JP2001523661A - 環状アミン誘導体、およびその薬剤としての使用法 - Google Patents
環状アミン誘導体、およびその薬剤としての使用法Info
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Abstract
Description
進行や維持に主要な役割を演じるアテローム性硬化症、リューマチ様関節炎、乾
癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎(腎障害)、多発性硬化症、肺線維症、心筋症、
肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、
ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、および敗血症のような疾
患に対する治療薬、および/または予防薬として効果が期待されるケモカイン受
容体拮抗剤に関する。
ァージ、単球、好酸球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、およ
び肥満細胞によって炎症部位に産生される一群の炎症性、免疫修飾性ポリペプチ
ドである。ケモカインは、4個の保存されたシステイン残基の共通位置、および
ケモカインをコードする遺伝子の染色体位置における相違によって、CXCケモ
カイン(またはαケモカイン)とCCケモカイン(またはβケモカイン)の二つ
の大きなサブグループに分類される。CXCケモカインの最初の2個のシステイ
ンは、1個のアミノ酸で隔てられているが、CCケモカインの同じシステインは
隣接する。例えばIL−8(インターロイキン−8の略称)はCXCケモカイン
であるが、一方、CCケモカインとしてはMIP−1α/β(マクロファージ炎
症性蛋白−1α/βの略称)、MCP−1(単球化学的誘引蛋白−1の略称)、
およびRANTES(活性調節、正常T細胞発現性、分泌性の略称)が挙げられ
る。さらに、いずれのケモカインのサブグループにも属しないケモカインもある
。そのようなものとしては、2個のシステインしかもたず、Cケモカインに定義
されるリンフォタクチンや、最初の2個のシステインが3個のアミノ酸によって
隔てられてたムチン構造の中にケモカイン様ドメインをもち、そのためにCX3 Cケモカインに定義されるフラクタルキンがある。これらのケモカインは、化学
的誘引、細胞遊走を促進し、インテグリンのような細胞接着分子の発現して細胞
接着を増加させるので、炎症組織のような病原部位に対する白血球の接着や浸潤
に密接な関連をもつ蛋白因子と考えられている[参考文献としては、例えばバッ
ディ等(Vaddi, K., et al.)著、「ケモカイン事実の書」(The Chemokine Fac
ts Book), Academic Press, 1997、ホラック(Horuk, R.)編「化学的誘引性リ ガンドおよびその受容体」(Chemoattractant Ligand and Their Receptors),
CRC Press, 1996、ワード等(Ward, G.W., et al.)著、Biochem. J., 1998, 33
3, 457、ラスター(Luster, A.D.)著、New Engl. J. Med., 1998, 338, 436、 バクリオーニ(Bagglioni, M.)著、Nature, 1998, 392, 565、ロリンズ(Rolli
ns, B.J.)著、Blood, 1997, 90, 909、アラム(Alam, R.)著、J. Allergy Cli
n. Immunol., 1997, 99, 273、ハンコック(Hancock, W.W.)著、Am. J. Pathol
., 1996, 148, 681、タウプ(Taub, D.D.)著「サイトカイン及び成長因子総覧 」(Cytokine & Growth Factor Rev.), 1996, 7, 335、ストリーター等(Strie
ter, R.M. et al.)著、J. Immunol., 1996, 156, 3583、フーリエ等(Furie, M
.B., et al.)著、Am. J. Pathol., 1995, 146, 1287、シャル等(Schall, T.J.
, et al.)著、「免疫学における最近の説」(Current Opinion in Immunology)
, 1994, 6, 865、エッジントン(Edginton, S.M.)著、「バイオテクノロジー 」(Biotechnology), 1993, 11, 676を参照されたい]。
し、Tリンパ球、Bリンパ球の遊走を誘発する[例えばタウプ(Taub, D.D., et
al.)等著、Science, 1993, 260, 355、シャル(Shall, T.J., et al.)等著、
J. Exp. Med., 1993, 177, 1821を参照]、好酸球の遊走[例えばロート(Rot,
A., et al.)等著、J. Exp. Med., 1992, 176, 1489参照]、NK細胞の化学的 誘引[例えばマガザチ(Magazachi, A.A., et al.)等著、J. Immunol., 1994,
153, 4969参照]、インテグリンの発現[例えばバッディ(Vaddi, K., et al.)
等著、J. Immunol., 1994, 153, 4721参照]、および破骨細胞の分化[例えばク
キタ(Kukita, T., et al.)等著、Lab. Invest., 1997, 76, 399参照]。MI P−1αはさらにB細胞によるIgEおよびIgG4産生を強化し[例えばキマ
タ(Kimata, H., et al.)等著、J. Exp. Med., 1996, 183, 2397]、かつ造血 幹細胞の増殖を抑制する[例えばマヤニ(Mayani, H., et al.)等著、Exp. Hem
atol., 1995, 23, 422、ケラー(Keller, J.R., et al.)等著、Blood, 1994, 8
4, 2175、イーブス(Eaves, C.J., et al.)等著、Proc. Natl. Acad. Sci. USA
, 1993, 90, 12015、ボージン(Bodine, D.M., et al.)等著、Blood, 1991, 78,
914、ブロックスマイヤー(Broxmeyer, H.E., et al.)等著、Blood, 1990, 76
, 1110参照]。
来から下記のことが報告されている。ウサギでは発熱物質である[例えばダバテ
リス(Davatelis, G., et al.)等著、Science, 1989, 243, 1066参照]、マウ スの蹠球にMIP−1αを注入すると好中球や単核細胞による浸潤のような炎症
反応を招く[例えばアラム(Alam, R., et al.)等著、J. Immunol., 1994, 152
, 1298参照]、MIP−1αを中和する抗体は、下記の動物モデルにおいて抑制
効果すなわち治療効果をもつ。すなわち、肉芽腫[例えばルカックス(Lukacs,
N.W., et al.)等著、J. Exp. Med., 1993, 177, 1551参照]、喘息[例えばル カックス(Lukacs, N.W., et al.)等著、Eur. J. Immunol., 1995, 25, 245、 ルカックス(Lukacs, N.W., et al.)等著、J. Immunol., 1997, 158, 4398参照
]、多発性硬化症[例えばカルパス(Karpus, W.J., et al.)等著、J. Immunol
., 1995, 155, 5003、カルパス(Karpus, W.J., et al.)等著、J. Leukoc. Bio
l., 1997, 62, 681参照]、特発性肺線維症[例えばスミス(Smith, R.E., et a
l.)等著、J. Immunol., 1994, 153, 4704、スミス(Smith, R.E.)著、Biol. S
ignals, 1996, 5, 223参照]、急性肺傷害[例えばシャンリー(Shanley, T.P.,
et al.)等著、J. Immunol., 1995, 154, 4793、スタンディフォード(Standif
ord, T.J., et al.)等著、J. Immunol., 1995, 155, 1515参照]、およびリュ ーマチ様関節炎[例えばカサマ(Kasama, T., et al.)等著、J. Clin. Invest.
, 1995, 95, 2868参照]。さらに下記のことが報告されている。コクサッキーウ
イルス誘発性心筋症やヘルペス間質性角膜炎が、MIP−1α遺伝子を破壊され
たマウスにおいて抑制される[例えばクック(Cook, D.N., et al.)等著、Scie
nce, 1995, 269, 1583、タンピー(Tumpey, T.M., et al.)等著、J. Virology,
1998, 72, 3705参照]。下記の患者においてMIP−1αの有意な発現が認め られる、すなわち、肺の慢性炎症疾患[例えばスタンディフォード(Standiford
, T.J., et al.)等著、J. Immunol., 1993, 151, 2852参照]、過敏症ニューモ
ナイチス[例えばデニス(Denis, M.)著、Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1
995, 151, 164参照]、リューマチ様関節炎[例えばコッホ(Koch, A.E., et al
.)等著、J. Clin. Invest., 1994, 93, 921参照]、感染性髄膜炎[例えばラー
ツ(Lahrtz, F., et al.)等著、J. Neuroimmunol., 1998, 85, 33参照]、およ
び筋の慢性的炎症[例えばアダムス(Adams, E.M., et al.)等著、Proc. Assoc
. Am. Physicians, 1997, 109, 275参照]。これらの研究は、MIP−1αが、
白血球の各種サブタイプの局地的誘引、および生じた炎症反応の起始、進行およ
び維持に深く関わっていることを示す。
子−macrophage chemotactic and activating factor−の略名)またはJE]は
、単球/マクロファージ、平滑筋、線維芽細胞、および血管内皮細胞によって生
産されるCCケモカインであって、細胞遊走や、下記の細胞の細胞接着を誘発す
る、単球[例えばヴァラント(Valente, A.J., et al.)等著、Biochemistry, 1
988, 27, 4162、マツシマ(Matsushima, K., et al.)等著、J. Exp. Med., 19
89, 169, 1485、ヨシムラ(Yoshimura, T., et al.)等著、J. Immunol., 1989,
142, 1956、ローリンズ(Rollins, B.J., et al.)等著、Proc. Natl. Acad. S
ci., USA, 1988, 85, 3738、ローリンズ(Rollins, B.J., et al)等著、Blood,
1991, 78, 1112、ジアン(Jiang, Y., et al.)等著、J. Immunol., 1992, 148
, 2423、バッディ(Vaddi, K., et al.)等著、J. Immunol., 1994, 153, 4721 参照]、記憶Tリンパ球[例えばカー(Carr, M.W., et al.)等著、Proc. Natl
. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652参照]、Tリンパ球[例えばレーチャー(Lo
etscher, P., et al.)等著、FASEB J., 1994, 8, 1055参照]、およびNK細胞
[例えばレーチャー(Loetscher, P., et al.)等著、J. Immunol., 1996, 156,
322、アラベナ(Allavena, P., et al.)等著、Eur. J. Immunol., 1994, 24,
3233参照]。さらに、同物質は好塩基球によるヒスタミン放出を仲介する[例え
ばアラム(Alam R., et al.)等著、J. Clin. Invest., 1992, 89, 723、ビショ
ッフ(Bischoff, S.C., et al.)等著、J. Exp. Med., 1992, 175, 1271、クナ (Kuna, P., et al.)等著、J. Exp. Med., 1992, 175, 489参照]。
はT細胞の蓄積が疾病の起始と維持に重要とされている疾患において報告されて
いる。そのような疾患としては、例えばアテローム性硬化症[例えばヘイエス(
Hayes, I.M., et al.)等著、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18,
397、タケヤ(Takeya, M., et al.)等著、Hum. Pathol., 1993, 24, 534、ユラ
ハッチュアーラ(Yla-Herttuala, S., et al.)等著、Proc. Natl. Acad. Sci
., USA, 1991, 88, 5252、ネルケン(Nelken, N.A.)著、J. Clin. Invest., 19
91, 88, 1121参照]、リューマチ様関節炎[例えばコッホ(Koch, A.E., et al.
)等著、J. Clin. Invest., 1992, 90, 772、アカホシ(Akahoshi, T., et al. )等著、Arthritis Rheum., 1993, 36, 762、ロビンソン(Robinson, E., et al
.)等著、Clin. Exp. Immunol., 101, 398参照]、腎炎[例えばノリス(Noris,
M., et al.)等著、Lab. Invest., 1995, 73, 804、ワダ(Wada, T., et al.. )等著、Kidney Int., 1996, 49, 761、ジェスアルド(Gesualdo, L., et al.)
等著、Kidney Int., 1997, 51, 155参照]、腎臓傷害[例えばサイトー(Saitoh
, A. et al.)等著、J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1、ヨコヤマ(Yokoyama,
H., et al.)等著、J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493参照]、肺線維腫、肺サ
ルコイドーシス[例えばスギヤマ(Sugiyama, Y., et al.)等著、Internal Med
icine, 1997, 36, 856参照]、喘息[例えばカリナ(Karina, M., et al.)等著
、J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254、ステフィン(Stephen
e, T.H.)著、Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377、ソウサ(So
usa, A.R., et al.)等著、Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142参
照]、多発性硬化症[例えばマックマナス(McManus, C., et al.)等著、J. Ne
uroimmunol., 1998, 86, 20参照]、乾癬[例えばジリッツアー(Gillitzer, R.
, et al.)等著、J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127参照]、炎症性腸疾患
[例えばグリム(Grimm, M.C., et al.)等著、J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 8
04、ライネッカー(Reinecker, H.C., et al.)等著、Gastroenterology, 1995,
106, 40参照]、心筋症[例えばセイノ(Seino, Y., et al.)等著、Cytokine,
1995, 7, 301参照]、子宮内膜症[例えばジョリケール(Jolicoeur, C., et a
l.)等著、Am. J. Pathol., 1998, 152, 125参照]、腹腔内癒着[例えばゼイネ
ログル(Zeyneloglu, H.B., et al.)等著、Human Reproduction, 1998, 13, 11
94参照]、うっ血性心不全[例えばオーラスト(Aurust, P., et al.)等著、Ci
rculation, 1998, 97, 1136参照]、慢性肝疾患[例えばマラ(Marra, F., et a
l.)等著、Am. J. Pathol., 1998, 152, 423参照]、ウイルス性髄膜炎[例えば
ラーツ(Lahrtz, F., et al.)等著、Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484参照]
、川崎病[例えばワン(Wong, M., et al.)等著、J. Rheumatol., 1997, 24, 1
179参照]、および敗血症[例えばサルコースキー(Salkowski, C.A., et al.)
等著、Infect. Immun., 1998, 66, 3569参照]がある。さらに、抗MCP−1抗
体は、下記の動物モデルにおいて抑制効果ないし治療効果を示したという報告が
ある。すなわち、リューマチ様関節炎[例えばシマー(Schimmer, R.C., et al.
)等著、J. Immunol., 1998, 160, 1466、シュライヤー(Schrier, D.J.)著、J
. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359、オガタ(Ogata, H., et al.)等著、J. Path
ol., 1997, 182, 106参照]、多発性硬化症[例えばカルパス(Karpus, W.J.)
等著、J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681参照]、腎炎[例えばロイド(Lloyd,
C.M., et al.)等著、J. Exp. Med., 1997, 185, 1371、ワダ(Wada, T., et al
.)等著、FASEB J., 1996, 10, 1418参照]、喘息[例えばゴンザロ(Gonzalo,
J.-A., et al.)等著、J. Exp. Med., 1998, 188, 157、ルカックス(Lukacs, N
.W.)著、J. Immunol., 1997, 158, 4398参照]、アテローム性硬化症[例えば ガズマン(Guzman, L.A., et al.)等著、Circulation, 1993, 88(付録I-371)
]、遅延型過敏症[例えばランド(Rand, M.L., et al.)等著、Am. J. Pathol.
, 1996, 148, 855参照]、肺高血圧症[例えばキムラ(Kimura, H., et al.)等
著、Lab. Invest., 1998, 78, 571参照)、および腹腔内癒着[例えばゼイネル グル(Zeyneloglu, H.B., et al.)等著、Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179
, 438参照]。MCP−1、MCP−1(9−76)のペプチド性拮抗剤もマウ スモデルにおいて関節炎を抑制すると報告されているし[例えばゴング(Gong,
J.-H.)著、J. Exp. Med., 1997, 186, 131参照]、同様に、MCP−1欠乏マ ウスにおける研究も、生体内においてMCP−1が、単球動員に必須であること
を示した[例えばルー(Lu, B., et al.)等著、J. Exp. Med., 1998, 187, 601
、グー(Gu, L., et al.)等著、Moll. Cell, 1998, 2, 275参照]。
リンパ球を疾患部位に誘引し、その活性を仲介し、したがって単球やリンパ球に
緊密に関わる疾患の起始、進行、および維持に密接な関係をもつことが示される
。そのような疾患としては、例えばアテローム性硬化症、リューマチ様関節炎、
乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎(腎傷害)、多発性硬化症、肺線維症、心筋炎
、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全
、ウイルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、および敗血症がある[
例えばロビン(Rovin, B.H., et al.)等著、Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31,
1065、ロイド(Lloyd, C., et al.)等著、Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.,
1998, 7, 281、コンティ(Conti, P., et al.)等著、Allergy and Asthma Proc
., 1998, 19, 121、ランソホフ(Ransohoff, R.M., et al.)等著、Trends Neur
oscience., 1998, 21, 154、マクダーモット(MacDermott, R.P., et al.)等著
、Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54参照]。したがって、標的細胞に
対するケモカインの活動を抑制する薬剤は、その疾患において治療薬として、お
よび/または予防薬として有効である可能性がある。
り、現在では、これら受容体は、各種リンパ球集団に表在するG蛋白結合の7回
膜貫通型受容体であることが判明している。これまで少なくとも5個のCXCケ
モカイン受容体(CXCR1−CXCR5)と8個のCCケモカイン受容体(C
CR1−CCR8)が同定されている。例えばIL−8はCXCR1とCXCR
2のリガンドであり、MIP−1αはCCR1とCCR5のリガンドであり、M
CP−1はCCR2AとCCR2Bのリガンドである[例えばホームズ(Holmes
, W.E., et al.)等著、Science 1991, 253, 1278-1280、マーフィー(Murphy,
P.M., et al.)等著、Science, 253, 1280-1283、ネオテ(Neote, K., et al.)
等著、Cell, 1993, 72, 415-425、カロ(Charo, I.F., et al.)等著、Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756、ヤマガミ(Yamagami, S., et al. )等著、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162、コンバディ
エ(Combadier, C., et al.)等著、The Journal of Biological Chemistry, 19
95, 270, 16491-16494、パワー(Power, C.A., et al.)等著、J. Biol. Chem.,
1995, 270, 19495-19500、サムソン(Samson, M., et al.)等著、Biochemistr
y, 1996, 35, 3362-3367、マーフィー(Murphy, P.M., et al.)等著、Annual R
eview of Immunology, 1994, 12, 592-633参照]。従来から、肺炎症と肉芽形成
が、CCR1欠乏マウスにおいて抑制されること[例えばガオ(Gao, J.-L., et
al.)等著、J. Exp. Med., 1997, 185, 1959、ジェラード(Gerard, C., et al
.)等著、J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022参照]、およびマクロファージの
動員とアテローム性硬化病変の形成がCCR2欠乏マウスで減少すること[例え
ばボアリング(Boring, L., et al.)等著、Nature, 1998, 394, 894、キュツィ
エル(Kuziel, W.A., et al.)等著、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94,
12053、クリハラ(Kurihara, T., et al.)等著、J. Exp. Med., 1997, 186, 1
757、ボアリング(Boring, L., et al.)等著、J. Clin. Invest., 1997, 100,
2552参照]が報告されている。したがって、MIP−1αおよび/またはMCP
−1のようなケモカインのこれら受容体に対する結合を抑制する化合物、すなわ
ちケモカイン受容体拮抗剤は、標的細胞に対するMIP−1αおよび/またはM
CP−1のようなケモカインの作用を抑制する薬剤として有用と思われるが、そ
のような作用をもつことが知られている薬剤はない。
ジフェニルメタン誘導体[WO9724325、ヘッセルゲッサー(Hesselgesser, J., e
t al.)等著、J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687]、ピペリジン誘導体(JP9-2
49566)、イミダゾベンゾジアゼピン誘導体(JP9-249570)、ベンザゾシン誘導 体(JP9-255572)、環状アミノ基をもつ3環性化合物(WO9804554)、フェノチ アジン誘導体[ブライト(Bright, C., et al.)等著、Bioorg. Med. Chem. Let
t., 1998, 8, 771]、ピペラジン誘導体(WO9744329)、ベンジミダゾール誘導 体(WO9806703)、ジステマイシン類似体[ハワード(Howard, O.M.Z., et al. )等著、J. Med. Chem., 1998, 41, 2184]、ビス−アクリジン誘導体(WO98302
18)、スピロ置換アザ環状体(WO9825604, WO9825605)、置換アクリルピペラジ
ン(WO9825617)、アミノキノリン誘導体(WO9827815)、3−アリールピペルジ
ン誘導体(WO9831364)、ヘキサノイックアミド誘導体(WO9838167)、およびそ
の他の小分子(WO9744329, WO9802151, WO9804554)がCXCR1、CXCR4 、CCR1、CCR2、CCR3、およびCCR5のようなケモカイン受容体に
対して拮抗活性をもつことが報告されている。しかしながら、これらの化合物は
本発明の化合物とは異なる。
標的細胞におけるそれらの受容体に対する結合を抑制する小分子量化合物を提供
するのが本発明の目的である。 また、MIP−1αおよび/またはMCP−1のようなケモカインの、標的細
胞上の受容体に対する結合および/または標的細胞に対する作用を抑制する方法
を確立するのが本発明の他の目的である。 さらに、MIP−1αおよび/またはMCP−1のようなケモカインの、標的
細胞上の受容体に対する結合が原因の一つであるような病気の治療法を提案する
ことも本発明の目的である。 本発明者等は探求的研究の結果、アリールアルキル基をもつ環状アミン誘導体
、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1− C6アルキル付加塩が、MIP−1αおよび/またはMCP−1等のようなケモ カインの標的細胞への結合に対して優れた抑制活性をもつことを見出し、本発明
の完成につながった。
れる酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩である
(発明1)。
3個の異種原子を有する芳香族複素環基であり、かかるフェニル基または芳香族
複素環基はベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組
み合わせからなる群から選ばれる1−3個の異種原子を有する芳香族複素環基と
縮合して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基、C3−C8シク
ロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、1個以上のハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−C6ア
ルキル基、C3−C8シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコ
キシ基、C1−C6アルキルチオ基、C3−C5アルキレン基、C2−C4アルキレン
オキシ基、C1−C3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニ
ルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、C2−C7アル
カノイル基、C2−C7アルコキカルボニル基、C2−C7アルカノイルオキシ基、
C2−C7アルカノイルアミノ基、C2−C7 N−アルキルカルバモイル基、C4−
C9 N−シクロアルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C3 −C8(アルコキシカルボニル)メチル基、N−フェニルカルバモイル基、ピペ リジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、1−ピロリジニルカルボニル基
、NH(C=O)O−という式で表される2価基、−NH(C=S)O−という
式で表される2価基、アミノ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、もしくは
ジ(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、さらにこれらのフェ
ニル基、C3−C8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は
、1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、
C1−C6アルキル基、もしくはC1−C6アルコキシ基によってさらに置換されて
いてもよい。
ェニル基は、1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、も
しくはC1−C6アルコキシ基によって置換されていてもよく、かつ、j=0のと
きは、R2はヒドロキシ基ではなく、 jは0−2の整数を表し、 kは0−2の整数を表し、 mは2−4の整数を表し、 nは0または1を表す。
上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、もしくはC1−C6アル
コキシ基によって置換されていてもよい。
ェニル基、またはC1−C6アルキル基であり、かかるC1−C6アルキル基は、1
個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カ
ルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、C3−C8シクロアルキル基、C1 −C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、(1個以上のハロゲン原子、ヒ ドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、もしくはベンジルオ
キシ基によって置換されていてもよいフェニル基)、フェノキシ基、ベンジルオ
キシ基、ベンジルオキシカルボニル基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アル
コキシカルボニル基、C2−C7アルカノイルオキシ基、C2−C7アルカノイルア
ミノ基、C2−C7 N−アルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホニル 基、アミノ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、ジ(C1−C6アルキル)ア
ミノ基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせか
らなる群から選ばれる1−3の異種原子を有し、ベンゼン環と縮合されていても
よい芳香族複素環基で置換されていてもよく、あるいはR4とR5は一緒になって
3ないし6員環状炭化水素を形成していてもよい。
る。ここでR7は水素原子またはC1−C6アルキル基であるか、あるいはR7はR 5 と一緒になってC2−C5アルキレン基を表す。
み合わせならなる群から選ばれる1−3の異種原子を有する芳香族複素環であり
、かかるフェニル基、ベンジル基、または芳香族複素環基は、ベンゼン環、また
は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせならなる群から選ば
れる1−3個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成してい
てもよく、さらにかかるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シク
ロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、1個以上のハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、チオシアナト
基、カルボキシ基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、C1−C6アルキル
基、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基
、C3−C8シクロアルキルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C3アルキ
レンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ベンジル基、
ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、3−フェニル
ウレイド基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C2 −C7アルカノイルオキシ基、C2−C7アルカノイルアミノ基、C2−C7 N−ア
ルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホニル基、フェニルカルバモイル
基、N,N−ジ(C1−C6アルキル)スルファモイル基、アミノ基、モノ(C1 −C6アルキル)アミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、ベンジルアミノ 基、C2−C7(アルコキシカルボニル)アミノ基、C1−C6(アルキルスルホニ
ル)アミノ基、もしくはビス(C1−C6アルキルスルホニル)アミノ基で置換さ
れていてもよく、さらにかかるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3− C8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基 は、1個以上のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオ
ロメチル基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチ
オ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、もしくはジ(C1−C6アルキル)ア
ミノ基によってさらに置換されていてもよい。]
発明はさらに、前記式(I)で表される化合物、その製薬学的に許容される酸付
加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩の治療有効量を
含む製剤を使用することによって、ケモカインの標的細胞の受容体に対する結合
、および/またはケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する方法である(発
明2)。 P−1等のようなケモカインの標的細胞に対する結合を抑制する活性、およびM
IP−1αおよび/またはMCP−1等のようなケモカインによって誘発された
細胞の生理的活動を抑制する活性をもつ。
ら選ばれる1−3個の異種原子を有する芳香族複素環基であり、かかるフェニル
基または芳香族複素環基はベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、
もしくはその組み合わせからなる群から選ばれる1−3個の異種原子を有する芳
香族複素環基と縮合して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基
、C3−C8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、1個以上のハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル
基、C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、
C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C3−C5アルキレン基、C2 −C4アルキレンオキシ基、C1−C3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェ ノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ
基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アルコキカルボニル基、C2−C7アルカ
ノイルオキシ基、C2−C7アルカノイルアミノ基、C2−C7 N−アルキルカル バモイル基、C4−C9 N−シクロアルキルカルバモイル基、C1−C6アルキル スルホニル基、C3−C8(アルコキシカルボニル)メチル基、N−フェニルカル
バモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、1−ピロリジ
ニルカルボニル基、NH(C=O)O−という式で表される2価基、−NH(C
=S)O−という式で表される2価基、アミノ基、モノ(C1−C6アルキル)ア
ミノ基、もしくはジ(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されていてもよい。
ル基のような環状アルキル基を意味し、特に、シクロプロピル、シクロペンチル
、およびシクロヘキシル基が含まれる。
ばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリ
アジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル(フラザニル)、チアジアゾリル基
等であり、特にチエニル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、またはピリジ
ル基が好ましい。
部位に有していてもよい芳香族複合環が、ベンゼン環または酸素原子、硫黄原子
、窒素原子からなる群から選ばれる1−3個の異種原子を有する芳香族複合環と
縮合して得られる環を意味し、特に好ましくは、例えばナフチル、インドリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾフラザニル)
、およびベンゾチアジアゾリル基が挙げられる。
素原子、および沃素原子を含み、好ましくはフッ素原子、塩素原子、および臭素
原子である。
、n−オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イ ソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、イソヘキシル、2−メチルペンチ
ル、1−エチルブチル基のようなC1−C6直鎖または分枝アルキル基を意味し、
特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基が挙げられる
。
前述の「C3−C8シクロアルキル基」の定義と同様であって、同じ具体例を好ま
しいものとして挙げることができる。
ペニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、4−メチル−3−ペンテニル基のよ
うなC2−C6直鎖または分枝アルケニル基を意味し、特に好ましくはビニル基や
2−メチル−1−プロペニル基である。
シ基が挙げられる。
うなC3−C5の2価アルキレン基を意味し、特に、例えばトリメチレン基やテト
ラメチレン基が挙げられる。
−ジメチルエチレンオキシ(−CH2C(CH3)2O−)基のような前述のC2−
C4の2価アルキレン基とオキシ基とからなる基を意味し、特に、例えばエチレ ンオキシ基やトリメチレノキシ基が挙げられる。
と2個のオキシ基とからなる基を意味し、特に、例えばメチレンジオキシ基やエ
チレンジオキシ基が挙げられる。
イソブチリル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、ピバロイル、4
−メチルペンタノイル、3,3−ジメチルブタノイル、5−メチルヘキサノイル
基のようなC2−C7直鎖または分枝アルカノイル基等を意味し、特に好ましい具
体例はアセチル基である。
トキシカルボニル基やエトキシカルボニル基が好ましい。
ルオキシキ基が好ましい。
ルアミノ基が好ましい。
−メチルカルバモイル基やN−エチルカルバモイル基が好ましい。
とは、前述のC3−C8シクロアルキル基とカルバモイル基とからなる基を意味し
、特に、例えばN−シクロペンチルカルバモイル基やN−シクロヘキシルカルバ
モイル基が好ましい。
ルスルホニル基が好ましい。
、特に、例えば(メトキシカルボニル)メチル基や(エトキシカルボニル)メチ
ル基が好ましい。
えばメチルアミノ基やエチルアミノ基が好ましい。
を意味し、特に、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、およびN−エチ
ル−N−メチルアミノ基が好ましい。
チオ基、C2−C4アルキレンオキシ基、メチレンジオキシ基、N−フェニルカル
バモイル基、アミノ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、およびジ(C1− C6アルキル)アミノ基を好ましい例として挙げることができる。
ノ基、トリフルオロメチル基、C1−C6アルキル基、またはC1−C6アルコキシ
基によって置換されていてもよい。ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、および
C1−C6アルコキシ基は、R1におけるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基 、芳香族複素環基、または縮合環の前記置換基に関して定義されたものと同じも
のであって、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
よく、かつ、j=0のときにはR2はヒドロキシ基ではない。
好ましいものとして挙げることができる。
ついて定義された前述のものと同様であり、かつ、同じ具体例を好ましいものと
して挙げることができる。 その中でもR2としては水素原子が好ましい具体例である。
ましい。 前記式(I)において、kは0−2の整数であり、mは2−4の整数を表す。
kが0で、mが3である2−置換ピロリジン、kが1で、mが3である3−置換
ピペリジン、kが1でmが3である3置換ピペリジン、kが2でmが2である4
−置換ピペリジン、またはkが1でmが4である3−置換ヘキサヒドロアゼピン
を用いるのが好ましい。 前記式(I)のnは、0または1を表す。 特に、kが1でmが2でnが0である3−アミドピロリジン、およびkが2で
mが2でnが1である4−(アミドメチル)ピペリジンを、特に好ましい具体例
として挙げることができる。
それぞれ1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、もしく
はC1−C6アルコキシ基によって置換されていてもよい。
アルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の前述の置換基に関して定義された
ものと同様であり、特に、例えばメチル、エチル、およびプロピル基である。 R3におけるC1−C6アルキル基の置換基であるフェニル基の置換基としての ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、およびC1−C6アルコキシ基は、R1にお けるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の
前述の置換基に関して定義されたものと同様であり、かつ、同じ具体例を好まし
いものとして挙げることができる。 その中でも、R3の具体例としては水素原子が好ましい。
素原子、ヒドロキシ基、フェニル基、またはC1−C6アルキル基であり、かかる
C1−C6アルキル基は、1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニ
トロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、C3− C8シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、(1 個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキ
シ基、もしくはベンジルオキシ基によって置換されていてもよいフェニル基)、
フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、C2−C7アル
カノイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C2−C7アルカノイルオキシ基
、C2−C7アルカノイルアミノ基、C2−C7 N−アルキルカルバモイル基、C1 −C6アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、 ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もし
くはそれらの組み合わせならなる群から選ばれる1−3の異種原子を有し、ベン
ゼン環と縮合されていてもよい芳香族複素環基であるか、あるいはR4とR5は共
に3ないし6員環状炭化水素を形成する。
C8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義さ れた前述ものと同様であり、かつ、同じ具体例を好ましいものとして挙げること
ができる。
ルアミノ基、C2−C7 N−アルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホ ニル基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、およびジ(C1−C6アルキル)ア
ミノ基は、R1におけるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、芳香族複素環 基、または縮合環に対する置換基に関して定義された前述のものと同様であり、
かつ、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
ルキル基、および酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせから
なる群から選ばれる1−3個の異種原子を有する芳香族複素環基は、前述のR1 の基に関して定義されたものと同様であり、かつ、同じ具体例を好ましいものと
して挙げることができる。
としてのハロゲン原子、C1−C6アルキル基、およびC1−C6アルコキシ基は、
R1におけるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または 縮合環の置換基に関して定義された前述のものと同様であり、同じ具体例を好ま
しいものとして挙げることができる。
シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが含ま
れる。
例として挙げることができる。
qの両方が0であるものが特に好ましい。
CO−、−CO−NR7−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、− NR7−SO2−、−SO2−NR7−、−NH−CO−O−、または−O−CO−
NH−で表される基であって、ここにR7は水素原子またはC1−C6アルキル基 であるか、あるいはR7はR5と共にC2−C5アルキレン基を表す。
は、特に、例えば−NR7−CO−や−NH−CO−NH−が挙げられる。
アルキル基、芳香族複素環基、または縮合環に対する前述の置換基に関して定義
されたものと同様であり、かつ、同じ具体例を好ましいものとして挙げることが
できる。
ン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、1−メチルトリメチレン、ペ
ンタメチレン基等を含むC2−C5の直鎖または分枝アルキレン基を意味し、特に
、エチレン基、トリメチレン基、およびテトラメチレン基が好ましい。 R7としては水素原子が好ましい具体例である。
する芳香族複素環であり、かかるフェニル基、ベンジル基、または芳香族複素環
基は、ベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合
わせならなる群から選ばれる1−3個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合
して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基、C3−C8シクロア
ルキル基、C3−C8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または
縮合環は、1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、
ニトロ基、チオシアナト基、カルボキシ基、カルバモイル基、トリフルオロメチ
ル基、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基
、C1−C6アルコキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、C1−C6アルキル
チオ基、C1−C3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニル
アミノ基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスル
ホニル基、3−フェニルウレイド基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アルコ
キシカルボニル基、C2−C7アルカノイルオキシ基、C2−C7アルカノイルアミ
ノ基、C2−C7 N−アルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホニル基 、フェニルカルバモイル基、N,N−ジ(C1−C6アルキル)スルファモイル基
、アミノ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミ
ノ基、ベンジルアミノ基、C2−C7(アルコキシカルボニル)アミノ基、C1− C6(アルキルスルホニル)アミノ基、もしくはビス(C1−C6アルキルスルホ ニル)アミノ基で置換されていてもよい。
族複素環基、および縮合環は、R1に関して定義された前述のものと同様であり 、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
のような環状アルケニル基を意味し、特に、1−シクロペンテニル基や1−シク
ロヘキセニル基が好ましい。 その中でも、R6としては、フェニル基、フリル基、およびチエニル基を好ま しい具体例として挙げることができる。
原子、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基、C 1 −C6アルキルチオ基、C1−C3アルキレンジオキシ基、C2−C7アルカノイル
基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C2−C7アルカイノイルオキシ基、C2 −C7アルカノイルアミノ基、C2−C7 N−アルキルカルバモイル基、C1−C6 アルキルスルホニル基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、およびジ(C1− C6アルキル)アミノ基は、R1におけるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基
、芳香族複素環基、または縮合環の置換基に関して定義された前述のものと同様
であり、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
ばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ
基が挙げられる。
スルファモイル基を意味し、特に、例えばN,N−ジメチルスルファモイル、N
,N−ジエチルスルファモイル、およびN−エチル−N−メチルスルファモイル
基が好ましい。
、特に、例えば(メトキシカルボニル)アミノ基や(エトキシカルボニル)アミ
ノ基が挙げられる。
に、例えば(メチルスルホニル)アミノ基が挙げられる。
って置換されたアミノ基を意味し、特に、例えばビス(メチルスルホニル)アミ
ノ基が好ましい。
フルオロメチル基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、フェニル基、
フェニルスルホニル基、C2−C7アルカノイルアミノ基、またはアミノ基を、R 6 におけるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルケニル 基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基の好ましい具体例とし
て挙げることができる。
以上のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル
基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、モ
ノ(C1−C6アルキル)アミノ基、またはジ(C1−C6アルキル)アミノ基によ
って置換されていてもよい。
ルチオ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、およびジ(C1−C6アルキル)
アミノ基は、R1におけるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、芳香族複素 環基、または縮合環に対する置換基に関して定義された前述のものと同様であり
、同じ具体例を好ましいものとして挙げることができる。
その製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩を用い、その治療有効量と担
体および/または希釈剤とを処方して製剤組成とすることによって、本発明のケ
モカイン拮抗剤製剤を調製することができる。したがって、前記式(I)によっ
て示される環状アミン誘導体、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその
製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩は、経口的に、または非経口的に
、例えば静注、皮下注、筋注、経皮、または直腸内を通じて投与することができ
る。
れうる。
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドン
のような結合剤、アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、およびラウリル硫
酸ナトリウムのような崩壊剤を用いて調製することができる。
のようなグリセリンエステル、またはエタノールのようなアルコール類を用いて
標準的な方法によって調製することができる。
て調製することができる。水溶液は、例えば等張の塩化ナトリウム溶液を含んで
いてもよい。非水溶液は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、オレイン酸エチル等を含んでいてよく、殺菌剤や安定剤を加え
てもよい。注射時には、細菌フィルターによる濾過、または消毒剤との併用によ
って滅菌してもよい。
油やオリーブ油、またはワセリンのような脂肪性油を用いて標準的処方で調製で
き、一方、クリーム剤は脂肪性油、またはジエチレングリコールや脂肪酸のソル
ビタンエステルのような乳化剤を用いて調製することができる。
ことができる。
製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩の用量はは、疾患の種類、投与経
路、患者の年齢と性別、および疾患の重度に応じて変わるが、平均的な成人に対
しては1日当り1−500mg程度である。 (3)発明1と発明2に共通の事項 前記式(I)の環状アミン化合物の好ましい具体例としては、下記の1.1−
1.201表に示される各置換基を有する化合物が挙げられる。
対称炭素原子に関する立体配置を意味する。「R」は不斉炭素原子がR配置をも
つことを、「S」は不斉炭素原子がS配置をもつことを、「−」はラセミ体であ
るか、またはその化合物が窒素含有環において不斉炭素原子を含まないことを意
味する。
ような酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、炭酸等のような鉱物
酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマール酸、メタンスルホン酸
、トリフルオロ酢酸、蟻酸等のような有機酸が含まれる。
(3−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジウム
ヨージドのような環状アミン化合物のC1−C6アルキル付加塩を用いることが
できる。そのようなアルキル基には、例えばメチル、エチル、n−プロピル、n
−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、イソプ
ロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチ ル、tert−ペンチル、2−メチルペンチル、1−エチルブチル基等が含まれるが
、特に好ましくは、メチル基やエチル基である。このアンモニウム陽イオンのカ
ウンターアニオンの好ましい具体例としては、フッ化物、塩化物、臭化物、また
はヨウ化物イオンのようなハロゲン化物陰イオンを挙げることができる。
可能な総ての光学活性体を用いることができる。 前記式(I)で表される化合物は、以下に示す一般的調製法のいずれによって
も合成可能である。
処理することを要する調製法。
合酸無水物が含まれる。
キシルカルボジイミド(DCC)、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド(EDCIまたはWSC)、カルボニルジイミダゾール
(CDI)、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、N−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(HOBt)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピ
ロリジノ)ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2−(
1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニ
ウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(1H−ベンゾトリアゾ
ール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロ
ボレート(TBTU)、2−(5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド
)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TN
TU)、O−(N−スクシンイミジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニ
ウム テトラフルオロボレート(TSTU)、ブロモトリス(ピロリジノ)ホス
ホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBroP)等のような結合剤を用
いることによって円滑に実行することができる。または炭酸カリウム、炭酸カル
シウム、炭酸水素ナトリウム等のような無機塩を含む塩基、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジン等のようなアミン類、または(ピペ
リジノメチル)ポリスチレン、(モルホリノメチル)ポリスチレン、(ジエチル
アミノメチル)ポリスチレン、ポリ(4−ビニルピリジン)等のような高分子支
持塩基である。
と同様である。Xはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリー
ルスルホニルオキシ基を表す。) で表されるアルキル化試薬の1当量を、下記式(V)
においてそれぞれ定義されたものと同様である。) で表される化合物の0.1−10当量で、溶媒の非存在下または存在下で処理す
ることを要する調製法。
と、さらに円滑に進行することができる。さらに、これら製剤の反応はまた、沃
化カリウム、沃化ナトリウム等のようなヨウ化物によって促進される。
リールスルホニルオキシ基を表す。そのようなハロゲン原子としては、塩素、臭
素、および沃素原子が含まれる。アルキルスルホニルオキシ基の好適な具体例と
しては、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基等が
挙げられる。アリールスルホニルオキシ基の好ましい具体例としてはトシルオキ
シ基が挙げられる。
であり、jは1または2を表す。) または下記式(VII)
0当量で、溶媒の非存在下または存在下に処理することを要する調製法。
ウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような水素化物複合体、ボランによる
接触水素化、または電解還元等によって実現してもよい。
記式(I)においてそれぞれ定義されたものと同様である。) で表される化合物の1当量を、下記式(IX) HO−A−R6 (IX) (ここにR6は、前記式(I)において定義されたものと同様であり、「A」は 、カルボニル基またはスルホニル基を表す。) で表されるカルボン酸またはスルホン酸、またはその反応誘導体の0.1−10
当量で、溶媒の非存在下または存在下に処理することを要する調製法。
通常使用されるような反応性の高いカルボン酸またはスルホン酸誘導体、例えば
酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物が含まれる。
の適当量を用いることによってさらに円滑に進行することができる。
媒の非存在下または存在下に処理することを要する調製法。
たはスルホニル基を表す。) で表される化合物の1当量を、下記式(XII) R6−NH2 (XII) (ここにR6は、前記式(I)において定義されたものと同様である。) で表されるアミンの0.1−10当量で、溶媒の非存在下または存在下に処理す
ることを要する調製法。
塩基の適当量を用いることによって、さらに円滑に進行することができる。
たは合成有機化学において一般に反応に悪影響を与えると考えられる置換基を含
んでいる場合には、その官能基を既知の適当な保護基で保護し、その後、既知の
工程を用いて前記製剤の反応と脱保護を行い、所期の化合物を得てもよい。
化学において通常使用される既知の反応を用いて、前記製法1−6によって調製
される化合物の置換基(単数または複数)をさらに変換することによって調製し
てもよい。
ロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等のような芳香族炭化水素、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等のよう
な非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等
のようなアルコール類を反応のために用いてもよい。
ましくは0℃−100℃である。反応完了後、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再
結晶、クロマトグラフィー等のような通常の分離、精製操作を用いて、前記式(
I)で表される所期の環状アミン化合物を単離することができる。これらは、通
常の方法によって製薬学的に許容される酸付加塩またはC1−C6アルキル付加塩
に変換することができる。
これらの実施例に記載された化合物に限定されるものではない。この実施例にお
ける化合物番号は、表1.1−表1.201に好適な具体例として挙げられた化
合物に付けられたものを表す。
リドの調製 4−クロロベンジルクロリド(4.15g、25.8mmol)とiPr2NE
t(6.67g、51.6mmol)を、3−{(tert−ブトキシカルボニル)
アミノ}ピロリジン(4.81g、25.8mmol)のDMF溶液(50mL
)に加えた。反応混合物を70℃で15時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。
再結晶(アセトニトリル、50mL)により所期の物質、3−{tert−ブトキシ
カルボニル)アミノ−1−{4−クロロベンジル)ピロリジンが黄白色固体(6
.43g、80.2%)として得られた。1H−NMR(CDCl3、300MH
z) δ 1.37 (s, 9H), 1.5-1.7 (br, 1H), 2.1-2.4(m, 2H), 2.5-2.7(m, 2H),
2.83(br, 1H), 3.57(s, 2H), 4.1-4.3(br, 1H), 4.9-5.1(br, 1H), 7.15-7.35(b
r, 4H) 純度はRPLC/MSで求めた(98%)。ESI/MS m/e 311.
0(M++H、C16H24ClN2O2) 3−{tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−{4−クロロベンジル)ピ ロリジン(6.38g、20.5mmol)のメタノール(80mL)溶液を1
N HCl−Et2O(100mL)で処理し、25℃で15時間攪拌した。溶 媒を減圧下に除去し、固体を得、再結晶(1:2 メタノール−アセトニトリル
、130mL)で精製したところ3−アミノ−1−{4−クロロベンジル)プロ
リジンジヒドロクロリドが白色粉末(4.939g、84.9%)として得られ
た。1H−NMR(d6−DMSO、300MHz) δ 3.15 (br, 1H), 3.3-3.7
5 (br-m, 4H), 3.9(br, 1H), 4.05(br, 1H), 4.44(br, 1H), 4.54(br, 1H), 7.5
-7.7(m, 4H), 8.45(br, 1H), 8.60(br, 1H) 純度はRPLC/MSで求めた( >99%)。ESI/MS m/e 211.0(M++H、C11H16ClN2) 別法として、光学活性(R)−3−アミノ−1−(4−クロロベンジル)ピ ロリジン ジヒドロクロリドと(S)−3−アミノ−1−(4−クロロベンジル
)ピロジジン ジヒドロクロリドを、それぞれ対応する反応物質を用いて上記の
方法を用いて調製した。生成物は、ラセミ体のものと同じ1H−NMRを示した 。
ル)ピロリジン(化合物 No.1)の調製 N−ベンゾイルグリシン(9.3mg、0.055mmol)、3−エチル −1−{3−(ジメチルアミノプロピル}カルボジイミド塩酸塩(EDCT)(
10.5mg)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物(HOBt)
(7.4mg)を、3−アミノ−1−(4−クロロベンジル)ピロジジン ジヒ
ドロクロリド(14.2mg、0.050mmol)とトリエチルアミン(15
.2mg)のクロロホルム(2.5mL)溶液に加えた。この反応混合物を25
℃で16時間攪拌し、2N NaOH水溶液(2mL×2)と食塩水で洗浄した
。PTFE膜フィルターによる濾過後、溶媒を減圧下に除去し、3−(N−ベン
ゾイルグリシル)アミノ−1−(4−クロロベンジル)ピロジジン(化合物No
.1)を黄白色油状物として得た(17.7mg、95%)。純度はRPLC/
MSで求めた(95%)。ESI/MS m/e 372.0(M++H、C20 H22ClN3O2)
−1−(4−クロロベンジル)ピロリジンの調製 (R)−3−アミノ−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン ジヒドロク ロリド(4.54g、16.0mmol)、2N NaOH水溶液(80mL)
、および酢酸エチル(80mL)の混合物を攪拌し、有機層を分離し、水層を酢
酸エチル(80mL×2)にて抽出した。有機層を合わせたものを無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して遊離の(R)−3−アミノ−1−(
4−クロロベンジル)ピロリジン(3.35g、99%)を得た。 (R)−3−アミノ−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン(3.35g 、16mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液を、トリエチルアミン(2
.5mL、17.6mmol)、N−tert−ブトキシカルボニルグリシン(2.
79g、16.0mmol)、EDCI(3.07g、16.0mmol)、お
よびHOBt(2.16g、16mmol)で処理した。反応混合物を25℃で
16時間攪拌した後、2N NaOH水溶液(80mL)を加えた。有機層を分
離し、水層をジクロロメタンで抽出した(100mL×3)。有機層を合わせた
ものを水(100mL×2)と食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢 酸エチル)によって所期の(R)−3−{N−(tert−ブトキシカルボニル)グ
リシル}アミノ−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン(5.40g、92%
)を得た。
ロリジンの調製 (R)−3−{N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル}アミノ−1− (4−クロロベンジル)ピロリジン(5.39g、14.7mmol)のメタノ
ール(60mL)溶液を、4N HClのジオキサン(38mL)溶液に加えた
。この溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、2N NaOH水溶
液(80mL)を加えた。混合液をジクロロメタン(80mL×3)で抽出し、
抽出物を合わせたものを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロ
マトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/エタノール/トリエチルアミン=90 /5/5)によって(R)−3−(グリシル)アミノ−1−(4−クロロベンジ
ル)ピロリジン(3.374g、86%)を得た。1 H−NMR(CDCl3、270MHz) δ 1.77(dd, J = 1.3および6.9 Hz, 1
H), 2.20-3.39 (m, 2H), 2.53(dd, J = 3.3および9.6 Hz, 1H), 2.62(dd, J = 6
.6および9.6 Hz, 1H), 2.78-2.87(m, 1H), 3.31(s, 2H), 3.57(s, 2H), 4.38-4.
53(br, 1H), 7.18-7.32(m, 4H), 7.39(br, s, 1H) その他の3−アシルアミノ−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン類も、 それぞれ対応する反応物を用いて参考例2と3の方法に従って合成された。
工程) さらに、(R)−3−(グリシルアミノ)−1−(4−メチルベンジル)ピ ロリジン、(R)−1−(4−ブロモベンジル)−3−(グリシルアミノ)ピロ
リジン、(R)−1−(2,4−ジメチルベンジル)−3−(グリシルアミノ)
ピロリジン、および(R)−1−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イ
ルメチル)−3−(グリシルアミノ)ピロリジンも、それぞれ対応する反応物を
用いて参考例1、2および3の方法に従って調製された。
、収率62%。
5g、収率68%。1H−NMR(CDCl3、270MHz) δ 1.37-1.78(m,
3H), 2.23-2.39 (m, 2H), 2.50-2.67(m, 2H), 2.80-2.89(m, 1H), 3.32(s, 2H)
, 3.58(s, 2H), 4.39-4.55(m, 1H), 7.21(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.45(d, J = 6.
5 Hz, 2H) (R)−1−(2,4−ジメチルベンジル)−3−(グリシルアミノ)ピロ リジン:3−{(tert−ブトキシカルボニル)アミノ}ピロリジンから調製。1
.56g、収率58%。1H−NMR(CDCl3、270MHz) δ 1.55-1.7
8(m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.31(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.51-2.63(m, 2H),
2.78-2.87(m, 1H), 3.30(s, 2H), 3.55(s, 2H), 4.38-4.60(m, 1H), 6.95(d, J
= 7.6 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.13(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(br-s, 1H) (R)−1−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル)−3 −(グリシルアミノ)ピロリジン:3−{(tert−ブトキシカルボニル)アミノ
}ピロリジンから調製。3.14g、収率45%。
ゾイル}グリシル]アミノ−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン(化合物N
o.5)の調製 3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.060mm ol)のクロロホルム溶液(0.4mL)を、(S)−1−4−(4−クロロベ
ンジル)−3−(グリシルアミノ)ピロリジン(0.050mmol)とトリエ
チルアミン(0.070mmol)のクロロホルム(1.0mL)溶液に加えた
。この反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、(アミノメチル)ポリスチレ
ン樹脂(1.04mmol/g、50mg、50mmol)を加え、混合物を室
温で12時間攪拌した。反応混合液を濾過し、樹脂をジクロロメタン(0.5m
L)で洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、ジクロロメタン(4mL)を加え、溶
液を2N NaOH水溶液(0.5mL)にて洗浄し、(S)−3−[N−{3
,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル}グリシル]アミノ−1−(4−
クロロベンジル)ピロジジン(化合物No.5)を得た(14.4mg、57%
)。純度はRPLC/MSで求めた(97%)。ESI/MS m/e 508
.0(M++H、C22H20ClF6N3O2)
ル)ベンゾイル}グリシル]アミノ−1−(3,5−ジメチルイソキオサゾール
−4−イルメチル)ピロリジン(化合物No.1191)の調製 3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.05 8mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を、(R)−1−(3,5−ジメ
チルイソオキサゾール−4−イルメチル)−3−(グリシルアミノ)ピロリジン
(0.050mmol)のクロロホルム(0.2mL)溶液およびピペリジノメ
チルポリスチレン(58mg)のジクロロメタン(0.75mL)溶液の混合液
に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、メタノール(1.0mL)を
加え、混合液を室温で10時間攪拌した。反応混合液を、Varian(商標)
カラムに負荷し、メタノール(16mL)にて洗浄した。生成物を、2N NH 3 のメタノール(6mL)溶液で溶出し、濃縮して(R)−3−{N−{3−フ ルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル}グリシル]アミノ−1−(3
,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル)ピロリジン(化合物No.
1191)(19.5mg、88%)を得た。純度は、RPLC/MS(100
%)で求めた(100%)。ESI/MS m/e 443.2(M++H、C2 0H22F4N4O3)
ジメチルアミノ)ベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(化合物No.9
52)の調製 (R)−1−(4−クロロベンジル)−3−(グリシルアミノ)ピロリジン (13.8mg、0.052mmol)のクロロホルム(2mL)溶液を、トリ
エチルアミン(0.021mL、0.15mmol)、4−(ジメチルアミノ)
安息香酸(10mg、0.061mmol)、EDCI(10.2mg、0.0
53mmol)、およびHOBt(7.5mg、0.055mmol)で処理し
た。この反応混合液を室温で15時間攪拌した。溶液を2N NaOH水溶液(
2mL×2)と食塩水(2mL)にて洗浄し、ジクロロメタン(3mL)を用い
てPTFE膜で濾過して乾燥した。濃縮により所期の化合物(化合物No.95
2)を得た(24.9mg、定量的)。純度は、RPLC/MSで求めた(91
%)。ESI/MS m/e 415.0(M++H、C22H27ClN4O2)
またはクロマトグラフィー(HPLC−C18)によって所期の物質を得た。ES
I/MSデータと収量、収率を第5表にまとめた。
ミノ−5−クロロベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(化合物No.1
084)の調製 (R)−1−(4−クロロベンジル)−3−(グリシルアミノ)ピロリジン (0.050mmol)のクロロホルム(2mL)溶液を、2−アミノ−5−ク
ロロ安息香酸(0.060mL)とジイソプロピルカルボジイミド(0.060
mmol)で処理した。この反応混合液を室温で15時間攪拌した。この混合液
を、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(15mL)で洗
浄した。生成物を、2N NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶出し、 濃縮し、(R)−1−(4−クロロベンジル)−3−{N−{2−アミノ−5−
クロロベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(化合物No.1084)を
得た(12.7mg、60%)。純度は、RPLC/MSで求めた(87%)。
ESI/MS m/e 421.0(M++H、C20H22Cl2N4O2)
ル化ポリスチレン(50mg)のクロロホルム(1mL)溶液で室温にて処理し
、濾過、濃縮によって所期の物質を得た。ESI/MSデータと収量、収率を第
6表にまとめた。
ロモ−4−メチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(化合物No.1
098)の調製 (R)−1−(4−クロロベンジル)−3−(グリシルアミノ)ピロリジン (0.050mmol)のクロロホルム(1.35mL)溶液とtert−ブタノー
ル(0.15mL)を、3−ブロモ−4−メチル安息香酸(0.060mL)、
ジイソプロピルカルボジイミド(0.060mmol)、およびHOBt(0.
060mmol)で処理した。この反応混合液を室温で15時間攪拌した。この
混合液を、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール/クロロホ
ルム 1:1(12mL)とメタノール(12mL)で洗浄した。生成物を、2
N NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶出し、濃縮し、(R)−1− (4−クロロベンジル)−3−{{N−(3−ブロモ−4−メチルベンゾイル)
グリシル}アミノ]ピロリジン(化合物No.1098)(11.6mg、50
%)を得た。純度は、RPLC/MSで求めた(94%)。ESI/MS m/
e 466.0(M++H、C21H23BrClN3O2)
MSデータと収量、収率を第7表にまとめた。 下記の3個の化合物は、それぞれ、化合物No.1415、1416、およ び1417の副産物として得られた。 1419:7.9mg、収率38%、ESI/MS、m/e 419.0(C2 0 H23ClN4O2S) 1420:7.1 mg、収率36%、ESI/MS、m/e 399.2( C21H26N4O2S) 1421:7.4 mg、収率37%、ESI/MS、m/e 404.2( C19H25N5O3S)
MR(CD3OD、400MHz) δ 1.64-1.72(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 2
.41-2.51(m, 2H), 2.71-2.78(m, 2H), 3.59(dd, J = 15.4, 12.9 Hz, 2H), 3.94
(s, 2H), 4.35-4.41(m, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29(s, 4H), 7.40(d
d, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.85(d, J = 0.96 Hz, 1H)
リシル]アミノピロリジンの調製 (S)−1−(4−クロロベンジル)−3−[N−{3−(トリフルオロメ チル)ベンゾイル}グリシル]アミノピロリジン(2.93g、6.66mmo
l)とPd(OH)2の、5%蟻酸/メタノール(70mL)懸濁液を60℃で 3時間攪拌した。パラジウム触媒を、セライト濾過により除去し、濾液を濃縮し
た。この残査に2N NaOH水溶液(100mL)を加え、混合液を酢酸エチ
ル(100mL×3)で抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO 2 、酢酸エチル/メタノール/Et2N=85/10/5−60/30/5)によ
り(S)−3−[N−{3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル}グリシル]ア
ミノピロリジン(1.70g、81%)を油状物として得た。1H−NMR(C DCl3、270MHz) δ 1.76(d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.07-2.25(m, 1H), 2.
81-2.98(m, 2H), 3.02-3.11(m, 2H), 4.12(s, 2H), 4.41(br, 1H), 6.90 (br, 1
H), 7.45(br, 1H), 7.58(dd, J = 7.3および7.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.3 Hz,
1H), 8.02(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11(s, 1H) ESI/MS m/e 316
.0(M++H、C14H16F3N3O2) さらに(R)−3−[N−{3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル}グリ シル]アミノピロリジンを対応する反応物を用いて前記の方法に従って調整した
。1.49g、68%。生成物は、(S)−異性体のものと同じ1H−NMRと ESI/MSを示した。
って調製した。316mg、93%。ESI/MS m/e 331.2(M+ +H、C14H17F3N4O2) さらに(R)−3−[N−{2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5 −(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル}グリシル]アミノピロリジンを対応す
る反応物を用いて前記の方法に従って調製した。定量的。1H−NMR(CDC l3、400MHz) δ 1.51(s, 9H), 1.60-1.70(m, 2H), 2.10-2.25(m, 1H),
2.80-2.88(m, 1H), 2.89-2.98(m, 1H), 3.04-3.18(m, 2H), 4.05(d, J = 4.9 Hz
, 2H), 4.43(br, 1H), 6.15 (br, 1H), 7.03(br, 1H), 7.32(d, J = 9.3 Hz, 1H
), 7.38(s, 1H), 8.42(d, J = 9.3 Hz, 1H) 実施例573: (R)−3−[{N−{2−(tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−ク
ロロベンジル)ピロリジンの調製 (R)−1−(4−クロロベンジル)−3−(グリシルアミノ)ピロリジン (5.0g、18.7mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液をトリエ
チルアミン(2.9mL、20.5mmol)、2−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(6.27g、20.5mm
ol)、EDCI(3.9g、20.5mmol)、およびHOBt(2.8g
、20.5mmol)にて処理した。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。こ
の反応混合液に2N NaOH水溶液(80mL)を加え、混合液をジクロロメ
タンで抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を
留去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=1/ 1−1/4)により(R)−3−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルア
ミノ)−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−
クロロベンジル)ピロリジン(9.41g、91%)を、白色非晶固体として得
た。ESI/MS m/e 555.2(M++H、C26H30ClF3N4O4)
−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジンの調製 (R)−3−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ト リフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−クロロベンジル
)ピロリジン(6.3g、11.4mmol)、Pd(OH)2(1.68g) 、蟻酸(3.7mL)、およびメタノール(80mL)の混合液を50℃で一晩
攪拌した。この混合液を室温に冷却させた後、パラジウム触媒をセライト濾過に
より除去し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチ ル、酢酸エチル/メタノール=5/1−4/1)により(R)−3−[{N−(
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンゾイル
)グリシル}アミノ]ピロリジン(4.42g、90%)を白色の固体として得
た。1H−NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.48(s, 9H), 2.0-2.4(m, 2H
), 3.42-3.71(m, 5H), 4.00-4.22(m, 2H), 4.56(br, 1H), 7.48(d, J = 9.0 Hz,
1H), 7.93(s, 1H), 8.17(br, 1H), 8.33(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45(br, 1H)
ル)ベンゾイル}グリシル]アミノピロリジン(化合物No.239)の調製 (S)−3−[N−{3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル}グリシル] アミノピロリジン(0.06mmol)のアセトニトリル(1.1mL)溶液と
、(ピペリジノメチル)ポリスチレン(2.6−2.8mmol/g、30mg
)を、ベンジルブロミド(0.050mmol)のアセトニトリル(0.4mL
)溶液に加えた。この反応混合液を45℃で5時間攪拌した。混合液を室温に冷
却させて後、樹脂を濾過にて除去し、濾液を濃縮した。残査をアセトニトリル(
1.0mL)に溶解し、フェニルイソシアナート(0.008mL、0.05m
mol)を加えた。混合液を室温にて1時間攪拌し、Varian(商標)SC
Xカラムに負荷し、メタノール(15mL)にて洗浄した。生成物を、2N N
H3のメタノール(6mL)溶液を用いて溶出し、濃縮して(S)−1−ベンジ ル−3−[N−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル}グリシル]アミノピ
ロリジン(化合物No.239)を得た(9.0mg、44%)。純度をRPL
C/MSにて求めた(99%)。ESI/MSm/e 406.0(M++H、 C21H22F3N3O2)
リフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(化合物No.1
648)の調製 (R)−3−[N−{3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル}グリシル] アミノピロリジン(0.050mmol)、4−ブチルベンズアルデヒド(0.
18mmol)、NaBH3CN(0.23mmol)、およびメタノール(1 .85mL)の混合液に酢酸(0.060mL)を加えた。この反応混合液を6
0℃で12時間攪拌した。この混合液を室温に冷却させ、Varian(商標)
SCXカラムに負荷し、メタノール(15mL)にて洗浄した。生成物を、2N
NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶出し、濃縮し、(R)−1−( 4−ブチルベンジル)−3−[{N−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)グ
リシル}アミノ]ピロリジン(化合物No.1648)を得た(20.6mg、
89%)。純度をRPLC/MSにて求めた(91%)。ESI/MS m/e
462.2(M++H、C25H30F3N3O2)
グラフィー(HPLC−C18)を用いて所期の物質を得た。ESI/MSデータ
および収量、収率を第8表にまとめた。
SI/MSデータおよび収量、収率を第9表にまとめた。
シベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシベン
ジル)ピロリジン(化合物No.1896)の調製 (R)−3−[N−{2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(ト リフルオロメトキシ)ベンゾイル}グリシル]アミノピロリジン(0.050m
mol)、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(0.060mmo
l)、NaBH3CH(0.15mmol)、およびメタノール(1.3mL) の混合液に、酢酸(0.050mL)を加えた。この反応混合液を60℃で8時
間攪拌した。この混合液を室温に冷却させ、Varian(商標)SCXカラム
に負荷し、メタノール(10mL)にて洗浄した。生成物を、2N NH3のメ タノール(5mL)溶液を用いて溶出し、濃縮した。得られた物質に、4N H
Clの1,4−ジオキサン溶液を加え、この溶液を室温にて一晩攪拌した。これ
を濃縮し、調製用TLCにより(R)−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフ
ルオロメトキシベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(3−ヒドロキシ−4−
メトキシベンジル)ピロリジン(化合物No.1896)を得た(9.1mg、
38%)。純度をRPLC/MSにて求めた(93%)。ESI/MS m/e
483(M++H、C22H25F3N4O5)
た。
)ベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−ビニルベンジル)ピロリジン(
化合物No.1701)の調製 (R)−3−[{N−(2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイ ル)グリシル}アミノ]ピロリジン(0.050mmol)、4−ビニルベンジ
ルクロリド(9.9mg、0.065mmol)、ピペリジノメチルポリスチレ
ン(60mg)、アセトニトリル(1.0mL)、およびクロロホルム(0.3
0mL)の混合液を50℃で12時間攪拌した。この反応混合液を室温に冷却さ
せ、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(15mL)にて
洗浄した。生成物を、2N NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶出し 、濃縮し、(R)−3−[{N−(2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−ビニルベンジル)ピロリジン(化合
物No.1701)を得た(19.6mg、88%)。純度をRPLC/MSに
て求めた(92%)。ESI/MS m/e 547.2(M++H、C23H25 ClF3N4O2)
SI/MSデータおよび収量、収率を第11表にまとめた。
キシ)ベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(2,4−ジクロロベンジル)ピ
ロリジン(化合物No.1905)の調製 (R)−3−[{N−(2−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ イル)グリシル}アミノ]ピロリジン(0.050mmol)、2,4−ジクロ
ロベンジルクロリド(0.066mL)、ピペリジノメチルポリスチレン(60
mg)、アセトニトリル(0.8mL)、およびクロロホルム(0.5mL)の
混合液を60℃で12時間攪拌した。この反応混合液を室温に冷却させ、Var
ian(商標)SCXカラムに負荷し、50%クロロホルム/メタノール(10
mL)とメタノール(10mL)にて洗浄した。生成物を2N NH3のメタノ ール(5mL)溶液を用いて溶出し、濃縮した。得られた物質に4N HClの
1,4ジオキサン(2mL)溶液を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。濃縮
と調製用TLCにより(R)−3−[{N−(2−アミノ−5−(トリフルオロ
メトキシ)ベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(2,4−ジクロロベンジル
)ピロリジン(化合物No.1905)を得た(17.6mg、70%)。純度
をRPLC/MSにて求めた(93%)。ESI/MS m/e 505(M+ +H、C21H21Cl2F3N4O3)
た。
ベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(2−アミノ−4−クロロベンジル)ピ
ロリジン(化合物No.1921)の調製 (R)−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメトキシベンゾイル )グリシル}アミノ]ピロリジン(0.050mmol)、4−クロロ−2−ニ
トロベンジルクロリド(0.050mmol)、ピペリジノメチルポリスチレン
(60mg)、アセトニトリル(1.0mL)、およびクロロホルム(0.7m
L)の混合液を50℃で一晩攪拌した。この反応混合液を冷却し、Varian
(商標)SCXカラムに負荷し、50%クロロホルム/メタノール(10mL)
とメタノール(10mL)にて洗浄した。生成物を、2N NH3のメタノール (5mL)溶液を用いて溶出し、濃縮した。得られた物質にエタノール(3mL
)と10%パラジウム活性化炭素を加え、この溶液を水素雰囲気下、室温で1.
5時間攪拌した。濾過、濃縮と調製用TLCにより(R)−3−[{N−(2−
アミノ−5−トリフルオロメトキシベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(2
−アミノ−4−クロロベンジル)ピロリジン(化合物No.1921)を得た(
2.2mg、6%)。純度をRPLC/MSにて求めた(81%)。ESI/M
S m/e 486.2(M++H、C21H23ClF3N5O3)
ベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)
ピロリジン(化合物No.2120)の調製 (R)−3−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ト リフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(0.050mm
ol)、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(0.015mmol)、
メタノール(1.5mL)、および酢酸(0.016mL)の混合液に、NaB
H3CN(0.25mmol)のメタノール(0.50mL)溶液を加えた。こ の反応混合液を50℃で一晩攪拌した。この混合液を室温に冷却し、Varia
n(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)にて洗浄した。生
成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶出し、濃縮した。残 査をメタノール(0.25mL)に溶解し、4N HClのジオキサン溶液を加
えた。この溶液を室温にて5時間攪拌し、濃縮した。残査をメタノールに溶解し
、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)にて
洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶出し、 濃縮した。得られた物質を酢酸エチル(0.5mL)に溶解し、Varian(
商標)Siカラムに負荷し、酢酸エチル/メタノール=5:1(6mL)を用い
て溶出し、濃縮して(R)−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチ
ルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル
)ピロリジン(化合物No.2120)を得た(16.0mg、31%)。純度
をRPLC/MSにて求めた(99%)。ESI/MS m/e 517.0(
M++H、C21H21BrF4N4O2)
た。
ベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−
イルメチル)ピロリジン(化合物No.2175)の調製 (R)−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル) グリシル}アミノ]ピロリジン(17.2mg、0.04mmol)をTHF(
1mL)に溶解し、2,4−ジメトキシ−5−ピリミジンカルボキシアルデヒド
(6.7mg、0.04mmol)を加え、その後、水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウム(12.7mg、0.06mmol)と氷酢酸(2.4mg、0.
04mmol)を加えた。この混合液を50℃で24時間攪拌し、溶媒を留去し
た。次に残査をジクロロメタン(1mL)に溶解し、1N NaOH水溶液(1
mL)にて洗浄した。有機層を回収し、蒸発乾固し、次に25%トリフルオロ酢
酸のジクロロメタン(1mL)溶液にて室温で1時間処理し、蒸発乾固させた。
残査をLC/MSにて精製したところ、(R)−3−[{N−(2−アミノ−5
−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(2,4−ジメト
キシピリミジン−5−イルメチル)ピロリジン(化合物No.2175)を得た
(18.6mg、78%)。純度をRPLC/MSにて求めた(98%)。ES
I/MS m/e 483(M++H、C21H25F3N6O4)
た。
ル)−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシ
ル}アミノ]ピロリジン(化合物No.2127)の調製 (R)−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル) グリシル}アミノ]−1−(4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロベンジル)
ピロリジン(30.5mg)、10%パラジウム活性化炭素(6mg)、および
メタノールの混合液を水素雰囲気下で室温にて10時間攪拌した。パラジウム触
媒をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。固相抽出(Bond Elut(商標
)SI、20%メタノール/酢酸エチル)により(R)−1−(2−アミノ−4
,5−メチレンジオキシベンジル)−3−[{N−2−アミノ−5−トリフルオ
ロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(化合物No.2127)
を得た(21.9mg、76%)。純度をRPLC/MSにて求めた(95%)
。ESI/MS m/e 480.1(M++H、C22H24F3N5O4) 実施例805と806 以下の本発明化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて実施例804の方 法に従って合成した。ESI/MSデータおよび収量、収率を第15表にまとめ
た。
−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロ
リジン(化合物No.2132)の調製 (R)−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル) グリシル}アミノ]−1−(4−クロロ−3−ニトロベンジル)ピロリジン(3
2.6mg)、10%パラジウム活性化炭素(8mg)、酢酸エチル(2.7m
L)、およびメタノール(0.3mL)を水素雰囲気下で室温にて15時間攪拌
した。パラジウム触媒を濾過、除去し、濾液を濃縮した。固相抽出(Bond
Elut(商標)SI、20%メタノール/酢酸エチル)により(R)−1−(
3−アミノ−4−クロロベンジル)−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフル
オロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(化合物No.2132
)を得た(10.5mg、34%)。純度をRPLC/MSにて求めた(84%
)。ESI/MS m/e 470.2(M++H、C21H23F3N5O2) 実施例808: (R)−1−(2−アミノ−4,5−メチレンジオキシベンジ
ル)−3−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフル
オロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジンの調製 (R)−3−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ト リフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(0.150mm
ol)、4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(0.45m
mol)、メタノール(4.5mL)、および酢酸(0.048mL)の混合液
に、NaBH3CN(0.75mmol)のメタノール(1.50mL)溶液を 加えた。この反応混合液を50℃で一晩攪拌した。この混合液を室温に冷却し、
Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノールにて洗浄した。生成物
を2N NH3のメタノール溶液を用いて溶出し、濃縮し、(R)−3−[{N −(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンゾ
イル)グリシル}アミノ]−1−(4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロベン
ジル)ピロリジンを得た。
(4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロベンジル)ピロリジン、10%パラジ
ウム活性化炭素(22mg)、およびメタノール(3.0mL)の混合液を水素
雰囲気下に室温で一晩攪拌した。パラジウム触媒を濾過、除去し、濾液を濃縮し
、(R)−1−{2−アミノ−4,5−メチレンジオキシベンジル)−3−[{
N−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンゾ
イル)グリシル}アミノ)ピロリジンを得た(87.1mg、定量的)。特記す
べき副産物はTLCにおいて検出されなかった。
ル)グリシル}アミノ]ピロリジンと、(R)−1−(3−アミノ−4−メチル
ベンジル)−3−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ト
リフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジンを、それぞれ対応
する反応物を用いて実施例808の方法に従って合成した。
ル)グリシル}アミノ]ピロリジン:101mg¥、定量的。特記すべき副産物
はTLCにおいて検出されなかった。
)グリシル}アミノ]ピロリジン:97.2mg、定量的。特記すべき副産物は
TLCにおいて検出されなかった。
N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベン
ゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジンの調製 (R)−3−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ト リフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(0.150mm
ol)、4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(0.45mmol)、メタ
ノール(4.5mL)、および酢酸(0.048mL)の混合液に、NaBH3 CN(0.75mmol)のメタノール(1.50mL)溶液を加えた。この反
応混合液を50℃で一晩攪拌した。この混合液を室温に冷却し、Varian(
商標)SCXカラムに負荷し、メタノールにて洗浄した。生成物を2N NH3 のメタノール溶液を用いて溶出し、濃縮し、(R)−3−[{N−(2−(tert
−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル
}アミノ]−1−(4−クロロ−3−ニトロベンジル)ピロリジンを得た。
(4−クロロ−3−ニトロベンジル)ピロリジン、10%パラジウム活性化炭素
(22mg)、酢酸エチル(2.7mL)、およびメタノール(0.3mL)の
混合液を水素雰囲気下に室温で15時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過、除去
し、濾液を濃縮し、(R)−1−(3−アミノ−4−クロロベンジル)−3−[
{N−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベン
ゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジンを得た(89.7mg、定量的)。特記
すべき副産物はTLCにおいて検出されなかった。
[{N−(2−(アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミ
ノ]ピロリジン(化合物No.2187)の調製 実施例808の方法に従って調製した(R)−1−(3−アミノ−4−ヒド ロキシベンジル)−3−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−
5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(20mg
)の、4N HClジオキサン(2.0mL)溶液を室温で一晩攪拌した。この
溶液を濃縮した後、残査をメタノールに溶解し、Varian(商標)SCXカ
ラムに負荷し、メタノールにて洗浄し、2N NH3のメタノール溶液を用いて 溶出した。濃縮と調製用TLC(SiO2、酢酸エチル/メタノール=4:1) により、(R)−1−(3−アミノ−4−ヒドロキシベンジル)−3−[{N−
(2−(アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロ
リジン(化合物No.2187)を得た(9.6mg、59%)。純度をRPL
C/MSにて求めた(86%)。ESI/MS m/e 452.3(M++H 、C21H24F3N5O3)
ベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−{4−クロロ−3−(ジメチルアミノ)
ベンジル}ピロリジン(化合物No.2133)の調製 (R)−1−(3−アミノ−4−クロロベンジル)3−[{N−(2−(ter
t−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシ ル}アミノ]ピロリジン(44.9mg)、メタノール(0.95mL)、酢酸
(0.05mL)、および37%HCHO水溶液(0.15mL)の混合液にN
aBH3CN(38mg)を加えた。この反応混合液を50℃で一晩攪拌した。 混合液を室温に冷却し蒸発乾固させた。残査に2N NaOH水溶液と酢酸エチ
ルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾
燥、濃縮した。残査をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール
にて洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール溶液を用いて溶出し、濃縮し た。残査を50%濃塩酸/ジオキサンに溶解し、溶液を室温で1時間攪拌した。
この反応混合液を5N NaOH水溶液でpH10に調整し、酢酸エチルで抽出
した(2回)。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固
させた。調製用TLC(SiO2、20%メタノール/酢酸エチル)により(R )−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル
}アミノ]−1−{4−クロロ−3−(ジメチルアミノ)ベンジル}ピロリジン
(化合物No.2133)(10.9mg、28%)を得た。純度をRPLC/
MSにて求めた(95%)。ESI/MS m/e 498.3(M++H、C2 3 H27ClF3N5O2)
た。
ベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(3−メチルアミノ−4−ヒドロキシベ
ンジル)ピロリジン(化合物No.2158)の調製 (R)−1−(3−アミノ−4−ヒドロキシベンジル)−3−[{N−(2 −(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンゾイル)
グリシル}アミノ]ピロリジン(27.3mg、0.049mmol)、37%
HCHO溶液(4.0mg、0.049mmol)、酢酸(0.10mL)、お
よびメタノール(1.3mL)の混合液にNaBH3CN(9.2mg)のメタ ノール(2mL)溶液を加えた。この反応混合液を60℃で一晩攪拌した。混合
液を室温に冷却し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノールに
て洗浄した(5mL×2)。生成物を2N NH3のメタノール溶液(8mL) を用いて溶出し、濃縮した。
残査をメタノール(1mL)に溶解し、Varian(商標)SCXカラムに負
荷し、メタノールにて洗浄し(5mL×2)、2N NH3のメタノール溶液( 8mL)を用いて溶出した。濃縮と調製用TLC(SiO2)により(R)−3 −[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミ
ノ]−1−(3−メチルアミノ−4−ヒドロキシベンジル)ピロリジン(化合物
No.2158)(4.3mg、19%)を得た。純度をRPLC/MSにて求
めた(71%)。ESI/MS m/e 480.3(M++H、C22H26F3N 5 O3)
−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}
アミノ]ピロリジン(化合物No.2152)の調製 (R)−1−(3−アミノ−4−メトキシベンジル)−3−[{N−(2− (tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グ
リシル}アミノ]ピロリジン(50.5mg)のピリジン(1mL)溶液に、無
水酢酸(1mL)を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌し、メタノールを
加えた。混合液を蒸発乾固させ、1N NaOH水溶液を加えた。この混合液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。調製用TLC(SiO2)により(R )−1−(3−アセチルアミノ−4−メトキシベンジル)−3−[{N−(2−
(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グ
リシル}アミノ]ピロリジンを得た。
ルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジンを50%6Nの塩酸のジオキサン
溶液に溶解し、この溶液を室温で2時間攪拌した。溶液を5M NaOH水溶液
でpH10に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発乾固させ、調製用T
LC(SiO2、酢酸エチル/メタノール=4:1)により(R)−1−(3− アセチルアミノ−4−メトキシベンジル)−3−[{N−(2−アミノ−5−ト
リフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(化合物No.2
152)(3.7mg、8%)を得た。純度をRPLC/MSにて求めた(10
0%)。ESI/MS m/e 508.3(M++H、C24H28F3N5O4)
た。
ベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(ベンズ[d]オキサゾール−5−イル
)ピロリジン(化合物No.2189)の調製 実施例808の方法に従って調製した(R)−1−(3−アミノ−4−ヒド ロキシベンジル)−3−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−
5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(20mg
)のTHF(2mL)溶液を、オルト蟻酸トリエチル(0.20mL、3.3当
量)とピリジニウムp−トルエンスルホン酸塩(1.2mg、0.4当量)で処
理した。この反応混合液を加熱還流しながら一晩攪拌した。室温に冷却後、混合
液を濃縮した。残査を酢酸エチルに溶解し、BondElut(商標)Siカラ
ムに負荷し、酢酸エチル/メタノール=4/1を用いて溶出し、濃縮した。
10に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、PTLC(SiO2、 酢酸エチル/メタノール=4:1)で精製し、(R)−3−[{N−(2−アミ
ノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(ベンズ[
d]オキサゾール−5−イル)ピロリジン(化合物No.2189)(0.5m
g、3%)を得た。純度をRPLC/MSにて求めた(97%)。ESI/MS
m/e 462.3(M++H、C22H22F3N5O3)
ベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−{ベンゾ[c]チアジアゾール−5−イ
ル)ピロリジン(化合物No.2183)の調製 5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[c]チアジアゾール(8.3mg、0. 050mmol)、(ピペリジノメチル)ポリスチレン(86mg)、およびク
ロロホルム(1mL)の混合液にメタンスルホニルクロリド(0.0042mL
)を加え、この混合液を室温で1.5時間攪拌した。アセトニトリル(1mL)
と(R)−3−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリ
フルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピロリジン(0.060mmo
l)を加え、この反応混合液を50℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、フェニ
ルイソシアネート(30mg)を加え、混合液を室温で1時間攪拌し、Vari
an(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL)とクロロホルム(5
mL)にて洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール溶液(3mL)を用い て溶出し、濃縮した。
液を室温で5時間攪拌し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノ
ールとジクロロメタンにて洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール溶液を 用いて溶出し、濃縮した。調製用TLC(SiO2、酢酸エチル/メタノール= 3:1)により(R)−3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベ
ンゾイル)グリシル}アミノ]−1−{ベンゾ[c]チアジアゾール−5−イル
)ピロリジン(化合物No.2183)(11.5mg、48%)を得た。純度
をRPLC/MSにて求めた(86%)。ESI/MS m/e 479.2(
M++H、C21H21F3N6O2S)
リジン−3−イル)カルバモイルメチル}アミノメチル]−3−メトキシフェニ
ルオキシメチル−ポリスチレンの調製 (R)−1−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−3−グリシルアミ ノピロリジン塩酸塩(4.38g、10mmol)のDMF(65mL)溶液に
、酢酸(0.3mL)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.92g)
、および4−ホルミル−3−(メトキシフェニルオキシメチル)−ポリスチレン
(1mmol/g、200g)をを加えた。この混合液を2時間振とうして濾過
した。樹脂をメタノール、DMF、ジクロロメタン、およびメタノールで洗浄し
、乾燥して、所期の物質を得た(2.73g)。 実施例822−912: 3−アミノピロリジン固相合成のための一般的工程 対応する酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)およびDMF (6mL)の混合液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.6mL)を加え、こ
の混合液を2分振とうした。4−[{N−(1−(9−フルオレニルメトキシカ
ルボニル)ピロリジン−3−イル)カルバモイルメチル}アミノメチル]−3−
メトキシフェニルオキシメチル−ポリスチレン(400mg、0.4mmol)
を加え、混合液を1時間振とうし、濾過した。樹脂をDMFとジクロロメタンで
洗浄し、乾燥した。
、乾燥した。 この乾燥樹脂(0.05mL)にNaBH(OAc)3(0.25
mmol)、酢酸(0.025mL)、およびDMF(1mL)の混合液を加え
た。対応するアルデヒド(2.5mmol)を加え、混合液を2時間振とうし、
次に濾過し、メタノール、10%ジイソプロピルエチルアミンのDMF溶液、D
MF、ジクロロメタン、およびメタノールにて洗浄した。樹脂、水(0.050
mL)、およびトリフルオロ酢酸(0.95mL)の混合液を1時間振とうし、
濾過した。樹脂をジクロロメタンとメタノールにて洗浄した。濾液と洗液を合わ
せ、濃縮した。粗製物質をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノ
ール(15mL)にて洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL) 溶液を用いて溶出し、濃縮した。必要により調製用TLCまたはHPLCを用い
て所期の物質を得た。ESI/MSデータおよび収量、収率を第18表にまとめ
た。
ルクロリド(3.88g、24.1mmol)で処理した。この反応混合液を7
0℃で4時間、次に25℃で16時間攪拌した。得られた混合液をジクロロメタ
ン(20mL)で希釈し、水で洗浄した(3×30mL)。有機層を乾燥し(M
gSO4)濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、メタノール−ジクロロメタ
ン)により2−カルバモイル−1−(4−クロロベンジル)ピロリジンを得た(
5.21g、81%)。
調製 2−カルバモイル−1−(4−クロロベンジル)ピロリジンを1M BH3−
THF(9.4mL)に溶解し70℃に加熱した。16時間と25時間後、さら
に1M BH3−THFの0.5当量を加えた。40時間後1N HCl水溶液 (14mL)を加え、反応物を加熱して3時間還流させ、3N HCl水溶液(
6mL)を加え、反応物をさらに3時間加熱した。この反応混合液を25℃に冷
却し、6N NaOH水溶液にて塩基性にし、ジクロロメタン(4×15mL)
にて抽出した。クロマトグラフィー(SiO2、8:1:1 PrOH−水−N H4OH)により2−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピロリジ ン(1.21g、86%)を得た。
ピロリジンを、それぞれ対応する反応物を用いて前記の方法に従って調製した。 (S)−2−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン。1H
−NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.40-1.80(m, 5H), 1.80-1.95(m, 1H
), 2.12-2.21(m, 1H), 2.48-2.65(m, 1H), 2.66-2.78(m, 2H), 2.85-2.95(m, 1H
), 3.26(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93(d, J = 13.2, 1H), 7.20-7.40(m, 4H) (R)−2−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピロリジンは、 (S)異性体のものと同じ1H−NMRを示した。
−クロロベンジル)ピロリジン(化合物No.344)の調製 2−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン(22.5m
g、0.10mmol)とdl−ベンゾイルロイシン(0.12mL)のクロロ
ホルム(1mL)溶液を、EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)、
およびトリエチルアミン(15.2μL)で処理し、25℃で16時間攪拌した
。この反応混合液を、ジクロロメタン(0.5mL)で希釈し、2N NaOH
水溶液(2×0.75mL)で洗浄し、PTFE膜で濾過することによって乾燥
し、濃縮して、2−{(N−ベンゾイルロイシル)アミノメチル}−1−(4−
クロロベンジル)ピロリジン(化合物No.344)を得た(74mg、定量的
)。純度をRPLC/MSにて求めた(85%)。ESI/MS m/e 44
2(M++H、C23H32ClN3O2)
ニトリル/水/TFA)を用いて所期の物質をTFA塩として得た。ESI/M
Sデータおよび収量、収率を第19表にまとめた。
52-1.75(m, 4H), 1.84-1.95(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.67-2.78(m, 1H), 2.
80-2.90(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.25(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.50-3.60(m,
1H), 3.89(d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.28-4.20(m, 2H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.12
-7.29(m, 4H), 7.51(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99(d,
J = 7.8 Hz, 1H), 8.10-8.27(m, 2H)
.55-1.73(m, 4H), 1.86-1.97(m, 1H), 2.12-2.21(m, 1H), 2.67-2.76(m, 1H), 2
.86-2.93(m, 1H), 3.14-3.21(m, 1H), 3.27(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.52-3.59(m
, 1H), 3.89(d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.09-4.21(m, 2H), 7.00-7.07(m, 1H), 7.1
2-7.30(m, 4H), 7.50(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01(d,
J = 7.8 Hz, 1H), 8.10-8.25(m, 2H)
調製 4−カルボキシ−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン−2−オン(5. 05g、20mmol)、EDCI(2.85g、22mmol)、HOBt(
2.97g、22mmol)、およびジクロロメタン(100mL)の混合液に
0.5N アンモニアのジオキサン溶液(60mL、30mmol)を加えた。
この反応混合液を室温で15時間攪拌し、2N HCl(3回)と2N NaO
H水溶液(100mL×4)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮して3−カルバモイル−1−(4−クロロベンジル)ピロリ
ジン−2−オン(1.49g)を無色の固体として得た。
媒を減圧下に除去した。水(30mL)と濃塩酸(10mL)を加え、混合液を
100℃で2時間、室温で1時間攪拌した。2N NaOH水溶液(100mL
)を加え、その混合液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わ
せ、K2CO3上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(Si
O2、ジクロロメタンに溶解した15%メタノール−5%トリエチルアミン)に より、3−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン(860
mg、19%)を無色の油状物として得た。
}ピロリジンの調製 3−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン(860m g、3.8mmol)、トリエチルアミン(5.7mmol)、N−tert−ブト
キシカルボニルグリシン(704mg)、EDCI(594mg)、HOBt(
673mg)、およびジクロロメタン(20mL)の混合液を室温で15時間攪
拌した。ジクロロメタン(50mL)を加え、溶液を2N NaOH水溶液(5
0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して3−
[{N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−
クロロベンジル)ピロリジン(1.31g、90%)を得た。
ノール(10mL)溶液に4N HClのジオキサン溶液(5mL)を加えた。
この溶液を室温で3.5時間攪拌した。この反応混合液を濃縮し、1N NaO
H水溶液(20mL)を加えた。混合液をジクロロメタン(20mL×3)で抽
出し、抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して所期の1−(4−
クロロベンジル)−3−{(グリシルアミノ)メチル}ピロリジン(599mg
、100%)を得た。純度をRPLC/MSにて求めた(100%)。ESI/
MS m/e 282.2(M++H、C14H20ClN3O)
}アミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン(化合物No.14
63)の調製 3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.058mmol)のジ
クロロメタン(0.2mL)溶液を、1−(4−クロロベンジル)−3−{(グ
リシルアミノ)メチル}ピロリジン(0.050mmol)とピペリジノメチル
ポリスチレン(60mg)のクロロホルム(0.2mL)とジクロロメタン(1
mL)の溶液に加えた。この反応混合液を室温で2.5時間攪拌した後、メタノ
ール(0.30mL)を加え、混合液を室温で1時間攪拌した。この反応混合液
をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(15mL)で洗浄
した。生成物を、2N NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶出し、濃 縮して(3−[{N−{3−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ
メチル]−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン(化合物No.1463)を
得た(22.4mg、99%)。純度をRPLC/MSにて求めた(97%)。
ESI/MS m/e 454.2(M++H、C22H23ClF3N3O2)
た。
グリシル}アミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン(化合物N
o.1506)の調製 1−(4−クロロベンジル)−3−{(グリシルアミノ)メチル}ピロリジ ン(0.050mmol)のクロロホルム(1.35mL)とtert−ブタノール
(0.05mL)溶液を、2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸(0.06
0mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(0.060mmol)、および
HOBt(0.060mmol)で処理した。この反応混合液を室温で19時間
攪拌した。この混合液をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノー
ル/クロロホルム 1:1(10mL)およびメタノール(10mL)で洗浄し
た。生成物を、2N NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶出し、濃縮 して3−[{N−{2−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}ア
ミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン(化合物No.1506
)を得た(22.0mg、定量的)。純度をRPLC/MSにて求めた(92%
)。ESI/MS m/e 437(M++H、C21H23ClF2N4O2)
た。
40.0mmol)のアセトニトリル(15mL)の溶液に加えた。この反応混
合液を70℃で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。この残査に飽和
炭酸水素ナトリウム(50mL)水溶液を加え、混合液を酢酸エチル(100m
L)にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、1−(4−クロロベ
ンジル)ニペコチン酸塩を赤黄色の油状物として得た(11.025g、97.
8%)。このものをそれ以上精製することなく使用した。純度をRPLC/MS
にて求めた(97%)。ESI/MS m/e 382.2(M++H、C15H2 1 ClNO2) LiOH(1.66g)の水(25mL)溶液を、1−(4−クロロベンジ ル)ニペコチン酸エチルのTHF(60mL)とメタノール(20mL)の溶液
に加えた。この反応混合液を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、
非晶質固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%メタノ ール−ジクロロメタン)にて精製し、1−(4−クロロベンジル)ニペコチン酸
(9.75g、98.2%)を黄白色非結晶質固体として得た。純度をRPLC
/MSにて求めた(>95%)。ESI/MS m/e 254.0(M++H 、C13H17ClNO2)
ル)アミノ}ピペリジンの調製 1−(4−クロロベンジル)ニペコチン酸(7.06g、27.8mmol )のtBuOH(500mL)溶液を、トリエチルアミン(3.38g)と活性 化3Aモレキュラーシーブ(30g)で処理した。ジフェニルホスホリルアジド
(8.58g)を加え、この反応混合液を18時間加熱還流した。混合液を冷却
し、溶媒を減圧下に除去した。残査を酢酸エチル(500mL)に溶解し、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100mL)と食塩水(50mL)で
洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー(
SiO2、25%酢酸エチル−ヘキサン)により1−(4−クロロベンジル)− 3−{(tert−ブトキシカルボニル)アミノ}ピペリジン(2.95g、32.
6%)を白色結晶質固体として得た。1H−NMR(CDCl3、300MHz) δ 1.4-1.75(br, 4H), 2.2-2.7(br, 4H), 3.5(br, 2H), 3.8(br, 4H), 7.3(br,
4H) 純度をRPLC/MSにて求めた(>99%)。ESI/MS m/e
269.2(M++H−56、C17H26ClN2O2)
を、1N HCl−Et2O(50mL)で処理した。この反応混合液を25℃ で15時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、3−アミノ−1−(4−クロロベ
ンジル)ピペリジン2塩酸塩を非晶質固体として得た(2.49g、定量的)。
純度をRPLC/MSにて求めた(>95%)。ESI/MS m/e 225
.2(M++H、C12H18ClN2)
ゾイル)グリシル}アミノ]ピペリジン(化合物No.355)の調製 N−(3−メチルベンゾイル)グリシン(10.6mg、0.055mmo l)、EDCI(10.5mg)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物(7.4g)を、1−(4−クロロベンジル)−3−アミノピペリジン2塩
酸塩(14.9mg、0.050mmol)とトリエチルアミン(15.2mg
)のクロロホルム(2.5mL)溶液に加えた。この反応混合液を25℃で16
時間攪拌し、2N NaOH水溶液(2mL×2)と食塩水(1mL)で洗浄し
た。PTFE膜による濾過後、溶媒を減圧下に除去し、1−(4−クロロベンジ
ル)−3−[{N−(3−メチルベンゾイル)グリシル}アミノ]ピペリジン(
化合物No.355)を黄白色油状物として得た(17.4mg、87%)。純
度をRPLC/MSにて求めた(97%)。ESI/MS m/e 400.0
(M++H、C22H26ClN3O2)
た。また、化合物No.358は下記の1H−NMRスペクトルを示した。
53-1.75(m, 4H), 2.12-2.20(m, 1H), 2.37-2.50(m, 2H), 2.53-2.61(m, 1H), 3.
38-3.50(m, 2H), 2.53-2.61(m, 1H), 3.38-3.50(m, 2H), 4.06-4.20(m, 3H), 7.
10-7.13(m, 1H), 7.18-7.30(m, 4H), 7.59(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7
.8 Hz, 1H), 8.01(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11(s, 1H)
シル}アミノ]ピペリジンの調製 4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(3.80g、20mmol)のジク ロロメタン(40mL)溶液を、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(
3.48g、20mmol)、EDCI(4.02g、21mmol)、および
HOBt(2.83g、21mmol)で処理した。この反応混合液を室温で1
2時間攪拌した後、2N NaOH水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をジ
クロロメタンで抽出した(20mL×2)。有機層を合わせて、水(20mL)
と食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮
した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/メタノール/トリエ チルアミン=85/12/3)により1−ベンジル−4−{N−(tert−ブトキ
シカルボニル)グリシル}アミノピペリジンを得た(6.59g、95%)。
ンの調製 1−ベンジル−4−{N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル}アミノ ピペリジン(6.59g)のメタノール(80mL)溶液に、4N HClのジ
オキサン溶液を加えた。この溶液を室温で2時間攪拌した。この反応混合液を濃
縮し、2N NaOH水溶液(20mL)を加えた。この混合液をジクロロメタ
ン(40mL×3)で抽出し、抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/メタノール/ トリエチルアミン=85/12/3)により1−(4−クロロベンジル)−4−
(グリシルアミノ)ピペリジン(3.91g、83%)を得た。1H−NMR( CDCl3、400MHz) δ 1.47-1.59(m, 2H), 1.59(br, 2H), 1.76-1.96(m
, 2H), 2.10-2.19(m, 2H), 2.75-2.87(m, 2H), 3.29(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.6
5-3.89(m, 1H), 7.15-7.23(m, 1H), 7.23-7.33(m, 5H) 他の4−アシルアミノ−1−ベンジルピペリジン類もそれぞれ対応する反応 物を用いて参考例13や参考例14の方法に従って合成した。 4−(β−アラニルアミノ)−1−ベンジルピペリジン:2.46g、51% (2工程) 1−ベンジル−4−((S)−ロイシルアミノ)ピペリジン:1.78g、7 4%(2工程) 1−ベンジル−4−((R)−ロイシルアミノ)ピペリジン:1.48g、6 1%(2工程)
ジン(化合物No.386)の調製 塩化ベンゾイル(0.060mmol)のクロロホルム(0.4mL)溶液を
、1−(4−クロロベンジル)−4−(グリシルアミノ)ピペリジン(0.05
0mmol)とトリエチルアミン(0.070mmol)のクロロホルム(1.
0mL)溶液に加えた。この反応混合液を室温で12時間振とうした後、(アミ
ノメチル)ポリスチレン樹脂(1.04mmol/g、50mg、50mmol
)を加え、この混合液を室温で12時間振とうした。反応混合液を濾過し、樹脂
をジクロロメタン(0.5mL)で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、ジクロロメ
タン(4mL)を加え、溶液を2N NaOH水溶液(0.5mL)で洗浄し、
4−(N−ベンゾイルグリシル)アミノ−1−ベンジルピペリジン(化合物No
.386)を得た(11.3mg、64%)。純度をRPLC/MSにて求めた
(94%)。ESI/MS m/e 352.0(M++H、C21H25N3O2)
製 ニペコタミド(6.40g、50mmol)のアセトニトリル(150mL )とエタノール(20mL)溶液をトリエチルアミン(7.0mL、50mmo
l)と4−クロロベンジルクロリド(8.05g、50mmol)で処理した。
この反応混合液を50℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(50mL)と水(150mL)をこの反応混合液に加えた。この
混合液を酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、淡赤色の固体を得た。この粗製固体を
エーテル(100mL)で洗浄し、3−カルバモイル−1−(4−クロロベンジ
ル)ピペリジンを得た(6.98g、54%)。
の調製 3−カルバモイル−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(3.80g、 15mmol)をTHF(30mL)に溶解し、1M BH3−THF(9.4 mL)を加えた。この反応混合液を70℃で15時間攪拌した。混合液を0℃に
冷却後、2N HCl水溶液(50mL)を加え、混合液を室温でをさらに3時
間攪拌し、4N NaOH水溶液にて塩基性にし、酢酸エチル(100mL×3
)にて抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ エタノール/トリエチルアミン=80/15/5)により3−(アミノメチル)
−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(2.05g、55%)を得た。1H −NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.00-1.09(m, 1H), 1.50-1.87(m, 7H
), 1.97-2.06(m, 1H), 2.65-2.77(m, 2H), 3.16-3.26(m, 2H), 3.32(s, 2H), 3.
40(d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.49(d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.22-7.33(m, 5H)
4−クロロベンジル)ピペリジン(化合物No.434)の調製 塩化ベンゾイル(0.060mmol)のクロロホルム(0.4mL)溶液 を、3−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(0.05
0mmol)とトリエチルアミン(0.070mmol)のクロロホルム(1.
0mL)溶液に加えた。この反応混合液を室温で2.5時間振とうした後、(ア
ミノメチル)ポリスチレン樹脂(1.04mmol/g、50mg、50mmo
l)を加え、この混合液を室温で12時間振とうした。反応混合液を濾過し、樹
脂をジクロロメタン(0.5mL)で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、ジクロロ
メタン(4mL)を加え、溶液を2N NaOH水溶液(0.5mL)で洗浄し
、3−{(N−ベンゾイルグリシル)アミノ}メチル−1−(4−クロロベンジ
ル)ピペリジン(化合物No.434)を得た(14.7mg、74%)。純度
をRPLC/MSにて求めた(91%)。ESI/MS m/e 400(M+ +H、C22H26ClN3O2)
めた。
の調製 4−(アミノメチル)ピペリジン(7.00g、61.3mmol)のアセ トニトリル(100mL)溶液を、K2CO3(3.02g)と4−クロロベンジ
ルクロリド(3.52g、21.8mmol)で順に処理した。この反応混合液
をで60℃で16時間加熱し、25℃に冷却し、濃縮した。残査をジクロロメタ
ン(75mL)と水(50mL)の間に分画し、水(2×50mL)と食塩水(
1×50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。クロマ トグラフィー(SiO2、4%水−iPrOH)により4−(アミノメチル)−1
−(4−クロロベンジル)ピペリジン(3.58g、69%)を得た。
4−クロロベンジル)ピペリジン(化合物No.458)の調製 4−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(50mg 、0.21mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を、馬尿酸(38mg、
0.21mmol)、EDCI(48mg、0.24mmol)、HOBt(3
1mg、0.23mmol)、およびトリエチルアミン(38μL、0.27m
mol)で処理した。この反応混合液を25℃で16時間振とうし、1mLのジ
クロロメタンで希釈し、2N NaOH水溶液(2×0.75mL)で洗浄し、
乾燥し(MgSO4)、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、6−8%メタ
ノール/ジクロロメタン勾配溶出)により4−{(N−ベンゾイルグリシル)ア
ミノ}メチル−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(化合物No.458)
を得た。これをTFAにて処理し、TFA塩を得た(105mg、97%)。純
度をRPLC/MSにて求めた(85%)。ESI/MS m/e 400(M + +H、C22H26ClN3O2)。
めた。
プロピル)アミノメチル}ピペリジンの調製 4−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(120m g)を、NaI(2.6当量)のアセトニトリル溶液の存在下、70℃で16時
間メタンスルホン酸3,3−ジフェニルプロピル(1.0当量)でアルキル化し
た。一般的操作とカラムクロマトグラフィー(SiO2)により、1−(4−ク ロロベンジル)−4−{N−(3,3−ジフェニルプロピル)アミノメチル}ピ
ペリジン(118mg、54%)を得た。純度は、RPLC/MSで求めた(9
8%)。
エチル)アミノメチル}ピペリジンの調製 4−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(120m g)を、2,2−ジフェニルアセトアルデヒド(0.66当量)とポリマー支持
のホウ素水素化物によりメタノール中、25℃で16時間還元的アミノ化を行っ
た。ついで一般的操作とカラムクロマトグラフィー(SiO2)により、1−( 4−クロロベンジル)−4−{N−(2,2−ジフェニルエチル)アミノメチル
}ピペリジン(70mg、49%)を得た。純度は、RPLC/MSで求めた(
98%)。
フェニルエチル)アミノメチル}−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(化
合物No.524)の調製 1−(4−クロロベンジル)−4−{N−(2,2−ジフェニルエチル)ア ミノメチル)ピペリジン(0.084mmol)のジクロロメタン溶液を、馬尿
酸(1.1当量)、HBTU(1.1当量)、およびHOBt(1.1当量)で
処理した。この反応混合液を40℃で24時間攪拌した。一般的操作と調製用T
LC(SiO2)により、4−{N−(N−ベンゾイルグリシル)−N−(2, 2−ジフェニルエチル)アミノメチル}−1−(4−クロロベンジル)ピペリジ
ン(化合物No.524)を得た(8.5mg、17%)。純度をRPLC/M
Sにて求めた(98%)。ESI/MS m/e 580(M++H、C36H38 ClN3O2)。
めた。
ピペリジンの調製 4−(アミノメチル)−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(1.0g 、4.2mmol)のジクロロメタン(21mL)溶液を、トリエチルアミン(
0.76mL、5.44mmol)、dl−N−(tert−ブトキシカルボニル)
バリン(1.09g、5.03mmol)、EDCI(883mg、4.61m
mol)、およびHOBt(623mg、4.61mmol)で処理した。この
反応混合液を25℃で16時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン(20
mL)で希釈し、2N NaOH水溶液(2×20mL)と食塩水(1×20m
L)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濃縮とクロマトグラフィー(SiO2、
3%メタノール/ジクロロメタン)により、1−(4−クロロベンジル)−4−
[{(N−Boc−バリル)アミノ}メチル]ピペリジンを淡い琥珀色の油状物
として得た(1.1g、60%)。ESI/MS m/e 438(M++H) 1−(4−クロロベンジル)−4−[{(N−Boc−バリル)アミノ}メ チル]ピペリジン(1.1g、2.51mmol)を3M HCl−メタノール
溶液(25mL)に溶解し、25℃で1時間攪拌した。この反応混合液を濃縮し
、得られた塩を3:1 tBuOH−水(25mL)に溶解した。陰イオン(O H-)交換樹脂を、溶液がやや塩基性となるまで加えた。濾過と濃縮により1− (4−クロロベンジル)−4−{(バリルアミノ)メチル}ピペリジン(819
mg、97%)を得た、これはこれ以上の精製を必要としなかった。RPLC(
97%) ESI/MS 338.1(M++H、C18H28ClN3O)。
合成した。 1−(4−クロロベンジル)−4−{(グリシルアミノ)メチル}ピペリジン :0.830g、67%(2工程)、ESI/MS 269(M++H) 1−(4−クロロベンジル)−4−{(セリルアミノ)メチル}ピペリジン: 0.286g、20%(2工程)、ESI/MS 326(M++H) 4−{(アラニルアミノ)メチル}−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン :1.20g、65%(2工程)、ESI/MS 310(M++H) 1−(4−クロロベンジル)−4−{(プロリルアミノ)メチル}ピペリジン :1.48g、86%(2工程)、ESI/MS 336(M++H) 1−(4−クロロベンジル)−4−{(グルタミニルアミノ)メチル}ピペリ ジン:0.830g、27%(2工程)、ESI/MS 367(M++H) 1−(4−クロロベンジル)−4−{((2−メチルアラニル)アミノ)メチ ル}ピペリジン:2.24g、62%(2工程)、ESI/MS 324(M+ +H) 1−(4−クロロベンジル)−4−{((o−メチルセリル)アミノ)メチル }ピペリジン:0.686g、38%(2工程)、ESI/MS 340(M+ +H) 1−(4−クロロベンジル)−4−{((1−アミノシクロプロピルカルボニ ル)アミノ)メチル}ピペリジン:2.03g、82%(2工程)、ESI/M
S 322(M++H) 1−(4−クロロベンジル)−4−{(ロイシルアミノ)メチル}ピペリジン :1.30g、58%(2工程)、ESI/MS 352(M++H) 1−(4−クロロベンジル)−4−{((o−ベンジルセリル)アミノ)メチ ル}ピペリジン:1.34g、56%(2工程)、ESI/MS 416(M+ +H)
レニルメチルオキシカルボニル)グリシル}アミノメチル]ピペリジンの調製 4−(アミノメチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン(5 .72g)のジクロロメタン(150mL)溶液を、トリエチルアミン(3.5
1g)、N−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)グリシン(7.93
g、26.7mmol)、EDCI(3.80g)、およびHOBt(4.33
g)で処理した。この反応混合液を室温で5時間攪拌した後、混合液を水(10
0mL×3)および食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。0℃でアセトニトリル/メタノール(150mL/1mL)
から再結晶し、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[{N−(9−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(5.7
5g、44%)を黄白色の結晶として得た。
シル}アミノメチル]ピペリジンの調製 1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[{N−(9−フルオレニルメチ ルオキシカルボニル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(3.17g、6.
42mmol)を、4N HClのジオキサン溶液に加えた。この溶液を室温で
5時間攪拌した。この反応混合液を濃縮し、4−[{N−(9−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(3.85g)を
白色固体として得た。この生成物はこれ以上の精製をせずに用いた。
シル}アミノメチル]−1−(4−メチルチオベンジル)ピペリジンの調製 4−[{N−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)グリシル}アミ ノメチル]ピペリジン(1.00g、2.33mmol)の1%酢酸/DMF(
15mL)溶液に、4−メチルチオベンズアルデヒド(1.24g)とNaBH
(OAc)3(2.56g)を加えた。この反応混合液を60℃で1時間攪拌し 、室温に冷却し、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え
、この混合液を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。抽出物を合わせ、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(S
iO2、50%−10%メタノール/ジクロロメタン)により4−[{N−(9 −フルオレニルメチルオキシカルボニル)グリシル}アミノメチル]−1−(4
−メチルチオベンジル)ピペリジン(602mg)を無色の油状物として得た。
メチルオキシカルボニル)グリシル}アミノメチル]ピペリジンの調製 4−[{N−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)グリシル}アミ ノメチル]ピペリジン(1.00g、2.33mmol)の2.5%酢酸/メタ
ノール(80mL)溶液に、4−エチルベンズアルデヒド(1.09g、8.1
6mmol)とNaBH3CN(6.59g、10.5mmol)を加えた。こ の反応混合液を60℃で13時間攪拌した。この混合液を室温に冷却後、1N
NaOH水溶液(50mL)とジクロロメタン(50mL)を加えた。有機層を
分離し、水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムク
ロマトグラフィー(SiO2、メタノール/酢酸エチル=2:8)により1−( 4−エチルベンジル)−4−[{N−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(740mg、62%)を得た。
ジル)ピペリジンの調製 4−[{N−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)グリシル}アミ ノメチル]−1−(4−メチルチオベンジル)ピペリジン(590mg)とピペ
リジン(1mL)のDMF(4mL)溶液を60℃で2時間攪拌した。濃縮とカ
ラムクロマトグラフィー(SiO2、トリエチルアミン/メタノール/ジクロロ メタン=1:1:9)により4−{(グリシルアミノ)メチル}−1−(4−メ
チルチオベンジル)ピペリジン(365mg)を白色固体として得た。1H−N MR(CDCl3、270MHz) δ 1.25(dd, J = 12 Hz, 4.1 Hz, 2H), 1.34
(dd, J = 12 Hz, 4.1 Hz, 2H), 1.51(br-s, 2H), 1.66(d, J = 12 Hz, 2H), 1.7
7(d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.94(t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 2.80(d, J =
12 Hz, 2H), 3.18(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35(s, 2H), 3.45(s, 2H), 7.18-7.29
(m, 4H), 7.35(br-s, 1H) さらに1−(4−エチルベンジル)−4−{(グリシルアミノ)メチル}ピ ペリジンを対応する反応物を用いて参考例25の方法に従って合成した。333
mg、79%。
ル)ピペリジンの調製 4−[{N−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)グリシル}アミ ノメチル]ピペリジン(1.50g、3.49mmol)、4−フルオロベンジ
ルブロミド(0.478mL、3.84mmol)、およびトリエチルアミン(
1.47mL、10.5mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液を室温
で13時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール /ジクロロメタン)により4−[{N−(9−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル)グリシル]アミノメチル]−1−(4−フルオロベンジル)ピペリジンを 得た。 さらに4−[{N−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)グリシル }アミノメチル]−1−(4−フルオロベンジル)ピペリジンとピペリジン(5
mL)のDMF(5mL)溶液を室温で17時間攪拌した。濃縮とカラムクロマ
トグラフィー(SiO2、トリエチルアミン/メタノール/ジクロロメタン=0 .5:2:8)により4−{(グリシルアミノ)メチル}−1−(4−フルオロ
ベンジル)ピペリジン(453mg、46%)を得た。
ルバモイル)ベンジル}ピペリジンの調製 4−[{N−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)グリシル}アミ ノメチル]ピペリジン(1.27g、2.96mmol)、トリエチルアミン(
1.25mL、8.88mmol)、KI(50mg、0.30mmol)、お
よびアセトニトリル(200mL)の混合液に、4−(N−フェニルカルバモイ
ル)ベンジルクロリド(800mg、3.26mmol)のアセトニトリル(1
00mL)溶液を滴下した。この混合液を室温で19時間攪拌し、さらに60℃
で5時間攪拌した。濃縮とカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%メタノー ル/ジクロロメタン − トリエチルアミン/メタノール/ジクロロメタン=2
:2:96)により4−{(グリシルアミノ)メチル}−1−{4−(N−フェ
ニルカルバモイル)ベンジル}ピペリジンを得た(340mg、30%)。
ンゾイル)バリル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.619)の調製 1−(4−クロロベンジル)−4−{(バリルアミノ)メチル}ピペリジン (20mg、0.059mmol)のジクロロメタン(0.60mL)溶液を、
トリエチルアミン(0.011mL、0.077mmol)、m−シアノ安息香
酸(28mg、0.071mmol)、EDCI(13mg、0.065mmo
l)、およびHOBt(9mg、0.065mmol)で処理した。この反応混
合液を25℃で16時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン(0.75m
L)で希釈し、2N NaOH水溶液(2×0.75mL)で洗浄し、PTFE
膜で濾過することによって乾燥した。濃縮により1−(4−クロロベンジル)−
4−[{N−(3−シアノベンゾイル)バリル}アミノメチル]ピペリジン(化
合物No.619)(24.2mg、88%)を得た。これはそれ以上の精製を
要しなかった。純度をRPLC/MSにて求めた(85%)。ESI/MS m
/e 467(M++H、C26H31ClN4O2)
めた。
(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化
合物No.1213)の調製 3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.058mm ol)のジクロロメタン(1mL)溶液を、1−(4−クロロベンジル)−4−
{(グリシルアミノ)メチル}ピペリジン(0.050mmol)とピペリジノ
メチルポリスチレン(58mg)のジクロロメタン(0.75mL)およびクロ
ロホルム(0.2mL)の溶液に加えた。この反応混合液を室温で2時間攪拌し
た後、メタノール(1.0mL)を加え、この混合液を室温で30分間攪拌した
。反応混合液をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(16
mL)で洗浄した。生成物を、2N NH3のメタノール(6mL)溶液を用い て溶出し、濃縮して1−(4−クロロベンジル)−4−[{N−(3,5−ビス
(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化
合物No.1213)を得た(24.0mg、90%)。純度をRPLC/MS
にて求めた(100%)。ESI/MS m/e 536.2(M++H、C24 H24ClF6N3O2)
めた。
ル}アミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(化合物No.1
113)の調製 1−(4−クロロベンジル)−4−{(グリシルアミノ)メチル)ピペリジ ン(0.050mmol)のクロロホルムとtert−ブタノール(0.15mL)
に溶解した溶液を、3−ブロモ−4−メチル安息香酸(0.060mmol)、
ジイソプロプルカルボジイミド(0.060mmol)、およびHOBt(0.
060mmol)で処理した。この反応混合液を室温で15時間攪拌した。混合
液をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール/クロロホルム
1:1(12mL)およびメタノール(12mL)で洗浄した。生成物を、2N
NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶出し、濃縮して4−[{N−( 3−ブロモ−4−メチルベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−ク
ロロベンジル)ピペリジン(化合物No.1113)を得た(16.1mg、6
5%)。純度をRPLC/MSにて求めた(95%)。ESI/MS m/e
494.0(C23H27BrClN3O2)
ESI/MSデータおよび収量、収率を第29表にまとめた。 化合物No.1422は化合物No.1418の副産物として得られた。5. 6mg、25%収率。ESI/MS m/e 447.2(C22H27ClN4O2 S)
97(m, 7H), 2.80-2.86(m, 2H), 3.19(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43(s, 2H), 4.02(
d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.52(br s, 2H), 6.44(d, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 7.02(
br s, 1H), 7.21-7.32(m, 5H) 化合物No.1600:1H−NMR(CDCl3、270MHz) δ 1.25-1.
97(m, 9H), 2.82-2.87(m, 2H), 3.21(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 4.06(
d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.98(br s, 1H), 6.71(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87(br s,
1H), 7.26(s, 4H), 7.43(dd, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64(s, 1H)
ピルフェニルスルホニル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.
869)の調製 1−(4−クロロベンジル)−4−{(グリシルアミノ)メチル}ピペリジ ン(14.8mg、0.05mmol)のクロロホルム(2mL)溶液を、(ピ
ペリジノメチル)ポリスチレン樹脂(28mg、2.8mmol/g)と4−イ
ソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド(1.5当量)で処理し、25℃で16
時間攪拌した。(アミノメチル)ボリスチレンを残ったスルホン酸クロリドを除
去すべく加え、反応混合物を25℃で16時間攪拌した。濾過と濃縮により1−
(4−クロロベンジル)−4−[{(4−イソプロピルフェニルスルホニル)グ
リシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.869)(22.1mg、9
2%)を得た。純度をRPLC/MSにて求めた(86%)。ESI/MS m
/e 478(M++H、C24H32N3O3S)
めた。
リフルオロメチルフェニル)ウレイド)アセチルアミノ}メチル]ピペリジン(
化合物No.852)の調製 1−(4−クロロベンジル)−4−{(グリシルアミノ)メチル}ピペリジ ン(14.8mg、0.05mmol)のクロロホルム(2mL)溶液を、(ピ
ペリジノメチル)ポリスチレン樹脂(28mg、2.8mmol/g)、3−(
トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(1.3当量)で処理し、25℃
で16時間攪拌した。(アミノメチル)ポリスチレンを加えて残余のイソシアネ
ートを除去し、反応混合液を25℃で16時間攪拌した。濾過と濃縮により1−
(4−クロロベンジル)−4−[{2−(3−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)ウレイド)アセチルアミノ}メチル]ピペリジン(19mg、78%)(化
合物No.852)を得た。純度をRPLC/MSにて求めた(92%)。ES
I/MS m/e 483(M++H、C23H26ClF3N4O2)
めた。
ベンゾイル)−D−フェニルアラニル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No
.2091)の調製 1−(4−クロロベンジル)−4−(アミノメチル)ピペリジン(100m g)のクロロホルム(3mL)溶液を、トリエチルアミン(0.090mL)、
N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニン(122mg)、E
DCI(89mg)、およびHOBt(62mg)で処理した。この反応混合液
を室温で17時間攪拌した。反応混合液を1N NaOH水溶液(2mL×2)
および食塩水(2mL)で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して1−(4−クロロ
ベンジル)−4−[{N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニ
ル}アミノメチル]ピペリジンを得た。 得られた1−(4−クロロベンジル) −4−[{N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニル}アミノ
メチル]ピペリジンをメタノール(5mL)に溶解し、4N HClのジオキサ
ン溶液を加えた。この溶液を室温で19時間攪拌し濃縮した。 得られた物質と3−エトキシ安息香酸(80mg、0.48mmol)のク ロロホルム溶液(1mL)をトリエチルアミン(0.090mL)、EDCI(
90mg)、およびHOBt(68mg)で処理した。この反応混合液を室温で
11時間攪拌した。反応混合液を1N NaOH水溶液(1.5mL×2)およ
び食塩水(1.5mL)で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。カラムクロマト
グラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=95:5)により1−( 4−クロロベンジル)−4−[{N−(3−エトキシベンゾイル)−D−フェニ
ルアラニル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.2091)(183.5
mg、82%)を得た。純度をRPLC/MSにて求めた(99%)。ESI/
MS m/e 534.0(M++H、C31H36ClN3O3)。
めた。
フルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジンの調製 N−{3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル}グリシン(4.22g、1 7.0mmol)、EDCI(4.25g、22.1mmol)、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物(2.99g、22.1mmol)、およびトリエ
チルアミン(1.72g)を、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(アミ
ノメチル)ピペリジン(4.03g)の乾燥ジクロロメタン(200mL)溶液
に加えた。この反応混合液を25℃で20時間攪拌した。水(100mL)を、
この反応混合液に加え、混合液をジクロロメタン(2×50mL)にて抽出した
。抽出物を合わせ、水(2×50mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し
た(MgSO4)。溶媒を減圧下に除去し、黄色油状物を得た。これをカラムク ロマトグラフィー(SiO2、70%酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、1− (tert−ブトキシカルボニル)−4−[{N−(3−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジンを白色固体として得た(6.3
9g、85%)。1H−NMR(CDCl3、300MHz) δ 1.4(s, 9H), 1.
0-1.8(m, 5H), 2.6-2.8(m, 2H), 3.15-3.3(m, 2H), 4.0-4.3(m, 4H), 6.6-6.7(m
, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(dd, 1H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.79(d, 1H, J = 7.2 H
z), 8.0(d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.11(s, 1H) 純度はRPLC/MSにて求めた (97%)。ESI/MS m/e 444.3(M++H、C21H28F3N3O4 )。
ル}アミノメチル]ピペリジンの調製 1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[{N−(3−(トリフルオロメ チル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(2.29g、5.1
6mmol)のメタノール(40mL)溶液を、1N HCl−Et2O(55 mL)にて処理した。この反応混合液を25℃で15時間攪拌し、溶媒を減圧下
に除去した。2N NaOH水溶液(100mL)をこの反応混合液に加え、混
合液を酢酸エチル(100mL×3)にて抽出した。抽出物を合わせ、食塩水(
50mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を減圧下に除去し、白色固体
を得た。これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、メタノール/ジクロロメ タン/トリエチルアミン=7/6/1)にて精製し、4−[{N−(3−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジンを白色固体
として得た(1.27g、72%)。純度はRPLC/MSにて求めた(98%
)。ESI/MS m/e 344.1(M++H、C16H20F3N3O2)。
リジン(化合物No.927)の調製 4−[{N−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノ メチル]ピペリジン(19.9mg、0.058mmol)のアセトニトリル(
1.0mL)溶液と、(ピペリジノメチル)ポリスチレン(55mg、2.7m
mol塩基/gレジン)を、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(
12.3mg、0.048mmol)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に加
えた。フェニルイソシアネート(6.9mg、0.048mmol)を、冷却し
た反応混合液に加え、混合液を25℃で1時間攪拌した。反応混合液をVari
an(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(20mL)で洗浄した。生成
物を2N NH3のメタノール溶液で溶出し、濃縮し、1−{3−(トリフルオ ロメトキシ)ベンジル}−4−[[N−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイ ル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.927)を黄白色油状
物として得た(22.8mg、91%)。純度はRPLC/MSにて求めた(9
9%)。ESI/MS m/e 518.1(M++H、C24H25F6N3O3)。
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン
(化合物No.937)の調製 4−[{N−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノ メチル]ピペリジン(20.0mg、0.058mmol)のメタノール(1.
0mL)溶液とNaBH3CN(16.5mg)を、4−(ジメチルアミノ)ベ ンズアルデヒド(30.4mg、0.204mmol)の5%酢酸/メタノール
(1.0mL)溶液に加えた。この反応混合液を60℃で19時間攪拌した。溶
媒を留去して固体を得た。アセトニトリル(2.0mL)とフェニルイソシアネ
ート(6.9mg、0.048mmol)をその固体に加え、混合液を25℃で
1時間攪拌した。反応混合液をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メ
タノール(20mL)で洗浄した。生成物を2N NH3−メタノール(6mL )を用いて溶出し、溶出液を濃縮し、1−{4−(ジメチルアミノ)ベンジル}
−4−[[N−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメ チル]ピペリジン(化合物No.937)を黄白色油状物として得た(13.5
mg、49%)。純度はRPLC/MSにて求めた(87%)。ESI/MS
m/e 477.3(M++H、C25H31F3N4O2)
N−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペ
リジン(化合物No.1452)の調製 4−[{N−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノ メチル]ピペリジン(20.0mg、0.058mmol)と3−ヒドロキシ−
4−メトキシベンズアルデヒド(33mg)の5%酢酸/メタノール(1.0m
L)溶液を、NaBH3CN(16.5mg)の5%酢酸/メタノール(1.0 mL)溶液に加えた。この反応混合液を60℃で15時間攪拌した。反応混合液
をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(15mL)で洗浄
した。生成物を2N NH3−メタノール(5mL)を用いて溶出し、溶出液を 濃縮し、1−{3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル}−4−[{N−(3−
(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化
合物No.1452)を得た(25.8mg、92%)。純度はRPLC/MS
にて求めた(91%)。ESI/MS m/e 480(M++H、C24H28F3 N3O4)
SI/MSデータおよび収量、収率を第35表にまとめた。
フルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物N
o.926)の調製 メタンスルホン酸クロリド(4.2mg、0.037mmol)のクロロホ ルム(1.0mL)溶液と(ピペリジノメチル)ポリスチレン(54mg、2.
7mmol塩基/g樹脂)を、4−(ベンジル)ベンジルアルコール(8.7m
g、0.044mmol)のクロロホルム(1.0mL)溶液に加えた。この反
応混合液を25℃で15時間攪拌した。4−[{N−(3−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイル)グリシル]アミノメチル]ピペリジン(15.1mg、0.0 44mmol)のアセトニトリル(1.0mL)溶液とKI(2mg)をこの反
応混合液に加え、混合液を65℃で5時間攪拌した。フェニルイソシアネート(
5.2mg)を冷却した反応混合液に加え、混合液を25℃で1時間攪拌した。
この反応混合液をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(2
0mL)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶液を用い て溶出し、濃縮し、1−(4−ベンジルベンジル)−4−[{N−(3−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物N
o.926)を黄白色油状物として得た(5.6mg、29%)。純度はRPL
C/MSにて求めた(94%)。ESI/MS m/e 524.1(M++H 、C30H32F3N3O2)
}メチル]−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジンの調製 4−(アミノメチル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン(3 .54g、16.5mmol)のクロロホルム(80mL)溶液を、トリエチル
アミン(2.8mL、20mmol)、N−(ベンジルオキシカルボニル)グリ
シン(3.77g、18mmol)、EDCI(3.45g、18mmol)、
およびHOBt(2.43g、18mmol)で処理した。この反応混合液を室
温で15時間攪拌した後、2N NaOH水溶液(100mL)を加えた。有機
層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(100mL×3)。有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラ
フィー(SiO2、酢酸エチル)により4−[{(N−(ベンジルオキシカルボ ニル)グリシル)アミノ}メチル]−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリ
ジンを非晶質固体として得た(6.27g、94%)。
ボニル)ピペリジンの調製 4−[{(N−(ベンジルオキシカルボニル)グリシル)アミノ}メチル] −1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン(6.26g、15.4mmo
l)のメタノール(100mL)溶液を、5%パラジウム活性炭素(620mg
)の存在下に、室温で7時間水素化させた。この触媒をセライト濾過により除去
し、濾液を合わせて濃縮し4−{(グリシルアミノ)メチル}−1−(tert−ブ
トキシカルボニル)ピペリジンを固体として得た(3.84g、92%)。
)アミノ}メチル]−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジンの調製 4−{(グリシルアミノ)メチル}−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピ ペリジン(1.33g、4.90mmol)のクロロホルム(25mL)溶液を
、トリエチルアミン(0.75mL、5.4mmol)、2−アミノ−5−クロ
ロ安息香酸(840mg、4.9mmol)、EDCI(940mg、4.9m
mol)、およびHOBt(660mg、4.9mmol)で処理した。この反
応混合液を室温で3時間攪拌した後、2N NaOH水溶液(20mL)を加え
た。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(20mL×3)。有機
層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマ
トグラフィー(SiO2、酢酸エチル)により4−[{(N−(2−アミノ−5 −クロロベンゾイル)グリシル)アミノ}メチル]−1−(tert−ブトキシカル
ボニル)ピペリジンを固体として得た(1.63g、78%)。
)アミノ}メチル]ピペリジンの調製 4−[{(N−(2−アミノ−5−クロロベンゾイル)グリシル)アミノ} メチル]−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン(1.63g、3.8
4mmol)のメタノール(20mL)溶液に、4N HClのジオキサン(9
.5mL)溶液を加えた。この溶液を室温で6時間攪拌した。この反応混合液を
濃縮し、2N NaOH水溶液(20mL)を加えた。混合液をジクロロメタン
で抽出し(20mL×3)、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して4−[{(N−(2−アミノ−5−クロロベンゾイル)グリシ
ル)アミノ}メチル]ピペリジンを得た(1.19g、95%)。1H−NMR (CDCl3、270MHz) δ 1.10-1.76(m, 4H), 2.55(td, J = 2.4と12.2
Hz, 2H), 3.00-3.10(m, 2H), 3.17(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 4.03(d,
J = 4.9 Hz, 2H), 5.50(br. s, 2H), 6.11-6.23(m, 1H), 6.60(d. J = 8.8 Hz,
1H), 6.85-7.02(m, 1H), 7.15(dd, J = 2.7と8.8 Hz, 1H), 7.38(d, J = 2.4 H
z, 1H)。ESI/MS m/e 325.2(M++H、C15H21ClN4O2) さらに4−[{(N−(2−アミノ−5−ブロモベンゾイル)グリシル)ア ミノ}メチル]ピペリジンも対応する反応物を用いて参考例32および33に従
って合成した。951mg、64%(2工程)。ESI/MS m/e 369
.2(M++H、C15H21BN4O2)
−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル)アミノ}メチル]−1−(4−ク
ロロベンジル)ピペリジンの調製 1−(4−クロロベンジル)−4−{(グリシルアミノ)メチル}ピペリジ ン2塩酸塩(738mg、2mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を、
トリエチルアミン(1.1mL、8mmol)、2−(tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ)−4,5−ジフルオロ安息香酸(607mg、2.2mmol)、E
DCI(422mg、2.2mmol)、およびHOBt(337mg、2.2
mmol)で処理した。この反応混合液を室温で14時間攪拌した後、0.6N
NaOH水溶液(50mL)を加えた、混合液をジクロロメタンで抽出した(
3回)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/メタノール=92:8)に より、4−[{(N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−ジ
フルオロベンゾイル)グリシル)アミノ}メチル]−1−(4−クロロベンジル
)ピペリジンを得た(1.01g、92%)。ESI/MS m/e 551.
3(M++H、C27H33ClF2N4O4) さらに4−[{(N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ト リフルオロメチルベンゾイル)グリシル)アミノ}メチル]−1−(4−クロロ
ベンジル)ピペリジンも対応する反応物を用いて上記の方法に従って合成した。
3.03g、82%。ESI/MS m/e 583.2(M++H、C28H34 ClF3N4O4)
ル)グリシル)アミノ}メチル]ピペリジンの調製 1−(4−クロロベンジル)−4−[{(N−(2−アミノ−5−トリフル オロメチルベンゾイル)グリシル)アミノ}メチル]ピペリジン(447mg、
0.93mmol)とPd(OH)2(60mg、0.23mmol)の5%蟻 酸/メタノール(10mL)溶液を50℃で14時間攪拌した。パラジウム触媒
をセライト濾過して除去し、濾液を濃縮した。この残査に1N NaOH水溶液
(15mL)を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機層
を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマト
グラフィー(SiO2、酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン=70/2 5/5)により4−[{(N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイ
ル)グリシル)アミノ}メチル]ピペリジンを得た(284mg、86%)。E
SI/MS m/e 359.0(M++H、C16H21F3N4O2) さらに4−[{(N−(2−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリ シル)アミノ}メチル]ピペリジン、4−[{N−(2−(tert−ブトキシカル
ボニルアミノ)−5−トリフルオロメトキシベンゾイル)グリシル}アミノメチ
ル]ピペリジン、4−[{(N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−
4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル)アミノ}メチル]ピペリジン、およ
び4−[{(N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオ
ロメチルシベンゾイル)グリシル)アミノ}メチル]ピペリジンもそれぞれ対応
する反応物を用いて上記の方法に従って合成した。
7.2 (M++H、C15H20F2N4O2) 4−[{(N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオ ロメトキシベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン:定量的。1H− NMR(CDCl3、400MHz) δ 1.10-1.25(m, 2H), 1.45-1.73(m, 3H),
1.51(s, 9H), 2.53-2.64(m, 2H), 3.04-3.13(m, 2H), 3.22(t, J = 6.3 Hz, 2H
), 4.09(d, J = 4.6 Hz, 2H), 5.91(br. s, 1H), 7.08(br, s., 1H), 7.32(d. J
= 9.0 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 8.43(d, J = 9.0 Hz, 1H) 4−[{(N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−ジフルオ
ロベンゾイル)グリシル)アミノ}メチル]ピペリジン:310mg、40%。
ESI/MS m/e 427.3(M++H、C20H28F2N4O4) 4−[{(N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオ ロメチルベンゾイル)グリシル)アミノ}メチル]ピペリジン:1.35g、5
7%。ESI/MS m/e 459.3(M++H、C21H29F3N4O4)
ル}アミノメチル]−1−(4−エトキシベンジル)ピペリジン(化合物No.
1429)、および1−(4−エトキシベンジル)−4−[{N−(2−(4−
エトキシベンジル)アミノ−5−クロロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]
ピペリジン(化合物No.1433)の調製 水素化シアノホウ素ナトリウム(140mmol)のメタノール(0.4m L)溶液を、4−[{(N−(2−アミノ−5−クロロベンゾイル)グリシル}
アミノメチル]ピペリジン(0.10mmol)、4−エトキシベンズアルデヒ
ド(0.10mmol)、酢酸(0.050mL)、およびメタノール(1.6
mL)の混合液に加えた。この反応混合液を60℃で14時間攪拌した。反応混
合液をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(20mL)で
洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール溶液で溶出し、濃縮した。調製用 TLC(SiO2、酢酸エチル/メタノール=5:1)により4−[{N−(2 −アミノ−5−クロロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−エト
キシベンジル)ピペリジン(化合物No.1429)、および1−(4−エトキ
シベンジル)−4−[{N−(2−(4−エトキシベンジル)アミノ−5−クロ
ロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.1433)
を得た。 化合物No.1429:4.5mg、20%。純度はRPLC/MSにて求め た(95%)。ESI/MS m/e 459.2(M++H、C24H31ClN4 O3) 化合物No.1433:8.4mg、28%。純度はRPLC/MSにて求め た(98%)。ESI/MS m/e 593.2(M++H、C33H41ClN4 O4)
めた。
ゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−イソプロピルベンジル)ピペリ
ジン(化合物No.1903)の調製 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(トリフル オロメトキシ)ベンゾイルグリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.050m
mol)、4−イソプロピルベンズアルデヒド(0.060mmol)、NaH 3 CN(0.15mmol)、およびメタノール(1.3mL)の混合液に、酢 酸(0.050mL)を加えた。この反応混合液を60℃で8時間攪拌した。混
合液を室温に冷却後、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール
(10mL)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶液で 溶出し、濃縮した。得られた物質に、4N HClの1,4−ジオキサン溶液(
2mL)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。濃縮と調製用TLCにより4−[
{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメトキシベンゾイル)グリシル}アミノ
メチル]−1−(4−イソプロピルベンジル)ピペリジン(化合物No.190
3)を得た(6.6mg、26%)。純度はRPLC/MSにて求めた(93%
)。ESI/MSm/e 507(M++H、C26H33F3N4O3)
めた。
)グリシル}アミノメチル]−1−(5−ブロモ−2−エトキシベンジル)ピペ
リジン(化合物No.2052)の調製 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−(ジフ ルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.050mmol
)、5−ブロモ−2−エトキシベンズアルデヒド(0.15mmol)、メタノ
ール(1.2mL)、および酢酸(0.030mL)の混合液にNaBH3CN (0.25mmol)のメタノール(0.50mL)溶液を加えた。この反応混
合液を50℃で13時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、Varian(商標
)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×3)で洗浄した。生成物を2N
NH3のメタノール(5mL)溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質に、ジ クロロメタン(1mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(0.50mL)を加え
、溶液を室温で10分間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残査をメタノールに溶
解し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)
で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶液で溶出し、濃縮 した。調製用TLC(SiO2、酢酸エチル/メタノール=10:1)により4 −[{N−(2−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメ
チル]−1−(5−ブロモ−2−エトキシベンジル)ピペリジン(化合物No.
2052)を得た(10.2mg、38%)。純度はRPLC/MSにて求めた
(96%)。ESI/MS m/e 539.2(M++H、C24H29BrF2N 4 O3)
めた。
)グリシル}アミノメチル]−1−(3,4−ジエトキシベンジル)ピペリジン
(化合物No.2065)の調製 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−(ジフ ルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.050mmol
)、3,4−ジエトキシベンズアルデヒド(0.15mmol)、メタノール(
1.2mL)、および酢酸(0.050mL)の混合液にNaBH3CN(0. 25mmol)のメタノール(0.50mL)溶液を加えた。この反応混合液を
50℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Varian(商標)SCXカ
ラムに負荷し、メタノール(5mL×2)で洗浄した。生成物を2N NH3の メタノール(5mL)溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質に、ジクロロメタ
ン(2mL)とフェニルイソシアネート(0.10mL)を加え、溶液を室温で
1時間攪拌し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5m
L×2)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶液を用い て溶出し、濃縮した。残査をメタノール(0.25mL)に溶解し、4N HC
lのジオキサン(0.125mL)溶液を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し濃縮
した。残査をメタノールに溶解し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し
、メタノール(5mL×2)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール( 5mL)溶液を用いて溶出し、濃縮して4−[{N−(2−アミノ−4,5−ジ
フルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(3,4−ジエトキシベ
ンジル)ピペリジン(化合物No.2065)を得た(21.2mg、84%)
。純度はRPLC/MSにて求めた(97%)。ESI/MS m/e 505
.2(M++H、C26H34F2N4O4)
めた。
)グリシル}アミノメチル]−1−(2−ヒドロキシ−3−メチルベンジル)ピ
ペリジン(化合物No.2106)の調製 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−(ジフ ルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.050mmol
)、2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(0.25mmol)、メタ
ノール(1.0mL)、および酢酸(0.040mL)の混合液にNaBH3C N(0.40mmol)のメタノール(0.50mL)溶液を加えた。この反応
混合液を50℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Varian(商標)
SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)で洗浄した。生成物を2N
NH3のメタノール(5mL)溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質を酢酸エ チル/メタノール=5:1(1mL)に溶解し、Varian(商標)Siカラ
ムに負荷し、酢酸エチル/メタノール=5:1(5mL)を用いて溶出し、濃縮
した。残査をメタノール(2mL)に溶解し、4N HClのジオキサン(0.
50mL)溶液を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し濃縮した。残査をメタノール
に溶解し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×
2)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶 出し、濃縮した。調製用TLCにより4−[{N−(2−アミノ−4,5−ジフ
ルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(2−ヒドロキシ−3−メ
チルベンジル)ピペリジン(化合物No.2106)を得た。純度はRPLC/
MSにて求めた(97%)。ESI/MS m/e 447.0(M++H、C2 3 H28F2N4O3)
めた。
)グリシル}アミノメチル]−1−(3−アミノ−4−メチルベンジル)ピペリ
ジン(化合物No.2114)の調製 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−(ジフ ルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.050mmol
)、4−メチル−3−ニトロベンズアルデヒド(0.25mmol)、メタノー
ル(1.2mL)、および酢酸(0.050mL)の混合液にNaBH3CN( 0.50mmol)のメタノール(1.0mL)溶液を加えた。この反応混合液
を50℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Varian(商標)SCX
カラムに負荷し、メタノール(5mL×2)で洗浄した。生成物を2N NH3 のメタノール(5mL)溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質を酢酸エチル/
メタノール=2/1(2mL)に溶解し、Varian(商標)Siカラムに負
荷し、酢酸エチル/メタノール=2:1(6mL)を用いて溶出し、濃縮した。
残査をメタノール(1mL)に溶解し、4N HClのジオキサン(0.50m
L)溶液を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し濃縮した。残査をメタノールに溶解
し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)で
洗浄し、2N NH3のメタノール(5mL)溶液を用いて溶出した。濃縮によ り4−[{N−(2−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミ
ノメチル]−1−(4−メチル−3−ニトロベンジル)ピペリジンを得た。
ペリジン、5%パラジウム活性化炭素(15mg)、およびメタノール(2mL
)の混合物を水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。パラジウム触媒をセライト
濾過により除去し、濾液を濃縮した。調製用TLC(SiO2、酢酸エチル/メ タノール=3:1)により4−[{N−(2−アミノ−4,5−ジフロロベンゾ
イル)グリシル}アミノメチル]−1−(3−アミノ−4−メチルベンジル)ピ
ペリジン(化合物No.2114)を得た(2.9mg、13%)。純度はRP
LC/MSにて求めた(100%)。ESI/MS m/e 446.1(M+ +H、C23H29F2N5O2)
)グリシル}アミノメチル]−1−(3−アミノ−4−メトキシベンジル)ピペ
リジン(化合物No.2113)の調製 表記の化合物である4−[{N−(2−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾ イル)グリシル}アミノメチル]−1−(3−アミノ−4−メトキシベンジル)
ピペリジン(化合物No.2113)を対応する反応物を用いて実施例1824
の方法に従って合成した。4.6mg、20%収率。ESI/MS m/e 4
62.2(M++H、C23H29F2N5O3)
−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4、5−ジフルオロベンゾイル
)グリシル}アミノメチル]ピペリジンの調製 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−ジフル オロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.35mmol)、
4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.22mmol)、メタノー
ル(3.8mL)、および酢酸(0.175mL)の混合液にNaBH3CN( 1.58mmol)のメタノール(3.2mL)溶液を加えた。この反応混合液
を50℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Varian(商標)SCX
カラムに負荷し、メタノールで洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール( 5mL)溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質を酢酸エチル/メタノール=5
:1に溶解し、Varian(商標)Siカラムに負荷し、酢酸エチル/メタノ
ール=5:1(10mL)を用いて溶出し、濃縮して4−[{N−(2−(tert
−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}ア
ミノメチル]−1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル)ピペリジンを得た
(175mg、87%)。 上記のように調製した4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミ ノ)−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−
ヒドロキシ−3−ニトロベンジル)ピペリジン、10%パラジウム活性化炭素(
45mg)、およびメタノール(5mL)の混合液を水素雰囲気下、室温で2時
間攪拌した。パラジウム触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して1−(3−ア
ミノ−4−ヒドロキシベンジル)−4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ)−4、5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペ
リジンを得た(100mg、60%)。
)グリシル}アミノメチル]−1−(3−アミノ−4−ヒドロキシベンジル)ピ
ペリジン(化合物No.2141)の調製 1−(3−アミノ−4−ヒドロキシベンジル)−4−[{N−(2−(tert −ブトキシカルボニルアミノ)−4、5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}ア
ミノメチル]ピペリジン(20.0mg、0.035mmol)のメタノール(
1mL)溶液に、4N HClのジオキサン(0.50mL)溶液を加え、溶液
を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮した後、残査をメタノールに溶解し、Var
ian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)で洗浄し、2
N NH3のメタノール(5mL)溶液で溶出した。濃縮により4−[{N−( 2−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−
(3−アミノ−4−ヒドロキシベンジル)ピペリジン(化合物No.2141)
を得た(17.6mg、定量的)。純度はRPLC/MSにて求めた(85%)
。ESI/MS m/e 448.3(M++H、C22H27F2N5O3)
まとめた。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4、5−ジフルオロベンゾイル)グ
リシル}アミノメチル]ピペリジンの調製 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−ジフル オロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.14mmol)、
4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(0.50mmol)、メタノール(
1.5mL)、および酢酸(0.070mL)の混合液にNaBH3CN(0. 63mmol)のメタノール(1.3mL)溶液を加えた。この反応混合液を5
0℃で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却し、Varian(商標)SCXカラ
ムに負荷し、メタノールで洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール溶液で 溶出し、濃縮した。得られた物質を酢酸エチル/メタノール=5:1に溶解し、
Varian(商標)Siカラムに負荷し、酢酸エチル/メタノール=5:1(
6mL)を用いて溶出し、濃縮して4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ)−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1
−(4−クロロ−3−ニトロベンジル)ピペリジンを得た(44mg、53%)
。ESI/MS m/e 596.3(M++H)。 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−ジフル オロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−クロロ−3−ニトロベ
ンジル)ピペリジン(121mg、0.20mmol)、10%パラジウム活性
化炭素(85mg)、酢酸エチル(10mL)、およびメタノール(1mL)の
混合液を水素雰囲気下、室温で19時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過により
除去し、濾液を濃縮して1−(3−アミノ−4−クロロベンジル)−4−[{N
−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4、5−ジフルオロベンゾイル
)グリシル}アミノメチル]ピペリジンを得た(78mg、68%)。
2−アミノ−4、5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリ
ジン(化合物No.2142)の調製 表記の化合物である1−(3−アミノ−4−クロロベンジル)−4−[{N −(2−アミノ−4、5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピ
ペリジン(化合物No.2142)を対応する反応物を用いて実施例1832の
方法に従って合成した。13.7mg、98%。純度はRPLC/MSにて求め
た(83%)。ESI/MS m/e 466.2(M++H、C22H26ClF2 N5O2)
−[{N−(2−(アミノ−4、5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノ
メチル]ピペリジン(化合物No.2148)の調製 1−(3−アミノ−4−ヒドロキシベンジル)−4−[{N−(2−(tert −ブトキシカルボニルアミノ)−4、5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}ア
ミノメチル]ピペリジン(27mg、0.049mmol)、(ピペリジノメチ
ル)ポリスチレン(2.7mmol/g、60mg、0.15mmol)、およ
びジクロロメタン(2mL)の混合液に、無水酢酸(0.12mmol)のジク
ロロメタン(0.12mL)溶液を加えた。この反応混合液を室温で3時間攪拌
した。混合液をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノールで洗浄
した。生成物を2N NH3のメタノール溶液で溶出し、濃縮して1−(3−ア セチルアミノ−4−ヒドロキシベンジル)−4−[{N−(2−(tert−ブトキ
シカルボニルアミノ)−4、5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチ
ル]ピペリジンを得た(30mg、定量的)。ESI/MS m/e 590.
4(M++H、C29H37N5O6) 上記で得た1−(3−アセチルアミノ−4−ヒドロキシベンジル)−4−[{
N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4、5−ジフルオロベンゾイ
ル)グリシル}アミノメチル]ピペリジンのメタノール(1mL)溶液に、4N
HClのジオキサン溶液(0.50mL)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した
。溶液を濃縮した後、残査をメタノールに溶解した。これをVarian(商標
)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)で洗浄し、2N NH3の メタノール(5mL)溶液で溶出した。濃縮と調製用TLC(SiO2、酢酸エ チル/メタノール=3:2)により1−(3−アセチルアミノ−4−ヒドロキシ
ベンジル)−4−[{N−(2−(アミノ−4、5−ジフルオロベンゾイル)グ
リシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.2148)を得た(2.3m
g、9.2%)。純度はRPLC/MSにて求めた(98%)。ESI/MS
m/e 490.3(M++H、C24H29F2N5O4)
第42表にまとめた。
)グリシル}アミノメチル]−1−(3−メチルアミノ−4−ヒドロキシベンジ
ル)ピペリジン(化合物No.2160)の調製 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4、5−ジフル オロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(3−アミノ−4−ヒドロキ
シベンジル)ピペリジン(20.4mg、0.037mmol)、37%ホルム
アルデヒド溶液(3.0mg、0.037mmol)、酢酸(0.1mL)、お
よびメタノール(1.3mL)の混合液に、NaBH3CN(7.0mg)のメ タノール(0.2mL)溶液を加えた。この反応混合液を60℃で一晩攪拌した
。混合液を室温に冷却し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノ
ール(5mL×2)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(8mL) 溶液で溶出し、濃縮して4−[{N−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)
−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(3−メチ
ルアミノ−4−ヒドロキシベンジル)ピペリジンを得た。 上記で得た4−[{N−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5 −ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(3−メチルアミノ
−4−ヒドロキシベンジル)ピペリジンのメタノール(1.0mL)溶液に、4
N HClのジオキサン(1.0mL)溶液を加え、その溶液を室温で3時間攪
拌した。溶液を濃縮後、残査をメタノール(1mL)に溶解した。これをVar
ian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)で洗浄し、2
N NH3のメタノール(8mL)溶液で溶出した。濃縮と調製用TLC(Si O2)により4−[{N−(2−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリ シル}アミノメチル]−1−(3−メチルアミノ−4−ヒドロキシベンジル)ピ
ペリジン(化合物No.2160)を得た(3.4mg、20%)。純度はRP
LC/MSにて求めた(96%)。ESI/MS m/e 462.4(M++ H、C23H29F2N5O3)
第43表にまとめた。
)グリシル}アミノメチル]−1−(ベンゾ[c]フラザン−5−イル)ピペリ
ジン(化合物No.2130)の調製 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4、5−ジフル オロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.050mmol)
、5−(ブロモメチル)ベンゾ[c]フラザン(0.75mL)、(ピペリジノ
メチル)ポリスチレン(2.6−2.8mmol/g、60mg、0.15mm
ol)、メタノール(0.2mL)、アセトニトリル(1.0mL)、およびク
ロロホルム(0.50mL)の混合液を50℃で一晩攪拌した。混合液を室温に
冷却し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2
)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶液で溶出し、濃 縮した。得られた物質にクロロホルム(1.5mL)とフェニルイソシアネート
(0.075mL)を加え、溶液を室温で1時間攪拌した。これをVarian
(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)で洗浄した。生成物
を2N NH3のメタノール(5mL)溶液で溶出し、濃縮した。残査をメタノ ール(1mL)に溶解し、4N HClのジオキサン(0.50mL)溶液を加
えた。溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残査をメタノールに溶解し、Var
ian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)で洗浄し、2
N NH3のメタノール(5mL)溶液で溶出した。濃縮と調製用TLC(Si O2、酢酸エチル/メタノール=5:1)により4−[{N−(2−アミノ−4 ,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(ベンゾ[c]
フラザン−5−イル)ピペリジン(化合物No.2130)を得た(3.6mg
、16%)。純度はRPLC/MSにて求めた(87%)。ESI/MS m/
e 459.3(M++H、C22H24F2N6O3)
)グリシル}アミノメチル]−1−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イル)ピペリジン(化合物No.2131)の調製 表記の化合物である4−[{N−(2−アミノ−4、5−ジフルオロベンゾ イル)グリシル}アミノメチル]−1−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−
4−イル)ピペリジン(化合物No.2131)を対応する反応物を用いて実施
例1845の方法に従って合成した。3.8mg、収率18%。ESI/MS
m/e 436.2(M++H、C21H27F2N5O3)
ル}アミノメチル]−1−{4−トリフルオロメチルチオ)ベンジル}ピペリジ
ン(化合物No.1616)の調製 4−[{N−(2−アミノ−5−クロロベンゾイル)グリシル}アミノメチ ル]ピペリジン(16.2mg、0.050mmol)、4−(トリフルオロメ
チルチオ)ベンジルブロミド(20.3mg、0.075mmol)、ピペリジ
ノメチルポリスチレン(60mg)、アセトニトリル(1.0mL)、およびク
ロロホルム(0.50mL)の混合液を60℃で15時間攪拌した。この反応混
合液を冷却し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(15
mL)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶液で溶出し 、濃縮して4−[{N−(2−アミノ−5−クロロベンゾイル)グリシル}アミ
ノメチル]−1−{4−(トリフルオロメチルチオ)ベンジル}ピペリジン(化
合物No.1616)を得た(21.9mg、85%)。純度はRPLC/MS
にて求めた(96%)。ESI/MS m/e 545.2(M++H、C23H2 6 ClF3N4O2S)
SI/MSデータおよび収量、収率を第44表にまとめた。
ゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−ブロモベンジル)ピペリジン(
化合物No.1910)の調製 4−[{N−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオロ メトキシベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.050mmo
l)、4−ブロモベンジルブロミド(0.060mmol)、ピペリジノメチル
ポリスチレン(60mg)、アセトニトリル(0.8mL)、およびクロロホル
ム(0.5mL)の混合液を60℃で12時間攪拌した。この反応混合液を冷却
し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、50%クロロホルム/メタノ
ール(10mL)およびメタノール(10mL)で洗浄した。生成物を2N N
H3のメタノール(5mL)溶液で溶出し、濃縮した。得られた物質に4N H Clの1,4−ジオキサン(2mL)溶液を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。
濃縮と調製用TLCにより4−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメトキ
シベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−ブロモベンジル)ピペリ
ジン(化合物No.1910)を得た(6.5mg、24%)。純度はRPLC
/MSにて求めた(96%)。ESI/MS m/e 545(M++H、C23 H26BrF3N4O3)
めた。
イル)グリシル}アミノメチル]−1−(ベンズ[d]イミダゾール−5−イル
)ピペリジン(化合物No.2186)の調製 4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−トリフルオ ロメチルベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.060mmo
l)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(ブロモメチル)ベンズ[d]
イミダゾール(15.6mg、0.050mmol)、(ピペリジノメチル)ポ
リスチレン(86mg、0.15mmol)、およびアセトニトリル(2mL)
の混合液を50℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、フェニルイソシアネート(
30mg)を加え、混合液を室温で1時間攪拌した。これをVarian(商標
)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL)とクロロホルム(5mL)で洗
浄した。生成物を2N NH3のメタノール(3mL)溶液で溶出し、濃縮した 。 得られた物質をメタノール(1mL)に溶解し、4N HClのジオキサン (1mL)溶液を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、Varian(商標)SC
Xカラムに負荷し、メタノールとジクロロメタンで洗浄した。生成物を2N N
H3のメタノール溶液で溶出し、濃縮した。調製用TLC(SiO2、酢酸エチル
/メタノール=3:1)により4−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロベ
ンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(ベンズ[d]イミダゾール−5−
イル)ピペリジン(化合物No.2186)を得た(1.9mg、7.8%)。
純度はRPLC/MSにて求めた(100%)。ESI/MS m/e 489
.4(M++H、C24H27F3N6O2)
)グリシル}アミノメチル]−1−(ベンゾ[c]チアジアゾール−5−イル)
ピペリジン(化合物No.2184)の調製 5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[c]チアジアゾール(8.3mg、0. 050mmol)、(ピペリジノメチル)ポリスチレン(86mg)、およびク
ロロホルム(1mL)の混合液に、メタンスルホン酸クロリド(0.0042m
L)を加え、この混合液を室温で1.5時間攪拌した。アセトニトリル(1mL
)と4−[{(N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,5−ジフ
ルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.060mmol
)を加え、この反応混合液を50℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、フェニル
イソシアネート(30mg)を加え、混合液を室温で1時間攪拌した。これをV
arian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL)とクロロホル
ム(5mL)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(3mL)溶液で 溶出し、濃縮した。 得られた物質をジクロロメタン(1mL)に溶解し、1M クロロトリメチリシランと1M フェノールのジクロロメタン(1mL)溶液
を加えた。溶液を室温で5時間攪拌し、Varian(商標)SCXカラムに負
荷し、メタノールとジクロロメタンで洗浄した。生成物を2N NH3のメタノ ール溶液で溶出し、これを濃縮した。調製用TLC(SiO2、酢酸エチル/メ タノール=3:1)により4−[{N−(2−アミノ−4,5−ジフルオロベン
ゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(ベンゾ[c]チアジアゾール−5−
イル)ピペリジン(化合物No.2184)を得た(1.3mg、5.5%)。
純度はRPLC/MSにて求めた(100%)。ESI/MS m/e 475
.2(M++H、C22H24F2N6O2S)
イル)グリシル}アミノメチル]−1−(ベンゾ[c]チアジアゾール−5−イ
ル)ピペリジン(化合物No.2185)の調製 表記化合物である4−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベン ゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(ベンゾ[c]チアジアゾール−5−
イル)ピペリジン(化合物No.2185)を、対応する反応物を用いて実施例
1875の方法に従って合成した。7.2mg、収率28%。ESI/MS m
/e 507.4(M++H、C23H25F3N6O2S)
イル)グリシル}アミノメチル]−1−(2−アミノ−4−クロロベンジル)ピ
ペリジン(化合物No.1919)の調製 4−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}
アミノメチル]ピペリジン(0.050mmol)、4−クロロ−2−ニトロベ
ンジルクロリド(0.050mmol)、ピペリジノメチルポリスチレン(60
mg)、アセトニトリル(1.0mL)、およびクロロホルム(0.7mL)の
混合液を50℃で一晩攪拌した。この反応混合液を冷却後、Varian(商標
)SCXカラムに負荷し、クロロホルム/メタノール(10mL)およびメタノ
ール(10mL)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶 液で溶出し、濃縮した。得られた物質にエタノール(3mL)と10%パラジウ
ム活性化炭素(15mg)を加え、混合液を水素雰囲気下、室温で1.5時間攪
拌した。濾過、濃縮と調製用TLCにより4−[{N−(2−アミノ−5−トリ
フルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(2−アミノ−4
−クロロベンジル)ピペリジン(化合物No.1919)を得た(5.1mg、
14%)。純度はRPLC/MSにて求めた(90%)。1H−NMR(CDC l3、400MHz) δ 1.09-1.32(m, 4H), 1.41-1.59(m, 1H), 1.66(d, J = 1
2.5 Hz, 2H), 1.88(t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.82(d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.17(t.
J = 6.5 Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 4.05(d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.85(br s, 1H),
5.92(br s, 2H), 6.25-6.36(m, 1H), 6.55-6.66(m, 1H), 6.70(d, J = 8.5 Hz,
1H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68
(s, 1H)。ESI/MS m/e 498.2(M++H、C23H27ClF3N5O2 )
めた。
イル)グリシル}アミノメチル]−1−(ベンズ[d]オキサゾール−5−イル
)ピペリジン(化合物No.2188)の調製 実施例1826の方法に従って調製した1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ ベンジル)−4−[{N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ト
リフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(34.8
mg、0.060mmol)のTHF(2mL)溶液を、オルト蟻酸トリエチル
(0.033mL、3.3当量)とピリジニウムp−トルエンスルホン酸塩(2
mg、0.4当量)で処理した。この反応混合液を加熱還流下に一晩攪拌した。
室温に冷却後、混合液を濃縮した。残査を酢酸エチルに溶解し、BondElu
t(商標)Siカラムに負荷し、酢酸エチル/メタノール=4:1で溶出し、濃
縮した。 得られた物質を酢酸エチル(1.5mL)に溶解し、4N HClの ジオキサン溶液(0.5mL)を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、5M
NaOH水溶液でpH10に調整し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を濃縮
し、PTLC(SiO2、酢酸エチル/メタノール=4:1)で精製して4−[ {N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノメ
チル]−1−(ベンズ[d]オキサゾール−5−イル)ピペリジン(化合物No
.2188)を得た(1.6mg、5%)。純度はRPLC/MSにて求めた(
94%)。ESI/MS m/e 490.3(M++H、C24H26F3N5O3)
)グリシル}アミノメチル]−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−
ベンゾオキサゾール−5−イル)ピペリジン(化合物No.2190)の調製 1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ)−4−[{N−(2−(tert−ブトキ シカルボニルアミノ)−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチ
ル]ピペリジン(22mg、0.040mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.
040mmol)、水(0.7mL)、およびメタノール(1.5mL)の混合
液に、クロロ蟻酸フェニル(0.046mL)を加え、この混合液を室温で3時
間攪拌した。1N NaOH水溶液(0.040mL)を加え、この反応混合液
をさら1.5時間攪拌した。混合液を酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固させた。残
査をメタノールに溶解し、Varian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノ
ール(5mL×2)で洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL) 溶液で溶出し、濃縮した。 得られた物質に、1M クロロトリメチルシランと 1M フェノールのジクロロメタン(2mL)溶液を加えた。この溶液を室温で
2時間攪拌し、蒸発乾固させた。残査をメタノールに溶解し、Varian(商
標)SCXカラムに負荷し、メタノール(5mL×2)で洗浄した。生成物を2
N NH3のメタノール(5 mL)溶液で溶出し、濃縮した。調製用TLC( SiO2、酢酸エチル/メタノール=5:2)により、4−[{N−(2−アミ ノ−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)ピペリジン
(化合物No.2190)を得た(4.1mg、22%)。純度はRPLC/M
Sにて求めた(100%)。ESI/MS m/e 474.2(M++H、C2 3 H25F2N5O4)
フェニルの代わりにクロロチオ蟻酸フェニルを用いた)。ESI/MSデータお
よび収量、収率を第47表にまとめた。
ペリジン−4−イルメチル)カルバモイルメチル}アミノメチル]−3−メトキ
シフェニルオキシメチル−ポリスチレン 1−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−4−(グリシルアミノメチ ル)ピペリジン塩酸塩(10mmol)のDMF溶液(65mL)の溶液に、酢
酸(0.3mL)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.92g)、お
よび4−ホルミル−3−(メトキシフェニルオキシメチル)−ポリスチレン(1
mmol/g、200g)を加えた。この混合液を2時間振とうし、濾過した。
樹脂をメタノール、DMF、ジクロロメタン、およびメタノールで洗浄し、乾燥
して所期の物質を得た。
一般的工程 対応する酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)、およびDM Fの混合液にジイソプロピルエチルアミン(3.6mmol)を加え、この混合
液を2分間振とうした。4−[{N−(1−9−フルオレニルメトキシカルボニ
ル)ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイルメチル}アミノメチル]−3−
メトキシフェニルオキシメチル−ポリスチレン(0.4mmol)を加え、混合
液を1時間振とうし、濾過した。この樹脂をDMFとジクロロメタンで洗浄し、
乾燥した。 この乾燥した樹脂(0.05mmol)に、NaBH(OAc)3(
0.25mmol)、酢酸(0.025mmol)、およびDMFの混合液を加
えた。対応するアルデヒド(2.5mmol)を加え、混合液を2時間振とうし
、次に濾過し、メタノール、10%ジイソプロピルエチルアミンのDMF溶液、
DMF、ジクロロメタン、およびメタノールにて洗浄した。この樹脂、水(0.
050mL)、およびトリフルオロ酢酸(0.95mL)の混合物を1時間振と
うし、濾過した。樹脂をジクロロメタンとメタノールで洗浄した。濾液と洗液を
合わせ、濃縮した。この粗製物質をVarian(商標)SCXカラムに負荷し
、メタノール(15mL)にて洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール( 5mL)溶液にて溶出し、濃縮した。必要により調製用TLCまたはHPLCに
より所期の物質を得た。ESI/MSデータおよび収量、収率を第48表にまと
めた。
リフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物
No.924)の調製 EDCI(10.7mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(7 .5mg)、トリエチルアミン(15.4mg)、0.5M NH3のジオキサ ン溶液(0.1mL、0.05mmol)、およびDMF(0.5mL)を、1
−(3−カルボキシベンジル)−4−[{N−(3−トリフルオロメチル)ベン
ゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(19.4mg、0.041mm
ol)のクロロホルム(2.5mL)溶液に加えた。この反応混合液を25℃で
20時間振とうし、2N NaOH水溶液(2×2mL)および食塩水(1mL
)にて洗浄した。PTFE膜フィルターによる濾過後、溶媒を減圧下に除去し、
1−(3−カルバモイルベンジル)−4−[{N−(3−トリフルオロメチル)
ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.924)を黄
白色の固体として得た(17.9mg、92%)。純度はRPLC/MSにて求
めた(89%)。ESI/MS m/e 447.3(M++H、C24H27F3N 4 O3)
リフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物
No.925)の調製 化合物No.925は、対応する反応物を用いて実施例2001の方法に従 って合成した。14.2mg、72%。純度はRPLC/MSにて求めた(86
%)。ESI/MS m/e 447(M++H、C24H27F3N4O3)
オロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.
516)の調製 1−(4−ニトロベンジル)−4−[{N−(3−トリフルオロメチル)ベ ンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(22.4mg、0.047m
mol)のエタノール(3mL)溶液を、25℃において、5%パラジウム活性
化炭素(10mg)の存在下に、1気圧下で1時間水素化した。触媒を濾過によ
り除去し、エタノール(5mL)にて洗浄した。濾液を合わせ、蒸発乾固させ、
1−(4−アミノベンジル)−4−[{N−(3−トリフルオロメチル)ベンゾ
イル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.516)を黄白色の
固体として得た(20.1mg、96%)。純度はRPLC/MSにて求めた(
99%)。ESI/MS m/e 449.1(M++H、C23H27F3N4O2)
を第49表にまとめた。
(3−トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン
(化合物No.519)の調製 EDCI(4.7mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3. 3mg)、トリエチルアミン(2.5mg)、および安息香酸(3.0mg)を
、1−(4−アミノベンジル)−4−[{N−(3−トリフルオロメチル)ベン
ゾイル)(グリシル}アミノメチル]ピペリジン(10.1mg、0.023m
mol)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に加えた。この反応混合液を25
℃で16時間振とうし、2N NaOH水溶液(2×2mL)および食塩水(1
mL)にて洗浄した。PTFE膜フィルターによる濾過後、溶媒を減圧下に除去
し、黄色油状物を得た。これを調製用TLC(SiO2、10%メタノール−ジ クロロメタン)にて精製し、1−{4−(ベンゾイルアミノ)ベンジル}−4−
[{N−(3−トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピ
ペリジン(化合物No.519)を無色の油状物として得た(4.6mg、36
%)。純度はRPLC/MSにて求めた(99%)。ESI/MS m/e 5
53.2(M++H、C30H31F3N4O3)
N−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペ
リジン(化合物No.1572)の調製 ピペリジン(0.048mg)、ジイソプロピルカルボジイミド(0.45 mmol)のDMF溶液(0.15mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物(0.45mmol)のDMF溶液を、1−(4−カルボキシベンジル)
−4−[{N−(3−トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチ
ル]ピペリジン(0.040mmol)のDMF(1.0mL)溶液に加えた。
この反応混合液を室温で17時間振とうし、Varian(商標)SCXカラム
に負荷し、クロロホルム/メタノール=1:1(5mL)およびメタノール(5
mL)にて洗浄した。生成物を2N NH3のメタノール(5mL)溶液にて溶 出し、濃縮して1−{4−(ピペリジノカルボニル)ベンジル}−4−[{N−
(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジ
ン(化合物No.1572)を得た(14.3mg、66%)。純度はRPLC
/MSにて求めた(99%)。ESI/MS m/e 545(M++H、C29 H35F3N4O3)
めた。
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン
の調製 1−(4−カルボキシベンジル)−4−[{N−(3−トリフルオロメチル )ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(240mg)と塩化チオ
ニル(1mL)の混合液を室温で12時間振とうし、余分の塩化チオニルを減圧
下に除去し、所期の1−{4−(クロロホルミル)ベンジル}−4−[{N−(
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン
を得た。この酸塩化物をそれ以上精製することなく用いた。
ンジル]−4−[{N−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}
アミノメチル]ピペリジン(化合物No.1612)の調製 1−{4−(クロロホルミル)ベンジル}−4−[{N−(3−トリフルオ ロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(0.042mm
ol)、2−メトキシエチルアミン(3.8mg、0.050mmol)、ピペ
リジノメチルポリスチレン(46mg)、およびジクロロメタン(1.5mL)
の混合液を室温で17時間振とうした。水(0.020mL)を加え、混合液を
30分間攪拌した。メタノール(1mL)を加え、混合液をVarian(商標
)SCXカラムに負荷し、メタノール(10mL)にて洗浄した。生成物を、2
N NH3のメタノール(5mL)溶液で溶出し、濃縮して1−[4−{N−( 2−メトキシエチル)カルバモイル}ベンジル]−4−[{N−(3−(トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No
.1612)を得た(26.7mg、100%)。純度はRPLC/MSにて求
めた(92%)。ESI/MS m/e 535.2(M++H、C27H33F3N 4 O4)
MSデータおよび収量、収率を第51表にまとめた。
}グリシル]アミノメチル−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(化合物N
o.1427)の調製 4−{N−(2−アミノ−5−ブロモベンゾイル)グリシル}アミノメチル −1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(化合物No.1042)(50mg
、0.10mmol)のオルト蟻酸トリエチル(6.5mL)溶液を150℃で
17時間攪拌した。濃縮により黄色固体を得た。この黄色固体のエタノール(3
mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(7.6mg、0.2mmol)を加え
、混合液を室温で14時間攪拌した。得られた白色沈殿をジクロロメタンに溶解
し、溶液を1N NaOH水溶液(2mL)にて洗浄した。有機層を分離し、K 2 CO3上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー(Si
O2、20%メタノール/クロロホルム)によって、4−[N−{5−ブロモ− 2−(メチルアミノ)ベンゾイル}グリシル]アミノメチル−1−(4−クロロ
ベンジル)ピペリジン(化合物No.1427)を得た(40mg、80%)。
純度はRPLC/MSにて求めた(100%)。ESI/MS m/e 505
(M++H、C23H28BrClF6N4O2)
ル}グリシル]アミノメチル−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(化合物
No.1428)の調製 水素化シアノホウ素ナトリウム(26mg、0.42mmol)および酢酸 (14μL)を、4−{N−(2−アミノ−5−ブロモベンゾイル)グリシル}
アミノメチル−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(化合物No.1042
)(67mg、0.14mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.11
2mL、1.4mmol)、アセトニトリル(2mL)、およびメタノール(1
.5mL)の混合液に順に加えた。溶液を50℃で30時間攪拌した後、1N
NaOH水溶液およびジクロロメタンを加えた。水層を分離し、有機層をK2C O3上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2 、20%メタノール/酢酸エチル)によって4−[N−{5−ブロモ−2−(ジ
メチルアミノ)ベンゾイル}グリシル]アミノメチル−1−(4−クロロベンジ
ル)ピペリジン(化合物No.1428)を得た(60mg、82%)。純度は
RPLC/MSにて求めた(100%)。ESI/MS m/e 523(M+ +H、C24H30BrClF6N4O2)
)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピペリ
ジン(化合物No.1581)の調製 4−[{N−{2−アミノ−5−ブロモベンゾイル}グリシル}アミノメチ ル]−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(25mg、0.05mmol)
、メタンスルホニルクロリド(0.0045mL)、トリエチルアミン(0.0
26mL)、およびジクロロメタン(2mL)の混合液を室温で17時間攪拌し
た。反応混合液をカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、Varia n(商標)SAXカラムに負荷し、メタノール(5mL)にて洗浄した。生成物
を、0.1N HClのメタノール(5mL)溶液で溶出し、濃縮して4−[{
N−{5−ブロモ−2−(メチルスルホニルアミノ)ベンゾイル}グリシル}ア
ミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(化合物No.1581
)を得た(5.4mg、19%)。ESI/MS m/e 573.0(M++ H、C23H28BrClN4O4S)
)アミノ)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−クロロベンジル
)ピペリジン(化合物No.1582)の調製 1−(4−クロロベンジル)−4−[{N−{2−アミノ−5−ブロモベン ゾイル}グリシル}アミノメチル]ピペリジン(57mg、0.10mmol)
、メタンスルホン酸クロリド(0.018mL、0.024mmol)、トリエ
チルアミン(0.068mL)、およびジクロロメタン(2mL)の混合液を室
温で8時間攪拌した。1N NaOH水溶液(1mL)を加え、混合液をジクロ
ロメタン(2mL×3)にて抽出した。抽出物を合わせ、K2CO3上で乾燥し、
濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2)により4−[ {N−{5−ブロモ−2−(ビス(メチルスルホニル)アミノ)ベンゾイル)グ
リシル}アミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピペリジン(化合物No
.1582)を得た(40mg、62%)。ESI/MS m/e 651(M + +H、C24H30BrClN4O6S2)
ムヨージド(化合物No.461のメチルアンモニウムヨージド)の調製 4−[{N−{3−トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメ チル]ピペリジン(30mg、0.087mmol)のアセトニトリル(1.0
mL)溶液および(ピペリジノメチル)ポリスチレン(80mg、2.7mmo
l塩基/g樹脂)の溶液を、4−クロロベンジルクロリド(11.7mg、0.
073mmol)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に加えた。この反応混合
液を60℃で2時間攪拌した。フェニルイソシアネート(10.4mg、0.0
87mmol)を、この冷却した反応混合液に加え、混合液を25℃で1時間攪
拌した。反応混合液をVarian(商標)SCXカラムに負荷し、メタノール
(20mL)にて洗浄した。生成物を、2N NH3のメタノール(6mL)溶 液で溶出し、濃縮して1−(4−クロロベンジル)−4−[{N−{3−トリフ
ルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジンを無色の油状
物として得、これを精製せずに用いた。ヨードメタン(28mg、0.20mm
ol)を1−(4−クロロベンジル)−4−[{N−{3−トリフルオロメチル
)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジンのアセトニトリル(2.0
mL)溶液に加え、この反応混合液を70℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に
除去し、1−(4−クロロベンジル)−1−メチル−4−[{N−(3−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリジンヨージドを
黄色油状物として得た(31.7mg、71%)。純度はRPLC/MSにて求
めた(99%)。ESI/MS m/e 482.1(M++H、C24H28Cl F3N3O2)
−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]ピペリ
ジン(化合物No.520)の調製 ホルムアルデヒド(108mg、1.33mmol、37重量%水溶液)を 、1−(4−クロロベンジル)−4−(アミノメチル)ピペリジン(318mg
、1.33mmol)およびNaBH3CN(668mg)の10%酢酸/メタ ノール(3mL)溶液に加えた。この反応混合液を25℃で1時間攪拌した。反
応混合液をDOWEX(商標)50W×2カラム(10mL)に負荷し、メタノ
ール(20mL)にて洗浄した。生成物を、2N NH3のメタノール(6mL )溶液で溶出し、濃縮して173mgの1−(4−クロロベンジル)−4−{(
メチルアミノ)メチル}ピペリジンを無色の油状粗体として得、これを精製せず
に用いた。 EDCI(85mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (60mg)を、1−(4−クロロベンジル)−4−{(メチルアミノ)メチル
}ピペリジン(111mg、0.44mmol)のジクロロメタン(4mL)溶
液に加えた。この反応混合液を25℃で1時間攪拌し、次に2N NAOH(2
mL×2)水溶液および食塩水(1mL)で洗浄した。PTFE膜フィルターで
濾過後、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得、これを調製用TLC(SiO 2 、5%メタノール/ジクロロメタン)にて精製して1−(4−クロロベンジル )−4−[N−メチル−N−{N−(3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)
グリシル}アミノメチル]ピペリジン(化合物No.520)を黄白色油状物と
して得た(14.0mg、3.4%)。純度はRPLC/MSにて求めた(99
%)。ESI/MS m/e 482.1(M++H、C24H27ClF3N3O2)
熱還流し、その後25℃に冷却した。反応物を4N NaOH水溶液を加えて塩
基性にし(pH10)、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機層を合
わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し て所期の物質を得た(990mg、54%)。これをそれ以上精製することなく
使用した。
l)と炭酸カリウム(828g、6mmol)で処理し、70℃に9時間加熱し
た。反応混合液を25℃に冷却し、濃縮して黄色固体を得た。残査を水(5mL
)と酢酸エチル(50mL)の間に分配し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出
した。有機層を合わせ、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、
濃縮した。得られた黄色油状物をクロマトグラフィー(SiO2、5−20%メ タノール−ジクロロメタン勾配溶出)にて精製し、所期の生成物を黄色油状物と
して得た(639mg、93%)。
リル)アミノ}ホモピペリジン(化合物No.994)の調製 3−アミノ−1−(4−クロロベンジル)ホモピペリジン(24mg、0. 10mmol)および4−ベンゾイル酪酸(1.2当量)のクロロホルム(1m
L)の溶液を、EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)、およびトリ
エチルアミン(15.2μL)で処理し、25℃で16時間攪拌した。この反応
混合液をジクロロメタン(0.5mL)にて希釈し、2N NaOH水溶液(0
.75mL×2)で洗浄し、PTFE膜にて濾過して乾燥し、濃縮して1−(4
−クロロベンジル)−3−{(4−ベンゾイルブチリル)アミノ}ホモピペリジ
ン(化合物No.994)を得た(43mg、99%)。純度はRPLC/MS
にて求めた(98%)。ESI/MS m/e 413(M++H、C24H29C lN2O2)
所期の物質をTFA塩として得た。ESI/MSデータおよび収量、収率を第5
2表にまとめた。
結合抑制作用の測定 ヒト単球性白血病細胞株THP−1を、評価用バッファー{0.1%BSA および25mM HEPESを含み、pH7.4に調整したRPMI−1640
(Gibco−BRL社)}に懸濁し、1×107細胞/mLの密度の細胞懸濁 液を調製した。試験化合物をこの評価用バッファーで希釈し、試験化合物溶液と
して用いた。ヨード化ヒトMIP−1α(DuPont NEN社)を評価用バ
ッファーで250nCi/mLに希釈し、標識リガンド液として用いた。96ウ
ェルフィルタープレート(Millipore社)に、25μLの試験化合物溶
液、25μLの標識リガンド液、および50μLの細胞懸濁液をこの順序に各ウ
ェルに分注し、攪拌し(全反応液容量は100μL)、18℃で1時間インキュ
ベートした。
、25μLの液体シンチレーターを各ウェルに加えた。フィルター上の細胞によ
って保持される放射能をTopCount(Packard Instrume
nt社)にて測定した。
1α(Peprotech社)を加えて求めた非特異的結合を差し引いた。また
一方で、試験化合物を添加しない場合に得られたカウントを100%とした。 抑制率(%)={1−(A−B)/(C−B)}×100 (Aは試験化合物を添加した場合に得られるカウント、Bは100ngの無標識
のヒトMIP−1αを加えた場合に得られるカウントで、Cは[125I]標識ヒ トMIP−1αを加えた場合に得られるカウント。) 本発明の環状アミン誘導体による抑制を測定すると、例えば下記の化合物は 、それぞれ2μM、10μMにおいて20−50%、50%−80%、および>
80%の抑制能を示した。
、37、41、45、46、47、50、82、85、107、120、134
、214、217、218、220、222、225、226、227、228
、229、230、231、233、234、236、237、238、333
、334、335、336、338、340、342、347、348、349
、350、352、357、359、361、366、372、374、375
、376、380、382、383、385、470、471、472、473
、474、483、484、488、489、491、497、499、500
、502、506、508、510、514、515、518、524、543
、553、554、555、556、563、571、575、576、578
、579、580、583、586、587、588、590、591、592
、595、596、598、603、610、611、612、614、624
、625、626、629、635、638、639、640、641、642
、643、644、646、647、648、649、652、653、658
、659、660、665、666、669、671、675、677、679
、681、682、684、691、695、696、700、702、704
、706、711、712、714、717、721、723、724、726
、727、728、729、731、737、739、740、741、742
、744、746、765、767、772、773、774、775、776
、780、781、785、786、787、788、790、791、792
、793、795、796、797、798、805、806、807、810
、813、820、821、822、824、825、827、829、830
、833、834、837、838、844、853、855、873、877
、878、880、882、887、888、891、894、901、903
、904、905、911、929、932、933、935、938、940
、948、993、996、1006、1018、1026、1028、103
5、1048、1053、1054、1055、1056、1068、1070
、1071、1072、1073、1075、1076、1081、1763、
1764 10μMにおいて50%−80%抑制を示したものとして、化合物No.1、
2、3、4、7、13、22、23、24、25、27、31、32、38、4
8、83、119、121、123、131、215、216、221、235
、337、351、354、358、362、363、365、367、368
、369、373、378、381、384、458、459、463、465
、466、467、468、478、479、480、482、485、486
、487、492、493、494、495、496、498、501、503
、504、507、511、512、513、520、523、527、529
、530、531、532、533、534、535、536、537、538
、539、540、541、542、545、546、547、548、549
、550、551、552、558、559、560、561、562、565
、567、568、569、570、572、573、574、577、581
、582、594、597、599、600、602、604、606、607
、608、609、613、615、616、618、619、620、621
、628、630、631、632、633、634、636、637、645
、651、654、655、657、661、662、664、673、674
、676、678、680、683、685、687、688、689、693
、703、705、707、708、709、710、713、716、718
、719、720、725、730、732、733、734、735、736
、749、750、751、752、753、754、756、758、760
、762、763、764、766、768、769、770、771、777
、778、779、784、794、799、800、802、804、808
、809、811、812、815、816、819、828、831、832
、835、836、839、840、845、846、847、848、850
、851、854、857、858、859、860、861、862、863
、865、866、867、868、872、874、876、886、899
、910、942、998、1004、1005、1007、1013、101
5、1016、1017、1019、1020、1021、1022、1024
、1030、1037、1042、1043、1044、1045、1046、
1047、1049、1050、1052、1059、1060、1061、1
067、1069、1074、1078、1079、1080、1766 10μMにおいて>80%抑制を示したのものとして、化合物No.461、
464、469、481、490、505、509、521、526、528、
544、564、566、601、605、617、622、623、627、
650、656、663、668、672、686、690、692、694、
715、743、747、748、755、757、759、761、782、
783、803、814、817、818、826、849、856、864、
869、870、871、999、1000、1001、1002、1003、
1008、1009、1010、1011、1012、1023、1029、1
031、1032、1033、1034、1036、1038、1039、10
40、1041、1051、1057、1058、1062、1063、106
4、1065、1066、1082、1083. 2μMにおいて20%−50%抑制を示したものとして、化合物No.104
2、1043、1244、1245、1416、1435、1436、1438
、1441、1480、1570、1583、1584、1589、1590、
1594、1595、1601、1660、1672、1687、1724、1
779、1780、1787、1795、1796、1798、1799、18
02、1893、1894、1898、1900、1915、1919、192
0、2092、2096、2098、2100 2μMにおいて50%−80%抑制を示したものとして、化合物No.119
0、1414、1600、2091、2094、2095 2μMにおいて>80%抑制を示したものとして、化合物No.2093、2
097、2099、2103、2104
Lett., 1989, 244, 487-493)に基づき、両側に制限酵素部位を設けた2個の合 成DNAプライマー(5’−CACTCTAGACTCCAGCATGA−3’
および5’−TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG−3’)を用いて、
ヒト上皮細胞由来cDNA(クラボウ社から購入)のDNA断片を増幅した。こ
の増幅断片を制限酵素(PstIとXbaI)で切断し、トランスファーベクタ
ーpVL1393(Invitrogen社)に連結し、得られたベクターを感
染性バキュロウイルスと共にSf−9昆虫細胞にコトランスフェクションし、上
清をプラークアッセイし、ヒトMCP−1遺伝子バキュロウイルス組換体を得た
。 2. バキュロウイルスで発現させた[125I]標識ヒトMCP−1の合成 K.Ishii等(Biochm Biophys Research Communications, 1995, 206,
955-961)の方法を用いて、5×106個のSf−6昆虫細胞に、上記ヒトMCP
−1組み換えバキュロウイルスの5×107個のPFU(プラーク形成単位)を 感染させ、E×−Cell 401培地にて7日間培養した。培養上清を、ヘパ
リンセファロースカラム(Pharmacia社)を用いてアフィニティー精製
し、さらに逆相HPLC(Vydac C18カラム)を用いて精製し、精製ヒ
トMCP−1を調製した。この精製ヒトMCP−1を、Bolton Hunt
er法を用いて蛋白標識し、[125I]で標識したバキュロウイルス発現のヒト MCP−1(比活性は2000Ci/mmol)を得た。 3−1. [125I]標識バキュロウイルス発現ヒトMCP−1のTHP−1細 胞に対する結合抑制作用の測定(方法1) ヒト単球性白血病細胞株THP−1を、評価用バッファー{0.1%BSA および25mM HEPESを含み、pH7.4に調整したRPMI−1640
(Gibco−BRL社)}に懸濁し、1×107細胞/mLの密度の細胞懸濁 液を調製した。試験化合物を同評価用バッファーで希釈し、試験化合物溶液とし
て用いた。上記[125I]標識ヒトMCP−1を評価用バッファーで1mCi/ mLに希釈し、標識リガンド液として用いた。96ウェルフィルタープレート(
Millipore社)に、25μLの試験化合物溶液、25μLの標識リガン
ド液、および50μLの細胞懸濁液をこの順序に各ウェルに分注し、攪拌し(全
反応液容量は100μL)、18℃で1時間インキュベートした。
、25μLの液体シンチレーターを各ウェルに加えた。フィルター上の細胞によ
って保持される放射能をTopCount(Packard Instrume
nt社)にて測定した。
を加えて求めた非特異的結合を差し引いた。また一方で、試験化合物を添加しな
い場合に得られたカウントを100%とした。 抑制率(%)={1−(A−B)/(C−B)}×100 (Aは試験化合物を添加した場合に得られるカウント、Bは100ngの無標識
のヒトMCP−1を加えた場合に得られるカウントで、Cは[125I]標識ヒト MCP−1を加えた場合に得られるカウント。) 本発明の環状アミン誘導体による抑制を測定すると、例えば下記の化合物は 、それぞれ1μM、10μM、または100μMにおいて20%−50%、50
%−80%、および>80%の抑制能を示した。
、6、11、15、16、19、28、44、88、92、94、104、11
1、112、124、125、133、219、220、224、228、23
6、338、343、346、347、348、349、362、363、36
7、368、371、373、381、618、847、849、850、86
6、867、869、870、871、872、873 100μMにおいて50%−80%抑制を示したものとして、化合物No.1
、8、10、12、18、21、26、30、33、35、39、84、89、
90、91、96、97、98、99、100、101、103、106、10
8、109、110、116、122、126、216、218、221、22
5、226、231、330、332、333、334、337、341、34
2、350、352、354、356、359、360、361、364、36
6、374、375、379、382、462、463、464、557、68
6、840、841、842、843、844、845、846、848、86
2、863、864、865、868 100μMにおいて>80%抑制を示したのものとして、化合物No.2、4
、5、7、13、14、17、20、22、23、24、25、27、29、3
1、32、34、36、38、40、41、42、43、45、46、47、4
8、49、50、83、85、86、95、102、105、107、113、
114、115、119、120、121、123、127、128、129、
130、131、132、134、214、215、217、227、237、
238、331、335、336、339、340、345、351、355、
357、358、383、458、459、460、466、558、851、
852、861、874 10μMにおいて20%−50%抑制を示したものとして、化合物No.12
、18、30、34、40、42、43、51、52、53、54、55、56
、57、59、60、64、66、75、76、77、78、79、82、89
、90、97、98、102、103、116、127、128、129、13
0、132、135、136、140、141、144、156、157、15
9、160、161、162、163、166、167、168、169、17
0、171、172、173、174、175、176、178、179、19
0、191、192、195、197、200、202、203、204、20
5、208、233、234、235、239、240、241、242、24
3、245、247、249、250、255、263、264、269、27
4、278、279、282、306、316、317、323、324、38
0、404、409、433、446、448、449、451、470、47
1、473、476、479、486、488、489、497、498、49
9、501、504、507、508、509、510、512、514、51
6、519、527、530、532、542、545、560、563、56
4、565、566、568、569、572、573、574、575、57
8、583、584、586、587、589、590、599、600、60
1、603、606、612、613、620、621、622、624、62
5、627、629、630、632、634、636、637、640、64
1、642、643、644、645、646、647、648、649、65
8、678、682、687、692、694、764、775、856、85
7、860、881、882、883、884、890、892、899、90
0、903、905、907、908、911、912、916、917、92
1、922、923、925、927、931、932、935、939、94
0、968、986、1039、1041、1045、1047、1062、1
063、1083 10μMにおいて50%−80%抑制を示したものとして、化合物No.7、
32、36、61、62、63、65、67、69、70、71、72、73、
74、81、91、105、114、121、123、134、137、138
、139、146、147、148、149、151、154、165、177
、232、244、248、251、252、253、256、259、261
、266、267、276、286、292、293、295、301、305
、307、310、314、315、320、322、328、434、435
、436、437、439、440、443、447、450、452、453
、454、455、456、468、469、472、474、475、477
、478、480、481、482、483、485、490、493、494
、500、505、511、517、520、529、534、540、543
、544、548、555、556、561、562、570、576、579
、611、617、853、854、855、858、859、875、877
、879、880、885、886、887、888、891、894、895
、904、906、909、910、913、914、918、928、930
、933、937、938、945、970、1040、1044、1046 10μMにおいて>80%抑制を示したのものとして、化合物No.31、4
5、46、48、58、68、80、83、113、115、142、143、
145、150、152、265、268、272、275、283、285、
287、288、290、291、294、296、297、302、308、
309、313、321、325、326、358、438、441、442、
444、445、457、466、467、484、487、491、492、
495、496、503、518、537、538、547、554、876、
878、919、929、943 1μMにおいて20%−50%抑制を示したものとして、化合物No.111
8、1121、1136、1143、1146、1158、1159、1167
、1170、1359、1361、1362、1363 1μMにおいて50%−80%抑制を示したものとして、化合物No.113
3、1134、1137、1141、1156、1161、1162、1163
、1164、1166
に対する結合抑制作用の測定(方法2) ヒト単球性白血病細胞株THP−1を、評価用バッファー{50mM HE PES、pH7.4、1.0mM CaCl2、5.0mM MgCl2、0.5
%BSA}中で懸濁し、1×107細胞数/mLの密度の細胞懸濁液を得た。試 験化合物を同評価用バッファーで希釈し、試験化合物溶液として用いた。上記の
[125I]標識ヒトMCP−1を評価用バッファーで1mCi/mLに希釈し、 標識リガンド液として用いた。96ウェルフィルタープレート(Millipo
re社)に、25μLの試験化合物溶液、25μLの標識リガンド液、および5
0μLの細胞懸濁液をこの順序に各ウェルに分注し、攪拌し(全反応液容量は1
00μL)、18℃で1時間インキュベートした。
し、25μLの液体シンチレーターを各ウェルに加えた。フィルター上の細胞に
よって保持される放射能をTopCount(Packard Instrum
ent社)にて測定した。
を加えて求めた非特異的結合を差し引いた。また一方で、試験化合物を添加しな
い場合に得られたカウントを100%とした。 抑制率(%)={1−(A−B)/(C−B)}×100 (Aは試験化合物を添加した場合に得られるカウント、Bは100ngの無標識
のヒトMCP−1を加えた場合に得られるカウントで、Cは[125I]標識ヒト MCP−1を加えた場合に得られるカウント。) 本発明の環状アミン誘導体による抑制を測定すると、例えば下記の化合物は 、それぞれ0.2μM、1μM、または10μMにおいて20%−50%、50
%−80%、および>80%の抑制能を示した。
60 10μMにおいて50%−80%抑制を示したものとして、化合物No.15
50 10μMにおいて>80%抑制を示したのものとして、化合物No.541、
1042、1043、1559 1μMにおいて20%−50%抑制を示したものとして、化合物No.109
8、1100、1101、1104、1105、1109、1110、1116
、1174、1175、1176、1178、1187、1188、1189、
1197、1198、1199、1200、1201、1202、1209、1
210、1211、1212、1222、1225、1229、1230、12
37、1238、1243、1250、1259、1261、1265、126
6、1272、1277、1282、1294、1299、1302、1307
、1315、1318、1319、1320、1329、1330、1335、
1336、1337、1343、1344、1353、1355、1356、1
357、1358、1368、1372、1385、1386、1392、14
00、1413、1422、1423、1425、1426、1429、143
0、1432、1437、1440、1445、1446、1447、1448
、1450、1452、1453、1455、1458、1459、1461、
1463、1464、1466、1468、1469、1470、1471、1
474、1479、1482、1485、1507、1508、1510、15
11、1512、1513、1514、1515、1516、1518、151
9、1521、1522、1524、1535、1538、1540、1542
、1544、1571、1573、1574、1575、1576、1577、
1578、1579、1580、1581、1582、1585、1587、1
598、1602、1603、1604、1609、1611、1612、16
13、1614、1615、1616、1617、1618、1622、162
7、1630、1643、1646、1662、1669、1716、1717
、1723、1728、1731、1733、1736、1739、1740、
1747、1750、1755、1757、1758、1759、1760、1
761、1762、1769、1770、1771、1772、1773、17
74、1777、1783、1784、1785、1791、1793、190
4、1911、1917、2057、2061、2063、2064、2065
、2066、2067、2068、2069、2071、2072、2073、
2074、2075、2076、2080、2081、2082、2110、2
112、2123、2130、2131、2139 1μMにおいて50%−80%抑制を示したものとして、化合物No.37、
298、318、1084、1091、1103、1106、1108、111
1、1113、1114、1115、1138、1142、1165、1179
、1190、1192、1193、1195、1196、1204、1205、
1206、1207、1208、1245、1246、1255、1257、1
258、1262、1263、1293、1300、1342、1351、13
52、1354、1370、1371、1373、1375、1377、137
8、1380、1381、1383、1384、1391、1411、1412
、1414、1417、1418、1419、1421、1424、1431、
1436、1439、1449、1454、1456、1457、1460、1
462、1472、1473、1487、1502、1504、1506、15
17、1525、1526、1527、1529、1530、1531、153
2、1533、1534、1536、1537、1539、1541、1545
、1593、1600、1601、1606、1608、1619、1620、
1621、1623、1624、1625、1626、1628、1629、1
645、1650、1654、1658、1663、1664、1665、16
70、1671、1672、1673、1675、1678、1679、168
1、1684、1687、1688、1689、1690、1711、1712
、1714、1718、1722、1725、1726、1727、1729、
1730、1732、1734、1735、1737、1741、1742、1
743、1744、1745、1746、1748、1751、1753、17
54、1756、1779、1781、1782、1786、1788、178
9、1790、1792、1795、1797、1798、1800、1801
、1804、1848、1862、1883、1885、1886、1887、
1889、1893、1894、1903、1905、1910、1912、1
913、1914、1918、1922、1976、1985、2027、20
35、2062、2083、2084、2088、2089、2090、211
1、2124、2125、2126、2135 1μMにおいて>80%抑制を示したのものとして、化合物No.299、3
11、312、329、1042、1043、1085、1119、1191、
1203、1220、1228、1236、1244、1256、1288、1
295、1308、1310、1376、1382、1393、1395、14
15、1416、1420、1435、1438、1441、1480、148
1、1570、1583、1584、1589、1590、1594、1595
、1607、1634、1660、1661、1666、1668、1695、
1696、1697、1698、1699、1701、1702、1703、1
704、1705、1706、1707、1708、1709、1713、17
24、1749、1752、1775、1776、1778、1780、178
7、1794、1796、1799、1802、1803、1841、1869
、1870、1871、1872、1876、1877、1892、1896、
1897、1898、1899、1900、1901、1902、1906、1
907、1908、1909、1915、1916、1919、1920、19
21、2085、2086、2087、2113、2114、2118、211
9、2120、2121、2122、2127、2128、2129、2132
、2133、2136、2137、2138、2159、2161、2162、
2187、2189、2193 0.2μMにおいて20%−50%抑制を示したものとして、化合物No.16
80、1682、1686、1691、1694、1700、1805、181
0、1811、1812、1813、1815、1816、1817、1818
、1819、1820、1824、1825、1826、1827、1828、
1832、1833、1834、1835、1836、1839、1840、1
842、1843、1851、1852、1853、1854、1855、18
56、1858、1859、1860、1863、1864、1865、186
6、1868、1874、1878、1879、1880、1888、1890
、1891、1895、1926、1927、1928、1929、1930、
1934、1935、1937、1945、1946、1951、1952、1
953、1954、1959、1960、1961、1962、1966、19
69、1970、1971、1972、1973、1977、1978、197
9、1980、1981、1985、2014、2027、2028、2033
、2035、2039、2040、2041、2042、2044、2045、
2046 0.2μMにおいて50%−80%抑制を示したものとして、化合物No.1
677、1678、1679、1681、1687、1688、1689、16
90、1695、1697、1808、1809、1841、1848、186
1、1862、1869、1870、1871、1872、1873、1876
、1877、1883、1884、1885、1886、1887、1889、
1893、1894、1976 0.2μMにおいて>80%抑制を示したものとして、化合物No.1696
、1892
4, 202, 1156-1162に報告されているMCP−1受容体部分を含むcDNA断片 を、発現プラスミドベクターpCEP4(Invitrogen社)のNotI
部位にクローニングした。得られたプラスミドを、リポフェクタミン試薬(Gi
bco−BRL社)を用いてヒト腎臓上皮細胞株293−EBNAに形質導入し
た。この細胞を選択薬剤(ハイグロマイシン)の存在下に培養し、安定に発現す
る形質転換株を得た。受容体の発現は、[125I]標識ヒトMCP−1の結合に よって確かめた。 2. [125I]標識バキュロウイルス発現ヒトMCP−1の、MCP−1受容 体発現細胞に対する結合の抑制測定 組織培養皿上のMCP−1受容体発現細胞を、細胞スクレーパーにて掻き取 り、評価用バッファー{0.1%BSAおよび25mM HEPESを含み、p
H7.4に調整したD−MEM(Gibco−BRL社)}に懸濁し、6×10 6 細胞/mLの密度の細胞懸濁液を調製した。試験化合物を同評価用バッファー で希釈した。その他の工程は実施例2044に記載の通りである。
mmunol. Methods, 190, 33, 239-247)に従って単球走化性因子MCP−1によ る細胞走化性を測定した。2×106細胞/mLのTHP−1細胞{RPMI− 1640(Flow Laboratories社)+10%FCSに懸濁させ
たもの}を、96ウェルの微小走化性測定用チェンバー(Neuroprobe
社、登録商標)の上側チェンバー(200μL)に入れ、同じ溶液により最終濃
度20ng/mLに調製したヒト組換体MCP−1(Peprotech社)を
下側チェンバーに入れ、ポリカーボネート製フィルター(PVPフリー、Neu
roprobe社、登録商標)を両チェンバーの間に挿入した。これを5%CO 2 存在下で37℃で2時間インキュベートした。
ular Device社)を用いて波長550nmで測定し、細胞遊走示数を
3個のウェルの平均として求めた。さらに、試験化合物を、それぞれ、THP−
1とMCP−1と共に上部、下部チャンバーに入れ、細胞遊走の抑制活性{抑制
IC50(μM)}を求めた。抑制は、((上部、下部チェンバーに試験化合物を
添加しない場合に得られるMCP−1誘発遊走細胞数)−(下部チェンバーにM
CP−1を添加しない場合に得られる遊走細胞数)=100%)と定義し、50
%抑制を与える試験化合物の濃度をIC50と命名した。
2、318、329、461、886、909、1042、1043、1085
、1119、1138、1142、1165、1179、1191、1203、
1205、1220、1228、1236、1244、1245、1256、1
288、1293、1295、1308、1310、1352、1376、13
82、1393、1395、1416、1420、1435、1436、143
8、1441、1480、1531、1532、1570、1583、1584
、1589、1590、1594、1595、1600、1601、1607、
1660、1661、1664、1666、1668、1698、1699、1
701、1702、1703、1704、1706、1707、1708、17
09、1713、1775、1776、1778、1779、1787、179
4、1796、1799、1802、1803、1896、1898、1899
、1900、1901、1902、1906、1907、1908、1909、
1915、1916、1919、1920、1921、2087、2114、2
128、2129、2132、2137、2141、2144、2157、21
58、2189
する作用を抑制する本発明の環状アミン化合物、その製薬学的に許容される酸付
加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩を含むケモカイ
ン受容体拮抗剤は、アテローム性硬化症、リューマチ性関節炎、乾癬、喘息、潰
瘍性大腸炎、腎炎(腎障害)、多発性硬化症、肺線維症、心筋炎、肝炎、膵臓炎
、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウイルス性髄
膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、敗血症等のように、血液単球やリンパ
球等による組織浸潤がその疾患の発症、進行、および維持に重要な役割を果たす
疾患類の治療剤および/または予防薬として有用である。
Claims (54)
- 【請求項1】 下記式(I)で表される化合物、その製薬学的に許容される
酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 【化1】 [ここで、R1は、フェニル基、C3−C8シクロアルキル基、または酸素原子、 硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせならなる群から選ばれる1−
3個の異種原子を有する芳香族複素環基であり、かかるフェニル基または芳香族
複素環基はベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組
み合わせからなる群から選ばれる1−3個の異種原子を有する芳香族複素環基と
縮合して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基、C3−C8シク
ロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、1個以上のハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−C6ア
ルキル基、C3−C8シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコ
キシ基、C1−C6アルキルチオ基、C3−C5アルキレン基、C2−C4アルキレン
オキシ基、C1−C3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニ
ルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、C2−C7アル
カノイル基、C2−C7アルコキカルボニル基、C2−C7アルカノイルオキシ基、
C2−C7アルカノイルアミノ基、C2−C7 N−アルキルカルバモイル基、C4−
C9 N−シクロアルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C3 −C8(アルコキシカルボニル)メチル基、N−フェニルカルバモイル基、ピペ リジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、1−ピロリジニルカルボニル基
、NH(C=O)O−という式で表される2価基、−NH(C=S)O−という
式で表される2価基、アミノ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、もしくは
ジ(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、さらにこれらのフェ
ニル基、C3−C8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は
、1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、
C1−C6アルキル基、もしくはC1−C6アルコキシ基によってさらに置換されて
いてもよい。 R2は、水素原子、C1−C6アルキル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、またはフェニル基であって、かかるC1−C6アルキル基またはフ
ェニル基は、1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、も
しくはC1−C6アルコキシ基によって置換されていてもよく、かつ、j=0のと
きは、R2はヒドロキシ基ではなく、 jは0−2の整数を表し、 kは0−2の整数を表し、 mは2−4の整数を表し、 nは0または1を表す。 R3は、水素原子または1もしくは2個のフェニル基によって置換されていて もよいC1−C6アルキル基であり、また、それらのフェニル基はそれぞれ1個以
上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、もしくはC1−C6アル
コキシ基によって置換されていてもよい。 R4とR5は同一であるか、または互いに異なり、水素原子、ヒドロキシ基、フ
ェニル基、またはC1−C6アルキル基であり、かかるC1−C6アルキル基は、1
個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カ
ルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、C3−C8シクロアルキル基、C1 −C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、(1個以上のハロゲン原子、ヒ ドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、もしくはベンジルオ
キシ基によって置換されていてもよいフェニル基)、フェノキシ基、ベンジルオ
キシ基、ベンジルオキシカルボニル基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アル
コキシカルボニル基、C2−C7アルカノイルオキシ基、C2−C7アルカノイルア
ミノ基、C2−C7 N−アルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホニル 基、アミノ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、ジ(C1−C6アルキル)ア
ミノ基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせか
らなる群から選ばれる1−3の異種原子を有し、ベンゼン環と縮合されていても
よい芳香族複素環基で置換されていてもよく、あるいはR4とR5は一緒になって
3ないし6員環状炭化水素を形成していてもよい。 pは0または1を表し、qは0または1を表す。 Gは−CO−、−SO2−、−CO−O−、−NR7−CO−、−CO−NR7 −、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、−NR7−SO2−、−SO 2 −NR7−、−NH−CO−O−、または−O−CO−NH−で表される基であ
る。ここでR7は水素原子またはC1−C6アルキル基であるか、あるいはR7はR 5 と一緒になってC2−C5アルキレン基を表す。 R6は、フェニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルケニル 基、ベンジル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくははそれらの組
み合わせならなる群から選ばれる1−3の異種原子を有する芳香族複素環であり
、かかるフェニル基、ベンジル基、または芳香族複素環基は、ベンゼン環、また
は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせならなる群から選ば
れる1−3個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成してい
てもよく、さらにかかるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シク
ロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、1個以上のハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、チオシアナト
基、カルボキシ基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、C1−C6アルキル
基、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基
、C3−C8シクロアルキルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C3アルキ
レンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ベンジル基、
ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、3−フェニル
ウレイド基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C2 −C7アルカノイルオキシ基、C2−C7アルカノイルアミノ基、C2−C7 N−ア
ルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホニル基、フェニルカルバモイル
基、N,N−ジ(C1−C6アルキル)スルファモイル基、アミノ基、モノ(C1 −C6アルキル)アミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、ベンジルアミノ 基、C2−C7(アルコキシカルボニル)アミノ基、C1−C6(アルキルスルホニ
ル)アミノ基、もしくはビス(C1−C6アルキルスルホニル)アミノ基で置換さ
れていてもよく、さらにかかるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3− C8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基 は、1個以上のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオ
ロメチル基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチ
オ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、もしくはジ(C1−C6アルキル)ア
ミノ基によってさらに置換されていてもよい。] - 【請求項2】 前記式(I)において、k=1であり、かつm=2である請
求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学
的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項3】 前記式(I)において、n=0である請求項2に記載の化合
物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1 −C6アルキル付加塩。 - 【請求項4】 前記式(I)において、k=0であり、m=3であり、かつ
n=1である請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、ま
たはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項5】 前記式(I)において、k=1であり、かつm=3である請
求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学
的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項6】 前記式(I)において、k=2であり、かつm=2である請
求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学
的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項7】 前記式(I)において、n=1である請求項6に記載の化合
物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1 −C6アルキル付加塩。 - 【請求項8】 前記式(I)において、k=1であり、かつm=4である請
求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学
的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項9】 前記式(I)において、j=0である請求項1に記載の化合
物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1 −C6アルキル付加塩。 - 【請求項10】 前記式(I)において、p=0であり、q=0であり、か
つGが−NR7−CO−で表される基である請求項1に記載の化合物、その製薬 学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル
付加塩。 - 【請求項11】 前記式(I)において、R2が水素原子であり、R3が水素
原子であり、かつR7が水素原子である請求項1に記載の化合物、その製薬学的 に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加
塩。 - 【請求項12】 前記式(I)において、R1におけるフェニル基、C3−C 8 シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基が、1個以上のハ ロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C1 −C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C2−C4アルキレンオキシ基、 メチレンジオキシ基、N−フェニルカルバモイル基、アミノ基、モノ(C1−C6 アルキル)アミノ基、またはジ(C1−C6アルキル)アミノ基である請求項1に
記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容
されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項13】 前記式(I)において、R6におけるフェニル基、C3−C 8 シクロアルキル基、C3−C8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環 基、または縮合環の置換基が、1個以上のハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、フェニルスルホニル
基、C2−C7アルカノイルアミノ基、またはアミノ基である請求項1に記載の化
合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC 1 −C6アルキル付加塩。 - 【請求項14】 前記式(I)において、R1がフェニル基またはイソオキ サゾリル基である請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩
、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項15】 前記式(I)において、R1がフェニル基、フリル基、ま たはチエニル基である請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付
加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項16】 下記式(I)で表される化合物、その製薬学的に許容され
る酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩の治療有
効量を含む製剤を使用することによって、ケモカインの標的細胞の受容体に対す
る結合、および/またはケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する方法。 【化2】 [ここで、R1は、フェニル基、C3−C8シクロアルキル基、または酸素原子、 硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせならなる群から選ばれる1−
3個の異種原子を有する芳香族複素環基であり、かかるフェニル基または芳香族
複素環基はベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組
み合わせからなる群から選ばれる1−3個の異種原子を有する芳香族複素環基と
縮合して縮合環を形成していてもよく、さらにかかるフェニル基、C3−C8シク
ロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環は、1個以上のハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−C6ア
ルキル基、C3−C8シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコ
キシ基、C1−C6アルキルチオ基、C3−C5アルキレン基、C2−C4アルキレン
オキシ基、C1−C3アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニ
ルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、C2−C7アル
カノイル基、C2−C7アルコキカルボニル基、C2−C7アルカノイルオキシ基、
C2−C7アルカノイルアミノ基、C2−C7 N−アルキルカルバモイル基、C4−
C9 N−シクロアルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C3 −C8(アルコキシカルボニル)メチル基、N−フェニルカルバモイル基、ピペ リジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、1−ピロリジニルカルボニル基
、NH(C=O)O−という式で表される2価基、−NH(C=S)O−という
式で表される2価基、アミノ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、もしくは
ジ(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、さらにこれらのフェ
ニル基、C3−C8シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基は
、1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、
C1−C6アルキル基、もしくはC1−C6アルコキシ基によってさらに置換されて
いてもよい。 R2は、水素原子、C1−C6アルキル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、またはフェニル基であって、かかるC1−C6アルキル基またはフ
ェニル基は、1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、も
しくはC1−C6アルコキシ基によって置換されていてもよく、かつ、j=0のと
きは、R2はヒドロキシ基ではなく、 jは0−2の整数を表し、 kは0−2の整数を表し、 mは2−4の整数を表し、 nは0または1を表す。 R3は、水素原子または1もしくは2個のフェニル基によって置換されていて もよいC1−C6アルキル基であり、また、それらのフェニル基はそれぞれ1個以
上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、もしくはC1−C6アル
コキシ基によって置換されていてもよい。 R4とR5は同一であるか、または互いに異なり、水素原子、ヒドロキシ基、フ
ェニル基、またはC1−C6アルキル基であり、かかるC1−C6アルキル基は、1
個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カ
ルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、C3−C8シクロアルキル基、C1 −C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、(1個以上のハロゲン原子、ヒ ドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、もしくはベンジルオ
キシ基によって置換されていてもよいフェニル基)、フェノキシ基、ベンジルオ
キシ基、ベンジルオキシカルボニル基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アル
コキシカルボニル基、C2−C7アルカノイルオキシ基、C2−C7アルカノイルア
ミノ基、C2−C7 N−アルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホニル 基、アミノ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、ジ(C1−C6アルキル)ア
ミノ基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはそれらの組み合わせか
らなる群から選ばれる1−3の異種原子を有し、ベンゼン環と縮合されていても
よい芳香族複素環基で置換されていてもよく、あるいはR4とR5は一緒になって
3ないし6員環状炭化水素を形成していてもよい。 pは0または1を表し、qは0または1を表す。 Gは−CO−、−SO2−、−CO−O−、−NR7−CO−、−CO−NR7 −、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、−NR7−SO2−、−SO 2 −NR7−、−NH−CO−O−、または−O−CO−NH−で表される基であ
る。ここでR7は水素原子またはC1−C6アルキル基であるか、あるいはR7はR 5 と一緒になってC2−C5アルキレン基を表す。 R6は、フェニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルケニル 基、ベンジル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくははそれらの組
み合わせならなる群から選ばれる1−3の異種原子を有する芳香族複素環であり
、かかるフェニル基、ベンジル基、または芳香族複素環基は、ベンゼン環、また
は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはその組み合わせならなる群から選ば
れる1−3個の異種原子を有する芳香族複素環基と縮合して縮合環を形成してい
てもよく、さらにかかるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シク
ロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、1個以上のハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、チオシアナト
基、カルボキシ基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、C1−C6アルキル
基、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基
、C3−C8シクロアルキルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C3アルキ
レンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ベンジル基、
ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、3−フェニル
ウレイド基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C2 −C7アルカノイルオキシ基、C2−C7アルカノイルアミノ基、C2−C7 N−ア
ルキルカルバモイル基、C1−C6アルキルスルホニル基、フェニルカルバモイル
基、N,N−ジ(C1−C6アルキル)スルファモイル基、アミノ基、モノ(C1 −C6アルキル)アミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、ベンジルアミノ 基、C2−C7(アルコキシカルボニル)アミノ基、C1−C6(アルキルスルホニ
ル)アミノ基、もしくはビス(C1−C6アルキルスルホニル)アミノ基で置換さ
れていてもよく、さらにかかるフェニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3− C8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基 は、1個以上のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオ
ロメチル基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチ
オ基、モノ(C1−C6アルキル)アミノ基、もしくはジ(C1−C6アルキル)ア
ミノ基によってさらに置換されていてもよい。] - 【請求項17】 前記式(I)において、k=1であり、かつm=2である
請求項16に記載のケモカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/また
はケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項18】 前記式(I)において、n=0である請求項17に記載の
ケモカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/またはケモカインの標的
細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項19】 前記式(I)において、k=0であり、m=3であり、か
つn=1である請求項16に記載のケモカインの標的細胞の受容体に対する結合
、および/またはケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項20】 前記式(I)において、k=1であり、かつm=3である
請求項16に記載のケモカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/また
はケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項21】 前記式(I)において、k=2であり、かつm=2である
請求項16に記載のケモカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/また
はケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項22】 前記式(I)において、n=1である請求項21に記載の
ケモカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/またはケモカインの標的
細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項23】 前記式(I)において、k=1であり、かつm=4である
請求項16に記載のケモカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/また
はケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項24】 前記式(I)において、j=0である請求項16に記載の
ケモカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/またはケモカインの標的
細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項25】 前記式(I)において、p=0であり、q=0であり、か
つGが−NR7−CO−で表される基である請求項16に記載のケモカインの標 的細胞の受容体に対する結合、および/またはケモカインの標的細胞に対する作
用を抑制する方法。 - 【請求項26】 前記式(I)において、R2が水素原子であり、R3が水素
原子であり、かつR7が水素原子である請求項16に記載のケモカインの標的細 胞の受容体に対する結合、および/またはケモカインの標的細胞に対する作用を
抑制する方法。 - 【請求項27】 前記式(I)において、R1におけるフェニル基、C3−C 8 シクロアルキル基、芳香族複素環基、または縮合環の置換基が、1個以上のハ ロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C1 −C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C2−C4アルキレンオキシ基、 メチレンジオキシ基、N−フェニルカルバモイル基、アミノ基、モノ(C1−C6 アルキル)アミノ基、またはジ(C1−C6アルキル)アミノ基である請求項16
に記載のケモカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/またはケモカイ
ンの標的細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項28】 前記式(I)において、R6におけるフェニル基、C3−C 8 シクロアルキル基、C3−C8シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環 基、または縮合環の置換基が、1個以上のハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、フェニルスルホニル
基、C2−C7アルカノイルアミノ基、またはアミノ基である請求項16に記載の
ケモカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/またはケモカインの標的
細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項29】 前記式(I)において、R1がフェニル基またはイソオキ サゾリル基である請求項16に記載のケモカインの標的細胞の受容体に対する結
合、および/またはケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項30】 前記式(I)において、R1がフェニル基、フリル基、ま たはチエニル基である請求項16に記載のケモカインの標的細胞の受容体に対す
る結合、および/またはケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項31】 ケモカインがMIP−1αである請求項16に記載のケモ
カインの標的細胞の受容体に対する結合、および/またはケモカインの標的細胞
に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項32】 ケモカインがMCP−1である請求項16に記載のケモカ
インの標的細胞の受容体に対する結合、および/またはケモカインの標的細胞に
対する作用を抑制する方法。 - 【請求項33】 ケモカイン受容体がCCR1である請求項16に記載のケ
モカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/またはケモカインの標的細
胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項34】 ケモカイン受容体がCCR2AまたはCCR2Bである請
求項16に記載のケモカインの標的細胞の受容体に対する結合、および/または
ケモカインの標的細胞に対する作用を抑制する方法。 - 【請求項35】 化合物が4−[{N−(2−アミノ−5−クロロベンゾイ
ル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピペリジンである
請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬
学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項36】 化合物が4−[{N−(2−アミノ−4,5−ジフルオロ
ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピペリジ
ンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、または
その製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項37】 化合物が4−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピペ
リジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、ま
たはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項38】 化合物が4−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
トキシベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−クロロベンジル)ピ
ペリジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、
またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項39】 化合物が4−[{N−(2−アミノ−4,5−ジフルオロ
ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(4−ブロモベンジル)ピペリジ
ンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、または
その製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項40】 化合物が1−(2−アミノ−4−クロロベンジル)−4−
[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミノ
メチル]ピペリジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される
酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項41】 化合物が1−(3−アミノ−4−メトキシベンジル)−4
−[{N−(2−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾイル)グリシル}アミノメ
チル]ピペリジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸
付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項42】 化合物が4−[{N−(2−アミノ−4,5−ジフルオロ
ベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−{4−クロロ−3−(メチルアミ
ノ)ベンジル}ピペリジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容
される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項43】 化合物が4−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノメチル]−1−(2−チオキソ−2,3−ジ
ヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イルメチル)ピペリジンである請求
項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的
に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項44】 化合物が3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−クロロベンジル)ピロリジン
である請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはそ
の製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項45】 化合物が3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジ
ンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、または
その製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項46】 化合物が3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(3,4−メチレンジオキシベンジ
ル)ピロリジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付
加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項47】 化合物が3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(2、3−ジヒドロ−1−ベンゾフ
ラン−5−イルメチル)ピロリジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学
的に許容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付
加塩。 - 【請求項48】 化合物が3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−メチルチオベンジル)ピロリ
ジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、また
はその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項49】 化合物が3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−エチルベンジル)ピロリジン
である請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、またはそ
の製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項50】 化合物が3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
トキシベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−エチルベンジル)ピロリジ
ンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加塩、または
その製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項51】 化合物が1−(3−アミノ−4−メトキシベンジル)−3
−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)グリシル}アミ
ノ]ピロリジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付
加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項52】 化合物が3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−(4−クロロ−3−メチルベンジル
)ピロリジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される酸付加
塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項53】 化合物が3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−{4−ヒドロキシ−3−(メチルア
ミノ)ベンジル}ピロリジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許
容される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。 - 【請求項54】 化合物が3−[{N−(2−アミノ−5−トリフルオロメ
チルベンゾイル)グリシル}アミノ]−1−{1、3−ベンゾオキサゾール−5
−イルメチル}ピロリジンである請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容
される酸付加塩、またはその製薬学的に許容されるC1−C6アルキル付加塩。
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