в Н -снине -
Вг 521 ово )-сня 1020 н -ст - - сня о Вг 1522 5. гот 280 н -снян (З ніс о Ве с 1523 шео-/7у-сня 1.20 8 й -снен- (З 6) нс г; Ве Кк й 1524 усне 1.20 В Н сни ю
ОС - 1525 в-й Й-сни 120 В Н сни - м : со ! ОС 1525 насо-4 )- сне 1, 210 8 н -снені( н « с 70 Є оо рсв що
Н- я 1527 2 то 120 в н -снені-(7) не ' ОС з
Ге») 1 528 нсо-7у сне 1 2 0 в н сне (У -І -1 не о ОС: сі 15829 сни 1 20 в Н -снин-( м (Ф, т 60 б5
Таблиця 1.140 - 5 '('«"- 5 Я ть 5 т 5:55. - -- Я 6 66:62:5-6-:5252553 й ше " - (Сноу. Кот п Хіральність в (сна снадеа-ни й я В ння ана а а А А а а а а В о ЛО а а а І -О- Фон 1530 в сни 1 80 В н сн . 70 2 м і .
Ф СЕз . 1531 но-( сни 12 0 В н -сняюо -ь7 я 1532 25 )снк ої 2 0 в н -снгу-0
Й у Е ню о СЕЗ 1533 нео у-сне 120 в н -сне о
Е
СЕ сч
На в о з ій 1534 Н сне 1 2.15 н -сно
Е
1535 в-К сне 122 0 В н -снрій й ч- 1536 ніс )-сни 102 0 В ц ск й її о с )-сн . о СЕа 1537 Й с 1 2 А 0 В н -снині-(у-є «
З с нас о св тод но п
Ф з 1539 во сня 120 вВ8 н спрей - й т нн сл о без т 1540 веди 120 я н -сну-жо- )-є "І і (Ф,
По) 60 б5
Таблиця 1.141 7702 2 .ИРЙЙЙЙШЙ: ЙИШЕИИ Я ЗЇГЖ«ЗОЛТИЗЙИ И СН 6 6 СЗЖ68 ЗС« З 4 6. ГДЖБ
Сполука в сн - . . т '
Й Я де 2) К то п Хіральність./ р! сні (Сно)ра-ве
Т0808Ж--У-ЙУб0О? ТОЙ ТО РЖВЩЖВ6ШЩЙЙШЩЬ0ИК(оЙВЯй 6 -5Й 6 ф 8-5 5: З ХХ 2 - - - ш9. 5:(Ш 0. 1541. нісо-( сне п з 5 1 2. 2 Щ20 А Нн -снг 10 Е
СЕЗ
1542 25 5- сне і 1 2.15 В Н тснижо Е і 15аЗ ю7у о СЕз те е- 12.0 В Н сени . Е нс и , СЕЗ 1544 н у сни 1 2. 0 А Н -еуОу . Е с с 1545 т і і в сн 2 6
ДУ А н -сні- (У о
Е
1546 й ніс сн. 1 2 0 В Нн ї ї- й | -сндні-45
Е й ви 154 - і й 7 всю сне 1 2 0 І г й н снить -
Ве й 35 о т б 1548 ню-( сни 12 0 В н тони ч, нас сн З « ? СнН-б(сСНз) щі с 1549 но сни 12 0 В н -снено- ' Н сна г не
ДІ б 45 1550 но сне 1.20 В Н г дере 7 та нео щ . іу - ю 1551 ню сне 120 В н ро б Мсніснюн» сл -- що --ЯН ЬЄє тю тЯ Я Є Є Я« ЗЛ 0 00130000 (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.142
Сполука В! . ШИ
Ме де Сноу Ко ото п Хіральність ді оно окга-не
Є
1552. то сн 1.2.0. В н св о з -7- з сн, а, 2 З 15Б3 необ сни 120 В н що а у 1554 но с сне 1 280 ав н тр : . н 7 т та сн 1555 но-( сни 1 2 0 В н сон ТК з . Нзо дв о На | с 1556 ню )-сни 102 0 н -снено-о о не т сна зо 1557 но )-сни 12 0 Ва нН -снг о те нас ю
Фо т т 1558 но сни 12 0 В Н вол нві ща нс сно со
Ін СіСнзі)з - -сн -о- 558 оно )-сни 102 0 н ро « нас ' - с |у з 1560 но-б о )-сни 12 0 В н сонг у фен
Ж -
Фо б
Ф 1561 нс-ф сн 180 в н сне : -1 Спі - о : сі 15б2 ню )-сня 1 2 0 В н -сноно- ще ем Осн
Ф) юю 60 б5
Таблиця 1.143 ее нин п ПО о ОО п Он по пил
Сполука А о-існа ко ото оп Хіральність ВЗ -(снуєТ-(сноо-не
Мо Кк до
Тип» 4 еру сн о А Нн оч 1563 ню-4 3- 5 1 2 ду с ер 1564 ню сни 1.20 8 н с ся, сну о 1565 Ко-сня ії 20 в н сну фс сну | со
СНзі о 1566 Коен 120 В н -снеско-4 Й
Сну О.М ОосСНнь
На -в 0 Га 1567 й с- 1 2 0 В н "р о
Кна
Снз т з ер. 1568 й СН 1 2 Ш0 В Нн нк їч- сн, Гу ою а
На їв; щі
М Усне 1569 2 1 2. 150 В Нн шк У ща шен сна К о с -й 1570 нюв-( сни 221 - н -снеі (7
НМ « 7 Ф - з с 1571 нієв-4 сне 2 21 . н ша ;» сне д-вснь о о уз
Ф 1572 (у) ня 28 10- н -снен-(У -І
СЕЗ і 9 ши ик, о н "мч (Ф) по) бо б5
Таблиця 1.144 стали НИ 1
Сполука н - : : "да - іш с й де? СН) К т п Хіральність. В ше (СнНадО-Е п.с г Ф з б 1574 ве кекс 221 - Н сне га н о ота
ІБ7Б о 2 н -скяті-(3
Н о . о СЕз і57в6 дн усня 808 1- н сне --
Н що о о Сез 1577 несення 221 - н -сн-но-/3
Н
Се. с не з
Ї; - 1578 ння 2 21 Н -снин (У о то ук ї- 1579 Сон вв 1: й сни ою ї- о о СЕЗ щ 1580 Сун ни 281 - н -снин У (Се) о Вг 1581. сня 28 81 - н -сюе4 уче ще « ! М в ші с - 1582 се( сни 22 1- н чу з» осн, бо
СЕ о з
Ге») 1583 с-4 0 сне 1 2189 А Н -снгу-СУ -І ном - о ОСЕз ся 70 1584 с-( сне 1 2 1 1 В Н -снгно-(У що цьМ
Ф) т бо б5
Таблиця 1.145 : й Сполука А о-(сна кот п Хіральність в (сві сно е-ня о Вг 1585 сн фон 1 2 29 В сно і 2 сі 1586 с-К сне 1 210 в н -снек-У у івв7 сно) 1020 н сно вд с
Сн о 2 0 в н ост -3 1588 сн фони 1 сно
СЕЗ сн щі с 1589 ню-( сне 1 20 ід. н тб о ном о ОСЕз 1590 ню сн 1 2. 2 ІР0 в Н -снеі-(3 ща
Нам ю
В ій ї- 1 591 ню-ф сне 1 2 0 А н -сндн-Су Кк о о сі вва ово-6 сни 1020 н -сваН-ГУ « 0-47 - с 1583 ної сни 12 0 А н сне вд ;»
На о Сеа
Фо 1594 ж 120 Ва8 н -снеуб-( -І СНз нам
Ну о ОСЕз тю 1595 сн 120 в н сни Г й сна НМ "і нн
Ф) ко 6о 65
" Таблиця 1.146 : . с. де лилуєю пп ЛЕН
СН Вг я 1 2.59 в н -сн яд й ю 1596 фея спав
Сну сні СІ Й о В н 5 1507 Ку-ене 1 2 | -сни
СН й о а; 1598 дя 20 й й сне сна і сна СН я У-сне 1 2.5 в н -сн ан 1589 Й; п
Сну ' 9 СЕЗ -сн-с івбо сенс, 0221 н ї -7 сч нь о с сн 2 2 1 - Н сне ( зо 1601 -о- 5 ще Не щі щ о Ве о 1602 с-ф фусне 2 2 1 - Гн! сонну - ї- . о сі (Се) « - с-К усне 2 21 - н ія У не хз 1604 7 сне (3 о Сн.
Ф тво5 осно )ссня 2021 н сонні У -І їх о СЕЗ сл 20 ївоб снеки 01020 н сени що (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.147 пнннннннннНнНжаоаяашаяашашажаоая а ВвнвлволжшШшШюояшШшоВЮШ нан нич аа а а а а а а
Сполука А" (сно хі ща -сн ! в6Бб м ди" од кот по Хіральність В ( я (Снгга-в шо .,... 5СЕа 1607 нео-( сне 1 2.16 в н сне -3 70 Н
РНа Фо убстз 1608 уф-оне 1 210 що Н -снУ-ЖС -7 сна й
СЕ й г 1609 сф ся 221 н -сне- св СЕз 9 - шо (бони? з но з т У "з й 1611 сне у (ун 2 21 - Н -снян-(3 о 9 СЕЗ зо 1612 несогенаитнв- (уч сне 2 21 - н -снині-43 - н ю й о СЕз - 1613 обусує 2 21 - й -снен- (У - (Се)
СЕЗ
1614 всв-К )- сн 1.20 в н сонну
Н « то се З с й шо з 1615 вісв-К он 2 21 - н -сня-0У о бі б 1616 всв-4 сне 2 21 - Н -снгуб-0У -І НньМ -і о Вг бю зві? вое( ую 221 -снлн- (У
Нам що
Ф) іме) бо б5
Таблиця 1.148 и
Сполука А (сні Ко то по Хіральність в сну (снро-не
Н о Ве 1618 нюоту-сня 120 в Н осн 70 Н н о ОС 1619 нко-уту-оне ізо в н -снио -
Н о СЕЗ 1620 пко-дтуен 1 2 Д2«Б5 в нн -снгрО . Е н о Ста 1621 рес ся 129 в Н сно у ? н о СЕЗ сч 5 1622 пко-ут усне 1 2. 2 06 в н -снеуе- (я с о ! , , зо 1623 но-4- сне 1 8.10 в Н ну Кк ів)
ОСЕз ї- 1624 но-( сне 1 2.10 В н -сн нд
ЕН ї- о Сез о 1625 но )-сни 120 но: -сне(У й « є - с "шуй ; » 1626 но-ф усне 1 2 0 В н -они (є
СЕЗ ім і) 1627 но-()- сне 1 2.1 В н соня -І Е -І т СЕЗ сл 70 1628 нюв-( ус сне 1 2.1 В н -снер (У "І Й Е с о (ОСЄЄЄ | бб 5-5
Ф) іме) во б5
Таблиця 1.149 а . т - 6
Сполука А о-існа ко ото по Хіральність В? онагтлснате в
Мо д о СЕз твга нов сни 1020 А н осн Се
СЕЗ
Ма в Н ї 1630 ЗУ сне 1 2 (в; -сн-с о Н й о СЕз . 1681 нінсниу Й сне 1 2 10 А Нн -снено -- сі 9 СЕЗ 1632 оги (у сни 120 Вв8 н -сняюй (5
СЕ є о о
М о я Н гц щі 1633 хо сне 1 г сно о о СЕЗ 1634 (всзен« сне 12 0 В н сне їх щ
Н ю ї їм 1535 нзс- сне 1 2 о В Н -сн мо )-обнаю щі й нас сн; ке, н : Ї 1636 нас-ф сне 1 2.1 я н сснинй з
І м «
Ну о - - ів37 Жоуссняо 1020 А сн соч снів з ба .
На о в 1638 гу ії 20 в н -сне-но-0 у осн сна -І
СНі р о т 1639 Дон 1 2.2 10 В нн сно у реоснісь с 50 й. сна м 1
Ф) о бо б5
Таблиця 1.150 дн и Я « «Р
Сполука В! - Хіральність ВЗ -(сн БТ сн згасне
Ме да?" сна кот п Хір ( ве 25 по "«бе0шоЖЧ-- сн о 1640 Дон 1 а! В нн -снано- Й У нісноьсю
СНз сн, о 1641 Коен 1 2 І0 А Нн -снио-0 У) остснсіе сн» й 2 о в н сн? і 1642 Уф-сни 1 Н
Сну : сна о 1643 Коен 120 в н ру , Ст сну о о сч 1644 Коен 120 яв н -сняо-4 У о
Сн» ! оду 1645 пок 1.29 А Н -снині-(3 ї-
В ю
СЕз м. й ов Н ї 1846 "У сне 1.2 -сн-ко м |се) о уз 1647 нюекнанф днк 281: н -снин-(У « о Сез ші - 1648 тсіснйх- фен 1 2.10 в н -сняні-(У
Се 7 пох І НН; сне (є) 1649 нс(СН) 2 -Сне Н -І
СЕЗ с 50 сі 1850 неснияий )-сни 1020 А Н -сни ме що 1 «ТС.
Ф; іме) бо 65
Таблиця 1.151 фен нн нн пн ет. тен нн» чення
Сполука В. як і ість: -. -46
Мода? СН КотопоХіральність р? нові (снага-в нн В п В ПП о п о п о п нн й но інн ну 1651 неба сни 202 1- Н В то сни д-кнвсна о Ог 1552 нусісніх д-сне 2 2 1 - н -снеу-0
БМ о г -сн-АМе 1653 несісніянф фони га! - н тн о . сни снасть о Вг 1654 ношісниян д-сн 2 аг - Н -сн-( ном ої см іні сід щі 1655 насісндєт фон 2 г21 - н "н як о сниб )-снасв с. ч- зр 1656 нювнаф )-сни 2021 - Н -онеуо-0 ном в б те 1657 носндяу сни 2 21 - Н зер м снеб дтснафсні с ? сі 1658 нюснаи сни 2021 - Н -снго-47 «
Нам о з с , 1658 снКо)ссни 208 1- н -снеко У що Немо СІ
СЕЗ о
Ф 1660 ов- Й)-сни 102 0 ВА н -снеуо-Г У і ном це. о ОСЕа ся 70 1661 в-К )- сне 1 2.1 В н сонео- "і нем
Ф) ко 60 б5
Таблиця 1.152
Сполука вх У«сН )- Кк по Хіральність в -(сн 5 сн с--
Ме не 2 т : 2ір це 2) ут 1 2.10 А -сн щу Е 1662 в сне н в 70 нем о сі 1863 в-( сон 1 2 ЮЩ0 в н -снеуо-( нем й о СЕЗ 1664 нієв- с сне 2 21 - н -снеуб-(3 т НІМ
ОСЕа о 1665 Нісв-4 )- сне 2 а - Н -снсуе- г
НьМ
Іо сч 1666 нісв-4 сне 2 2 1 - н -снимо о
НьМ «сн 2 2 1 бич ща 1667 вссн; сне - н -сн --о-Х їн Ві ою ! о й 1668 ніссня- сне 2 2 1 - Н сни Е к ном Як 9 2 21 -сн. но 1669 вссниф )-снг - н -к
НМ « | о ! - - 1670 вшосня-ф ф- сне р аг - Нн -снгу-(
Б | ньй о Гете о 45 1671 пссни-ф сне 2 аг 1 - Н -снер- -І нем -1 о «СЕЗ ря 1672 вссни сни 92 2 1 - Н -онсюо-(3 о з
М що (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.153 ооТаблиця 113 1 с А що - : Й - і -26 полука до? іСно Ко ото п Хіральність ВЗ (Сне ре (Сніда-н пишна аа а Аа а А а и а а аа з о Вг 1873 тссниф )-сни 221 - н -снен (с 70 су ! в Вг 1674 : ще во 2 1 -сн й Е 1675 к-)-сня 2 : н бно ном ій 1876 -К сни 2 21 - нн тони же С ном о В. с 1677 4 )снк 221. н тону 5 о нем.
Й й
М зо 1678 -4 Йон 2 2 1 - Н -снгу-У нов в 2 "що - 1679 в Йсня 221 - н -снг ГТ
Нам. о о ОСЕз і Й - 6во -К-сн 2 21 н сиг «
НМ
З
- о СЕЗ -я 1681 е-( Йон 2 21 - н -снсуо-(У
Ве
Ф 1682 в-4 сне га 1- й -снені о щ Н -і о т Ве сі 1683 (Усю 221 - н сно н В що пннннншншжшншяямаажаАаиа а а а аа в Ши нн
Ф) ко во 65
Таблиця 1.154
Сполука А -існа кт п Хіральність - до (сни (снее-
Ме в во поь о ІЙ 1684 Сум унени 22 1 - Н -сн- кс 70 | Ньмі о |- 1685 КУ ун 2 21 н сне ном о Ве 1686 Сея 2 21 - н -сно-(3 ! М
І о іх 1687 Сну Р аг - н сне ном сі г) |у сч 1688 давня 2 21 - Н -сн- о о
Нм «о ОСЕ»з 1689 Сну сни 281 н -снгу-43 г ні. ю о "дуе а ї- 1690 Сну сни 2 аг 1 - н сно щі
Нам (Се) (в; і; Вс 1591 Сію у сни 2 21 - н -сни 0. сі «
Сн т Вг - с 1692 шо 7 сн 1 2 0 |в! н сон :»
На г; о 45 1653 не сне 1 2 110 А Ід! бно Е нм -І - Сн т 1694 не сн ії 20 8 нН -снято 20 з 2 н п ном що шшшшншншншншлщшжщлж-жщнфщ-щ шия Аа А ОВ ОО ОО ЛОТ ОЛОВО (Ф) ко 60 65
Таблиця 1.155
Сполука д! ' й - ! . І нк -дб
Ме щей (СНа); Кот п Хіральність їси (снаї- це (СноЯ-А сн о Вг 1895 но Я сн зх 2 о ва н сонет 70 НМ о а 1696 о Ясне 1 28.09 8 н тснимо нам сна о сі 1897 це сн 1 20 А н сно
НМ
Сн о ОСЕз 1698 що сне 120 а н -снилко ном
Сн ї 7 1699 нас сни 1 2.10 в н -снАжо с
НМ о
Сн. й о ВГ 1700 -7У 120 В8 н осн іс не сн сни Кк о СЕЗ І в) 1701 Ніс-сн-К сне 1 2.10 В н -сн ГУ М. пИх ШИ ча 1702 ніо- сне 1 Щ 2. 1юБ0 А н -снгн (У ном о «СЕЗ « с ' ї , 1703 бу д-сни 41 во в н сне 8 ном о рез
Ме 1704 но-К фон 12108 н сонці -І ьМ сто 20 1705 е-(7)- сн 1 272 Ю0 А н ов ці- С -ч нем (Ф. ко бо б5
Таблиця 1.156 і
І в й т і во- (СНоуу кот п Хіральність В снагілениго В
Й В
Сн- 1 2 0 В н - -к 1706 с ч о Сез -снЯ- жо сня 129 А н 2 -5 1707 нюв-( усне й й о СЕЗ й 0 пк н -снеюі-(У 1708 нюсни-К сн 1 2 ї З
СЕЗ й сн. 5
В Н -Сн- 1709 (незся-д фак 1020 М й й о СЕЗ с 1710 в сн 1 ЩД2 9 А н -сня г і ніс
СЕЗ
- та й т їм зд 01 о сне 120 в сне -
СЕЗ Щі 1712 н сне 1 -х й
І і
СЕ й тов й сн вед 1713 ноту і 4 є 40 ; | й щ і ' 1714 ноті туем 120 в8 н сне (5 » но й В в! й ї 5 ;
Ф 1715 7 сне 120 -снск -І
Св С й Щ Сне Н о З пот о офтася -йо що нн
Ф) ко бо б5
Таблиця 1.157
СІЯ 11 2 0 (Ю« «оС йЯп6 Л Є Є т т тт т т Тл 6
Сподук пвочісньу Кот п Хіральність В онук снення 7 .
Осн» 9 без ік! сі ані о; СЕз 1718 яке 12.09 А н сонну
Н
СЕЗ
1719 Фо-сне т 20 я н сснонй - н в сви | о СРз 1720 нопусн 29 й сснян-( У
Сн й
Фі сч 1721 восни і сн 1 2.11 в Н -сне-( о
Е о Ст 1722 25- сни 1 20 Вв8 н -сн -а 2 НН в. г ою
СЕЗ ї- 1723 ру ан 120 8 н -сн (У н -
Е
(Се)
На бо, з 1724 пе сн ії 20 я н -сн-ко
Й ч с Сн о СЕЗ З7З з» 1725 ню-(д-ене 1 2. 110 В Нн сенсу " нас Е о СЕ
Ге) 1 725 ніюсни- фон 1 2 0 В нн сени є - н - сн о СЕ с 00001727 е55- 120 8 н -сне я що 1 "«ЛтееДеа.фЄ---- (Ф) іме) бо б5
Таблиця 1.158
Сполука Я , . : й пео-існа кот п Хіральність в оно снагочн
СЕЗ
1728 со. сни 120 ВВ н сне г й 70 й
СА» о СЕЗ 1729 ню-(7- сни 120 В Н сени вд
Кк! Ще 120 в "и 1730 н й грех зад | Нв СЕЗ та о Сбок ої 2 0 в н -ввеіГ У
Н 2 Н . Се сч ово 1732 носниб )-вя 12 0 В н ссврнй г о
Н
: | о Са 1733 рун 1 2.0 В н -свге-уя м-
Е о
СЕЗ м 1734 нюв-К д-сне 1 2. ЖЛЮ1 в н ! -ер(Су. їм й (Се) о СЕЗ 1735 носи сни 1 2 0. А н соня
Е « о СЕЗ - с 1736 у дон 1 2.10 В Н -снеуе-х я ;» ЕЕ
Сн ІМ з
Ф 1737 но Я сн 1 2. 20 В н -снио Е
Е
-І -1 сна о в 1738 нон -сня 1 2. АІО В н бу
Гу н нс я нм
Ф) т бо б5
Таблиця 1.159 .
Сполука В . 4
Ме по- (Сноу Ко то п Хіральність/ сна ріснагечя» 1739 (сон )-снг 1 2 0 В Нн -онер- є 70 | я сн о Вг 1740 го то 120 в Н сно - | : о Ве 1741 нісв-4 сне 1 2. 1 0 В Ге -снено --5 о Вг 1742 осн сне 1 20 8 Н -сне о - сн, 9) Вс с 1743 е- т 1208 н -сн- кі ( о сна . о Вг ща ю 1734 що (7 сн т 20 в н сну -- ю що Вг - 1745 ню) сни Ії 220 в Н сни - щ
Ніс со о Вг 1746 іїнсюонк )-сня 12 0 в Н ссн-н - й « то о Вг - с 1747 руни 120 в н -сне- -- о Ве
Ф 1748 ніюсни- і ф-сня 1.20 в н -сно-( -і нем -і сну Ф Вг сло 1749 ню сне 1 2.10 в н -сни мо нам що
Ф) іме) 6о 65
Таблиця 1.160 шо ол СЯ Я ат
Сполука А Учня кот п Хіральність до -(снувтнієнога-я» мов в ооо п(«пПппПп9Яя-ШЩЩШШШШЩШШ----3338 ІЧ о ОСЕз 1750 05 нн нн Н сне 70 Н ! о ОСЕа 1751 нев сни 120 н -снен (У ? ОСЕз 1752 нюсни-ф сне 1 2. Т0 В. н " -снимо -- о ОСЕз 1753 ру усня 1280 н сне і-( сна в ц о ОСЕз с
Сн» о (ст щ зо 1755 но-(7) сни 1 210 В н -сни-о - й ю нас о ОСЕз - 1756 (нюрснк )-сня 1020 ВА н сни У ї- (Се)
Ве Ве , о СЕз 1757 Яр ек 1 20 В н -снее -- 4 в Вг й в се -в с Кі | о з "з 1758. щ не сн 1 ЩД2 10 в н -снито " ВГ Ве а, а
Ф 1759 нао-4 сне 1 20 В Н к -І ен т -снан уосв сі 00047600 ню )-сни 1020 н на
СВО СНО і (Ф. ко 60 65
Таблиця 1.161 нн а а аа а а а и І А
Сполука я В мч п-існа Кот по Хіральність до сно сно а-не ннннннншштлшяши инших ши о 1781. не сн 1 2.0. В н пав;
З -/- 7 сн й СІ сна о нй -сне- 1762 Ко-сне ії 20 а Н а, Ї
Сну ой то оснеНн 2-3 1763 фЙсня 220. н сне -- о стснз 1764 фИсни 220 - Н соненсці(У оснен (5) (в; ОН сч р 1785 «Фйснае 220 - Н -бнно-ГУ о сНсН(СНа)»
ОСНСН» т о 1766 сн 2 . - г
Ого «тв х
СсНсніСсНа» ою
ОСсНЬСНа м- 1767 о-4 А сне 1 8 1 - н нд ї- н (Се)
Снснз 1768 с-К сне 1 3 з - Кн сненці-С У й « сн 70 у сснекй осн, не с 1769 уасня 0120 В8 н Н І себнскю г» сна ;
На яв0001770 чия 120 В Н Ф де
Ге») сна сно СІ - І Сну о -і 1771 Ко-сне 1 2 0 в Н -снеі У (нзсвсес-сНеК ст сна І ть но нм н,илижнжажааааанаяаяалоажяжчлаатиананаанаааттинннни (Ф.
По бо б5
Таблиця 1.162 в! в ; Сполука СаЧ(СНІ) Кот по Хіральність СЕ? (Сновтлонадге-не
На І: ' 1772 че її 20 8 н гук сна вето . г У. з сСн.- 1773 Ю- : 1 20 В8 н нок сн, ніс сне
Й С о НВ Осн) 1774 Ю- хх 1. щЩщ2 2.9 В Н сно га г
СН би що 1775 но-ф фен 1.2 0 А н -снере- нІсо НМ 1 9 СЕЗ в 1776 ного тоне 120 8 Н -снено-(7У с
Н . ге) на нок . о СЕЗ сн - 1777 е-45- оо2г 21 - Н снеро-(3 ча а нам ою
Сез е - 1778 во) 281. н сенере-( У й нам о СЕз ї-о 1779 у зе 221 - н -снир-ГУ
НМ « с Сбз - с 1780 в-4 сне 2г 21 - н -онг ре :з» НМ , о СЕ» о 45 1781 но-(ф-сне а 21. н -снг-0 . ном це. о СЕЗ . -і сс - . -сн- й 1782 тю н- фон 2 21 Н сн; --3 го НМ "І -В-6--.--...И..-ЙЙИЙИЙ2..8Й7ЙЙИ Й ЙЙИ.ИЩЙЙ2З(ЗЧШЧТ8ВЙЙЙ677 7 092 | 6 6 ( Й(ЙИУ,1йЙЙЙЙЙВЖЗБЗ::::)ЙЙ(:: (((9)ЖЖ66:Ф8 8.«-- ---- ---ї--ї-----1лКс37йі (Ф. то бо б5
Таблиця 1.1653 а
Сполука пь- я В А . К м во (СН) Ко ото п Іральність срз (онов т снагеня: в 1783 мо фнсни 22 - н соні 70 нм о СЕЗ 1784 (усне 2 а - н -сне У
НМ о СЕ 1785 снисниє Й сн 2 21 - н -снеу-0 У , в о Сг 7 1786 су 2 21. н -енг-1
НМ
Р сч ов 1787 сниснаєф сни 1.2 0 В н -снг-(3 о
НМ
СН 9 СЕЗ
НьМ ою
Ста т ї- сн . свв. 1789 всо-( сни 2 2 1 Н сн; -03 й
НМ
7 оз ї-оі 1 сн - 790 снКЙ-сня 12 0 8 Н снгро-4 У
НМ «
ОСЕз - 9 с 1791 а-(7-сне 1 210 Ж5 Н -сня-ГУ ;» нем сна о
Ф ї45 01792 ню сне 2281 - н -снико Е
НМ
-І " ? 1 Нам «М --лФ8х653:2ИЙИШ2В0ШШуШШ ШЬЄ 56 9: 03:(:-ї80002:5-:-2:0:0:0Й 22 2 4 .л Ж «і.
Ф) о бо б5
Таблиця 1.164 с в В" т паси Ко ото по Хіральність СВ! іона Ссноргетяя ннннннянИнннннняяияАаАаяаНТанаанаааааоь-«впининишни
Ту 1794 ню ся 22 1- Н -снижо Е 70 ном снах 2 21 - н -сн й Е 1795. 8 Ак
НОМ о
Ї
1796 вес 2 и 1 - н мне , ном
Ну 1797 но сни 221 - нН -снино Е
Ньм ї сч 1798 насо-4 нон 2 21 - Н -снаино Е о ном т 1799 ню фони 2 2 1 - н -онижо Е ща нок й - 1800 Ммо-( сни 2091 - н -снио-Є в й ном (Се) г 1801 (сне у 2 1 - Нн -сни Ко Е
НМ « о СЕЗ т с 1802 но ф-сне 120 В н -сндо-( У хз» несснао ний о СЕЗ 1803 но-ф ф-сне 120 вв н онеу ог їй нас тих й Ф -і 1804 нюфснає д-сне р а - н су с 50 дк "І но п о в о п п п п п о п
Ф) т бо б5
Таблиця 1.165
Таблиця
В ще 7 й Спогука да? Не К то опо Хіральність В! «сно исноге-не о Ії В
СЕЗ
1805 в- сне 1 2.10 в н сині н 10 5СЕз 1806 нісо-ф, с сне 120 я н шин н цс о уст 1807 ючусн 120 В н -снев Я
Н ЗСЕз 1808 нко-уту- сне тво нн н -вян (У
ЗСЕз щ т см ля 1809 но-б сни 102 0 В н -сне 43 о 5ОЕз 1810 од 1.20 й сови ї- о вн ' ю
СЕЗ М
Івії Су зсне т 20 в н сонні м нн
Зо СЕ, о
З
1812 нов сни 102 0. В н -снекі-3 н « з ЗСЕз 2 с 1813 нюсни-ф сне 1 210 в Н се
Н з 5СЕз зв 1814 07) сне 120 В8 н ши д
Ф Що і сна о усю - 1815 ню сне 120 В н ин (У с 50 що (Ф, о 60 б5
Таблиця 1.166 нидЕдииЕвТтнтТтТнчтТтнтжтжнжлТнтнтнжтптчтЖФитлттУНТНИНННИ
Сполука Д!
Й Ме де СН Кот по Хіральність СВ! існу сного-яе (в! ' БСЕз 1816 бснаснє )-сня 102 0 В Н соня 70
СЕЗ
1817 існао-ф Йсня 120 н -вин (3
ОСНЕ
- о " 1818 в-47)-сн; 1.2.0 В Н -снян (У
Осн; 1819 нісо-б )-сни 102 0 В н -сняніУ
На Ост с зв 1820 юус 129 в Н -снен 1 о н о ОСНЕ; 1821 нео у-сне 1.29 н -сняно-(75 т юю
ОСНЕ; - 1822 но-4 сне 1 210 А Н сни ща ісе) сн. о ОСНЕ; 1823 од 7 1.20 в н сени « дю ОСНЕ, - п 1824 ру фен 120 в н сени н з
ОсНЕ; й о 1825 нов сн 1 2.1 В Н -сняно-(У
Ф н ро усне -І 1826 нюсни-ф сн 1 2 10 В н -онені-1У
Н о "м
Ф) іме) бо 65
Таблиця 1.167 в С
Сполука існу кКоото п Хіральністьо до -(снуи- (СНокра-ве
Ме В до о ОСНЕ; 1827 ру ун ав в н -снин-
Н
СНа о ОосНне» 1828 ню-( сне 1.29 В н сне то з о ОСНЕ; 1829. нс сня 208 Н сни не | н
ОСНЕ,; 77 1830 сна сни 1 2 0 В Н сну -ї
Ен! й т с(СсНа) с ля 1831 вд сни 12 0 В н сно о - т С(СНз)з 1832 всо-ф )-сни 12 0 А н -снеуо-СТ ща
Зо ю
На і ФСНз)з - 1833 юн 1 2 0 в н сосни м (Се) н
Ф о. ,ссн 1834 нсо7у-сну 1 2 0 В Н -сняно-К « 10 осн н- с 1835 но-5 )-сни 1 2 0 В нН сени ФІ з я з - СІСНз)з 1835 оо 1 2 10 В Н -сн шо Ї
Ф о Ще -ї -І - 1837 Сун 120 в н сни ФГ н 5 "м " о пнипижжааажаажачанжанвтннанванлжчтТвлОлИтннииииии (Ф) о бо б5
Таблиця 1.168 пит НО
Сполука пу - . . А
Ме в? (Сне) Ко ото опо Хіральність.- дз (сна Тснатенне птн 0000 1838 ов сня 1.2.0. В Р о. /йіСнуз о5-4 ) сна н киев 170 1839 несн сн- 1 ЩД2 10 В Ф Ф(СНз)з оссно- )-сн н сно сне С(СНУ) 1840 2- го1280 В н -скй Су з сн 1841 й 1 2 0 В Н Ф о- и(СН)з
Нз сн» сни ' СН с 1842 но-( сне 1 210 в) Н б ССН»)з -сну-мо- не Н -ї (о) с(сна) ів віебуєю тв о вооно00осдбдутть - ю 1844 (сняно-ф сне 1.2 0 В 0 о ибісняв - з) ї Н -Сн ек ща бу ісе) 1845 неси сс 1 2.1Б0 ге) н зо он у-енев « сн й 5СЕз в) с 1846. тс сн 1 8 0 в н сененй га
ОСНЕ, 1847 (снзво- сне 1 212 В Н сни - б Н й но З -і 1848 1 2 27«0 В н ні сн о жк сі -снем ЧА, "І тт ЯЗЛТТТСТТТТТТТТСЬСТЬТТЬЬСЬЬСЬССО- (Ф) ко бо б5
Таблиця 1.169 таблиця ів
Сполука ДВ! й і і | що 6 й М дано Кк т п Хіральність в -(сн, 5 це (СсноДа-я 1849 го. гої 20 в н сну 1850 щ несн сня 1 ЩД 2 10 в н а п сер
СН СУ
1851 У 120 В н зе а -сндуй о 20. 1852 доня чі 20 в нН о -снею нс ох
З 5 1853 од сн 120 в н р; У см 2 Усна ге)
Ге)
Оу 1854 07 ся ої 2 0 в н о І щ -снУ мс зо Н ю се? 1855 нюсниФф сни 1 2 0. А н "од, т тОни жо , у
Н во (Се) з чі 1856 небу сня 120 8 н о о, з й -снижо-4 , 2 й « (9)
ОО шщ с 1857 у фени ії 20 в н з; до, -снис
І» й
Вг 1858 в-К сне 1 2 10 А Нн сн (о) НьМ -| о Вг - 1859 насо-4 д-сне 1 280 В н -снді-1 сло о но «4 (Ф. то бо б5
Таблиця 1.170 в т
Сполука (сну Ко ото по Хіральність в: (сна (сноо-яе 9 Де А до 9 тс о Вг 1860 юс і 20 8 н енер 70 Пам н о Вг 1861 со Трон т 2ао в н -ене-0У ном о Вг 1862 но-4 ф-сни 1 Щщ2.0 п н тони У ном о Вг 1863 о фони 1 2.1 20 А н -енеро-гУ о нем " о Вг , - -сни- с ов 7864 нісв-4 сн, 1 20 В Н сне У о ном о Вг
Сну: -сня 1865 25 7- т 120 В Н сн; 5-0 щ
Но ою
СНа Ве т - 1866 Ніс Сняїд (1 2.1 В н сни те | НМ - о Вг со 1867 (сно д-сн 1 2.10 п н -се-гУ ном «
Ве о - с 1868 (снзвс- сне 1.20 В Н -снеуі-(У з» нм І о і 1869, в-К фони 1 2 15 А н -ендк г й б ном - і о І - 1870 ювсо-б )-сни 12 0 В Н -ск 0 со но "І пииєииТтивииничсччтТнТТнТчТтн Ттч тн тТнт и чн нн (Ф) ко 60 65
Таблиця 1.171
Сполука по НИ ; Мода? Котоп Хіральність В (сно гснадка-ня що "у 1871 усну 1 20 В Н сечі / НМ н о 1872 по. сне 1 ЩД2. 1210 В в! -внер-0
НМ
15 о 1873 но-б сни 12 0 В н -енгу (З й НМ о ! 20 13874 Яд 120 В Н -снері- ГУ о М о І 1875 рун 1 2 15 В Н -енеро- сч 25 н о и о І 1876 несв-4, сне 1.20 В н енер ща зо Нм ю б я м 1877 несн сне сец- з -5- й 1.щД90 В Н сн 2-13 ці
НМ
35 І (се) 1878 гучне 1.20 В Н -снгу
НМ «
Сн дю 3 о І -в с 1879 Нз сни 1 2.10 ів н сн хз» ніс НМ о
ЛВВО оснасн десни 12 0 В н -вир-
Ме пк -| о І - 1881 (снао-б й-сня 12 0 В н сені ся 0 нм шо "І .
Ф) т бо 65
Таблиця 1.172
Сполука Д . В" м поса Кк т п Хіральність до «сно гіснаетне о МО» 1882 в-К )-сни 102 0 В н сну 70 нем 9 МО» 1883 насо-ф сне 1 2.10 з Н сне м то о МО 1884 юу о 1 2 15 Ін! н сне-(У нем
Мо н ? й 1885 ро сте 1 20 8 н -снемо
НМ
; МО
Ф " сч ре 1886 но-4 соня 1210 8 н -снеуе-43 о
М
! ; МО сне о 1887 тої 208 н сних м о тях ою
Мо тв88 од 12810 В снянй і т н М Кк
ТМ
(Се) о МО 1889 нів-( сне 1 2.10 В Н -енеу- У ни « о МО - с 1850 ниссни- сн 1 2 0 в н -снко-( ;» Нам
МО» сне г 1891 2 1 2 110 ті н Сни (22) н
Нм -І
В сно о МО» т 7892 по оне 120 8 Н -снгуб-(3 1 нНьМм "І я----- тост нт нн нн Т-во тн нт (Ф) ко во б5
Таблиця 1.173 в! т
Й Сподука до? Сноу К т п о Хіральність (сно існожга-яя
СНз о МО» 1893 но-ф доня 1 2 10 В Н о 70 нс БМ о МО» 1894 (снажон-й Д-сни 1 21 в н -вндн-ГУ вк о Мо»
І
1895 (сніво-4, сне 1 2. 2.0 І! н -енеуо-(У нем с о н гу й 1896 рос ся 1 20 в н -сни нок
ОСЕ ій й сч ря 1897 нсв-К сне 1 8 19 в н вер о ном о ОСЕз 1898 носниф )-сни 102 0 В н ге їм зо нем ю 1899 (снансн-й -сн 1 2 Що В н -с (У м ном (Се) в о ОСЕз 1900 р сн 1 20 в н -снеуо-(3 нам « о рога но) с 1901 нюснуєф свя 1 2 0. В н сснерб-( :з» ном о ОСЕз 451802 оре 120 В н -снеуе-(
Ге» Н
М
Ше о ОСЕз - 1903 снаснф )-сня 221 - Н сенсу сло о Н нм і (Ф) ко 60 65
Таблиця 1.174
І ПТ .»- я Ж
Сполука де? Сноу К топ о Хіральність Є! тенор (Сно)ра-не
Ко о Осе, 1904 несниф сни 221 - Н -онг у
НМ а Ф ОСЕз 1905 е-4(7) сне 1 2. 110 В Н -снгу- ГУ
НМ о ОСЕз 1806 озон 1.20 я Н -сняно-4У їй | най о Ос, 1907 но-( ф-сн 1 2 109 я н -снен-( У ном ; о осе - -сн-- с в 1808 насо-4 )-сне 1 2.10 В н сне о у о нам о ОС 1909 Ніозсн-ф Й-сне 1. 2.10 В н -снеуе- ща ном о ю 9 ОСЕз ЩІ 1910 в-К йони 0221 - н -снеуо-(У й
НМ с "сі (г) 1911 ау сне 221. Н -ве-43 осе т - с 1912 но-4 Й-сне 2 21 - н -снруо-(У :з» НМ
СН о СЕЗ з5 813 но сне гг 1ї- н -сни с - о Оосе - І 1914 ніс- сн 2 21 - н -снои(У с? НоМ "І 8-6." .....ЙЙ:.:28Щ8ШЗ8Щ8Ш.8.И.8З"ЗЙР:.:.6.2О8ЩЗЙКЩИЩ8ЩЦ8ЩЗЙЩЙ8И.28ЩЄМК8ЩЙКИ2(8Щ(ОК8Щ(ЧШЩНИ(ЩЗУуЦЛЛЙУ(6Є.86Й::Й?Й?Й8)..ИЙИВЙЙИЙИЙ2ИКИКБВИЗВЗШЗИШЦНОЗОЗ-
Ф) ко 6о 65
Таблиця 1.175 -/З-- - Я --- - - -:ю -- - --- '- - - '-- Щ« ':-- - «- 'хб4--- 725- 2 6" ОО ОО
В
Сполука В що й . 3 - нНин-не-не м да? Но) коото поХіральність В (снавтто гі сяфкОТВьТТТТшти т нІссне Ш Й 1815 ноту 1209 А й сиг 3 нов 70
ОСез й сне 1916 Н сне 1 20 В н сна
Нм о усю нНІСсСн: й 1917 ноу сн 221 - н -бне -- осе
На ІЙ ? 1918 Н сн ва 1 - н бнио в се
Мн» (в з сч 1919 ен) сня Анни й пягро (8)
НМ
Мне о 1920 е- 7 сне 2 а - н Збнито Е їм- нм юю ос
Мне т з - 1921 е-4( 7 сне 120 8 н -снижо ці
НМ
Оса (Се)
Мне о 1922 е-(7-сня 2 21 - н -ен( ном « - 5Сез с 1923 в й-сня 2 21. н соня ;» о уст о 45 1924 носо-ф фс 2 2 1 . Н соня
Зоо 1925 ни 22 1ї- н -внин (У 1 "І Еижнлваааваиаааввтваанниититититтинитиннинннннннн
Ф) ко бо 65
Таблиця 1.176
Сполука де? на Ко ото п оХіральність р? сна снаго-яя о СЕЗ 1926 ок и и ли Н -снян (3 5СЕз . 1927 но-ф фони га 1 - Н сени сни о 5СЕз 1928 С 7 ге - н -снен-(
ЗСЕз 1929 Су осн вв - н -снеі-(3
Н
ЗСЕз с
ВСЕз 1931 Ніюосни- і ф- сн 221 - н ссникй -й ї- зо н ю 8СЕз о 1932 о зе 221 7 Н сна ї- н (Се)
Сну о; ЗЕ 1933 ню-( сне 221 - Н -снян-(У «
Сн о ЗСЕз як с 1934 но-( дове 2 21. н ся (3 з» нс й .
СЕЗ
- ІЙ - о 1935 син сни 22 1 н -снян (У ; -І
ЗСЕз Й - - - 1936 нао-4 сне 2 281 - н спині с іх! "І її ---.2И8ЙЙИЙ.Й;.ЙВ6(ЗЗ0ЙЗ6З6ЙИКЩЦЙИ2(/ЗПЙИ:Й У А ЬЄЬ Й: ЙУЗКПХЦУЗЗ8ИМ Я '3 ЯЬЯ ..8)8)88.88ЙЙИНИН;Н;Н;6;.).ШМВШБВ8ИВИ8"КИКИК8"РОЗКМЗМЗЗ - (Ф) т 60 б5
Таблиця 1.177 стали Ну
Сполука в! в м де Сноу кот поХіральність В? (онов лоно еня нн аа а аяа а я я А А а а А А А а ОА ЛО а І І о 5СЕх 1937 існісн-К )-сне 2 о 1 . Н сек
Н З
70 о Вг 1938 в - сне 2 21 - Н сен й сн н й Ве 1939 нісо-( сни 2 21 - Н сснятй я
Що г ге; Ог вдо оссня 02021 - Н сяє 5 с
Вг дв 01941 в 2 аг Н -сни о гі сна 0; о ВГ ле во рен м й й тони снз ї- о-4 у. й сн о Вг їм 1943 о /- оо 91. Н ой й о сна -ї у з щ , о '
Сне- 1944 Ф Й ої. н -снен- (ою « в З с 1945 нев ся 221 - Н снний а щ
Н з в) Вг 1946 ніс сн 2 21 Й Н сснинй сно
Ф Н п й Сн. о Ве й 50 й 5 нини й сни о « с 1 «4 -- 5 « - 1 6 - «| 1 їй---66--ШЙЩ й: -62)26 5 5 5 2 - - -
Ф) іме) бо бе
Таблиця 1.178 на ТтТтнтннонлнтнттТТТлиништувитттни
Сполука Дд , й Іл
Мо (сна Кт п Хіральність до -(снугі гсного-не в до рн о Вг ' 18 во-( сне мн | й сни мо я . 70
Сн ; в 1949 не сня 2 2 1 - Н -сняк гі я нс Н й Вг - - г г 19850 ож )-сня 221 Н сени зе 7 с-(4 сне 21 "Мр 1951 не У 2 - н -снено-( У с, о Ве сч 1952 в-( сне 2 21 - Н сне гі й о
Н о Вг 1953 нісо-( )- сне 2 21 - Н сне й ща і (У ю
Вг ча 1954-28 1- н -оняй а ; й | тк є; Бг 1955 нок ж Ії Н -сну-жо-ї у й « то Вг - с 1956 но-б Й-сня 221 - н сне з Н
СН Ф Ве 1057 о /- то очі Й н ШО (е)) б Сн що є Й -І - сн о Ве 1958 го. їх 2 2 і Й Н ШИ ся 0 сн; но у "І я-жя------Я- А паж з о няння ілі тпнннннний-л- пня нн. мо. лю. лин, лини ин учення (Ф) ко бо 65
" Таблиця 1.179 шт
Сполука в' В
Пі с . .
Ме до? Сноу Ко ото п Хіральність о -рз (сно она-не ши
Вг 1959 нсв-ф сни 2 21 - н синій вд 2 н 70
ВГ
1960 нісниі сн 2 281 - Н сеї г й 2 н в 1961 о дтоне 221. н яд тен Е
СН Вг ве не-( сне шани й я у в сн в сч ' в 1963 ню-( сне 2 2 1 . Н сснянй г й нс що о
Вг 1964 в; сн - "осн 221 н вний а ща зо й ю
Ве че 1965 то сни 2 . вд ю-()- т 21 н -снек Е ща (Се) в 966 снаен сн 221. н их сни Е « - с 1967 в-К 0 сне 2 а - н -я ;» Нам щ 451968 насо-ф сне 2 21 - Н ет ни -І - 1969 но-ф сне 2281. н - с 70 Н нм "І пн ннттттннннтнттнннннНнНн- ОО (Н6РАНЬІ (Ф. ко 60 65
Таблиця 1.180 а я й | . ше да? СН) кот по Хіральність З В! сна гіенагани
Сн ІЙ 1970 г 2 221 - в Зеник 70 о НьМ сне ІЙ 1971 го 2 21 - Н -снио
НМ о Е
В
1872 нсв-б сни 22 1- н -сндре-0У . Нм с; 1973 нюсниф сни 22 1- н ді нНьМ сна о сч 1974 пю-( сне 2 21 - Н -сну мо о нм 1975 ОО м-н 2 21 - й м 2 - - Н сна М нь ою і М. 1976 ню ся 2281 - Н -снико щі нм т ? 1977 но-4 нон 2 21 - н вид нм « о Е ш-в с 1978 сншенф сни 221 - Н -снсе-(У :» но 1879 оди 2 21 - н -сн 8 Е
Ф с
НМ
-І
ІЙ і. 1980 су рчене 2 281 - Н -сня Е с 70 Н ном "І -БЗ3333337 Ин ун тн он, нам»
Ф) о бо б5
Таблиця 1.181 і я в і
Сполука война Коото по Хіральність В сно гсножго-я? т 981 би сни 22 1- н сно Е 70 Нем г 1982 мо фесня 2 21 - н -снико Е ни ' о 1983 сна )-сня 281 - н соц й нм о І 7 лев4 веб о)ссня 221 - н сон
Нм о І ово 1985 во сни 221 - н -сндр (У о
Нм о І 1986 0оно-б ся 0202 1- н сон ща
Нм ю
І т т- 1987 0 сне 2281 - п -я ці й НМ ї |се) т 1988 Су ан 2 21 - н -сно-4У нем «
І о - с 1989 нісе-4 сне 2 ее - н -снл3 :з» НеМ о ! 1990 нисня- і )- сне 2 21 - н оз
Ф нм -і о ! - 1991 о) рен 2 21. Н -овр-( сло не м -- 5 (65жЖщ 6 6 65 ; (666?;(6ю5656665---:- -:- 0-3: -
Ф) іме) 6о 65
Таблиця 1.182
Сполука Д! ! , м дей" (Сн кот по Хіральність ВЗ сна (сно а-Не
Сну о І " 1992 ню-( сн 221. н -снгив-( 70 НМ .
Ф 1 1993 Фф нсня 221 - н -сеяр-Г нам 9 1994 нас-0 сне 281 - Н -онги- С , НІМ ! о І 1995 мо-4 ф-сне 2 21 - Н -снк (У нем г сч ов 1996 (снаженф д-сня 22 1 - Н спек о нок
СН 9 І 1897 ньо-0 сни 2 в1 - Н оно М ніс т о а м - . у 1998 ве )-сня 22 1 н -тя- й |се)
Сі 1899 но Уся 22 1 - н сну нн « 9 а шщ с 2000 --)-сни 2821. н -сен (У 2» шо п; а
Ф 45 2001 но-()-сне 2 а - н сени . н -І - сн "Ду що 2002 2- тові. н сени с о З "І сен АН ння нон т нн чн жнуть жит л-во
Ф) т бо б5
Таблиця 1.183 тд
Сполука про (Сну. К то по Хіральність В? -(снов сноге-ве - в - "в 2003 од 221 - Н ссниий
Н а 2004 нюв- сне 221 - Н ссняй г
Н а 2005 нссняф )-сня 221 - н спиці н
СН о а 2006 ню-( 7 сне 221 - н слі г а сч ре 02007 син )чсня 221 - ц ий с х!
СІ
2008 ніо-ф сн 2 2 1 Й н ен Шо щ в -4 Й т д ї- 2009 мо сни 291. ц тай | й а н о а 2010 снаюнд )-сня 2 21 - н що Що; 2 Н ( ! « 7 й с - с 2011 но-(7 сни 2 о 14 Й н сни 2 з нс що !
Вг
Мо Й
Ф 2012 ве Йон» ва 1 н соня у а
Нн -І
Вг -І 7013 ньсо- сне 2 аг - н шин - й н "м ннннояозояононЛяжяяЮнНЛИФШОВІЛІЬИЬЬ ОІВ (Ф) о) бо б5
Таблиця 1.184
Сад АХ. оц піт полука . -
Й м до? Сноу кКото по Хіральність В? сна рісногечн о В 2014 но-4 фен г 1: Н сени
Вес сн - т 2015 2 Е ге! Н сені о о н й сн б 2016 гро. ши и и Н гене о 2 ФА 2017 ню ся 22 1 - н сн о н ' Ф ВІ сі рво 2048 нюсни( сни 20241 н -сни( а о сн | Гек 2019 - виш нн и и н сонні о т- 30 й ю
Сн "лу ї- 2020 ню сн го Й й сне ( а їм 35 іс),
Вг 2021 со сне 2 ег1 - Н сонна « 40 Ве - с 2022 но ск 281 - н сонне з о Вг 45 2023 мо-( сне 2 21 - Н сни а
Ф н -І
Ві і 2024 (снуснф сн 2 21. - н -сн на 50 : н 1 "І ниитТитТн тн сь с ььЬЬочяььннфнннфишт7ицшшьнннитшнттттлтнтишин (Ф, ко 60 б5
Таблиця 1.185 талии пс
Сподука де" (Сноу. К т по Хіральність. В деле (Снод'Я-В нг. ще Вг 2025 нс-( чен 1: н сені у а ні | Н 70 о Вг 2026 (о 221. Н сни г а 12 о ВГ 2027 в фон 2 21 - Н -енеро-1У ном - о ВІ 2028 насо-0 сне 2 гі - Н -снеуо-(У
НМ
Ф Вг «ец,- се 2029 но-ф сне 2 21 - Н сне гу о
НІМ о Вг 2030 оф сне 221 - н -внр- У к о най й о Вг ща 2031 ручне 2 21. Н -снс-(У й -
НМ о Вг (Се) 2032 су усне 2 21... н -оне- У нем «
СНУ о Вг З с 2033 ню сне 2 21 - Н -снеюо з ном о Вг б 45 2034 о) сне ? 2 1 - н -сниро-0
НМ
- о Ве -і 2035 но фон 2 21 - Н сон -(
Фо тя «І - 5:15 6 62-- 2 ( - 6 6 6 (- 6 6 Й 9 (9( ( Ж Ж -- 205 (Ф) ко 60 б5
Таблиця 1.186 в! ве
Сподука де СН Ко ото поХіральність ЯЗ (сно снаеяе п о Вг 2036 моб й-сня 281 - н сно 70 нм
Сноу Ф В: 2037 но-( доня г а - н -снеко-г нс НМ о Вг 2038 о вв. но сснекі-0У
НМ
|. 2039 но-К нон 2 2 1 - нн сне й см он
Н с 2040 н сняї 1 ЩД2 15 А Нн н то 29 0-0 )- с снито сн- , о осн, но сн 1 2. 1Б55 А Нн - - 2041 з -0- й. сна-кьо-он- ) ї- ю о Нас, ,СНа їм 2042 во си 12 0 8 н сонеубеК й не щі 9 сна ї-о 2043 ніо-( сн 1 2 10 Н нн -снебони сна « ча о - 2044 й СнУ- 1. Щщ2. 10 А н нк - : сне У о и» СН з г -бни жо -5. 2045 куок 120 В Н тн ва, о Сн вет у
Ше СН т їм 2046 Коен 120 вв Н т мА, з 20 -3 1 Сн Я "А ки атжтьаЕаивттТтТстТтнея ш штТоТжщшЄждХя,яляитчвжтжнтллНжлтлжи-ьггГ и РИШИН (Ф) ко 60 65
Таблиця 1.187 пли нт
Сполука В! і і Є ій й м да? (Сноу Ко ото п Хіральність- В -СНо пе СН ен поні аа о хан
СНз -оют 2047 Кд-снх 120 в Н з
Сна сн,сн, «сна ї че 1 2 10 А н аг 2048 да й мні Нк-К д-оснесн сн : вав), ть 2049 Хоче 120 в й о існу " Сн у о Ста 2050 йо и ов й -сняр-(3
Н
Н се о зв за. о й 2051 Су ох гео в й -снено-(У й
В
? в. 2го52 ся. 821 - Н тент й і) оснсну Нем ї- й | ї- 2053 Сусюєуєь 2 а1- н сни Ж Е з5 тях Фо 2054 ГУ 9 2 1 -сн щі Е несю-07-сне . н су й о- « 70 те 7 с Я |у "з ?РО55 др 2 а1 - Н пер і " он нем й й ї
Ф 2056 ся 29141. н тенгро Ля - в І сі 2057 нсо-07у сне в ее - Н тоне Е й ном (Ф) т 60 б5
Таблиця 1.188 в! і в спе да? Сноу Кот п Хіральність ВЗ онов сн ен? пед -сн що Е тю ?о58 ся 221 - Н Ен
НОМ
2059. 40-04 Йсня 221. н -снив. Е ном нс о 2060 пз сне 2 2 1 - н тони Е
Осн | ном 0 7 Ко Снз о 2061 (7 сни 221 - н снить Е " Н.М сч сни о 2062 цс сн 2 21 - н -к
НМ
НУ | о м 2063 Нзо сн 2 г 1 - Нн сни жо Е ою нНзуСо нам ща
В б 2064 вату 281 - н оц ї- ня ісе) нНасснои т 2065 носно Ту сне 2 2 1 й н сни Р «
НМ
? - с сн що ) г . 2066 й 2 21. н -сни-мо Е "» сне н Щк а і
Ф 2067 (нсиснсниб сни 2 2 1 - н сни Е -і НМ - о ; с 2068 сня- 2 ач - Н -снето "і ном (Ф) о) бо б5
Таблиця 1.189 в! ' В!
Спогука дено Ко ото по Хіральність В сна іоногачни т... й -сн ні Е ном й ? 2070 Сея 2 21 - Н тони Е
Осн ня
Не сн 2071 кової - Н сни Е
Осн . на о 2072 (Фсрсю-ф сни 2 8 1- н бо
БМ о сч 2073 мини вх - н нд о
НМ нісо-ф 3- ї - зо 2074 Усні 2 21. - н сне Е й
НМ ч- нь о 2075 сня 2 21 - Н тбна Е -
Е най со й ? 2076 коня ваг - н -снеін Е « ном - - ? "» 2077 Сн: 2 г - н Зсбни Е он нем 35 НІсси» і о
Ф 2078 Я ня 2 21. н Зсните : - НМ й о с? 2079 мову вро. н дб "і ном
Ф) о бо б5
Таблиця 1.190 ода ВО ---------.
Сполука В т
Хе де" (сна)- К т ап Хіральність В: (сно (Снодга-не в -- - йч - Л й л ш Л - Я: Ш 62 и, 5 сн. 2080 С гу 2 21. н оку 70 й: сне Н
М й Ї; 2081 но )-сня вого. н Збнио Е нм он о 2082 со (7 сне 2 21 - н тбни Е
І НМ
На о СЕ 2083 опо 1 280 В Н -сн-у (3
І В н Й БМ я сч
З З
2084 юю 1 2 1Б5 д Н сон о) нсо . ня он о СЕз м- ие, Ина й нм м а о Сез м 2086 но сне 120 В н -онио У М
М уч 2087 (нн й сне 1.20 в н -сюгр (У «
НМ з се - 2088 (юс д-сни 1 -сн щу І "з ЗОСН;)з іх РАМИ В Н ги " нам 5 і ук ан (о) 2го0ва9 (не 1 2 й Ге) н -сн- 1 . -І НМ -І о Сез сі 202090 фо )сня 1 2 0 п н -снло-(У "І Нам --- 5 ПВ Р РЛЯ ЛДжЯЄ Я «ХЖ- А 3 01.
Ф) іме) бо 65
Таблиця 1.191 9 Спогука де? СН Кот по Хіральність ВЗ сна ендготне 0000 росою -снНес 4 сня.ї 2 21 - н р о 70 203 е-427- І снеф 7 я я 9 нс -сНнА 2092 с-К сн 221 - н ща "то осНсНа 2093 сф сни 0221. н сен
СНоСсНоВСН» я о ОСсНоСНн» 2094 сн ся 0221 - Н -ен-(3 сн ! я о осНн»з с 2095 с- сн 2 21 - н ен о
С(СНа)з оснсне в й М зо 206 с-К )чсня 0202 1- н -снео-(3 що о я о уснсн - 2097 0-4 )-сня 221 - н ан ГТ
Снестсн» ее, тор сносна 2098 с-)нсня 022 1- н ле « сни да 50 оснесн, 8 с дну г 2099 сф )-сня 0221 - н А сНосСнз в т
Ф 2100-45 сни 221 - н о м Сни У осн -1 (в о Ссна.сСНн» сі 2101 онко дчсня 221 - н Ка, ч сни У осниф / (Ф) по) бо б5
Таблиця 1.192 ска ВО полука Н , 95 не дина Кот по Хіральність ВЗ сна снатен, о довюн с 2102 снення 2 21 - Н тет ! бненУС-
Я гросниф Й с о СсНнесн - 2103 сф сосни 22 1- н зо нас-сносна З я 15 . т) о фрснасна
Ії 2104 сн )ссня 281 - н -енні і . сніснио-ОсНУ о в нз он р 2105 с 28 1- Н -Снит Е
І НМ дв нс он о сч 2106 с 821 - Н вн й о нм 2107 ру 2 2 щи Е ї-
Є сне 1 - нн 2-М ою и
СН 2 - 2108 С сне 2 21. н -снею в м 5 Нм (Се) 2109 шо 2 21 ши
Ду сн - н и « и о -в с нассн оз 2119 Три сня ге! - Н у ном
К г;
Ге 2111 в (усне 2 а - Н сне Е -і нем
В т 2112 Н сн 2 2 1 -СН щі Е сл 50 З я - Нн -к но Ной що ШО
Ф) іме) 6о 65
Таблиця 1.193 діння и и « « 5 л Л 1 1 1«л ло 1 у . н ) | «тб
Сполука аз Кот п Хіральність В! (СНе вв Но е в ооо о о С нм г -сни Мо Е 2113 нсо-0 7). сне св і1- н нм п ю М
Е
Не -сн шк Е 2114 ню-0 усне 2 ге 1 - н тн
НМ
ОоСНСНа сн 2115 с-К сне г 1: й т 7 Сн(Сна)з оснсн (В г ? 2116 0-4) сне 2 а 1 - Н т
Ст(сна)сньсну па ЯН см с сн 2 21 - Н рон 2117. сн Й сне НИ о
СЕ н її ! 2118 юне 1 2.10 В Н Убник -
Нам юю
Е он (в з їм мою яю й : НМ со
Й -? СЕ 2120 З с 1 20 Н СТАН
В 7 ном «
СЕ
Осн; т з 8 с 2121 но-( сну 1 ж 2.Б110 В Нн сн з» й ном се сн ша
Ф 2122 «Со 1 27. 2.10 В н с
БМ
-І
СЕ
- б ї б 2123 сни 1.20 В н тони іні МО Но "І -ЗЗ- у юи« 4 -'- - '«--- ' « (« -ТЯА------- ЙОНІВ (Ф) ко 60 65
Таблиця 1.194 с ВВ й жк де" (СНІ кот п Хіральність В (сно снагоне 02 о СЕЗ 2124 ау 120 ВВ ц -яг г ой ом о СЕЗ 2125 ніс 7) сне 120 в н -оне уч
НМ
ОМ о СЕа 2126 ню) сни 1 2.19 В н -снг-ГУ
І Нм 7 г о СЕЗ 2127 Сн 1 2 10 А н -ендр ГУ
Мне Нм ном о з сч 2128 ньсо-( 7) сн 120 В н -снер-(3 о
Нам
Не о уз й зі 228 ню-0 7) сне 120 В Н сни? й ном ю ч- о З о 2130 ся 28 1- ц -сни в ц п о 2131 Ко-сн 21. ц -снив й сна ноМ « с 40 Н.М о СЕ» шщ , 2132 а-07)- сни 120 в Н он ще ? ном (нзсьМ о СЕЗ
Ге) 2133 с-47у-сн 1 2 0 В н -ви ї ном -І г о СЕ во 2134 ся 1.90 В ц сонет в Н
МС»): ня "м т (Ф) о бо б5 -2ов-
Таблиця 1.195 оТаблиця МІВ
Сполука В! | | ; ва ; їх да? (СНох- Кот по Хіральність В іс (сната-В 1
СЕ
(нзб)з»М о з 2135 носі дон 1 20 В нН -снивь 70 й
Се (насьй о з 2136 ню-( 7) сни ії 20 В н -снито нон
Сн о уз 2137 а сня 1 20 в н сне
І нм 7 С Нз о СЕз 2138 я 1 2. 1 0 В н -снр- гу щі М 2139 Ю-сн 120 В н -снер (Я о (й Й о ц з) 2140 сня 221. Н -оня Е й
Мне що їч- ном о й 2141 но-( доня г ві1. Н -сникй й 7 НМ І«о) не Я 2142 в 28 1- ц шим й 4 ном й З с г Й " 2143 бітусн 2 21 - н сне Е
І» Я нтсто що о о ном
НМ о сез нн нта
В ном т й о СЕЗ сто 20 2145 но-( сне 2 ве - нн сну тм на
Ф. ко бо б5
Таблиця 1.196
Сполука В
М ОЙСНу Кот п Хіральність В? сна (Сснаго-ве щі В во г о СЕз 2146 сня 221 - н -снгуе-Г 70 мн; цк мст-мн у 2147 2 21 - Н -сн-Мо Е со) сну Н
Нам
Ф
2148 Ш 221 - н ну н сн І Н це й 2 02 о Сез 2149 но-0 усне 120 8 н -снг уч . ном
Ф ее сч 2 рувод боту 1 20 В н -снгу-( о о сни Н Щ- іа
СЕ
507 сн ук а 2151 1 2 ЩЮ0 В Н тони що І нена ні ою о г ру о СЕз - віва СИ 120 В н -снгро-(У де насе 7) сне н нем |се) о о СЕ 2153. СИ ії 20 В н -снгуо-15 нас сн н н « 2 - с Й н ої о; без і рід ТЯ 2 в1- н -сняю-Г У "» нсо-4 Усне Н щ- І 2 о СЕ ща
Ф гів 221. н -яе КУ ; -1 но-07 сну н щ 2 -і г бе; СЕ сі 2156 ба в яі- н -снг (3
НАНО-СНЗз Н щ "І о 2 (Ф. о бо б5
Таблиця 1.197 оотабличя Т1ЯО71111110020202 (ЗТ Я -- (о; в' й до ? ШИ ва (Сноу Кот п оХіральність Р онов сна ен 02020 --
Сиз о СЕз 2157 но-( он 120 8 Н -сюю -7 7 нем нзс- МА о СЕЗ 2158 но-( доня 120 В Н -сне то -7
Я нУс-мн о 2159 несу )-сне 221 - н он й
Но нзс-Мн о 2160 но-( доня 21 - н -сниво г нем
Нзс-Ммн о 2161 с-К7- сне 2 ее - н -снек Е сч нм о нас-МН о СЕ ном й нзС-МН о СЕ м 2163 но-(7)- сн 2241 - Н -снннй -5 ї м й най
Гн о СЕЗ Ге) 2164 (ГУ сне 1280 8 н -сне ре -7 нем « та с Н о З й 2165 Гусняї 120 в н -снс то о СЕЗ (с) 2166 Гд-сни 1 2.10 В н -снио-(У
В. но
СЕ
-і 2167 ФІ Н 1.2 0 я у с з с 50 ХК д-сне ; ї ном м ння
Ф) т бо б5
Таблиця 1.198
Сполука. А з ; й Е к я (СН ЖК ото п Хіральністьу/ В дише (Сснадо-я опа ал пП0ппЛЗХ о«у Я 6 "« « 'т «Я
З оносна ух Ск з 0 2168 од 1 щж2 210 В н -нг (У
НС сь ном
СНУ о СЕз 2169 ню-(7у ен 1 20 8 н -снлн-ГУ «о бнз нм ! о СЕ 2170 у 129 В н -ек-і3
Гучснк І НьМ
Се ' н є 2171 зе -сне 1 2 о в н -снг-(3 , НМ 7 оче 120 В н сен й З ше сна їн о
НМ а о СЕ 2173 де 1 2. 10 в Н -онл-1 - сна "ні о
На си з; СЕЗ ї- з 2174 В ГУ сне 1. щ2 0 А Нн нг М. 5 ни (Се) осн» о СЕЗ 2175 нісо-0 чен 120 ва нН -сн-уо-(3 « нм З с ? СЕз з 2176 о 1 2 ов н -онг-(У ни БМ
Нд ОН о СЕЗ і сНон НМ - Е нзоо- Є ій з 1 2178 1 2 ТБ А Н Зонято що к си НМ шннннннннлнннннннннтнтнтнтнтнтнтншишшишТннТннншшшшшши (Ф) ко во 65
Таблиця 1.199 с 1 і Ве
О. ? п й е-(сно- К ото п Хіральність В" іона донога-не й А 1 ,.-н ? СЕ» 2179 сняї 1 ДЩД2 0 А н тоне й тео тм о СЕЗ 2180 с-Й У сни 1 2.10 В н -снгуе-ГУ ном
СЕЗ не ще М ові СЮбснк ї 2 ов н -свя й І НМ 720 о СЕЗ н 2182 ЕМ сне 120 В н -снг-(У
НМ о СЕЗ с 2183 Її роз я 1.29 В н -сняо-1У і) нж їй сн на Е ї- 2184 Її сне 2 2 І - ід! г Н ою ном
СЕз -
У ? ща 2185 сСня 2 21 що н сни ном іс),
Н о СЕЗ 2186 ї І сн 2 21 - Н -Снуло «
Й ном - сг - й що з 2187 у ся 1 208 н ша 2
СЕ е т З (с) 2188 сне 2 21 - н -сн- Кс -І ном -і Р о СЕЗ са 0 2189 Бо сн 1 21 в н -он- (У (Ф. ко бо 65
Таблиця 1.200
Сполука да?" СНьу К т п Хіральність ВЗ онов лонагеня
Н |у шо 1. Н -снИ-к-о Е б 2190 боту ся 22 Що --
Нм н "ші 2191 У 281 - Н сенсуо-( сн Н ів ти 2192 У гл - Н сне уо-( сно- й Н ня
Нн в; йо
Сн н , ном
СЕ см
Не ї І (о) 2194 не сн 221 - н сну ме ном
СЕ
Не ій " т- зо 2195 с 22 1- Н сно ю ви м нзс-мн "Душі; М 2196 но-0 7) сни 120 й -сн-у-( ном ке, нас-мн ? з 2197 несо-( сн 120 В Н сно « м
І не с нзс-чн "Душі хз» 2198 с-(7у- сни 1 2.10 А н гене нм
Нзс-мн о 4 .
Ф 2199 но у сне 221 - н сенсу -І НьМ - нзс-МН ів; ст сна с 2200 с сне гі. н сна щ-/3 «4 ня
Ф) ко бо 65
Таблиця 1.201 в! ; Я Й в" в
Сполука -(СНоу- кот ло Хіральність дз -(сневтліснато-я
Ме ід! Н шн- дини нн. ло лоно отут нт чн нн чен чн ато. нн нн, нас-кН т - -СнАМ- Е рю 2201 ню-у дон 2 21 Н як
НМ
Но о СЕз года 1 280 д Н -Сняо
Сн Нн
НьМ щі сн ще 2203 Сно- 2 2 1 щі н тн КЕ
І Ньм
Снз б СЕ 2204 е-(7 сн 221 - н -снгуо-і У
НьМ с в Сн ? щі т о - - М- Е 2205 с-(7 сне 2 1 н г
НьМ сна о рез м зо 2206 но-(7у сн 221. Н -снгуо-0У ою нм
І -
СН т м 2207 но « ) сн 2 а! - нн -бн-Ж Е т нн нем ісе)
НМ сна 9 СЕЗ ном - с НМ-сНне о г 2209 а-(7)-сня 2 21 - н -снет Е
НнЬМ (22) -І -І с 50 що шин
Згідно з цим винаходом також може використовуватися кислотно-адитивна сіль циклічного аміну, при цьому о до вказаних кислот належать, наприклад, неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, бромводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, вугільна кислота й тому подібне, також як і органічні кислоти, такі як іме) малеїнова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, винна кислота, фумарова кислота, метансульфонова кислота, трифлуороцтова кислота, мурашина кислота й тому подібне. 60 Далі, в цьому винаході також може використовуватися С.-Се5 алкіл-дадитивна сіль циклічного аміну, така як 1-«4-хлорбензил)-1-метил-4-((М-трифлуорметилбензоїл)гліциліамінометил|піперидинний йодид, при цьому такий алкіл включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, ізопропіл, ізобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, ізопентил, неопентил, тре-пентил, 2-метилпентил, 1-етилбутил, і тому подібне особливо прийнятними є метильна й етильна групи. Як особливо кращий приклад аніона, 65 нейтралізуючого катіон амонію, може бути приведений аніон галогену, такий як, фторид, хлорид, бромід або йодид,
Згідно з цим винаходом можуть використовуватися рацемати й всі можливі оптично активні форми сполуки, представлені наведеною вище формулою (1).
Сполука, представлена наведеною вище загальною формулою (1), може бути синтезована за допомогою будь-яких, представлених нижче, загальних методик. (Методика 1)
Методика, що передбачає обробку одного еквівалента сполуки, представленої формулою (ІІ), наведеною нижче: дв Кене у-сна (снадтун (7) в (сна й їде в, в, в, Ї, К, т, і п мають ті ж значення, як вони відповідно визначені в наведеній вище формулі (13), 01-10 еквівалентами карбонової кислоти, представленої формулою (ІІ), наведеною нижче. о їз но-с-(снаю-- (сна о-в (Ш) 5
Кк їде 27, В», ВУ, с, р, і 4 такі, як визначені відповідно в наведеній вище формулі (1))), або її реакційноздатної похідної, або в присутності, або у відсутності розчинника.
До реакційноздатних похідних карбонової кислоти в наведеній вище формулі (І) належать високореакційноздатні похідні карбонових кислот, які звичайно використовують в синтетичній органічній хімії, сч 29 такі як галоїдангідриди кислот, ангідриди кислот, змішані ангідриди кислот. Ге)
Такі реакції можуть відбуватися більш легко в разі використання достатньої кількості дегідратуючого агента, такого як молекулярні сита, конденсуючого реагенту, такого як дициклогексилкарбодіїмід (ОСС),
М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід (ЕЮОСІ або МЗС), карбонілдіїмідазол (СДИ), М-гідроксисукцинімід (НнОБи), М-гідроксибензотриазол (НОВОЮ, гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(піролідин)фосфонію - 3о (РУВОРФ), гесафлуорфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (НВТО), тетрафлуорборат М 2-(1Н-бензотриазол-1-мул)-1,1,3,3-тетраметилуронію (твту), етрафлуорборат 2-(5-норборнен-2,3-дикарбоксиімідо)-1,1,3,3- тетра-метилуронію (ТМТу), тетрафлуорборат -
О-(М-сукцинімідил-1,1,3,3- тетраметилуронію (ТТ), гексафлуорфосфат бромтрис(піролідин)фосфонію /-Їче (РУВгоРФ)), і тому подібне, або основи, включаючи неорганічні солі, такі як карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію й тому подібні або основи на полімерному носії, такі як (піперидинметил) полістирол, ї-о морфолінометилполістирол, (діеетиламінометил)полістирол, полі(4-вінілпиридин) і тому подібні. (Методика 2)
Методика, що передбачає обробку одного еквівалента алкілуючого агента формули (ІМ), наведеної нижче: «
В! - с у-сніух (М) 2 :» й їде Б", Б, і | такі, як визначено відповідно в наведеній вище формулі (1)); Х - це атом галогену, алкілсульфонілокси група або арилсульфонілокси група, 0,1-40 еквівалентами сполуки, представленої б формулою (У), наведеною нижче: -і ке нах (в) і: ЗМ -І ни У є нон Н-6 -(сніді--(сно-о-те (У) (СНодт Кк в 1 (де ВУ, 7, 9, б, с, Кк, т, п, р та 4 такі, як визначено відповідно в наведеній вище формулі (1), або в "М присутності, або у відсутності розчинника.
Такі реакції можуть більш легко протікати, якщо присутня основа, аналогічна тієї що використовуть у наведеній вище Методиці 1. Крім того, реакції в цих Методиках можуть також бути стимульовані йодидом, таким 29 як йодид калію, йодид натрію і тому подібне.
ГФ) У наведених вище формулах (ІМ), Х - це атом галогену, алкілсульфонілокси група, арилсульфонілокси група.
Краще, якщо до таких атомів галогену належать атом хлору, брому та йоду. До особливо придатних прикладів де алкілсульфонілокси груп належать метилсульфонілокси, трифлуорметилсульфонілокси група і тому подібне.
Особливо кращим прикладом арилсульфонілокси групи є тозилокси група. 6о (Методика 3)
Методика, що передбачає обробку | еквівалента альдегіду, представленого формулою (МІ), наведеною нижче: в! б5 У-(Снди-сНно (М
В?
їде ВК! ї В? такі, як визначено відповідно в наведеній вище формулі (1); | - це 1 або 2) або формулою (МІ), наведеною нижче:
В! - сно (Мі) їде КЕ! такий самий, як визначено в наведеній вище формулі (1); | - це 0), 0,1-10 еквівалентами сполуки, представленої формулою (М), або у відсутності, або в присутності розчинника у відновних умовах.
Такі реакції мають загальну назву реакцій відновного амінування й вказані відновні умови можуть бути 7/0 створені при каталітичному гідрогенуванні з використанням каталізатора, що містить метал, такого як паладій, платина, нікель, родій і тому подібне, з використанням комплексних гідридів, таких як нікель, родій і тому подібне, з використанням комплексних гідридів, таких як алюмогідрид літію, боргідрид натрію, ціанборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію й тому подібне, боранів або при електрохімічному відновленні й таке інше. (Методика 4)
Методика, що передбачає обробку одного еквівалента сполуки, представленої формулою (МІ), наведеної нижче: в! генах о в!
У-(сно)-м ) енатюв чена ден (У) в М сна вк І В їде В", В?, ВЗ, Вл, 5, В, |, Кк, т, п, Р і д такі, як визначено відповідно в наведеній вище формулі (1)) 0,1-10 еквівалентами карбонової кислоти або сульфонової кислоти, представленими формулою (ІХ), наведеною нижче: но-д-к6 (ІХ) с о їде БЕЗ такий, як визначено в наведеній вище формулі (1); "А" - це карбонільна група або сульфонільна група), або її реакційноздатної похідної, або у відсутності, або в присутності розчинника.
Реакційноздатна похідна карбонової кислоти або сульфонової кислоти, наведеної вище формули (ІХ), включає високо реакційноздатні похідні карбонової кислоти або сульфонової кислоти, які зазвичай - використовують у синтетичній органічній хімії, такі як хлорангідриди кислот, ангідриди кислот, змішані ю ангідриди кислот.
Такі реакції більш легко протікають при використанні достатньої кількості дегідратуючого агента, - конденсуючого агента або основи, які аналогічні тим, що використовують в наведеній вище Методиці 1. че (Методика 5)
Методика, що передбачає обробку І еквівалента сполуки, представленого наведеною вище формулою (МІ), ікс, 0,1-10 еквівалентами ізоціанату або ізотіоціанату, представленим формулою (Х), наведеною нижче: 7-с-М-86 (Х) « іде КЗ такий самий, як визначено в наведеній вище формулі (1)); 7 - це, атом кисню або атом сірки), у о) с відсутності, або в присутності розчинника. "» (Методика 6) " Методика, яка передбачає обробку 1 еквівалента сполуки, представленої формулою (ХІІ), наведеною нижче: в! Снод о в (22) У- (СНІ ) ен ленаи- чендетянон со) те сна Є Є -І -І їде В", 2, 3, Вл, ве, |, К, т, п, р та 4 такі, як визначено відповідно в наведеній вище формулі (1); "А" - це карбонільна або сульфонільна група з 0,1-10 еквівалентами аміну, представленого формулою (ХІЇ), 1 наведеною нижче: " з Вб мно, (ХПІ) їде КЗ такий самий, як визначено в наведеній вище формулі (1)), або у відсутності, або в присутності розчинника. (Ф) Такі реакції більш легко протікають при використанні достатньої кількості дегідратуючого агента,
Ге конденсуючого агента або основи, які аналогічні тому, що використовують в наведеній вище Методиці 1.
Якщо субстрати, розглянуті в кожній з наведених вище Методик, містять замісники, які є реакційноздатними во в наведених умовах реакції, або, як передбачається, виходячи з синтетичної органічної хімії, взагалі несприятливо впливають на реакцію, такі групи можуть бути захищені відомими придатними захисними групами з проведенням подальших реакцій згідно з наведеними вище Методиками й зняттям захисних груп відомими методами з одержанням бажаних продуктів.
Більш того, сполука згідно з цим винаходом може бути приготовлена шляхом подальших перетворень замісника(ків) сполуки, одержаного згідно з наведеними вище Методиками (1-6) з використанням відомих б5 реакцій, які зазвичай використовують в синтетичній органічній хімії, а саме шляхом алкілування, ацилювання,
відновлення й тому подібне.
У будь-якій з наведених вище Методик для реакцій можуть бути використані розчинники, такі як галоїдовані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ і тому подібне, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і тому подібне, простий етер, такий як діетиловий етер, тетрагідрофуран і тому подібне, естер, такий як етилацетат, апротонні полярні розчинники, такі як диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетонітрил і тому подібне, спирти, такі як метанол, етанол, ізопропіловий спирт і тому подібне.
Температура реакції в будь-якій з Методик повинна знаходиться в інтервалі від -787С до -1507С, краще від 0"С до 1007С. Після завершення реакції проводять звичайні операції по виділенню й очищенню, такі як 7/0 Концентрація, фільтрування, екстракція, твердофазна екстракція, перекристалізация, хроматографування й тому подібне, що дозволяє виділити й очистити необхідні циклічні аміни, представлені наведеною вище формулою (І).
Ці сполуки можуть бути перетворені на фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль або С.-С 5 алкіл-адитивну сіль звичайними методами.
Можливе промислове застосування
Антогоністи хемокінового рецептора, які містять циклічний амін, його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль або фармацевтично прийнятну С .-Св5 алкіл-адитивну сіль згідно з цим винаходом, що інгібують вплив на клітини-мішені хемокінів, таких як МІР-ТА і/або МСР-1 і тому подібне, корисні як терапевтичні і/або профілактичні засоби при таких захворюваннях як атеросклероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астма, неспецифічний виразковий коліт, нефрит (нефропатія), розсіяний склероз, пневмофіброз, міокардит, гепатит, панкреатит, саркоїдоз, хвороба Крона, ендометріоз, серцева недостатність, вірусний менінгіт, церебральний інфаркт, нейропатія, хвороба Кавасаки, сепсис і тому подібне, в яких інфільтрація в тканини моноцитів крові, лімфоцитів і тому подібних грає головну роль в процесі виникнення, розвитку й перебігу захворювання.
Приклади сч
Цей винахід далі ілюструється наступними характерними прикладами. Однак, цей винахід не обмежується тими сполуками, які описані в наведених прикладах. Номери сполук у цих прикладах відповідають номерам, і) наданим цим сполукам, названим, як характерні придатні приклади в Таблицях 1.1-1.201.
Посилальний Приклад 1: Одержання дихлоргідрату 3-аміно-1-(4-хлорбензил) піролідину.
Хлорид 4-хлорбензилу (4,15г, 25,8ммоль) і ІРгоМЕ (6,67г, 51,бммоль) додавали до розчину |ч
З-Ітрет-бутоксикарбоніл)аміно)піролідину (4,81г, 25, 8ммоль) в ДМФА (5Омл). Реакційну масу перемішували при 70"С протягом 15 годин і розчинник видаляли під зниженим тиском. Перекристалізація (СН 25СМ, 5Омл) о забезпечує одержання необхідної сполуки 3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно-1-(4-хпорбензил)піролідину у вигляді рч- твердої речовини блідо-жовтого кольору (6,43г, 80,2965): "ІН яЯМеР (СОСІз, 300 МГц) із 1,37 (с, 9 Н), 1,5-1,7 (широкий, 1Н), 2,1-2,4 (м, 2 Н), 2,5-2,7 (м, 2 Н), 2,83 (широкий, 71 Н), 3,57 (с, 2 Н), 4,1-4,3 (широкий, 1 -
НН), 4,9-5,1 (широкий, 1 Н), 7,15-7,35 (широкий, 4 Н); Чистоту визначали РІДИННОЮ ХРОМАТОГРАФІЄЮ ЗІ (се)
ЗВОРОТНЬОЮ ФАЗОЮ/МАС-СПЕКТРА (ЕРІ С/М/5) (9895); ЕБІ/ЛМАС-СПЕКТР гл/е 311,0 (М'"Н, С.6НогСІМ»2О»5).
Розчин 3-(трет-бутоксикарбоніл)1-(4-хлорбензил)піролідину (6,38г, 20,5ммоль) у СНЗОН (8Омл) обробляли 1М
НСІ-ЕБО (100мл) і перемішували при 257С протягом 15 годин. Розчинник видаляли під зниженим тиском з « одержанням твердої речовини, яку очищали перекристалізацією (1:22 СН 3ОН-СНУСМ, 150мл) з утворенням дихлоргідрату З-аміно-1-(4-хлорбензил)піролідину у вигляді білого порошку (4,939г, 84,995): "Н ЯМР (46 -ОМ5О, З с З00 МГц) 53,15 (рг, 1Н), 3,3-3,75 (широкий-т, 4 Н), 3,9 (широкий, 1Н), 4,05 (широкий, 1Н), 4,44 (широкий, "» 1Н), 4,54 (широкий, 1Н), 7,5-7,7 (т, 4 Н), 8,45 (широкий, 1Н), 8,60 (широкий, 1Н); Чистоту визначали за " допомогою ВРІ С /М/5(29995); ЕВІИМАС-СПЕКТР п/е 211,0 (МН, С44НувСІМ».
Оптично активий дихлоргідрат (Ю-3-аміно-1-(4-хлорбензил)піролідину і дихлоргідрат (5)-3-аміно-1-(4-хлорбензил)піролідину також були одержані згідно з наведеною вище методикою з б використанням відповідних реагентів. Продукти мають такі ж самі ЯМР-спектри, що й рацемат. -І Приклад 1: Одержання 3-(М-бензоїлгліцил)аміно-1-(4-хлорбензил) піролідину (Сполука Мо1).
М-Бензоїлгліцин (9,9мг, 0,055ммоль), дихлоргідрат З-етил-1--3-диметиламінопропіл))карбодіїміду (ЕОСІ) 7 (10,5мг) і гідрат 1-гідроксибензо-триазолу (НОВОЮ) (7,4мг) додавали до розчину дихлоргідрату 4! 20 З-аміно-1-(4-хлорбензил)піролідину (14,2мг, О,05О0ммоль) і ЕБМ (152мг) у СНСІз (2,5мл). Реакційну масу . перемішували при 257С протягом 16 годин, промивали 2М водним Маон (2мл х2) і сольовим розчином (мл). в Після фільтрування через РТЕРЕ мембранний фільтр, розчинник видаляли під зниженим тиском з одержанням 3-(М-бензоїлгліцил)аміно-1-(4-хлорбензил)піролідину (сполуки Мо1) у вигляді блідо-жовтого масла (17,7мг, 95965):
Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/З5 (9595); ЕБІИМАС-СПЕКТР т/е 372,0(М"Н, СооНооСІМ3О»2). 59 Приклади 2-32.
ГФ) Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 1 з використанням відповідних 7 реагентів. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРІВ і виходу продуктів зведені в Таблиці 2.
Таблиця 2 во в нення нене няня нн приклад? 2 Соня СІМа02 386. И6А 185
Приклад3 |З соня сінЯо? 1373 И8Л7 007 риклад4 4 (Сі нмсівєзм3о2 мо (572 69 (Приклад5 |82 |с2анозсієзМм3аз аа ЗБ6о ОП.
Приютдя5 СМНМСМОО: зе л25 9 в |Приклад8 |214 |С22НовсіМ202 385 /|23.9 ГУ
(Пприкладе |215 |сгзнотсімгоз (15 тя 184 (Прикладі0|216 |сгоназсіМма025 |В 21,6 Кільк (Прикладі1ї|217 |сознотсіМм2о4 (431153 66 7 (Прикладі2|218 (|сознотсіМас2 89 028 (64 (Прикладі3|219 |с2анаасієМ203 |19 МА 88 (|Прикладії|220 с22Но5сСІМ202 |385 Мем 85 (Прикладі5|221 |сліназсімао2 371 49 80
Прикладіб/222 с21Назсі2М202 ОБ 33165
Причндттивз сіно сі Меса Ме вЯ 637 (Прикладі8|224 с20назсіМ2о38 Мо? 2 28
Прикладів225 с22НовсіМ3о2 400 227 Клько
Приклад2б 226 сознІвсіМ3оз 430. Мо 8 70 |пПриклад21|227 |С22Но5С12М302 |434 |М9 0
Приклад22/228 со3НОВСІМІоЗ 43020887
Приктдовиго Зсавнзасімоог г вя (ик (Приклад24|230 |собнзісівєМ302 |й72 |26.0 (Кільк.
ПриштдівМ сМНИСІКОО НЯз 5030 золько (Приклад 26232 )|б22Н32С1М302 406 39 (Приклад27|233 |созноавсіМм302 |4 85 М. 5 Прикладав|о3я сзаНотсімог 5 13157
ІПрикладов235 (смноестаМ302 ба (89200139 (Приклад 301236 соб НозсіМіо35 | 74 1657
Приклад 311237 |С21НоясіМм3зоз (402 Маг
Приклад грав сотназстокзої зв фа лес З "Вихід солі трифлуороцтової кислоти.
Посилальний Приклад 2: Одержання /(К)-3-(М-(трет-бутокси-карбоніл)гліцил)аміно-1-(4-хлорбензил) піролідину.
Суміш дихлоргідрату (К)-3-аміно-1-(4-хлорбензил)піролідину (4,54г, 16,0ммоль), 2М водного розчину МаоНн (8Омл) і етилацетату (8Омл) струшували, органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували етилацетатом (8Омл х2). Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували ЄМ та випаровували з утворенням вільного (К)-3-аміно-1-(4-хлорбензил)піролідину (3,35г, 9996). Ге)
Розчин (К)-3-аміно-1-(4-хлорбензил)піролідину (3,35г, 1бммоль) у СНоСі», (ВОмл) обробляли ЕїТЗМ (2,5мл, 17,бммоль), М-трет-бутокси-карбонілгліцином (2,79г, 16,0ммоль), ЕОСІ (3,07г, 16,0ммоль) і НОВІ (2,16Гг, 16бммоль). Реакційну масу перемішували при 257С протягом 16 годин, потім додавали 2М розчин Ммаон (8Омл).
Органічний шар відокремлювали, водний шар екстрагували дихлорметаном (1О00Омл х3). Об'єднані органічні шари - промивали водою (100мл х2) і сольовим розчином (100мл), висушували над безводним сульфатом натрію, ю фільтрували та концентрували. Колоночна хроматографія (510 5», етилацетат) дозволяє одержати необхідний (КО-3-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)гліцил)аміно-1-(4-хлорбензил)піролідин (5,40г, 9296). -
Посилальний Приклад 3: Одержання (К)-1-(4-хлорбензил)-3-(гліциламіно)піролідину. М
До розчину (К)-3-7М-(трет-бутоксикарбоніл)гліциліаміно-1-(4-хлорбензил)піролідину (5,39г, 14,7ммоль) у метанолі (вбОмл) додавали 4М НСЇІ у діоксані (З8мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 ісе) годин. Реакційну масу концентрували і додавали 2М розчин Маон (8Омл). Суміш екстрагували дихлорметаном (вОмл х3) і об'єднані екстракти висушували над сульфатом натрію та концентрували. Колоночна хроматографія (5105, АСОБУЕЮН/ЕЇвМ - 90/5/5) дозволяє одержувати (К)-3-(гліцил)аміно-1-(4-хлорбензил) піролідин (3,374г, « 8696): "Н ЯМР (СОСІз, 270 МГц) з 1,77 (дд, У - 1,3 і 6,9 Гу, 1Н), 2,20-3,39 (м, 2 Н), 2,53 (дд, / - 33 і З 70 96 Гц, 78), 2,62 (дд, У -- 6,6 і 9,6 ГЦ, 1), 2,78-2,87 (м, 1Н), 3,31 (з, 2Н), 3,57(з3, 2Н), 4,38-4,53 с (широкий, 1Н), 7,18-7,32 (м, АН), 7,39 (широкий з, 1 Н). з» Інші З-ациламіно-1-(4-хлорбензил)піролідини також синтезували згідно з методикою Посилальних Прикладів 2 і З з використанням відповідних реагентів. (5)-1-(4-Хлорбензіл)-3-(гліциламіно)піролідин: 3,45г, 7990 (2 стадії). (К)-3-(В-Аланіламіно)-1-(4-хлорбензил)піролідин: 3,79г, 8590 (2 стадії). б (5)-3-(В-Аланіламіно-)1-(4-хлорбензил)піролідин: 3,72г 86905 (2 стадії). -І (КО-3-(5)-Аланіламіно)-1-(4-хлорбензил)піролідин: Збвмг, 6590 (2 стадії). (КО-3-(К)- Аланіламіно)-1-(4-хлорбензил)піролідин: 425мг, 7590 (2 стадії). 7 (КО-3 - (25-2- Аміно-3 -тієнілпропаноїл)аміно-1 -(4-хлорбензил) піролідин: 56бмг, 7890 (2 стадії). 4! 20 (к)-3-(2К)-2-Аміно-3-тієнілпропаноїл)аміно-1-(4-хлорбензил)піролідин: 585мг, 8195 (2 стадії). . (К)-3-(2-Аміно-2-метилпропаноїл)аміно-1-(4-хлорбензил)піролідин: 404мг, 6695 (2 стадії). в (кО-3-(25)-2-Аміно-4-(метилсульфоніл)бутаноїл)аміно-1-(4-хлорбензил) піролідин: 535мг, 7290 (2 стадії).
Більше того, (К)-3-(гліциламіно)-1-(4-метилбензил)піролідин, (К)-1-(4-бромбензил)-3-(гліциламіно)піролідин, (К)-1--2,4-диметилбензил)-3-(гліциламіно) піролідин, і (К)-1-(3,5-диметилізоксазол-4-ілметил)-3-(гліциламіно) піролідин також синтезують згідно з методикою
ГФ) Посилальних Прикладів 1, 2 і З з використанням відповідних реагентів. юю (К)-3-(Гліциламіно)-1-(4-метилбензил)піролідин: 4,65г, 6295 вихід з 3-(трет-бутоксикарбоніламіно) піролідину. (2)-1-(4-Бромбензил)-3-(гліциламіно)піролідин: 2,55г, 6895 вихід з (К)-3-аміно-1-(4-бромбензил)піролідину; /Н во ЯМР (СОСІЗ, 270 МГЦ) 8 1,37-1,78 (м, З Н), 2,23-2,39 (м, 2 Н), 2,50-2,67- (м, 2 Н), 2,80-2,89 (м, 1 НМ), 3,32 (3, 2 Н), 3,58 (3, 2 Н), 4,39-4,55 (м, 1 Н), 7,21 (д,9 -6,5Н2,2 НН), 7,45(д, 24 -6,5ГцЦ,2 Н). (2)-1-(-2,4-Диметилбензил)-3-(гліциламіно) піролідин: 1,56г, 5895 вихід з 3-(трет-бутоксикарбоніл); "Н ЯМР (СОСІз, 270 МГц) 51,55-1,78 (м, З Н), 2,30 (с, 3 З Н), 2,23-2,31 (м, 2 Н), 2,33 (с, З Н), 2,51-2,63 (м, 2
Н), 2,78-2,87 (м, 1 Н), 3,30 (с, 2 Н), 3,55 (с, 2 Н), 4,38-4,60 (м, 1 Н), 6,95 (д, У - 7,6 Гц, 1 Н), 6,97 (с, 65 1Н),7 13 (д, у - 7,6 Гц, 1 Н), 7,43 (широкий синглет, 1Н). (К)-1-(3,5-Диметилізоксазол-4-ілметил)-3 -(гліциламіно) піролідин: З,14г, 4590 вихід Кк)
3-(тре-бутоксикарбоніл)аміно) піролідину.
Приклад 33: Одержання (5)-3-ІМ-13,5-бі(трифлуорметил)бензоїл) гліцил| аміно-1-(4-хлорбензил)піролідину (Сполука М 5).
До розчину 3,5-біс(трифлуорметил)бензоїлхлориду (0,0бО0ммоль) у хлороформі (0,4мл) додавали розчин (5)-1-(4-хлорбензил)-3-(гліциламіно)піролідину (О0,05Оммоль) і триетиламіну (0,070ммоль) у хлороформі (1,0мл).
Після того як суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, додавали (амінометил) полістирольну смолу (1,04ммоль/г, 50мг, 5ХОммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі ще 12 годин.
Реакційну масу фільтрували, смолу промивали дихлорметаном (0,5мл). Фільтрат і рідину, що було змито, 70 об'єднували, додавали дихлорметан (4мл) і розчин промивали 2 М водним розчином Маон (0,5мл) з одержанням (5)-3-ІМ-13,5-біс(трифлуорметил)бензоїл)|(гліцилІаміно-1-(4-хлорбензил) піролідину (Сполука Мо5) (14,4мг, 5795): Чистоту визначали за допомогою ЕРІ С/М/5 (9796); ЕБІ/Мас-спектр т/е 508,0 (М"Н, Со»НооСІЕвМз3О»).
Приклади 34-239.
Сполуки за цим винаходом синтезували згідно з методикою Прикладу 33
З використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІЛИМАС-СПЕКТРІВ і виходи зведені в Таблиці 3.
Таблиця 3. ка М | формула т/е Бо)
Приклад 5 се: СТБ: 508.0 м4 (фо
Приклад 35 6 |Санисікжю: 140.0. 17.9 т
Приклад 7 з
Приклад. 7 й
Приклад 35175 кйетяд 01 1755 кільк
Приклад: 357715 кільк
Приклад. 755 кільк!
Приклад: 77 т
Приклад: 77 й
Приклад. 77 5 см
Приклад 7 ш
Приклад. 75 Кіль о
Приклад 56) 17 еяжтят 01 | оз 1 кільк
Приклад 77) 719,7 реїнаке іль
Приклад 35) 15 яке 0015 | пе т
Приклад 75 Кльс
Приклад 56) з Сеянатаює 05 пз рот ге зо Приклад | з Зеянатяє: 00056 | 75 1
Приклад 752 їй ю
Приклад 55) 2, Іанасітьною; 51
Приклад 321725 (сзннсіРаою: 458.0 -
Приклад 55
Приклад 75 ї-
Приклад 57156 фея 00 рот 17»
Приклад 55 приклад 7557-35 зеяхттиек тт тер Фо
Приклад 56) 4 жена 00 0 | 5
Приклад 521 3 (еле 0010365 1 |7я
Приклад 7
Приклад йльє «
Приклад 5 кільк.
Приклад 51850 фейниже 0001 1055 1 Кіль з 70 Приклад 5 ій с Приклад 571 38 ная роб 05
Приклад 8 39 Сей с1н0 406.9 15.9 те хз» Приклад 77 ре 0000 роит ен " Приклад /7 її
Приклад 7 Кіль
Приклад 7 кільк.
Приклад 25) ел | 5565 1 57175 (о) -і -і 1 що іме) 60 б5
15 6 458. 14.4 63
Приклад, 7
Приклад 7716 рати 166151
Прилад 75
Приклад 751 51 вк: 1 175136
Приклад 77
Приклад 771755
Приклад 83 54 СгоНас1 МО; 440.0 8.8 10
Приклад 951 55 фелеєтя: 0015 | ро 70 (Приклад. 75 Сетрянню ря яв
Приклад 97 58 ІСгоНгіС1» 30» 406.9 4.1 725
Приклад 88 59 |СеНавксіко: 755.0 1035 16
Приклад 5755 ння 0 ронє роті т
Приклад. 75 з
Приклад зг/ 7 8 я
Приклад; яке яння, рве ря 5 Приклад 55) 8 (етері
Приклад" 79: її
Приклад 955 55 кет 1 55 | 5871
Приклад. 75
Приклад: 77
Приклад 551 59 нести | 75 176
Приклад. 755 го Приклад т5е), т інн 0157 716
Приклад: 792 775 фманстнюю 1 б рова
Приклад 195), 750 феяетне 00165 | от 1
Приклад 155) 75 (ншютео ГО ГО 1
Приклад | то ренти 001рояе 051,77
Приклад 39910076 Іанисівйю» Пав ре
Приклад ее) то феяеттяєє 0 роаєт | тет 1 ся Приюад ти, з еяжтий роко т в
Приклад те) 775 реянлтях 001 | отею 2 о
Приклад тоб) ово феюєтяжє 1овєт 1, лет
Приклад те ві фею 071ротев 1 оте ря
Приклад т) в: Елі 00 пт вв 1
Приклад 55) 854 сянаюе 1 я г 1, кільк
Приклад 755) 57 ежетиює 15 оте 1 ї-
Приклад "7114 ва бен СРО: 4525 |1713.5 51
Приклад (55, 65 |бСановесіну: 46625 5 1756 ю
Приклад 5) гетто
Приклад 1? 91 сеанос1Мзо» 456.0 13.7 во у
Приклад т 755 Кіль
Приклад 120| 91 синисінІ 74
ІПришад тя) з сжевює |омо пі ї-о
Приклад 92/75 я
Прилад пз; вини т тт
Приклад то, вв ех: 0105 1 ло
Приклад з) в сяжетюх 071ровт ня ро «
Приклад. т| то сен: 700 пт 55 176
Приклад. зт) тт сееяює 01, про 70 (Приклад те) те (нелнюх 17221 плов 8 с Приклад. 775 Кіль
Приклад тво) тя сеянитюх 01 | оте ро ; Приклад зе то реяшттюх 00171 тло що Приклад ї5тр те реяхттяює 0) тт, тб кін
Приклад 5, тб елеєтяю: 00|роптю от | т
Приклад ти|ф тб ояееяеє 0ропі | п 1755
Приклад тя кільк
Ф Приклад тя) п облетт 01711 дк,
Приклад 57; ти фест 01 5055717 - Приклад. теє т яетюх 01753 17
Приклад 155) з фею ро 75
Приклад ев; пт фееєннх 0 отр 5
В Приклад ЗЯТ| 5 секєтяю 016 ОБЖ 057
Приклад 142| 115 |Стенесіно» 116.9 4.8 23 о Приклад ї43| 117 ІСознисікзої 215.0 54012
Приклад | тт Кіль й. Приклад яв, я нетеюю 1 | 57 17
Приклад 15 по сееетюях 00о65 1
Приклад 117, ато рееєтяю: 11роя т
Приклад 35 157 сейнтює 001 пе |омл |в (Приклад 35, 15 рнйеетня: 01 ро
Приклад 75) їв: нет: 0000 | бе р Кік
Ф. Прилад зе Сея рекет ках
Приклад 2, т рента ст | о5 175 о) Приклад 35) 127 елентяю ро» пет
Приклад 154 128 сон с1.МО 472.0 7.3 з1
Приклад 5) 15 еблтня: 00 рот тота 1777 бо (Приклад б; т ет 001 | овал я
Приклад 197) т: блестаих 00; ер
Лева тн ти рю оре рю
Приклад 1594. 133 |ан»сінао, 431.0 325 Кільк. 65
Приклад 160 131 СгНзусіКог 431.0 6.9 з2
Приклад 1617135 дбнновесіню» тя 31
Приклад 54 зе елтнх 000 ро роя р
Приклад 155); тб феетяй: 015, р
Прилад тб) оте ення: 0010 р (Приклад те| т |ееяети: 7675 07 р
Приюлад тб) тб сенат т
Притад яні реє ро ля
Приклад ве їх
Приклад 5; таз ее ро 52 176
Приклад сторо зеяманя 0001 рот
Приклад трос рееєтят: ро ото т то Приклад 175) 76 і
Приклад ие ин тя т
Приклад рве еяеякег роя 51
Приклад 75; мб обняти: 000 | ОО
Приклад Ст; тт феюттяє: рот | оп 175
Приклад | 5; ренти 0 | 5515 75 Приклад т те збеетяй: 001 ее | 5
Приклад 156, Твї бдтЕИЕє 01 рота 177
Приклад іа сс сп Ніни ШВИ т
Приклад 16255 я
Приклад 3159, 157, Іенниєттию: 1 1 зе
Приклад 18) 158 |Сонисіню, 444.9 11.4 та
Приклад СяБ| те веетнх 0,79 ота 177
Приклад еє| те кеетях 00 рот отв |в
Приклад СЯ" т рнєєняє | п 0 пе 177
Приклад Се) її еюєтже 00) т рот
Приклад 165) з: сяє: 01 оч | з
Приклад 6)Отб реюєтях 00 рови; тт ро
Приклад 5:56 янаюе о 0001 варт
Приклад 82, т66 фен 00 вто 56 ся
Приклад 15| й фежжнтю рот | ж 175
Приклад 1 те ее: 0001олет тр 17557 о
Приклад 155) 16 нях 1 195
Приклад їо6| 19 ежстн: 01 пл | та 7
Приклад пот тяне ер кютр я ї-
Приклад 2001 т ейнсівюю 17456 10716
Приклад Збї| 15 севетея: 001 | ота 1 5 ю
Приклад 792) 75 (ню ор рот 1 "Приклад 293) 177 |Санесіжю: 454.0. | 13.2 58 у
Приклад 294| 178 |Снасігенб» раб 012.8 55
Приклад 755) 15 феєю 000165 | 755 1 ї-
Приклад. 7755 йо
Приклад зм) М: свй 01290131 ге)
Приклад 65) 5 лева 0015 1 я 178
Приклад Зб, збі екю 001 | Оп 177
Приклад тт| б бнтетняк 00 п 18
Приклад пе) тя реянатня, рот тю ля «
Приклад 15) т еЖеЯ 0000701 БЕ |Пряклад | зве З(еелях 006 17 не)
Приклад ЗіБ) 155 Зйвсже 00 06 177 с- Приклад 6) їв жеатоя 01535 7 17 . Приклад т); тт Звнектяют |онко Свят ни Приклад 515| 157 Сожжецюю 10165 17
Приклад 515 155 сежетюєя 0016 | У 0
Приклад 526| тв снеттнею |в |Приклад, 1; 7-5 етно 075 | мл
Ф Приклад 582) їе6 сожнеює | 5 | тб
Приклад. 775 з
Приклад 52 с - І Прикла 22571957. |СейвксіНуЄ 516.0 15.5 47 ! п иклад 226 200 Сена с13К 055 502.0. 15.6. 62 т Прилад тт) іо елхтяжх 01оБяо, пло я
Приклад 556) 201 янитйею | 5 | ої п Приклад 22
Приклад 55); з феянтех 00151571 тм Приклад. 777
Приклад 382) зоб фейнетювє 01 0 5
Приклад. 775
Приклад Є, тоє, еяанех 005
Прилад св) ов рекежє ра |75 ррон
Приклад ее; 57 рееетнеє 056 | от. ро (ФІ Приклад 57, то сеяеєтюює |з | т 1я
Приклад тор огепеченяю |в
І) Приклад 2551 23, Езйжікю:є | 5 | 55
Приклад 240: Одержання 60 0 (К)-3-ІМ-3-флуор-5-(трифлуор-метил)бензоїл)гліцилІ|аміно-1-(3,5-диметилізоксазол-4-ілметил)піролідину (Сполука Мо1191).
Розчин хлориду 3-флуор-5-(трифлуорметил)бензойної кислоти (0,058ммоль) у дихлорметані (мл) додавали до суміші (К)-1-(3,5-диметилізоксазол-4-ілметил)-3-(гліциламіно)піролідину (0,05О0ммоль) і піперидинметил-полістиролу (58мг) у хлороформі (0,2мл) і дихлорметані (0,75мл). Після того, як реакційну масу 65 перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, додавали метанол (1,0мл) і знову суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Реакційну масу завантажували у Магпап тм силікагелеву хроматографічну (ЗСХ) колонку і промивали СНЗОН (1бмл). Продукт елюювали з використанням 2
М МНз у СНЗОН (бмл) і концентрували для того, щоб одержати (К)-3-І-М-(3-флуор-5-«-трифлуорметил)бензот) гліциліаміно-1-(3,5-диметилізоксазол-4-ілметил)піролідин (Сполука Мо1191) (19,5мг, 88965): Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (10095); ЕВІИМАС-СПЕКТР т/е 443,2 (М'Н, СооНо» Ра М.О).
Приклади 241-265.
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 240 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРІВ і виходи наведені в Таблиці 4.
Таблиця 4 том : ка М | формула те мг до
Приклад 21) 1192 со Но? ві мл о3 443.2 19.2 87
Приклад 74 5
Приклад 246 1197 ІС20 н22 кі М4 о3 443,2 17.6 во
Приклад 217) 1196 215 ноз сії Мі 03 81 1199 |С20 н2б ма о3 37.0 16.1 87
Приклад 291) 1202 | нг2 ва МА ОЗ 16.8 "Приклад а5тр 79657 НІ БІ низ 03 т
Приклад |» сч
Прилад тя тлт неавтетти |олює т о
Приклад 6; тиз фбюєтьтос| зо? | й
Приклад 6) з фе срн і пе | 7сял 7
Приклад 266: Одержання /(К)-1-(4-хлорбензил)-3-КМ-4-(диметиламіно)бензоїл)гліциліаміно|піролідину в. (Сполуки Мео952). ю
Розчин (К)-1-(4-хлорбензил)-3-(гліциламіно)піролідину (13,8мг, 0,052ммоль) у СНСІз(2мл) обробляли ЕїзМ (0,021мл, 0,15ммоль), 4-(диметиламіно)бензойною кислотою (1Омг, 0, 0біммоль), ЕОСІ (10,2мг, 0,05Зммоль) і -
НОВІ (7,5мг, 0,055ммоль). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчин їч- промивали 2М водним розчином Масон (2мл х2) і сольовим розчином (2мл) і висушували шляхом фільтрування
Через РТЕРЕ мембранний фільтр з використанням СНЗСЇІ (Змл). Концентрування дозволяє одержати необхідну (Се) сполуку (сполуку Мо952) (24,О9мг, кількісний); Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (9196);
ЕВІ/МАС-СПЕКТР т/е 415,0 (М"Н, Со2Нот7СІМ,О5).
Приклади 267-347. «
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 266 з використанням відповідних реагентів. Твердофазна екстракція (Магап'тм 5СХ колонка) або хроматографія (НРІС-С 46), якщо потрібно, З дозволяє одержати необхідну сполуку. Дані - і виходи зведені в Таблиці 5. с б Дані ЕЗВІ/ММАС-СПЕКТРІВ Таблиці 5 з» Таблиця 5 (е)) -І -І 1 і ко бо б5
"Приклад ЕБІМ5 Вихід Вихід й ка М | формула те 0 (мо (6).
Приклад 257 351 Са? н2га сі МмЗ 04 430.0 26.3 Кільк.
Приклад 269, 554 |с21 н25 сі ні 02 151:0 Кільк.
Приклад 7) 556 вентсіняї | 59 |з клею
Приклад зп| звЕ ни тнс /о2о | п5 я
Приклад 5); 557 еяеттсї | 55 | 17 7
Приклад 57) 556 тя | п | т т
Приклад 7) 555 с тєсттв 55 | ТУ 1
Прилад тя рееєттнек | тя пе іль
Приклад зт| 567 яти ис | пс тс
Приклвд зи ня по яви
Приклад 6; б р шєсіної | о | 972 | Кільк лек. ї5 кільк
Приклад 555) 55 се сткесї я) о) кльк
Приклад зро рен сгнос | опе | оте | кл что |С22 нат сі Ма 02 415.9 2812 Кільк.
Приклад 295) 571 (с23 но5 сі мі 02 429.0 27.9 Кільк.
Приклад зее| 57 фисєвті нев | оте зе | Кірько 2 прикладі ян яч о пенв гля тт Кл
Приклад фо 37 дебет | опе | 50500 Клько сч
Приклад 55) беж сно о | 5 17 кільк о
Приклад 298 583 с23 на9 сС1 МА 02 429.5 ЗВ. Кільк.
Приклад зоб и5 вт жєтіееї пев | тк льк
Приклад зи) От; нен 01 ровле
Приклад зп) те? оететее 0016 ї-
Приклад | пе даєте я шо
Приклад 301| 1159 | ної в 5 оз 115 12.7 30 ю
Приклад 6) Ол затв сгют 15 | Го
М
Пвнлед Тени ни
Приклад зов, тб фегяютчтоє 018) али | ою "ча
Приклад ее, ту фибня нс 05 | в 175
Приклад 7316 зб, Мп ная свої | )роОтвНЙ її
Приклад ве о її яр бежєвове
Приклад 55) тя етери т
Приклад зе) то зееюєтвої 176 75
Приклад 315) 15951 |с24 нов мі 02 5 « 57 2 70 Приклад зи| тег реженкє | п рою, с с 16.8 5 "з Приклад 321 1237 сеї П24 ЕЗ нЗ ОЗ 424 18.1 53 " Приклад 5, 55 (їжте 151 р
Приклад 25, 55 Завчтнєв 0105550 576
Приклад | тя фезжстяо 0757 | 175
Приклад ер зх ект 1657 рояля 5
ФУ 000 Прилад сн, ряноєть 1 рома 5
Приклад зт) оттє вони 179 1оп - Приклад зов| зт тент: 0503 |в
Приклад зе зяб? са неюіисгв 175 07 -І 5-т 5.
Приклад 331| 1769 )|с22 Нє С1 ЕЗ М4 05 519 тт5бх 201
Приклад 55), Отто кет 0 | ож -ч Приклад зн отя; ех 00075 ро 05
Приклад б5 із реєяинєе роз роєюо
Приклад 3361 1774 |с28 к3а кб об 551
Приклад 35) то свт | 15 (Приклад 55, зб ше 0075550 |5йО 115
Прилад зе се пен 1 я 1
ГФ) Приклад 341| 2043 (соя ні КЗ 02 394 г Приклад 342) 2014 )|с25 нов ма о 449 в. 16
Приклад зи) тих ее 155, п 17
Приклад 345 2947 с28 НЗ2 МА 04 183 10. 18
Приклад 37| 20495 |С28 н3? 5 01 509 5-35 5 " Вихід солі трифлуороцтової кислоти.
Приклад 348: Одержання (К)-1-(4-хлорбензил)-3-((М-(2-аміно-5 хлорбензоїл)гліциліаміно|піролідину (Сполука в5 /Мо1084).
Розчин /(К)-1-(4-хлорбензил)-3-(гліциламіно)піролідину (005О0ммоль) у СНСІз (2мл) обробляли
2-аміно-б-хлорбензойной кислотою (0,0бОммоль) і діїзопропілкарбодіїмідом (0,0бОммоль). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш завантажували у МагіаптмЗСХ колонку та промивали СНзЗОН (15мл). Продукт елюювали з використанням 2М МН з у СНЗзЗОН (5мл) і концентрували, що дозволило одержати (К)-1-(4-хлорбензил)-3-(Н-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліцил)аміно|піролідин (Сполука Мо1084) (12,7мг, 6095): Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (8795); ЕБІИМАС-СПЕКТР тпт/е 421,0 (М'Н,
СооНо» СІ. МАО5).
Приклади 349-361.
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 348 з використанням відповідних 70 реагентів. Якщо залишався початковий амін, то проводили обробку ізоціанатметильованим полістиролом (50мг) у СНОСЇз (мл) при кімнатній температурі, фільтрували та концентрували, що дозволяло одержати необхідну сполуку. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРІВ і виходи зведені в Таблиці 6.
Табпиця 6.
Приклад "Спол |Молекулярна /ГЕБІМ5 (бий век
Ї ука М | формула пує МГ о.
І Приклад 345 1085 ІСоой2»Сі Мох 132.0 4.1 19 т 7
Приклад зе і
Приклад т55| обо реж 0Оротет т
Приклад 354) 1050 |Сойрсікю» 116.0 15.8 76 що
Приклад зб, аоее риянетег 00039 |З
Приклад 360 1096 СеуНаС1ЕМаО» 443.0 ов 53
Приклад З61| 1097 |Сснсїн шк їзбо |за |) с 25 Приклад 362: Одержання (К)-1-(4-Хлорбензил)-3-КМ(3-бром-4-метилбензоїл)гліцил)аміно|піролідину (Сполука
Ме1098). (о)
Розчин (К)-1-(4-хлорбензил)-)(3-(гліциламіно)піролідину (0,05О0ммоль) у СНСІЗз (1,3Бмл) і трет-бутанолі (0,15мл) обробляли 3-бром-4-метилбензойною кислотою (0,0бммоль), діїзопропілкарбодіїмідом (0,0бОммоль) і
НОВІ (0,0б0ммоль). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш ча 30 завантажували у Мапаптм 5СХ колонку і промивали СНзОН/СНСЇІз, 1:11 (12мл) і СНЗОН (12мл). Продукт елюювали з використанням 2 М МН з у СНзОнН (бмл) і концентрували з одержанням юю (К)-1-(4-хлорбензил)-3-(М-(3-бром-4-метилбензоїл) гліциліаміно|піролідину (Сполука Мо1098) (11,бмг, 5095): -
Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9490); ЕБІЙИМАС-СПЕКТР т/е 466,0 (С24 НозВгСІМа3О»). ча
Приклади 363-572. 35 Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 362 з використанням відповідних Ге) реагентів. Препаративна ТОНКОШАРОВА ХРОМАТОГРАФІЯ, якщо необхідно, дозволяє одержати необхідну сполуку. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРІВ і виходи зведені в Таблиці 7.
Наступні З сполуки були одержані як побічні продукти Сполук Мо1415, 1416 і 1417, відповідно. « 1419: 7,Умг, 3895 вихід; ЕБІИМАС-СПЕКТР п/е 419,0 (СооНззСІМАО»55). 40 1420: 7 мг, 3695 вихід; ЕБІЛМАС-СПЕКТР т/е 399,2 (Со4НовМ/О55). - с 1421: 7 4мг, 3790 вихід; ЕБІЛМАС-СПЕКТР т/е 404,2 (Сл9НоБМ5Оз5). п з» Таблиця 7. п
Спол | Молекулярна ЕБІМ5 Вихід пет Ганю (ле. (ям (в 45
Ф 5
Бо - Приклад 367 й
Приклад ЗЕ " - Приклад 36 т.
Приклад 576) їб6 ний 00 | 5825 |з тв вг й й з Приклад 5ф по зонти 00 |рожело оя 7т5 11 іСювьіІніоз ; 497.0 17.9 72
Приклад" 575 5
ІФ) Приклад зв) пе фююхтню 00551 1
Приклад 3831 117, бобистйює 0155 | ві о
Приклад /55 Кільк 60 |Приклад зе Коль
Приклад ее) зи фейнння 000 рон ровно
Приклад 557 Сжий
Приклад 368) 1177 |Сннико» 72 За 86
Приклад заз | 1176 Си ноз РМ.О» 385.0 16.2 -- б5
Приклад бро реа 2000 роя 73 1
Приклад 35117
Приклад вро» певен я янт в
Приклад 3951 1184, Інно» 390.0 20.9 кільк. кн ання
Приклад зр теє фея 0000 | оте я я "7 тра ев
Приклад 03, 218 |Санзсієко: 104.5 35.6 вв ; (Приклад 01) 1589 Зесїню; оз
Приклад ов) тя: фееєнеє 0155517 ро 75 |Приклад 09. 27 сенноне, ро | о (Приклад | 16 деле» зва т
Приклад 51 7 (Приклад 6) 1955 (небо: роя ої Ге ві 1231 |СиНєнзов 476.0 2013 ва
Приклад | пеї фей: 00105
Приклад ій) 1235 фейкияй 00; | от 75
Приклад тт; теє есте 000роет т 755
Приклад сг) 157 фейетт, тв, т 17 сч я
Приклад 1541 1239 |СеНгвмеов 181.2 21.1 85 Ге)
Приклад їе5розео дєееяює 009 рот 1755
НВ
Приклад ти; тв фея 1 я | ло, но
Приклад тт) т ержнтяю 000165 рОЗЕ 055
Приклад те; тота яке: 70 роя |з іч
Зо Приклад прик вати рови
Приклад т ю
Приклад -я32| т5йт, оннюю 25 у ет Я
Приклад (233) 1248 |Сеносіко; 151.0 79.7 90 м
Приклад 5) то фтоптстяєя опо | т; | т М
Приклад тоє| п т ютси ох оте | 1 клю й т)
Приклад тя) зобі ребтюе рови ов? т
Приклад 139| 1254 |с22 н3О Ма 03 395.2 17.3 37 «
Прилад | завє поббеисї | ПІ пт оГОю з -
СО (приоадо ну зб фенесто о ва Го . Приклад т зоб; стен; 07057 0 16 г» БЕРЕ ннЕ и.
Прислад ти) тет сте пєтгювї О|опкт ло
Приклад 155; теє5 соб нвньо 0105 | ОТО) в о Приклад 55) тяег Дейл, 00106 15 1
Приклад тн, тло Злнрютнє от | ота
В. Приклад 155, 3975 ейнсьне 00 | от
Приклад 456, 1271 |СоНсіЕкцоОї 435.0 7.1 78 - 150 пркюдттв| пит ряеня рив вхо
В ЕЕ зи сш: тя Приклад те теє релент: 0000) пе | пт й
Приклад 4621 1277 (|СенжЕньої 189.2 50,3 85
Приклад р т фееениеє 0001 ге роя роя бо |Притад те; тт сне: 00101, во її о с
Приклад ев; 1585 Єлтстяюю 001 |оїй 57 ко Приклад 4691 1264 Сенивесінюх у, 195.0 ло, сУжйІ
Приклад 470 1285 (Ссо«Нзос12Н305 450.2 21.8 Й 97 А во т
Приклад їз; збез фени 0000 11
Приклад Кілек
Приклад 475| 1325 |Сенасійо, ат6.0 22.2 93 65
ПТіриклад р еенетют, викл тя ля я
Приклад 575) 3565 йнияю 0019 16 2 Прилад 7 Кільк
Приклад 55) ззае фени 0000156? ОО 1334 |СиНеню: 381.2 195671. Кільк,
Приклад е6| 1556 снитню 0015 | МО
Приклад зе?) 1397 олекіте: роя от г то кільк.
Приклад 5) з535 ежнею 000071 кільк
Приклад 490 1340 Сином 439.0 28.2 Кільк.
Кіль
Приклад збт; НЯ ейнеїтяє 05 | 756 75 |Приклад 15 кільк
Приклад зо5, Т85Є Кеяате 0025 | ло Кіль
Приклад 57 т? Фркетоея 001395: 1 168178 551 в 2
Приклад 5т| її Знттютю рот | 55171
СЕ мор отв веенаех 1 | 7351
Приклад 05) їб5а Знннвниє рол; т 1
Приклад 504 1354 |СьНгВесіМіО» 537.2 з.2 19
Приклад 757 сч
Приклад 506; 1356 стзнЕєстквсої нот | 5 | 755 (Приклад 555, ї56Є Зно рот
Приклад пк Ер і)
Приклад | т5то Сежектью 0 |та р
Приклад 5121 1571, йнсювпою 01 БІ | ЗК зе (Приклад 515) та нене, 00 | опо Я ї-
Приклад | тт фнжентю || тло з ю
Приклад 518) 1377, Сиженю: 016 ов 65
Приклад 229) 1976 |Сен»сіюЖю, 458.0 17.3 15 -
Приклад 5204 1979 |СоноєРеТкоО» 717553;2 1.0 76 "а 1380 1соБавсМО 443.0 15.1 ті й о 5
Приклад З25| її секиеєтною ро Го 1
Прикад етно я роиє в «
Приклад зе) зп1 фннетю 0016 | 1 зо Прилад ЗБ пи ее 11 З
Приклад 530) 1513 |Спнесіво, й 246.0 1 5
Приклад 552; їй няню роя є 17
І» Приклад 555) 6 фейвниє 00 " Приклад 55) 117 ЗЦейнтє |в ро ром
Приклад 555) зе |нйнстею | т | 1/7
Приклад 556) 125 З єтьно: | тб | 555 Кільк щі біль (о) Приклад 538 1125 С2б НОВ МА 04 . 461, 25.3 97 "Приклад 339 126 |225 нЗо сі З о 564.2 Кільк - я - (Приклад 55) 1565 тн весно) 5 | п 1775
Приклад еф ї565 |і тс ної | оп 7535
Фо є
Приклад 545) т5е5 збо нт стнис: | ото | пз 17 тм п еев в я НИ ЕВ Е ВИ (Приклад 7) 159 тож тної | оа |Отет
Приклад 550) 1555 т явної рої пло. о 1557 |с18 Не? сі Мб о5 351.8 14.4 73 м
Приклад 555
Приклад (357) і5оє З яися тсев о | пт бо БЕН ЕтЕ:
Приклад 555
Приклад 6
Прикпад 51 1661 С21 Н22 Ве ЕЗ М4 03 517.0 16.2 є3 бо
Прллед ер Бевнев я
Приклад 56| 756 шо приклад з
Приклад 566; тб зно 10О3917тСЕ 0 Кіль (Пришад зб/ тв Кіль
Приклад те Кін нн
ПІ иклад 571 1699 С23 Н27 ЕЗ ма 02 449 25.3 Кільк.
Приклад 5772 1700 с22 н25 Вг С1 М3 07 480 17.8 1 70 паприклад, Сполука Мо1583 має наступний спектр ЯМР: "Н ЯМР (400 МГу, СО3О0) з 1,64-1,72 (м, 1 МН), 2,20-2,30 (м, 1 Н), 2,41-2,51 (м, 2 Н), 2,71-2,78 (м, 2 Н), 3,59 (дд, У - 154, 129 Гц, 2 Н), 3,94 (с, 2 Н), 4,35-4,41 (м, 1 Н), 6,82 (д, У - 8,6 Гц, 1 Н), 7,29 (с, 4 Н), 7,40 (дд, У - 8,6,1,7 Гц, 1 Н), 7,85 (д, У - 0,96 Гц, 1Н).
Посилальний Приклад 4: Одержання (5)-3-(М-(3-«трифлуорметил) бензоїл ) гліцил | амінопіролідину.
Суспензію (5)-1-(4-хлорбензил)-3-(М-(3-"-«трифлуорметил)бензоїл)гліцил| амінопіролідину (2,93г, 6,ббммоль) і РЯОН)» у 596 НСО»ОН/метанол (7/Омл) перемішували при 6б0"С протягом З годин. Ра-каталізатор відфільтровували через Целіт і фільтрат концентрували. До залишку додавали 2М водний розчин Маон (1ООмл) і суміш екстрагували етилацетатом (100мл х3). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Колоночна хроматографія (50 »5,
АсОоБуМеон/ЕївМ-85/10/5-60/30 приводить до одержання (5)-Х3-ІМ-(3-(трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінопіролідину (1,70г, 8195) у вигляді масла: "Н ЯМР (СОСІ», 270
МГц) 81,76 (д, У - 7,3 Гц, 1 Н), 2,07-2,25 (м, 1 Н), 2,81-20 2,98 (м, 2 Н), 3,02-3,11 (м, 2 Н), 4,12 (3, 2
Н), 4,41 (широкий, 1 Н), 6,90 (широкий , 1 Н), 7,45 ( широкий 1 Н), 7,58 (дд, у - 7,3 і 7,3 Гц, 1 Н), 7,77 (д, 9 - 7,3 Гц, 1 Н), 8,02 (д. У) - 7,3 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н); ЕБИМАС-СПЕКТР т/е 316,0 (МН, С14Нів6ЕзМз3О2). (гк)-3-(М-(3-«Трифлуорметил)бензоїл)гліцил|амінопіролідин також одержують згідно з наведеною вище су методикою з використанням відповідних реагентів: 1,49г, 6895; Продукт має той самий спектр ІН ЯМе і (5)
ЕЗІ/МАС-СПЕКТР, що і (5)-ізомер. (КО-3-(ІМ-2-Аміно)-5-(трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінопіролідин також одержаний згідно з наведеною вище методикою з використанням відповідних реагентів: З1бмг, 93956; ЕВІЙМАС-СПЕКТР т/е 331,2 (М "НН,
С.АН.УРзМаО». - (кО-3-ІМ-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-«(трифлуорметокси)бензоїл)-гліцил) амінопіролідин також одержували згідно з наведеною вище методикою з використанням відповідних реагентів: Вихід кількісний; 1н
ЯМР (СОСЬ 400 МГц) із 1,51 (с, 9Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 2,10-2,25 (м, 1Н), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,89-2,98 (м, - 1Н), 3,04-3,18 (М, 2 Н), 4,05 (д, У - 4,9 Гц, 2 Н), 443 (широкий , 1Н), 6,15 ( широкий і, 1Н), 7,03 (широкий - ;1Н), 7,32 (д, У - 9,3 ГЦ, ІН), 7,38 (з, ІН), 8,42 (д, У - 9,3 Гц, 1Н).
Приклад 573: Одержання о (к)-3-Ц-(2-(бутоксикарб'оніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно)|-1-(4-хлорбензил)піролідину.
Розчин (К)-1-(4-хлорбензил)-3-(гліциламіно)піролідину (5,0г, 18,7ммоль) у дихлорметані (100мл) обробляли
ЕМ (2,б0мл, 20,5ммоль), 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-(трифлуорметил)бензойною кислотою /(6,27г, « 20,5ммоль), ЕОСІ (3,9г, 20,5ммоль) і НОВІ (2,8г, 20,5ммоль). Реакційну масу перемішували при кімнатній - 70 температурі протягом ночі. Потім до реакційної маси додавали 2М водний розчин МасонН (8Омл) і суміш с екстрагували дихлорметаном. Екстракт висушували над безводним Ма»5О), фільтрували і випаровували. : з» Колоночна хроматографія (5 о», гексан/етилацетат ж 1/11-1/4) дозволяє одержати (к)-3-Ц-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуор-метилбензоїл) гліцил)аміно)|-1-(4-хлорбензил)піролідин (9,41г, 9190) у вигляді білої аморфної твердої речовини: ЕБІИМАС-СПЕКТР т/е 555,2 (МН, СобНзоСІЕз МО). б 15 Посилальний Приклад 5: Одержання (К)-3-КМ-(2-(Трет-бутокси-карбоніламіно)-5о-трифлуорметилбензоїл) гліцил)аміно|піролідину. -і Суміш /(К)-3-(М-(2-(трєт-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл) гліцил) аміно|-1-(4-хлорбензил) - піролідину (6б,3г, 11,4ммоль), РЯ(ОН)» (1,68 г), НСОЗН (3,7мл), і метанолу (ВОмл) перемішували при 507С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, Ра-каталізатор відфільтровували через 1 20 Цілит, фільтрат концентрували. Колоночна хроматографія (5іО », АСОБЇ, АсОБуУМеон - 5/1-4/1) дозволяла -ч одержувати /- (К)-3-КМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)-аміно|Іпіролідин /(4,42г, 9095) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (СОСІЗ, 400 МГЦ) 51,48 (с, 9Н), 2,0-2,4 (м, 2Н), 3,42-3,71 (м, 5Н), 4,00-4,22 (м, 2 Н), 4,56 (іширокий, 1 Н), 7,48 (д, У - 9,0 Гц, 1 Н), 7,93 (с, 1 Н), 8,17 (широкий , 1
НІ, 8,33 (д, У - 9,0 Гц, 1 Н), 8,45 (широкий, 1Н).
Приклад 574: Одержання (5)-1-Бензил-3-(М-3-"-трифлуорметил)-бензоїл)гліцилІамінопіролідину (Сполука (Ф) Мо239).
ГІ Розчин (5)-3-ІМ-їЗ-трифлуорметил)бензоїл)гліцилІамінопіролідину у СснЗсМ (1,Тмл) і (піперидинметил)полістиролі (2,6-2,8ммоль/г, ЗОмг) додавали до розчину бензилброміду (0.050ммоль) у СНЗСМ во (О4мл). Реакційну масу перемішували при 457"С протягом 5 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, смолу видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували. Залишок знову розчиняли у СН зСсНн (1,Омл) і додавали фенілізоціанат (0,008мл, О,О05ммол). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, завантажували у Магпаптм ЗСХ колонку та промивали СНЗОН (15мл). Продукт елюювали з використанням 2М МН КІ у снЗон (бмл) і концентрували з одержанням 65 (5)-1-бензил-3-(М-(3-"-трифлуорметил)бензоїл) гліцил| амінопіролідину (сполука Мо239) (9,Омг, 4495): Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/З (9995); ЕБІИМАС-СПЕКТР т/е 406,0 (МН, Со41НоозМз3О»2).
Приклад 575: Одержання (К)-1-(4-Бутилбензил)-3-(М-(З-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно|піролідину (Сполука Мо1648).
До суміші (К)-3-ІМ-(З-трифлуорметил)бензоїл) гліцил| амінопіролідину (0,05О0ммоль), 4-бутилбензальдегіду (О,18ммоль), МавнзсМ (0,2З3ммоль) і метанолу (1,85мл) додавали оцтову кислоту (0,0бОмл). Реакційну масу перемішували при 607"С протягом 12 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у
Магіаптм СХ колонку і промивали СНЗОН (15мл). Продукт елюювали з використанням 2М МН» у СНЗОН (5мл) і концентрували, що дозволило одержати (К)-1-(4-бутилбензил)-3-КМ-(З-трифлуорметилбензоїл)гліциліаміно|піролідин (Сполука Мо1648) (20,бмг, 8995): 710 Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/З (9195); ЕБІИМАС-СПЕКТР т/е 462,2 (М'Н, СоБНзоЄзМзО»5).
Приклади 576-738.
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладів 574 або 575 з використанням відповідних реагентів. Препаративна. ГОНКОШАРОВА ХРОМАТОГРАФІЯ або ВИСОКОЕФЕКТИВНА РІДИННА
ХРОМАТОГРАФІЯ-С 48 (НРІ С-С 8), якщо є необхідність, дозволяє одержати необхідну сполуку. Дані ЕБІИМАСС 75 СПЕКТРІВ і виходи зведені в Таблиці 8.
Таблиця 8.
Приклад Тблоло | Мопекупярна Вихід ка М | формула т/е мг 2 240 |слнаавано» 124.0 й 5 з в зів |Ссносвн, 13615 о 5 с щі о
Приклад 557 ї
Приклад 585 я
Приклад. 65 5
Приклад збе, 357 (нйиштиє: 010167 т
Прилад 55 Я м
Приклад 555 іа
Приклад 75831 7257 |Совлетюх Го тт ї7 І в) 256 дого Й 478.0 15.3. 641 7
Приклад 555) 255 ее ро рови ро їм
Приклад З95| ябо снйнеттяю, 0016
Приклад тф тет еенетях 00 | | їм
Приклад "555 й
Приклад зв5| 25 еловнею ро | от р 79 Приюлад "во щі
Приклад 56117 265, |Синовивйх: | о | 106 | є
Приклад 502) 266 |СеН»Еюх
Приклад 7) 567 еяю 005
Приклад збфрозєв реєеню 000 ро | ва ро «
Приклад 55) 35 Зейннех 1 175575 ви сс НИ ВЛИВ ВЕС 70 Приклад ви я З зипов5нУ, ій . е с Приклад "во
Кос ЕЙ сс ЗВНИИ БИ МЕС ЯЙ ШИЛО м пиклад : Никон. - 7 6 й з» Приклад "1091 274 Синак-во: 431.0 7 ЕЇ (о) -і -і 1 що іме) 60 б5
Приклад вії 0275 |Сннагицог 131.0 12.7 59
Приклад 5; то режейю: 0001551 550175
Приклад | б лек ре 13 рові
Приклад 215) 279 |Синивеьох Го 2 250 |Ствивево» р" а950.0 1256. 15
Приклад 281 СН: ЕзоОї 450.0 1.9 22
Приклад 57
ЗБ бля йюг ролет; ой ово нЕ о Прилад тн т жо 1
Приклад 521, 266, ісанкеПЕню: 174.0 8.1 34
Приклад 55| 75 феесня 1 Ох їх
Приклад еР| тет рат в
Приклад т; ев слеєтию рон 5
ПЕВ ПАНИ сс ШИ ШЕ ЗИ ОК
Приклад 630 (2840 еінсьноо; 13
Приклад ви) зе ет 1, єв
Приклад 6351 2956 |СеНмЕню» Що 120.0 4.3 21
Приклад 5 257 І 424.6
Приклад 596 яння 00001 пт
Приклад т о Га 1
Приклад т5 т нт: 0017 я
Гпіриклад 555 я
Приклад ер зех фетнйює 06 | от
Приклад п - ле с во Приклад т) соб? рейнвню: 0 1 з о
Приклад 51) З бекевиню: 169 | 6317
Приклад 5) З рееєне 00 |ояео 715 17з ч- зо ою
Приклад 5531 917 |Спновььо» 442.6 15 20
Прилад ре ре 000 (оте 175 ром ща й
Приклад тет з осель 001 0 05 |Приклад т с
Приклад 6551 323 |Синивжю: 182.0 16
Приклад | я ореетюх 0019 рот 1
Приклад ти; з еттяю 00155571 тор
Приклад яб| з феетят 00176155
Приклад те) б, Зеетяює 05 |рокю ри «
Приклад 551 328 соні РО 162.9 16.9 47 бе5| 329 |СсоНгзЕумеО» 425.0 12.0 57
Приклад что, вбв| 886 |С27 НО5 СІ КЗ ЙЗ 02 | ШЕХЛЛИ 5 Є - с 5
Приклад зе іп те тячятв | 7 | те з Приклад ее реттиетеятьг тя тк
Приклад етв| тот зве тет роз |ротпто вв
Приклад ет тт Зеєяетено 57, т ов
Приклад 55, 115, Ст5 ноз вЕ т нас, | 52655 5
Ф тт (Приклад ет5ф тля рює тної 161 7
В. Приклад зт) п ся жетенї 17л5 1ох
Приклад 7, 196 стют тей | | | 755 - Приклад | 197 стят ета) зво | т |в
Бен: ся 3, Приклад 3555| 1155, М в т5 Зх 1 1615 15 що
Приклад 6) т овбяеттене 105006)
Прилад | тт сбюєтют |ош о в роя т 29 (Прилад ти) 5
Приклад ГІ 1147 С23 Н25 ЕЗ ММ ОЗ 463 21.1 62 (Ф) |Приклад 59 5 М НУБ КЗ МЗ 02 ко |Приклад 53) 52 см Нав РЗ МЗ ОЗ рр 70
Приклад яв т'в затв ої роя 055 166
Приклад з59| ати етаєттю в | | Б 7 60 Приклад | пе Зо не тзноє | з | 5 6
ПОС НИ сосок ПЗ НС ПО
Приклад 556р тн, (ту іт ст тече стві Я бо
-8еВ6Б-2523 2 бур 155 1220 но? КЗ Мо 033 470 зх СІ
Приклад є97р 159 |с20 Но? КЗ МО 03 Й
Приклад | зп еіеття о 161
Приклад 595, 1296 (206 КЗЗ З Ма 05 яри ГО
Приклад 799 | тя | я2б ку нБ об 156 ГА. 8 т т Ной кЗ М 01 152 13
Приклад 71) ого ее теки р
Приклад 752| 1255 |7з нав вк ті М ої "Кільк,
Приклад 753 | 1255 | Пов г3 Зо 6
Приклад 7705| 1300 |с23 Н2Є З нз 04 466 7.3 33
Приклад 1301 1с24 НВ ЕЗ М3 05 7 155 12.6 53 приклад тоб; лет феттнвтето в 650 кільк
Приклад 707 | 1305 103 нНІ5 ВК огЗ МЗ ої 86
Праклад 6) тої рев об те о їбльє 70 Приклад" те кільк
Приклад пор отиє регевтня 01 17
Приклад тт їільк
Приклад : 712 13068 |С23 ної З М 03 148 28
Приклад 7лаз| 1309 |с23 Н25 З 1 МЗ 06 537 24.0 85
Приклад ян; їй тт вного 01 ОБО
Приклад 715 т 75 (Приклад тер т "Прилад т тих ит вет я те ряря
Гприклад "те 7
Приклад т5| ти; себто опо п | п
Приклад 720 1316 С22 НО Сі Кб М 02 508 18.6 А КИ
Приклад 77) тів зе ж свої ет |МПриклад 758, ї91 ві жест 51 75 1
Приклад 3) сте фюбтетсю т 5005 17
Приклад | 1596 зеєтетвє | є ол ром
Приклад | 57 |вежєтю с | 07005 177
Приклад ти) те: знести т 0/5 1
Приклад те), та фезлеєтеєк | | о 177
Приклад 7251 1351, 622 ноз ті міо 117 9657176 сслй с 23 |з в о
Приклад 75| те рія бт ср вної оп
Приклад 75) тя ії кшетт тент о 1
Приклад т т різ зсттнсІ| т пз в
Приклад т56р тет 5 ї- зо Приша ти тр реитжтх я тет
Приклад ї38 2051 С21 Н2З ЕЗ М4 02 421 65.5 32 ІС
Приклади 739-748. м
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 738 з використанням відповідних реагентів. Препаративна ТОНКОШАРОВА ХРОМАТОГРАФІЯ дозволяє одержати, якщо необхідно, необхідну - сполуку. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРІВ і виходи зведені в Таблиці 9. т (Се) аблиця 8. я дак ка М | формула т/е М зе
Приклад 739 1650 С24 Н28 ЕЗ н3З 02 448.0 20.4 81
Приклад 710| 1706 дез не тктої 1768 | 37 | «
Приклад 71) 170 Дав тзнеогв | 1079 | 103
Форт рою ретро з
СОооприюдя
І» 00 Прилад те и риклад
Приклад 749: Одержання (о) (кО-3-ЦМ-(2-аміно-5-трифлуорметокси-бензоїл)гліцил)аміно)|-1-(3-гідрокси-4-метоксибензил)піролідину. (Сполука - Мо1896).
До суміші (КО-3-ІМ-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-«(трифлуорметокси)-бензоїл)гліцилІамінопіролідину -і (0,05Оммоль), З-гідрокси-4-метокси-бензальдегіду (0,0бО0ммоль), МавнНзсмМ (0,1бммоль) і метанолу (1,Змл) сл 50 додавали оцтову кислоту (0,050мл). Реакційну масу перемішували при 6б0"С протягом 8 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у Мапаптм ЗСХ колонку і промивали СНЗОН (1Омл.). "м Продукт елюювали з використанням 2М МН» у СНЗОН (5мл) і концентрували. До одержаної речовини додавали 4М НОСІЇ в 1,4-діоксані і розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Концентрували, а препаративна ТОНКОШАРОВА ХРОМАТОГРАФІЯ дозволяла одержати (К)-3-КМ-(2-аміно-5-трифлуорметоксибензоїл)гліцил)аміно|-1-(3-гідрокси-4-мететоксибензил)-піролідин. (Сполука
Мо1896) (9,1мг, 3895): Чистоту визначали за допомогою РЕРІС/М/5 (9395); ЕБІИМАС-СПЕКТР т/е 483 (М'Н,
Ф) юю СооНовЕзМаОБ.
Приклади 750-757.
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 749 з використанням відповідних 60 реагентів. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРІВ і виходи зведені в Таблиці 10. б5
Таблиця 10,
Приклад (0/1 Спол | Молекулярна ЕБИМ5 Вихід Вихід ка М | формула рте Їм (ж)
Приклад 7501 1897 |с22 н25 ЕЗ м4 03 5 авз 22.1 94.1
Приклад 751
Приклад. ї52| 1695 | (г4 нав втзніоз 0001479 | 14-40
Приклад 75) з5об бе кв тіні ок 5 755 от
Приклад 157 1916 с22 25 ЕКЗ М4 04 467.2 3.1 8.9
Приклад 758: Одержання (к)-3-ЦМ-(2-аміно-5-«(трифлуорметил)-бензоїл) гліцил)аміно|-1-(4-вінілбензил)пиролідину (Сполука Мо1701).
Суміш (к)-3-ЦМ-(2-аміно-5-(трифлуорметил)бензоїл)гліцил)аміно) піролідину (0,05Оммоль), 4-вінілбензилхлориду (9,9мг, 0,0б65ммоль), піперидинметилполістиролу (бОмг), ацетонітрилу (1, Омл) і хлороформу (0,3Омл) перемішували при 507С протягом 12 годин. Реакційну масу охолоджували, завантажували 19 у Магіаптм СХ колонку і промивали СНЗОН (15мл). Продукт елюювали з використанням 2М МНз у СНЗОН (Бмл) і концентрували з одержанням (К)-3-((М-(2-аміно-5-"'трифлуорметил) бензоїл) гліцил ) аміно|-1-(4-вінілбензил) піролідину (Сполука Мо1701) (19,бмг, 8895): Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9290); ЕБІЛМАС-СПЕКТР т/е 547,2 (М'яН, СозНовСІг3МА4О»).
Приклади 759-762.
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 758 з використанням відповідних реагентів. Препаративна ТОНКОШАРОВА ХРОМАТОГРАФІЯ, в разі необхідності, дозволяє одержати необхідну сполуку. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРІВ і виходи зведені в Таблиці 11.
Таблиця 11. іон о ка М | формула те мг У (5) п . «3
Пврщла зятя (винен я р КЕ то
Приклад 51) 1704 Рі нез ву мб 057? 00905 (Приклад ЄМ, МВ БМ щем т и
Приклад 763: Одержання(кК)-3-(М-(2-аміно-5-"трифлуорметокси)-бензоїл) ча зо гліцил)аміно|-1-(2,4-дихлорбензил)піролідину (Сполука Мо1905).
Суміш (к)-3-КН-(2-аміно-5-(трифлуорметокси)бензоїл)гліцил)аміно|-піролідину (0,05Оммоль), Щео, 2,4-дихлорбензилхлориду (0,060 ммоль), піперидинметилполістиролу (бОмг), ацетонітрилу (0,вмл) і хлороформу їм- (О,5мл) перемішували при 607С протягом 12 годин. Реакційну масу охолоджували, завантажували у Магіап тм
ЗСХ колонку і промивали 5095 СНСІЗ/СНЗОН (1Омл) і СНЗОН (10мл). Продукт елюювали з використанням 2М МНз - з5 У СНЗОН (бмл) і концентрували. До одержаної речовини додавали 4М НС! у 1,4-діоксані (2мл) і розчин («о перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Концентрували, а препаратівна ТОНКОШАРОВА
ХРОМАТОГРАФІЯ дозволяла одержати (кО-3Н-(2-аміно-5-«(трифлуорметокси)бензоїл)гліцил)аміно)|-1-(-2,4-дихлор-бензил)піролідин (Сполука /Мо1905) « (17,б6мг, 7095): Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (9395); ЕБІИМАС-СПЕКТР т/е 505 (МН, 40... С24Н54С12Р5МаО»). - с Приклади 764-770 и Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 763 з використанням відповідних "» реагентів. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРІВ і виходи зведені в Таблиці 12.
Таблиця 12.
Ге» ка М | формула п/е мг) о
Приклад 764 1306 ! с22 Н2З КЗ МА 05 481 8.4 39.1 -і Приклад 765 1557 |і ше таж | 55 | 75 | 3
Приклад т5б, т5о; отв тної 167 1 70 рон (Приклад 761) 2185 (ба сіно | 55 | з - Приклад бр зів |етне тент | т | 5 р се8| вве (ле нютгзнс»5 | ме | 75 | 7
Фо? тт "І Приклад 771: Одержання (к)-3-ЦМ-(2-аміно-5-трифлуорметокси-бензоїл)гліцил)аміно)|-1-(2-аміно-4-хлорбензил)піролідину (Сполука
Мо1921).
Суміш (Кк)-3-КН-(2-аміно-5-трифлуорметоксибензоїл)гліцил)аміно) піролідину (0,05Оммоль), 4-хлор-2-нітробензилхлориду (0,05О0ммоль), піперидинметилполістиролу (бОмг), ацетонітрилу (1,О0мл) і (Ф, хлороформу (0,7мл) перемішували протягом ночі при 50"С. Реакційну масу охолоджували, завантажували у ко Магіаптм 5СХ колонку і промивали 5095 СНСІЗ/СНЗОН (Т1Омл) і СНЗзОН (Т1Омл). Продукт елюювали з використанням 2М МН з у СНЗОН (5мл) і концентрували. До одержаної речовини додавали етанол (Змл) і 1090 во Ра-С (15мг), суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Фільтрували, концентрували, а препаративна ТОНКОШАРОВА ХРОМАТОГРАФІЯ дозволяла одержати (к)-3-Ц-(2-амін-5-трифлуорметоксибензоїл)гліциліаміно)|-1-(2-аміно-4-хлорбензил) піролідин (Сполука Мо1921) (2,2мг, 695): Чистоту визначали за допомогою РБРІС/М75 (8195); ЕБІИМАС-СПЕКТР т/е 486,2 (МН,
С.4НозСІв МОЗ). 65 Приклад 772: Одержання (к)-3-ЦМ-(2-аміно-5-трифлуорметил-бензоїл)гліцил)аміно!|-1-(4-бром-2-флуоробензоїл)піролідину (Сполука
Мо2120).
До суміші /((К)-3-КН-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметил-бензоїл)гліцил) аміно| піролідину (0,05Оммоль), 4-бром-2-флуорбензальдегіду (0,15ммоль), метанолу (1,5мл) і оцтової кислоти (0,01бмл) додавали
МмавнзомМ (0,25ммоль) у метанолі (0,50мл). Реакційну масу перемішували при 507С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у Магіаптм БСХ колонку і промивали СНЗОН (5мл хг).
Продукт елюювали з використанням 2М МН з у СНЗОН (5мл) і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (0,25мл) і додавали 4М НОЇ в діоксані (0,50мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі, завантажували у Магіап ЗСХ колонку і промивали СНЗОН 70 (мл х2). Продукт елюювали з використанням 2М МН з У СНЗОН (5мл) і концентрували. Одержану речовину розчиняли в етилацетаті (0,5мл), завантажували у Магап тм Зі-колонку, елюювали з використанням етилацетату/метанолу ж 51 (бмл) і концентрували, що дозволяло одержати (к)-3-ЦМ-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліциліаміно)(-1-(4-бром-2-флуоро-бензил) піролідин. (Сполука
Мо2120) ((16,О0мг, 3195): Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (9995); ЕБІЛМАС-СПЕКТР т/е 517,0 15. (МН, Са1НоїВгг2М405).
Приклади 773-793.
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 772 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТР і виходи зведені в Таблиці 13.
Таблиця 13. с;
Приклад Споп | Молекулярна ЕБУМ5 Вихід бита Как щеє лю кв
Приклад 7731 2083 |с22 н24 ВЕ ЕЗ Ма 04. 545.2 2.9 11
Приклад 77 я
Приклад. 775 І "Приклад 776| 2686 |С21 нг2 сі ЕЗ Мі 03 70
Приклад 77 см |Приклад- 77 я о
Приклад 780 2090 1с27 Н27 ЕЗ М4 03 513.2 8.0 31
Приклад" 71
Приклад 755
Приклад те сс ге
Приклад 75 зв і
Приклад 786 2124 с21 Н2г1 С1 ЕЗ М» 04 500.1 15.6 62 ІС
Приклад 77871 2125 с»? нога ЕЗ КБ 05. 496.0 16.0 65
Приклад "88 55 -
Приклад 785) 2187 с22 кої сітвнгої 465 | 86 | п
Приклад 76 2456 |ЕвБ нов во'ні ої Ессе неси БОДІ -
Приклад | ти ветятожети и кон |Приклад 792| 2165 (|і нен ої 1 | 5 (Се)
Приклад 793 2157 с22 Б25 ЕЗ МА 03 451.2 15.5 7о
Приклад 794: Одержання (к)-3-ЦМ(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл) гліцил)аміно|-1-(2,4-диметоксипирімідин-5-ілметил)піролідину (Сполука Мо2175) « ткО-3-ЦМ-(2-Аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно|піролідин (17,2мг, О,04ммоль) розчиняли в ТГФ мл) і додавали 2,4-диметокси-5-пиримідинкарбоксальдегід (6,7мг, О,04ммоль), а потім триацетоксиборгідрид - с натрію (12,7мг, О,Обммоль) і крижану оцтову кислоту (2,4мг, О,04ммоль). ц Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і випаровували. Потім залишок розчиняли "» в дихлорметані (мл) і промивали 1М розчином Маон (мл).
Органічну фазу відокремлювали і випаровували, потім обробляли 2595 трифлуороцтової кислотою в дихлорметані (їмл) протягом 1 години при кімнатній температурі та випаровували. Залишок очищали з
Ге) використанням рідинної хроматографії!/мс з одержанням (К)-3-((М-(2-аміно-5-трифлуор-метилбензоїл) гліцил) - аміно|-1--2,4-диметоксипиримідин-5-ілметил)піролідину (Сполука Мо2175) (18,бмг, 7890): Чистоту визначали за допомогою КЕРІ С/М/5 (987.); ЕБІ/МАС-СПЕКТР гл/е 483 (МН, С24НоБЕзМеОд). -| Приклади 795-803. сл 50 Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 794 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРА та виходи зведені в Таблиці 14. і Таблиця 14. ка М | формула пе МГ; 2)
Приклад т85 2165 |С18 Н2г1 ЕЗ МБ 02 411 2.0 21
Приклад 755| 2166 |в кети 25 | 55 | 5
Приклад 791 З іФ) Приклад 7 в (Приклад 795) 2175 ев сі тУнЕої 50 50155 іме) Приклад 55 те
Бі З во приклад 803 21719 С25 23 ЕЗ М5 ОЗ 502 5.3 60
Приклад 804: Одержання (К)-1--2-Аміно-4,5-метилендіоксибензил-3-(М-(2-аміно)-І(5-трифлуорметилбензоїл)|(гліцил)аміно|піролідину. (Сполука Мо2127)
Суміш 65 (К)-3-КН-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно|-1-(4,5-метилендіокси-2-нітробензил)піролідину (30,5мг,) 1095, Ра на активованому вугіллі (бмг) і метанолу (Змл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 годин. Ра-каталізатор відфільтровували через Цілит, фільтрат концентрували.
Твердофазна екстракція (Вопа Бі (тм ЗІ, 2090 метанол/АсОЕЮ, дозволила одержати (К)-1-(2-аміно-4,5-метилендіоксибензил)-3-ЦМ(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно|піролідин. (Сполука
Мо2127) (21,9мг, 7695): Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/З (9595) ЗВІИМАС-СПЕКТР т/е 43 480,1М НН,
СооНоаЕзМ5Од).
Приклади 805 і 806
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 804 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРА і виходи зведені в Таблиці 15. 70 Таблиця 15, й
Бі чайні Й Кс ка М | формула пе МГ Ба)
Приклад 806 2129 1022 НЄ КЗ Мо 2 НИ 450.1 ТТ Ді 3
Приклад 807: Одержання (К)-1-(3-аміно-4-хлорбензил-3-|(М-(2-аміно)-5-трифлуорметилбензоїл) 75 гліцил)аміно|піролідину. (Сполуки М2132)
Суміш (к)-3-КН-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл )гліцил)аміно|-1-(4-хлор-3-нітробензил) піролідину (32,бмг,) 1090 Ра на активованому вугіллі (8мг), етилацетату (2,7мл) і метанолу (0,Змл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 15 годин. Ра-каталізатор відфільтровували, фільтрат концентрували. Твердофазна екстракція (Вопа БїшШб М ЗІ, 2090 метанол/АсСОЕЮ, дозволила одержати (К)-1-(3-аміно-4-хлорбензил)-3-ЦМ-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)іаміно|піролідину (Сполука Мо2132) (10,Б5мг, 3495): Чистоту визначали за допомогою БРІС/М/5 (8495) ЕБІИМАС-СПЕКТР тпт/е 4702 МН,
С.4Ноз СІРЗМ5О»).
Приклад 8о8: Одержання (К)-1-(-2-аміно-4,5-метилендіоксибензил)-3-(М-(2-трет-бутоксикарбонтамжо)-5-трифлуорметилбензот)глліцил)амі Ге нОо| піролідину о
До суміші (к)-3-КН-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметил-бензоїл)гліцил)іаміно|піролідину (0,15О0ммоль), 4,5-метилендіокси-2-нітробензальдегіду (0,45ммоль), метанолу (4,5мл) і оцтової кислоти (0,048мл) додавали Мавнзсм (0,75ммоль) в метанолі (1,50Омл). Реакційну масу перемішували при 507С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у Магіаптм 5СХ колонку і промивали їх»
СнНЗзОнН. Продукт елюювали з використанням 2М МН з у СНЗзОН і концентрували з одержанням ю (к)-3-КН-(2-трет-бутоксикарбоніламіно)-5--трифлуорметилбензоїл) гліцил) аміно)|-1-(4,5-метилендіокси-2-нітробензил) піролідину. о
Суміш чн (к)-3-КН-(2-трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліциліаміно|-1-(4-бром-2-флуоробензил) піролідину, одержаного вище, 1095 Ра на активованому вугіллі (22мг) і метанолу (Змл) перемішували в. ФО атмосфері водню при кімнатній температурі протягом ночі. Ра-каталізатор відфільтровували, фільтрат концентрували, що дозволило одержати (К)-1-(2-аміно-4,5-метилендіоксибензил)-3-(М-(2-трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)амі « но|піролідин (87, 1мг, вихід кількісний):
Тонкошарова хроматографія не показала будь-якої помітної кількості побічних продуктів. т с (К)-1-(3-Аміно-4-метоксибензил)-3-КМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно) "» піролідин і " (К)-1-(3-аміно-4-метилбензил)-3-|((М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно|-піролі дин були також одержані згідно з методикою Прикладу 808 з використанням відповідних реагентів. (К)-1-(3-Аміно-4-метоксибензил)-3-ЦМ-(2-(трет.-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно) б» піролідин: 101мг, вихід кількісний; -І Тонкошарова хроматографія не показала будь-якої помітної кількості побічних продуктів. (К)-1-(3-Аміно-4-метилбензил)-3-((М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-ттрифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно| пі - ролідин: 97,2мг, вихід кількісний; сл 20 Тонкошарова хроматографія не показала будь-якої помітної кількості побічних продуктів.
Приклад 809: Одержання "м (К)-1-(3-Аміно-4-хлорбензил)-3-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)|(гліцил)аміно) піролідину.
До суміші (к)-3-Ц-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуор-метилбензоїл)гліцил)аміно|піролідину 25 (0,150ммоль), 4-хлор-3-нітробензальдегіду (0,45ммоль), метанолу (4,5мл) і оцтової кислоти (0,048мл) додавали о МмавнзомМ (0,75ммоль) у метанолі (1,50мл). Реакційну масу перемішували при 507С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у Магіаптм БСХ колонку і промивали СНЗОН. Продукт о елюювали з використанням /--2М МН з у сСнзон і концентрували з одержанням (к)-3-ЦМ-(2-трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл) гліцил) аміно)|-1-(4-хлор-3-нітробензил) 60 піролідину.
Суміш (К)-3-К(Н-(2-трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл) гліцил)аміно)|-1-(4-3-нітробензіл)піролідину, одержаного вище, 1095 Ра на активованому вугіллі (22мгГ), етилацетату (2,7мл) і метанолу (0,Змл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі 15 годин. рРа-каталізатор відфільтровували, фільтрат концентрували, що дозволило одержати бо (8)-1-(3-аміно-4-хлорбензил)-3-(Н-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліциліаміно|піролід ин (89,7мг, вихід кількісний). Тонкошарова хроматографія не показала будь-якої помітної кількості побічних продуктів.
Приклад 810: Одержання (К)-1-(3-аміно-4-гідроксибензил)-3-КМ-(2-Аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліциліаміно|піролідину (Сполука 8 Мо2187)
Розчин (К)-1-(3-аміно-4-гідроксибензил)-3-((Н-(2-трет-бутоксикарбоніл-аміно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно|піро лідину (20мг), одержаного згідно з методикою Прикладу 808 в 4М НСЇ в діоксані (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну масу концентрували, залишок розчиняли в метанолі, /о завантажували у Магіаптм ЗСХ колонку, промивали метанолом і елюювали з використанням 2М МНуз в метанолі.
Концентрування і препаративна тох (БО 52 АсОогумеон-4:1) дозволяли одержати (К)-1-(3-аміно-4-гідроксибензил)-3-ІМ-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно) піролідин. (Сполука
Мо2187) (9,бмг, 5995): Чистоту визначали за допомогою КРІ С/МАС-СПЕКТРА (8695); ЕБІЛМАС-СПЕКТР т/е 452,3 (М'ЯН, Со1НоаРзМеОз).
Приклад 811: Одержання (к)-3-Ц-(2-Аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліциліаміно|-1--4-хлор-3--(диметиламіно)бензил)піролідину (Сполука
Мо2133).
До суміші (К)-1-(3-аміно-4-хлорбєнзил)-3-((М-(2-(трет-бутоксикарбоніл-міно)-б-трифлуорметилбензоїл) гліцил) аміно) піролідину (44,9мг), метанолу (0,95мл), оцтової кислоти (0,05мл) і 3795 водного розчину НСНО (015мл) додавали Мавнзсм (Звмг). Реакційну масу перемішували при 507С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури і випаровували. До залишку додавали 2М водний розчин Маон і етилацетат, органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували і концентрували, а залишок завантажували у Магіаптм БСХ колонку і промивали СНзЗОН. Продукт елюювали з використанням 2М МН 3 у СНЗОН і концентрували. Залишок розчиняли в 5095 конц. НСІ в діоксані і розчин Ге перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну масу доводили до значення рН 10 за (5) допомогою 5М водного розчину Маон і екстрагували етилацетатом (2 рази). Об'єднані екстракти висушували над Ма»зО»4, фільтрували і випаровували. Препаративна ТСХ (5105 20965 Меон/ АсоОєЕ)у дозволяли одержувати (к)-3А/ЛЧ-(2-аміно-5--трифлуорметилбензоїл) гліцил) аміно|-1-(4-хлор-3--диметиламіно) бензил) піролідин. (Сполука Мо2133) (10,9мг, 2895): Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (9595); ЕВІЛМАС-СПЕКТР т/е їч- 498.3М НН, СозНоСІЕзЗМеО»). ю
Приклади 812-814.
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 811 з використанням відповідних і - реагентів. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТР і виходи зведені в Таблиці 16. чн
Таблиця 16. а М | формула т/е Ме об; 2134. |СнНогзМоба 508.4 19.0 5
Приклад 815: Одержання « 20 (к)-3-ЦМ-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліциліаміно)|-1-ї3-(метиламіно-4-гідроксибензил)піролідину (Сполука з с Мо2158).
До суміші ; т (К)-1-(3-Аміно-4-гідроксибензил)-3-|((М-(2-(трет-бутокси-карбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно) піролідину (27,3мг, О0,4У9Уммоль), 3790 водного розчину НСНО (4,Омг, 0,049ммоль), оцтової кислоти (0,1Омл) і Метанолу (1,3мл), додавали МавнзсмМ (9,2мг) в метанолі (0О0,2мл). Реакційну масу перемішували при 607
ФО протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури і завантажували у Магіап тм 5СХ колонку і промивали СНЗОН (5мл х2). Продукт елюювали з використанням 2М МН 3 у СНЗОН (8мл) і концентрували. - Одержаний продукт розчиняли в метанолі (1мл) і додавали 4М НСЇ в діоксані (1Імл). Розчин перемішували при -І кімнатній температурі протягом З годин. Після концентрування розчину залишок розчиняли в метанолі (мл) і 5о завантажули у Магіаптм БСХ колонку, промивали СНЗОН (5мл х2) і елюювали з використанням 2М МН»з у СНЗОН і-й (вмл). Концентрування і препаративна тох (5 2) дозволили одержати "З (к)-3-ЦМ-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)-аміно|-1-(3-метиламіно-4-гідроксибензил)піролідин. (Сполука
Мо2158) (4,3мг, 1995): Чистоту визначали за допомогою КЕРІ С/М/5 (7195); ЕБИМАС-СПЕКТР т/е 480,3М'Н,
СооНовЕзМ5Оз).
Приклад 816: Одержання о (К)-1-(3-ацетиламіно-4-метоксибензил)-3-(М-(2-аміно-5--трифлуорметилбензоїл)гліциліаміно|піролідину (Сполука
Мо2152). їмо) До розчину (К)-1-(3-аміно-4-метоксибензил)-3-ЦМ-(2-трет-бутокси-карбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно|піро бо лідину (50,5мг) в піридині (мл) додавали оцтовий ангідрид (мл). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та додавали метанол. Реакційну масу випаровували і додавали 1М водний розчин
МмМаон. Суміш екстрагували етилацетатом і органічний шар концентрували. Препаративна ТСХ дозволила одержати (К)-1-(3-ацетиламіно-4-метоксибензил)-3-(Н-(2-трет-бутокси-карбоніламіно)-5--трифлуорметилбензоїл)гліцил)амі 65 но|піролідин.
Одержаний
(К)-1--3-ацетиламіно-4-метоксибензил)-3-(М-(2-трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліциліам іно|)піролідин розчиняли в 5095 6М соляній кислоті в діоксані, розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш доводили до значення рН 10 за допомогою 5М водного розчину Масон і екстрагували етилацетатом. Органічний шар випаровували. Препаративна ТСХ (5105 АсОЕї /Меон 41) дозволила одержати (К)-1-«(3-ацетиламіно-4-метоксибензил)-3-ЦМ-(2-Аміно-5-трифлуор-метилбензоїл) гліцил )аміно) піролідин (Сполука Мо2152) (3,7мг, 895): Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (10095); ЕБІЛМАС-СПЕКТР. пл/е 508,3М "ЕН, Со4НовЕзМвО).
Приклади 817-819.
Сполуки за цим винаходом синтезують згідно з методикою Прикладу 816 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТР і виходи зведені в Таблиці 17.
Таблиця 17. ка М | формула пе мг) БО
Приклад 17 7150 сС2Зн25С1ЕЗМ5ОЗ 512.3 3.8 З ів
Приклад 5191 2153, Ісгінабезнюої у 1731 5,1
Приклад 820: Одержання (К)-3-((М-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл) гліциліаміно)-1-(бенз|4| оксазол-5-іл) піролідину (Сполуки Мо.2189).
Розчин (К)-1 -(З-аміно-4-пдроксибензил)-3-М-(2-(трет-бутокси-карбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно|піроліди ну (20мг), одержаного згідно з методикою Прикладу 808 у ТГФ (2мл) обробляли триетилортоформіатом (0,02Омл, 3,3 еквіваленти) і піридиній-толуолсульфонатом (1,2мг, О,4еквіваленти). Реакційну масу перемішували при кипінні при дефлегмації протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури суміш концентрували.
Залишок розчиняли в етилацетаті завантажували у ВопаєБіші тм Зі колонку, елюювали за допомогою сч об етилацетату/метанолу - 4/1, і концентрували. Одержану речовину розчиняли в АСОЕ| (1,5мл), і додавали 4М НСІ в діоксані (О,5мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та доводили до значення рН 10 і) за допомогою 5М водного розчину МасОН і екстрагували АсОЕїЇ. Екстракт концентрували й очищали за допомогою ТОНКОШАРОВОЇ ХРОМАТОГРАФІЇ (5105 АсоОЕгуМеОн-4:1) З одержанням (к)-3-Ц-(2-аміно-5-трифлуорметил-бензоїл)гліцил)аміно!|-1-(бенз|Ч|оксазол-5-іл)упіролідину (Сполука /Мо2189). ч- зо (О0,Бмг, 395); Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (9795); ЕБІИМАС-СПЕКТР пт/е 462,3 М'яН,
СН змо 3). в
Приклад 821: Одержання - (к)-3-ЦМ-(2-аміно-5-трифлуорметил-бензоїл)гліцил)аміно|-1-(бензо|а|гіадіазол-5-іл)упиролідину (Сполука Мо2183).
До суміші 5-(гідроксиметил)бензо|4Ігриазолу (8,3мг, 0,05Оммоль), (піперидинметил)полістиролу (8бмг) і - 35 хлороформу (мл) додавали метансульфонілхлорид (0,0042мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі «0 протягом 1,5 години. До реакційної маси додавали ацетонітрил (Імл) і (к)-3-Ц-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно|піролідин (0,06О0ммоль) і перемішували при 50"С протягом З годин. Після охолоджування до кімнатної температури додавали « фенілізоціанат (ЗОмг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, завантажували у 40 Магпаптм СХ колонку і промивали за допомогою СНЗОН (5мл) і СНСЇІз (5мл). Продукт елюювали з використанням - с 2М МН»з у СНЗОН (Змл) і концентрували. ч Одержану речовину розчиняли в дихлорметані (їмл) і додавали 1М триметилхлорсилан і 1М фенол у -» дихлорметані (мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, завантажували у Магіаптм
ЗСХ колонку і промивали СНЗОН і дихлорметаном. Продукт елюювали з використанням 2М МН з в СНЗзЗОН і 45 концентрували. Препаративна тох (5іО», АсОогєумеон-з:1) дозволила одержати (22) (к)-3-Ц-(2-аміно-5-трифлуорметил-бензоїл)|(гліцил)аміно)|-1-(бензо|(а)гіадіазол-5-іл)піролідин (Сполука -І Мо2183) (11,5мг, 4895): Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (86905), Е5І/М5 гл/«е 479,2 - (М'ЯН,Со1На(ЕзМеО25).
Посилальний приклад 6: Одержання с 20 4-ЦМ-(1-"9-флуорент-метоксикарбоніл)піролідин-3-іл)укарбамоїлметил)амінометилі!-3- . метокси-фенілоксиметил-полістиролу. і До розчину хлоргідрату (К)-1-(9-флуренілметоксикарбоніл)-3-гліциламінопіролідину (4,38г, ТОммоль) в ДМФА (ббмл) додавали оцтову кислоту (0,Змл), триацетоксиборгідрид натрію (1,92г) і 4-формил-3-(метоксифенілоксиметил)полістирол (Іммоль/г, 200г). Суміш струшували 2 години і фільтрували.
Смолу промивали за допомогою МеонН, ДМФА, СНоСіо і метанолу, і висушували з одержанням необхідного
ГФ) продукту (2,73Гг). юю Приклади 822-912: Загальний спосіб твердо-фазного синтезу 3-амінопіролідинів.
До суміші відповідної кислоти (1,6моль), НВТО (1,бммоль) і ДМФА (бмл) додавали діїзопропілетиламін (3,бммоль) і суміш струшували протягом 2 хвилин. Додавали 60 4-ЦМ-(1-"9-флуоренілметоксикарбоніл)|(піролідин-3З-іл))
Ікарбамоїліамінометилі|-3-метоксифенілоксиметил-полістирол (400мг, 0,4ммоль), суміш струшували протягом 1 години і фільтрували. Смолу промивали за допомогою ДМФА і СНьСі», а потім висушували.
Суміш одержаної смоли, піперидину (3З,2мл) і ДМФА (12,8мл) струшували 10 хвилин і фільтрували. Смолу промивали за допомогою ДМФА і СН»оСі», а потім висушували. бо До сухої смоли (0005ммоль) додавали суміш Мавн (ОАс)з (0,25ммоль), АСОН (0,025мл) і ДМФА (мл).
Додавали відповідний альдегід (2,5ммоль) і суміш струшували протягом 2 годин, потім фільтрували і промивали за допомогою СНЗОН, 1095 дізопропілетиламіном в ДМФА, ДМФА, СНьСІ», СНЗОН. Суміш смоли, води (0,050мл) і трифлуороцтової кислоти (0,95мл) струшували протягом 1 години і фільтрували. Смолу промивали СН оС» і
СНЗОН. Фільтрат і рідини, що використовували для промивки, об'єднували і концентрували. Сирий продукт завантажували у Магіаптм 5СХ колонку і промивали СНЗОН (15мл). Продукт елюювали, використовуючи 2М МН»з у СНЗОН (Бмл), і концентрували. Препаративна ТСХ або ВЕ рідинна хроматографія, у разі необхідності, дозволяють одержати необхідний продукт. Дані ЕБІЛМАС-СПЕКТРІВ і виходи зведені в Таблиці 18.
Таблиця 18. : ка М | формула т/е мг о
Приклад 7175
Приклад тії
Приклад зт) їнб5 |еттоя тної 0 т0З 0 5 (Прилад! ти
Приклад 8261 1811 |с24 ноб 3 МЗ 02 5 те 12:95 79
Приклад то), тет тюєтнс: | бо) пе |)
Приклад 552) ївт5 (тт нтетееи; | тб | пло : т
Приклад -зн| тпві ст птн | т пт в
Приклад" 755 й
Приклад 836| 18195 |с22 но5 во МЗ ої 131 11.7 78
Приклад 837| 1920 |с22 н25 Б2 МЗ 05 450 11.8 т
Приклад т) "тет й
Приклад 7135 5
Приклад 15 т см
Приклад тт я 77 Прилад те 7 о
Приклад ті т
Приклад . 844 1827 с23 й25 2 М3 04 446 12.7 84
Приклад 845 1828 с23 нг? К?2 ММЗ ОЗ 432 11.7 80
Приклад ееє| твов ет ню тної ие я
Приклад зит| 1555 Кот ня тної | нє | по 7 ї-
Приклад. 15 її
Приклад 7815 1835 |с23 нЗ1 н3 01 414 74 ІС
Приклад "850 1833 с23 НЗ1 3 05 7430 12.1 83
Приклад т5т| тб 5 170 пт 717 ї-
Приклад «852 1835 с? Ноч МЗ од ТО 7.9 Ш 58
Приклад на 1836 сС2З н29 М3 05 428 п.1 76 у
Приклад. 5 я
ЗБ |Приклад 655 5 се
Приклад т5, 1655 Дві о 178 | пз 1.
Приклад 757 са
Приклад те? Сов
Приклад 55 в « р 860 1843 сСе25 нЗ5 М3 о3 426 12.2 84 ї пили кити шен ши рикладі зе? з 7 Прикладт т щ с Приклад 56 з . Приклад веб| теє явне | 175 не Приклад тв Зб стю 571 вто
Приклад зе? 5
Приклад се 1551 |с26 нЗІ к3 02 142 14.3 85
Приклад 863 1852 с2в н29 нЗ о3 456 3.4 22
Приклад єтв| зв сиевітеєх 50 ро 0) Придд'тт вия
Приклад 577 і
В. Приклад тт) тбЄ реєєтетег5 557057
Приклад, тії й
В. Приклад тт| тав вежею нн: | 50 | о
Приклад 76| 1859 |с21 йп25 ві Мі 03 461 Га 23 в
Й рялдотр тур ютвєнтяє лях я
Приклад т ї ше т б (Приклад ті їй
Приклад 8557) 1867 |С23 Н2З ВЕ Мі 07 473 7.63 32 о «1 я ще г і вен
Приклад ве? вит
Приклад тве| тб обетнєего |з ро бо Приклад те я
Приклад зо 5
Приклад 952! 1675 |б23 27 ї ма 02 519 6.75 26 б5 з я
Приклад 567 й Приклад'веє, т (еєжттнї | 55 є |з й т
Приклад | зок тт як кю
Приклад зо, зв: лоб роти
Приклад 505
Прикладовот| тет ст нт зв о; 0 Прикладівоя 5
Приклад г збе 1885 с21 н25 М5 04 5 444 ' 13.25 58
Приклад 207); 1890 |с22 на! но 010000 170426 11.35 51
Прикладо зе; тт фра якої 16017 В
Приклад. зб5 2
Приклад'ттву те стзлявня 176 | ГБ
Прикладяит|, тв тяг ле 1,5 т
Приклад 812 1895 с24 нЗІ Мо 04 455 8.5 37 7" Вихід солі трифлуороцтової кислоти.
Посилальний приклад 7: Одержання 2-карбамоїл-1-(4-хлорбензил) піролідину.
Розчин хлоргідрату а/-пролінаміду (2,5г, 21,8ммоль) в СНЗСМ (Збмл) обробляли Еї зМ (7,45мл) і 4-хлорбензилхлоридом (3,88г, 24,1ммоль). Реакційну масу перемішували при 707С протягом 4 годин і потім при 2572 протягом 16 годин. Одержану суміш розбавляли СН 5Сі» (20мл) і промивали водою (ЗхЗОмл). Органічну фазу висушували (Ма95О)) і концентрували. Хроматографія (510 5 1965 СНЗзОнН-СНьЬСІіІ») дозволяє одержати 2-карбамоїл-1-(4-хлорбензил)піролідин (5,21г, 81965).
Посилальний Приклад 8: Одержання 2-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піролідину. с 2-карбамоїл-1-(4-хлорбензил)піролідин розчиняли у ТМ ВН 3-ТГФ (9,4мл) та нагрівали до 70"С. Через 16 та о 25 годин додатково додавали 0,5 еквіваленту ТМ ВНі-ТГФ. Через 40 годин додавали 1М водний розчин НСІ (14мл), і реакційну масу нагрівали при кип'ятінні з оберненим холодильником протягом З годин, потім додавали
ЗМ водний розчин НС (бмл), і реакційну масу нагрівали ще протягом З годин. Одержану суміш охолоджували до 257С, підлуговували 4М водним розчином МаоОнН та екстрагували СНоЬСІ» (4х15мл). Хроматографія в. (зб. 811 ІРГОН-Н2»О-МН.АОН) дозволяє одержати 2-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піролідин (1,21г, 8695). ю
Оптично активні (5)-2-(амінометил)-1-(4-хпорбензил)піролідин та (К)-2-(амінометил)-1-(4-хпорбензил)піролідин також одержували згідно з наведеною вище методикою з - використанням відповідних реагентів. (5)-2-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піролідин: "Н ЯМР (СОСІ»з 400 Мгц) 5 ї- з 1,40-1,80 (м, 5Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 2,12-2,21 (м, 71Н), 2,48-2,65 (м, 1Н), 2,66-2,78 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, с 1н), 3,26 (д, д13,2 Гц, 1н), 3,93 (д, д13,2 Гу, 1н), 7,20-7,40 (м, 4Н). (т)-2-амінометил)-1-(4-хлорбензил)піролідин має такий самий "Н ЯМР спектр як і (5)-ізомер.
Приклад 913: Одержання 2-(М-бензоїллейцил)амінометил)-1-(4-хлорбензил)піролідину (Сполука М 344).
Розчин 2-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піролідину (22,5мг, 0,1Оммоль) та а/-бензоїллейцину (0,12ммоль) у «
СНеСЇз (Імл) обробляли ЕОСІ (23мг), НОВІ (16,2мг) та ЕЄзМ (15,2мкл) і перемішували при 257"С протягом 16 2 с годин. Реакційну масу розводили СНоСі» (0,5мл), промивали 2М водним розчином Маон (2х0,75мл), оосушували фільтруванням через РТЕЕ мембрану та концентрували, що дозволяє одержати з 2-(М-бензоїллейцил)амінометил)-1-(4-хлорбензил)-піролідин (сполука М344) (74мг, вихід кількісний).Чистоту визначали за допомогою КЕРІ С/М/5 (85965); ЕВІ/МАС СПЕКТР т/е 442 (МН, СоБНзоСІМ3О»5).
Приклади 914-935.
Ге»! Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 913 з використанням відповідних реагентів. Хроматографія, при потребі, (НРІС-С 486, СНЗУСМ/НоО/ТРА (трифтороцтова кислота) дозволяє
Ше одержати потрібну сполуку у вигляді солі з ТРА. Дані ЕБІИМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 19, і -І сполуки М339 та 340 мали, відповідно, наступні ІН ЯМР спектри. сл 50 Приклад 934. Сполука М 339: 8296 "Н ЯМР (СОСІЗ 5 1,52-1,75 (м, 4Н), 1,84-1,95 (м, 1Н),), 2,10-2,20 (м, 1Н), 2,67-2,78 (м, 1Н), 2,80-2,90 (м, 71Н), 3,10-3,20 (м, 71), 3,25 (д, 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,50-3,60 (м, 1Н), "м 3,89 (д, 9У-13,1 Гу, 71), 4,28-4,20 (м, 2Н), 7,00-7,05 (м, 1Н), 7,12-7,29 (м, 4Н), 7,51 (т, У-7,8 Гц, 1), 7,74 (д, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,99 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 8,10-8,27 (м, 2Н).
Приклад 935. Сполука М 340: 6896 "Н ЯМР (СОСІЗ 5 1,55-1,73 (м, 4Н), 1,86-1,97 (м, 1Н)), 2,12-2,21 (м, 25 1Н), 2,67-2,76 (м, 1Н), 2,86-2,93 (м, 1Н), 3,14-3,21 (м, 1Н), 3,27 (д, 9-13,1 Гц, ІН), 3,52-3,59 (м, 1Н),
ГФ) 3,89 (д, 9У-13,1 Гу, 7), 4,09-4,21 (м, 2Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 7,12-7,30 (м, 4Н), 7,50 (т, 9У-7,8 Гц, 1), юю 7,73 (д, 9-7,8 Гу, 1Н), 8,01 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 8,10-8,25 (м, 2Н). 60 б5
Таблиця 19. а М | формула т/е мг о,
Прилад Орнава |з кро |Прилед 515 й
Прилад зів) зі зббсю | 7175771 кл пай 1 те роз 17577 кільк
Приклад 2) теесее 1о5 17 кіль
Пошвазн| з» сито об 5 ов
Приклад 229 336 |С22 Н2З Сі З МЗ 02 451 пс ножні линии т о Приклад 5) з | обся | 3 | 5 | Юльк
Приклак | ят феаювтнет | 7об 75 кільк
Прлреа-- зе) нт ФБеиєтіниої | 17860 кільк
Приклад Кіль
Приклад 326) ет етнет» 5 от кільк
Приклад 35271 346, іс23 НЄ Сі вн? 03 433 5 Кільк. 79 Іралав-зв| зт рик те 55 17725 Кльк рило Кіль
Приклад 73 с
Приклад 555) 31 зтваєттяяо є я ро 5 Кільк.
Посилальний Приклад 9: Одержання 3-( амінометил)-1-(4-хлорбензил) піролідину.
До суміші 4-карбокси-1-(4-хпорбензил)піролідин-2-ону (5,05г, 20ммоль), ЕОСІ (2,85г, 22ммоль), НОВІ (2,97г, 22ммоль) та дихлорметану (100мл) додавали 0,5М аміаку у діоксані (бОмл, ЗОммоль). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин та промивали 2М НСЇ (3 рази) та 2М водним розчином Маон (10О0мл х4). Органічний шар осушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням З3-карбамоїл-1-(4-хлорбензил)піролідин-2-ону (1,49г) у вигляді безбарвної твердої с речовини. о
До розчину 3-карбамоїл-1-(4-хлорбензил)піролідин-2-ону (1,45г) у ТГФ (15мл) додавали 1,0 ВНз у ТГФ (25мл). Реакційну масу перемішували при 65"7С протягом 15 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчинник вилучали за умов пониженого тиску. Додавали воду (ЗОмл) та концентровану НСІ (1Омл), і суміш перемішували при 1007С протягом 2 годин та при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали 2М водний - розчин Ман (100Омл), і суміш екстрагували з використанням АсОЕЇ (БО0мл х3). Об'єднані органічні шари ю оосушували над КСО», фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія (5іО» 1596 СНЗзОН-595 ЕБМ у
СНьоСІ») дозволяє одержати 3-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піролідин (8бОмг, 19905) у вигляді безбарвного масла. -
Посилальний Приклад 10: Одержання 1-(4-хлорбензил)-3-Ігліциламіно)метил/)піролідину. М
Суміш З-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піролідину (86бОмг, З, ммоль), ЕБМ (5,7ммоль), М-трет-бутоксикарбонілгліцину (704мг), ЕОСІ (594мг), НОВІ (67Змг) та дихлорметану (20мл) перемішували при ісе) кімнатній температурі протягом 15 годин. Додавали дихлорметан (5Омл), і розчин промивали 2М розчином МаОН (Ббмл х2), оосушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 3-(М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцил)іамінометил/|-1-(4-хлорбензил)піролідину (1,31г, 90905). «
До розчину 3-((М-(трет-бутоксикарбоніл)гліциліамінометил|)-1-(4-хлорбензил)піролідину (804мг, 2,11ммоль) у метанолі (10мл) додавали 4М НС у діоксані (мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 З с годин. Реакційну масу концентрували та додавали 1М розчин Маон (20мл). Суміш екстрагували дихлорметаном "» (20мл хЗ3), і об'єднані екстракти оосушували над сульфатом натрію та концентрували з утворенням потрібного " 1--4-хлорбензил)-3-(гліциламіно)метил)піролідину (599мг, 10095). Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (10096); ЕБИМАС СПЕКТР т/е 282.2 (М'"Н, С.5НооСіІМз30).
Ф 45 Приклад 936: Одержання 3-ЦМ-(З-трифлуорметилбензоїл) гліцил)-амінометил/)-1-(4-хлорбензил)піролідину (Сполука М 1463). -І Розчин З3-(трифлуорметил)бензоїлхпориду (0,058ммоль) у дихпорметані (0,2мл) додавали до суміші - 1-«(4-хлорбензил)-3-(гліциламіно)метил)іпіролідину (0,050ммоль) та піперидинметилполістиролу (бОмг) У хлороформі (0,2мл) та дихлорметані (мл). Потім реакційну масу перемішували при кімнатній температурі 4! 20 протягом 2,5 годин, додавали метанол (0,3Омл), і суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 1 -ч години. Реакційну масу завантажували у колонку Магіап "хе5СХ та промивали СНЗОН (15мл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНзОнН (бмл) та концентрували з одержанням (3-КМ-(З-трифлуорметилбензош)гліцил)-амінометил|-1-(4-хлорбензил)піролідину (сполука М1463) (22,4мг, 99905).
Чистоту визначали за допомогою ВРІ С/М/5 (9790); ЕВІИМАС СПЕКТР т/е 454,2 (МН, Со»НозСІЕзМаО»5).
Приклади 937-944.
ГФ) Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 936 з використанням відповідних
Ге реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 20.
Таблиця 20. во Приклад Спол | Молекулярна ЕБІМ5 Вихід Вихід мка М. | формула те (мг) (5)
Приклад 937 1ава С22 Н2З с1 З МЗ ОЗ 470.0 21.0 89
Пришлад З36р6 й
Приклад 555 з 420.0 19.5 93
Прилад зро ттьнс |з ве в,
Приклад. 15 5 б5 Прилед вт) ит нт сннео | б ло 5
Приклад 7524| 1471 сі но? сі Б? М3 07 422.5 2015 за
Приклад 945: Одержання 3-ЦМ-(2-аміно-4.5-дифлуорбензоїл)гліцил)-амінометил|)-1-(4-хлорбензил)піролідину (Сполука М 1506).
Розчин 1-(4-хлорбензил)-3-(гліциламіно)метил)піролідину (О0,05О0ммоль) у СНСЇз (1,35мл) та трет-бутанолі (0,О5мл) обробляли 2-аміно-4,5-дифлуорбензойною кислотою (0,0бОммоль), діїзопропілкарбодіїмідом (0О0,06бОммоль) та НОВІ (0,06бОммоль). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин.
Суміш завантажували у колонку Магіаптм БСХ та промивали СНЗОН/СНСІ» 1:1 (1Омл) та СНЗОН (1Омл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНЗОН (мл) та концентрували з одержанням 3-ЦМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометилі|-1-(4-хлорбензил)піролідину (сполука М1506) (22,Омг, 70 вихід кількісний). Чистоту визначали за допомогою КРІ-С/М/5 (9296); ЕБІИМАС СПЕКТР т/е 437 (С24НозСІР»МАО»).
Приклади 946-952.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 945 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 21.
Таблиця 21. ка М | формула пуе (І 105)
Приклад 515| 1506 (2194 ВЕ СІК | 481 20.6 ве
Прилвд 7 Кіляк,
Приклад ет) освх обтюттко |з |7т550 Кіль
Приклад 515| 1515 |с2і нг сі 14 02310557 |)7275:6 , «ві
Приклад 9501 1511 |С19 Н21 Вг С1 МЗ 02 5 її2 23.7 Кільк.
Прилад 557 Кіль
Приклад 952) 1513 |с27 нав с1 М3 075 526 24.6 за
Посилальний Приклад 11: Одержання 1-(4-хлорбензил)ніпекотинової кислоти. 4-хлорбензилхлорид (6.42г, 39, 9ммоль) та ІРоМЕЇ (7,74г, 40, О0ммоль) додавали до розчину етилніпекотату (6,29г, 40,0ммоль) у СНЗСМ (15мл). Реакційну масу перемішували при 707С протягом 1,5 годин. Розчинник вилучали за умов пониженого тиску. Додавали насичений водний розчин МанСОз (50мл) до залишку, і суміш СМ екстрагували ЕЮАс (100мл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином МанНсСоО» та розсолом, і Ге) оосушували над Ма»ЗО);. Розчинник вилучали за умов пониженого тиску з одержанням етил 1--4-хлорбензил)ніпекотату у вигляді червоно-жовтого масла (11,025г, 97,895), що використовується без додаткового очищення. Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (9795); ЕБІ/МАС СПЕКТР т/е 382,2 (М'ЯН, Сі5Н2їСІМО»5). -
Розчин ГІОН (1,66г) у НО (25мл) додавали до розчину етил 1-(4-хлорбензил)ніпекотату у ТГФ (бОмл) та юю
СНЗОН (20мл). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Розчинник вилучали за умов пониженого тиску з одержанням аморфної твердої речовини, котру очищали за допомогою колонкової - хроматографії (5іО» 5096 СНзОнН-СН»СІ») з виходом 1-(4-хлорбензил)ніпекотинової кислоти (9,75г, 98,290) у Їхч вигляді блідо-жовтої аморфної твердої речовини. Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (29596); ЕВІ/МАС 39 СПЕКТР т/е 254,0 (М'ЯН, СізНіІ7СІМО). ї-о
Посилальний Приклад 12: Одержання 1-(4-хлорбензил)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піперидину.
Розчин 1-(4-хлорбензил)ніпекотинової кислоти (7,06г, 27,8ммоль) у ЇВИОН (500мл) обробляли ЕЄМ (3,38Гг) та активованими З А молекулярними ситами (З0г). Додавали дифенілфосфорил азид (8,58г), і реакційну масу « нагрівали з оберненим холодильником протягом 18 годин. Суміш охолоджували, і розчинник піддавали 2 с кип'ятінню під вакуумом протягом 18 годин. Суміш охолоджували, і розчинник вилучали під вакуумом. Залишок розчиняли у Е(ЮАс (500мл), і органічну фазу промивали насиченим водним розчином Мансо з (2х100мл) та з розсолом (5Омл), ососушували (Ма»зО)) та концентрували у вакуумі. Хроматографія (5іОо 2595 ЕЮАс-гексан) дозволяє одержати 1-(4-хлорбензил-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піперидин (2,95г, 32,6905) у вигляді білої Кристалічної твердої речовини. "ЯН ЯМР (СОСІз 300 Мгц) 5 1,4-1,75 (широкий, 4Н), 2,2-2,7 (широкий, 4Н), 3,5
Ге») (широкий, 2Н), 3,8 (широкий, 1Н), 7,3 (широкий, 4Н). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М5 (299965); ЕВІИМАС - СПЕКТР т/е 269,2 (М'-Н-56, С47НовСІМ»2О5).
Посилальний Приклад 13: Одержання З3-аміно-1-(4-хлорбензил)піперидину. -і Розчин 1-(4-хлорбензил)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піперидину (2,55г, 7,85ммоль) у СНЗОН (25мл) сл 50 обробляли 1М НСІ-ЕС2О (5Омл). Реакційну масу перемішували при 25"7С протягом 15 годин. Розчинник вилучали за умов пониженого тиску з одержанням З-аміно-1-(4-хлорбензил)піперидин дихлоргідрату у вигляді аморфної що твердої речовини (2,49г, вихід кількісний). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (29595); ЕБИМАС СПЕКТР т/е 225,2 (М'ЯН, С12НівСІМ»).
Приклад 953: Одержання 1-(4-хлорбензил)-3-((М-(З-метилбензоїл)-гліцил)аміно|Іпіперидину (Сполука М 355). оо М-(З-метилбензош)гліцин (10,бмг, О,055ммоль), ЕОСІ (10,5мг) та 1-гідроксибензотріазол гідрат (7,4мг) о додавали до розчину 1-(4-хлорбензил)-3-амінопіперидин дихлоргідрату (14,9мг, О0,05О0ммоль) та ЕМ (15,2мг) у
СНЗСЇз (2,5мл). Реакційну масу перемішували при 257"С протягом 16 годин, промивали 2М водним розчином ю Маон (2мл х2) та розсолом (мл). Після фільтрування через РТЕРЕ мембранний фільтр розчинник вилучали за умов пониженого тиску з одержанням 1-(4-хлорбензил)-3-(М-(З-метилбензоїл)гліциліаміно)піперидину (сполуки 60 М 355) у вигляді блідо-жовтого масла (17 4мг, 8795). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9795); ЕБІИМАС
СПЕКТР т/е 400,0 (М'ЖН, Со2НовСІМ5О»5).
Приклади 954-982.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 953 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 22, і сполука М 358 має наведений ІН яЯМР бо спектр.
Приклад 982. Сполука М 358: 8895 "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,53-1,75 (м, 4Н), 2,12-2,20 (м, 1Н), 2,37-2,50 (м, 2Н), 2,53-2,61 (м, 1Н), 3,38-3,50 (м, 2Н), 2.53-2,61 (м, 71Н), 3,38-3,50 (м, 2Н), 4,06-4,20 (м, ЗН), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,18-7,30 (м,4Н), 7,59 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9У-7,8 Гц,1Н), 8,01 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н).
Таблиця 22. формула о те (мг) (95)
Приклад 954 З С. нга сі КЗ 02 386 16.1 83
Прилад 555
Приклвд ЗБ я 359 с22 н2б сі М3 02 8.9 11 70 Пряад- 5 з пень (24 каб сім? | к29 сі М? ОЗ ре р 58
Приклад збі 363 с21 Н25 с1 М? 02 8 405 22.2 ільк.
Приклад 962 354 |с24 н29 С1 М? 04 у 445 20.7 93
Прикляд 55; т
Прав те при я
Прилад й
Приклад бе; 371 (со нат сі м? Оз 43010396 ГУ
Прилад 37 Кіль
Приклад 7 й
Приклад 972 374 сеї н3ЗО сі МЗ ОЗ 81
Приклад 574 376 с24 н3О сі МЗ ОЗ 444 19.5 66
Приклад 975 377 с25 НІ с12 ММЗ 02 476 20.7. 87
Приклад 576 й
Прллвд 57 біль принад й
Приев--5Н ї см
Приклад 7
І|Приклад фур зву сту мб сту уз ся 150 27.51 кільк. Ге)
Посилальний Приклад 14: Одержання 1-бензил-4-(-(трет-бутокси-карбоніл)гліциліаміно|піперидину.
Розчин 4-аміно-1-бензилпіперидину (3,80г, 2ОмМмоль) у СНьЬСІЬ (40мл) обробляли
М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцином (3,48г, 2о0ммоль), ЕОСІ (4,02г, 21ммоль) та НОВІ (2,83г, 21ммоль). Потім м реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, додавали 2М розчин Маон (2Омл).
Органічний шар відокремлювали, і водний шар екстрагували дихлорметаном (20мл х2). Об'єднані органічні шари промивали водою (20мл) та розсолом (20мл), осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та м концентрували. Колонкова хроматографія (5іО 5» етилацетат/Меон/ЕБвкЬ!-85/12/3) дозволяє одержати 1-бензил-4-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-гліцил)амінопіперидин (6,59г, 95905). ї-
Посилальний Приклад 15: Одержання 1-(4-хлорбензил)-4-(гліциламіно)піперидину.
Зо До розчину 1-бензил-4-("М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцил)іамінопіперидину (6,59г) у метанолі (8Омл) додавали ї-оі 4АМ НОЇ у діоксані (19мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну масу концентрували та додавали 2М водний розчин Маон (20мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (40Омл хЗ), |і об'єднані екстракти осушували над безводним сульфатом натрію та концентрували. Проводять колонкову « з хроматографію (5і0О» АсОБуУМеон/ЕвмМ-85/12/3) з одержанням 1-(4-хлорбензил)-4-(гліциламіно)ушперидину (3,91 7 с г, 8395). "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц ) 5 1,47-1,59 (м, 2Н), 1,59 (широкий, 2Н), 1,76-1,96 (м, 2Н), 2,10-2,19 (м, 2Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,65-3,89 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 1Н), 7,23-7,33 (м, 5Н). :з» Інші 4-ациламіно-1-бензилпіперидини також синтезували згідно з методикою Стандартних Прикладів 13 та 14 з використанням відповідних реагентів. 4-(В-аланіламіно)-1-бензилпіперидин: 2,46г, 5195 (2 стадії).
ФО 1-бензил-4-((5)-лейциламіно)піперидин: 1,78г, 7495 (2 стадії). 1-бензил-4-(«(К)-лейциламіно)піперидин: 1,48г, 6195 (2 стадії"). - Приклад 983: Одержання 4-(М-бензоїлгліцил)аміно-1-бензилпіперидину (Сполука М 386). -І Розчин бензоїлхлориду (0,06О0ммоль) у хлороформі (0,4мл) додавали до розчину 1-«(4-хлорбензил)-4-(гліциламіно)піперидину (О0,05О0ммоль) та триетиламіну (0,070ммоль) у хлороформі (1,Омл). 1 Потім реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, додавали «М (амінометил)полістирольну смолу (1,04ммоль/г, 50мг, 5Оммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 12 годин. Реакційну масу фільтрували, і смолу промивали дихлорметаном (0,5мл). Фільтрат та змиви поєднували, додавали дихлорметан (4мл), і розчин промивали 2М водним розчином Маон (0,5мл) з вв утворенням 4-(М-бензоїлгліцил)аміно-1-бензилпіперидину (сполука М386) (11,3мг, 6495). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9495); ЕБІ/МАС СПЕКТР т/е 352,0 (М'"Н, С24НоБМз3О5). (Ф, Приклади 984-1034. ка Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 983 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 23. во Таблиця 23. б5
Приклад (34 | 035 24 ВЕ М б. їЗ0.6 17.2 80
Пряюдя 355розя ринв |в во 1
Прилад 55 пре
Пришлвв 55 7 п : : | СНИ
Приюлад тобронто сиетеої рон |З |в
Приклад тро реоєтю опе пт
Приклад 005, 405 225 цо5 гі ноя 115201 186 55
Приклад СО наб ЕЗ М3 ОЗ 450.0 17.8 75
Приклвд тбт|об стою 0 нт | пз 17я
Приклад тов отє ответ ок | т 1
Приклад обе| 07 |с25 ної ві но 21.0 17.8 80 706 Приклад зо обо н25 2 МЗ 02 402.0 15.6 тв
Приклад тоб6/ 05 (бен сно т | те приклад ов) б бно | о | п
Приклад БщЯ ее Щ35 МОЗ провия гсисИ 85
Приклад 101" 412 с25 НЗ2 МА 04 453.0 19.4 86
Приклад то) З рн 00роабкю 15 17в5 плед реження | п вт |в
Прилад 5 ев об 5 б 5 ТПримедТИ Я ТВ | Б | 51
Приклад 1016) 517 С25 НЗ? Вк М3 02 486.0 18.1 79
Пришлав Зб) ПВ свое ство пт; ОП 7
Петті НБН ов ПОСЛИ НИК НВЙ МО
Прилад реве рол т
Прилад ЗО сет 1 опе рова
Приклад те о БІВ 05 приладі тн петанк о 1ож? | ол 1735
Приклад
Приклад 102 8 фею
Приклад 192) Є деко | б | З
Приклад тб? зби течеої 05 з 17
Приклад іп те еєжетенося | ее | т приедті 5 бежеві, | | от т сч
Уч НИБАНИ зв НК НЕСЛИ НН 79 прилад |; зт ежтвенс: | 665 0 п 1775 о
Приклад 1593; обаєттют; | оно | т рт
Приклад 30 5 (Бен споюгоя | пт | от 17
Ликтк иклад СТОЛИ сенс ото, Є
Приклад 1034| 36017 )|с21 нга сі М3 02 зве 55.27 Кільк "Вихід солі трифлуороцтової кислоти. -
Посилальний Приклад 16: Одержання З3-карбамоїл-1-(4-хлорбензил)піперидину. ю
Розчин ніпекотаміду (6,40г, Хоммоль) у СНЗСМ (15Омл) та етанолі (20мл) обробляли ЕЇзМ (7,Омл, 5О0ммоль) та 4-хпорбензилхпоридом (8,05г, ХОммоль). Реакційну масу перемішували при 507С протягом 16 годин. Потім її ї- охолоджували до кімнатної температури і додавали насичений водний Мансо» (5Омл) та воду (150мл). Суміш М екстрагували етилацетатом (15О0мл х3), і об'єднані органічні шари промивали розсолом, осушували (Ма»б5зоО»з) 32 та концентрували з утворенням блідо-ч-ервоної твердої речовини. Неочищену тверду речовину промивали ісе) ефіром (100мл) з одержанням З-карбамоїл-1-(4-хлорбензил)піперидину (6,98г, 54905).
Посилальний Приклад 17: Одержання 3-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидину.
З-карбамоїл-1-(4-хлорбензил)піперидин (3,80г, 15ммоль) розчиняли у ТГФ (ЗОмл), і до розчину додавали 1М «
ВНЗі-ТГФ (9,4мл). Реакційну масу перемішували при 707С протягом 15 годин. Після охолодження суміші до 07С - додавали 2М водний розчин НС (5Омл), і суміш перемішували при кімнатній температурі додатково протягом З с годин, підлуговували 4М водним розчином Маон та екстрагували етилацетатом (100мл х3). Об'єднані екстракти "» промивали розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Колонкова " хроматографія (5 2, етилацетат/г(ю Н/Е5ІМ-80/15/5) дозволяє одержати 3-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидин (2,05г, 5596). "Н ЯМР (СОСІЗ, 400 МГц ) 5 1,00-1,09 (м, 1Н), о 395 1,50-1,87 (м, 7Н), 1,97-2,06 (м, 1), 2,65-2,77 (м, 2Н), 3,16-3,26 (м, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 3,40 (д, 9-13,3
ГЦ,1Н), 3,49 (д, 9У-13,3 Гц, 1Н), 7,22-7,33 (м, 5Н). - І Приклад 1035: Одержання 3-(М-бензоїлгліцил)аміно)метил-1-(4-хлорбензил)піперидину (Сполука М 434). -1 Розчин бензоїлхлориду (0,06О0ммоль) у хлороформі (0,4мл) додавали до розчину
З-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидину (0,050ммоль) та триетиламіну (0,070ммоль) у хлороформі (1,Омл). с 90 Після перемішування реакційної маси при кімнатній температурі протягом 2,5 годин додавали -ч (амінометил)полістирольну смолу (1,04ммоль/г, 50мг, 5Оммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну масу фільтрували, і смолу промивали дихлорметаном (0,5мл). Фільтрат та змиви поєднували, додавали дихлорметан (4мл), і розчин промивали 2М водним розчином Маон (0,5мл) з утворенням ря 3-(М-бензоїлгліцил)аміно)метил-1-(4-хлорбензил)піперидину (сполука М434) (14,7мг, 7495). Чистоту визначали за допомогою КЕРІ С/М/5 (9195); ЕБІ/МАС СПЕКТР т/е 400 (М'Н, Со2НовСІМа5О»5). (Ф) Приклади 1036-1058
Ге Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1035 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 24. 60 б5
Таблиця 24.
Бас са аа Кекс ка М | формула т/е мг; о
Приклад Зо) о фєестює | й | Б т |Прилад то, є с оєбтой г 165 17
Приклад 71058) | 37 ем нг сі М ої 79
Повне тп) вкосотес тю лж | ве рв
Приклад 1070) 435 су п сТ т Зоо 185 20.7 83
Приклад 1041) с46' |с23 н25 с) 3 нЗ 03 ява ав отв
Прилад Ре БЕ ств ог -
Приклад СТР? тенет | й
Приклад Тр ря оєьтвсг; творожє роз
Гаряклад 3931. 442 сг пга сі Б? нЗ 02 436 16.7 т
Пришад То есе | око 17
Приклад 1078, 447, |с27 нз0 сі 3 05 154 17:60 73
Приклад 1049 448 с23 нг? сі Ма 01 159 19.5 85
Приклад то56| 445 | нзо сі нЗ ої 472 72
Приклад тоб, ема тжві тор отт |в 75 |Прикпад їб52| 151 |і нє сі ті ні оз 73
Приклад 055, 455 224 йо? с1 3 МЗ 3 159 18.8 те
Приклад 191 ОВ НОТ? Бк сі М3 02 492 18.4 78
Приклад 1055, 454 |с23 п27 с12 кЗ 02 446 16.5 74
Прятад тве5 55 фбтжтветтюо ТРОЇ! з | т
Приклад 3055, 457653 нє сіу3 о? 102 т6:5 то
Посилальний Приклад 18: Одержання 4-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидину.
Розчин 4-(амінометил)піперидину (7,00г, 61,3ммоль) у СНЗУСМ (100мл) обробляли послідовно К»СОз (3,02г) та 4-хлорбензилхлоридом (3.52г, 21,8ммоль). Реакційну масу нагрівали до 60"С протягом 16 годин, охолоджували до 25"С та концентрували. Залишок розподіляли між СН 2Сі» (/5мл) та водою (50мл), і промивали водою (2х5О0мл) та розсолом (1х50мл). Органічну фазу осушували (М9505) та концентрували.ї СМ
Хроматографія (5іО» 495 НоО-!РгОН дозволяє одержати 4-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидин (3,58г, 6990). о
Приклад 1059: Одержання 4-(М-бензоїлгліцил)аміно)метил-1-(4-хлорбензил)піперидину (Сполука М 458).
Розчин 4-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидину (5Омг, 0,21ммоль) у СНоСІ» (мл) обробляли гіпуровою кислотою (З8мг, 0,21ммоль), ЕОСІ (48мг, 0,24ммоль), НОВІ (Зімг, О0,2Зммоль) та ЕБМ (Звмкл, 0,27ммоль).
Реакційну масу перемішували протягом 16 годин при 252С, розводять їмл СН СІ», промивали 2М водним /ї- розчином Маон (2х0,/75мл), осушували (М9505) та концентрували. Хроматографія (ЗО о від б до 8595. ю
СнНЗзОонН/СНьСІЬ градієнт елюювання) дозволяє одержати 4-(М-бензоїлгліцил)аміно)метил-1-(4-хлорбензил)піперидин (сполука М 458), котрий обробляли і - трифлуороцтовою кислотою з утворенням солі трифлуороцтової кислоти (105мг, 9790). Чистоту визначали за чн допомогою ВРІ С/М/5 (8596); ЕВІИМАС СПЕКТР т/е 400 (МН, Со»НовСІМ50О5).
Приклади 1060-1086. ісе)
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1059 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 25.
Таблиця 25. « ка М | формула т/е Мо) ЩО - с Приклад 1050) 159 с23 н28 сі мз 02 «14 р | 78
Приклад тоб б зретегсгтво: 117550 Кік
Приклад тов тт зах сттенеег, 6 | Кільс ч Я » Подай -товур яв: феєю ол | 1 п Ільк.
Прлед я огроли | кільс прикла 1065 464 сг5 нЗ2 сі мЗ 05 Й 490 56 Кільк.
Поиклая Тов 465 сеї н 25 с1 МА 02 407 зв Й зв рад 6 жан | 1 5 1 я (є) Приклад -г5св 557 |с23 НІВ с МЗ о ї11
Приклад оо рвав | п | св
Приюлі | 95 кільк - Приклед 17 реєвоттьне в: | опя яю дв р 1071 - под і Ср | нт
Приклад | о сІК ої | Я | ої с 0 я
Приклад Тв и сію 17971755 кдь;
Приват, т вежею 1 15 75 Кік "і Приклад 7574 823 15310 М205 17 5 ільк.
Приклад 2078 844 сла н29 с1 М? 02 413 56 З Кільк.
Приклад 1079 | Бі5 ре нов сі но 015 Кільк.
Приклад бБ51, 647 са но сі вно 117 5 і
Іво збе ско 777 752 кільк 70 дана зов тт ветттюти 1 тк
Ге! рикпад то55, 7 свл5о оо ну ст оно ботї їз г кільк
ГІ Приклад їб55) 875 | НоБ СІ 3 02 378 14.8 Кільк.
Приклад їбе6| 874 |с23 но? с1і2 к3 03 454 5ї Кільк. 60 ля - «Вихід солі трифлуороцтової кислоти.
Посилальний Приклад 19: Одержання 1-(4-хлорбензил)-4-14-(3,3-дифенілпропіл)амінометил)піперидину. 4-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидин (12Омг) алкілули за допомогою 3.3-дифенілпропілметансульфонату (1,0 еквівал.) у присутності Маї (2,беквівал.) у СНЗСМ при 707С протягом 16 в годин. Звичайна обробка та колонкова хроматографія (БЮ 5) дозволяли одержати 1--4-хлорбензоїл)-4-(М-(3,3-дифенілпропіл)амінометил/)піперидин (118мг, 5495). Чистоту визначали за допомогою рідинної хроматографії з оберненою фазою (КРІ С)(9896).
Посилальний Приклад 20: Одержання 1-(4-хлорбензил)-4-14-(2,2-дифенілетил)амінометил)піперидину.
Відновлювальне амінування 4-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидину (120мг) за допомогою 2,2-дифенілацетальдегіду (0,66 еквівал.) та борогідриду на полімерній основі у метанолі при 257"С протягом 16 годин з наступною звичайною обробкою та колонковою хроматографією (505) дозволяє одержати 1--4-хлорбензил)-4-1ч-(2,2-дифенілетил)амінометил)піперидин (7Омг, 4990). Чистоту визначали за допомогою
КРІ С (9896).
Приклад 1087: Одержання 70 4-(М-(М-бензоїлгліцил)-М-(2,2-дифенілетил)амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидину (Сполука М 524).
Розчин 1-(4-хлорбензил)-4-(М-(2,2-дифенілетил)амінометил)піперидину (0,084ммоль) у СНоСі» обробляли гіпуровою кислотою (1,1 еквівал.), НВТИ (1,1 еквівал.), НОВІ (1,1 еквівал.). Реакційну масу перемішували при 407С протягом 24 годин. Звичайна обробка та препаративна тонкошарова хроматографія (5іО 5) дозволяли одержати 4-1М-(М-бензоїлгліцил)-М-(2,2-дифенілетил)амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидин (Сполука М 524) 75 (8,Бмг, 17905). Чистоту визначали за допомогою ВРІ С/М/5 (9896); ЕВІ/ІМАС СПЕКТР т/е 580(М'Н, СзеНзвСІМ3О»5).
Приклади 1088-1090.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1087 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 26.
Таблиця 26.
Приклад Спол | Молекулярна Вихід
ПЕВ НЕ вод ої ПИ НИ НОЯ
Посилальний Приклад 21: Одержання 1-(4-хлорбензил)-4-(«(валіламіно)метил)піперидину. сч
Розчин 4-(амінометил)-1-(4-хлорбензил)піперидину (1,0г, 4.2ммоль) у СНоСіІ» (2імл) обробляли ЕЕ зМ (0,7бмл, 5,44ммоль), а/7-М-(трет-бутоксикарбоніл)валіном (1,09г, 5,0Зммоль), ЕОСІ (88Змг, 4,61ммоль) та НОВІ (о) (623мг, 4,61ммоль). Реакційну масу перемішували при 257С протягом 16 годин. Отриманий розчин розбавляли
СНь»СІ» (20мл) та промивали 2М водним розчином Маон (2х2Омл), розсолом (1х20мл) та осушували (МазоО)).
Концентрування та хроматографія (50 2, Зо СНУОнН/СНЬСІ») дозволяли одержати чн зо 1--4-хлорбензил)-4-КМ-Вос-валіл)аміно)метил|піперидин (1,1г, 6095) у вигляді блідо-жовтого масла. ЕБІ/МАС
СПЕКТР т/е 438 (МНН). юю 1-«4-хлорбензил)-4-КМ-Вос-валіл)аміно)метил|Іпіперидин (1,1г, 2,5іммоль) розчиняли у ЗМ розчині М
НСІ-СНЗОН (25мл) та перемішували при 25"С протягом 1 години. Реакційну масу концентрували, і одержану сіль розчиняли у 3:1 ІЇВИОН-Н»О (25мл). Додавали аніонообмінну смолу (ОН), доки розчин не набуде слабкої лужної - реакції. Фільтрування та концентрування дозволяли одержати 1-(4-хпорбензил)-4-(валіламіно)метил)піперидин Ге) (819мг, 9790), котрий не потребує подальшого очищення. КРІ С (9795). ЕЗБІИМАС СПЕКТР 3381 (Мк Н,
С.8НовСІМз0).
Інші 4-(ациламіно)метил)-1-(4-хлорбензил)піперидини також синтезували згідно з методикою Стандартного «
Прикладу 20 з використанням відповідних реагентів. 1-(4-хпорбензил)-4-(гліциламіно)метил)піперидин: 0,830г, 6795 (2 стадії"); ЕБИМАС СПЕКТР 269 (МН). З с 1-(4-хлорбензоїл)-4-((серилиламіно)метил)піперидин: 0,286г, 20905 (2 стадії); ЕБИМАС СПЕКТР 326 (МН). :з» 4-(аланіламіно)метил)-1-(4-хлорбензил)піперидин: 1.20г, 6595 (2 стадії); ЕБИМАС СПЕКТР 310 (МН). 1-«4-хлорбензил)-4-(проліламіно)метил)піперидин: 1,48г, 8695 (2 стадії); ЕБИМАС СПЕКТР 336 (МН). 1-«4-хлорбензил)-4-«(глутамілламіно)метил)піперидин: 0,830Гг, 2795 (2 стадії); ЕВИМАС СПЕКТР 367 (МН).
Ге») 1--4-хлорбензил)-4-«(2-метилаланіл)аміно)метил)піперидин: 2,24г, 6290 (2 стадії)) ЕБІИМАС СПЕКТР 324 (МН). їм 1--4-хпорбензил)-4-(О-метилсерил)аміно)метил)піперидин: 0,686бг, 3890 (2 стадії"; ЕЗИМАС СПЕКТР 340 -і (МН). сл 50 1--4-хлорбензил)-4--(аміноциклопропілкарбоніл)аміно)метил)піперидин:2,03г, 82905 (2 стаді); ЕБІИМАС
СПЕКТР 332 (МН). "м 1-(4-хлорбензил)-4-(лейциламіно)метил/)піперидин: 1,30г, 5896 (2 стадії); ЕБИМАС СПЕКТР 352 (МН). 1--4-хлорбензил)-4-4(О-бензилсерил)аміно)метил)піперидин: 1,34г, 56905 (2 стадії); ЕБІМАС СПЕКТР 416 (МН). 29 Посилальний Приклад 22: Одержання
ГФ) 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-КМ-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)гліцил)іамінометилі|піперидину.
Розчин 4-(амінометил)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидину (5,72г) у СНЬСІ» (15О0мл) обробляли ЕЇзМ (3.51г), о М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)гліцином (7,93г, 26,/ммоль), ЕЮОСІ (380г) та НОВІ (4,33г). Після перемішування реакційної маси при кімнатній температурі протягом 5 годин її промивали водою (1ООмл х3) та 60 розсолом (1О0Омл х2), осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Перекристалізація з сн зем снЗОоН (15О0мл/Імл) при ес дозволяє одержати 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-ЦМ-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)гліциліамінометил|піперидин (5,75г, 4495). у вигляді блідо-жовтих кристалів.
Посилальний Приклад 23: Одержання 4-|(«М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)гліциліамінометилі|піперидину. бо До /1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-КМ-(9-флуоренілметилоксикарбоніл) гліциліамінометил|піперидину (3,17г,
6,42ммоль) додавали 4М НОЇ у діоксані (бОмл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин.
Реакційну масу концентрували Кк! утворенням 4-(М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)гліциліамінометил|піперидину (3,85г) у вигляді білої твердої речовини.
Продукт використовували без подальшої очистки.
Посилальний Приклад 24; Одержання 4-(М-(9-флуоренілметил-оксикарбоніл) гліцил)амінометил/)-1-(4-метилтіобензил) піперидину.
До розчину 4-(М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл) гліцил) амінометил)| піперидину (1,00г, 2,33ммоль) у 190 7/0 АсОН/ДМФА (15мл) додавали 4-метилтіобензальдегід (1,24г) та Мавн(ОАс) (2,56г) Реакційну масу перемішували при 60"С протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури та концентрували.
Додавали насичений водний розчин МанНсСО»з (5Омл), і суміш екстрагували АсОЕЇ (5Омл х2). Об'єднані екстракти осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія (5іО 5, 5906-1095 СНзОнН/СНьЬСІ») дозволяє одержати 4-(М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл) гліцил)амінометил/)-1-(4-метилтіобензил)піперидин (602мг) у вигляді безбарвного масла.
Посилальний Приклад 25: Одержання 1--4-етилбензил)-4-КМ-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)гліциліамінометил|піперидину.
До розчину 4-((М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл) гліцил) амінометил| піперидину (1,00г, 2,3З3ммоль) у 2,590
АсОнН/СНЗОН (8Омл) додавали 4-етилбензальдегід (1,09г, 8,1бммоль) у МавнзсМ (6,59г, 10,5ммоль). Реакційну 2о масу перемішували при 607 протягом 13 годин. Після охолодження суміші до кімнатної температури додавали 1М водний розчин МасонН (5Омл) та дихлорметан (5Омл). Органічний шар відокремлювали, і водний шар екстрагували дихлорметаном (50мл х3). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія (5 2, СНЗОН/АсоОєї 2:8) дозволяє одержати сч 1--4-етилбензил)-4-(М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл )гліцил ) амінометил |Іпіперидин (74Омг, 62960).
Посилальний Приклад 26: Одержання 4-(гліциламіно)метил)-1-(4-метилтіобензил)піперидину. і)
Розчин 4-КМ-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)гліцил)іамінометил)-1-(4-метилтіобензил) піперидину (590мг) та піперидину (мл) у ДМФА (4мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Концентрування та колонкова хроматографія (БЮ «с, ЕБМ: снзон: СНьЬСІ»-1:1:9) дозволяли одержати М зо 4-Кгліциламіно)метил)-1-(4-метилтіобензил)піперидин (3б5мг) у вигляді білої твердої речовини. ТН ЯМР (СОС 270 Мгц) 5 1,25 (дд, 9-12 Гц, 4,1 Гц, 2Н), 1,34 (дд, 9-12 Гц, 4,1 Гц, 2Н), 1,51 (широкий синглет, 2Н), 1,66 о (д, 9-12 ГЦ, 2Н), 1,77 (д, 9У-7,3 ГЦ, 71Н), 1,94 (т, 9-9,5 Гц, 25 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,80 (д, 9-12 ГЦ, 2Н), їчч 3,18 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 7,18-7,29 (м, 4Н), 7,35 (широкий синглет, 1Н). 1--4-етилбензил)-4-(гліциламіно)метиліпіперидин також синтезували згідно з методикою Стандартного - Прикладу 25 з використанням відповідних реагентів: ЗЗ3Змг, 79905. (Се)
Посилальний Приклад 27: Одержання 4-(гліциламіно)метил)-1-(4-рлуорбензил)піперидину.
Розчин 4-(М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)гліциліамінометил|піперидину (1,50Ог, З,49мМмоль), 4-флуорбензилброміду (0,478мл, 3,84ммоль) та ЕБМ (1,47мл, 10,5ммоль) у СНЗУСМ (200мл) перемішували при « кімнатній температурі протягом 13 годин та концентрували. Колонкова хроматографія (ЗО 5, 1095 470 СНЗОНн/СНеСІ») дозволяє одержати - с 4-(М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)гліцил)іамінометил/|-1-(4-флуорбензил)піперидин.. Розчин ц 4-(М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)гліциліамінометил/)|-1-(4-флуорбензил)піперидину та піперидину (бмл) У ,» ДМФА (бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Концентрування та колонкова хроматографія (5 2, ЕБМ: сСнНзон: СНьЬСІЬ ж 0,5:2:8) дозволяли одержати 4-Кгліциламіно)метил)-1-(4-флуорбензил)піперидин (453Змг, 4690). (є) Посилальний Приклад 28: Одержання 4-(гліциламіно)метил)-1-(4-(М-фенілкарбамоїл)бензил/)піперидину.
До суміші 4-((М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл) гліцил)у амінометил| піперидину (1.27г, 2,9бммоль), ЕБМ (125бмл, 8,88ммоль), КІ (50мг, 0,ЗОммоль) та СНзЗСМ (200мл) додавали по краплях розчин - І 4-(М-фенілкарбамоїл)бензилхлориду (800мг, 3.2бммоль) у СНЗСМ (100мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин та при 6б0"С протягом 5 годин. Концентрування та колонкова хроматографія і-й (5іО», 590 СнНЗзОон/СНьЬСІЬ-ЕЬ М: снНзЗон: СНоСІ»-2:2:96) дозволяли одержати "і 4-(гліциламіно)метил)-1-(4-М-фенілкарбамоїл)бензил)піперидин (34Омг, 30905).
Приклад 1091: Одержання 1-(4-хлорбензил)-4-ЦМ-(3-ціанобензоїл)валіліамінометил|піперидину (Сполука
М619).
Розчин 1-(4-хлорбензил)-4-(валіламіно)метил)піперидину (20мг, 0,059ммоль) у СНьоСІ» (0,6Омл) обробляли
ЕБМ (0,11мл, 0,077ммоль), мета-ціанобензойною кислотою (28мг, 0,071ммоль), ЕОСІ (1Змг, О0,0б65ммоль) та НОВІ
ІФ) (Омг, 0,0б65ммоль). Реакційну масу перемішували при 257С протягом 16 годин. Одержаний розчин розводили ко СНьСІ» (0,75мл), промивали 2М водним розчином Ммаон (2х0,75мл) та висушували фільтруванням через РТЕЕ мембрану. Концентрування дозволяє одержати бо 1-(4-хлорбензил)-4-((М-(3-ціанобензоїл)валіліамінометил|піперидин (сполука Мб619) (24,2мг, 88905), котрий .не потребує додаткової очистки. Чистоту визначали за допомогою ЕРІ С/М/5 (8595). ЕБИМАС СПЕКТР т/е 467 (М' я Н, СобНіз1СІМ,О5).
Приклади 1092-1543.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1091 з використанням відповідних 65 реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 27.
т а блиц: я 21. о прис | 67 | Я ГО : с те с
Понад т г інши нн : : 93 й
Пп Кл. ; з ри ад ж: НЕ 75517
Ш Кл: 1 як Ів : шик НИЗ І 10 Поиклвд й : : : пит п жшя Є ри ад т я Ге 17
ПІ Кл: х ЕЕ | | 68 - т їй не с її Е: й є! ВІ и! ад 1 72 й ; :
Пр кла, РЕ щі : : ? 7 | ; й Н с1 о. р а, ГТ) : НЯ | | і: 5 і й н ст л 7
Полклад тр тю і: 7. Приктва ді яви НІВ : : - ри ад По т пня : | : ; | | : -Е 5 3 17 1 ихі, ; | | с щі їв о3 1 5 ор д п клад 110 з я | : - ри ад г. 17 : : : : :: с
Пр кла, йо пе ст 32 щі я : | : їй с В с 4 11 ГЕУ : о 2 7 прик ті 7 15 - т 5 : іх 50 24 її 3 т 8 5 Кіл : : їй сі 4 4 ьі 2 п и ад о 182 | 55 ві : : і: - 0 вкла т З) шИ Ів т : : іі:
ШІ Кл. Д то т Ь 5 : : ; ш | - а, ;
Пр кла, т її її 1 Ге й : п клад 11 5 сг. нів : я : р а ї ві 48 4 : й ;
Приклад її тв са нат і я : п ч 30 З 7о 22 т ад ї 4 18 Ії ; п : ї | тт ях 1 05 З Т 7 п Кл: д 1 8 я Га ке 15 7 5 ш ві т чЗ о 23 е 5 прикла 1 зо сет а 1 27 їй їж : :
Пр кл т | ях Бівалос | :: с-т- : : й У 5 Кі 7
Пр Кл: ві 19 встя : | ШИ п тля 111 ; : : ри! а, 1 з 49 Білка : : | с: с : З йо 24 йо ГЕ З | т ГІЗ т п клі 112 с на. 1 5 2 31 5 1. - | 7 їшо те го т я її З то / ! | з ; Ух КЗ 5 18 з - З 1 - : Б : їй : : т їй пої с ЕЗ 93 с 49 п Кл: 4 їв баісеха в як : я ї її о ве 7 4 5 5 Га ті ке 2 46 1 71 - свя с23 32 їх ті КЕ 2 щі З : : | стат йо т ГЕ 02 : 2 Ії їй - т їй нЗ с Зо 07 ве ї В
Полк нак 5 БЕ ; : : | І: : є І - : 55 8 Ма кі 4 23 т 35 ри а 1139 5 З сг? ї2ї Бай 5 і
Ш клі д ї 04 й : | н ОО ри! ад 13 ЕНН | | | - :
Ш кл 1 Бо палвивня | | | - р ад т 5 с й т ; - з з іш її тс що ї 12 ї5 т. Ен -- : й т ті ої їй ПЕ 18 п Кл д 11 шо ни : | | - ис |се) прикла ві 5ОЗ й ніб їх к і ; ри З 5 1 ; 40 приклай ї13 т НЯ : : п Кл я вас басьшна | Е: : ч ри ад ТЗ ; НН : | | с:
Р. прикла, її ВІ 517 тя т : : п прикла т я т5 4 ва їх 5 :
Пр Кл пен нк : | я : й НІ сї З 02 91 17 р ад А Із 24 : ; : /
ПІ Кл: 1 55 с І с 3 56 2 ри ад ПІ ве ня і с - : | т шо ся 25 йо З : з їй но сі Зо: 18 8 ри 1 й я ; | | с
Пр клад п я : : : п Кл т 5 Ба й т : :
Ге») п ад 11 і :
Кл; Ї: 828 | ; ри ад 114 ; тий | | | - шк
Пр клі 7 53 іти : | І: шк и ад ї г с: т ;
Пр Кл 148 5 20 Гі г? 3 71 10 7 с я й но с З о; ЕТ 4 ; її 2 17 З 10
Приклад пе я : Еш : : | - с с Бі пі Кл. д т -- Ян | | Ел р "і Приклва па -37 Ех : : - : ї 5ї 2в Кз 92 5 20 ї : і їх о 13 5
ЗІ 53 ; : : їх о З 51 1 : : : ; 52 85 : т й Ге г. 28 я НБН Банан | | :: ЛИ : : й їй 115 38 ! : 5 й 35 5 95 : я - о?
Е)
Е : 145 37 : й : 3 й : о 29 37 : 28 34 56 75 б5
Пралвд лриклад, ШО
Поикла й клад ше ЕС о А Ії
Прак п: птн практ т ї
Прист ся : : | Ге
І. ї вх - : з їж 30 но 5 : | : я й нЗ ї ої
Пр ад т : ; : : : ій ї 02 1 ри ад її З й сегатв г : і: и р 0 после п їй та :
Кл пе й : і: у с й 15 с22 24 с. з'яз 02 : 8
При ад тові їй : В : п кла, її 9 БЕН й 5 : Е: Е: - о с25 24 з 2 2 і НІ - ; тя с наї ІЗ с «58 й їб ри д (С) 52 |22 неї сі? ма ої | п га
Пр клад 117 5 с21 зве я риклад пл с соя Но ся : сяє тен ї ї: І:
Приклад. І 1 свв-- 1 55 вав З
ШІ кла; КЯ 555 шви) т Є ко і; прик д в с 4 нг їй нт ри ад т 556 51 га тб М їй ї : : т : З 4 5,7 : г Е о. 2 .
ГІ иКЛ: д 117 й пшнни ї / | .
Киклай т 5 56 с55 а вт о2 5 Б ще викла ша с неб їй на -- 5 я 2 Приклад вої 552 птютсят їй Тв м -е - я. ; 0 приклад пт 563 | - т ші т 5 : : виклад її БЕ 25 Н Ши що : ї і б б т Кк. виклад, ї1 ши 25 вес са ЕЕ
Пр ад ГИ їй : ; | п ; й С
Пр а пара : : п Кл: д 11 й 24 с до - г : їй Не Е ри ад Б сій с нг їй в : г Приклад. 118. І З 24 В: ст тя : 5 прлелав її У 5. сг 26 т їй з : прикла т ві Ше с3ї нов с. г тв 5 Е: : ; : : т й Мо; 98 5 75 : | сте й Як 2 5. ї в
При ад пре з : :
Пр кла, тва 57 но їй т :
Приклад 11 1 се т с ях пише і: Е сч . : ; : йкі ге я 566 15 83
З Приклав пря т : : : / :
Її Е ; ї т МЗ 5 157 15 77 : и НЕ: патр прикла пяр я ст нов їх й ; :
Приклад, пер (сов нве сі міо тот т т с. Е: Е: клая і 581 с25 не т я : 1 5 с с піс: і ї- р клад | - с22 зе я : : Е:
Приклад. 1199 - з : | | | І щі
Пр а; 5 Й с3 ні з і : | : во с 302 43. 15 т р Г55 Е 5-- (се) п ик. д 201 5 з : : прикла 129 в Биовшжливстя : х 7 : - 23 тс о3 234 15 81
ШІ а, тт :
Приклад ї55 й зі йо Ба в : при д 12 и 9 сі Ше з ; 4 п иклай : 5, шо 57 29 їй й г - / 0 приклад й 591 саб нзє 1 Ма й : ч При пт тв с? нза ся т 5-3 и 2 прикла св 59 винний їз їх в я їх
Приклад 1209 й Я ї : г: : ри ад 121 й : ї
ЦІ кл. г) з5 їй ! : со г; Не "3 л й а - ще Е - я сіівех -5- | но 5 ри ад вх ШО їжі се : | рат 15
ЩІ кла, 5 Ме | ян 1 прикла сл ее ше тт : | ! р
Ге») прикла шле : сг? йщі їх тя : :
Пр клад ї По сгї ни т : : 5 їші Ма З 6 1 25 прин д 121 : ня є р ад т в | няня В т : шили я : й с ї сл БІ Поло ї їз 53 КЕ Бі 5 7 ї " о гиклай Бо б05 7 с21 йшо с В я : ч Пси те б сг й с се : приклад пр-т 607 ваше ст с Е: Ех
Кл: жі | | - ши
Пр ад 12 : : : и 5 :
Поиклад 15 Ст : : і: І
Ш Кл 25 616 їй тт т : приклад 122 аг я : ниж сви НИМ с пт
Прякте тяг с55 нє їй Бий х :
ГФ) това птяет с53 32 с сь 5 і : ри З ся й т : | і: і
Пр кла, 17 ТЯ 24 й Бе т Те Е: : : т їй 33 і 2 7 1 р ад 15. | Е: 5 іме) п икл 32 17 їв й я : притад Бій ШІ - те їх т 5 - бо Приклад 125 геї 25 НІ їй ге :
Приклад ІВ Чо ет вет нев ше сш т | с п кла їй шк -вижики те Ї ; і: с прикла сенс с Зі 5 т ге
Приклад кі 6. со сети в - 2 :: приня д се ств т с: : Е- с ри! ад 123 : 7 : прикла т З 55 соЕ зії во 5 65 Приклад вк бі 27 нзз сі т я : ад ту Н ШИ 37 ної Бі ї : ст 35 стяттю З Б пев - 5 : с сеть ся в --- Ех: 3 ен я їз т 5 2 26 їі с т 2 є
Зо ні гз ? сі? ій : я оз : ; 3 о ; 53 544 я ; 8 15 в и
ПІ р (52 | р
Поклад Кеті тку вю я а 12 , пн - ви : ; 632 : т: А 121 і 63 : п икл: А З | 15 ри я тя ! пів р
Приклад пе ї : : . 7 полелад 250 537 й) ї : : (І Кл: 125 : : | | 57 р ри ад М 3 й т ! І кл ї нім ІН : | про 710 г ад 252! 639 с. і т я з : я: їй я : : | І: шл - : : | т їй 37 ГІ ГЕ) 28 ІЗ о) кл тяг 5 СЕ! с 19 02 2 5
Пила 1256) : ; й :
Прикта 1257 ЩІ с ще - з : - : т те їй ГЕ їй пе Ні 53 іш п: прикла пр випа - Е: : г ч 302 02 5 о 19 95
Присл 125 вол ж : | : ри! ад р Я се їй з : п кла) 763 й : : | : - | Я їй за г о3 2 ри! ад п с 8 нЗ і ге : їй З 57 1 ри! ад 65 їй ЯНя | ї - се : - в є 8 Го З 2 18 7
Ш клад т і 653. два сто ні г : Е: 7-7
Прика д теті-еее т 5'яЗ їх га : : ій З 84 1 т п клі : с: р а) ї 8 55 й я :
Я В ха 00 1 п, ГЕ) : пеЕНя : пола 17 56 с3Б ій. 5 : : вкла ї Щі шИ їй вх : :
Приклая ві Ной с з нЗ сі вп : : р ад 127 и : : - г ТІ 15 2 655 | ши с : і: 1
Пов лк й ІЗ й т т : : : : пі я Зо ї 55 7 р а, 17 : Я : | | шия с сі 4 5 5 її ї р ад ї б шини : : г: и! : | | ( 3 п ней ся 565 їх тя ї ; ; й 4 5 8 рикла, о зовзценя 7 | ра песня Ен ї :: ши
Прикла - тв Б їй їй т :
Пр кла 1280 й тло Е і
Приклад т я З-Ня : : і г пе Ж порт ї є : їх Є З 3к з ї и! З й Бісивиня | | я 1 Ї че п Кл до б їй 5 оклах сте : :
При кла 2в5І й Ї ад 12 72 їй т і : г й 4 оз З га ї
І - пе в: З ою рі 12 51 | й т : : і: НЕ : й ги г 14 Зх п кл до в 87 с З їх 5: : ; : щі кі 5 445 Зх рі а, -12 6 її ве г : у : | : : : с З ГІ 27 : : | : т яв о 47 ї 7
Приклад: їх ко 33 ля т приклад т іа ШК а нів й т А І: : І п В о ні? їх я ї 3 : п икл. д 294 й па : ! і - риклад 1 | сиг : | і: п п ликла, й Бай ШОЇ ст нов їх 5 т п - Трикл ід, бі БІС п : ! : зт їй 25 495. 1
Пп кла, л й ШИ екс т і НЕ
Покл д 28 : ни | | п 8 - Е! 5 с З. : з а, 1 ; яти | ; | 5 : т й ГЕ Га 303 Е 8 2 ї приклад; Кто щи : - : пла 13 й БЕ -- т т : п кла, т 1 5 їй тт а . Те не сї 370 52 В зх 5
Приктва вот 26 с Мой - "Приклад. ши | шисинш и
Ге») а, 1 4 632 їі х : : ; 7 в м о2 є 1 Гя ад : 5 93 й п І М 13 ЕВ НИ | З п икла, : ов 89 с -ї з : с Бі ЩІ клад. 1307 : ї : : 0 прикла 130: З і - ТИ ад: 1 9І : : : 18 28 7 рикла, г) т с 3 : в и! д - | а | | с: с--
Пп зиКл. 131 ГУ 6 с З - и! а т і) ГТ с ій : пі Кл д. Е 26 й в и ад. ї Б її но а 4 Е 6 СТЕ
ЩІ Кл 5 37 й я и ад. Ят- - в : п Кл д ІЗ ЕН | | ! З и ад ІЗ тої - в : ї | | | Е 5: п Кл ї314 й ня : 5 и ад. т с. їі ; : п кл : не | | 5 її ад. тв 703 й т т га
ПІ кл. 31 7 26 -ї Я и ад. В ої с нг щі з п Кл Т131 да НЯ | : : и ад ї в ді й т : : п кла, 1318 т ї : : п кл д. 13 " : ке Поикл ї Б ВІЙ й зо - я я : : : 26 6 пі клад. ТЗ о я їй т : : 60 и ад" 7 705 пев ств ЕР їй ге Е: п нклад, во Ні; З їщі с КЗ о; й : : : : кс ие с: і: а. 2 як пЕнтя - : : п икл до Е го с? тт т : . : : г т їм 02 ГІ 26 41 : з І й яго 025 5 11 гл ї | ; пе сї Ба 55 ов 55 Кілі п иКл. До. - вофвеюєсю | с з Е: ШИ 2 4 т З - и а, ов я : 5 й З 8 49 КІ : : 2 15 ілі
Дт 25 М 23 33 їі т- : : 33 7 с. в ; :
Тл У га їх то 23 КК я : її сам г с23 25 с ка о : : т 26 з т Кільк. о : з Кіл іш з : т дл (за сі каса | 425 | 21 їй їльк. - 95 я Кіль
Кілі с ле з зн сіно | 530 | ьк.
ЩІ прис пге 13 і пт Ес МЕ : й 75 п и з Е із всі ної 154 | 1 з З : приклад т Е: п Г.
Полтва з : З | 3 35 : : . - 72 ; р ; | пе | | 25 и ад ї :
ШІ сл 1728 | с: | | 5 р
Пристд 133 ші : : : 10 При ад пт т ї пориста, їз і 25 т с : р Кл д зв 7 с37 Бі : : є я й тв с Ма З пт зд ї хо 7 21 їй г : р кл. 34 ; : п и а; це НЕ вис 137 т : | --- с : З : шо вс Ма 53 й 7
Приклад ній ШЕЯ се пе т і: | | ши С прикла Із ви ЕН | | ШИ р а 1 5 з 27 : т : ; й В. с. 4 1 5 5 : : о 8 . : ; їй 3 4 ї 7 55 ЗВ с ; й 73 8 8 ГІ о: 74 з р з 3 5 с: В: с З Я ї 2 7 56 36 1 о 55 6 : 5 а ті 3 ї З її 44 - : ; : г 8 ся из 55 з іль
Пр Кл ї о 73 тп сітекгв- - з:
М а 3 г ЗЕ ЯЗ6 СІ СР3 НЯ 65 й т г: 2 Ш Кл д. 5 ва ; - Е о ри ад ї 1 73 ; . ж НЕ: є п и а, ї ут ястяя ; й тії ї 5 і ї її 32 - ї т 24 Її її М 02 55 о ілі
При ад в с ге Бо г : : ї я с М З й я 5 53 50 их т вві г 02 23 5 41
Кл д. т СЕС : ; Е: ри а, З! пол п. | с 31 й 1 Ь 5 ристо ту В 7 26 25 тя я : - т й З 7 1
ЩІ и а їз ; п: | В шЕШ ї т - : ї : тя с їЗ 93 їй 87
Приклад їз. 1 я 25 35 й я ї ри ад 6; с с но їй ; : й ї о3 76 З г
Три ад 63 ; : : ? Е
З ЕЇ р ад З дя н. й ї п иКл: ба 7 с25 вій 3
З Пі ад ї3с5 т 0 рикла; т3 5, пе 24 25 т Бо - :
Пр кл т їй - : : йшй нг сі сг | 5 25 88 - шої со їз сї М ЕК 7 2 з ги : й ? 3 я 16 З 5 п ї пЕЕЕК сзоконишкснй | | о зилад 71 о сза їі : : : : кл д 13 єї : !
З. ШІ а, 72 7 сг й : . | : : і йшй й їй ої 3 їй ,
Пі пла ї37 я : ! : І тб а, 1 4 шІ п : | яра р Кл д вілли скеи : | | | сет - | ; З 7 1 г ої 9 1 3 ;
Прилал ій те с йо т : : при а, і 5 ст й т : клі д 1 76 прита, зв е-- 7 о Ім : й Є М 3 З є Й гя З
Пр кл до! й шо 25 щі : : с. : і с її гі М3 2 ї 5 5 7
ГІ ри а 1 о 77 салвакя : | | | : й 2 8 й - р сі 81 п-- с їй т : ; 5 я т "З 30 18 : я ій З о. 42 Е 1 п клі 1 7 5 З : ї ; :: : ? ї 4 з 29 : ; їй т М З 42 Ш ї
Пи а, г. З с йо ; | Я-я о Кл. ід 13 1 От З 8 в 3 2 ї : | : їй йон 4 о 5 о 1 Чо ; | | і ши: ) . ; : в - Е4 3 о 5й 10 55
ТБ пад. із т | | | | | ший
Кл: д 87 со ші т : п й М "3 2 сі 15
Приква із 8 ол я : : 5 7 це 21 34 їй о2 11 1 пли - ГТ л- З 5 не ст Е 5 я : т г КУ о3 2 1 з ЕЙ «І Ш Кл. д ї 1 я балки : | | і ши
Прилад 392 : НЕ : | Е «сл 50 Три а, 139 т Яни і | | | | 755 т р клі до З 7 саб щі з : : в ші с ЯЗ б г й т Іо с. : 5 Е 5 ге її 52 о т 37 : : : о 50 7 : : : : в їх Ма 1 5 о Ії 33 є | 7 : 4 ГТ о? 07 1
І й 3 ї ї ри ад 7 ї вона | і : й 3 2 г пр я 7 п р З ж еся | | | 51 прик 11 з 785 29 ві х : ; й З о: 1 9 : 5 їй 1 4 2 о В - т й о туї нг сі З 17 15 Й : : : : т їй М 02 2 ях 22 : : : : т їй ті 02 йо іє
Ф ри вд підсьшиша й ; г: ши : їй і 30 4 тк 5 " п плед Ії 794 сети | | і -- р а, ї в сег5 БУ їй а : | : й с М. 02 ГЕ 23 бі ри а, ої ше | | | шли : й ІЗ ої 2 19 ї 3 в ; 2 2 ї Ге 2
Пола спо -- йо 7 с й т ; прикла ї 5 735 с» й с - ; : - : т : я 8 с ЕКЗ БЕ 2 ст ГЕ : 5 36 їн Геї 02 10 з , Е ї їй сі 575 о? Бії 5 їй - : а т щі с кЗ в Б 512 3» з : і: т їщі їх ха, с | 154 ви їй сект в 15 ГЕ 1 5 ГІ
Кл: : в В 2 нЗ їй : ї г З 18 Б : в їх 4 1 6 16 : т ій 3 02 ку 1 ї | ї п й о 98 15 6 вва 24 Е : ; : ов с2 5; 1 во 7 їй я : ! нзу сі ві : : 12 13 п і 15 ; 15 їй 15 : 16 23.7 : : 15 -8
Ї
(от на сіно | 56 | 257 | Кілі :
Кіл ! 808 |сЯє з сінгої | 45 ) 25.5 | ьК.
Пп
Присл же тро : нта пла (зоні сіно
Приклад й я розро
Прилад ! я : т: рикл я ві -
Пр ад, " нішорькіка ї : 5551727 прикла те : : ї : п Кл д 1423 Вій я і ї ! влад п : : : (7353 п ад 24 ві : : І: 7258 рикл я ЕЕ | | - пис п Кл: т || : 10 принад ї зв 816 сов зв тля ; : : ри ад 127 817 їй т : : : ст й ГИ 523 5 -0 Кі
Приклад се г в 26 ій сі - ні їй т : ї
Приклав шк се ПН і:
Пр а їв 27 о га с ; : : п, кл А. 1431 82 с на вх сі Ма оз з прикла 15 1 25 в тневю їй т 2 ри: ад їх ШИБЙ пошеснк- зо с їй я г:
ЩІ кла; 113 : :
Ії
Пр клад 143 т; З но Я з
Приклад 15 5 26 З їй жа : . ся ані шя - ї и Ід 143 : : | Е: а
ЦІ клі | 25 со 8 й - наклад 133 й т : :: те ви 52 їх т :
ЩІ д п, Кл: 143 ; : р ад 9 2 їй ; : : : ; в сі хз 503 ї ї 2 ри! Ід р; во | їй ; : ; Я З ри лад 141 : ЕНН Ї | :: 7 : : : 515 37 93 ри ад 144 8 5 на їх т - ях НЕ: Е ри д 11 : : : т - 29 Гл о3 5; 83
Присе, тазї і : пе т : рикл: ід ї Кі 51 їй т : : но - :
Сх НЕ о
Пр ад її ше зішьшння : : :: я : | з сх 1 52 45 72 р ад ті й : : і : : й 25 Бе Зк 17 35 85 вклав 48 зі пи За най т - ї іа з їй сл о3 196 45 їй 1її нини 7 | Га
Приклад пк зя сот нз т-я в р (ет сі Зо поннлав ій 557 с2т ве ак т
Пр клад 52 255 їі яв : : п клад 1153 ситет ї : | Е: і: | о
Прикл д 11 ля 237 їх я ? р ад 54 бо с? 33 ГЕ 02 Ко 7 її
Кл 1 1000 | ; ; : : : т 10 га 3 Е . 41 Кк : ; і З ет 7 че й 3 ; р а 115 : НІЙ | ! мили ик д в бо коту ГТ ВГ ; 7 | Е:
Ш 8 ч ; ри ад 115 те : : : : : й о 52 17
Грикт. д та5Ві Бо : г ї ри ад 1 ба 25 сї ві с : : ; і н3 й 5 я СІНЕ; -ОЮ | м
Пр 7 бо 100 З з : Е: ; ій 02 бо 3 : ні й рикл А ї 007 | сне ет є т : ЕЕ шли | т) полка 146 сіл : : - ; і : 32 ні сін 05 184 21 - 7 т са зо 516 24 риклі д 146 19 й 5 : | 5 1785 Г, прин її г рт 10 б - - : прик ій ніс с27 їі ш і : ад Є ; паска : | ва с пе до 9 опв- 12 З їх га : ри! ад тн от из сіно їй т І: і: п кла, її : : ; рикл: д З те яв; тя 7 :
Пр ад 14 : т :
ГІ кл си - х : : рикла. 147 16 ге Б з : ши п Приклад її 7 15 31 Ні їй т 5 : ї - іт п.
Пр ад «72 У т : І: - : й її об 81 2 р ад ТК) во се й в 5 І: : ; 5 7
ПІ а, 117 тв палжвьня ї | Е: і ко - : й с Зо Й 50 11 54
ІВ) : ЕЕ | с (ро ри ад п 102 й т: : 4. Ш клад 1 З 25 їй я : 5 риклі д по ій з З : приклад її7ї т ТЕ 5735 т нз їз ої т
Приклад Тіт ні : : пр 1175 ні - пе пе х : : прикла тів вве -х св іі я : - і прис д 11 т в 25 3 їм х : : | : їй 05 04 8 ри! ід в я сота : : о 5 5 Ш кла, 11 Т о я с їй є : я -яся ни: т ? : : : я ря Мої 16 ваш 5 «і При! ад 118 то й 774 З - 5 : прикла й сі пише: і: ; (со5 ну сімя 0 яр 153 прах пет ай Бо -- 1 їй т І з : пола пе тею піни - прикла 1485 п Т : прик А 119 15 с28 т т : : 5 р ад тв со гі ; ї : З 4 0 за ри ад 91 оз їшй ; ; :
ЦІ клад 14 16 етно сі Еб КЗ 54) : й Е и г: рикл: і БОС 55 зе Е її т: ; щ. З. 5о; 3-3 а - | з от 2 с1 6 М 2 ї3 й КІ
Прикл: д врта вель нт вот я : ї: і: :
При ад 149: щі : З : | :: -
Їх 3 п Кл; ЗІ 13 шо ; : ри ад 12 1 ні щі я ня СІЗЕ: т. ; иклад 115 щі : : | Е: о
І 2 я Е прилх 1259 щі : ї Е :
Прикт д т т 25 2 ва зе : .
Пл 5 й сл її сте вів г : : клад ій ШЕ МЕвя нзі сі Я 55 й хх І: ї:
Пр Е 150 тях ПЕ | Е: и д ЧТ вве їй ; ЕК Е
ЩІ кл 9 9 с - ї ри! ад 156 тв : : клад т5 рі Мак 50 53 їй ге : / ій ой сов іш їй чо : ї : ї я: Бад 02 5 16 14 : : : г ї и 5 пт з : 32 на? вві з 2 н сі їй : : 12 ; т ток ; з 7о5 й ТВ пп ; 31 З ; т Кілі з : ст є ьК. (зб наз сі ної її ї :; Кк. 313, з (аа; 10032 з
Приклад 125 01955 |05 НІй сі КЗ 04 530 44.5, | Кільк.
Прикладої57 155 реєст ето отете 1 Кіль
Прикладої599, 1657 веж сто: 175) паб ря
Прикладот»ту 395 Деттзєсткої 05605, | Кіль
Приклад тя, 15 отнтУ сто) 5 я Кіль (Прикладст| тоб |в'яєстюе 055 | тя
Прикладотбт?, тб оззєсттеньог є, осі кіль
Приклад тт; поз ртетестю те | 55 1 0 Коль
Приклад тян| то оттестко 7671 поЄ 15
Приклад 1515, 1061 (07 КІЗ Сї г3 М ОЗ Кільк.
Приктед ен тех сттосють 6 ов
Прикладоті| тббб сенестне 105
ТО (Пришадств, тет вето я 0 опе
Приклад тет, тоб бттсюог | пото з
Приклад тему то; стляєттн | 75501 ле
Приклад тея| тоб жи стві 550 р
Приклад те! сот ресів 17550 1735517
Пришадствту з? райо стявог 175601 5 1
Приклад тету п звести | 855 551 2 Драладсвк| ти свт тео ст от роя приюлаа тва пох зп вве; в 75017
Приклад: 1528 1077 с31 н3зз сі ЕЗ М3 03 зва 35.8 ва
Приклад тт тот соки ско 1751
Приклад та се; фттжжстньої 1770 Кіль
Приклад 3554 пою стожестнвоє я 1755 1 |Приюад'тн|ф її зезаетіюої со 0/5 кі
Прикладої555, зоб сюєстньої | 1
Прикладотені зб5 ст еестявсо 06 | об
Прикладстн| тих схе стне 560 т
Приклад тво тоб ен ве я ог '
Приклад тво т ' сч
Приклад нор тон етно веротят т (Приюлад сте зи ек; ні нот :
Прикладетяк| тт етвутяетг ув кт рт о
Мрикладтее| тот орх ве стяої 5 її
Приклад тк тя ет ит итя се окр
Приклад. 575, 157 сн сі ноз 487 їв 1
Вихід солі трифлуороцтової кислоти.
Зо ю
Приклад 1544: Одержання 1-«4-хлорбензил)-4-ЕТЬІ-(3,5-біс(трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука М1213). -
Розчин 3,5-біс(трифлуорметил)бензоїлхлориду (0,058ммоль) у дихлорметані (1мл) додавали до суміші м 1-«(4-хлорбензил)-4-(гліциламіно)метиліпіпередину (0,05О0ммоль) та піперидинметилполістиролу (58мг) У хлороформі (0,2мл) та дихлорметані (0,75мл). Після перемішування реакційної маси при кімнатній температурі (Се) протягом 2 годин додавали метанол (1,Омл), і суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 30 хвилин. Реакційну масу завантажували у колонку Магіаптм ЗСХ та промивали СНЗОН (1бмл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНзОнН (бмл) та концентрували з одержанням « 1-«4-хпорбензил)-4-(М-(3,5-біс (трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука М1213) (24,Омг, 9095). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (10095); ЕБІ/ИМАС СПЕКТР т/е 536,2 (М'"Н, СодНодСІЕебМа3О»2). в) с Приклади 1545-1547. "» Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1544 з використанням відповідних " реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 28.
Таблиця 28. т : : риклад Молекулярна ЕБІМ5 Вихід Вихід
З си сл ой в й
Приклад 1545 с23 НОЯ сі га н3 о3 485.7 22.2 91 - Прикед Зв тях рес ети ол об рт
Приклад 1547) 1216 25 нога сі в? Мнз'о5 435.0 15377178 - І Приклад 1548: Одержання 4-ЦМ-(3-бром-4-метилбензоїл)гліциліамінометилід-1-(4-хлорбензил)піперидину сл 50 (Сполука М 1113).
Розчин / 1-(4-хлорбензил)-4-(гліциламіно)метил)іпіперидину (005О0ммоль) у СНСІз (1,35ммоль) та "і трет-бутанолі (О0,15мл) обробляли 3-бром-4-метилбензойною кислотою (0,0бОммоль), діізопропілкарбодіїмідом (0О0,06бОммоль) та НОВІ (0,06бОммоль). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин.
Суміш завантажували у колонку Магіаптм БСХ та промивали СНЗОН/СНСІ»з 1:1 (12мл) та СНЗОН (12мл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНЗОН (5мл) та концентрували з одержанням о 4-(М-(3-бром-4метилбензоїл)гліцил)амінометилі-1-(4-хлорбензил)-піперидину (Сполука М1113) (16,1мг, 6590).
Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (95965); ЕБІ/ИМАС СПЕКТР т/е 494,0 (С2озН27ВгСІМ3О»). іме) Приклади 1549-1619,
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1548 з використанням відповідних бо реагентів. При потребі, препаративне тонкошарова хроматографія дає необхідний продукт. Дані ЕБІ/МАС
СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 29.
Сполука М1422 була одержана як побічний продукт сполуки М1418 5,бмг, 2595 вихід. ЕБІМАС СПЕКТР т/е 447,2 (СооН»7СІМ2О»55).
Наприклад, сполуки 1245 та 1600 мали наступнні ЯМР спектри. Сполука М1245: "Н ЯМР (270 МГц, СОСІ»з) 5 бо 1,20-1,97 (м, 7Н), 2,80-2,86 (м, 2Н), 3,19 (т, 9-6,5 Гц, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 4,02 (д, 9-5,3 Гц, 2Н), 5,52 (широкий синглет, 2Н), 6,44 (д, 9-11,9, 6,6 Гц, 1Н), 7,02 (широкий синглет, 1Н), 7,21-7,32 (м, 5Н).
Сполука М 1600: "Н ЯМР (270 МГц, СОСІз) 5 1,25-1,97 (м, 9Н), 2,82-2,87 (м, 2Н), 3,21 (т, 9-6,5 Гц, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 4,06 (д, 9-51 Гц, 2Н), 5,98 (широкий синглет, 1Н), 6,71 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,87 (широкий синглет, 1Н), 7,26 (с, 4Н), 7,43 (дд"-5,9Гц, 1Н),7,64(с, 1Н).
Таблиця 29. ка М | формула т/е мг 2) прйклад нн|опия Гебюєтею ро, я, то
Приклад тяБО, Я еянсяне: 00роєея рон
Приклад терти еяелюєь 001557) з ро
Приклад 552 1117 |Сзнисіню; й 81 70 Приклад троп | сеНаоВес1МзОх 494 го 22,1 90
Приклад тент нити 0016 роя 1
Приклад те оте ето робо; оло
Приклед тету лю ей 00 рон | ва рон прлеа т тетит фежєтююєє рол ов ро присл 155917. 1243, ІСтунетс1з 0: Й яв 21.5 96 75 г клад 1560р 1244 СггА2в Сі 10» 541,0 26.4 98 ; терм зежеатне |оБІ Гой |ро
Приклад
Приклад Тертя сеянеег 0001, ЖИ я
Прилад- тера; сек 000 т Ов
Приклад З я 5
Приклад ТЕОПЯ?О бенеюіне, 01ОМЯ9О10О57Р Кі
Приклад тет| ТЯЗ ентяю 0165 ОО пава те|Отиє шеєцте: 0159 0 876
Прилад ее 00016751 Кк пддкв є ШШЛЕТТ ЗИ БАКТЕК ВІТ 55.6 55517 кільк
Приклад сі
Петер 1 5 79 држлаи т тк фрбєтьх 0 роне: рова (6)
Приклад 1511 сиянвнаяея ротом
Приклад 157 тея сияненех 000; ото
Ов НЕ сс ПА НАВИ
Приклад ТТ НТ сиеютяг ро 056717 ї- з0 Приклад 531 1435 1025 н3о сі З ОЗ 5615 26.5 Кільк. Іо)
Приклад 5 1 рою Го їй
Приклад 155 1505 (іс М.
Приклад Т5Б| Т5А5 оз нів 5 ог | ій
Приклад тел|,тббу сттобвсневг | оп | М їм
Приклад 1595, 1654 |с74 й29 ЕЗ Ма 02.51 495.2. |, 13.7 ЕВ
Приклад прое Б29 г Мі 03 8 з, м. вв | Приклад твя| їв56 |З нов т? Мі 02 5 163.2 56 (Се)
Приклад тет|,ОтбИ Ен ве 0 з
Приклад твув тебб сясботено |О5 ЩО 0 Коль прива стру п сиобітнох || юлью
Прилад | тет етегтяов о 1755 | Ото кільк « йльк 78 7772417 Я приктвА зе зе са ноу ВЕ СІ Мао? | 509 2419 щіль шщ
Приклад Т|,Отет фена ве внвої| 52 |У ОХ
С. (прилад тю є сттеттяти 65071 и Я ч Приклад пефряиттв Ноб Ко? М 02 Кільк. и? Приклад ї605, 16770 |С22 Об ВЕ ЕК Мі 07 479 58
Приклад зн тет вне тного 5) | ль прислед ствг|,оаб; с нет ЕттеК 017 кл |Приклад сті со НЄ ТМ о 185 25.53 ачапе
Приклад 1609) 1681 |с23 НОЄ Ба кА 02 167 23.2 99 0» Лвшеа тю; в
Приклад 111 рвбнеєвевю 1,755 Щ|огб кіл
В. Приклад -3б|рзе феея тенет; 17561750 ль
Прикляд Т|Ое; (ебтае тн 175 || кіль -і Приклад 39121 1665. С25 32 БІ Б 031576 25.61 Кільк. 1615 1687 |с29 нНЗ2 т М5 03 626 32.4 (Ї й сл 50 Приклад тет теру сов пу ЕІ нео 531 55 Клье
Приклад |з фрез сі кої | 5 | 26 Кіль
Приклад Трав; вен вто | 5 рроЗгто кільк -ч Приклад тя); тб вона тес | в | 55 | лі 16154 1691 |с29 НЗО Бк Сі М4 03 599 3.4 Кільк.
Приклад 1620: Одержання 1-(4-хлорбензил)-4-КМ-(4-ізопропілфенілсульфоніл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука М869). 59 Розчин 1-(4-хлорбензил)-4-«гліциламіно)метил)піперидину (14,8мг, О,О0бммоль) у СНСІз (2мл) обробляли
ГФ) (піперидинметил)полістирольною смолою (28мг, 2,8ммоль/г), 4-ізопропілбензолсульфонілхлоридом (1,5 еквівал.) т та перемішували при 257"С протягом 16 годин. Для зв'язування залишкового сульфонілхлориду додавали (амінометил)полістирол, і реакційну масу перемішували при 25"С протягом 16 годин. Фільтрування та концентрування дозволяли одержати 1-«4-хлорбензил)-4-КМ-(4-ізопропілфеніл-сульфоніл)гліцил 60 )амінометил|піперидин (Сполука М869) (22,1мг, 9290). Чистоту визначали за допомогою КРІС/М/5 (8696);
ЕБВІ/МАС СПЕКТР п/е 478 (МН, С24Нз»СІМ5Оз5).
Приклади 1621-1627.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1620 з використанням відповідних в5 реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 30.
Таблиця 30.
Приклад Молекулярна ЕБІЙМ5 Вихід Вихід а М | формула п/е (мо) (95)
Приклад "1621 Що с 28 с1 ММЗ 03 5 450 16.2 72
Приклад 1555 865 |режвстен с 57) 55 15 9 пвилед пкт ту втнитітюов т | 17
Приклад теп, отеб фест от; п пт ох аслИ а с ПОВЕ СЛ НОЯ
Прилад 11 тв |» | опо) в
Приклад 1627 872 с21 наб сС1 МЗ 03 5 436 5.6 А4
Приклад 1628: Одержання 70. 1-(4-хлорбензил)-4-(2-(3-(4-трифлуорметил-феніл)ууредо)ацетиламіно)метил|піперидину (Сполука М852).
Розчин 1-(4-хлорбензил)-4-«гліциламіно)уметил)піперидину (14,8мг, О,О0бммоль) у СНСІз (2мл) обробляли (піперидинметил)полістирольною смолою (28мг, 2,8ммоль/г), З--трифлуорметил)фенілізоціанатом (1,3 еквівал.) та перемішували при 25"С протягом 16 годин. Для зв'язування залишкового ізоціанату додавали (амінометил)полістирол, і реакційну масу перемішували при 25"С протягом 16 годин. Фільтрування та 75 концентрування дозволяли одержати 1-«4-хлорбензил)-4-((2-(3--4--рифлуорметилфеніл)уредо)ацетил-аміно)-метил|Іпіперидин (Сполука Ме852) (19мг, 7895). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9295); ЕВІИМАС СПЕКТР т/е 483 (М- Н, СозНобСІЕз3МА4О»2).
Приклади 1629-1641.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1628 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 31.
Таблиця 31.
Приклад Спол | Молекулярна ЕБІМ5 Вихід а М | формула т/е о
Приклад 16291 851 сеЗ наб С1 ЕЗ3 М4 02 13.2 55
Приклад зе 6 5 с |Прилад зев| зо си есть 08) пе |в
Приклад 635р 855. со нов сі Мі 05 71774595. 1015 37 (8)
Приклад теровве м н29 сі ма 03 157 10.зж зе
Приклад вл, тв вет вя | 7оне 0 пл
Прилад звн| ее авт | не | бю з пра я55 Фесянов | 5 5
Приклад -уеуу вв оз всі Мо 1775-7555 33 ї- 70 Ідвишва туф тб: втеснког | 5 | їз | 5 ю прилааі| т свв | ой роя роя риклад «Вих ТЕКИ, 864 сегз наз сі Мм4 02 5 46, 13.1 57 -
Приклад 1642: Одержання /1-(4-хлорбензил)-4-КМ-(З-етоксибензот)-ЮО-фенілаланілламінометил|піперидину (Сполука М2091). -
Розчин 1-(4-хлорбензил)-4--(амінометил)піперидину (100мг) у СНСЇІз (Змл) обробляли Ей зМ (0,090мл), «о
М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-фенілаланіном (122мг), ЕОСІ (89мг) та НОВІ (62мг). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Потім її промивали 1М водним розчином Маон (2мл х2) та розсолом (2мл). Органічний шар осушували та концентрували, що дозволяє одержати « 1-«4-хлорбензил)-4-КМ-(трет-бутоксикарбонт)-О-фенілаланіл)іамінометил|піперидин.
Одержаний 1-(4-хпорбензил)-4-КМ-(трет-бутоксикарбоніл)-О-фенілаланіліамінометил|піперидин розчиняли у - с метанолі (5мл) та додавали 4М НОСІ у діоксані (1,5мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ц 19 годин та концентрували. "» Розчин одержаної речовини та З-етоксибензойної кислоти (8Омг, О0,48ммоль) у СНСЇІЇз (мл) обробляли ЕїЇзМ (0,090мл), ЕОСІ (б8мг). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 11 годин. Одержану реакційну суміш промивали 1М водним розчином Маон (1,5мл х2) та розсолом (1,5мл). Органічний шар
Ге») осушували та концентрували. Колонкова хроматографія (5 5», СНЬСІг/МеОН-95:5) дозволяє одержати - 1--4-хлорбензил)-4-(М-(З-етоксибензоїл)-ЮО-фенілаланіл)іамінометил|піперидин (Сполука М2091) (183,5мг, 82960).
Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/З (9995); ЕБІИМАС СПЕКТР т/е 534,0 (М'"Н, С31НзвСІМз3Оз3). - і Приклади 1643-1657. сл 50 Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1642 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 32. "І Таблиця 32. ка М | формула. т/е (і 2) б |Притад то, 25 сет | ле | п) 6
Пришлвд тет) ово бот тні | хе) опер
Ф) Приват, ОзОв с ле ст ної | оо 0 ПУТ
Приклад 1617) 2056 ЗЕ Ні5 сії МО 53 546.0 7
Приклад 1645, 2097 |с57 н3б сі М3 03 485.8 157,85 1078 іме) 1649) 2098 Сс31 нЗ5 с12 КЗ ОЗ 557.9 172.2 72
Полат 6 сюветют 59 | тп я
Приклад Ес 15 05 60о Приклад
Приклад т 15 тнє стьтої | олЄ: 0 пе5 /7в
Приюлед тур и феезеєгносї 16105 15 1657, 2117 Ссгв н3Зя4 сі Мм5 о3 524.1 98.3 45 65 Посилальний Приклад 29: Одержання 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-КМ-(З-трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометилі|піперидину.
М-(3-" трифлуорметил)бензоїл)гліцин (4,22г, 17,О0ммоль), ЕОСІ (4,25г, 22,ммоль), 1-гідроксибензотріазол гідрат (2,99г, 22,ммоль) та ЕВБМ (1,72г) додавали до розчину 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4--амінометил)піперидину (4,03г) у безводному СНьЬСІ» (200мл). Реакційну масу перемішували при 257С протягом 20 годин. Додавали до реакційної маси воду (100мл), і суміш екстрагували за допомогою СНоСі» (2х50мл). Об'єднані екстракти промивали водою (2х50мл), розсолом (50мл) та осушували (МаЗО)). Розчинник вилучали за умов пониженого тиску з одержанням жовтого масла, котре очищали за допомогою колонкової хроматографії (ЗО 5, 7090
ЕЮАс-гексан), з утворенням 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-КМ-(З-трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|-піперидину у вигляді білої твердої 70 речовини (6,39г, 8595). "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц ) 5 1,4 (с, 9Н), 1,0-1,8 (м, 5Н), 2,6-2,8 (м, 2Н), 3,15-3,3 (м, 2Н), 4,0-4,3 (м, 4Н), 6,6-6,7 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,60 (дд/1Н, 9У-7,2, 7,2 Гц), 7,79 (д, 1Н, 9У-7,2 Гу), 8,0 (д, 1Н, 9-7,2 Гц), 8,11 (с, 1Н). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9795); ЕБІ/ЛМАС СПЕКТР т/е 444 3 (М"ЖН, Са1НовЕзМзОд).
Посилальний Приклад 30: Одержання 4-(М-(3-"«трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометилі|піперидину.
Розчин 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-КМ-(3--трифлуорметил) бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (2,29Г, 5,1бммоль) у СНЗОН (40мл) обробляли 1М НСІ-ЕЬО (55мл). Реакційну масу перемішували при 257С протягом 15 годин, і розчинник вилучали за умов пониженого тиску. До реакційної маси додавали 2М водний розчин Маон (100мл), і суміш екстрагували ЕЮАс (З3х100мл). Об'єднані екстракти промивали розсолом та осушували (К»СО»3). Розчинник вилучали за умов пониженого тиску з одержанням білої твердої речовини, котру очищали за допомогою колонКОВоЇї хроматографії (5іО», СНЗзОонН/СНьЬСІОЛЕ БМ 7/6/1) з одержанням 4-ЦМ-(3-"трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину у вигляді білої твердої речовини (1,27г, 72905).
Чистоту визначали за допомогою РІ С/М/5 (9895); ЕВІ/МАС СПЕКТР гл/е 344,1 (МН, Сі6НооЕзМзО»2).
Приклад 1658: Одержання 1-(3--трифлуорметокси)бензил)-4-ЦМ-(З-трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука М927). с
Розчин /4-ЦМ-(3-"-трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (19,9мг, 0,058ммоль) у СНЗзСМ Ге) (1Омл) та (піперидинметил)полістирол (55мг, 2,/ммоль основи/г смоли) додавали до розчину
З-(трифлуорметокси)-бензилброміду (12,3мг, 0,04в8ммоль) у СНЗСМ (1,О0мл). Реакційну суміш перемішували при 60С протягом 2,5 годин. Фенілізоціанат (6б,9мг, О0,048ммоль) додавали до охолодженої реакційної маси, і суміш перемішували при 25"С протягом 1 години. Реакційну суміш завантажували у колонку Магіап тм 5СХ та в. промивали СНЗОН (20мл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у СНЗОН (бмл) та ю концентрували Кк! одержанням 1-(3--трифлуорметокси)бензил)-4-КМ-(3З-флуорметилбензоїл)гліциліамінометилі|-піперидину (Сполука МО27) - (22,вмг, 9195) у вигляді блідо-жовтого масла. Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9995); ЕБІ/М/5 гп/е че 518,1 (М'ЯН, Со4НоБЕв6Ма3О3з). (Се)
Приклади 1659-1710.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1658 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 33.
Таблиця 33. «
Приклад ек кориоирна ЕвиМВ пий й шщ с Приклад 1659) 875 С23 Н2б ЕЗ М3 02 434 6.3 40
Приклад ТБР ВЛ слОп5 ВЕРН Я 137017 хз» Приклед І6БЦ 67 СюБ тІЮо? 105903 В " Примлад 15 б зб сеетене 65 175 1 пет ПКС соло оКь ЛИЙ ПАК НІ ПОКСАНИ МНК
Приклад тові ай са нов яз ної 5і5 50 15
Приклад 1665) 886 |с23 Н25 Е4 н3 02 452 7а
Приклад твБ я б теж 1503 1 о Планів я бе єтюв 170 | пз | я
Прав ер зе» фотки: | 178 -| поета 1625 850 (с57 по6 т3 из оо 167 12.5 65 т Лена тт в Бюттлютют ви роя
Приклад - 1 Приклад 16741895 мя зо иклаи їльк 000 вес тв рювати полотна ієзві вв: Бе га та хз св Й че 53. 55» 1 риклад тео ст нов ка Мо Кльк- дя ква т, чернь жвть р Ерят тв
Приклад сво зо (онов нзоя я 1420И0 79 о Приклад 135 Бе те 0120317
Прикляд Зб ретро 153 ко 1685 ЕІ С30 НЗ1 ЕЗ МА ОЗ 553 30.4 76 60 б5
-- 555. .ї.1686)| 909 Сс30 нНЗ1 ЕЗ Ма 03 553 Ї 12.5 63 певний НИ й
Приклад 116 т
Приклад ЦЯ рр нав 5 17
Приклад 155 звеютттгої |, тек ре
Приклад 16931 9:54. |С30 К32 ЕЗ КЗ 03 5491138. 72 ;
Приклад 16,17 зей; 05017571
Приклад тб) звежетею я роя | 55 17
Приклад тб 1» ріж веб; 07035075
Приклад 1с57,; 425 224 но5 кб КЗ 03 чів 71777203 в
Приклад 1698) 921 |С27 Н28 ЕЗ М3 02 484 15.5 89 0 Приклад леву 5 ебюєтехт 1355031
Прилад тя5о, 55 еежесттног| 5 | пс 1
Приклад гої, 7525 |с24 но РЄ З ОЗ 5І8 214 86 !
Приклад 1703 930, |с24 н2В ЕЗ КЗ 02 448 й 71.3 99 приладів 2 (Беж тног 5 1755 7
ІПритад 75735 (Сеня 1 теж
Прилад 37013 05 17
Приклад 1395 вене вно | 5 57
Приклад І) 6 ее 15517 1719| 1515 |с24 н25 в НЗ 02 5 534.2 26.3 185.
Приклад 1711: Одержання 1-4-(диметиламіно)бензили-|(М-(3--трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука МО37).
Розчин /4-ЦМ-(3-"-трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (20,О0мг, О0,058ммоль) у СсСНнНЗзОон (1,Омл) та МавнзосмМ (16,5мг) додавали до розчину 4-(диметиламіно)бензальдегіду (30,4мг, 0,204ммоль) у 595
СНЗСООН/СНЗОН (1,0мл). Реакційну масу перемішували при 60"С протягом 19 годин. Розчинник випарювали з одержанням твердої речовини. До одержаної твердої речовини додавали СН ЗзСМ (2,О0мл) та фенілізоціанат сч (6б,9мг, О,04в8ммоль), і суміш перемішували при 257С протягом 1 години. Реакційну масу завантажували у колонку
Магіаптм ЗСХ та промивали СНЗОН (20мл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН3-СНЗОН.Ц 0 СО (бмл), і елюент концентрували з одержанням 1--4--(диметиламіно)бензил-4-((М-(З-трифлуорметил)бензоїл)-гліциліамінометил|Іпіперидину (Сполука М937) у вигляді блідо-жовтого масла (13,5мг, 4995). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (8795); ЕБІИМАС СПЕКТР їм т/е 477,3 (МН, Со5БНІЗЯЕзМа4О»5).
Приклади 1712-1729. Щео,
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1711 з використанням відповідних їм- реагентів. При потребі, препаративна тонкошарова хроматографія (505) дає необхідну сполуку. Дані ЕБІ/ИІМАС
СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 34. -
Таблиця 34, Ге) тн мам|форуюь. ле о (00 ка М | формула т/е М о
Прилад | оо сеюенте 1 т 1 55 | в
Прилад ТЛ ббу вето опе, оз ро
Приклад ТИР ет й ч
Прав тут нео рвтото | обо) ви т |прилад тя т пзюттттвюо т | от роз не риклад 1717 504 с23 Н2б ЕЗ МЗ 03 450 3.3 17 пла 6 аю т з їз» Пвнва тр зх Енлагегвтеєт тт опо
Приклад ре етно | 65 | 55 | и
Приклад 150 збе не сітеніск| 55 | пло) т
З 17231 7 Й 5 5 Денна ЕІ пу ПОЯВИ | Ор (22) Приклад р НО | 6 | 25555
Приклад 231? дів но | 55 | 5 - Приклад 12 ОМ збої | 5 | 225 7
Приклад | ТБ ревно рі Кз оз ЩШ -І 1129| 1455 |с25 нов вЗ М3 04 492 23.8 53
Приклад 1730: Одержання 1 1-(3-гідрокси-4-метоксибензил)-4-КМ-(З-трифлуорметил)бензоїл)гліщиліамінометил|піперидину (Сполука М1452).
І До розчину /4-КМ-(З-трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|Іпіперидину (20мг, 0О058ммоль) та
З-гідрокси-4-метоксибензоальдегіду (3Змг) у 595 СНЗСООН/СНЗОН (1,0мл) додавали МавнзсмМ (16,5мг) у 590
СНЗСООН/СНЗОН (1,0мл). Реакційну масу перемішували при 60"С протягом 15 годин. Реакційну масу
Завантажували у колонку Магіаплм 5СХ та промивали СНзОН (15мл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3-СНЗОН (Бмл), і елюент концентрували з одержанням 1-(3-гідрокси-4-метоксибензоїл (Ф, -4-ЦМ-(3-"трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука М1452) (25,8мг, 9295). Чистоту іме) визначали за допомогою КРІ С/МАС СПЕКТР (9195); ЕБІИМАС СПЕКТР т/е 480 (МН, СоаНовЕзМ3О4).
Приклади 1731-1733. 60 Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1730 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 35.
Таблиця 35. ука М | формула т/е ЩО
Прилад тр воли бБ (Приклад я
Пвлвю татня теп тя вен вит іт? 53.1 5
Приклад 1734: Одержання 1-(4-бензилбензил)-4-КМ-(З-трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука МО26).
Розчин метансульфонілхлориду (4,2мг, О0,037ммоль) у СНСІз (1,Омл) та (піперидинметил)полістирол (54мг, 2,7ммоль основи/г смоли) додавали до розчину 4-(бензил)бензилового спирту (8,7мг, 0,044ммоль) у СНСЇІз (1,Омл). Реакційну масу перемішували при 256 протягом 15 годин. Розчин 4-ЦМ-(3-"'трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (15,1мг, 0, 044ммоль) у СНЗСМ та КІ (2мг) додавали до реакційної маси, і суміш перемішували при 657С протягом 5 годин. Фенілізоціанат (5,2мг) додавали до охолодженої реакційної маси, і суміш перемішували при 25"С протягом 1 години. Реакційну масу /о завантажували у колонку Мапйаптм ЗСХ та промивали СНзОН (20мл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з-"СНнНЗОон (бмл), і елюент концентрували з одержанням 1--4-(бензилбензил-4-(М-(3-«-трифлуорметил)-бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука МО926) у вигляді блідо-жовтого масла (5,бмг, 2995). Чистоту визначали за допомогою КРІС/МАС СПЕКТР (9495); ЕБІМАС
СПЕКТР т/е 524,1 (М'ЯН, СзоНзоЕзМаО5).
Посилальний Приклад 31: Одержання 4-Щ(М-бензилоксикарбонт) гліцил)аміно)метилі-1-(трет-бутоксикарбоніл) піперидину.
Розчин 4-(амінометил)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидину (3,54г, 16,5ммоль) у СНоСіІ» (8Омл) обробляли
ЕВМ (2,вмл, 20ммоль), М-(бензилоксикарбоніл)гліцином (3,77г, 18ммоль), ЕОСІ (3,45г, 1в8ммоль) та НОВІ (2,43Гг, 18ммоль). Після перемішування реакційної маси при кімнатній температурі протягом 15 годин додавали 2М водний розчин Маон (100мл). Органічний шар відокремлювали, і водний шар екстрагували за допомогою дихлорметану (100мл х3). Об'єднані органічні шари осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія (ЗО 5, етилацетат) дає потрібний 4-Ц(М-бензилоксикарбонт) гліцил)аміно)метил|-1-(трет-бутоксикарбоніл ) піперидин (6,27г, 9495) у вигляді аморфної твердої речовини.
Посилальний Приклад 32: Одержання 4-(гліциламіно)метил)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидину. Ге
Розчин 4-Ї(М-бензилоксикарбоніл) гліцил)аміно)метилі|-1-(трет-бутоксикарбоніл ) піперидину (6,26г, о 15,4ммоль) у метанолі (10Омл) гідрогенізували при Татм. у присутності 590 паладію на вуглеці (620мг) при кімнатній температурі протягом 7 годин. Каталізатор вилучали фільтруванням через целіт, і об'єднані фільтрати концентрували, що дозволяє одержати 4-(гліциламіно)метил)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин (3,84г, 9295) у вигляді твердої речовини. че
Посилальний Приклад 33: Одержання 4-Щ(м-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліцил)аміно)метил/)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидину. о
Розчин 4-(гліциламіно)метил)-1-(трет-бутоксикарбоніл)іпіперидину (1,33г, 4,9О0ммоль) у СНьЬСІ» (25мМл) Їч« обробляли ЕїзМ (0,75мл, 54Мммоль), 2-аміно-5--хлорбензойною кислотою (840мг, 4,9ммоль), ЕОСІ (94Омг, 4, 9ммоль) та НОВІ (6бОмг, 4,9ммоль). Після перемішування реакційної маси при кімнатній температурі протягом -
З годин додавали 2М водний розчин Маон (20мл). Органічний шар відокремлювали, і водний шар екстрагували «0 дихлорметаном (20мл х3). Об'єднані органічні шари осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія (5 5, етилацетат) дозволяє одержати потрібний 4-Щ(М-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліцил )аміно)метил/|-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин (1,63г, 7890) у вигляді « твердої речовини.
Посилальний Приклад 34: Одержання 4-((М-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліцил)аміно)метилі|піперидину. - с До розчину 4-Щ(М-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліцил )аміно)метил|д-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидину (1,63Гг, ц 3,84ммоль) у метанолі (20мл) додавали 4М НСІЇ у діоксані (9У,5мл). Розчин перемішували при кімнатній ,» температурі протягом 6 годин. Реакційну масу концентрували та додавали 2М водний розчин Маон (2Омл).
Суміш екстрагували дихлороетаном (20О0мл х3), і об'єднані екстракти осушували над сульфатом натрію, Ффільтрували та концентрували з утворенням 4-ДЩ(М-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліцил)-аміно)метилі|піперидину (1,19 (о) г, 9595). "ЯН ЯМР (270 МГц, СОСІз) 5 1,10-1,76 (м, 4Н), 2,55 (тд, 9-24 та 12,2 Гц, 2Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), -І 3,17 (т, 9У-6,2 Гц, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 4,03 (д, 9У-4,9 Гц, 2Н), 5,50 (широкий синглет, 2Н), 6,11-6,23 (м, 1Н), 6,60 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,85-7,02 (м, 1Н), 7,15 (дд, 9У-2,7 та 8,8 Гц, 1), 7,38 (д, 9-24 Гц, 1Н). ЕБИМАС і СПЕКТР пт/е 325,2 (СібН»2їСІМА4О»). сл 20 4-Щ(м-(2-аміно-5-бромобензоїл)гліцил)аміно)метил|Іпіперидин також синтезували згідно з методикою
Посилальних Прикладів 32 та 33 з використанням відповідних реагентів: 951мг, 6490 (2 стадії). ЕБІЛМАС СПЕКТР "м т/е 369,2 (Сі15Н»41ВгМ4О5).
Приклад 1735: Одержання 4-Ц(м-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)аміно)метилі-1-(4-хлорбензил)піперидину. оо Розчин 1-(4-хлорбензил)-4-«(гліциламіно)метил)піперидин дихлоргідрату (738мг, 2ммоль) у СНьоСі» (20мл) о обробляли ЕЇїзМ (1,1ммоль), ЕОСІ (422мг, 2,2ммоль) та НОВІ (337мг, 2,2ммоль). Після перемішування реакційної маси при кімнатній температурі протягом 14 годин додавали 0,6М водний розчин Маон (5Омл), і суміш ю екстрагували дихлорметаном (З рази). Об'єднані органічні шари осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія (5іО», етилацетат, потім етилацетат/метанол -92/8) 60 дозволяє одержати 4-Щ(м-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл) гліцил)аміно)метил)|-1-(4-хлорбензил)піперидин (1,01г, 9295). ЕБИМАС СПЕКТР пт/е 551,3 (М'Н,
СовНааСІЕзМ,О,). 4-Щ(4-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно)метил|-1-(4-хлорбензил)піпериди н також одержули згідно з наведеною вище методикою з використанням відповідних реагентів: З,03г, 82905. 65 ЕБІ/МАС СПЕКТР пт/е 583,2 (М'Н, СовНзаСІЕз3 МО).
Посилальний Приклад 35: Одержання 4-Щ(4-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно)метил|піперидину.
Суспензію 1-(4-хлорбензил)-4-К(М-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)-аміно)метил|піперидину (447мг, б,б9Зммоль) та РЯ(ОН)» (бОмг, 0,2З3ммоль) у 590 НСО»Н/метанол (10мл) перемішували при 507С протягом 14 годин. Ра каталізатор відфільтровували крізь целіт, і фільтрат концентрували. До залишку додавали 1М водний розчин МаонН (15мл), і суміш екстрагували етилацетатом (ЗОмл х3). Об'єднані екстракти осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія (50 »5,
АсОБуУМеОНн/ЕїзМ-70/25/5) дає 4-Щ(М-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)аміно)метил|піперидин (284мг, 70 8695). ЕБІИМАС СПЕКТР т/е 359,0 (МН, Сі6НаСІЕзМА4О»5). 4-ЦЩ(м-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)аміно)метилпіперидин, 4-Щ(м-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметоксибензоїл)гліцил)аміно)метилі|піперидин, 4-Щ(м-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил). аміно)метилі|піперидин, 4-Щ(Мм-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметил-бензоїл)гліцил)аміно)метил|піперидин були також 75 одержані згідно з наведеною вище методикою з використанням відповідних реагентів. 4-Щ(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)аміно)метилпіперидин: 56б4мг, 8995. ЕБІЛМАС СПЕКТР т/е 327,2 (Мен, СівНообо МАО»). 4-Щ(м-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметоксибензоїл)гліциліамінометилі|піперидин, вихід кількісний. "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц ) 5 1,10-1,25 (М, 2Н), 1,45-1,73 (м, ЗН), 1,51 (с, 9Н), 2,53-2,64 (м, 2Н), 3,04-3,13 (м, 2Н), 3,22 (т, 9-6,3 Гц, 2Н), 4,09 (д, 9-4,6 Гц, 2Н), 5,91 (широкий синглет, 1Н), 7,08 (широкий синглет, 1Н), 7,32 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 8,43 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н). 4-Щ(М-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)аміно)метил|піперидин: З1Омг, 4095. ЕБІ/ИМАС
СПЕКТР т/е 427,3 (М'Н, СооНовЕ2М4О4). зв 4-Щ(М-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)іамінометил|піперидин: 1.35г, 5БТтУю. СМ
ЕВІИ/МАС СПЕКТР т/е 459,3 (М'Н, С21НооЕзМаО4). Го)
Приклад 1736: Одержання 4-Щ(М-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліциліамінометил/д-1-(4-етоксибензил)піперидину (Сполука М1429) та 1-(4-етоксибензил)-4-(((М-(2-(4-етоксибензил)аміно-5-хлорбензоїл)-гліциліамінометил|піперидину (Сполука м
М1433). 3о Натрій ціаноборогідрид (14О0ммоль) у метанолі (0,4мл) додавали до суміші МУ 4-(М-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліциліамінометил|піперидину (0,1Оммоль), 4-етоксибензальдегіду (0,10ммоль), м оцтової кислоти (0,05О0мл) та метанолу (1,бмл). Реакційну масу перемішували при 607С протягом 14 годин.
Реакційну масу завантажували у колонку Магпаптм 5СХ та промивали СНзОН (20мл). Продукт піддавали їх» з елююванню з використанням 2М МН 3-СНзЗОН (бмл), і елюент концентрували. Препаративна тонкошарова с хроматографія (5 2, АсОогуУСНЗОН 5:1) дозволяє одержати 4-(М-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліциліамінометил|-1-(4-етоксибензил)піперидин (Сполука М1429) та 1-(4-етоксибензил)-4-(((М-(2-(4-етоксибензил)аміно-5-хлорбензоїл)гліциліамінометил|піперидин (Сполука М1433).
Сполука М1429: 4,5мг, 20965. Чистоту визначали за допомогою КРІ С/МАС СПЕКТРУ (9595). ЕБІЛМАС СПЕКТР « т/е 459,2 (МН, С24Ніз1СІМА Од). шщ с Сполука М1433: 8,4мг, 2895. Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9890). ЕБІЛМАС СПЕКТР п/е 593,2 й (МНН, СззНаг СІМ, Од). «» Приклади 1737-1779.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1736 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 36. б Таблиця 36, зола ДЕ ТЕ КА "Приклад 1771 1430 сеї н2о сі М47о Го | - 13
Приклад 179 ОТТО дж ВЕН 052 | 51 т Приклад Тт5 тб фе везєї рот ото 17 (Приютад тт збі свзяттєкою от | ГО в пред ит фятттнсв ролет і;
Павле р г срежвстної | свто| вв " ч прикла 17451 1437, |с25 нЗЗ с1 Ма о3 473.2 3.4 , 40 риклад 1744 1136 с24 НЗ1 Ве М1 02 489.2 5,8 21 приклад пер петля т й приклад Тр се аве вені 155 0 пЯ 1 вв (прилад т тн фрі юе вічної | т? | 5 17
ГФ) пола 1749| 1443 с35 НА5 сі. Ма 02 58О,4 33 де) долати нг евятчяяля пет свят
Приклад ТЦ і? аеиєвеної 1 ) пи 1754 1448 С31 НЗ7 Вк Ма 02 52 643.2 7.6 24 60 б5
1755 1457 Ісг4 н32 сі М5 02 458.2 4.5 20
Прилад зіва фе 0 051
Прилеи 175рОлто Юре вент 565 | 1 1759 1151 с31 37 С1 МЯ 06, 587,2 5.9 . 26
Приклад топа (і нз? вх МА 06 643.2 6.0 19 7 вва дресренсти мер
Приклад 5
Пряєлад ТрОтиє Зебнюєвтея | о | 71
Приклад 15418 М о 3-й
Прилад 14 Й
ТО Прягтад ат) зб ФВ бтсгаєттт вт 075176
Приклад тів; 1651 287 ні ВЕ Ма 02 8.5 Ї її
Приклад 1776, 1652 (|с2б нЗ5 Ві Мі 02. 515,2 6.0 23
Приклад 1 УЧ 15537 |С35 Ні5 Вх МА 02 633.2 16
Приклад 17 ТБ ВеО5ВЕНСЇ 055 157717
Прялад ТИР тб Звтестносї | от. 175517
Прав рєжєтс оп 0571
Приклад 1776) 1658 |с25 н33 сі Мі 02 457.2 5.3 23 принад Топ фбєти нов | рот рота полив фена тая: |про рота
Приклад 1779, 654 1655 НУУ БУ бу 15575 35 85
Приклад 1780: Одержання 4-(М-(2-аміно-5-трифлуорметокси-бензоїл)гліцил)іамінометил/)-1-(4-ізопропілбензил ) піперидину (Сполука
М1903).
До суміші /4-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметокси)-бензоїлгліциліамінометил|піперидину (0,05Оммоль), 4-ізопропілбензальдегіду (0,0бО0ммоль), МавнзсмМ (0,15ммоль) та метанолу (1,3мл) додавали оцтову кислоту (0,050мл). Реакційну масу перемішували при б60"С протягом 8 годин. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури та завантажували у колонку Магіаптм БСХ та промивали СНЗОН (1Омл). с
Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНЗОН (5мл) та концентрували. До одержаної (3 речовини додавали 4М НС у 1,4-діоксані (2мл), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Концентрування та препаративна тонкошарова хроматографія дали 4-КМ-(2-аміно-5-трифлуорметоксибензоїл) гліцил) амінометил|)-1-(4-ізопропілбензил) піперидин. ЕБІИМАС СПЕКТР пт/е 507 (М'"Н, СовНззЕзМ4Оз). м
Приклади 1781-1783.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1780 з використанням відповідних юю реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 37.
Таблиця 37, . те
Ба Б рема ЕЕ й ка М | формула т/е (у 2)
Приклад 781 1904 сС26 НЗЗ ЕЗ МА ОЗ
Прилад тв ти рони тт | 55 7 | 31 ї-о
Приклад 1783) 1918 |с24 Н29 гЗ МА 01 495.2 2.8 7.5
Приклад 1784: Одержання 4-ЦІМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)-амінометил/)|-1-(5-бром-2-етоксибензил)піперидину (Сполука М2052). «
До суміші 4-(М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|піперидину (0,05О0ммоль), 5-бром-2-етоксибензальдегіду (0,15ммоль), метанолу (1,2мл) та оцтової кислоти (0,030мл) - с додавали Мавнзесм (0,25моль) у метанолі (0,5О0мл). Реакційну масу перемішували при 507С протягом 13 годин. ц Суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у колонку Магіаптм БСХ та промивали СНзЗОН ,» (бмл х2). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у СНзЗОН (бмл) та концентрували. До одержаної речовини додавали дихлорметан (1мл) та трифлуороцтову кислоту (ТЕА) (0,5Омл), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували, залишок (о) розчиняли у метанолі, завантажували у колонку Магіаптм ЗСХ та промивали СНЗОН (5мл х2). Продукт піддавали -1 елююванню з використанням 2М МН 3 у СНзОнН (5мл) та концентрували. Препаративна тонкошарова хроматографія дає 4-ЦМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|д-1-(5-бром-2-етоксибензил)піперидин - (Сполука М2052) (10,2мг, 3895).Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (97965). ЕБИМАС СПЕКТР гл/е 539,2 к 4! 20 (М тн, Со4НооВгв»М4 Оз).
Приклади 1785-1792. "м Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1784 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 38.
Таблиця 38. 29 Приклад, Спол | Молекулярна ЕБИМ5 ка М | формула те (І КО іФ) Приклад трозех обоз тент ря рот роя іме) Ба!
Бій (Приклад 1765) 5057 ос25 а, вк г? Міо3 507.0 | 6.6 | 5 бо (Приклад 1790) зо58 сен вніс | 47-96
Приклад 1751| 9059 (зе кзбкО 57 | 67 | 56
Приклад 1752, 2660, Іс25 з» во ні б5 1 507:5. | 7:25 | 28
Приклад 1793: Одержання 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)-амінометил/і-1-(3,4-диетоксибензил)піперидину (Сполука М2065).
До суміші 4-(М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно-4,5-дифлуорбензоїл) гліцил)іамінометил|піперидину 65 (0,05Оммоль), 3,4-діетоксибензальдегіду (0,15ммоль), метанолу (1,2мл) та оцтової кислоти (0,050мл) додавали
Ммавнзем (0,25ммоль) у метанолі (0,5Омл). Реакційну масу перемішували при 507С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у колонку Магіаптм БСХ та промивали СНЗОН (5мл хг).
Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у СНЗОН (5мл) та концентрували. До одержаного продукту додавали дихлорметан (2мл) та фенілізоціанат (0,1Омл), і розчин перемішували протягом 1 години, завантажували у колонку Магаптм ЗСХ та промивали СНЗОН (5мл х2). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН»з у СНЗОН (5мл) та концентрували. Залишок розчиняли у метанолі (0,25мл) та додавали 4М НОЇ у діоксані (0,125мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували.
Залишок розчиняли у метанолі (0,25 мл), завантажували у колонку Магіаптм БСХ та промивали СНЗОН (5мл хг).
Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНЗОН (бмл) та концентрували, що дає 70... 4-ЦМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)амінометил/)-1-(3,4-диетоксибензил)-піперидин (Сполука Мм2065) (21,2мг, 84965). Чистоту визначали за допомогою КРІС/МАС СПЕКТРУ (97965). ЕБІЛМАС СПЕКТР гл/е 505,2 к (МОН, СовНзаР2Ма4О»).
Приклади 1794-1808.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1793 з використанням відповідних 75 реагентів. Дані ЕБІЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 39.
Таблиця 39, ка М | формула п/е мг) с
Приклад 1794, 2061 (25 Кк» зно»
Приклад їт56, 5063 (баБ не РЯМої | | 58 |в бе
Приклад 1798, 2066 сані т міо | 5233 160 | 65
Приклад 1799 2067 С26 НЗе 2 МА 02 473.2 21.9 ЕІ
Приклад 1600) 2968 469.2 11.2 48
Приклад т| зобу рвеювететяєву тр як ЗВ
Приклад тб сотб зовні ветенксої 005 |в
Приклад тоб, сб рота чивго 001 | ек сч |Приклад по вот Щ|обнюеткої | 75 | 1553
Прислад бу ЗбУ5 роєчне ечєвя 207роо |в о
Приклад 1696) 3074 й
Прилад от полх стонея рат пен
Прикпад 1865, 2076 сосна кі Мі ог ї 453.2 21.9 87
Приклад 1809: Одержання 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)-амінометилі-1-(2-гідрокси-3-метилбензил)піперидину (Сполука М2106). в
До суміші 4-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)амінометил|піперидину 0 (0,05Оммоль), 2-гідрокси-3-метилбензальдегіду (0,25ммоль), метанолу (1,О0мл) та оцтової кислоти (0,04Омл) ча додавали МавнзосМ (0,4Оммоль) у метанолі (0,5О0мл). Реакційну масу перемішували при 507С протягом ночі.
Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у колонку Магпаптм ЗСХ та промивали р
СНЗОН (5мл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНЗОН (5мл х2) та концентрували. со
Залишок розчиняли в етилацетат/метанолі -5:1 (1Імл), завантажували у колонку Магіап тм 5СХ та піддавали елююванню з використанням етилацетат/метанолу -5:1 (мл) та концентрували. Залишок розчиняли у метанолі (2мл) та додавали 4АМ НСЇІ у діоксані (0,50мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували. Залишок розчиняли у метанолі, завантажували у колонку Магіаптм 5СХ та промивали СНЗОН « 20 (бмл х2). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНЗзОН (бмл) та концентрували. -в с Препаративна тонкошарова хроматографія дозволяє одержати 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|-1-(2-гідрокси-3-метилбензил)піперидин (Сполука М2106). . ит Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/З (9795). ЕБІИМАС СПЕКТР т/е 447,0 (М"Н, СозНовЕ»М4Оз).
Приклади 1810-1823.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1809 з використанням відповідних б реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 40.
Таблиця 40. ро ДЕ ка М | формула т/е (мг Бо - се | 7 Ге (Приклад вт; бот (тя ноюшим шквв ше 7 1 (Приклад 1919) 2079 |с3о нм ної 05534) 6
Приклад 1915) 2056 (с25 сіно б | 55 086 " Приклад 1814) 2081 (со? нав сівРяміоз 6 | 3 з Приклад 1815, 2062 Цззюв тної || 55 | Є
Приклад 1816) 2105 (|сзз нако || ою | т
Приклад пт| виє рез некиву 7 рятят в
Приклад 1616) 2101 20 наз вк вні ої | 5 | 5
Приклад тб) 2105 55 Нв ної ОО Щ|от? йо
Приклад їв2о| 5165 с20 наз ВЕ ВУ МОЗ | яв -- то о Приклад твер 2мо са нев тної |у роклал -1822| З: со? ноя сі т5 Мао; | 65 | 51 7 Приклад 555, 2115 соя нов ВЕ то Мабої 557. т їв
МО: не визначено. 60 Приклад 1824: Одержання 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)-амінометилі-1-(3-аміно-4-метилбензил)піперидину (Сполука М2114).
До суміші 4-(М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|піперидину (0,05Оммоль), 4-метил-З-нітробензальдегіду (0,25ммоль), метанолу (1,2мл) та оцтової кислоти (0,05О0мл) додавали Мавнзесм (0,5Оммоль) у метанолі (мл). Реакційну масу перемішували при 507С протягом ночі. Потім бо суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у колонку Магіаптм 5СХ та промивали СНЗОН
(мл х2). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М ІУІНз у СНЗОН (5мл) та концентрували. Залишок розчиняли в етилацетат/метанолі «2/1 (2мл), завантажували у колонку Магіаптм БСХ та піддавали елююванню з використанням етилацетат/метанолу -2/1 (бмл) та концентрували. Залишок розчиняли у метанолі (мл) та додавали 4М НС у діоксані (0,50мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували. Залишок розчиняли у метанолі, завантажували у колонку Магіаптм СХ та промивали СНЗОН (бмл х2), і піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНЗОН (5мл). Концентрування дозволяє одержати 4-ЦМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометил|-1-(4-метилбензил-3З-нітробензил)піперидин.
Суміш одержаного вище 70... 4-КМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометил/|-1-(4-метилбензил-З-нітробензил)піперидину, 590 паладію на активованому вуглеці (15мг) та метанолу (2мл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 4 годин. Ра каталізатор відфільтровували через целіт, і фільтрат концентрували. Препаративна тонкошарова хроматографія (5 2, етилацетат/меоН-З3/1) дає 4-ЦМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометил|-1-(3-аміно-4-метилбензил)піперидин (Сполука /-М2114) 75 (2,9мг, 1395). Чистоту визначали за допомогою РРІС/М/5 (10095). ЕЗБІИМАС СПЕКТР т/е 447,0 (МН,
СОЗНоого МО 2).
Приклад 1825: Одержання 4-Ц14-(2-аміно-4,5-дифлуорбензот)гліцил)-амінометил/і-1-(3-аміно-4-метоксибензил)піперидину (Сполука М2113).
Дану сполуку, 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)амінометил)і-1-(3-аміно-4-метоксибензил)піперидин (Сполука М2113), синтезували згідно з методикою для прикладу 1824 з використанням відповідних реагентів: 4,бмг, 2095. ЕБІИМАС СПЕКТР т/е 462,2 (М'Н, СозНооБоМеОз).
Приклад 1826: Одержання 1-(3-аміно-4-гідроксибензил-4-КМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометилі|піпериди ну. с
До суміші 4-(М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|піперидину Ге) (О,35ммоль), 4-гідрокси-3-нітробензальдегіду (1,22ммоль), метанолу (3,8мл) та оцтової кислоти (0,175мл) додавали Мавнзем (1,58ммоль) у метанолі (3,2мл). Реакційну масу перемішували при 507С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у колонку Магіаплм БСХ та промивали СНЗОН.
Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МНз у СНЗОН (5мл) та концентрували. Залишок розчиняли в в етилацетат/метанолі 2/1 (бмл), завантажували у колонку Мапйаптм ЗСХ та піддавали елююванню з (й використанням етилацетат/метанолу -2/1 (1Омл) і концентрували, що дозволяє одержати 4-(М-(2-(трет-бутоксикарбонтаміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил/)-1-(3-аміно-4-метилбензил)піперидин - (0,175мг, 87905). -
Суміш одержаного вище
Зо 4-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометилі|-1-(4-гідрокси-3-нітробензил)піперид іш ину, 10950 паладій на активованому вуглеці (45мг) та метанол (бмл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2 годин. Ра каталізатор відфільтровували та концентрували, що дає 1-(3-аміно-4-гідроксибензил)-4-(М-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометилі|піпериди « н (Сполука М2114) (10Омг, 60905). 7 70 Приклад 1827: Одержання с 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|-1-(3-аміно-4-гідроксибензил)піперидину (Сполука М 2141). "з До розчину 1-(3-аміно-4-гідроксибензил-4-(М-(2-трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометилі|піпериди ну (20,О0мг, О0,035ммоль) у метанолі (ї1мл) додавали 4М НСЇ у діоксані (0,5Омл), і розчин перемішували при 75 кімнатній температурі протягом ночі. Після концентрування розчину залишок розчиняли у метанолі,
Ф завантажували у колонку Магіаптм БСХ, промивали СНЗОН (5мл х2) та піддавали елююванню з використанням -і 2М МА у снЗзон (бмл). Концентрування дозволяє одержати - 4-ЦМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометил|-1-(3-аміно-4-гідроксибензил)піперидин. Чистоту визначали 5р Задопомогою КРІ С/М/5 (8595). ЕВІЛМАС СПЕКТР т/е 448,3 (М Ж Н, Со2НоїРоМОз). о Приклади 1828-1831. «м Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладів 1826 та 1827 з використанням відповідних реагентів. Препаративна тонкошарова хроматографія (5102), при потребі, дає необхідні продукти.
Дані ЕБІ/МАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 41.
Таблиця 41.
Ш
Приклад Спол | Молекулярна ЕБУМ5 Вихід Вихід о ам
Приклад 1828); 2140 |с2 476.3 8.7 28.4 : (Приклад 7831, 2146 )|с24 наб г) К5 04.1 508-3 13.5 81.7 во Приклад 1832: Одержання 1-(3-аміно-4-хлорбензил-4-((М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|піперидину
До суміші 4-(М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|піперидину (0О,14ммоль), 4-хлоро-3-нітробензальдегіду (0,5О0ммоль), метанолу (1,5мл) та оцтової кислоти (0,07О0мл) додавали 65 Ммавнзем (0,6Зммоль) у метанолі (1,3мл). Реакційну масу перемішували при 507С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у колонку Магіаптм БСХ та промивали СНЗОН. Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у СНЗУОН та концентрували. Залишок розчиняли в етилацетат/метанолі 5/1 (бмл та концентрували з одержанням 4-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)-амінометил|-1-(4-хлоро-3-нітробензил)піпериди
НУ (44мг, 5395). ЕВИМАС СПЕКТР т/е 596/3 (МН).
Суміш одержаного вище 4-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометилі/і-1-(4-хлоро-3-нітробензил)піперидин у, 1090 паладію на активованому вуглеці (85мг), етилацетату (1Омл) та метанолу (1мл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 19 годин. Ра каталізатор відфільтровували, і фільтрат 70 Концентрували, що дає 1-(3З-аміно-4-хлорбензил) -4-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно-4,5-дифлуорбензоїл) гліцил) амінометилі|піперидин (78мг, 6890).
Приклад 1833: Одержання 1-(3-аміно-4-хлорбензил-4-((М-(2-аміно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука М2142).
Дану сполуку, 1-(3-аміно-4-хлорбензил-4-((М-(2-аміно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|піперидин, 75 (Сполука М2142), синтезували згідно з методикою для прикладу 1832, з використанням відповідних реагентів: 13,7мг, 9895. Чистоту визначали за допомогою ЕБІЛМАС СПЕКТРУ (8395). ЕВІЛМАС СПЕКТР т/е 462,2 (М'Н,
СооНовСІРо МО»).
Приклад 1834: Одержання 1--3-ацетиламіно-4-гідроксибензил)-4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука
М2148).
До суміші 1-(З-аміно-4-гідроксибензил) /-4-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл) гліцил) амінометил|піперидину (27мг, 0,049ммоль), (піперидинометил)полістиролу (2,7ммоль/г, бОмг, 0,15ммоль) та дихлорметану (2мл) додавали оцтовий ангідрид (0,12ммоль) у дихлорметані (0,12мл). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Потім суміш завантажували у колонку Мапіаптм 5СХ С та промивали СНЗОН. Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНЗОН та концентрували з Ге) одержанням 1--3-ацетиламіно-4-гідроксибензил)-4-КМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|піперидину (ЗОмг, вихід кількісний). ЕВИМАС СПЕКТР т/е 590,4 (М Н, СооНазРоМеОв).
До розчину одержаного вище в 1--3-ацетиламіно-4-гідроксибензил)-4-КМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)амінометилі ю піперидину у метанолі (їІмл) додавали 4М НС у діоксані (О,5О0мл), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після концентрування розчину залишок розчиняли у метанолі, завантажували у в колонку Магіаптм ЗСХ, промивали СНЗОН (5мл х2) та піддавали елююванню з використанням 2М МН»з у СНЗОН ї- (бмл). Концентрування та препаративна тонкошарова хроматографія (ЗО 5», АсОБбумМмеона-з:2) дозволяє одержати 1-(3-ацетиламіно-4-гідрокси-бензил)-4-ЦМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометилі|піперидин і-й «Сполука М2148) (2,Змг, 9,296). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9890). ЕБІЛМАС СПЕКТР т/е 490,3 (Мн, СоаНооСІБо МО).
Приклади 1835-1839. « 20 Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методиками прикладів 1826 та 1834 з використанням -в с відповідних реагентів. Дані ЕБІЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 42. ц Таблиця 42.
АТ сн кВ зів-з | в 15 23 75 Прилад НН б Тривак зтнпх еожевтв оз ув т
Прикпад 18539| 2156 1с26 НЗО кЗ М5 05 550.3 7.6 в -| Приклад 1840: Одержання -1 4-(М-(2-аміно-4,5-(дифлуорбензоїл)гліцил)-амінометил|-1-(3-метиламіно-4-гідроксибензил)піперидину (Сполука
М2160). с 70 До суміші «м 4-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)амінометил)/)-1-(3-аміно-4-гідроксибензил)піпери дину (20,4мг, 0,037ммоль), 3795 розчину НСНО (З,Омг, 0,037ммоль) оцтової кислоти (0,1Омл) та метанолу (1,3мл) додавали МавнзсмМ (7,0мг) у метанолі (0,2мл). Реакційну масу перемішували при 607С протягом ночі. Потім 5 суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у колонку Магіаптм БСХ та промивали СНЗОН (бБмл х2). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у СНЗзОН (8мл) та концентрували з (Ф. одержанням
ГІ 4-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометилі-1-(3З-метил-аміно-4-гідроксибензил) піперидину. До одержаного вище розчину во 4-ЦМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометилі-1-(3З-метил-аміно-4-гідроксибензил) піперидину у метанолі (91,0мл) додавали 4М НСЇ у діоксані (1,О0мл), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Після концентрування розчину залишок розчиняли у метанолі (мл), завантажували у колонку Магіаптм БСХ, промивали СНЗОН (5мл х2) та піддавали елююванню з використанням 2М МН»з у СНЗОН (8мл). Концентрування та препаративна тонкошарова хроматографія (5іО»5) дозволяє одержати 65 4-Ц(М-(2-аміно-4,5-(дифлуорбензоїл)гліциліамінометилі|-1-(З3-метиламіно-4-гідроксибензил)піперидин. (Сполука
М2160) (З,4мг, 2095). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9695). ЕБИМАС СПЕКТР т/е 462,4 (М'"Н,
Со8НогоР2М5Оз).
Приклади 1841-1844.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методиками прикладів 1826 та 1840 з використанням Відповідних реагентів. Дані ЕБІИМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 43.
Таблиця 43. формула т/е МГ) о пев 18 15
Приклад 1045| 2167 Ц|05 етно | 5084) 66 | м
Приклад 1944), 2163 |с24 НЗО ЕЗ М5 03 294.3 4.3 15
Приклад 1845: Одержання 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)-амінометилі-1-(бензо|сІфуразан-5-іл)іпіперидину (Сполука М2130).
Суміш 4-((М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл) гліциліамінометил|піперидину (0,05Оммоль), 5-(бромометил)бензо|сІіфуразану (0,75 ммоль), (піперидинометил)полістиролу (2,6-2,8 ммоль/г, 60 мг, 75 015ммоль), метанолу (0,2мл), ацетонітрилу (1,0мл) та хлороформу (0,50мл) перемішували при 5072 протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у колонку Магіаптм БХСХ, промивали СНЗОН (бмл х2). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у метанолі (бмл) та концентрували. До одержаної речовини додавали хлороформ (1,5мл) та фенілізоціанат (0,075мл), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, завантажували у колонку Магіаптм БСХ, промивали СНЗОН (мл хг).
Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН» у метанолі (5мл) та концентрували. Залишок розчиняли у метанолі (їІмл) та додавали 4М НСЇ у діоксані (О0,5О0мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували. Залишок розчиняли у метанолі, завантажували у колонку Магіап тм СХ, промивали СНЗзОН (5мл х2) та піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у метанолі (5мл).
Концентрування та тонкошарова хроматографія (ЗО 5, етилацетат/МеОН-5/1) дозволяє одержати се
А-(М-(2-аміно-4,5--(дифлуорбензоїл) гліцил)амінометил/і-1-(бензо|с|Іфуразан-5-іл)іпіперидин. Чистоту визначали о за допомогою РЕРІ С/М/5 (8795). ЕБІИМАС СПЕКТР т/е 459,3 (М"Н, СоаНодЕоМеОз).
Приклад 1846: Одержання 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)-амінометил/і-1-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)піперидину (Сполука М2131).
Дану сполуку, - 4-ЦМ-(2-аміно)-4.5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометилі-1-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)піперидин, (Сполука ю
М2131), синтезували згідно з методикою прикладу 1845 з використанням відповідних реагентів: З,8мг, 18905.
ЕБІ/МАС СПЕКТР гл/е 436,2 (М'"Н, С24Но7СІБ»М5Оз). -
Приклад 1847: Одержання ча 4-(М-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліциліаміно-метилі|-1--4-трифлуорметилтіо)бензил)піперидину (Сполука М1616). 3о Суміш 4-(М-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліциліамінометил|піперидину (16,2мг, О,О5Оммоль), ее, 4-(трифлуорметилтіо)бензилброміду (20,3мг, 0,075ммоль), піперидинометил-полістиролу (бОмг), ацетонітрилу (1,Омл) та хлороформу (0,5О0мл) перемішували при 607С протягом 15 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у колонку Магіаптм ЗСХ, промивали СНЗОН (15мл). Продукт піддавали елююванню « з використанням 2М МН 3 у ометанолі (бмл) та концентрували, що дозволяє одержати З7З 10 4-(М-(2-аміно-5-хлорбензоїл) гліциліамінометилі|-1--4-трифлуорметилтіо) бензил) піперидин (Сполука М1616) "Змг, о). Чистоту визначали за допомогою спектру о). т/е ; тн, с (21,9мг, 85965). Ч КРІС/М/5 (9695). ЕВИМАС СПЕКТР т/е 545,2 (М'ЯН :з» Соз8НовСІРзМа4О25).
Приклади 1848-1868.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методиками прикладів 1847 з використанням відповідних
Ф реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 44.
Таблиця 44
ЗО румуни в, ШК
Приклад 615) тб рожеве ка мив У т Приклад 5
Приклад "1850 (1776 ем Н29З ЕЗ МА 02 41.1 і-й приклад СТе5т воші
Приклад -т855177 1785 |с23 наб БІ Б Мі 021527: 16.1 62.2 "А Приклад / 1853 1781 с23 Н27 ЕЗ Ма О3 аб5.2 28.7
Приклад. 65 3
Пртвд тя вл
Пилая ід
Приклад 1857 1788 С25 НЗІ ЕЗ М4 02, 477.2 19.0 42.0
Приклад 1858 | 1785 Н29 ЕЗ Мі 03 479.2 27.9
Прилад Бі о Приклад їх то Приклад 102, НОЄ ЇВ
Приклад її 1865 1798 |с23 НІВ Р? м4 03 - 60 акта -зва| зверх нитня ряр-вит ня п ше 1868 1801 сСгг Н?б К2 Мм4 02 417.2 пз
Приклад 1869: Одержання 4-(М-(2-аміно-5--тифлуорметоксибензот) гліцил)іамінометил/)|-1-(4-бромобензил)піперидину (Сполука М1910). в5 Суміш 4-(М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметокси-бензоїл) гліцил)іамінометил|піперидину (О005О0ммоль мг, 0,050ммоль), 4-(бромобензилброміду (0,0бО0ммоль), піперидинометил-полістиролу (бомг),
ацетонітрилу (0,8мл) та хлороформу (0,5мл) перемішували при 60"С протягом 12 годин. Суміш охолоджували, завантажували у колонку Магіаптм СХ, промивали 5095 СНСІзЗ/СНЗОнН (1Омл) та СНЗОН (ТОмл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у метанолі (бмл) та концентрували. До одержаної речовини додавали 4М НСІ у 1,4-диоксані (2мл), і розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Концентрування та препаративна тонкошарова хроматографія дозволяє одержати 4-(М-(2-аміно-5--тифлуорметоксибензоїл)гліциліамінометил/|-1-(4-бромобензил) піперидин (Сполука /М1910) (б,5мг, 2495). Чистоту визначали за допомогою ЕРІ С/М/5 спектру (9695). ЕБИМАС СПЕКТР тпт/е 545 (М'Н,
СозНовВАРзМАО).
Приклади 1870-1873.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методиками прикладів 1869 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 45.
Таблиця 45. ка М | формула пуе М) КО ЛИШ
Приклад 1870) 1911 с23 Н25 С12 ЕЗ Ма ОЗ 533 10.6 38.7
Приклад 1673) 1912 (оз ваної | 8/5 | 59
Приклад 1875, 513 (5 зі тзниої | 53 | 75 | 305
Приклад 1873 1914 с24 Н25 КЗ ММ о3 479 11.0 45.0
Приклад 1874: Одержання 4-(М-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)-гліцил)іамінометил|-1-бензі(|дч|імідазол-5-іл) піперидину (Сполука М2186).
Суміш 4-КМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліциліамінометилі|піперидину (0О,06бОммоль), 1-(трет-бутоксикарбоніл)-6-"бромометил)бензісі|мідазолу (15,бмг, 0О,обоммоль), (піперидинометил)полістиролу (8бмг) та ацетонітрилу (2,Омл) перемішували при 507"С протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали фенілізоціанат (ЗОмг) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, завантажували у колонку Магіап тм СХ, промивали СНЗОН (5мл) та СНСІЗ с 29 (мл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у метанолі (Змл) та концентрували. Одержану (У речовину розчиняли у метанолі (мл) та додавали 4М НСЇ у діоксані (мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, завантажували у колонку Магіаптм БСХ та промивали СНзОН та дихлорметаном.
Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у метанолі та концентрували. Препаративна : : - - тонкошарова хроматографія (5 2, етилацетат/іМеоН-5/1) дозволяє одержати 4-(М-(2-аміно-5-трифлуорбензоїл)гліциліамінометилід-1-бенз(|д|імідазол-5-іл) піперидин (Сполука М2186) (19мг, ЩО 7,895). Чистоту визначали за допомогою ВРІС/МАС СПЕКТРУ (10095). ЕВІМАС СПЕКТР т/е 489,4 (МНН, їч-
СОАН2тРзМеО2).
Приклад 1875: Одержання в. 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорметокси-бензоїл)гліцил)амінометил/д-1-бензої|с|гіадіазол-б-іл) піперидину (Сполука со
М2184).
До суміші 5-(гідроксиметил)бензо|с|гіадіазолу (8,3мг, 0,05О0ммоль), (піперидинометил)полістиролу (8бмг) та хлороформу (мл) додавали метансульфонілхлорид (0,0042мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Додавали ацетонітрил (Імл) та « 4-ЦМ-(2-(трент-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)амінометил|піперидин (0,06Оммоль), і :ж с реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали фенілізоціанат (ЗОмг), і суміш перемішували при 507С протягом 1 години, завантажували :з» у колонку Магіаплтм 5СХ, промивали СНзОН (бмл) та СНСІз (5мл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН» у метанолі (Змл) та концентрували. Одержану речовину розчиняли у дихлорметані (Тмл) та додавали 1М хлоротриметилсилан та 1М фенол у дихлорметані (мл). Розчин перемішували при кімнатній
Ге») температурі протягом 5 годин, завантажували у колонку Магіаптм БСХ, промивали СНЗзОН та дихлорметаном.
Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у метанолі та концентрували. Препаративна 7 тонкошарова хроматографія (5 2, етилацетат/Мео Н-З3:1) дозволяє одержати -І 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)амінометил|)-1-бензо|4)гіадіазол-б-іл) піперидин (Сполука /М2184) сл 50 (1,Змг, 5,595). Чистоту визначали за допомогою РРІС (10095). ЕВБІМАС СПЕКТР пт/е 475,2 (М'Н,
Со2Нод Ромео). "м Приклад 1876: Одержання 4-(М-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл)гліцил)іамінометил|)-1-(бензо|а|гіадіазол -5-іл) піперидину (Сполука М2185).
Дану сполуку, 4-(М-(2-аміно-5--трифлуорметилбензоїл) гліцил) амінометил|-1-(бензо|4| тіадіазол-5-іл) 22 піперидин, (Сполука М2185), синтезували згідно з методикою прикладу 1875 з використанням відповідних
ГФ) реагентів: 7,2мг, 2895 вихід. ЕБІИМАС СПЕКТР т/е 507,4 (МН, СозНоБЕзМеО»5).
Приклад 1877: Одержання 4-(М-(2-аміно-5--трифлуорметилбензоїл) гліцил) де амінометил|)-1-(2-аміно-4-хлорбензил) піперидину (Сполука М1919).
Суміш 4-(М-(2-аміно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліциліаміном етил піперидину (0,05Оммоль), 60 д-хлоро-2-нітробензилхлориду (0,050ммоль), піперидинметил-полістиролу (бОмг), ацетонітрилу (мл) та хлороформу (0,7мл) перемішували при 507"С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, завантажували у колонку Магіаптм ЗСХ, промивали 5095 СНСІЗ/СНЗОН (1Омл) та СНЗОН (1Омл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у метанолі (бмл) та концентрували. До одержаної речовини додавали етанол (Змл) та 1095 Ра-С (15мг). Суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі бо протягом 1,5 годин. Фільтрування, концентрування та препаративна тонкошарова хроматографія дозволяли одержати 4-((М-(2-аміно-5-трифлуорметилбензоїл) гліцил) амінометил/|-1-(2-аміно-4-хлорбензил) піперидин (Сполука М1919) (5мг, 1495). Чистоту визначали за допомогою КЕРІ С/М/5 (9096). "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5 1,09-1,32 (м, 4Н), 1,41-1,59 (м, 1Н), 1,66 (д, 9У-12,5 ГЦ, 2Н), 1,88 (Т, 9-11,5 Гц, 2Н), 2,82 (д, 9У-11,5 Гу, 2Н), 3,17 (т, 9-6,5 Гц, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 4,05 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,85 (широкий синглет, 1Н), 5,92 (широкий синглет, 2Н), 6,25-6,36 (м, 1Н), 6,55-6,66 (м, 1Н), 6,70 (д, 9У-8,5 Гц, 1), 6,85 (д, 9У-8,5 Гц, 1), 7,26 (с, 1Н), 7,42 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н). ЕБІМАС СПЕКТР т/е 498,2 (М"Н, СозНо?СІ ЕзМеО»з).
Приклади 1878-1879.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методиками прикладів 1877 з використанням відповідних 70 реагентів. Дані ЕБІЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 46.
Таблиця 46. ка М | формула о |те |(м) |()
Приклад 1579ф 1920 |с22 326 сі Б2 Н5 02 465.2 3.5 10.0 не з
Приклад 1880: Одержання 4-(М-(2-аміно-5-трифлуорметокси-бензоїл)гліцил)амінометилі-1-бенз|Ч|оксазол-5-іл) піперидину (Сполука
М2188).
Розчин 1-(3-аміно-4нгідроксибензил-4|(М-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трифлуорметилбензоїл)гліциліамінометиліпіп еридину (34,8мг, О0,0бО0ммоль), що був одержаний згідно з методикою прикладу 1826, у ТГФ (2мл) обробляли триетилортоформіатом (0,03Змл, 3,3 еквівал.) та піридиній п-толуолсульфонатом (2мг, 0,4 еквівал.((2,0мл).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні з оберненим холодильником протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок розчиняли у АСОЕЇ, завантажували у колонку Вопа ЕїЇнї 5і, піддавали елююванню з використанням етилацетат/метанол -4/1 та концентрували. Одержану речовину с розчиняли в етилацетаті (1.5мл) та додавали 4М НСЇ у діоксані (0,5мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, доводили до величини рН 10 за допомогою 5М водного розчину Маон та о екстрагували АСОЕЇ. Екстракт концентрували та очищали за допомогою РТІ С/М5 (5105, етилацетат/імМеон-4/1), що дозволяє одержати 4-ЦМ-(2-аміно-5--трифлуорметилбензоїл) гліцил) амінометил|)-1-бенз(|сі|оксазол-5-іл) піперидин (Сполука М2188) (1,бмг, 590). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/МАС СПЕКТРУ (10090). ЕБІИМАС к
СПЕКТР т/е 490,3 (М"Н, Со4НовЕзМ»Оз).
Приклад 1881: Одержання юю 4-(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)-гліцил)амінометилі-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-5-іл)піперидину їч- (Сполука М2190).
Не -
До суміші 1-(3-аміно-4-гідрокси)-4-КМ-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)амінометилі|піперидину (Се) (22мг, 0,040ммоль), МансСоО»з (0,040ммоль), води (0,7мл) та метанолу (1,5мл) додавали фенілхлорформіат (0,04бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Додавали 1М водний розчин Ммаон (0,04Омл), і реакційну масу перемішували додатково при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. «
Суміш екстрагували АСОЕЇ та випарювали. Залишок розчиняли у метанолі, завантажували у колонку Магіап тм ЗСХ, промивали СНзЗОН (5мл х2). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН»з у метанолі (5мл) та - с концентрували. До одержаної речовини додавали 1М триметилхлоросилан та 1М фенол у дихлорметані (2мл). и Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та випарювали. Залишок розчиняли у ,» метанолі, завантажували у колонку Магіаптм БСХ, промивали СНЗОН (5мл х2). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у метанолі (5мл) та концентрували. Препаративна тонкошарова хроматографія (510 », етилацетат/іМеон-5/2) дозволяє одержати б» 4-Ц(М-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліциліамінометил|-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-5-іл)піперидин - (Сполука М2190) (4,1мг, 22906). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/МАС СПЕКТРУ (10095). ЕБІЛМАС СПЕКТР т/е 4742 (МН, С23НовБР»МьБОд). - Приклади 1882-1884. г 50 Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 1881 з використанням відповідних реагентів (фенілхлоротіоноформіат був використаний замість фенілхлорформіату для одержання сполук 2192 та "М 2193). Дані ЕБІ/ЛІМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 47.
Таблиця 47.
Ї Приклад. Спол | Молекулярна вимо То Вихід ка М | формула те Ме СО
Приклад збе: зт оюєтьякої оби | От о
Приклад 1884| 2193 1224 Ноб ЕЗ М5 03 5 522.2 ка Посилальний Приклад 36: Одержання 4-ЦМ-(1-"9-флуореніл-метокси-карбоніл) піперидин-4-іл метил) карбамоїлметил) амінометил/|-3-метокси-фенілоксиметил-1-полістиролу. 60 До розчину 1-(9-флуоренілметоксикарбоніл)-4-(гліциламінометил)піперидин хлоргідрату (МОммоль) у ДМФА (ббмл) додавали оцтову кислоту (0,Змл), триацетоксиборогідрид натрію (1,92г) та 4-форміл-(метоксифенілоксиметил)-полістирол (Іммоль/г, 200г). Суміш струшували протягом 2 годин та фільтрували. Смолу промивали за допомогою Меон, ДМФА, СНоСіо та метанолу і висушували з одержанням потрібного продукту. 65 Приклади 1885-2000: Загальний спосіб твердофазного синтезу 4-амінопіперидинів.
До суміші відповідної кислоти (1,бмоль), НВ (1,бммоль) та ДМФА (бмл) додавали діїзопропілетиламін
(3,6 піг М іпе мо, й стр рин. уш и і ф сум нд мотет сумі
Д сту тоти дод» с ие, стр ро ва от см М каобе ( М л ої М н 1 р У ден ЩЕ мощі ва відп рішти ли
ТЕ одини о М и п л п о и їл пошив за Овід (ов ли та ме про ви ант ал та ІТ пі фі тил тяг рі Кор яку с тоне симол. от рідинна, ва нс гою с ль а иди ув Іно 2
Ех ЕЕ; хо, а Н 2 (в) (Ф гі д п У и т топи хрома у та роц НО одавалі (32 ліз й те сньон й ссмно гою ДМ мет 2 пи Ш ені ографі сно. с молі слм та на о Поикль ут фії, У /Ф сл дії ь) мі д Д си ав лан с бл У агі іл о ль те т М ф ал прикла тво тов ли мий їап ьт ти про с нтаю ФА еніл й
Приклад пі ТМ ще я ти ль ет ен чех ю 48. но Бо БМ міш Н с а кс -ї приклад ср хрвга 48 тре вт та БМ ети МОХ і» 128 лк
Пика най 1925 23 Тана І т ЩІ л) л т с Що ом. т 1- пе її ті т | х т го нт поті л) ил (9 о о пт т пісти о о й
Пакт и: і зе я дм ммол уш рпуор клад й 5 55 51 тт схов 5 ля Ко и в ва. Ф М уш у р ені її а. 65 25 л Н в о, л п о. в о. Н ин г т й ик ї8 33 ІЗ її і Б 5 5 и е л и ів) ь в л М ля я 5 й то й
І Бо їв пт тт У одер ск протяг ягох вали, (0 ет
Прислна зве, ні сет й я ст ЕЕ: ержат Н 'єД отя ФА С со про ам оКс при 55 тб тя пе т в ха вл зо й го 2 Н т мо ик зо п 6 ї 7 и нт ни я л а лае ; : пе те : не " ; Н г (0 го ь р р зд 8 їз с ев 5 є п и о, М ) б
Прикл о і по Ще прак ї ві 153 тяг що ря це ї7 ео ре 5 Кк | ин 25 1 і ні
Полк і " й і ти й М ї сн т і й Є й а, тво шо ЯЗ ЕЗ г 035 щі 9 ід ра ) Ц и Н по л) х умі
Пакт зо 19 1 їх 12 по 7 н т Й е Н ті в р а, з 38 с на ЕКЗ Я З й п Нн и КІ) т и ІШ
Пакт 195 15 25 8 Го 025 -3 5 и ив р Ц ІМ а л
Присл ТЕ яу тЗ їй їі й й п ні одукт та н ф д ин лек ої Ії ле пи ; й т У а с Як п : ; ; Бе та
В Пвиствх ій 157 23 ної ве : ви пу НК и. Іл мі т А г я я : Й Да це й ЩІ щ рув (1 іт й : й х ї- ге вкла тут пгяеня л-т ані Бе
Писе о: | яке, )
При о і ЕВ та в щен и. и, та
Принт вій Ша г т 23 ВІ/ а е ий с вод с 1 ее п те 86 та висо п Мол и
І) Пика і: МЕ й її с ко проду: ; Пон Не З З є сп еф нн ук хз» При г ; : т Е е ю т
Пика 191 їі 5 КТРІВ. Кк! о т Е Р в
Пов о ; й
Ф сита я з ; й г) 195 2 1 Е 3
Приклад та : і Пола пр я ; я с - зе й. Ї т о я і о пе о. : ле тт ве в лока ша о 55 Приклад, тв ЕЕ. й йові г й 41 кю Пот о о о і 76 їв те й - : о г їші тт ш- ; - в пи : тт я : й й я :
ЗІ: : в ї- 65 є ї й
Е я 20 ; з 23
1939) 1977 С23 наб ЕЕ М5 02 424 5.17 24 й
Приклад гор ту сов паз ко 23
Приклад з19 25 НЗО Кг? Ма 02 457 8.05 35
Приклад зва Чево сб: цого Бо М. 03 159 вк 26
Пила рт рве т о (прилад рот рт опо є М
Приклад т оту ет 15 рою 1
Приклад тет полєветтєс | 51
Приклад тот сет 1, 1
Пнюва твр;отеє ряиткою |755 1 рр
Притад р ті не 1зя | Еко 5
Приштд 54 рт розпо от ро то (Крит | 1965 5
Деу тин вягетвттяе ов тя
Прилад тя; тові г; тної 1755 | ок 1
Притад -т|;оп: сявттної 17550 | ов Б прлаі рез ряст оз риклад - с з т
Лав вм я рететжтт вт тю
Притад тр теє енетно 755 | 7 7 7 ТПрилад-ттяв| тт еетяиви роя рою т
Прилад тя| тоб рен єство) 5 |оле 1775
Прилад Стеє| те; ввесь опе | Оп 0715
Полі воег реве ське | пбо| ня те
Р д витею тт яют Гете ттютя оте овеоротя
Приєлад- Те обі біле сін ог | п | Ко
Приклад те соб ес | 5 рол я
Прилад те| зоє рити ія | т | пло з пні во рес ол рот ротв прикад Тр тт
Пвнна тут) ке ротетяя роко) протя см
Прилад р| тт режи тю | йо пз
Поилад тової етан юте | ло 1 пе | о о
Приклад ТР, ЗбІ: тажєв ст неої|; 56 |в
Прилад тв| от: пт веєтвсої| вв | ве 7 поши я пен вве | то, є 17
Прилад ре вного о, т
Прилад тет, т |Б5 тт вет 5тх й й оо НЕ Ка а АВ ШИ ШИЯ ШО ю
Приклад 1561) 2019, |с24 Но? В сі М3 03 1 535. 1 85 135 1982 2020 с24 П29 бі с1 МЗ 02 506 14.7 ве у
Приад а ване 50 рикпед 1984 2022 с23 Н27 Ві с1 н3 02 482 ГУ 42
Приклад | о (отв сів т |У -
Приклад 1565| 5055 Сб5ювсм| У | и
Приклад ї556| З0ї |(б5 Єв слюМ 1 79 Гпрвлад тему отв вело веттяв ви оз) ви о
Приклад 965) 5026 оз ноЗБЕсІРінас ОТ | 5
Пренлев-твве| 2057 без сво: | 55 | 7 | 15
Приклад 199 Ре р ніх ет роя в 176
Приклад 199, лов не тветє ся 05 | 1 «
Приклад 1954 20 Я ВМО 173 реє
Приклад тво зоеХ вт вної 759 | З
Приклад 1554, 2032 624 оо вт ні О5 Бої 37 с Прилад тво зт ответ ват я Прилад ор о5я зве еєвсвеї 157 роги 176 ни Прилад 591 2035 ст ЖЕ БЕЯОЮ 3 16 | в 1998) 2036 С23 Н?б Бе МУ 02 484 6.3 60027
Приклад | 05 365 | п ГУ
Приклад тоб от пев 105101
Приклад 2000) 2035 |с22 Н25 ВЕ Ро Мі 02 435 5.15 23
Ге) «Вихід трифлуороцтової солі.
Приклад 2001: Одержання 1--3-карбамоїлбензил)-4-КМ-(3-"трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука МО924). - і ЕОСІ (10,7мг), 1-гідроксибензотріазол гідрат (7,5мг), ЕБМ (15,4мг), 0,5М МН» уУ діоксані (0,1мл, О,О05ммоль) у сл 50 ДМФА (0,5мл) додавали до розчину 1-(3-карбоксибензил)-4-((М-(3--трифлуорметил) бензоїл) гліцил) амінометилі піперидину (19,4мг, О0,041ммоль) у СНЬСІ» (2,5мл). Реакційну масу перемішували при 257С протягом 20 годин, що промивали 2М водним розчином Масон (2мл х2) та розсолом (1мл). Після фільтрування через РТЕЕ мембранний фільтр розчинник вилучали за умов пониженого тиску Кк! одержанням 1-(3-карбамоїлбензил)-4-ЦМ-(3-"-трифлуорметил) бензоїл) гліцил) амінометил|Іпіперидину (Сполука МО924) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (17,9мг, 9295). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/УМАС СПЕКТРУ о (8995). ЕБІМАС СПЕКТР п/е 447,3 (М'Н, СодНо7ЕзМу/Оз).
Приклад 2002: Одержання ко 1--4-карбамотбензил)-4-(М-(3-"'трифлуорметил)бензоїл)гліцил)іамінометил|піперидину (Сполука МО925).
Сполуку МУ925 синтезували згідно з методикою прикладу 2001 з використанням відповідних реагентів: 14,2 мг, 60 7296. Чистоту визначали за допомогою ВРІ С/МАС СПЕКТРУ (8695). ЕБІ т/е 447 (МН, Со НотЕзМу/Оз).
Приклад 2003: Одержання 1-(4-амінобензил)-4-КМ-(3-"трифлуорметил)-бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука М516).
Розчин 1-(4-нітробензил)-4-КМ-(3--трифлуорметил) бензоїл) гліцил) амінометил|Іпіперидину у ЕЮН (Змл) гідрували при Татм. протягом 1 години у присутності 590 паладію на вуглеці (1Омг) при 2570. Каталізатор бо вилучали фільтруванням та промивали етанолом (бмл). Об'єднані фільтрати випарювали з одержанням
1-4-амінобензил)-4-ЦМ-(3-"-трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|Іпіперидину (Сполука М516) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (20,1мг, 9695). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/МАС СПЕКТРУ (9995). ЕБІ т/е 4491 (МН, С23Н27ЕзМ4О»5).
Приклади 2004 та 2005.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 2003 з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/ЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 49.
Таблиця 49. !
Приклад 2005) 51В с23 Щ27 КЗ М4 02 49 23.3 1
Приклад 2006: Одержання 1-4-(бензоїламіно)бензил)-4-(М-(3-«-трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука М519).
ЕОСІ (4,7мг), 1-гідроксибензотріазол гідрат (3,З3мг), ЕБМ (2,5мг) та бензойну кислоту (З,0мг) додавали до 75 Возчину 1-4-амінобензил)-4-КМ-(3-"-трифлуорметил) бензоїл) гліцил) амінометил| о піперидину (10,1мг, 0,02Зммоль) у СНьСІ» (2,5мл). Реакційну масу перемішували при 25"С протягом 16 годин, промивали 2М водним розчином Маон (2мл х2) та розсолом (мл). Після фільтрування через РТЕЕ мембранний фільтр розчинник вилучали за умов пониженого тиску з одержанням жовтого масла, яке очищали за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (5105, 1095 СНЗОнН-СНЬСІ»), з утворенням 1-4-(бензоїламіно) 20 бензил)-4-КМ-(3-"-трифлуорметил) бензоїл)гліцил)іамінометил|піперидину (Сполука М519). Чистоту визначали за допомогою ЕРІ С/МАС СПЕКТРУ (9995). ЕВІ/МАС СПЕКТР т/е 553,2 (М'"Н, СзоНз1ЕзМ4Оз).
Приклад 2007: Одержання 1-4-(піперидинкарбоніл)бензил)-4-КМ-(3-"трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидину (Сполука
М1572). сч 25 Піперидин (0,048ммоль), діізопропілкарбодіїмід (0,45ммоль) у ДМФА (0,15мл), 1-гідроксибензотріазол гідрат (045ммоль) у ДМФА (0,15мл) додавали до розчину 1-(4-карбоксибензил)-4-((М-(3--трифлуорметил) бензоїл) і) гліциліамінометил|піперидину (0,040ммоль) у ДМФА (мл). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин, завантажували у колонку Магіаптм СХ та промивали СНСІзЗ/СНЗОН 1:1 (5мл) та
СНЗОН (5мл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у метанолі (бмл) та концентрували, що р зо дає /1-4-(піперидинкарбоніл)бензил)-4-ЦМ-(3-«-трифлуорметил)бензоїл)гліцил)іамінометил|піперидин (Сполука
М1572) (14,Змг, 6695). Чистотувизначали за допомогою КРІ С/М/5 (9995). ЕБИМАС СПЕКТР т/е 545 (М'Н, о
СооНзБЕз МАО»). -
Приклади 2008-2015. М
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 2007 з використанням відповідних 35 реагентів, Дані ЕБІЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 50. (Се)
Приклад Спол | Молекулярна ЕБИМ5 Вихід Вихід
Приклад 2008) 573 1 33 ЕЗ КА 04 83 7 7 « т о ЕТ ри ЕЕ з прилав | вт єтівяо 075 зоря
СО (прева хтроаює різне розу люхт т ї» Приклад р тер Етя пет ява я
Приклад 2016: Одержання 1-(4-(хлороформт)бензиліІ-4-ЦМ-(3-"трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометилі|піперидину. бо Суміш 1-(4-карбоксибензил)-4-КМ-(3-"-трифлуорметил) бензоїл)гліцил) амінометил|піперидину (240мг) та тіонілхлориду (тІмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, і надлишок тіонілхлориду -і вилучали за умов пониженого тиску, що дає потрібний 1-І4-(хлороформіл) бензил1-4-КМ-(3-"«трифлуорметил) -1 бензоїл) гліцил) амінометилі|піперидин. Хлорангідрид кислоти використовули у подальшому без очистки.
Приклад 2017: Одержання 1 1-(4--4-(2-метоксиетил)карбамоїл)бензил|)-4-((М-(трифлуорметил)бензоїл)гліциліамінометил|піперидин (Сполука «м М1612).
Суміш 1-(4-(хлороформіл) бензиліІ-4-КМ-(3--трифлуорметил) бензоїл) гліцил)іамінометил|піперидину (0,042ммоль), 2-метоксиетиламіну (З3,8мг, О,050ммоль), піперидинметилполістиролу (4бмг) та дихлорметану 5 (1,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Додавали воду (0,020мл), і суміш перемішували протягом ЗО хвилин. До суміші додавали метанол (1мл), їі одержану суміш завантажували у (Ф) колонку Магіаптм СХ та промивали СНЗОН (1Омл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН» у
ГІ метанолі (Бмл) та концентрували з одержанням 1-(4--4-(2-метоксиетил) карбамоїл)бензил1І-4-КМ-(З-трифлуорметил) бензоїл) гліцил) амінометил| піперидину (Сполука М1612) (26,7мг, бр 10096). Чистоту визначали за допомогою КРІС/МАС СПЕКТРУ (9296). ЕЗИМАС СПЕКТР т/е 535,2 (МН,
Со7НазЕзМаОд).
Приклади 2018-2020.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 2007 з використанням відповідних реагентів. При потребі проводять препаративну тонкошарову хроматографію для одержання необхідного 65 продукту. Дані ЕЗБІЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 51.
Таблиця 51.
Приклад 2019, 1610 с31 30 гб Мм4 03 22112 47 її
Приклад зо:5роаеи 5 нев сі? ЕЗ МА 03| 621.2 Кільк.
Приклад 2020, 1615 |с32 н35 З Ме ОЗ 581.2 Кільк.
Приклад 2021: Одержання 4-(п-(5-бром-2-(метиламіно) бензоїл) гліцил) амінометил-1-(4-хлорбензил)піперидину (Сполука М1427).
Розчин 4-(М-(2-аміно-5-бромобензоїл) гліцил) амінометиліІ-(4-хпорбензил)піперидину (Сполука М1042) (5Омг,
О,1Оммоль) у триетилортоформіаті (б,5мл) перемішували при 1507 протягом 17 годин. Концентрування 70 дозволяє одержати жовту тверду речовину. До розчину жовтої твердої речовини в етанолі (Змл) додавали борогідрид натрію (7,бмг, О0,2ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин.
Одержаний білий осад знову розчиняли у дихлорметані, і розчин промивали 1М водним розчином Маон (2мл).
Органічний шар відокремлювали, осушували над К»СОз, фільтрували та випарювали. Колонкова хроматографія (5іО», 2090 Ммеонснесіз) дає 4-(М-(5-бром-2-(метиламіно) бензоїл) гліцил) 19 амінометил-1-(4-хлорбензил)піперидин (Сполука М1427) (4Омг, 8095). Чистоту визначали за допомогою
ВЕРІ- С/МАС СПЕКТРУ (10095). ЕЗИМАС СПЕКТР п/е 505 (МАН, СозНовВгЕвМ4О2).
Приклад 2022: Одержання 4-ІМ-(5-бром-2-(диметиламіно)бензоїл)-гліцилІамінометил-1-(4-хлорбензил)піперидину (Сполука М1428).
Ціаноборогідрид натрію (2бмг, 0,42ммоль) та оцтову кислоту (14мкл) додавали послідовно до суміші 4-(М-(2-аміно-5-бромобензоїл)гліцил)амінометил-1-(4-хлорбензил)піперидину (Сполука М1042) (67мг, О,14ммоль), 3796 розчину формальдегіду у воді (0,112мл, 1,4ммоль), ацетонітрилу (2мл) та метанолу (1,5мл). Після перемішування розчину при 507С протягом 30 годин додавали 1М водний розчин Маон та дихлорметан. Водний шар відокремлювали, і органічний шар осушували над КСО», фільтрували та випарювали. Колонкова хроматографія (5ІО 5, 2090 МеонН/АсОЕЮ) дає с 4-(М-(5-бром-2-(диметиламіно) бензоїл)гліцил|-амінометил-1-(4-хлорбензил) піперидин (Сполука М1428) (бОмг, (9 8295). Чистоту визначали за допомогою ВРІС/МАС СПЕКТРУ (10095). ЕБІИМАС СПЕКТР т/е 523 (М'Н,
С.АНаоВгРвМАО»).
Приклад 2023: Одержання їч- 4-ІМ-5-бром-2-(метилсульфоніламіно)бензоїл)гліциліамінометил/д-1-(4-хлорбензил)піперидину (Сполука М1581).
Розчин 4-ЦМ-(2-аміно-5-бромобензоїл)гліциліамінометилі-(4-хлорбензил) піперидину (25мг, 0,0бммоль), М) метансульфонілхпориду (0,0045мл), триетиламіну (0,02бмл) та дихпорметану (2мл) перемішували при кімнатній їч- температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (50 5), завантажували у колонку Магаптм 5СХ та промивали СНзЗОН (Бмл). Продукт піддавали елююванню з ї- з5 ВИикористанням 0.1М НОЇ у метанолі (мл) та концентрували з одержанням 4-ІМ-(5-бром-2-(метилсульфоніламіно) «со бензоїл) гліцил) амінометил|)-1-(4-хлорбензил) піперидину (Сполука М1581) (5,4мг, 1995). ЕВІМАС СПЕКТР т/е 573,0 (М'"ЯН, СозНовВгСІМ,О,45).
Приклад 2024: Одержання 4-ІМ-75-бром-2-(біс(метилсульфоніл) аміно)бензоїл)гліцил)іамінометил/)-1-(4-хлорбензил)піперидину (Сполука М1582). «
Суміш 1-(4-хлорбензил)-4-КМ-(2-аміно-5-бромобензоїл) гліцил) амінометил| піперидину (57мг, О,1Оммоль), ше) с метансульфонілхлориду (0,018мл, 0,24ммоль), триетиламіну (0,068мл) та дихлорметану (2мл) перемішували при й кімнатній температурі протягом 8 годин. Додавали 1М водний розчин МасонН (1мл), і суміш екстрагували «» дихлорметаном (2мл х3). Об'єднані екстракти осушували над К»СОз, фільтрували та випарювали. Колонкова хроматографія (ЗО 5) дає 4-ЇМ-(5-бром-2-(біс(метилсульфоніл)аміно) бензоїл) гліцил) амінометил 45. 171-(4-хлорбензил)піперидин (Сполука М 1582) (40мг, 6295). Чистоту визначали за допомогою КРІ-С/М/5 (100905).
Ге) ЕБІ/МАС СПЕКТР п/е 651 (М'"Н, С24НзоВгСІМаОв5»2).
Приклад 2025: Одержання ї 1-«4-хлорбензил)-1-метил-4-(М-(3--трифлуорметил)бензоїл)гліцил)іамінометилі|піперидиній йодид (Йодид - І метиламонію сполуки М 461).
Розчин 4-ЦМ-(3-"-трифлуорметил)бензоїл)гліцил)амінометилі|піперидину (ЗОмг, 0,087ммоль) у СНЗСМ (1,0 мл) і-й та (піперидинметил)полістирол (8Омг, 2,7ммоль основи/г смоли) додавали до розчину 4-хлорбензилхлориду "і (11,7мг, 0,07Зммоль) у СНзСМ (1,0мл). Реакційну масу перемішували при б60О"С протягом 2 годин, і до охолодженої реакційної маси додавали фенілізоціанат (10,4мг, О0,087ммоль), і суміш перемішували при 2570 протягом 1 години. Реакційну масу завантажували у колонку Магіаптм ЗСХ та промивали СНЗОН (2Омл). Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН 3 у метанолі (бмл) та концентрували з одержанням о 1-(4-хлорбензил)-4-КМ-(3-"-трифлуорметил)бензоїл)гліцил)амінометил|піперидину у вигляді безбарвного масла, котре використовували без додаткової очистки. Додавали йодометан (28мг, 0,2Оммоль) до розчину іме) 1--4-хлорбензил)-4-(М-(3-"-трифлуорметил)бензоїл)гліцил)амінометил|піперидину у СНУЗСМ (2,0мл), і реакційну масу перемішували при 707С протягом 4 годин. Розчинник вилучали за умов пониженого тиску, що дозволяє бо одержати 1-(4-хлорбензил)-4-(М-(3-"-трифлуорметил)бензоїл)гліцил)амінометил|піперидиній йодид у вигляді блідо-жовтого масла (31,7мг, 7190). Чистоту визначали за допомогою КРІ С/М/5 (9995). ЕБИМАС СПЕКТР т/е 482,1 (М'ЯН, Со4НовСІЕзМа3О»5).
Приклад 2026: Одержання 1-4-хлорбензил)-4-ІМ-(п-(3-"трифлуорметил)бензоїл)гліцил)іамінометил|піперидину (Сполука М520). б5 Формальдегід (108мг, 1,33мМмоль, З7мас.о розчин у нг) додавали до розчину 1--4-хлорбензил)-4-(амінометил)піперидину (З18мг, 1,33ммоль) та МавнзсМ (6б8мг) у 1096 СНЗСООН/СНЗОН
(Змл). Реакційну масу перемішували при 257С протягом 1 години. Реакційну масу завантажували у колонку а
СОМЕХ тм 50МУХ2 (1Омл) та промивали СНЗОН (1Омл).Продукт піддавали елююванню з використанням 2М МН з у снзОон (1Омл) та концентрували з одержанням неочищеного /1-(4-хлорбензил)-4-((метиламіно)метил)піперидину у вигляді безбарвного масла, яке використовували без додаткової очистки.
ЕОСІ (85мг), 1-гідроксибензотріазол гідрат (бОмг) додавали до розчину 1--4-хлорбензил)-4-метиламіно)метил)іпіперидину (11їмг, О0,44ммоль) у СНьЬСІ» (4мл). Реакційну масу перемішували при 257С протягом 1 години і потім промивали 2М водним розчином Маон (2мл х2) та розсолом 70 ЧІмл). Після фільтрування через РТРЕ мембранний фільтр розчинник вилучали за умов пониженого тиску з одержанням жовтого масла, котре очищали за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (5іО», 590
СНЗОН/СНеСІ») З утворенням 1-4-хлорбензил)-4-ІМ-метил-М--(3-«трифлуорметил) бензоїл)гліцил)іамінометил|піперидину (Сполука М520) у вигляді блідо-жовтого масла (14,Омг, 3,490). Чистоту визначали за допомогою КЕРІ С/М/5 (9995). ЕВІ/ИМАС СПЕКТР ту/е 482,1 (М'"Н, СоаНо7СІЕзМ3О»2).
Посилальний Приклад 37: Одержання 3-аміногомопіперидину.
Розчин ОЬБ-а-аміно-є-капролактаму (2г, 1бммоль) у ТГФ (7Омл) обробляли 1М ВН 3-ТГФ розчином (8Омл) та піддавали кип'ятінню із оберненим холодильником протягом З годин. Додавали 2М водний розчин НОЇ (5Омл) та додатково нагрівали з оберненим холодильником ще протягом години перед тим як охолодити до 2570.
Величину рН доводять до 10 за рахунок уведення 4М водного розчину Маосон, і екстрагували за допомогою ЕЮАс (З х200Омл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим водним розчином МансСо»з, осушували (Ма5О»д) та концентрували з виходом потрібного продукту (990 мг, 54965), котрий використовували без очистки.
Посилальний Приклад 38: Одержання З3-аміно-1-(4-хлорбензил)-гомопіперидину.
Розчин З-аміногомопіперидину (1,71г, їІ5ммоль) у СНЗСМ (45мл) обробляли п-хлорбензилхлоридом (463Змг, 2,У9ммоль) та К»;СО»з (828мг, бммоль) і нагрівали до 707С протягом 9 годин. Реакційну масу охолоджували до Ге 257С та концентрували з одержанням жовтої твердої речовини. Залишок розподіляли поміж Н2О (мл) та ЕЮАс о (5Омл) і екстрагували ЕЮАс (2 х5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (20мл), осушували (Ма».5О)) та концентрували. Одержане жовте масло очищали за допомогою хроматографії (5іО», 5-2090
СНЗОон-СНоСІ», градієнт елюювання ) з одержанням потрібного продукту у вигляді жовтого масла (63Омг, 93905).
Приклад 2027: Одержання 1-(4-хлорбензил)-3-4-бензоїлбутирил)аміно)гомопіперидину (Сполука МО94). їч-
Розчин З-аміно-1-(4-хлорбензил)гомопіперидину (24мг, 0,1Оммоль) та 4-бензоїлмасляної кислоти (1,2 еквівал.) у СНСІз (1мл) обробляли за допомогою ЕОСІ (23мг), НОВІ (16,2мг) та ЕЇзМ (15,2мкл), і перемішували о при 25"С протягом 16 годин. Реакційну масу розводять СН Сі» (0,5мл), промивали 2М водним розчином Масон че (2х0,75мл), осушували фільтруванням через РТЕРЕ мембрану та концентрували, що дозволяє одержати 1--4-хлорбензил)-3-(4-бензоїлбутирил)аміно)гомопіперидин (Сполука МО994) (43мг, 9995). Чистоту визначали за - допомогою РРІ С/М/5 (9895). ЕВИМАС СПЕКТР пе 413 (М'"Н, Со4НооСІМ2О»5). (Се)
Приклади 2028-2042.
Сполуки даного винаходу синтезували згідно з методикою прикладу 2027 з використанням відповідних реагентів. При потребі, хроматографія НРІ С-С 8 дозволяє одержати продукт у вигляді солі трифлуороцтової « кислоти. Дані ЕБІЛМАС СПЕКТРІВ та виходи зведені у Таблицю 52.
Таблиця 52. - с Приклад |З ре стюо я 161
М Приклад, Я 97 ЗТ МЮЄ 5 о їх ЕЕстр и веттю ер пла р аж | 11
Ф Приклад---73 5 приляа ТО ря - Приклад 2040) 953 |с25 НЗІ сі МУ 07 5 по Шрі: ЕХ «м Приклад 2043: Вимірювання інгібування зв'язування МІР-1А з клітинами ТНР-1 тестовими сполуками.
Моноцитарні клітини лейкемії людини лінії ТНР-1 суспендували у дослідному буфері (КРМІ-1640 (Сірсо-ВКІ.
Со.), що містить 0,195 ВЗА та 25мММ НЕРЕЗ5, величина рН якого доведена до 7,4) з утворенням клітинної суспензії 5 з концентрацією 1х1Оклітин/мл. Тестову сполуку розчиняли у дослідному буфері, і у подальшому використовували його розчин. ЙМодований МІР-1ТА людини (ОиРопі МЕМ Со.) розводять дослідним буфером до (Ф) 25О0нКи/мл і використовували як розчин міченого ліганду. Вводять у фільтрувальну чашку з 96 комірками
Ге (Міїйїроге Со) по 25мкл розчину тестової речовини, 25мкл розчину міченого ліганду та 5Омкл суспензії клітин у зазначеній послідовності, перемішували (загальний реакційний об'єм 10Омкл) та інкубували протягом 1 години во при 1876.
Після завершення реакції реакційний розчин відфільтровували, промивали два рази по 200мкл холодного
РВЗ (додавали 200мкл холодного РВ5З і потім фільтрували). Фільтр висушували повітрям та додавали 25мМкКл рідкого сцинтилятора у кожну комірку. Радіоактивність, що залишається у клітин на фільтрі, вимірювали з використанням Топлічильника (Раскага Іпвігитепі Со.). в5 Для визначення здатності тестових сполук інгібувати зв'язування МІР-1А людини з клітинами ТНР-1 віднімали неспецифічне зв'язування, що визначається через додавання 1ООнг неміченого МІР-1А людини (Рергоїесі Со)
замість тестових сполук, при цьому кількість без тестових сполук приймали за 10096.
Інгібування (905)-51-(А-В) / (С-8В)) х100 (А, кількість з додаванням тестової сполуки; В, кількість з додаванням 10Онг неміченого МІР-1А людини; С,
Кількість з додаванням | 22І| міченого МІР-ТА людини).
Коли вимірювали інгібування похідними циклічних амінів згідно з даним винаходом, наприклад, наступні сполуки демонстрували 20-5095, 50-8095 та »8095 інгібуючої активності при 2мкМ або 1ОмкМ відповідно. Ці сполуки є такими: 0-5095 інгібування при 10мкМ, наступні сполуки М: 29, 37, 41, 45, 46, 47, 50, 82, 85, 107, 120, 134, 214, 217, 218, 220, 222, 225,226, 227, 228, 229, 230, 231, 233 234, 236, 237, 238, 333, 334, 335, 336, 338, 340, 342, 347, 348, 349, 350, 352, 357, 359, 361, 366, 372, 374, 375, 376, 380, 382, 383, 385, 470471, 472, 473, 474, 483, 484, 488, 489, 491, 497, 499, 500, 502, 506, 508, 510, 514, 515, 518 524, 543, 553, 554, 555, 556, 563, 571, 575, 576, 578, 579, 580, 583, 586, 587, 588, 590, 591, 592, 75 595, 596, 598, 603, 610, 611, 612, 614, 624, 625, 626, 629, 635, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 646, 647, 648, 649, 652, 653, 658, 659, 660, 665, 666, 669, 671, 675, 677, 679, 681, 682, 684, 691, 695, 696, 700, 702, 704, 706, 711,712, 714, 717, 721, 723, 724, 726, 727, 728, 729, 731, 737, 739, 740, 741, 742, 744, 746, 765, 767, 772, 773, 774, 775, 776, 780, 781, 785, 786, 787, 788, 790, 791, 792, 793, 795, 796, 797, 798, 805, 806, 807, 810, 813, 820, 821, 822, 824, 825, 827, 829, 830, 833, 834, 837, 838, 844, 853, 855, 873, 877, 878, 880, 882, 887, 888, 891, 894, 901, 903, 904, 905, 911, 929, 932, 933, 935, 15 938, 940, 948, 993, 996,1006, 1018,1026, 1028, 1035, 1048, 1053, 1054, 1055, 1056, 1068, 1070, 1071, 1072, 1073, 1075, 1076, 1081, 1763, 1764. 50-8090 інгібування при 10мкМ, сполуки М: 1,2,3,4,7,13,22,23,24, с 25,27, 31, 32, 38, 48, 83, 119, 121, 123, 131, 2215, 216, 221, 235, 337, 351, 354,358, 362, 363, 365, 367, 368, 369, 373, 378, 381, 384, 458, 459, 463, 465, 466, 20 467, 468, 478, 479, 480, 482, 485, 486, 487, і) 492, 493, 494, 495496, 498, 501, 503, 504, 507, 511, 512, 513,520, 523, 527, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 558, 559, 560, 561, 562, 565, 567, 568, 569, 570, 572, 573, 574, 577, 581, 582, 594, 597, 599, 600, 602, 604, 606, 607, 608, 609, 613, 615, р 616, 618, 619, 620, 621, 628, 630, 631, 632, 633, 634, 636, 637, 645, 651, 654, 655, 657, 661, 662, 664, 673, 674, 676, 678, 680, 683, 685, 687, 688, 689, 693, 703, 705, 707, 708, 709, 710, 713, 716, 718, 719, 720, 725, юю 730, 732, 733, 734, 735, 736, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 756, 758, 760, - 762, 763, 764, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 779, 784, 794, 799, 800, 802, 804, 808, 809, 811, 812, 815, 816, 819, 828, 831, 832, 835, 836, 839, 840, 845, 846, 847, 848, 850, 851,854, 857, 858, 859, 860, 861, - 3з5 862, 863, 865, 866, 867, 868, 872, 874, 876, 886, 899, 910, 942, 998, 1004, 1005, 1007, 1013, 1015, 1016, «о 1017, 1019, 1020, 1021, 1022, 1024, 1030, 1037, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1049, 1050, 1052, 1059, 1060, 1061, 1067, 1069, 1074, 1078, 1079, 1080, 1766. »8096 інгібування при 10мкМ, сполуки М: « 461, 464, 469,481, 490, 505, 509,521, 526, 528, 544, 564, 566,601,605, 617, 622, 623, 627, 650, 656, 663, 668, 672, 686, 690, 692, ЩО с 694, 715, 743, 747, 748, 755, 757, 759, 761, 782, 783, 803, 814, 817, 818, 826, 849, 856, 864, 869, 870, 871, й 999, 1000, 1001, 1002,1003, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1023, 1029, 1031, 1032, 103.3, 1034, 1036, 1038, 1039, «» 20-5095 інгібування при 2мкМ, сполуки М: 1042, 1043, 1244, 1245, 1416, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1601, 1660, 1672, 1687, б 1724, 1779, 1780, 1787, 1795, 1796, 1798, 1799, 1802, 1893, 1894, 1898, 1900, 1915, 1919, 1920, 2092, 2096, 2098, 2100. і 50-8095 інгібування при 2мкМ, сполуки М: 1190, 1414, 1600, 12091, 2094, 2095. -І »8095 інгібування при 2мкМ, сполуки М: 2093, 2097, 2099, 2103, 2104.
Приклад 2044: Вимірювання інгібування зв'язування МСОСР-1 з ТНР-1 клітинами. і-й 1. Конструювання рекомбінантного бакуловірусу, що несе ген МСР-1 людини. "І Спираючись на раніше опубліковану послідовність гена МСР-1 людини (наприклад, Т. Хозпітига еї аіІ., РЕВ5
І ей, 1989, 244, 487-493), використовували два синтетичних ДНК праймера (5-САСТСТАСАСМССЕССЕМСА-3 та 5-ТАОСТОСАСАТТСТТООоОТТОо-8), до яких прилягали сайти рестрикційних ферментів, для ампліфікації фрагмента ДНК з кДНК із ендотеліальних клітин людини (одержаних від Кигаром Со.); ампліфікований фрагмент розрізали рестрикційними ферментами (Рзі! та Хваї), лігували у трансфікуючий вектор рмі 1393 (Іпмйгогеп Со.), о і одержаним вектором сумісно з інфікуючим бакуловірусом трансфікували 5Е-1 клітини комах, і із супернатанта іме) виділяли рекомбінантний бакуловірус, що несе ген МСР-1 людини. 2. Синтез міченого | 292) МСР-1 людини, експресованого бакуловірусом. 60 З використанням способу К. Івпії еї аї. (Віоспет. Віорпуз. Кезеагспй Соттипісайопв, 1995, 206, 955-961), 9Зх106 856 клітин комах інфікували 5х10" РЕ (частинок, що утворювали бляшки) наведеного вище рекомбінантного бакуловірусу з МСР-1 людини та культивували протягом 7 днів у середовищі Ех-Сеї! 401. Для одержання очищеного МСР-1 людини культуральний супернатант афінно очищали, використовуючи гепарин-сефарозну колонку (Рпаптасіа Со.), і потім додатково очищали з використанням НРІ С з оберненою бо фазою (колонка Мудас С 18). Очищений МСОСР-1 людини мітять білком за допомогою Атегейат Со. з використанням способу Воїйоп Нипіег з одержанням оміченого | 1292) МСР-1 людини, експресованого бакуловірусом (специфічна активність 2000Ки/ммоль). 3.1 Вимірювання інгібування зв'язування експресованого бакуловірусом міченого | 12921) МСР-1 людини з ТНР-1 Клітинами (Спосіб 1).
Моноцитарні клітини лейкемії людини лінії ТНР-1 суспендували у дослідному буфері (КРМІ-1640 (Сірсо-ВКІ.
Со.), що містить 0,195 ВЗА та 25мММ НЕРЕЗ5, величина рН якого доведена до 7,4) з утворенням клітинної суспензії з концентрацією 1х1Оклітин/мл. Тестову сполуку розчиняли у дослідному буфері, і у подальшому використовували його розчин. Мічений І2924|| МСР-1 людини, що описаний вище, розводять дослідним буфером 70 до інКи/мл і використовували як розчин міченого ліганду. Вводять у фільтрувальну чашку з 96 комірками (Міїйїроге Со.) по 25мкл розчину тестової речовини, 25мкл розчину міченого ліганду та 5Омкл суспензії клітин у кожну комірку, перемішували (загальний реакційний об'єм 10Омкл) у зазначеній послідовності та інкубували протягом 1 години при 18760.
Після завершення реакції реакційний розчин відфільтровували, і фільтр промивали два рази по 200мкл холодного РВЗ5 (додавали 200мкл холодного РВ5 і потім фільтрували). Фільтр висушували повітрям та додавали 25мкл рідкого сцинтилятора у кожну комірку. Радіоактивність, що залишається у клітин на фільтрі, вимірювали з використанням Топлічильника (Раскага Іпвігитепі Со.).
Для визначення здатності тестових сполук інгібувати зв'язування МОСР-1 людини з клітинами ТНР-1 віднімали неспецифічне зв'язування, що визначається через додавання 1ООнг неміченого МСР-1 людини замість тестових сполук, при цьому кількість без тестових сполук приймали за 100965. (А, кількість з додаванням тестової сполуки; В, кількість з додаванням 10Онг неміченого МСР-1 людини; С, кількість з додаванням (| 22ІЇ міченого МСР-1 людини).
Коли вимірювали інгібування похідними циклічних амінів згідно з даним винаходом, наприклад, наступні сполуки демонстрували 20-50965, 50-8095 та »8095 інгібуючої активності при 2мкМ або 1ОмкМ відповідно. Ці СМ сполуки є такими: о 20-5095 інгібування при 100мкМ, сполуки М: 3,6,11,15.16,19,28,44 88, 92, 94, 104, 111, 112, 124, 125, 133, 219, 220, 224, 228, 236, 338, 343, 346, 347, 348, 349, 362,363,367,368, 371, 373, 381, 618, 847, 849, 850, 866, 867, 869, 870, 871, 872, 873. - 50-8095 інгібування при 100мкМ, сполуки М: ю 1,8,10, 12, 18, 21, 26, 30, 33, 35, 39, 84, 89, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106, 108, 109, ПО, 116, 122, 126, 216, 218, 221, її 225, 226, 231, 330, 332, 333, 334, 337, 341, 342, 350, 352, 354, 356, 359, 360, 361, 364, 366, 374, 375, 379, Кк 382, 462, 463, 464, 557, 686, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 848, 862, 863, 864, 865, 868. 3о »8095 інгібування при 100мкМ, сполуки М: ісе) 2,4,5,7,13,14,17,20,22,23, 24,25, 27, 29, 31, 32, 34, 36, 38, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 83, 85, 86, 95, 102, 105, 107, 113, 114, 115, 119, 120, 121, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 214, 215, 217, 227, 237, 238, 331, « 335, 336, 339, 340, 345, 351, 355, 357, 358, 383, 458, 459, 460, 466, 558, 851, 852, 861, 874. 20-5095 інгібування при 10мкМ, сполуки М: З с 12, 18,30,34,40,42,43,51, "» 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 64, 66, 75, 76, 77, 78, 79, 82, 89, 90, 97, 98,102 103, 116, 127, 128, " 129,130,132, 135,136,140,141,144,156,157,159,160,161,162,163,166,167,168,169,170,171,172,173,174,175,176,178,179,190,191, 192,195,197, 200, 202. 203, 204, 205, 208, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 247, 249, 250, 255, іа 263, 264, 269, 274, 278, 279, 282, 306, 316, 317, 323, 324, 380, 404, 409, 433, 446, 448, 449, 451, 470, 471, -І 473, 476, 479486, 488, 489, 497, 498, 499, 501, 504, 507, 508, 509, 510, 512, 514, 516, 519, 527, 530, 532, 542, 545, 560, 563, 564, 565, 566, 568, 569, 572, 573, 574, 575, 578, 583, 584, 586, 587, 589, 590, 599, 600, ш- 601, 603, 606, 612, 613, 620, 621, 622, 624, 625, 627, 629, 630, 632, 634, 636, 637, 640, 641, 642, 643, 644, с 20 645, 646, 647, 648, 649, 658, 678, 682, 687, 692, 694, 764, 775, 856, 857, 860, 881, 882, 883, 884, 890, 892, 899, 900, 903, 905, 907, 908, 911, 912, 916, 917, 921, 922, 923, 925, 927, 931, 932, 935, 939, 940, 968, 986, "м 1039, 1041, 1045, 1047, 1062, 1063, 1083. 50-8090 інгібування при 10мкМ, сполуки М: 7, 32, 36, 61, 62, 63, 65, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 81, 91,105,114,121,123,134,137,138,139,146,147,148,149,151, 154,165,177, 232,
Ф! 244, 248, 251, 252, 253, 256, 259, 261, 266, 267, 276, 286, 292, 293, 295, 301, 305, 307, 310, 314, 315, 320, 322, 328, 434, 435, 436, 437, 439, 440, 443, 447, 450, 452, 453, 454, 455, 456, 468, 469, 472, 474, 475, 477, о 478, 480, 481, 482, 483, 485, 490, 493, 494, 500, 505, 511, 517, 520, 529, 534, 540, 543, 544, 548, 555, 556, 561, 562, 570, 576, 579, 611, 617, 853, 854, 855, 858, 859, 875,877, 879, 880, 885, 886, 887, 888, 891, 894, 60 895, 904, 906, 909, 910,913, 914, 918, 928, 930, 933, 937, 938, 945, 970, 1040, 1044, 1046. »8096 інгібування при 1-мкМ, сполуки М 31, 45, 48, 58, 68, 80, 83, 113, 115, 142, 143, 145, 150, 152, 265, 268, 272, 275, 283, 285, 287, 288, 290, 291, 294, 296, 297, 302, 308, 309, 313, 321, 325, 326, 358, 438, 441, 442, 444, 445, 457, 466, 467, 484, 487, 491, 492, 495, 496, 503, бо 518, 537, 538, 547, 554, 876, 943.
20-5095 інгібування при 1 мкМ, сполуки М 1118, 1121, 1136, 1143, 1146, 1156, 1161, 1159, 1167, 1170, 1359, 1361, 1362, 1363. 50-8090о інгібування при 1 мкМ, сполуки М 1133, 1134, 1137, 1141, 1156, 1161, 1162, 1163, 1164, 1166. »8096 інгібування при 1мкМ, сполука М 1147. 3.2. Вимірювання інгібування зв'язування експресованого бакуловірусом міченого | 12921| МСР-1 людини з 70. ТНР-1 клітинами (Спосіб 2)
Моноцитарні клітини лейкемії людини лінії ТНР-1 суспендували у дослідному буфері (5ХОММ НЕРЕЗ, рН 7,4, 1,0мМ Сасі», 5,0ММ Мдс!», 0,595 В5А) з утворенням клітинної суспензії з концентрацією 1х10 "клітин/мл.
Тестову сполуку розчиняли у дослідному буфері, і у подальшому використовували його розчин. Мічений | 7251
МСОР-1 людини, що описаний вище, розводять дослідним буфером до ІнКи/мл і використовували як розчин міченого ліганду. Вводять у фільтрувальну чашку з 96 комірками (Мійроге Со) по 25мкл розчину тестової речовини, 25бмкл розчину міченого ліганду та БОмкл суспензії клітин у кожну комірку, у зазначеній послідовності перемішували (загальний реакційний об'єм 10Омкл) та інкубували протягом 1 години при 187С.
Після завершення реакції реакційний розчин відфільтровували, і фільтр промивали два рази по 200мкл холодного РВЗ (додавали 200мкл холодного РВ5 і потім фільтрували). Фільтр висушували повітрям та додавали 25мкл рідкого сцинтилятора у кожну комірку. Радіоактивність, що залишається у клітин на фільтрі, вимірювали з використанням Топлічильника (Раскага Іпвігитепі Со.).
Для визначення здатності тестових сполук інгібувати зв'язування МОСР-1 людини з клітинами ТНР-1 віднімали неспецифічне зв'язування, що визначається через додавання 1ООнг неміченого МСР-1 людини замість тестових сполук, при цьому кількість без тестових сполук приймали за 10096. с
Інгібування (95)-41-(А-В) / (С-В))Х100 о (А, кількість з додаванням тестової сполуки; В, кількість з додаванням 10Онг неміченого МСР-1 людини; С, кількість з додаванням міченого (22ІЇМСР-1 людини).
Коли вимірювали інгібування похідними циклічних амінів згідно з даним винаходом, наприклад, наступні сполуки демонстрували 20-5095, 50-8095 та »8095 інгібуючої активності при 0,2мМкМ, тмкМ або 10мкМ відповідно. ї-
Ці сполуки є такими: ю 20-5095 інгібування при 10мкМ, сполука М 1560 50-8090 інгібування при 10мКм, сполука М 1550 ї- »8095 інгібування при 10мкМ, сполуки М 541, 1042,1043, 1559. М 20-5095 інгібування при їмкМ, сполука М 1098,1100,1101,1104,1105, 3о 1109, 1110, 1116, 1174, 1175, 1176, 1178, 1187, 1188, 1189, 1197, 1198, 1199,1200, 1201, 1202, 1209, ЦО 1210, 1211, 1212, 1222, 1225, 1229, 1230, 1237, 1238,1243, 1250, 1259, 1261, 1265, 1266, 1272, 1277, 1282, 1294, 1299, 1302, 1307, 1315, 1318, 1319, 1320, 1329, 1330, 1335, 1336, 1337, 1343, 1344, 1353, 1355,1356, 1357, 1358, 1368, 1372, 1385, 1386, 1392, 1400, 1413, 1422, 1423, 1425, 1426, 1429, 1430, 1432, 1437, 1440, « 1445, 1446, 1447, 1448, 1450, 1452, 1453, 1455, 1458, 1459, 1461, 1463, 1464, 1466, 1468, 1469, 1470, 1471, 1474, 1479, 1482, 1485, 157, 1508, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1518, 1519, 1521,1522, 1524, З с 1535, 1538, 1540, 1542, 1544, 1571, 1573, 1574, 1575, 1576, 1577, 1578, 1579, 1580, 1581, 1582, 1585, 1587, "» 1598, 1602, 1603, 1604, 1609, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1622, 1627, 1630, 1643, 1646, " 1662, 1669, 1716, 1717, 1723, 1728, 1731, 1733, 1736, 1739, 1740, 1747, 1750, 1755, 1757, 1758, 1759, 1760, 1761, 1762, 1769, 1770, 1771, 1772, 1773, 1774, 1777, 1783, 1784, 1785, 1791, 1793, 1904, 1911, 1917, 2057, 2061, 2063, 2064, 2065, 2066, 2067, 2068, 2069, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2080, 2081, 2082, 2110, іа 2112, 2123, 2130, 2131, 2139. -і 50-8090 інгібування при 1мкМ, сполуки М 37, 298, 318,1084, 1091, 1103, 1106, 1108, 1111, 1113, 1114, 1115, 1138, 1142, 1165, 1179, 1190, 1192, 1193, 1195, 1196, 1204, 1205, 1206, ш- 1207, 1208, 1245, 1246, 1255, 1257, 1258, 1262, 1263, 1293, 1300, 1342, 1351, 1352, 1354, 1370, 1371, 1373, с 20 1375, 1377, 1378, 1380, 1381, 1383, 1384, 1391, 1411, 1412, 1414, 1417, 1418, 1419, 1421, 1424, 1431, 1436, 1439, 1449, 1454, 1456, 1457, 1460, 1462, 1472, 1473, 1487, 1502, 1504, 1506, 1517, 1525, 1526, 1527, 1529, "м 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1536, 1537, 1539, 1541, 1545, 1593, 1600, 1601, 1606, 1608, 1619, 1620, 1621,1623, 1624, 1625, 1626, 1628, 1629, 1645, 1650, 1654, 1658, 1663, 1664, 1665, 1670,1671, 1672, 1673, 1675, 1678, 1679, 1681, 1684, 1687, 1688, 1689, 1690, 1711, 1712,1714, 1718, 1722, 1725, 1726, 1727, 1729, 1730, 1732, 1734, 1735, 1737, 1741, 1742, 1743, 1744,1745, 1746, 1748, 1751, 1753, 1754, 1756, 1779, 1781,
Ф! 1782, 1786, 1788, 1789, 1790, 1792,1795, 1797, 1798, 1800, 1801, 1804, 1848, 1862, 1883, 1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 1894, 1903, 1905, 1910, 1912, 1913, 1914, 1918, 1922, 1976, 1985, 2027, 2035, 2062, 2083, 2084, о 2088, 2089, 2090, 2111, 2124, 2125, 2126, 2135. 28090 інгібування при мкм, сполука М 299, 311, 312, 329, 1042, 1043, 1085,1119, 1191, 1203, 60 1220,1228,1236, 1244,1256,1288,1295,1308,1310, 1376, 1382, 1393, 1395, 1415, 1416, 1420, 1435, 1438, 1441,1480, 1481, 1570,1583, 1584, 1589,1590, 1594,1595,1607,1634, 1660, 1661,1666, 1668, 1695, 1696, 1697, 1698, 1699, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705 1706, 1707, 1708, 1709, 1713, 1841, 1869, 1870, 1871, 1872,1876, 1877, 1892, 1896, 1897, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916, 1919, 1920,1921, 2085, 2086, 2136, 2137, 2138, 2159, 2161, 2162, 2187, 2189, 2193. бо 20-5095 інгібування при 0,2мкМ, сполука М 1680, 1682, 1686, 1691,
1694, 1700, 1826, 1827, 1828, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1839, 1840, 1842, 1843, 1851,1874, 1878, 1879, 1880, 1888, 1890, 1891, 1895, 1926, 1927, 1928, 1929, 1930, 1934, 1935, 1937, 1945, 1946,1951,1952,1953,1954, 1959,1960, 1961, 1962, 2027, 2028,2033, 2035, 2039, 2040, 2041, 2042, 2044, 2045, 2046. 50-8090 інгібування при 0,2 мкМ, сполука М 1677, 1678, 1679,1681,1687, 1688, 1689, 1690, 1695, 1697, 1808, 1809, 1841, 1848, 1861, 1862, 1869, 1870, 1871, 1872, 1873, 1876, 1877, 1883, 1884,1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 1894, 1976. »8095 інгібування при О0,2мкМ, сполука М 1696,1892. 70 Приклад 2045: Вимірювання інгібування зв'язування міченого | 1292) МОСР-1 людини з клітинами, що експресували МСР-1 рецептор. 1. Одержання клітин, що експресували МСР-1 рецептор.
Фрагмент кКДНК, що містить МСР-1 рецептор, описаний 5. Матагаті еса!. (Віоспетіса! Віорпузіса! Кезеагсп
Соттипісайопз 1994, 202, 1156-1162), клонували в експресійній плазміді РСЕРА (Іпмйгодеп Со) на сайті Мої І, 75 і одержаною плазмідою трансфікували лінію епітеліальних клітин нирки людини лінії 293-ЕВМА при використанні
Ї уротесіатіпе реагенту (Сібсо-ВКІ Со). Клітини культивували у присутності селективного реагенту (гідроміцину), і при цьому одержували стабільну експресійну трансфектантну лінію. Експресія рецептора підтверджується зв'язуванням міченого | 12921І| МСР-1 людини. 2. Вимірювання інгібування зв'язування експресованого бакуловірусом міченого | 1291) МСР-1 людини з клітинами, що експресували МОСР-1 рецептор.
Роблять зскрібок клітин, що експресували МСР-1 рецептор, із чашок з культурою клітин за допомогою клітинного шпателя та суспендували у дослідному буфері (О-МЕМ (Сірсо-ВКІ Со.), що містить 0,196 ВБА та 25ММ НЕРЕВ, з рН 7,4, з утворенням клітинної суспензії з концентрацією бх10 бклітин/мл. Тестові сполуки розчиняли у дослідному буфері. Опис подальшого процесу поданий у прикладі 2044. с
Коли було проведено вимірювання інгібування деякими типовими сполуками згідно з даним винаходом, їх г) інгібуюча активність виявилась, по суті, такою самою як і у прикладі 2044.
Приклад 2046. Вимірювання інгібування клітинного хемотаксису.
З метою визначити інгібування клітинного хемотаксису сполуками даного винаходу вимірювали клітинний хемотаксис, викликаний моноцитарним хемотаксичним фактором МСР-1, при використанні лінії ТНР-1 - моноцитарних клітин лейкемії людини як хемотаксичних клітин згідно з методом гаї еї аї. (9. Іттипо!ї Меїподз ю 190, 33, 239-247). 2х 10бклітин/мл ТНР-1 клітин (суспендованих у ЕРМІ-1640) (Ріом/ І арогаюгієв Со.) 41095 ЕС) розміщували у верхньому відсіку (20Омкл) мікро-хемотаксисної камери з 96 комірками (Меийгопгобве, - зареєстрована торгівельна марка), а рекомбінантний МСР-1 людини у тому самому розчині (Ргоіїесіоп Со.) з ра кінцевою концентрацією 2Онг/мл розміщували у нижньому відсіку, з полікарбонатним фільтром (РМУР-їтее,
Зо Месшгоргобе, зареєстрована торгівельна марка), що розміщений між двома відсіками. Камеру інкубували при 377С о протягом 2 годин у 595 СО».
Фільтр вилучали, і клітини, що мігрували на внутрішню сторону фільтра, фіксували, забарвлювали з використанням Ой Оціск (Кокизаії Зпіуаки Со.) і потім підраховували, використовуючи лічильник колоній « (МоІесшаг ЮОемісе Со.) гіри довжині хвилі 55О0нм, для визначення індексу міграції клітин як середнього - 70 значення для 3-х комірок. Крім того, тестові сполуки розміщували у верхньому та нижньому відсіках разом з с ТНР-1 та МеР-1, відповідно, та визначали інгібування клітинної міграції (інгібування ІСзо (мкМ). Інгібування з» визначали як «(клітинна міграція, викликана МСР-1 без тестових сполук у верхньому та нижньому відсіках)-(клітинна міграція без додавання МСР-1 у нижній відсік)-10095), і концентрацію тестової сполуки, котра дає 5095 інгібування, визначали як ІСво.
Коли вимірювали інгібування похідними циклічних амінів згідно з даним винаходом, наприклад, 5095 інгібуюча б концентрація ІСсо для наступних сполук складала ІСвохО,1мМкМ. -І ІСвохО,1мМкМ, сполуки М 4, 37, 298, 299, 311, 312, 318, і 329, 461, 886, 909, 1042, 1043, 1085, 1119, 1138, 1142, 1165, 1179, 1191, 1203, 1205, 1220, 1228, 1236, сл 20 1244, 1245, 1256, 1288, 1293, 1295, 1308, 1310, 1352, 1376, 1382, 1393, 1395, 1416, 1420, 1435, 1436, 1438, . 1441, 1480, 1531, 1532, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1600, 1601,1607, 1660, 1661, 1664, 1666, і 1668, 1698,1699, 1701,1702, 1703, 1704, 1706, 1707, 1708,1709, 1713, 1775, 1776, 1778, 1779, 1787, 1794, 1799, 1802, 1803, 1896, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916, 1919, 1920, 1921, вв 2087, 2114, 2128, 2129, 2132, 2137, 2141, 2144, 2157, 2158, 2189.
ІФ)

Claims (1)

  1. Формула винаходу іме)
    1. Сполука загальної формули (1): щ в! С Но)к о. ві () у-(сна-м ) «енаетов-іенаЇ ендо В (сна) Мо в її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна Си.і-Се алкіладитивна 65 сіль, де В! - це фенільна група, Сз-Св циклоалкільна група або ароматична гетероциклічна група, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, де фенільна або ароматична гетероциклічна група може бути сконденсована з бензольним кільцем або ароматичною гетероциклічною групою, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома Кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, з утворенням конденсованого кільця, при цьому фенільна група, Сз-Ся циклоалкільна група, ароматична гетероциклічна група або конденсоване кільце можуть мати один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, С1-Св алкільної групи, Сз-Св циклоалкільної групи, Со-Се алкенільної групи, С4-Св алкоксигрупи, С4-Св алкілтіогрупи, Сз-Св алкіленової групи, Со-Су; алкіленоксигрупи, С4-Сз алкілендіокси групи, 7/0 фенільної групи, феноксигрупи, фенілтіогрупи, бензильної групи, бензилоксигрупи, бензоїламіногрупи, Со-С7 алканоїльної групи, Со-С7 алкоксикарбонільної групи, Со-С7 алканоїлоксигрупи, Со-С7 алканоїламіногрупи, Со-С.-М-алкілкарбамоїльної групи, С/-Со-М-циклоалкілкарбамоїльної групи, С4-Св алкілсульфонільної групи, С3-Св (алкоксикарбонілуметильної групи, М-фенілкарбамоїльної групи, піперидинкарбонільної групи, морфолінкарбонільної групи, 1-піролідинілкарбонільної групи, двовалентної групи, представленої формулою
    75. "МН(С-О0)0О-, двовалентної групи, представленої групи -МН(С-5)О-, аміногрупи, моно(Сі-Св алкіл)аміногрупи або ді(С--Се алкіл)аміногрупи, де замісники фенільної групи, С3-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця за бажанням мають один або більше замісників з атомів галогену, гідроксильної групи, аміногрупи, трифторметильної групи, С.--Св алкільної групи або С.-Се алкоксигрупи, а К2 - це атом водню, С.-Св алкільна група, Со-С7 алкоксикарбонільна група, гідроксильна група 2о або фенільна група, де Сі-Св алкільна або фенільна групи можуть мати один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, С4-Св алкільної групи або С.і-Сб алкоксигрупи, і коли і-0, Б? не є гідроксильною групою, | - це ціле число, що дорівнює 0-2, К - це ціле число, що дорівнює 0-2, т - це ціле число, що дорівнює 2-4, п - це 0 або 1, а КЗ - це атом водню або С.--Св алкільна група, за бажанням заміщена однією або двома фенільними групами, кожна з яких може бути заміщена однією або більше групами з атомів с галогену, гідроксильної групи, С--Св алкільної групи або Сі-Св алкоксигрупи, а К,; і К;е однакові або о відрізняються один від одного й являють собою атом водню, гідроксильну групу, фенільну групу або Со 14-Св алкільну групу, де Сі-Сбв алкільна група за бажанням має один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, меркаптогрупи, гуанідинової групи, С3-Св циклоалкільної групи, С4і-Св алкоксигрупи, С.-Св алкілтіогрупи, Ме фенільної групи, за бажанням заміщеної однією або кількома групами з атомів галогену, гідроксильної групи, ю
    С.і-Св алкільної групи, С.і-Се алкоксигрупи або бензилоксигрупи, феноксигрупи, бензилоксигрупи, бензилоксикарбонільної групи, Со-С7 алканоїльної групи, Со-С; алкоксикарбонільної групи, Со-С7 і - алканоїлоксигрупи, Со-С7 алканоїламіногрупи, Со-С7-М-алкілкарбамоїльної групи, С--Се алкілсульфонільної їч- групи, аміногрупи, моно(С--Се алкіл)аміногрупи, ді(Сі--Св алкіл)аміногрупи або ароматичної гетероциклічної групи, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту Ф або їх комбінації, ії за бажанням сконденсованої з бензольним кільцем, або К,. і Кв, взяті разом, утворюють 3-6--ленний вуглеводневий цикл, та р - це 0 або 1, д - це 0 або 1, С - це група, що являє собою -СО-, -50 5-, -с0-0-, -мА7-со-, -СО-МА 7-, -МН-СО-МН-, «-МН-С8-МН-, -МА /-80»-, -802-МВ 7-, -МН-СО-О-або -О-СО-МН- дет -«ф - це атом водню або С.і-Св алкільна група, або К7, взятий разом з Б? - це Со-С5 алкіленова група, а К5 - це - 70 фенільна група, С3-Св циклоалкільна група, С3--Св циклоалкенільна група, бензильна група або ароматична с гетероциклічна група, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, з» атома азоту або їх комбінації, де фенільна, бензильна або ароматична гетероциклічна група можуть бути сконденсовані з бензольним кільцем або ароматичною гетероциклічною групою, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації з утворенням конденсованого кільця, і фенільна група, С 3-Св циклоалкільна група, Сз--Ся циклоалкенільна група, бензильна Ф група, ароматична гетероциклічна група або конденсоване кільце можуть мати один або більше замісників, -І вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, меркаптогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, тіоціанатної групи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, трифлуорметильної групи, С.і-Св алкільної групи, Сз3-Св 7 циклоалкільної групи, С»-Св алкенільної групи, С--Св алкоксигрупи, С3-Св циклоалкілоксигрупи, С4-Св 4! 20 алкілтіогрупи, Сі-Сз алкілендіоксигрупи, фенільної групи, феноксигрупи, феніламіногрупи, бензильної групи,
    . бензоїльної групи, фенілсульфінільної групи, фенілсульфонільної групи, З-фенілуредогрупи, Со-С7 алканоїльної в групи, Со-С; алкоксикарбонільної групи, С3-С; алканоїлоксигрупи, Со-С7 алканоїламіногрупи, Со-С.-М-алкілкарбамоїльної групи, С--Се алкілсульфонільної групи, фенілкарбамоїльної групи, М,М-ді(С4-Св алкіл)усульфамоїльної групи, аміногрупи, моно(С1-Свалкіл)аміногрупи, ді(С1-Св алкіл)аміногрупи, бензиламіногрупи, Со-С7 (алкоксикарбоніл)аміногрупи, С.--Св (алкілсульфоніл)аміногрупи або бі(С.4-Св ГФ) алкілсульфоніл)аміногрупи, при цьому вищенаведені замісники фенільної групи, С3-Св циклоалкільної групи, юю С3-Св циклоалкенільної групи, бензильної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця для КЗ? за бажанням можуть мати один або більше замісників з атомів галогену, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, трифторметильної групи, С4-Св алкільної групи, Сі-Св алкоксигрупи, С--Св алкілтіогрупи, 60 моно(С1-Св алкіл)аміногрупи або ді(С--Се алкіл)аміногрупи, при умові, що коли К-2, т-2, п-0 ії фенільна група в В! не заміщена, С.-Св алкільна група, що є замісником фенільної групи, Сз-Св циклоалкільної групи, Сз3з-Св циклоалкенільної групи, бензильної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця в В 5, не заміщена аміногрупою і КЗ не є бензильної групою. 65 2. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що к-1 т-2 в наведеній вище формулі (1).
    3. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що п--0 в наведеній вище формулі (1).
    4. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що К-О, т-3, і п-1 в наведеній вище формулі (1).
    5. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що К-1 і т-З в наведеній вище формулі (1).
    6. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що К-2 і т-2 в наведеній вище формулі (1). 70 7. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що п-1 в наведеній вище формулі (1).
    8. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що К-1 і т-4 в наведеній вище формулі (1).
    9. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св /5 алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що Ї50 в наведеній вище формулі (1).
    10. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що р-0, 450 і б представлена групою -МА87-СО- в наведеній вище формулі (1).
    11. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що в2- це атом водню, 3 - це атом водню і в/- це атом водню в наведеній вище формулі (1).
    12. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що замісник фенільної групи, С3-Ся циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця в Б! - це одна або більше груп, вибраних з. СМ атомів галогену, гідроксильної групи, С4і-Св алкільної групи, Со-Св алкенільної групи, С1-Св алкоксигрупи, С4-Св о алкілтіогрупи, Со-С; алкіленоксигрупи, метилендіоксигрупи, М-фенілкарбамоїльної групи, аміногрупи, моно(С4-Св алкіл)аміногрупи або ді(С--Се алкіл)аміногрупи в наведеній вище формулі (1).
    13. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що замісник фенільної групи, Сз-Св циклоалкільної групи, ї- С3-Св циклоалкенільної групи, бензильної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця ю в К9 - це одна або більше груп, вибраних з атомів галогену, нітрогрупи, трифторметильної групи, С1-Св алкільної групи, С4--Св алкоксигрупи, фенілсульфонільної групи, Со-С7 алканоїламіногрупи або аміногрупи в ї- наведеній вище формулі (1). М
    14. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се Зо алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що БК! - це фенільна група або ізоксазолільна група в о наведеній вище формулі (1).
    15. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що КО - це фенільна група, фурильна група або тієнільна « дю група в наведеній вище формулі (1). з
    16. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або її дії на клітину-мішень з с використанням фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки загальної з» формули (1); в! ген) о ве що у-на У) іенаєтев опау- енасочя Ф в (сна й й - її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі або її фармацевтично прийнятної Со/4-Св -І алкіладитивної солі, де В! - це фенільна група, С3-Св циклоалкільна група або ароматична гетероциклічна група, 5р що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх о комбінації, де фенільна або ароматична гетероциклічна група може бути сконденсована з бензольним кільцем І або ароматичною гетероциклічною групою, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, з утворенням конденсованого кільця, при цьому фенільна група, Сз-Ся циклоалкільна група, ароматична гетероциклічна група або конденсоване кільце можуть мати один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, С1-Св алкільної групи, Сз-Св циклоалкільної групи, Со-Се алкенільної групи, С4-Св Ф) алкоксигрупи, С4-Св алкілтіогрупи, Сз-Св5 алкіленової групи, Сое-С4 алкіленоксигрупи, С4-Сз алкілендіоксигрупи, ка фенільної групи, феноксигрупи, фенілтіогрупи, бензильної групи, бензилоксигрупи, бензоїламіногрупи, Со-С7 алканоїльної групи, Со-С7 алкоксикарбонільної групи, Со-С7 алканоїлоксигрупи, Со-С7 алканоїламіногрупи, во Со-С.-М-алкілкарбамоїльної групи, С/-Со М-циклоалкілкарбамоїльної групи, С4-Св алкілсульфонільної групи, С3-Св (алкоксикарбонілуметильної групи, М-фенілкарбамоїльної групи, піперидинкарбонільної групи, морфолінкарбонільної групи, 1-піролідинілкарбонільної групи, аміногрупи, моно(С--Се алкіл)аміно групи або ді(Сі-Св алкіл)аміногрупи, де замісники фенільної групи, С3-Св циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця за бажанням має один або більше замісників з атомів галогену, 65 гідроксильної групи, аміногрупи, трифторметильної групи, С4-Св алкільної групи або С.-Св алкоксигрупи, а 2 - це атом водню, С.4-Св алкільна група, Со-С7 алкоксикарбонільна група, гідроксильна група або фенільна група,
    де Сі-Св алкільна або фенільна групи можуть мати один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, С.4-Св алкільної групи або С.4-Св алкоксигрупи, і коли )Ї-0, К2 не є гідроксильною групою, і - це ціле число, що дорівнює 0-2, К - це ціле число, що дорівнює 0-2, т - це ціле число, що дорівнює 2-4, п - цебабо 1, а КЗ - це атом водню або С.-Св алкільна група, за бажанням заміщена однією або двома фенільними групами, кожна з яких може бути заміщена однією або більше групами з атомів галогену, гідроксильної групи,
    С.-Св алкільної групи або С.-Се алкокси групи, а К, і К5 однакові або відрізняються один від одного й являють собою атом водню, гідроксильну групу, фенільну групу або Сі-Се алкільну групу, де С4--Св алкільна група за бажанням має один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, 70 нітрогрупи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, меркаптогрупи, гуанідинової групи, Сз-Ся циклоалкільної групи, С1-Св алкоксигрупи, С4-Се алкілтіогрупи, фенільної групи, за бажанням заміщеної однією або кількома групами з атомів галогену, гідроксильної групи, С4і-Св алкільної групи, С--Св алкоксигрупи або бензилоксигрупи, феноксигрупи, бензилоксигрупи, бензилоксикарбонільної групи, Со-С, алканоїльної групи, Со-С7 алкоксикарбонільної групи, Со-С алканоїлоксигрупи, Со-С7 алканоїламіногрупи, Со-С7-М-алкілкарбамоїльної 75 групи, Сі-Се алкілсульфонільної групи, аміногрупи, моно(С1-Св алкіл)аміногрупи, ді(С--Св алкіл)аміногрупи або ароматичної гетероциклічної групи, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, і за бажанням сконденсованої з бензольним кільцем, або К, і Кб, взяті разом, утворюють 3-6--ленний вуглеводневий цикл, р - це 0 або 1, д - це 0 або 1, С - це група, що являє собою -СО-, -805-, - СО-О-, -МАЕ7-СО-, -СО-МВ7-, -МН-СО-МН-, -МН-С8-МН-, -МА 7-505- -5025-МВ 7-, -МН-СО-О- або -0о-СО-МН-, де В - це атом водню або С.-Св алкільна група, або 7, взятий разом з В, - це Со-Сь алкіленова група, а В" - атом водню або С.-Се алкільна група, або В", взятий разом з К?, являє собою Со-С5 алкіленову групу, З - це фенільна група, С3-Св циклоалкільна група, Сз-Свя циклоалкенільна група, бензильна група або ароматична гетероциклічна група, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації, де фенільна, бензильна або ароматична гетероциклічна група можуть сч бути сконденсовані з бензольним кільцем або ароматичною гетероциклічною групою, що містить 1-3 (У гетероатоми, вибрані з групи, що складається з атома кисню, атома сірки, атома азоту або їх комбінації з утворенням конденсованого кільця, і фенільна група, С 3-Ся циклоалкільна група, Сз3-Св циклоалкенільна група, бензильна група, ароматична гетероциклічна група або конденсоване кільце можуть мати один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, меркаптогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, - 3о тіоціанатної групи, карбоксильної групи, карбамоїльної групи, трифлуорметильної групи, С--Св алкільної М групи, С3з-Св циклоалкільної групи, Со-Св алкенільної групи, Сі--Св алкоксигрупи, С3-Св циклоалкілоксигрупи,
    С.і-Св алкілтіогрупи, С4--Сз алкілендіоксигрупи, фенільної групи, феноксигрупи, феніламіногрупи, бензильної - групи, бензоїльної групи, фенілсульфінільної групи, фенілсульфонільної групи, З-фенілуредогрупи, Со-С7 ї- алканоїльної групи, Со-С7 алкоксикарбонільної групи, С3-С7 алканоїлоксигрупи, Со-С7 алканоїламіногрупи, ! - - ! ! - | - - | (Се) Со-С.-М-алкілкарбамоїльної групи, С--Се алкілсульфонільної групи, фенілкарбамоїльної групи, М,М-ді(С4-Св алкіл)усульфамоїльної групи, аміногрупи, моно(Сі-Се алкіл)аміногрупи, ді(С--Св алкіл)аміногрупи, бензиламіногрупи, Со-С7 (алкоксикарбоніл)аміногрупи, С.--Св (алкілсульфоніл)аміногрупи або бі(С.4-Св алкілсульфоніл)аміногрупи, при цьому, вищенаведені замісники фенільної групи, Сз3-Ся циклоалкільної групи, « дю С3-Св циклоалкенільної групи, бензильної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця з за бажанням мають один або більше замісників, вибраних з атома галогену, ціаногрупи, гідроксильної групи, с аміногрупи, трифторметильної групи, С41-Св алкільної групи, С4-Св алкоксигрупи, С4-Св алкілтіогрупи, моно(С.4-Св :з» алкіл)аміногрупи або ді(С--Св алкіл)аміногрупи.
    17. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що К-1 і т-2 в наведеній вище формулі (1). б 15 18. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 17, який відрізняється тим, що п-0 в наведеній вище формулі (1). -і 19. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень - по п. 16, який відрізняється тим, що К-О, т-З і п-1 в наведеній вище формулі (1).
    20. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень 1 50 по п. 16, який відрізняється тим, що К-1 і т-З в наведеній вище формулі (1). -ч 21. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що К-2 і т-2 в наведеній вище формулі (1).
    22. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 21, який відрізняється тим, що п-1 в наведеній вище формулі (1). 55 23. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень ГФ) по п. 16, який відрізняється тим, що К-1 і т-4 в наведеній вище формулі (1). 7 24. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що |-0 в наведеній вище формулі (1).
    25. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що р-б0, д-0 і С є групою -МЕ 7-СО- в наведеній вище формулі (1).
    26. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що в2- це атом водню, в3- це атом водню і в'- це атом водню в наведеній вище формулі(І). 65 27. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що замісник фенільної групи, С3-Сва циклоалкільної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця в Б! - це один або більше замісників, вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, С4-Св алкільної групи, Со-Св алкенільної групи, С--Св алкоксигрупи, С4-Св алкілтіогрупи, Со-С; алкіленоксигрупи, метилендіоксигрупи, М-фенілкарбамоїльної групи, аміногрупи, моно(С4-Св апкіл)аміногрупи або ді(Сі-Се5 алкіл)яаміногрупи в наведеній вище формулі (І).
    28. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що замісник фенільної групи, С3-Ся циклоалкільної групи, С3-Св циклоалкенільної групи, бензильної групи, ароматичної гетероциклічної групи або конденсованого кільця в 9 - це один або більше замісників, вибраних з атома галогену, нітрогрупи, трифлуорметильної групи, С4-Св 70 алкільної групи, С--Св алкоксигрупи, фенілсульфонільної групи, Со-С, алканоїламіногрупи або аміногрупи в наведеній вище формулі (1).
    29. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що К' - це фенільна група або ізоксазолільна група в наведеній вище формулі
    ().
    30. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що КЗ - це фенільна група, фурильна група або тієнільна група в наведеній вище формулі (1).
    31. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що хемокіном є МІ1Р-1 є,
    32. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що хемокіном є МСР-1.
    33. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень по п. 16, який відрізняється тим, що хемокіновим рецептором є ССК1.
    34. Спосіб інгібування зв'язування хемокіну з рецептором клітини-мішені і/або його дії на клітину-мішень с по п. 16, який відрізняється тим, що хемокіновим рецептором є ССЕ2А або ССВ2В. г)
    35. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 4-(Н-(2-аміно-5-хлорбензоїл)гліциліамінометил|-1-(4-хлорбензил)піперидином.
    36. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се - алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є ю 4-ЦМ-(2-аміно-4,5-дифторбензоїл)гліциліамінометилід-1-(4-хлорбензил)піперидином.
    37. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се ї- алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона Є ра 4-(М-(2-аміно-5-трифторметилбензоїл)гліциліамінометил|-1-(4-хлорбензил)піперидином. Зо 38. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се ісе) алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 4-(М-(2-аміно-5-трифторметоксибензоїл)гліцил)іамінометил/)-1-(4-хлорбензил)піперидином.
    39. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се « алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 4-ЦМ-(2-аміно-4,5-дифлуорбензоїл)гліцил)іамінометилі-1-(4-бромбензил)піперидином. З с 40. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се "» алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є " 1--2-аміно-4-хлорбензил)-4-КМ-(2-аміно-5--трифлуорметил-бензоїл)гліциліамінометил|піперидином.
    41. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є
    Ме. 1-(3-аміно-4-метоксибензил)-4-КМ-(2-аміно-4,5-дифлуор-бензоїл)гліциліамінометилі|піперидином. -І 42. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є Ш- 4-(М-(2-аміно-4,5-дифторбензоїл)гліциліамінометилід-1-(4-хлор-3-(метиламіно)бензил)піперидином. с 20 43. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є "М 4-(М-(2-аміно-5-трифторметилбензоїл)гліциліамінометил|-1-(2-тіоксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-5-ілметил)піпе ридином.
    44. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се 22 алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є ГФ) 3-ЦМ-(2-аміно-5-трифторметилбензоїл)гліцил)аміно)-1-(4-хлорбензил)піролідином.
    45. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се о алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 3-ЦМ-(2-аміно-5-трифторметилбензоїл)гліцил)аміно|-1-(4-метоксибензил)піролідином. 6о 46. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 3-ЦМ-(2-аміно-5-трифторметилбензоїл)гліцил)аміно|-1-(3,4-метилендіоксибензил)піролідином.
    47. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є бо / 3-(М-(2-аміно-5-трифторметилбензоїл)гліцил)аміно!-1-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-ілметил)піролідином.
    48. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 3-Ц-(2-аміно-5-трифторметилбензоїл)гліцил)аміно|-1-(4-метилтіобензил)піролідином.
    49. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 3-ЦМ-(2-аміно-5-трифторметилбензоїл)гліцил)аміно|-1-(4-етилбензил)піролідином.
    50. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 70 3-ЦМ-(2-аміно-5-трифторметоксибензоїл)гліцил)аміно)|-1-(4-етилбензил)піролідином.
    51. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 1-(3-аміно-4-метоксибензил)-3-(М-(2-аміно-5--трифторметилбензоїл)гліцил)аміно|піролідином.
    52. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Св алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 3-ЦМ-(2-аміно-5-трифтофметилбензоїл)гліцил)аміно|-1-(4-хлор-3-метилбензил)піролідином.
    53. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 3-ЦМ-(2-аміно-5-трифторметилбензоїл)гліцил)аміно1|-1-(4-гідрокси-3-(метиламіно)бензил)піролідином.
    54. Сполука, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або її фармацевтично прийнятна С 4-Се алкіладитивна сіль по п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 3-ЦМ-(2-аміно-5-трифторметилбензоїл)гліцил)аміно|-1-(1,3-бензоксазол-5-ілметил)піролідином. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних сч об Мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. і) ча ІФ) ча ча (Се) -
    с . и? (о) -І -І 1 що іме) 60 б5
UA2000052829A 1997-11-18 1998-11-17 Похідні циклічних амінів та спосіб інгібування зв'язування хемокіну UA67757C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97248497A 1997-11-18 1997-11-18
US5528598A 1998-04-06 1998-04-06
US13343498A 1998-08-13 1998-08-13
PCT/US1998/023254 WO1999025686A1 (en) 1997-11-18 1998-11-17 Cyclic amine derivatives and their use as drugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67757C2 true UA67757C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=27368813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000052829A UA67757C2 (uk) 1997-11-18 1998-11-17 Похідні циклічних амінів та спосіб інгібування зв'язування хемокіну

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6451842B1 (uk)
EP (3) EP1030840A1 (uk)
JP (1) JP3786578B2 (uk)
KR (2) KR100622613B1 (uk)
CN (3) CN100418951C (uk)
AU (1) AU744685B2 (uk)
BG (1) BG64848B1 (uk)
BR (1) BR9814645A (uk)
CA (1) CA2309328C (uk)
EE (1) EE200000294A (uk)
HK (1) HK1062827A1 (uk)
HR (1) HRP20000214A2 (uk)
HU (1) HUP0004200A3 (uk)
ID (1) ID24475A (uk)
IL (2) IL135488A0 (uk)
IS (1) IS5433A (uk)
NO (1) NO317920B1 (uk)
NZ (1) NZ503782A (uk)
PL (1) PL192083B1 (uk)
SK (1) SK285729B6 (uk)
TR (1) TR200001399T2 (uk)
UA (1) UA67757C2 (uk)
WO (1) WO1999025686A1 (uk)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6310059B1 (en) 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6943168B2 (en) 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6492375B2 (en) 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6387897B1 (en) 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
WO2000004005A1 (fr) 1998-07-14 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives acides amines et medicaments dont ces derives sont les principes actifs
KR20010086045A (ko) * 1998-11-20 2001-09-07 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 피롤리딘 유도체-씨씨알-3 수용체 길항제
AU4796700A (en) * 1999-05-13 2000-12-05 Dupont Pharmaceuticals Research Laboratories, Inc. Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
US7125895B1 (en) 1999-05-14 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Cyclic amine derivatives and their uses
EP1179341B1 (en) * 1999-05-18 2005-11-09 Teijin Limited Remedies or preventives for diseases in association with chemokines
US6677332B1 (en) * 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US20080234247A1 (en) * 1999-05-25 2008-09-25 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
JP2003502314A (ja) 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
AU779610B2 (en) * 1999-08-04 2005-02-03 Teijin Limited Cyclic amine CCR3 antagonists
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2001042208A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-14 Teijin Limited Antagonistes du recepteur ccr5 de la cycloamine
AU2001234958A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001258836A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-03 Kensuke Egashira Preventives and remedies for pulmonary hypertension
EP1162194A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
US8211916B2 (en) 2000-06-20 2012-07-03 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
WO2001098266A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Wayne State University N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
JP2005506949A (ja) 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
EP1343751A2 (en) * 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1368354A1 (en) 2001-03-07 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002083071A2 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7115635B2 (en) 2001-04-27 2006-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation Benzylpiperidine compound
US6825228B2 (en) 2001-06-13 2004-11-30 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Benzothiophene compounds having antiinfective activity
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103819D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003075853A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1502916A4 (en) * 2002-04-16 2006-05-31 Teijin Ltd Piperidin derivatives with CCR3-antagonism
JP4429738B2 (ja) * 2002-04-25 2010-03-10 帝人株式会社 Ｃｃｒ３拮抗作用を有する４，４−二置換ピペリジン誘導体
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CN1867336B (zh) 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
ATE425753T1 (de) 2002-08-02 2009-04-15 Genesoft Pharmaceuticals Inc Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung
EP1562931A2 (en) 2002-10-25 2005-08-17 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
ATE555087T1 (de) 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
AU2003297822A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2004071449A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as modulators of chemokine receptor activity
MXPA05009771A (es) * 2003-03-14 2005-10-26 Ono Pharmaceutical Co Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno y medicamentos que los contienen como el ingrediente activo.
US8017791B2 (en) 2003-03-28 2011-09-13 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel, 3,6-disubstituted pyran derivatives
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230133B2 (en) * 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
BRPI0415018A (pt) * 2003-10-08 2006-11-28 Teijin Pharma Ltd métodos para a produção de derivados de aminopirrolidina e de antranilamida, e, composto
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
US7576089B2 (en) 2003-12-18 2009-08-18 Incyte Corporation 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
EP1720545B1 (en) 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7915433B2 (en) 2004-04-16 2011-03-29 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl 5-benzlamino-tetrahydro-pyran-4-OL and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-OL analogues, and novel 3,6 disubstituted pyran derivatives
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8481035B2 (en) 2004-04-27 2013-07-09 Northwestern University Methods for treating chronic pelvic pain syndrome with antibodies that binds MCP-1 or MIP-1A
AU2005247361B2 (en) 2004-05-11 2011-03-17 Incyte Corporation 3-(4-heteroarylcyclohexylamino) cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
JP4760139B2 (ja) * 2004-05-28 2011-08-31 田辺三菱製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびその製法
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
US20070249847A1 (en) * 2004-06-14 2007-10-25 Teijin Pharma Limited Method for Producing Acetamidopyrrolidine Derivatives and Intermediate Compounds Thereof
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PA8653301A1 (es) * 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin
TW200633998A (en) * 2004-12-08 2006-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Substituted heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
CN101291656B (zh) 2005-08-18 2012-11-07 帝人制药株式会社 具有准确的用量分割功能的制剂
EP1915988A4 (en) 2005-08-18 2012-07-25 Teijin Pharma Ltd COMPRESSOR COMPRISING MULTIPLE SEGMENTS CONTAINING MEDICAMENTS
FR2892722B1 (fr) * 2005-11-02 2008-08-15 Clinigenetics Sa Composes de type methanone et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires
TW200800895A (en) * 2005-11-02 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20070698A1 (es) 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20090197914A1 (en) * 2006-03-07 2009-08-06 Peter Cage Piperidine Derivatives, Their Process for Preparation, Their Use as Therapeutic Agents and Pharmaceutical Compositions Containing Them
JP2009529038A (ja) * 2006-03-07 2009-08-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピペリジン誘導体、それらの製造法、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物
WO2007136668A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and n-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20100044251A (ko) * 2007-08-15 2010-04-29 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
KR101151415B1 (ko) 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
WO2011010579A1 (ja) * 2009-07-21 2011-01-27 住友化学株式会社 光学活性ニペコタミドの製造方法
EP2832373B1 (en) * 2013-08-02 2017-04-12 Experimentelle Pharmakologie & Onkologie Berlin Buch Liposome for blocking site-specifically chemokine-related inflammatory processes in vascular diseases and metastasis
PE20181010A1 (es) * 2015-11-06 2018-06-26 Neurocrine Biosciences Inc Derivados de n-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazina-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarinico 4 (m4) para tratar trastornos neurologicos

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU598750B2 (en) * 1985-09-27 1990-07-05 Mitsubishi Chemical Corporation Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
FI904441A0 (fi) * 1989-09-12 1990-09-10 Hoechst Ag Aminosyraderivat med reninhaemmande egenskaper, foerfaranden foer deras framstaellning, dessa innehaollande aemnen och deras anvaendning.
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH09249566A (ja) * 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09249570A (ja) 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09255572A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Takeda Chem Ind Ltd ケモカイン受容体拮抗剤
EP0914319B1 (en) 1996-05-20 2001-11-21 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO1998002151A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
AU5604998A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5812498A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
AR011057A1 (es) 1997-01-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Uso de bis-acridinas sustituidas y compuestos afines para la preparacion de medicamentos y dichos compuestos
AU6133098A (en) 1997-01-21 1998-08-07 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
BR9807858A (pt) 1997-02-26 2000-02-22 Pfizer Derivados de amida do ácido heteroaril-hexanóico, suas preparaçÊes e seus usos como inibidores seletios de mip-1.alfa ligando aos seus receptores ccr1
US6369077B1 (en) * 1997-05-08 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1535909A3 (en) 2005-07-13
TR200001399T2 (tr) 2000-11-21
EP1030840A1 (en) 2000-08-30
PL192083B1 (pl) 2006-08-31
KR20010032253A (ko) 2001-04-16
JP3786578B2 (ja) 2006-06-14
AU744685B2 (en) 2002-02-28
WO1999025686B1 (en) 1999-07-08
CN1496981A (zh) 2004-05-19
KR100622613B1 (ko) 2006-09-11
IL135488A0 (en) 2001-05-20
NZ503782A (en) 2002-03-28
CA2309328A1 (en) 1999-05-27
CN1660815A (zh) 2005-08-31
EE200000294A (et) 2001-08-15
CN1279668A (zh) 2001-01-10
EP1553085A1 (en) 2005-07-13
IS5433A (is) 2000-04-07
PL342207A1 (en) 2001-05-21
BG64848B1 (bg) 2006-06-30
BG104441A (en) 2001-01-31
IL135488A (en) 2006-08-20
NO20002486L (no) 2000-07-18
NO20002486D0 (no) 2000-05-12
BR9814645A (pt) 2001-07-31
CN100418951C (zh) 2008-09-17
NO317920B1 (no) 2005-01-03
HUP0004200A2 (en) 2001-03-28
HUP0004200A3 (en) 2001-04-28
WO1999025686A1 (en) 1999-05-27
CA2309328C (en) 2008-10-14
JP2001523661A (ja) 2001-11-27
HK1062827A1 (en) 2004-11-26
SK5532000A3 (en) 2001-02-12
SK285729B6 (sk) 2007-07-06
KR20010032213A (ko) 2001-04-16
ID24475A (id) 2000-07-20
EP1535909A2 (en) 2005-06-01
US6451842B1 (en) 2002-09-17
AU1374199A (en) 1999-06-07
HRP20000214A2 (en) 2001-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67757C2 (uk) Похідні циклічних амінів та спосіб інгібування зв'язування хемокіну
TW412512B (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
EP2811997B1 (en) Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
CN100360130C (zh) 用作组胺h3拮抗剂的1－(4－哌啶基)苯并咪唑酮
TWI261591B (en) Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole and pharmaceutical compositions comprising the same
TWI398441B (zh) 作為ｅｒｋ抑制劑之新穎化合物
ES2266313T3 (es) Derivados de triazolodiamina sustituidos como inhibidores de la quinasa.
CA2875966C (en) Compounds and compositions for modulating egfr activity
TW580501B (en) Heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
TWI377200B (en) Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
ES2208890T3 (es) Derivados de acido n-(2-oxoacetil o sulfonil)pirrolidin/piperidin-2-carboxilico con actividad de resistencia multifarmaco mejorada.
ES2210463T3 (es) Agonistas de 5-ht1f.
UA76726C2 (uk) Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання
UA66337C2 (uk) ІНГІБІТОР ФЕРМЕНТУ, ЩО ПЕРЕТВОРЮЄ ІНТЕРЛЕЙКІН-1-<font face="Symbol">b</font>, ТА СПОСІБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ Й ПРОФІЛАКТИКИ
SG176311A1 (en) Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
HU230123B1 (hu) Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk
HU229418B1 (hu) Anti-duális-integrin ellenanyagok, készítmények, eljárások és alkalmazások
UA127402C2 (uk) Моноклональне антитіло, яке специфічно зв'язується з людським pcsk9
EA029818B1 (ru) Цитотоксические и антимитотические соединения и способы их применения
BRPI0814818A2 (pt) composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em uma animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica
HU230832B1 (hu) (R)-2-aril-propionsav-omega-aminoalkilamidok mint polimorf magvú és egymagvú sejtek kemotaxisának inhibitorai
EP1592389B1 (en) Piperazine-2-carboxamide derivatives
TW200520745A (en) Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
EA030474B1 (ru) Производные мочевины или их фармакологически приемлемые соли
US5744482A (en) Serotonin agonist in combination with a tachykinin receptor antagonist in the treatment or prevention of migraine