ES2307025T3 - Combinacion de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor. - Google Patents
Combinacion de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos, un analgésico opioide y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto: trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina acetamida; las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, y la forma N-óxido del mismo.
Description
Combinación de opioides y un derivado de la
piperazina para el tratamiento del dolor.
Esta invención se refiere a nuevas formulaciones
para tratamientos del dolor y/o de la nocicepción a base de
opioides que comprende analgésicos opioides y derivados de la
piperazina 1-(1,2-piperidinil
disustituido)-4-sustituidos que
tienen actividad antagonista de la neuroquinina, en particular
actividad antagonista de NK_{1}, al uso de dicha formulación para
la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el
tratamiento de la emésis, en particular, náuseas y vómitos, dolor
y/o nocicepción, en particular en los tratamientos del dolor agudo
y crónico basados en opioides, más en particular en tratamientos
inflamatorios, postoperatorios, de sala de emergencia (ER), dolor
irruptivo, dolor neuropático y por cáncer y el uso de un antagonista
del receptor NK_{1} para la fabricación de un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento de la depresión respiratoria y la
tolerancia en los tratamientos del dolor a base de opioides.
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Los analgésicos opioides son la piedra angular
del tratamiento del dolor, especialmente en el segmento del dolor
agudo y crónico de moderado a severo. Sin embargo, los efectos
secundarios como náuseas/vómitos, estreñimiento, depresión
respiratoria y tolerancia limitan su uso. La reducción de la elevada
incidencia de náuseas y vómitos en muchos opioides usados
clínicamente es particularmente considerada como una importante
necesidad médica insatisfecha.
Las neuroquininas pertenecen a una familia de
péptidos cortos que están ampliamente distribuidas en el sistema
nervioso central y periférico de los mamíferos (Bertrand y Geppetti,
Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259
(1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol.
73:908-914 (1995), Maggi, Gen.
Pharmacol 26:911-944 (1995); Regoli y
otros, Pharmacol. Rev 46 (1994)). Ellas comparten la
secuencia común C-terminal
Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH_{2}.
Las neuroquininas liberadas de las terminaciones nerviosas
sensoriales periféricas se cree que participan en la inflamación
neurogénica. En el sistema nervioso central/médula espinal, las
neuroquininas pueden desempeñar un papel en la
percepción/transmisión del dolor y en algunos comportamientos y
reflejos autonómicos. Las tres principales neuroquininas son la
Sustancia P (SP), la Neuroquinina A (NK_{A}) y la Neuroquinina B
(NK_{B}) con afinidad preferente para tres subtipos de receptores
diferentes, denominados NK_{1}, NK_{2}, y NK_{3},
respectivamente. Sin embargo, estudios funcionales sobre receptores
clonados sugieren una fuerte interacción cruzada funcional entre
las 3 neuroquininas y sus correspondientes receptores (Maggi y
Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18:
351-355 (1997)). Las diferencias de las especies en
la estructura de los receptores NK_{1} son responsables de las
diferencias de potencia relacionadas con las especies de los
antagonistas de NK_{1} (Maggi, Gen Pharmacol.
26:911-944 (1995); Regoli y otros,
Pharmacol. Rev. 46(4): 551-599
(1994)). El receptor NK_{1} humano se asemeja estrechamente al
receptor NK_{1} de cobayos y jerbos, pero difieren notablemente
de los receptores NK_{1} de roedores. El desarrollo de
antagonistas de neuroquinina ha llevado hasta la fecha a una serie
de compuestos peptídicos que podría anticiparse que son
metabólicamente muy lábiles para ser empleados como sustancias
farmacéuticamente activas (Longmore J. y otros, DN&P
8(1):5-23 (1995)). Los antagonistas
de NK_{1} han sido estudiados para una amplia variedad de
indicaciones que incluyen emésis, estados de ansiedad (relacionados
con el estrés), respuestas inflamatorias, contracción del músculo
liso y percepción del dolor. Los antagonistas de NK_{1} se
encuentran en el desarrollo de indicaciones tales como la emésis,
ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS),
alteraciones del ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación
neurogénica, asma, trastornos de la micción, pancreatitis y
nocicepción.
Ahora ha sido sorprendentemente encontrado que
una clase de compuestos con actividad NK_{1} predominante reduce
en gran medida una serie de efectos secundarios no deseados
asociados con los analgésicos opioides, aumentando de esta manera
la tolerancia total de dichos opioides en el tratamiento del dolor,
en particular en tratamientos del dolor agudo y crónico a base de
opioides, más en particular, en tratamientos inflamatorios,
postoperatorios, de sala de emergencia (ER), dolor irruptivo, dolor
neuropático y por cáncer. Más específicamente, fue encontrado en
tratamientos del dolor a base de opioides que la emésis se inhibió,
la depresión respiratoria se redujo, la tolerancia para los
opioides se evitó y el estreñimiento no empeoró. Asimismo, debido a
la actividad antinociceptiva intrínseca de los antagonistas de
NK_{1}, incluso se observó un cierto aumento en la eficacia de
los opioides, creando de esta manera la opción de reducir la dosis
de opioides sin afectar su acción analgésica. Por último, mediante
esta combinación, propiedades psicotrópicas fueron adicionadas a la
eficacia analgésica al reducir el estrés, la ansiedad y la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados de la piperazina
1-(1,2-piperidinil
disustituido)-4-sustituidos fueron
descritos en WO 97/16440-A1, publicada el 9 de Mayo
de 1997 por Janssen Pharmaceutica NV para su utilización como
antagonistas de la sustancia P.
Las formulaciones que contienen los antagonistas
de NK_{1} y analgésicos opioides para la prevención y/o el
tratamiento del dolor y/o la nocicepción son descritas en WO
96/20009 (Merck, 4 de julio de 1996) y WO 97/25988 (Eli Lilly, 24
de Julio de 1997). No hay mención de la reducción de los efectos
secundarios aparte de la emésis.
GB 2 287 describe la combinación de los
analgésicos opioides y el antagonista de taquinina en el tratamiento
del dolor. WO 01/30371 describe compuestos quiméricos que se unen a
ambos receptores opioides y el receptor NK_{1} que producen una
analgesia efectiva e inhiben el desarrollo de la tolerancia. WO
02/32867 describe piperidinil-piperazinas como
antagonistas de la neuroquinina (por ejemplo, NK_{1}) que
contrarrestan los efectos eméticos de los analgésicos opioides como
la morfina. Bountra y otros European Journal of Pharmacology, Vol.
249, (1993), R03-R04, y Tattersall y otros.
Neurofarmacología, Vol. 33, no. 2, (1996), 259-260,
describen el CP 99994, un antagonista NK_{1}.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente
aceptable y, como ingredientes activos, una cantidad
terapéuticamente efectiva de un analgésico opioide y el compuesto
27
(+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)
benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina
acetamida, las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente
aceptables del mismo, la forma N-óxido del mismo y los
profármacos del mismo.
Las realizaciones preferidas se describen en las
reivindicaciones dependientes 2-6.
Más particularmente, la composición farmacéutica
comprende un compuesto seleccionado del grupo de:
- \bullet
- (+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1- piperazina acetamida; compuesto 27
- \bullet
- (+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetifenil)-1-piperazina acetamida, ácido (L)-málico (1:1); compuesto 95.
Las sales farmacéuticamente aceptables están
definidas para comprender las formas de las sales de adición ácida
no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos 95, 27 son
capaces de formar. Dichas sales pueden ser obtenidas mediante
tratamiento de la forma básica de los compuestos 95, 27 con ácidos
apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido
hidrohálico, en particular ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, ácidos orgánicos,
por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico,
ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
Los compuestos 95, 27 que contienen protones
ácidos también pueden ser convertidos en sus formas de sales de
amina o metal no tóxicas terapéuticamente activas mediante el
tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de
sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de
amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinos térreos, en
particular, las sales de calcio, litio, sodio, potasio y magnesio,
sales con bases orgánicas, por ejemplo, la benzatina,
N-metil-D-glucamina, las
sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo, arginina
y lisina.
En cambio, dichas formas de sales pueden ser
convertidas en las formas libres mediante tratamiento con una base
o ácido apropiado.
El término sal de adición tal como es usado en
el marco de esta solicitud también comprende solvatos que los
compuestos de acuerdo con la fórmula (I), así como las sales de los
mismos, son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, los
hidratos y los alcoholatos.
Las formas N-óxido de los compuestos 95,
27 significa que comprenden aquellos compuestos donde uno o varios
átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido,
particularmente aquellos N-óxidos donde uno o más nitrógenos
terciarios (por ejemplo de radical piperazinil o piperidinil) están
N-oxidados. Tales N-óxidos pueden ser fácilmente
obtenidos por una persona experta sin ningún tipo de habilidad
inventiva y estos son alternativas evidentes para los compuestos ya
que estos compuestos son metabolitos, que se forman por la oxidación
en el cuerpo humano tras la absorción. Como es generalmente
conocido, la oxidación es normalmente el primer paso involucrado en
el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75).
Como es también generalmente conocido, la forma de metabolito de un
compuesto también puede ser administrada a un humano en lugar del
compuesto en sí, con mucho de los mismos efectos.
Los compuestos 95, 27 poseen al menos 2
nitrógenos oxidables (fracciones de aminas terciarias). Por lo
tanto, es muy probable que los N-óxidos se formen en el
metabolismo humano.
Los compuestos 95, 27 pueden ser convertidos en
las formas de N-óxido correspondientes siguiendo los
procedimientos conocidos en el arte para la conversión de un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de N-oxidación en general puede llevarse a cabo reaccionando
el material de partida con un peróxido orgánico o inorgánico
apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo,
el peróxido de hidrógeno, los peróxidos de metales alcalinos o
peróxidos de metales alcalinos térreos, por ejemplo, peróxido de
sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados
pueden comprender los peroxi ácidos, como, por ejemplo, el ácido
bencenocarboperoxoico o el ácido bencenocarboperoxoico sustituido
con halo, por ejemplo, el ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, los ácidos
peroxoalcanoicos, por ejemplo, el ácido peroxoacético, los
alquilhidroperóxidos, por ejemplo, el tert-butil
hidroperóxido. Solventes adecuados son, por ejemplo, el agua, los
alcanoles inferiores, por ejemplo, el etanol y similares, los
hidrocarburos, por ejemplo, el tolueno, la acetona, por ejemplo,
2-butanona, los hidrocarburos halogenados, por
ejemplo, diclorometano, y mezclas de tales solventes.
A menos que se mencione o se indique lo
contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla
de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, dichas
mezclas conteniendo todos los diastereómeros y enantiómeros de la
estructura molecular básica. Más en particular, los centros
estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes en los radicales saturados (parcialmente) bivalentes
cíclicos pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos
que abarcan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en
dicho doble enlace.
Siguiendo los convenios de nomenclaturas CAS,
cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en una molécula, un descriptor R o
S es asignado (basado en la regla de las secuencias de
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
de inferior numeración, el centro de referencia. La configuración
del segundo centro estereogénico se indica utilizando los
descriptores relativos [R*,R*] o
[R*,S*], donde R* es siempre especificado como el
centro de referencia y [R*,R*] indica los centros con
la misma quiralidad y [R*,S*] indica los centros de
diferente quiralidad. Por ejemplo, si el centro quiral de inferior
numeración en la molécula tiene una configuración S, y el
segundo centro es R, el descriptor estéreo sería
especificado como S-[R*,S*]. Si "\alpha" y
"\beta" son usados: la posición del sustituyente de más alta
prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos
que tiene el menor número de anillos, siempre está arbitrariamente
en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el
sistema de anillos. La posición del sustituyente de más alta
prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de
anillos (el átomo de hidrógeno en los compuestos 95, 27 con relación
a la posición del sustituyente de más alta prioridad en el átomo de
referencia se denomina "\alpha", si está en la misma parte
del plano medio determinado por el sistema de anillos, o
"\beta", si está en la otra parte del plano medio determinado
por el sistema de anillos.
Los compuestos 27, 95, y algunos de los
compuestos intermedios tienen al menos dos centros de estereogénicos
en su estructura.
La invención también comprende composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención que comprenden compuestos
derivados (generalmente denominados "profármacos") de los
compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención,
los cuales son degradados in vivo para producir los
compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son
generalmente (aunque no siempre) de potencia inferior en el receptor
diana que los compuestos a los cuales son degradados. Los
profármacos son particularmente útiles cuando los compuestos
deseados tienen propiedades químicas o físicas que hacen su
administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto
deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede ser difícil de
transportar a través del epitelio de la mucosa, o puede tener una
vida media en el plasma indeseablemente corta. Un debate más
detallado sobre los profármacos se puede encontrar en Stella, V.J.
y otros, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985,
pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp.
455-473.
Las formas de profármacos de los compuestos
farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán
generalmente el compuesto 27 ó 95, las sales de adición ácidas o
básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido
del mismo, que tiene un grupo ácido que es esterificado o amidado.
Incluidos en tales grupos ácidos esterificados están los grupos de
la fórmula -COOR^{x}, donde R^{x} es un
C_{1}-_{6}alquil, fenil, bencil o uno de los
siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos amidados incluyen los grupos de la
fórmula -CONR^{y}R^{z}, donde R^{y} es H,
C_{1}-_{6}alquil, fenil o bencil y R^{Z} es
-OH, H, C_{1}-_{6}alquil, fenil o bencil. Los
compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino
pueden ser derivados con una cetona o un aldehído tal como
formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se
hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.
El compuesto 27 ó 95 que es preparado en los
procesos descritos a continuación puede ser sintetizado en forma de
mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar el uno del
otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en el
arte. Los compuestos racémicos de 95 ó 27 pueden ser convertidos en
las formas de sales diasteroméricas correspondientes mediante la
reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales
diastereoméricas son separadas posteriormente, por ejemplo, por
cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros son
liberados de ellas por álcali. Una manera alternativa de separar las
formas enantioméricas de los compuestos incluye la cromatografía
líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras
estereoquímicamente isoméricas también pueden ser derivadas de las
formas puras estereoquímicamente isoméricas de los materiales de
partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera
estereospecífica. Preferiblemente si un estereoisómero específico
es deseado, dicho compuesto sería sintetizado por métodos
estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearan
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
En el marco de esta solicitud, el término
opioide significa similar al opio o similar a la morfina en términos
de acción farmacológica. El amplio grupo de alcaloides del opio, de
derivados sintéticos relacionados con los alcaloides del opio, y de
los muchos péptidos sintéticos y naturales y con efectos
farmacológicos similares a la morfina se le llama opioides. Además
para tener efectos farmacológicos similares a los de la morfina, un
compuesto debe ser antagonizado por un antagonista opioide tal como
la naloxona para ser clasificado como un opioide. Las proteínas
localizadas neuronalmente a las cuales los agentes opioides se unen
para iniciar una respuesta biológica son llamados receptores
opioides. Los opioides pueden actuar de manera periférica y
central.
Opioides o analgésicos opioides adecuados para
el uso en la presente invención incluyen uno o más compuestos
seleccionados del grupo de alfentanil, buprenorfina, butorfanol,
carfentanil, codeína, diacetilmorfina, dihidrocodeína, fentanil,
hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, lofentanil, meperidina,
metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina,
propoxifeno, remifentanil y sufentanil; y sales y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Debido a su uso generalizado como analgésicos,
los analgésicos opioides preferidos para su uso en la presente
invención son uno o más compuestos seleccionados del grupo de
oxicodona, codeína, morfina, fentanil, buprenorfina, hidrocodona,
hidromorfona y sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de
los analgésicos opioides para su uso en la presente invención
incluyen aquellas sales descritas anteriormente en relación con las
sales del antagonista NK_{1}.
Sales preferidas de analgésicos opioides para su
uso en la presente invención incluyen clorhidrato de alfentanil,
hidrocloruro de buprenorfina, tartrato de butorfanol, codeína
fosfato, sulfato de codeína, clorhidrato de diacetilmorfina,
bitartrato de dihidrocodeína, citrato de fentanil, bitartrato de
hidrocodona, clorhidrato de hidromorfona, tartrato de levorfanol,
clorhidrato de meperidina, clorhidrato de metadona, sulfato de
morfina, hidrocloruro de morfina, tartrato de morfina, clorhidrato
de nalbufina, hidrocloruro de oximorfona, clorhidrato de
pentazocina, hidrocloruro de propoxifeno y napsilato de propoxifeno
(ácido 2-naftaleno sulfónico (1:1)
monohidrato).
Los analgésicos opioides más particularmente
preferidos para su uso en la presente invención son el sulfato de
morfina y el citrato de fentanil.
Los compuestos 27 ó 95 son potentes inhibidores
de los efectos mediados por la neuroquinina, en particular los
mediados a través de los receptores NK_{1}, y por lo que pueden
ser descritos como antagonistas de la neuroquinina, especialmente
como antagonistas de la sustancia P, como se indicó in vitro
por el antagonismo de la relajación inducida por la sustancia P de
las arterias coronarias porcinas lo que se describe a continuación.
La afinidad de unión de los compuestos presentes para los receptores
de neuroquinina en humanos, cobayos y jerbo puede determinarse
in vitro en una prueba de unión al receptor utilizando
^{3}H-sustancia-P como
radioligando. Los compuestos temas muestran también actividad
antagonista de la sustancia P in vivo como puede ser
evidenciado, por ejemplo, el antagonismo de la sustancia
P-inducida por extravasación de plasma en cobayos,
o el antagonismo de la emésis inducida por fármacos en hurones
(Watson y otros, Br. J. Pharmacol.
115:84-94 (1995)).
La combinación de un analgésico opioide con un
antagonista de NK_{1} resulta en la mejora de la eficacia. Además
de la ganancia en eficacia, esta combinación reduce también varios
de los efectos secundarios actualmente presentes con los opioides
clínicamente usados. Los antagonistas del receptor NK_{1} que
potencian la actividad analgésica de los opioides requieren dosis
inferiores, lo que resulta en un menor riesgo de efectos secundarios
de los opioides, en particular, emésis, depresión respiratoria y
tolerancia. Pero, además, es observado que en dosis similares (sin
dosis de opioides inferiores) también hay beneficios al añadir
NK_{1} a opioides.
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La depresión respiratoria es el efecto
secundario más serio de los analgésicos opioides y es la causa
primordial de muerte por sobredosis. Los opioides disminuyen la
sensibilidad de los quemoreceptores en el tronco cerebral para el
dióxido de carbono, un estímulo normal de reflejos ventilatorios. El
resultado es un embotamiento de la respuesta ventilatoria a los
aumentos en la tensión de dióxido de carbono (Pco_{2}) en sangre y
líquido cefalorraquídeo. Para dosis analgésicas igualmente
efectivas, la mayoría de los opioides producen un grado similar de
depresión respiratoria, como es mostrado por una elevación en la
sangre de Pco_{2}. Este efecto es al menos aditivo a aquel
producido por otros fármacos que deprimen las funciones CNS,
incluyendo los anestésicos generales y sedantes hipnóticos. La leve
depresión respiratoria producida por dosis terapéuticas de opioides
es normalmente de poca consecuencia. Sin embargo, los analgésicos
opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con lesiones
traumáticas en la cabeza, con enfisema y aquellos que sean obesos
mórbidos.
Tres a cinco veces de su dosis analgésica usual,
la morfina puede provocar paro respiratorio en el paciente no
tolerante. Por el contrario, dosis mucho mayores tendrían efectos
respiratorios mínimos en las personas tolerantes a la morfina.
La tolerancia se refiere a un efecto del fármaco
reducido con uso repetido y/o una necesidad de dosis mayores para
producir el mismo efecto. Dado que la tolerancia no se produce en la
misma medida para todos los efectos, los toxicómanos que toman
cantidades cada vez mayores de fármacos corren el riesgo de
exposición a los efectos para los cuales la tolerancia no se
desarrolla. La tolerancia se desarrolla para muchos de los efectos
de los opioides. Con la administración repetida de fármacos,
grandes dosis son necesarias para producir la misma respuesta
farmacológica. La tasa de desarrollo de la tolerancia varía con el
tejido u órgano afectado. La tolerancia se desarrolla rápidamente
para los efectos antieméticos de los opioides; más gradualmente para
sus efectos analgésico, endocrinos y respiratorios depresores, y
prácticamente ninguno para sus efectos de estreñimiento y
mióticos.
Los compuestos de acuerdo con la invención han
demostrado reducir los efectos secundarios no deseados inducidos
por los opioides. Dicha reducción puede ser probada por los ensayos
in vivo utilizando varias especies (por ejemplo, los
hurones, jerbos, ratas, cobayos) y varios modelos de dolor,
abarcando los modelos de dolor que apuntan a diferentes estados de
dolor agudo y crónico, así como modelos animales que apuntan a
perfilar los efectos secundarios de los opioides (como la emésis
inducida por opioides, tránsito GI y depresión respiratoria). Por
ejemplo, los compuestos de la presente invención:
- \bullet
- fueron capaces de inhibir la emésis inducida por opioides en varias especies;
- \bullet
- no redujeron las propiedades antinociceptivas de los opioides en los modelos de dolor agudo, visceral y de alta intensidad;
- \bullet
- tuvieron un efecto aditivo sobre las propiedades antinociceptivas de los opioides en modelos de dolor neuropático crónico e inflamación;
- \bullet
- redujo la depresión respiratoria inducida por opioides en varias especies;
- \bullet
- fueron capaces de reducir y superar la tolerancia observada con opioides administrados diariamente en un modelo de dolor neuropático crónico;
- \bullet
- no interfirieron con los efectos narcóticos centrales discriminatorios de los opioides;
- \bullet
- no tuvieron ningún efecto sobre las farmacocinéticas de los opioides cuando se administran concomitantemente. Esto excluye las interacciones farmacocinéticas como el origen de los efectos farmacológicos observados.
La presente invención por lo tanto también se
relaciona con el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con
la invención para la fabricación de un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento del dolor y/o nocicepción.
En particular, la presente invención se
relaciona con el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con
la invención para la fabricación de un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento del dolor agudo y crónico a base de
opioides, más en particular en tratamientos inflamatorios,
postoperatorios, de sala de emergencia (ER), dolor irruptivo, dolor
neuropático y por cáncer.
La presente invención se relaciona con el uso de
una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de la emésis en tratamientos del dolor a base de opioides.
La presente invención se relaciona con el uso de
una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de las náuseas y los vómitos en tratamientos del dolor a base de
opioides.
La presente invención se relaciona también con
el uso de un antagonista del receptor NK_{1}, en particular el
antagonista del receptor NK_{1} 27 ó 95, las sales de adición
ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, la forma
N-óxido del mismo y los profármacos del mismo, para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de la depresión respiratoria en tratamientos del dolor a base de
opioides.
La presente invención se relaciona también con
el de un antagonista del receptor NK_{1}, en particular el
antagonista del receptor NK_{1} 27 ó 95, las sales de adición
ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido
del mismo y los profármacos del mismo, para la fabricación de un
medicamento para reducir y/o superar la tolerancia observada con los
opioides, por ejemplo, cuando se administra diariamente en el dolor
neuropático crónico.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad efectiva del ingrediente activo,
opcionalmente en forma de sal de adición, se combina en mezcla
íntima con un portador faramacéuticamente aceptable, cuyo portador
puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma
de preparación deseada para la administración. Las composiciones
farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria
adecuada, en particular, para la administración por vía oral,
rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por
ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de
dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos
habituales puede ser empleado tal como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones
líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires,
emulsiones y soluciones; o portadores sólidos como almidones,
azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de
desintegración y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas
y tabletas. Debido a su facilidad en la administración, las
tabletas y las cápsulas representan las formas de dosificación oral
unitaria más ventajosas en cuyo caso los portadores farmacéuticos
sólidos son evidentemente empleados. Para las composiciones
parenterales, el portador usualmente comprende agua estéril, por lo
menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para
ayudar a la solubilidad, pueden ser incluidos. Las soluciones
inyectables, por ejemplo, pueden ser preparadas en las que el
portador comprende una solución salina, solución de glucosa o una
mezcla de solución salina y solución de glucosa. Las suspensiones
inyectables también pueden ser preparadas en cuyo caso portadores
líquidos, agentes de suspensión apropiados y similares pueden ser
empleados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que
están destinadas a ser convertidas, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para
la administración percutánea, el portador opcionalmente comprende
un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no
introducen un efecto nocivo importante sobre la piel. Dichos
aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden
ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas
composiciones pueden ser administradas de varias maneras, por
ejemplo, como un parche transdérmico, como una mancha, como un
ungüento. Otras composiciones pueden ser composiciones en una forma
adecuada para la aplicación sublingual, intranasal o pulmonar o
adecuada como gotas para los ojos.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de
dosificación unitaria para facilitar la administración y la
uniformidad de la dosis. La forma de dosificación unitaria como se
utiliza aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas
para como dosis unitaria, cada una de las unidades conteniendo una
determinada cantidad de ingrediente activo calculado para producir
el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador
farmacéutico requerido. Ejemplos de estas formas de dosificación
unitarias son tabletas (incluyendo las tabletas marcadas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas,
supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y
múltiplos segregados de los mismos.
Dado que los compuestos de acuerdo con la
invención son potentes antagonistas de NK_{1} oralmente
administrables, las composiciones farmacéuticas que comprenden
dichos compuestos para la administración oral son especialmente
ventajosas.
El antagonista del receptor NK_{1} y los
analgésicos opioides pueden formularse en una sola composición
farmacéutica o, alternativamente, en composiciones farmacéuticas
individuales para su uso simultáneo, separado o secuencial de
acuerdo con la presente invención. La composición farmacéutica
también puede ser un producto que comprende el antagonista del
receptor NK_{1} y el analgésico opioide como dosificación unitaria
separada.
Cuando se administra en combinación, ya sea como
composición(nes) farmacéutica(s) por separado o única,
el antagonista del receptor NK_{1} y el analgésico opioide se
presentan en una relación que es consistente con la manifestación
del efecto deseado. En particular, la relación por peso de los
antagonistas de NK_{1} a los analgésicos opioides será
adecuadamente aproximadamente de 1 a 1. Preferiblemente, esta
relación será de entre 0.001 a 1 y de 1000 a 1, y especialmente
entre 0.01 a 1 y de 100 a 1.
Un nivel de dosificación adecuado para el
antagonista del receptor NK_{1} es de alrededor de 0.001 a 25
mg/kg por día, preferentemente alrededor de 0.005 a 10 mg/kg por día
y, especialmente, alrededor de 0.005 a 5 mg/kg día. Los compuestos
pueden ser administrados en un régimen de hasta 6 veces por día,
preferiblemente 1 a 4 veces por día.
Los analgésicos opioides pueden ser
administrados a un nivel de dosificación de hasta los niveles de
dosificación convencionales para este tipo de analgésicos, pero de
preferencia a un nivel reducido de acuerdo con la presente
invención. Los niveles de dosificación adecuados dependerán del
efecto analgésico del analgésico opioide elegido, pero en general
los niveles adecuados serán de alrededor de 0.001 a 25 mg/kg por
día, preferentemente 0.005 a 10 mg/kg por día y, especialmente,
0.005 a 5 mg/kg día. El compuesto puede ser administrado en un
régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente 1 a 4 veces por
día.
Será apreciado que la cantidad de un antagonista
del receptor NK_{1} y un analgésico opioide requerida para su uso
en la prevención y/o el tratamiento del dolor y la nocicepción
variará no sólo con los compuestos o composiciones particulares
seleccionados, sino también con la ruta de administración, la
naturaleza de la condición a ser tratada, y la edad y la condición
del ser humano en necesidad de tal tratamiento, y finalmente será a
discreción del médico asistente.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden ser generalmente preparados por una sucesión de pasos, cada
uno de los cuales es conocido por la persona especializada.
La preparación de estos compuestos y sus
productos intermedios también es descrito en WO
97/16440-A1, publicado el 9 de Mayo de 1997 por
Janssen Pharmaceutica N.V, la cual es divulgada aquí como referencia
así como en otras publicaciones mencionadas en WO
97/16440-A1, como, por ejemplo,
EP-0,532,456-A.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar y no
limitar el alcance de la presente invención.
En lo adelante, "RT" significa temperatura
ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE"
significa diisopropiléter, "DCM" significa diclorometano y
"DMF" significa N,N-dimetilformamida.
a) Una mezcla de
(\pm)-1,1-dimetil
7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato
(33.34 g; preparada de acuerdo con el método descrito en
EP-A-532456) en HCl (6 N; 250 ml)
fue agitada a 70ºC durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla es
enfriada, alcalinizada con NaOH mientras se enfría hasta 25ºC, y
extraída con DCM (100 ml). La capa orgánica fue separada y la capa
acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Trietilamina (20.2 g),
seguido por
3,5-bis(trifluorometil)benzoil cloruro
(27.7 g) disuelto en un poco de DCM fueron añadidos y la mezcla fue
agitada durante 2 horas. La mezcla fue extraída con agua, y las
capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada, filtrada y el
solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de
DIPE, el precipitado fue filtrado y secado, produciendo 18.34 g del
producto. La capa madre fue evaporada y el residuo fue cristalizado
a partir de DIPE. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo
6.51 g del producto. Las dos fracciones fueron puestas juntas y
tomadas en agua y DCM, NaOH fue añadido y la mezcla fue extraída.
La capa orgánica fue secada, filtrada y el solvente fue evaporado,
produciendo 16.14 g (38%) de
(\pm)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona
(producto intermedio 3; mp. 102.5ºC).
a) Titanio (IV) isopropóxido (13.2 g) fue
añadido a una mezcla del producto intermedio 3 (17.16 g) y
N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazinaacetamida
(9.88 g) en DCM (20 ml). Esta mezcla fue agitada durante 3 horas, a
RT. Cianoborohidruro de sodio (2.52 g) en etanol (20 ml) fue
añadido y la mezcla de reacción resultante fue agitada durante la
noche a RT. Agua (10 ml) fue añadida y la mezcla de reacción fue
extraída con DCM (800 ml). La capa orgánica fue separada, secada,
filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en agua
y esta mezcla fue extraída con DCM. La capa orgánica separada fue
secada, filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue
prepurificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Las fracciones
deseadas fueron recogidas y el solvente fue evaporado, dando 4 g del
racemato trans. La resolución fue obtenida por purificación
sobre una fase estacionaria Chiralcel OD (eluyente: CH_{3}OH
100%). Dos grupos deseados de fracciones trans fueron
recogidas y su solvente fue evaporado, produciendo 1.75 g de la
fracción 1 y 2 g de la fracción 2. La fracción 1 fue disuelta en
DCM, filtrada y el filtrado fue evaporado. El residuo fue secado,
produciendo 1.55 g (6%) de
(-)-(A)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina
acetamida (compuesto 26; mp. 97.4ºC; [\alpha]^{20}_{D} =
-5.81º (c = 1% en DMF)). La fracción 2 fue disuelta en DCM,
filtrada y el filtrado fue evaporado. El residuo fue secado,
produciendo 1.70 g (6%) de
(+)-B-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina
acetamida (compuesto 27; mp. 96.8ºC; [\alpha]^{20}_{D} =
-5.71º (c = 1% en DMF)).
b) El compuesto 27 fue disuelto en
2-propanol caliente y convertido en la sal del ácido
(L)-málico con una solución de ácido
(L)-málico en 2-propanol. La mezcla
fue agitada durante 2 horas y el precipitado fue filtrado y secado,
produciendo
(+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)
benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina
acetamida ácido (L) málico (1:1) (compuesto 95).
La tabla 2 lista los compuestos 26 y 27 y
95.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad antagonista de NK_{1} de los
compuestos en la Tabla 2 ha sido divulgada por WO
97/16440-A1 la cual es descrita aquí como
referencia.
Salvo indicación en contrario, todas las pruebas
fueron realizadas con el Compuesto 95:
((+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina
acetamida, ácido (L)- málico (1:1)).
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de probar si un antagonista de
NK_{1} también era capaz de superar la emésis cuando se
coadministra con un opioide que actúa centralmente, dosis
ascendente del Compuesto 95 fueron probados contra diferentes
concentraciones de morfina en hurones no privados de alimentos
después de la administración i.p.
Sobre la base de datos preliminares, las dosis
de 0.4 y 0.8 mg/kg de morfina fueron seleccionados. El incremento
de la dosis de 0.4 a 0.8 mg/kg de morfina resultó en más animales
con emésis y el aumento de frecuencias de los períodos de emésis,
arqueadas y vómitos (Tabla 5). Dosis > 0.8 mg/kg de morfina
provocaron efectos secundarios.
A 0.4 mg/kg de morfina, una dosis submáxima que
no resultó en emésis en todos los animales probados, no fue una
tendencia significativa con el Compuesto 95 para reducir la
frecuencia de arqueadas, vómitos y períodos de emésis.
A 0,8 mg/kg de morfina, una emésis más fuerte
inducida por el fármaco estuvo presente. Dosis de 10 y 40 mg/kg
i.p. del Compuesto 95 redujo significativamente el número de
arqueadas. El número (frecuencia) de vómitos disminuyó
significativamente en presencia de 10 mg/kg del Compuesto 95 i.p. En
términos de períodos de emésis, la actividad se observó a dosis
\geq 2.5 mg/kg del Compuesto 95.
Estos resultados indican que los antagonistas de
NK_{1} pueden superar la emésis inducida por los opioides,
incluso cuando se coadministra con los opioides.
Con el fin de evaluar los efectos de
combinaciones de opioides con antagonistas de NK_{1} en la
depresión respiratoria, los experimentos se realizaron en jerbos,
cobayos y ratas, midiendo los gases en la sangre arterial y,
especialmente el aumento de la Pco_{2} inducido por opioides con
el tiempo después del tratamiento con fármacos usando un analizador
de gases en sangre (ABL Radiometer Copenhague).
El día de las pruebas, jerbos masculinos fueron
equipados con un catéter en la arteria femoral. Después de la plena
recuperación de la cirugía y la adaptación a las condiciones de
prueba, líneas base de profármacos fueron tomadas. Sólo los
animales con niveles de Pco_{2} en sangre < 30 mmHg se
incluyeron para el análisis de los fármacos. Los fármacos fueron
inyectados s.c. y se les tomaron muestras a intervalos repetidos
después del tratamiento.
Los opioides resultaron en un aumento en los
valores de Pco_{2} lo largo del tiempo. Con el compuesto 95,
hasta 10 mg/kg s.c., no se observaron efectos. La adición de 10
mg/kg s.c. del Compuesto 95 a dosis más altas de fentanilo (0.63
mg/kg s.c.) y morfina (10 mg/kg s.c.) resultaron en disminuciones
significativas en los niveles de Pco_{2} inducido por los
opioides.
Estos datos indican que el Compuesto 95 puede
reducir parte de la depresión respiratoria inducida por los
opioides. Por otra parte, una función del SP en el sistema
respiratorio es sugerida en la literatura. Si los efectos del
Compuesto 95 reflejan aquí un antagonismo de la excitación inducida
por los opioides, esto puede ser beneficioso porque una excitación
inducida por los opioides es a veces observada en sobredosis.
En ambos cobayos y ratas, los opioides no
resultan en excitación y por tanto los efectos del Compuestos 95
sobre los niveles de Pco_{2} inducido por opioides deben estar más
directamente relacionados con los efectos en el sistema
respiratorio.
Los cobayos fueron crónicamente cateterizados
con una línea intra-arterial en la arteria carótida.
Con el fin de mantener las líneas patentes, los animales fueron
conectados a bombas de infusión crónicas en sus jaulas casas y
cantidades mínimas de heparina en solución salina se administraron
diariamente. Después de la plena recuperación de los animales y la
adaptación a las condiciones de vivienda crónicas, los animales
fueron desconectados de las bombas y después del tratamiento con
fármacos s.c., las muestras fueron tomadas en sus jaulas casas a
intervalos de tiempo repetidos.
Tanto el fentanilo como la morfina resultaron en
un aumento de la Pco_{2}. Con el fentanilo, aumentos más altos de
la Pco_{2} fueron generalmente medidos. El Compuesto 95, probado
en dosis que van de 0.16 a 10 mg/kg s.c., no afectó los valores de
Pco_{2}. La adición del Compuesto 95 a ambos fentanilo y morfina
dio lugar a reducciones en los niveles de la Pco_{2} inducida por
los opioides. Los efectos fueron más pronunciados con fentanilo,
probablemente debido a las altas dosis probadas.
Las ratas fueron bien equipadas con un catéter
en la arteria femoral. Después de la plena recuperación de la
cirugía y la adaptación a las condiciones de prueba, valores de
línea base del profármaco fueron tomados. Sólo los animales con
niveles de Pco_{2} en sangre < 35 mm Hg se incluyeron. Los
fármacos fueron inyectados s.c. y se les tomaron muestras a
intervalos repetidos después del tratamiento.
Al igual que en las otras especies, los opioides
morfina y fentanilo ambos resultaron en un aumento de los niveles
de la Pco_{2} a las dosis más altas probadas. El Compuesto 95 a 40
mg/kg s.c. no afectó los niveles de la Pco_{2}. La adición de 40
mg/kg s.c. del Compuesto 95 a los opioides resultó en alguna
atenuación del aumento de la Pco_{2} inducida por los opioides,
especialmente a las dosis más altas probadas. Un análisis adicional
indicó que el Compuesto 95 especialmente redujo el número de
animales que alcanzan altos niveles (> 50 mm Hg) de la
Pco_{2}.
Por lo tanto, los datos en ratas confirman las
observaciones en cobayos y jerbos que el Compuesto 95 antagonista
de NK_{1} puede reducir el aumento de la Pco_{2} inducida por
los opioides, lo que indica el papel funcional de algunos de los
antagonistas de NK_{1} en la depresión respiratoria inducida por
los opioides.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de evaluar los efectos de
estreñimiento de los opioides en combinación con los antagonistas de
NK_{1}, una prueba de aceite de ricino se realizó en jerbos y
ratas. En ambas especies, y una hora después del pretratamiento
s.c. con los compuestos de prueba, los animales fueron desafiados
con 0.25 (jerbos) o 1 ml (ratas) de aceite de ricino, y el número
de animales que presentaron diarreas se midió cada hora hasta 8
horas después del desafío. Debido a que, en los animales control
(tratados con vehículo), > 95% reveló diarrea dentro de las 4
(ratas) y 8 h (jerbos), respectivamente, estos puntos de tiempo se
utilizaron para calcular ED_{50}s para el estreñimiento inducido
por opioides (inhibición de la diarrea inducido por opioides).
Todos los opioides probados (morfina, fentanilo,
codeína y oxicodona en jerbos y morfina y fentanilo en ratas)
resultaron en una inhibición de la diarrea inducida por aceite de
ricino dependiendo de la dosis (Tabla 6). El Compuesto 95, a dosis
de hasta 40 mg/kg s.c., tuvo efectos mínimos sobre el estreñimiento
tanto en ratas como en jerbos.
La adición del Compuestos 95 a los opioides no
alteró la ED_{50}s de los opioides, ni en jerbos, ni en ratas
(Tabla 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan los valores ED_{50}s (95% CL) en mg/kg
de los opioides para aplazar la diarrea inducida por el aceite de
ricino por 8 (jerbos) y 4 h. (ratas) respectivamente. Para cada
condición de prueba se utilizó n=5. No se observaron diferencias
entre los ED_{50}s de los opioides y las respectivas combinaciones
con el Compuesto 95.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de evaluar los efectos de añadir un
antagonista de NK_{1} a los efectos de opioides en el tránsito
gastrointestinal, una prueba del carbón se realizó en jerbos y ratas
machos. Para las pruebas, los animales fueron pretratados, s.c. con
los compuestos de prueba, 1h antes de la administración oral de 1 ml
(jerbo) ó 2 ml (rata) de carbón (10% en 5% de goma arábiga) por 100
g de peso corporal. Después de 20 min (jerbo) y 30 min (rata), los
animales fueron sacrificados, la propulsión del carbón se midió a lo
largo del intestino delgado y la relación de peristalsis fue
calculada. Esta es la relación entre la distancia alcanzada por el
carbón en el intestino delgado (medido a partir del final del
estómago (píloro)) y la longitud total del intestino delgado (hasta
el comienzo del ciego). Debido a que, en las ratas de control (n =
30) y jerbos (n = 155), una relación de peristalsis <60% nunca
fue observada, este nivel fue usado como un criterio todo o nada
para calcular la inhibición del tracto GI.
En jerbos, todos los opioides resultaron en una
inhibición de la propulsión del carbón dependiente de la dosis,
mientras que el Compuesto 95 fue inactivo. La adición del Compuesto
95 a los opioides no afectó los rendimientos de los opioides (Tabla
7).
En ratas, resultados comparables se obtuvieron
con la morfina y el Compuesto 95. Con el fentanilo, probado hasta
0.16 mg/kg s.c., ninguna inhibición del tránsito del carbón fue
observada, también cuando se combinó con 40 mg/kg s.c. del
Compuesto 95 (Tabla 7).
\newpage
Se dan los ED_{50}s (95% CL) en mg/kg de los
opioides para una inhibición de la propulsión del carbón (<60%).
No se observaron diferencias entre los ED_{50}s de los opioides y
las respectivas combinaciones.
Tomados en su conjunto como los índices de
actividad GI, los resultados de la prueba del aceite de ricino y
del carbón en ratas y jerbos confirman que los opioides tienen
efectos de estreñimiento, que no se potenciaron por el Compuesto
95.
Con el fin de evaluar los efectos de añadir un
antagonista de NK_{1} en la tolerancia inducida por opioides con
el paso del tiempo en un modelo de dolor crónico, los experimentos
se realizaron en jerbos con una lesión constrictiva crónica (ICC)
usando la prueba de rociado de acetona. En los jerbos ICC, la
acetona demostró que produce un aumento de la reactividad del dolor
(frío/hiperalgesia química). Esta reactividad del dolor puede ser
muy antagonizada por los opioides, pero no por los antagonistas de
NK_{1}.
Para probar si el Compuesto 95 podría prevenir
la pérdida de eficacia de la morfina a través del tiempo en este
modelo, los jerbos ICC fueron probados durante un período de 11 días
recibiendo dos veces al día i.p. inyecciones tanto del vehículo,
2.5 mg/kg de morfina, 2.5 mg/kg del Compuesto 95 o la combinación de
2.5 mg/kg de morfina con 2.5 mg/kg del Compuesto 95.
Como fue observado, la morfina redujo mucho el
comportamiento de reanimación inducido por la acetona, pero las
reducciones de la actividad se hicieron evidentes a partir del
segundo día en adelante. El día 7, no había ya ninguna diferencia
con los controles. Con el Compuesto 95, una actividad limitada
estuvo presente durante algunos días del experimento. La
combinación del Compuesto 95 con la morfina resultó en una actividad
inicial en el primer día similar a la morfina sola, y en
contraposición a la morfina, la actividad se mantuvo presente
durante todo el período de prueba.
Estos datos indican que, bajo determinadas
condiciones de prueba, un antagonista de NK_{1} puede superar la
pérdida de eficacia de un opioide con el tiempo, apuntando a la
prevención del desarrollo de tolerancia a los efectos funcionales
de estos fármacos.
Con el fin de evaluar si un antagonista de
NK_{1} podría interferir con el potencial de abuso, y
especialmente con las propiedades narcóticas centrales de los
opioides, los efectos del Compuesto 95 en las propiedades de
estímulo discriminativo del fentanilo fueron estudiadas en ratas
entrenadas para discriminar 0.04 mg/kg s.c. de fentanilo a partir
de solución salina en un procedimiento de prueba con alimentación
reforzada con dos palancas.
Los valores ED_{50} (95% CL) del fentanilo
para la generalización del estímulo en ratas entrenadas inyectadas
con fentanilo s.c. 30 y 60 min antes de la prueba fueron 0.018
(0.012-0.028) y 0.021 (0.016-0.029)
mg/kg, respectivamente.
El Compuesto 95 a dosis que van de 0.63 a 40
mg/kg s.c. no muestran ninguna generalización, ni ningún antagonismo
de la señal de fentanil.
El pretratamiento con 10 ó 40 mg/kg del
Compuesto 95 no afectó la generalización del estímulo al fentanilo
en ratas entrenadas con fentanilo. No se observaron cambios en las
curvas de dosis-respuesta de fentanilo, ni hubo un
cambio en los valores ED_{50} para la generalización del estímulo
(Tabla 8).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan en mg/kg los ED_{50}s (95% CL) de
fentanilo para la generalización del estímulo después del
pretratamiento con varias dosis del Compuesto 95 en ratas
entrenadas para discriminar 0.04 mg/kg de fentanilo a partir de
solución salina en un procedimiento de prueba de discriminación del
fármaco con alimentación reforzada de dos palancas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican claramente que, en
ratas, el Compuesto 95 no interfiere con las propiedades de estímulo
discriminativo del opioide fentanilo.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
portador farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos,
un analgésico opioide y una cantidad terapéuticamente efectiva del
compuesto:
trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina
acetamida;
las sales de adición ácidas o
básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, y la forma
N-óxido del
mismo.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, donde el compuesto terapéuticamente efectivo
está presente como
(+)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina
acetamida.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde la sal es ácido
(L)-málico (1:1).
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada
porque es formulada para su uso simultáneo, separado o
secuencial.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado
porque el analgésico opioide es uno o más compuestos seleccionados
del grupo de alfentanil, buprenorfina, butorfanol, carfentanil,
codeína, diacetilmorfina, dihidrocodeína, fentanil, hidrocodona,
hidromorfona, levorfanol, lofentanil, meperidina, metadona,
morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno,
remifentanil y sufentanil y derivados y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, caracterizada porque el analgésico
opioide es uno o más compuestos seleccionados del grupo de
oxicodona, codeína, morfina, fentanil, buprenorfina, hidrocodona,
hidromorfona y sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada
porque está en una forma adecuada para ser administrada por vía
oral.
8. El uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
del dolor y/o la nocicepción.
9. El uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
del dolor agudo y crónico, más en particular en tratamientos
inflamatorios, postoperatorios, de sala de emergencia (ER), dolor
irruptivo, dolor neuropático y por cáncer.
10. El uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de la emésis en tratamientos del dolor a base de opioides.
11. El uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de las náuseas y los vómitos en tratamientos del dolor a base de
opioides.
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