JP4948395B2 - ケモカインレセプターアンタゴニストとしてのピペラジニルピペリジン誘導体 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
本発明は、式Iの化合物:
I
または医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグを提供するものであり、
式中、構成メンバーは本明細書中に定義される。
本発明は、式Iの化合物および医薬的に許容し得る担体を含む組成物をさらに提供する。
本発明は、ケモカインレセプターと式Iの化合物との接触を含む、ケモカインレセプターの活性を調節する方法をさらに提供する。
本発明は、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるケモカインレセプターの発現または活性と関連する疾患を処置する方法をさらに提供する。
本発明は、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含む、該患者において炎症性疾患、免疫不全およびウイルス感染から選択される疾患または症状を処置する方法をさらに提供する。
本発明は、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるHIV感染を処置する方法をさらに提供する。
本発明は、治療における式Iの化合物の使用をさらに提供する。
本発明は、治療における使用のための医薬物調製のために、式Iの化合物の使用をさらに提供する。
本発明は、とりわけ式Iの化合物:
I
または、医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグを提供するものであって、
式中、
R1は、1以上のR6により所望により置換されたヘテロアリールであり;
R2は、H、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、SOR7、SO2R7、COR8、OR9、SR9、COOR9、NR10R11またはNR10COR8であり;
R3は、F、Cl、Br、I、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシまたはヘテロアリールであり;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-C6ハロアルキルであり;
R5は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-C6ハロアルキルであり;
R6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノまたはジ(C1-C6アルキル)アミノであり;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-C7シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはNR12R13であり;
R8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-C7シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはNR12R13である;
R9は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル;(C3-C7シクロアルキル)アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R10およびR11は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル;(C3-C7シクロアルキル)アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;あるいは
R10およびR11は、それらが結合するN原子と一体となって、3-、4-、5-、6-、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R12およびR13は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル;(C3-C7シクロアルキル)アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;あるいは
R12およびR13は、それらが結合するN原子と一体となって3-、4-、5-、6-、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして
rは、1、2または3である。
いくつかの実施態様において、R1は次のものである:
いくつかの実施態様において、R2は、HまたはOR9である。
いくつかの実施態様において、R3は、F、Br、CF3または6-または5員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、R3は、F、Br、またはCF3である。
いくつかの実施態様において、R4は、C1-C6アルキルである。
いくつかの実施態様において、R5は、C1-C6アルキルである。
いくつかの実施態様において、R5は、メチルである。
いくつかの実施態様において、rは1である。
いくつかの実施態様において、rは2である。
式IIaまたはIIbを有する化合物のいくつかの実施態様において、R2は、HまたはOR9である。
式IIaまたはIIbを有する化合物のいくつかの実施態様において、R3は、F、BrまたはCF3である。
“ハロアルコキシ”は、-O-ハロアルキル基を示す。
明細書で使用した場合、“ヘテロシクロアルキルアルキル”は、少なくとも一つのヘテロシクロアルキル基によって置換されたアルキル基を示す。
明細書で使用した場合、“ヘテロアリールオキシ”は、-O-ヘテロアリールを示す。
明細書で使用した場合、“ヘテロシクロアルキルオキシ”は、-O-ヘテロシクロアルキルを示す。
明細書で使用した場合、“ハロアルコキシアルキル”は、少なくとも一つのハロアルコキシ基によって置換されたアルキル基を示す。
明細書で使用した場合、“シクロアルキルオキシアルキル”は、少なくとも一つのシクロアルキルオキシ基によって置換されたアルキル基を示す。
明細書で使用した場合、“ヘテロシクロアルキルオキシアルキル”は、少なくとも一つのヘテロシクロアルキルオキシ基によって置換されたアルキル基を示す。
本発明の化合物は、中間体または最終化合物において生じる全ての原子同位体も包含できる。同位体は、同じ原子数を持つが、様々な質量数を持つ原子を包含する。例えば、水素同位体は、トリチウムおよび重水素を包含する。
塩、水和物およびその溶媒和物を包含する本発明の化合物は、既知の有機合成技術を用いて調製でき、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成され得る。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成に拘わる技術者により容易に選択され得る適当な溶媒中で実施できる。適当な溶媒は、反応が実施される温度で、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲におよぶ温度で、実質的には、開始物質(反応体)、中間体または生成物と無反応性であり得る。得られる反応は、1つの溶媒において、または1以上の溶媒混合物において行い得る。特定の反応段階によって、特定の反応段階のための適当な溶媒が選択され得る。
式1-8のインダノン中間体は、スキーム1に記載の方法を用いて合成し得る。例えば、ベンズアルデヒド1-3を、強塩基、例えば2,2,6,6-テトラメチルピペリジン/n-ブチルリチウムを用いるブロモベンゼン(1-1)の脱プロトン化、次いでクエンチング(例えば、DMFによる)によって生成させ得る。あるいは、ベンズアルデヒド1-3を、適当な還元剤[例えばジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL)]を用いるベンゾニトリル(1-2)の還元によって生成させ得る。別の還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)を用いて、アルデヒドをアルコールに還元後、得られるアルコール1-4を、適当な塩素化剤(例えば、塩化チオニル)による処理により塩化物に変換できる。適当な塩基(例えば、水素化ナトリウム)を用いる塩化物1-5とマロン酸ジエチルとの置換により、ジエステル1-6を生成させる。塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を用いるジエステルのケン化、次いで脱カルボキシル化により、モノカルボン酸1-7を得る。適当な環化剤、例えばn-ブチルリチウムを用いる処理1-7により、環化生成物インダン-1-オン 1-8が得られる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、1以上のケモカインレセプターの活性を調節できる。用語“調節する”は、レセプターの活性を増強するかまたは低下させる能力を示すことを意味する。従って、本発明の化合物は、レセプターと、本明細書に記載した1以上の化合物または組成物とを接触させることにより、ケモカインレセプターを調節する方法において使用され得るものである。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、ケモカインレセプターの阻害剤として作用できる。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、式Iの化合物の調節量を投与することにより、該レセプターの調節が必要な個体においてケモカインレセプターの活性を調節するために使用され得る。
医薬品として用いられる場合、式Iの化合物は、医薬組成物の形態で投与できる。これらの組成物は、医薬分野においてよく知られる方法において調製され、そして局所または全身性処置が必要とされるかどうか、そして処理されるべき領域に応じて、多様な経路により投与できる。投与は、局所的(眼投与および鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜への投与を包含する)、肺器官的(例えば、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による、ネブライザーによるものを包含する;気管内、鼻腔内、表皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってもよい。眼送達のための方法は、局所投与(点眼薬)、結膜下、眼周囲または硝子体内注射、または結膜嚢中に手術により配置したバルーンカテーテルまたは眼科的挿入による導入を包含する。非経口の投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または点滴;または頭蓋内、例えば髄腔内または脳室内投与が包含される。非経口投与は、単回のボーラス用量の形態であってもよく、また例えば、連続的灌流ポンプによっても可能である。局所投与のための医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、座薬、スプレー、液体および粉末を包含し得る。従来の医薬用担体、水性液体、粉末または油性基剤、増粘剤などを、必要としてもまたは所望してもよい。
本発明の別の態様は、ヒトを含む組織サンプル中のケモカインレセプターを局在化および定量化するため、また放射標識化合物の結合の阻害によってケモカインレセプターリガンドを同定するために、放射性画像化だけでなく、イン・ビトロおよびイン・ビボの両アッセイにおいても有用である式Iの化合物の放射性標識に関する。従って、本発明は、そのような放射性標識化合物を含有するケモカインレセプターアッセイを包含する。
本発明は、ケモカイン関連疾患または障害(例えば、HIV感染)の処置または予防において有用な医薬キットも包含する。該キットには治療上有効量の式Iの化合物の医薬組成物を含む1以上の容器を包含する。かかるキットは、所望により、1以上の様々な従来の医薬用キット成分、例えば、当業者には容易に理解されるような1以上の医薬的に許容し得る担体、追加容器と共にさらに包含できる。折込み紙またはラベルいずれかとして投与されるべき成分量を表示する指示書、投与のためのガイドラインおよび/または成分を混合するためのガイドラインは、キットに包含されうる。
5-({4-[(3S)-4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル}カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン
5-ブロモ-1-インダノール
THF(20 mL)中5-ブロモ-1-インダノン(2.0 g, 9.5 mmol)の溶液に、NaBH4(0.5 g, 12.8 mmol)を添加した。室温で終夜攪拌の後、該溶液を水の添加により急冷させた。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。混合EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下に濃縮し、標題化合物(2.0 g)を固体として得た。MS;C9H9BrO 計算値:(M+H)+ 212.9;;実測値 194.9 (M+H-H2O)+, 197.0 (M+H-H2O)+.
段階B
tert-ブチル(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
塩化メチレン(300 mL)およびトリエチルアミン(20.4 g, 0.202 mol)中の(2S)-2-メチルピペラジン(20.0 g, 0.200 mol)溶液に、CH2Cl2(100 mL)中のジ-tert-ブチル ジカーボネート(44.0 g, 0.202 mol)溶液を5時間かけて滴加した。該混合物を水、塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc中、10-20%MeOH)により、表題化合物[32.0 g (80%)]を油状物として得た。
段階C
tert-ブチル(3S)-4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
段階Aの5-ブロモ-1-インダノール(1.0 g, 4.7 mmol)を、塩化チオニル(10 mL)に溶解した。室温で2時間攪拌の後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をDMF(10 mL)中に取り出した。該混合物に、tert-ブチル(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.94 g, 4.7 mmol)、NaI(2 g, 13 mmol)およびトリエチルアミン(1.5 mL, 10 mmol)を添加した。得られる溶液を、70℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、水を添加した。該溶液をEtOAcで2回抽出した。混合EtOAc層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、50% EtOAc)により、2つの異性体を得た。異性体1(速く移動する異性体):0.36 g; MS、C19H27BrN2O2(M+H)+計算値 395;実測値 395.1, 397.0。異性体2(ゆっくりと移動する異性体):0.33 g; MS ;実測値 395.1, 397.0
段階D
tert-ブチル4-[(3S)-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-n-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート
段階C(0.33 g, 0.83 mmol)から得た異性体1を、4N HClのジオキサン(4 mL)溶液に溶解した。室温で2時間攪拌の後、該溶液を濃縮した。該残留物に、CH2Cl2(5 mL)中に取り出した。そこにtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(0.17 g, 0.85 mmol)、Ti(Oi-Pr)4(0.87 mL)およびトリエチルアミン(0.6 mL)を添加した。該混合物を、室温で終夜攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。該残留物をTHF(5 mL)に溶解した。該混合物に、1.0M ジエチルアルミニウムシアニド溶液(1 mL)を添加した。得られる溶液を、30℃で5時間攪拌し、濃縮し、精製せずに次の反応に使用される粗製標題化合物(0.32 g)を得た。MS;C25H35BrN4O2 計算値:(M+H)+ 503;実測値 503.1, 505.1.
段階E
tert-ブチル4-[(3S)-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
THF(2 mL)中のtert-ブチル 4-[(3S)-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート(0.32 g, 0.64 mmol)溶液に、3M 臭化メチルマグネシウム(1.1 mL, 3.3 mmol)溶液を添加した。室温で終夜攪拌の後、該溶液を濃縮した。シリカでの精製(2:1ヘキサン/EtOAc)により、表題化合物(0.25 g)を得た。MS:C25H37BrN3O2 計算値(M+H)+491;実測値 491.2, 494.2.
段階F
(2S)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-メチル-4-(4-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン
段階Eから得た中間体(0.23 g)を、ジオキサン(3 mL)中の4N HCl溶液に溶解した。室温で2時間攪拌の後、該溶液を濃縮し、表題化合物を三塩酸塩(0.23 g)として得た。MS:C20H30BrN3計算値:(M+H)+392;実測値 392.2, 394.2.
段階G
4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸
エチル 2-アセチル-3-エトキシブト-2-エノエート
機械攪拌器、コンデンサー、温度計(thermowell)、追加漏斗およびN2注入口を備えた5Lの4つ首フラスコを、アセト酢酸エチル(493.1 g, 483 mL, 3.7931 mol, 1.0 equiv)およびナトリウムエトキシド(3.1 g, 0.046 mol, 1.2 mol %)により充填した。ケテンジエチルアセタール(880.0 g, 1000 mL, 7.5862 mol, 2.0 equiv)を、外部冷却により、<22℃の反応温度を維持しながら1時間かけて添加した。添加完了時に、該反応混合物を85℃±5℃で7.5時間加熱した。黄褐色の反応混合物を、室温まで冷却し、終夜攪拌した。低沸成分[EtOH、EtOAc、Me(OEt)3]の殆どを回転エバポレーター(浴温度〜65℃)で留去した。残りの黄橙色の油状物を蒸留し、沸点100-107℃(1.82.1 Torr)を有する分画を回収し、黄色液体として生成物675.2 g(89%)を得た。
エチル 2-アセチル-3-エトキシブト-2-エノエート(10.7 g, 0.0537 mol)、酢酸ホルムアミジン(5.6 g, 0.054 mol)およびナトリウムエトキシド(エタノール中2.7 M, 20.0 mL)をエタノール(30 mL)に溶解し、該混合物を90℃で4時間攪拌した。該反応混合物を冷却し、水にて反応停止させ、濃縮した。該粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10%、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望の生成物(7.4 g, 76%)を黄色油状物として得た。MS(EI)181.1 (M+1). 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.97 (s, 1H), 4.44 (q, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.42 (t, 3H).
エチル 4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキシレート(10.9 g, 0.0605 mol)を、水酸化ナトリウム(4.0 g, 0.10 mol)水溶液 (70 mL)と共に混合した。該混合物を室温で終夜攪拌した。該水性反応物を、濃塩酸を用いて酸性化し、次いで濃縮乾燥させた。この残渣にアセトン(100 mL)を添加した。不溶性塩化ナトリウムを濾去し、メタノール(100 mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾燥させた。残留物をACNで洗浄し、生成物(8.5 g (92%))を固体として得た。MS(EI)153.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.89 (s, 1H), 2.56 (s, 6H).
段階H
5-({4-[(3S)-4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル}カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン
DMF(2 mL)中の(2S)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-メチル-4-(4-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン 三塩酸塩(30 mg, 0.06 mmol)および4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(9 mg, 0.06 mmol)溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート(30 mg, 0.06 mmol)、次いでトリエチルアミン (30 mg, 0.3 mmol)を添加した。室温で5時間の攪拌の後、該混合物を、EtOAcおよびNa2CO3の水溶液で希釈した。有機層を分離し、水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。逆相HPLCでの精製および凍結乾燥により、最終生成物をTFA塩(20 mg)として得た。MS:C27H36BrN5O 計算値:(M+H)+526;実測値 526.1, 528.1.
4,6-ジメチル-5-[(4-メチル-4-{(3S)-3-メチル-4-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリミジン
段階A
ジエチル[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]マレエート
10℃で水素化ナトリウム(1.4 g, 58 mmol)のDMF(37 mL)懸濁液に、マロン酸エチル(14 g, 88 mmol)を滴加した。添加後、該混合物を1時間室温で攪拌した。そこに、DMF(20 mL)中の2-ブロモ-1-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.0 g, 36.6 mmol)溶液をゆっくりと添加した。室温で終夜攪拌の後、該混合物を、氷水中(300 mL)に入れた。得られる溶液を、エーテルで2回抽出した。混合抽出物を、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5-10%EtOAc)により、表題化合物を油状物質(13.5g, 93%)として得た。MS:C15H16BrF3O4 計算値:(M+H)+397;実測値 397.0, 399.0.
段階B
2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]マロン酸
エタノール(60 mL)および水(28 mL)中のジエチル[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]マロネート(13.5 g, 34 mmol)溶液に、5M 水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)を添加した。室温で終夜攪拌の後、エタノールを減圧下で除去した。該水溶液を、さらなる水の添加によって希釈し、エーテルで2回洗浄した。得られる水層を、濃HClにてpH=3に酸性にし、エーテルで3回抽出した。混合エーテル相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を白色固体(9.8 g, 84%)として得た。MS:C11H8BrF3O4 計算値:(M+H)+341;実測値 363 (M+Na)+.
段階C
3-[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
丸底フラスコ中で[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]マロン酸(9.80 g, 28.7 mmol)を180℃まで加熱し、加熱を180℃で1.5時間続けた。室温まで冷却した後、該固体をエーテルに溶解した。得られる溶液をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物(7.20 g, 85%)を得た。MS:C10H8BrF3O2 計算値(M+H)+ 297;実測値 297.0, 299.0.
段階D
6-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン
78℃でTHF(300 mL)およびヘキサン(80 mL)中の3-[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(6.40 g, 21.5 mmol)溶液に、ヘキサン中(19 mL)のn-ブチルリチウムの2.5M 溶液を添加した。15分間の攪拌の後、該混合液を2N HCl溶液(150 mL)に入れた。該2層を分離し、水層をエーテルで抽出した。混合有機層を、NaHCO3溶液、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、10-20% EtOAc)によって、表題化合物(2.2 g, 51%)を油状物として得た。MS:C10H7F3O 計算値:(M+H)+201;実測値 201.0.
段階E
6-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール
THF(30 mL)中の6-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン(2.20 g, 11 mmol) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.50 g, 13 mmol)を添加した。30分間の攪拌の後、メタノール(10 mL)をゆっくりと添加した。攪拌を2時間続けた。該反応を、水性塩化アンモニウム溶液の添加により停止した。該二層を分離し、水層をエーテルで抽出した。該混合有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10-15% EtOAc)により、表題化合物(1.52 g, 68%)を油状物として得た。MS:C10H9F3O 計算値;(M+H)+203;実測値 185.0 (M-H2O+1)+.
段階F
1-クロロ-6-(トリフルオロメチル)インダン
6-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール(1.52 g, 7.5 mmol)を、塩化チオニル(15 mL)に溶解した。室温で2時間攪拌の後、該溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物(1.5 g, 90%)を得た。
段階G
tert-ブチル(3S)-3-メチル-4-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート
DMF(20 mL)中の1-クロロ-6-(トリフルオロメチル)インダン(1.52 g, 6.89 mmol)、tert-ブチル(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.1 g, 10 mmol)、ヨウ化ナトリウム(3 g, 20 mmol)およびトリエチルアミン(3 g, 30 mmol)溶液を、60℃で終夜攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加した。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物を、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%−30% EtOAc)により、2つの異性体を得た。異性体1:0.52 g (褐色油)。MS:C20H27F3N2O2 計算値:(M+H)+ 385;実測値 385.2。異性体2:0.41 g (褐色油)。MS:(M+H)+ 385.2.
段階H
(2S)-2-メチル-1-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン
tert-ブチル(3S)-3-メチル-4-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボキシレート(段階Gからの異性体1、0.52 g, 1.4 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)中4M HCl溶液に溶解した。室温で2時間攪拌の後、該溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物を二塩酸塩(0.48 g, 100%)として得た。MS:C15H19F3N2 計算値:(M+H)+285;実測値 285.1.
段階I
tert-ブチル 4-シアノ-4-{(3S)-3-メチル-4-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
(2S)-2-メチル-1-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン 二塩酸塩(0.38 g, 1.3 mmol)を、ジクロロメタンに溶解した。該溶液を、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。該残留物を、ジクロロメタン(20 mL)に取り出した。それにtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(0.32 g, 1.6 mmol)およびチタンテトライソプロポキシド(0.8 g, 3 mmol)を添加した。該混合物を、室温で終夜攪拌し、減圧下で濃縮した。該残留物をTHF(20 mL)中に取り出した。ジエチルアルミニウムシアニド(0.18 g, 1.6 mmol)を添加した。室温で5時間攪拌した後、該溶液を、水の添加によって反応停止した(3 mL)。得られる溶液を、セライトにより濾過し、該セライトをジクロロメタンで数回洗浄した。該濾液を、MgSO4で乾燥させて濃縮し、表題化合物(0.72 g, 98%)を茶褐色の粘性油状物として得た。MS:C26H35F3N4O2計算値;(M+H)+493;実測値 493.2.
段階J
tert-ブチル 4-メチル-4-{(3S)-3-メチル-4-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
THF(20 mL)中のtert-ブチル 4-シアノ-4-{(3S)-3-メチル-4-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート (0.72 g, 1.3 mmol)の溶液に、エーテル(4.0 mL)中の臭化メチルマグネシウムの3M 溶液を添加した。室温で終夜攪拌の後、該反応を水の添加により停止した。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。混合EtOAc層を乾燥させ、濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20−30% EtOA)により、表題化合物(0.32 g, 50%)を粘性油状物として得た。MS:C26H38F3N3O2 計算値:(M+H)+482;実測値 482.3.
段階K
(2S)-2-メチル-4-(4-メチルピペリジン-4-イル)-1-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン
tert-ブチル 4-メチル-4-{(3S)-3-メチル-4-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(0.32 g, 0.6 mmol)をジオキサン(8.0 mL)中4M HCl溶液に溶解した。室温で2時間攪拌の後、該溶液を濃縮し、三塩酸塩として表題化合物(0.35 g)を得た。MS:C21H30F3N3 計算値:(M+H)+ 382;実測値382.2.
段階L
4,6-ジメチル-5-[(4-メチル-4-{(3S)-3-メチル-4-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリミジン
DMF(5 mL)中の(2S)-2-メチル-4-(4-メチルピペリジン-4-イル)-1-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン 三塩酸塩(100 mg, 0.183 mmol)、4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸 (67 mg, 0.22 mmol)溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(97 mg, 0.22 mmol)、次いでトリエチルアミン(90 mg, 0.9 mmol)を添加した。室温で終夜攪拌の後、NaHCO3水溶液を添加した。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。混合EtOAc層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc中10-20% MeOH)により、表題化合物(60 mg)を油状物として得た。MS:C28H36F3N5O 計算値:(M+H)+516;実測値 516.2.
4,6-ジメチル-5-[(4-メチル-4-{(3S)-3-メチル-4-[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリミジン
段階A
[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (10.0 g, 40 mmol)のジクロロメタン溶液(100 mL)に、1.0 M水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(48 mL)を滴加した。得られる溶液を、窒素下に周囲温度で1時間攪拌し、次いでエーテルの添加によって希釈した(100 mL)。氷浴中で冷却した後、3N HCl溶液を、注意深く添加し、該混合物を周囲温度で15分間しっかりと攪拌した。該有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。得られる油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、2-ブロモ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(5g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ10.39 (s, 1H), 8.18 (d, J=2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.5 Hz, 2 Hz, 1H).
段階B
1-ブロモ-2-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(4.4 g, 17 mmol)に、塩化チオニル(5 mL)を添加し、得られる混合物を室温で1時間攪拌した。真空下での蒸発により粗製生成物を油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J=12.2 Hz).
段階C
ジエチル[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]マロネート
0℃でDMF中のマロン酸エチル(23 g, 140 mmol)溶液(70 mL)に、水素化ナトリウム(3.9 g,無機油中60%, 97 mmol)を添加し、得られる混合物を周囲温度で30分間混合した。混合物に、DMF(20 mL)中の1-ブロモ-2-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(16 g, 60 mmol)溶液を添加した。該反応混合物を、室温で3時間攪拌し、氷水を用いて急冷させた。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。粗製物を、3%、次いで5%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーの溶出により、所望の生成物を(15.2 g, 64% )油状物として得た。LC/MS C15H16BrF3O4 計算値:(M+H)+ 397;実測値 397.1/399.1.
段階D
3-[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
ジエチル [2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]マロネート(22.9 g, 57.6 mmol)のエタノール(100 mL)および水(50 mL)の溶液に、5M 水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を添加した。該混合物を加熱し、2時間還流した。エタノールを留去した。該水層エーテルで抽出し、次いで濃HClによりpH5に酸性化し、この時点で多くの白色固体が沈殿した。該固体を濾過により回収した。該濾物を酢酸エチルで2回抽出し、該抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)て濃縮し、白色固体を得た。
段階E
5-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン
-78℃で3-[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(2.8 g, 9.4 mmol)のTHF(100 mL)およびヘキサン(20 mL)の溶液に、2.5M n-ブチルリチウムのヘキサン(8.3 mL)溶液を滴加した。添加が完了した後、該反応を飽和NH4Clを用いて停止した。得られる溶液を酢酸エチルで2回抽出した。該抽出液を、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。粗製物を、10-20% EtOAc/ヘキサンを用いる溶出により、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体(0.7 g, 37%)として得た。LC/MS C10H7F3O 計算値:(M+H)+ 201;実測値 201.1.
段階F
5-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール
氷浴中で冷却したTHF(5 mL)中の5-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン(0.7 g, 3 mmol)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (0.1 g, 3 mmol)、次いでMeOH(1 mL)を添加した。30分間の攪拌の後、該反応を水性NaHCO3を用いて停止した。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。該抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)、濾過して、濃縮した。該粗製物を、20% EtOAc/ヘキサンを用いる溶出により、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を油状物として得た(0.65 g, 92%)。LC/MS C10H9F3O 計算値:(M+H)+ 203;実測値 185.1 (M+H-H2O)+.
1-((2S)-4-{1-[(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)カルボニル]-4-メチルピペリジン-4-イル}-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)インダン-2-オール
段階A
6-(トリフルオロメチル)-1H-インデン
5-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール(1.6 g, 7.9 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.02 g, 0.1 mmol)のトルエン(20 mL)混合物を、Dean-Stark trap を介して約3時間還流した。該溶液を減圧下で濃縮し、該残留物を、5%EtOAc/ヘキサンによる溶出によるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(1.4 g, 96%)を油状物として得た。
段階B
4-(トリフルオロメチル)-6,6a−ジヒドロ-1aH−インデノ[1,2-b]オキシレン
-78℃で、6-(トリフルオロメチル)-1H-インデン(1.1 g, 6 mmol)の無水ジクロロメタン(80 mL)溶液に、n-デカン(1.3 mL)の5.5M tert-ブチル ヒドロペルオキシド溶液、次いでチタン四塩化物(0.79 mL, 7.2 mmol)を添加した。-78℃で1時間攪拌の後、得られる茶褐色溶液を、Et2O/飽和Na2SO3溶液の混合物を用いて停止させた。該混合物を、周囲温度で1時間攪拌し、無色溶液を得た。該有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮し、粗製生成物(1.2 g)を固体として得た。LC/MS C10H7F3O 計算値:(M+H)+ 201;実測値 201.0.
段階C
tert-ブチル (3S)-4-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
4-(トリフルオロメチル)-6,6a−ジヒドロ-1aH−インデノ[1,2-b]オキシレン(1.2 g, 6.0 mmol)およびtert-ブチル(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.4 g, 7.2 mol)のエタノール(20 mL)混合物を、終夜還流した。tert-ブチル (3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートのもう1gを添加した。該混合物を、密閉したフラスコに移し、95℃で2日間加熱した。該溶媒を濃縮し、残留物を25% EtOAc/ヘキサン、次いで5% MeOH/EtOAc+0.5%濃縮 NH4OHにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2つの異性体を単離した。異性体1(速く移動する異性体):0.45g; MS C20H27F3N2O3 計算値 (M+H)+ 401;実測値 401.1. 異性体2(ゆっくりと移動する異性体):0.38g;MS;実測値 401.1.
5-[(4-{(3S)-4-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン
段階A
tert-ブチル(3S)-4-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(3S)-4-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(実施例9において段階Cからの異性体1)(50 mg, 0.1 mmol)のTHF(2 mL)溶液に0℃で、NaH(8 mg, 油中60%, 0.2 mmol) を添加した。10分間の攪拌後、MeI(28 mg, 0.2 mmol)を添加した。該混合物を、周囲温度で1時間攪拌し、水性NH4Clを用いて停止させた。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。該抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。LC/MS C21H29F3N2O3 計算値:(M+H)+ 415;実測値 415.2.
段階B
(2S)-1-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-メチルピペラジン
tert-ブチル (3S)-4-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(51.8 mg, 0.125 mmol)に、4.0M塩化水素のジオキサン(2 mL) 溶液を添加した。該混合物を、室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、表題化合物を二塩酸塩として得た。LC/MS C16H22ClF3N2O 計算値:(M+H)+351;実測値 351.1.
段階C
tert-ブチル 4-{(3S)-4-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
塩化メチレン(2 mL)中の(2S)-1-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-メチルピペラジン 二塩酸塩 (44 mg, 0.12 mmol)およびtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(25 mg, 0.12 mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.07 mL, 0.5 mmol)、次いでチタンテトライソプロポキシド (0.037 mL, 0.12 mmol)を添加した。得られる混合物を、室温で終夜攪拌し、濃縮して粗製エナミンを得た。
段階D
5-[(4-{(3S)-4-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン
tert-ブチル 4-{(3S)-4-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.02 g, 0.04 mmol)に、1,4-ジオキサン中の4.0 M HCl溶液(2.0 mL)を添加した。得られる混合物を、室温で1時間攪拌し、濃縮し、減圧下吸引し、乾燥させた。
上記のアミン塩酸塩に、DMF(2.0 mL)、4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(0.01 g, 0.08 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.026 g, 0.059 mmol)およびトリエチルアミン(0.02 mL, 0.1 mmol)を添加した。室温で終夜攪拌の後、該反応を水性NaHCO3を用いて停止して、EtOAcで2回抽出した。該抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗製物を、逆相HPLC(0.05%TFAを有する10-80%アセトニトリル-水、30分間、10 ml/分)によって精製し、表題化合物(25 mg)をビス-TFA塩をとして得た。LC/MS C29H38F3N5O2計算値:(M+H)+546;実測値 546.2.
5-[(4-(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン 二塩酸塩
段階A
2-アリル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
上部に攪拌機、窒素ニードル、500 mL 追加漏斗、250 mL 追加漏斗および温度計を備えた、オーブン乾燥済の5Lの4つ首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(1400 mL) および N,N,N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミン (105 mL, 0.788 mol)を添加した。該溶液を−40℃(ドライアイス/MeCN 浴)に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M,510 mL)を、500 mL 追加漏斗に添加し、次いで上記溶液を40分間かけて添加した(-40〜-35℃)。無色溶液が淡黄色の色調となった。次いで、冷浴をはずして、該反応混合物を−10℃まで昇温させながら30分間攪拌した。該反応を-40から-45℃に維持し、p-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(77 mL, 0.56 mol)を、シリンジを介して250 mL 追加漏斗に添加した。該アルデヒドを、15分間かけて滴加し、その間反応温度は-40〜-35℃に維持した。該反応物は、添加している間に茶褐色の色調となった。該反応を-50℃から-40℃で30分間攪拌した。ヘキサン(400 mL)中の1.6M n-ブチルリチウムの二回目の添加を、追加漏斗から50分間かけて行った。該反応混合物を、-25℃まで昇温させ、-20〜-30℃に3時間維持し、臭化銅(I)(108 g, 0.738 mol)を、粉末漏斗を介して直接添加した。冷浴をはずして、該反応物を温め、さらに90分間攪拌した。該反応を-30〜-25℃に冷却し、テトラヒドロフラン(240 mL)中の臭化アリル(78 mL, 0.90 mol)溶液を、追加漏斗(250 mL)を介して40分間かけて滴加した。2時間攪拌した後、該反応をメタノール(100.0 mL)の添加によって停止した。冷浴をはずして、該混合物を5分間攪拌し、6.00M の塩酸溶液(300.0 mL)を添加した(pH=〜7)。該混合物をさらに15分間攪拌した後、セライトパットに透過させ、該セライトパッドを、エーテルですすいだ。飽和塩化アンモニウム(400 mL)を添加し、該有機層を回収した。水相をさらにエーテル(300 mL)で抽出した。混合有機層を、飽和塩化アンモニウム(400mL)、1M 重炭酸ナトリウム(3x400 mL)および塩水(400 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過により乾燥剤除去後、該濾液をロトバップ(rotovap)上で濃縮し、褐色の液体を得た。さらなる精製を蒸留により行い、生成物[105.4 g (85%)]を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.22 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.06(m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.89 (d, 2H).
段階B
2-アリル-4-(トリフルオロメチル)-1-ビニルベンゼン
トリフェニルメチルホスホニウム臭化物(182 g, 0.508 mol)を、ジエチルエーテル(900 mL, 8 mol)に懸濁し、0℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.60 M, 289 mL) を、シリンジにより急速に添加し、得られる混合物を室温まで昇温させ、終夜(18h)攪拌した。該攪拌を停止し、固化し、上層の透明な溶液をカニューレから塩化メチレン(900 mL)中の2-アリル-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(99.0 g, 0.462 mol)溶液に移し、これを0℃で攪拌した。添加後、氷浴を除き、該混合物を約30時間加熱還流した。室温まで冷却後、オレンジ色の溶液を、少量の溶媒となるまで濃縮した。シリカゲルを、高粘度のスラリーが得られるまで攪拌溶液に添加した。ペンタン(500 mL)を添加し、さらに固体を磨砕した。該混合物を、真空漏斗を備えたガラス中のシリカゲルを通し、ペンタン(1.5 L)を用いて透過させた。該ペンタン溶液を丸底フラスコ(3L)に回収した。次いで、ほぼ無色の液体を濃縮し、純粋なジエン(78 g, 79.3 %)を得た。;1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.58 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.95(m, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 3.48 (d, 2H).
段階C
6-(トリフルオロメチル)-1H-インデン
塩化メチレン(0.6 L)を2-アリル-4-(トリフルオロメチル)-1-ビニルベンゼン(80.0 g, 0.377 mol)を含むフラスコ(1L)に添加した。ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)二塩酸塩(Grubbs 触媒, 一回目の生成)(3.1 g, 0.0038 mol)を該溶液に添加し、得られる溶液を終夜(18時間)還流した。該溶媒を蒸発させ、暗色の油状物を得、これを、ペンタンを用いてシリカゲルプラグに透過させた。ペンタンを注意深く除去した後、純粋な生成物[57 g (82.8%)]を淡褐色の油状物として回収した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.46 (Brs, 1H).
段階D
4-(トリフルオロメチル)-6,6a−ジヒドロ-1aH-インデノ[1,2-b]オキシレン
0℃で2M 次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(200 mL)に、ジクロロメタン中の(700 mL)水酸化ナトリウム(1 M, 40 mL)、4-(3-フェニルプロピル)ピリジン N-オキシド (6.0g, 0.03 mol) および(S,S)-(+)-N,N'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノ-塩化マンガン(III)(4.13 g, 0.00651 mol)の水性溶液を添加した。得られる褐色溶液を、15分間0℃での攪拌に供した。該冷溶液に、ジクロロメタン(700 mL)中の6-(トリフルオロメチル)-1H-インデン(51 g, 0.24 mol)溶液を、水性次亜塩素酸ナトリウム(2 M, 200 mL)の添加と同時に添加した。該反応を0℃に維持し、該褐色溶液は、該インデンの添加時に同じ色調であった。4時間後、該有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した。該混合物を、ペンタンを用いてシリカゲルで濾過した。該溶媒の除去後、エポキシド[42 g (88%, 84% ee)]を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.46 (Brs, 1H).
段階E
(2S)-1-ベンジル-2-メチルピペラジン
tert-ブチル(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(380.0 g, 1.897 mol)および臭化ベンジル(248 mL, 2.09 mol)をアセトニトリル(440 mL)中で混合した。トリエチルアミン(300.0 mL, 2.152 mol)を注意深く添加し、該混合物を終夜還流した。該混合物を室温まで冷却後、該固体を濾去した。該濾液を濃縮した。該残留物を該固体と合わせて、塩化メチレンに溶解した。該塩化メチレン溶液を、1N NaOHで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶媒を除去した後、残渣を6 N HClを用いて0℃で直接処理し、3時間後に該溶液を、ゆっくりと固体の水酸化ナトリウムを添加することによって塩基性化した。得られる混合物を塩化メチレンで抽出し、該抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶媒の除去後、生成物[330 g (91.4%)]を得た。該生成物を次の段階に直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.30 (m, 5H), 4.05 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.36 (bs, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.14 (d, 3H). MS (EI) 191.1 (M+1).
段階F
t-ブチル 4-[(3S)-ベンジル-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート
フラスコ(5L)中に、(2S)-1-ベンジル-2-メチルピペラジン(260.0 g, 1.366 mol)、ジクロロメタン (1000 mL)、t-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(272 g, 1.37 mol)およびチタンテトライソプロポキシド (480.0 mL, 1.626 mol)を混合し、該混合物を室温で20時間攪拌した。該混合物を0℃に冷却し、トルエン(1.0 M, 1600 mL)中のジエチルアルミニウムシアニドを滴加した。得られる混合物を、室温で20時間攪拌した。次いで、該反応物を2つのフラスコ(5L)に分けた。各フラスコに、酢酸エチル(1L)、重炭酸ナトリウム(500 g)、セライト(150 g)を添加し、それらをドライアイス/アセトニトリルを用いて−40℃まで冷却した。各フラスコに、飽和硫酸ナトリウム(200 mL)水溶液を、十分に攪拌しながらゆっくりと添加した。該反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、4時間攪拌した後、メタノール(1L)を各フラスコに添加した。終夜攪拌した後、該反応混合物を、砂の薄層を通して濾過した。該固形物を、フラスコ(5L)に戻し、メタノール(3 L)と共に5時間攪拌した。不溶性固体を濾去した。該混合濾液を、濃縮し、乾燥させた。塩化メチレン(3L)を添加した。不溶性固体を濾去した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去し、淡黄色固体として生成物[484 g (88.9%)]を得た。粗製生成物はほぼ純粋であって、次の段階に直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.32 (m, 5H), 4.04 (d, 1H), 3.95 (Brs, 2H), 3.15 (d, 1H), 3.15 (Brs, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.25 (t, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (d, 3H); MS (EI) 399.2 (M+1).
段階G
t-ブチル4-[(3S)-ベンジル-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
フラスコ(5L)においてtert-ブチル 4-[(3S)-ベンジル-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート(242 g, 0.605 mol)のテトラヒドロフラン(1.5 L)溶液を、ドライアイス/アセトニトリルを用いて-40℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中3.0 M, 800 mL)をゆっくりと添加した。添加後、該反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、終夜攪拌した。ドライアイス/アセトニトリルを用いて−40℃に再び冷却した後、セライト(200g)、次いで酢酸エチル(500 mL)を注意深く添加した。添加後、該混合物を4時間攪拌し、その間温度をゆっくりと室温に昇温させた。該反応混合物を、−40℃に再度冷却して、水(200 mL)、次いでメタノール(1.5 L)を添加した。室温で終夜攪拌の後、該混合物を砂の薄層により濾過した。該固形物をフラスコ(5L)に戻し、メタノール(2 L)と共に5時間攪拌した。不溶性固体を濾去した。混合濾液を、濃縮して、乾燥した。塩化メチレン(3.5 L)を添加した。不溶性固体を濾去した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。該溶媒を除去した後、生成物[436 g (92.6%)]を白色の粘性固体として得た。粗製生成物は、主に純粋であり、次の段階に直接使用した。MS (EI) 388.3 (M+1).
段階H
t-ブチル 4-メチル-4-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
パール・ボトル(Parr bottle)(2.25 L)中で、t-ブチル4-[(3S)-ベンジル-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(45.5 g, 0.118 mol)のメタノール(320 mL)および酢酸(35 mL, 〜5等量)溶液を、H2 で60 psiに充填し、該混合物を18時間攪拌した。該反応混合物をセライトパッドにより濾過し、該パッドをメタノールで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮した。該残留油をDCM(500 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(300 mL)水溶液で洗浄した。該水相を塩化メチレン(200 mL)で逆抽出した。混合有機溶液を塩水(500 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶媒を減圧下で除去し、生成物[35 g, (100%)]をゆっくりと結晶化する淡黄色の粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.44 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.97 (dt, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.71 (Brd, 2H), 2.16 (dt, 1H), 1.81 (t, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (m, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.90 (s, 3H); MS (EI) 298.2 (M+1).
段階I
t-ブチル 4-(3S)-4-[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート[(1R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 塩
エタノール中(100 mL)の(1aS,6aR)-4-(トリフルオロメチル)-6,6a-ジヒドロ-1aH-インデノ[1,2-b]オキシレン(118.4 g, 0.5917 mol)およびt-ブチル 4-メチル-4-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(160.00 g, 0.53793 mol)混合物を、2日の間70℃(油浴温度)で加熱した。該混合物を濃縮し、残渣を、1%トリエチルアミン含有酢酸エチルを用いてシリカプラグに透過させた。溶媒の除去後、泡沫状固体(267.67 g)を得た。この固体に、アセトニトリル (500 mL) を添加し、該混合物を30分間攪拌した。上記混合物に、固体[(1R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 (124.96 g, 0.53793 mol)を一度に添加した。該溶液はゆっくりと透明に変化し、次いで白色固体が析出(crashing out)しはじめた。終夜攪拌の後、該固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、生成物(232 g)を得た。濾液を中和し、濃縮し、残渣に対して同様の塩形成過程を実施し、さらなる生成物(74 g)を得た。合計収率は70%であった。MS (EI) 498.2 (M+1).
段階J
t-ブチル 4-(3S)-4-[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(3S)-4-[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート[(1R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 塩(512 g, 0.701 mol)を1M 水酸化ナトリウム(1 L)水溶液に溶解し、該溶液を塩化メチレン(2 × 2 L)で抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。該残留物を、高い減圧下でさらに乾燥させ、オフホワイトの泡沫状固体(346 g. 99.1%)を得た。 MS (EI) 498.2 (M+1).
段階K
t-ブチル 4-(3S)-4-[2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
DMF(100 mL)中の水素化ナトリウム(5.225 g, 0.1306 mol)を0℃で乾燥DMF(150 mL)と混合した。t-ブチル 4-(3S)-4-[2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(50.0 g, 0.1005 mol)溶液を、0℃で20分間かけて滴加した。添加後、該混合物を、さらに20分間攪拌し、ヨードエタン(12.06 mL, 0.1507 mol)を一度に添加した。攪拌1時間後、該反応容量を注意深く冷水(500 mL)に注ぎ入れた。該混合物を塩化メチレン(500 mL×3)で抽出した。該混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。該溶媒の除去後、該残留物を塩化メチレンに溶解し、酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミンの50:50:1 (プラグを同溶媒系で予め飽和させた)を用いてシリカプラグに透過させた。該溶媒を除去後、生成物[48.4 g (91.6%)]を、粘着性固体として得た。MS (EI) 526.2 (M+1).
段階L
5-[(4-(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン 二塩酸塩
t-ブチル 4-(3S)-4-[2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(48.4 g, 0.0921 mol)を、1,4-ジオキサン (230 mL)中の4.0 M塩化水素溶液を用いて、室温で処理した。該反応混合物を濃縮し、乾燥させ、該残留物を高減圧下でさらに乾燥させた。形成したアミン塩酸塩を、塩化メチレン(100 mL)中の4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸 (16.8 g, 0.110 mol)と混合し、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (16.80 g, 0.1243 mol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(25.00 g, 0.1304 mol)およびトリエチルアミン (65.0 mL, 0.466 mol)を添加した。得られる反応混合物を、室温で終夜攪拌し、塩化メチレンに希釈し、水酸化ナトリウム(1 M)水溶液および塩水で洗浄した。該有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去後、該残留物を塩化メチレン(50 mL)に溶解させ、該溶液を酢酸エチル含有1% トリエチルアミンによりシリカプラグに通した。該溶液を濃縮し、該残留物を、酢酸イソプロピルに溶解した(900 mL)。上記溶液に、酢酸イソプロピル中1.0N HCl(185 mL)をゆっくりと添加した。該混合物は、ゆっくりと濁り、終夜攪拌された。形成した白色固体を回収し、酢酸イソプロピル(40 mL)で洗浄した。該固形物を通気乾燥させ、生成物[47.0g (80.7%)]を得た。MS (EI) 560.3 (M+1).
5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン
この化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例11に記載したとおりに調製した。MS (M+H)+ 581.4.
5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン
段階A
6-ブロモ-1H-インデン
5-ブロモインダン-1-オール(5.00 g, 23.5 mmol)およびp-トルエンスルホン酸 一水和物(100 mg, 0.5 mmol)のベンゼン(150.00 mL)溶液を、2時間加熱還流し、該反応混合物からDean-Stark trapを用いて水を連続的に除去した。室温まで冷却後、該ベンゼン溶液を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン)による該残留物の精製により、純粋な5-ブロモインデン(4.0g, 87%)を得た。
段階B
4-ブロモ-6,6a-ジヒドロ-1aH-インデノ[1,2-b]オイシレン
4-(3-フェニルプロピル)ピリジン N-オキシド (68.88 mg, 0.323 mmol)の塩化メチレン (6.00 mL) 溶液に、(S,S)-(+)-N,N'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノ-塩化マンガン(III)(58.62 mg, 0.09.23 mmol)および2.0 M 次亜塩素酸ナトリウム(4.00 mL)水溶液を0℃で添加した。得られる褐色懸濁液を0℃で15分間攪拌した。冷却懸濁液に、0℃で、6-ブロモ-1H-インデン(900 mg, 4.6141 mmol)の塩化メチレン(6.00 mL)溶液に添加し、同時に0℃で2.0 M 次亜塩素酸ナトリウム(4.00 mL)水溶液を添加した。該反応を0℃に1時間維持した。該反応を室温まで昇温させ、次いで室温で終夜攪拌した。該反応混合物を塩水に注ぎ入れ、次いで塩化メチレン(4 × 40 mL)で抽出した。混合抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸留した。粗製生成物を次の反応に直接使用した。この2つのジアステレオマーの比率は8/1であった。
段階C
tert-ブチル 4-{(3S)-4-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
4-ブロモ-6,6a-ジヒドロ-1aH-インデノ[1,2-b]オキシレン(247.9 mg, 1.1746 mmol)のエタノール(10.00 mL)溶液に、tert-ブチル 4-メチル-4-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(349.36 mg, 1.1746 mmol)を添加した。該反応混合物を、終夜加熱還流した。冷却後、該混合物を、減圧蒸発させた。シリカゲルでの50%酢酸エチル(1%NH4OH)およびヘキサンを用いる精製により、最初に移動した生成物を所望の化合物として得た(295 mg; 49.4%)。
段階D
tert-ブチル 4-{(3S)-4-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-{(3S)-4-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(564 mg, 1.1 mmol)のテトラヒドロフラン(20.00 mL)溶液に、水素化ナトリウム(448 mg, 17.75 mmol)を室温で添加した。10分間攪拌の後、ヨードエタン(1.42 mL, 17.75 mmol)を添加した。該反応混合物を、室温で終夜攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (20 mL)を用いて反応停止させた。該有機層を分離し、該水相を酢酸エチル(3 ×30 mL)で抽出した。該混合抽出物を、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発、粗製生成物(488 mg, 82%)を得た。LC-MS [M+1]=536.3, 538.8.
段階E
(2S)-1-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-メチル-4-(4-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン 三塩酸塩
tert-ブチル 4-{(3S)-4-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(50 mg, 0.093 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、4.00 Mの1,4-ジオキサンの塩化水素溶液(3 mL)を添加した。該反応混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下での蒸留により、脱-Boc生成物を得た。
段階F
5-[(4-{(3S)-4-[(1S,2R)-5-ブロモ-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン
塩化メチレン(6 mL)中の(2S)-1-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-メチル-4-(4-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン 三塩酸塩 (50 mg, 0.0916 mmol)のスラリーに、4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸 (27.88 mg, 0.183 mmol), N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルバジイミド 塩酸塩(21.07 mg, 0.11 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (13.62 mg, 0.101 mmol)およびトリエチルアミン(0.0894 mL, 0.641 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。10% MeOH/EtOAc(1% NH4OH)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに直接供し、所望の生成物(42 mg, 80%)を得た。LC-MS [M+1]=570.10; 572.05.
5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(1,3-チアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン
段階A
[(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン
5-ブロモインダン-1-オール(4.00 g, 18.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (25.00 mL)溶液に、トリエチルアミン (5.23 mL, 37.5 mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロライド(4.244 g, 28.16 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(115 mg, 0.939 mmol)を室温で添加した。該反応混合物を室温で3時間攪拌した。該混合物をエーテル(100 mL)で希釈し、水により反応停止させた。水相をエーテルで抽出した(4 × 40 mL)。混合抽出物を、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。5% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、所望の生成物(6.05g, 98%)を得た。
段階B
2-(1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1,3-チアゾール
テトラヒドロフラン中(1.60 mL)に亜鉛(899 mg, 13.75 mmol)の攪拌した懸濁液に、1,2-ジブロモエタン (0.118 mL, 1.37 mmol)を添加した。該懸濁液を、エチレンガスが揮発しなくなるまでヒートガンにより加熱した。クロロトリメチルシラン(0.0698 mL, 0.55 mmol)および2-ブロモチアゾール (0.413 mL, 4.58 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を添加した。15分後、テトラヒドロフラン(8.00 mL)中に溶解した[(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン(1.0 g, 3.055 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70.6 mg, 0.0611 mmol)を添加した。該混合物を、還流で24時間攪拌し、塩水(15 mL)を添加して反応停止させた。有機層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した(25 mL × 3)。混合抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下に蒸発した。2.5% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、所望のカップリング生成物を得た(800mg, 79%)。
段階C
5-(1,3-チアゾール-2-イル)インダン-1-オール
2-(1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1,3-チアゾール (630 mg, 1.9 mmol)のテトラヒドロフラン (10.00 mL) 溶液に、1.00 Mテトラブチルアンモニウムフッ化物3水和物の、テトラヒドロフラン(1.90 mL) 溶液を0℃で添加した。氷浴をはずして、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を、エーテルで希釈し、飽和 NaCl 水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発し、所望の生成物を得た(410 mg, 99%)。
段階D
2-(1H-インダン-6-イル)-1,3-チアゾール
5-(1,3-チアゾール-2-イル)インダン-1-オール(900.00 mg, 0.0041420 mol)のテトラヒドロフラン(20.00 mL)溶液に、1.0 Mの塩化水素水溶液(20.00 mL)を添加した。該反応混合物を、終夜加熱還流した。室温まで冷却後、反応を、1 N NaOH 水溶液(30 mL )を用いて停止した。有機層を分割し、水相をEtOAcで抽出した(3 × 30mL)。混合抽出物を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させ、所望の生成物を得た(381 mg, 46%)。LC-MS [M+1]=200.2.
5-[(4-{(3S)-4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン
段階A
5-(トリフルオロメチル)-3-ビニル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オール
N,N,N'-トリメチル-1,2-エタンジアミン (4.76 mL, 37.4 mmol)のテトラヒドロフラン(150.00 mL) 溶液に、ヘキサン(25.7 mL)中1.6 Mのn-ブチルリチウムの溶液を−40℃で添加した。無色溶液は淡黄色となった。冷浴をはずし、該反応を−15℃に加温している間に30分間攪拌した。該反応を、再度−40℃に再び冷却し、4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(5.00 mL, 37.4 mmol)を添加した。該反応を−50℃で35分間攪拌し、2回目の1.60 M のn-ブチルリチウムのヘキサン溶液の添加を行った。該反応を-25℃まで加温し、−25℃で2時間維持し、同時にアクロレイン(2.75 mL, 41.2 mmol)を添加した。該反応混合物を、終夜攪拌し、6N HCl水溶液(30 mL)を添加した。有機層を分割し、水相をEtOAcで2回抽出した(2 ×30 mL)。混合抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(2.4g, 28% 収率)を得た。LC-MS [M+1]=231.2.
段階B
1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ビニルフェニル]プロプ-2-エン-1-オール
トリフェニルメチルホスホニウム臭化物(1.71 g, 4.78 mmol)をエーテルに溶解した(20.00 mL)。0℃まで冷却した後、1.60 M の n-ブチルリチウムのヘキサン(2.72 mL)溶液を、シリンジにより迅速に添加し、得られるオレンジ色の混合物を室温まで昇温させ、終夜攪拌した。攪拌を停止して、固化させ、次いでこの得られたものを、カニューレを介して5-(トリフルオロメチル)-3-ビニル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-オール(1.00 g, 4.34 mmol)のエーテル溶液(10.00 mL)に、0℃で攪拌しながら添加した。添加に従って、氷浴をはずして、混合物を終夜加熱還流した。該反応を冷却し、次いで該固体を濾去し、少量のエーテルで洗浄した。大部分の溶媒を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲルに流し、ヘキサン/EtOAc (10:1)で溶出し、所望の生成物(0.81g, 82%)を得た。LC-MS [M+1]=229.2.
段階C
6-(トリフルオロメチル)-1H-インデン-1-オール
窒素下で1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ビニルフェニル]プロプ-2-エン-1-オール(462 mg, 2.02 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液に、ベンジリデン-ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(70 mg, 0.08 mmol)を添加した。該暗色混合物を25℃で30分間攪拌し、濃縮した。該残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(278.1 mg, 68%)を得た。LC-MS [M+1]=279.2.
6-(トリフルオロメチル)-1H-インデン-1-オン
塩化メチレン(15 mL)中のクロロクロム酸ピリジウム(1.08 g, 5.0 mmol)の溶液に、塩化メチレン(10 mL)中の6-(トリフルオロメチル)-1H-インデン-1-オール(500 mg, 2.498 mmol)の溶液を滴下した。14時間攪拌の後、エーテル(30 mL)を添加し、反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗製物をクロマトグラフィーに供し(10:1 ヘキサン/EtOAc)、生成物[200mg (40%)]を得た。LC-MS [M+1]=199.2.
段階E
tert-ブチル 4-メチル-4-{3-メチル-4-[3-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
四塩化炭素 (8.00 mL)中6-(トリフルオロメチル)-1H-インデン-1-オン(100 mg, 0.505 mmol)およびtert-ブチル 4-メチル-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(420 mg, 1.412 mmol)の溶液を、60℃で18時間攪拌しながら加熱した。溶媒の減圧蒸留後、該残留物を、シリカゲルで精製し、2つのジアステレオマー(3/1 比率)を得た。収量180 mg (72%)。LC-MS [M+1]=496.4.
段階F
tert-ブチル 4-{(3S)-4-[3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-メチル-4-{3-メチル-4-[3-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.202 mmol)のエタノール(7 mL) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(57 mg, 1.5 mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を1 N NaOH 水溶液(10 mL)およびEtOAc(10 mL)を用いて反応停止させた。有機層を分割し、水層をEtOAcで2回抽出した(2 × 15mL)。混合抽出物を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸留し、次の段階に直接使用される所望の生成物を得た(93 mg, 92%)。LC-MS [M+1]=498.4.
段階G
tert-ブチル 4-{(3S)-4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
水素化ナトリウム (150 mg, 3.75 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)懸濁液に、テトラヒドロフラン(5 mL)中のtert-ブチル 4-{4-[3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(92 mg, 0.185 mmol)の溶液を添加した。該反応混合物を、室温で1時間攪拌し、ヨウ化メチル(0.50 mL, 8.05 mmol)を添加した。該反応を、室温で終夜連続攪拌し、水(10 mL)およびEtOAc(10 mL)の添加によって停止させた。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した(2 × 15 mL)。混合抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、次の段階に直接使用された粗製生成物 (81 mg, 85%)を得た。LC-MS [M+1]=511.3.
段階H
5-[(4-{(3S)-4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン
tert-ブチル 4-{4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(85 mg, 0.166 mmol)を、1,4-ジオキサン(2 mL)中の4.00 M塩化水素の溶液に溶解した。該混合物を1時間攪拌し、乾燥状態まで濃縮し、真空に吸引した。
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸 (50.6 mg, 0.333 mmol)のアセトニトリル (4 mL)のスラリーに、0℃でDMF (触媒として使用した)の一滴、次いで塩化オキサリル(0.028 mL, 0.333 mmol) を添加した。得られるスラリーを、室温で2時間攪拌した。該反応混合物に、トリエチルアミン (0.139 mL, 0.998 mmol)下に0℃で上記アミン塩酸塩のアセトニトリル(4 mL)溶液を添加した。得られるスラリーを、45-50℃で6時間、および80℃で3時間加熱した。直接的なシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、所望の生成物(71mg, 78%)を得た。LC-MS [M+1]=546.3.
実施例24
5-[(4-{(3S)-4-[3-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン
表題化合物を、実施例23に記載の方法と同様の方法で調製した。MS (M+H) 560.2.
CCR5 発現
白血球(leukophoresis)(Biological Specialty, Colmar, PA)を、正常な医薬物を有さないドナーから獲得し、末梢血単核細胞(PBMC)を密度勾配遠心分離によって単離した。単球をさらに遠心溶出法により単離した。洗浄後、単球を、106 細胞/mlで、10% FBS(Hyclone, Logan, UT)および10-20 ng/mLの組み換えヒトIL-10 (R&D Systems, Minneapolis, MN)により補充されたRPMI(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて再度懸濁し、同培地において37℃で5% CO2で24-48時間インキュベートした。IL-10 処理済単球に対するCCR5発現を、PE-コンジュゲート抗ヒトCCR5抗体((PharMingen, San Diego, CA)を用いて細胞を染色し、FACS Calibur (BD Biosciences, Bedford, MA)を用いる FACS 分析に供して評価した。
CCR5結合アッセイ
96 ウェル マルチスクリーン(登録商標)フィルタープレート(Millipore Systems, Billerica, MA)において、20 mM HEPES (Invitrogen, Carlsbad, CA) および 0.3% BSA (Sigma, St Louis, MO)を有するRPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) (150 μl)中の3x105 IL-10 処理済単球を、0.2 nM 125I-MIP-1β(Perkin Elmer, Boston, MA)および本発明の化合物の一連の濃縮と共に室温で1時間インキュベートした。非特異的結合を、細胞と0.3 μM MIP-1β(R&D Systems, Minneapolis, MN)と共にインキュベートすることによって決定した。該結合反応を、真空マニホールドに対するプレートにおいてこのフィルター上で細胞を回収することによって停止させた(Millipore Systems, Billerica, MA)。次いで、このフィルターを、真空マニホールド上で20 mM HEPES (Invitrogen, Carlsbad, CA)、0.3% BSA (Sigma, St Louis, MO)および0.4 M NaClにより補充したRPMIで5回洗浄し(Invitrogen, Carlsbad, CA)、通気乾燥させ、該プレートから剥離した。フィルタープレート中のサンプルウェルに対応するこのフィルターディシュを、Millipore Punch System (Millipore Systems, Billerica, MA)を用いて穴をあけた。各フィルターディッシュ上で結合放射活性の量を、ガンマ計測器で決定した。特異的結合を、全結合−非特異的結合として定義した。該結合データをPrism(GraphPad SOftware, San Diego, CA)にて評価した。本発明の化合物は、このアッセイに従って、約1μMもしくはそれ以下の結合親和性を示すことがわかった。
HIV-1 エントリーアッセイ
複製欠失 HIV-1 リポータービリオンを、例えば、Connor ら, Virology, 206 (1995), 935-944に記載されているようなHIV-1エンベロープ遺伝子の幾つかの一つをコードしているプラスミドと共に、HIV-1(エンベロープ遺伝子の変異によって修飾されている、およびルシフェラーゼレポータープラスミドの導入)のNL4-3 株をコードするプラスミドの共トランスフェクションによって作成した。リン酸カルシウム沈殿によって2つのプラスミドのトランスフェクションの後に、ウイルス上清を3日目に回収し、機能的ウイルス力価を決定した。次いでこれらのストックを使用して、試験化合物または試験化合物なしで予めインキュベートしたCD4およびケモカインレセプターCCR5を安定に発現するU87 細胞を感染させた。感染を2時間37℃で行った。細胞を洗浄し、培地を、化合物を含有する新しい培地で置換した。該細胞を3日間インキュベートし、溶菌し、ルシフェラーゼ活性を決定した。結果を、コントロール培養物中のルシフェラーゼ活性の50%を阻害するのに必要とされた化合物の濃度として報告する。
MT-4 細胞におけるHIV-1複製アッセイ
HIV-1 NL4.3 (またはIIIB)複製アッセイの阻害を、以前に記載されたとおりに(Bridger, et al., J. Med. Chem. 42:3971-3981 (1999); De Clercq, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 89:5286-5290 (1992); De Clercq, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 38:668-674 (1994);Bridger, et al. J. Med. Chem. 38:366-378 (1995)) 行い得る。要約すると、抗HIV活性および細胞毒性測定を並行して行い、試験化合物の様々な濃度の存在下でHIVに感染したMT-4 細胞の生存性を基準にされる。MT-4 細胞を5日間増殖させた後、生存し得る細胞の数を、96ウェルマイクロトレイにおけるテトラゾリウムを基にした熱量測定的3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物(MTT)法によって定量した。結果を、生存細胞に対するウイルス感染細胞の50%を保護するのに必要な濃度を示すEC50を得るために定量され得る。
ケモカインレセプター阻害/結合アッセイ
ケモカインレセプター(例えば、CCR2)機能を拮抗するための本発明の化合物の能力は、適当なスクリニング(例えば、高速処理量アッセイ)を用いて決定できる。例えば、薬剤を、細胞外の酸性化アッセイ、カルシウム流出アッセイ、リガンド結合アッセイまたは走化性アッセイ[例えば、Hesselgesser et al., J Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998); WO 00/05265 および WO 98/02151を参照されたい。各文献を出典明示により本明細書の一部に含める]において試験できる。
Claims (30)
- 式Iの化合物:
または、その医薬的に許容し得る塩:
[式中、R1は、所望により1以上のR6により置換されたヘテロアリールであり;
R2は、H、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、SOR7、SO2R7、COR8、OR9、SR9、COOR9、NR10R11またはNR10COR8であり;
R3は、F、Cl、Br、I、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシまたはヘテロアリールであり;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-C6ハロアルキルであり;
R5は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-C6ハロアルキルであり;
R6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノまたはジ(C1-C6アルキル)アミノであり;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-C7シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはNR12R13であり;
R8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-C7シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはNR12R13であり;
R9は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル;(C3-C7シクロアルキル)アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R10およびR11は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル;(C3-C7シクロアルキル)アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;あるいは
R10およびR11は、それらが結合するN原子と一体となって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R12およびR13は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル;(C3-C7シクロアルキル)アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;あるいは
R12およびR13は、それらが結合するN原子と一体となって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
rは、1、2または3である。]。 - R1が、少なくとも一つの環形成N原子を含有する5、6、9または10員ヘテロアリール基であり、ここで該5、6、9または10員ヘテロアリール基は、1、2、3または4つのR6基により所望により置換されている、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R2が、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、OR9、SR9またはNR10R11である、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R2が、HまたはOR9である、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R3が、F、Br、CF3、または6または5員ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R4が、C1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R4が、メチルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R5が、C1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R5が、メチルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- CCR5の選択的バインダーまたは阻害剤として特徴付けられる、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 下記のもの:
5-({4-[(3S)-4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル}カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン;
5-({4-[(3S)-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル}カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン;
5-({4-[(3S)-4-(6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル}カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン;
5-({4-[(3S)-4-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル}カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン;
5-({4-[(3S)-4-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル}カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン ;
5-({4-[(3S)-4-(7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル}カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン;
4,6-ジメチル-5-[(4-メチル-4-{(3S)-3-メチル-4-[6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリミジン;
4,6-ジメチル-5-[(4-メチル-4-{(3S)-3-メチル-4-[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリミジン;
1-((2S)-4-{1-[(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)カルボニル]-4-メチルピペリジン-4-イル}-2-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)インダン-2-オール;
5-[(4-{(3S)-4-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン;
5-[(4-(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン 二塩酸塩;
5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-(2-メトキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン;
4-[(4-{(3S)-4-[(1S,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]シンノリン;
4-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン;
5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン;
4-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,8-ナフチリデン;
5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン;
5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン;
4-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]シンノリン;
4-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,8-ナフチリデン;
5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-5-ブロモ-2-(ピリジン-2-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン;
5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(1,3-チアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン;
5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-ピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン;
5-[(4-{(3S)-4-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン、
から選択される、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。 - 5-[(4-{4-[2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジンである化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 5-[(4-{4-[2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン 二塩酸塩である、請求項18の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 5-[(4-{4-[2-エトキシ-5-(1,3-チアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジンである化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 5-[(4-(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジンである化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 5-[(4-(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジン 二塩酸塩である、請求項21の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 5-[(4-{(3S)-4-[(1R,2R)-2-エトキシ-5-(1,3-チアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4,6-ジメチルピリミジンである化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iの化合物:
または、その医薬的に許容し得る塩:
[式中、R1は、所望により1以上のR6により置換されたヘテロアリールであり;
R2は、H、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、SOR7、SO2R7、COR8、OR9、SR9、COOR9、NR10R11またはNR10COR8であり;
R3は、F、Cl、Br、I、またはC1-C4ハロアルキルであり;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-C6ハロアルキルであり;
R5は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-C6ハロアルキルであり;
R6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノまたはジ(C1-C6アルキル)アミノであり;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-C7シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはNR12R13であり;
R8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C3-C7シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはNR12R13であり;
R9は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル;(C3-C7シクロアルキル)アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R10およびR11は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル;(C3-C7シクロアルキル)アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;あるいは
R10およびR11は、それらが結合するN原子と一体となって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R12およびR13は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル;(C3-C7シクロアルキル)アルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;あるいは
R12およびR13は、それらが結合するN原子と一体となって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
rは、1、2または3である。]。 - R2が、HまたはOR9である、請求項24記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R3が、F、Br、またはCF3である、請求項24記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R4が、メチルである、請求項24記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R5が、メチルである、請求項24記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- rが、1である、請求項24記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
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DE69833654T2 (de) | 1997-05-29 | 2006-12-14 | Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) | Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren |
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AR036366A1 (es) | 2001-08-29 | 2004-09-01 | Schering Corp | Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit |
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DE60322110D1 (de) | 2002-12-23 | 2008-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituierte 4-(4-piperidin-yl-piperazin-1-yl)-azntagonisten |
JO2485B1 (en) | 2002-12-23 | 2009-01-20 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists |
JO2696B1 (en) | 2002-12-23 | 2013-03-03 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists |
WO2004087685A2 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phospholipase c inhibitors for use in treating inflammatory disorders |
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MEP1008A (xx) * | 2005-12-21 | 2010-02-10 | Incyte Corp | 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina |
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WO2008030853A2 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Incyte Corporation | Combination therapy for human immunodeficiency virus infection |
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