ES2307025T3 - Combinacion de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos, un analgésico opioide y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto: trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina acetamida; las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, y la forma N-óxido del mismo.

Description

Combinación de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevas formulaciones para tratamientos del dolor y/o de la nocicepción a base de opioides que comprende analgésicos opioides y derivados de la piperazina 1-(1,2-piperidinil disustituido)-4-sustituidos que tienen actividad antagonista de la neuroquinina, en particular actividad antagonista de NK_{1}, al uso de dicha formulación para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la emésis, en particular, náuseas y vómitos, dolor y/o nocicepción, en particular en los tratamientos del dolor agudo y crónico basados en opioides, más en particular en tratamientos inflamatorios, postoperatorios, de sala de emergencia (ER), dolor irruptivo, dolor neuropático y por cáncer y el uso de un antagonista del receptor NK_{1} para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la depresión respiratoria y la tolerancia en los tratamientos del dolor a base de opioides.

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Antecedentes de la invención

Los analgésicos opioides son la piedra angular del tratamiento del dolor, especialmente en el segmento del dolor agudo y crónico de moderado a severo. Sin embargo, los efectos secundarios como náuseas/vómitos, estreñimiento, depresión respiratoria y tolerancia limitan su uso. La reducción de la elevada incidencia de náuseas y vómitos en muchos opioides usados clínicamente es particularmente considerada como una importante necesidad médica insatisfecha.

Las neuroquininas pertenecen a una familia de péptidos cortos que están ampliamente distribuidas en el sistema nervioso central y periférico de los mamíferos (Bertrand y Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995), Maggi, Gen. Pharmacol 26:911-944 (1995); Regoli y otros, Pharmacol. Rev 46 (1994)). Ellas comparten la secuencia común C-terminal Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH_{2}. Las neuroquininas liberadas de las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas se cree que participan en la inflamación neurogénica. En el sistema nervioso central/médula espinal, las neuroquininas pueden desempeñar un papel en la percepción/transmisión del dolor y en algunos comportamientos y reflejos autonómicos. Las tres principales neuroquininas son la Sustancia P (SP), la Neuroquinina A (NK_{A}) y la Neuroquinina B (NK_{B}) con afinidad preferente para tres subtipos de receptores diferentes, denominados NK_{1}, NK_{2}, y NK_{3}, respectivamente. Sin embargo, estudios funcionales sobre receptores clonados sugieren una fuerte interacción cruzada funcional entre las 3 neuroquininas y sus correspondientes receptores (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18: 351-355 (1997)). Las diferencias de las especies en la estructura de los receptores NK_{1} son responsables de las diferencias de potencia relacionadas con las especies de los antagonistas de NK_{1} (Maggi, Gen Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli y otros, Pharmacol. Rev. 46(4): 551-599 (1994)). El receptor NK_{1} humano se asemeja estrechamente al receptor NK_{1} de cobayos y jerbos, pero difieren notablemente de los receptores NK_{1} de roedores. El desarrollo de antagonistas de neuroquinina ha llevado hasta la fecha a una serie de compuestos peptídicos que podría anticiparse que son metabólicamente muy lábiles para ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. y otros, DN&P 8(1):5-23 (1995)). Los antagonistas de NK_{1} han sido estudiados para una amplia variedad de indicaciones que incluyen emésis, estados de ansiedad (relacionados con el estrés), respuestas inflamatorias, contracción del músculo liso y percepción del dolor. Los antagonistas de NK_{1} se encuentran en el desarrollo de indicaciones tales como la emésis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos de la micción, pancreatitis y nocicepción.

Ahora ha sido sorprendentemente encontrado que una clase de compuestos con actividad NK_{1} predominante reduce en gran medida una serie de efectos secundarios no deseados asociados con los analgésicos opioides, aumentando de esta manera la tolerancia total de dichos opioides en el tratamiento del dolor, en particular en tratamientos del dolor agudo y crónico a base de opioides, más en particular, en tratamientos inflamatorios, postoperatorios, de sala de emergencia (ER), dolor irruptivo, dolor neuropático y por cáncer. Más específicamente, fue encontrado en tratamientos del dolor a base de opioides que la emésis se inhibió, la depresión respiratoria se redujo, la tolerancia para los opioides se evitó y el estreñimiento no empeoró. Asimismo, debido a la actividad antinociceptiva intrínseca de los antagonistas de NK_{1}, incluso se observó un cierto aumento en la eficacia de los opioides, creando de esta manera la opción de reducir la dosis de opioides sin afectar su acción analgésica. Por último, mediante esta combinación, propiedades psicotrópicas fueron adicionadas a la eficacia analgésica al reducir el estrés, la ansiedad y la depresión.

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Antecedentes del arte anterior

Derivados de la piperazina 1-(1,2-piperidinil disustituido)-4-sustituidos fueron descritos en WO 97/16440-A1, publicada el 9 de Mayo de 1997 por Janssen Pharmaceutica NV para su utilización como antagonistas de la sustancia P.

Las formulaciones que contienen los antagonistas de NK_{1} y analgésicos opioides para la prevención y/o el tratamiento del dolor y/o la nocicepción son descritas en WO 96/20009 (Merck, 4 de julio de 1996) y WO 97/25988 (Eli Lilly, 24 de Julio de 1997). No hay mención de la reducción de los efectos secundarios aparte de la emésis.

GB 2 287 describe la combinación de los analgésicos opioides y el antagonista de taquinina en el tratamiento del dolor. WO 01/30371 describe compuestos quiméricos que se unen a ambos receptores opioides y el receptor NK_{1} que producen una analgesia efectiva e inhiben el desarrollo de la tolerancia. WO 02/32867 describe piperidinil-piperazinas como antagonistas de la neuroquinina (por ejemplo, NK_{1}) que contrarrestan los efectos eméticos de los analgésicos opioides como la morfina. Bountra y otros European Journal of Pharmacology, Vol. 249, (1993), R03-R04, y Tattersall y otros. Neurofarmacología, Vol. 33, no. 2, (1996), 259-260, describen el CP 99994, un antagonista NK_{1}.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un analgésico opioide y el compuesto 27 (+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil) benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina acetamida, las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, la forma N-óxido del mismo y los profármacos del mismo.

Las realizaciones preferidas se describen en las reivindicaciones dependientes 2-6.

Más particularmente, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo de:

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(+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1- piperazina acetamida; compuesto 27

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(+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetifenil)-1-piperazina acetamida, ácido (L)-málico (1:1); compuesto 95.

Las sales farmacéuticamente aceptables están definidas para comprender las formas de las sales de adición ácida no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos 95, 27 son capaces de formar. Dichas sales pueden ser obtenidas mediante tratamiento de la forma básica de los compuestos 95, 27 con ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidrohálico, en particular ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.

Los compuestos 95, 27 que contienen protones ácidos también pueden ser convertidos en sus formas de sales de amina o metal no tóxicas terapéuticamente activas mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinos térreos, en particular, las sales de calcio, litio, sodio, potasio y magnesio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, la benzatina, N-metil-D-glucamina, las sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo, arginina y lisina.

En cambio, dichas formas de sales pueden ser convertidas en las formas libres mediante tratamiento con una base o ácido apropiado.

El término sal de adición tal como es usado en el marco de esta solicitud también comprende solvatos que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, los hidratos y los alcoholatos.

Las formas N-óxido de los compuestos 95, 27 significa que comprenden aquellos compuestos donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos donde uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo de radical piperazinil o piperidinil) están N-oxidados. Tales N-óxidos pueden ser fácilmente obtenidos por una persona experta sin ningún tipo de habilidad inventiva y estos son alternativas evidentes para los compuestos ya que estos compuestos son metabolitos, que se forman por la oxidación en el cuerpo humano tras la absorción. Como es generalmente conocido, la oxidación es normalmente el primer paso involucrado en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como es también generalmente conocido, la forma de metabolito de un compuesto también puede ser administrada a un humano en lugar del compuesto en sí, con mucho de los mismos efectos.

Los compuestos 95, 27 poseen al menos 2 nitrógenos oxidables (fracciones de aminas terciarias). Por lo tanto, es muy probable que los N-óxidos se formen en el metabolismo humano.

Los compuestos 95, 27 pueden ser convertidos en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en el arte para la conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación en general puede llevarse a cabo reaccionando el material de partida con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, el peróxido de hidrógeno, los peróxidos de metales alcalinos o peróxidos de metales alcalinos térreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender los peroxi ácidos, como, por ejemplo, el ácido bencenocarboperoxoico o el ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, el ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, los ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, el ácido peroxoacético, los alquilhidroperóxidos, por ejemplo, el tert-butil hidroperóxido. Solventes adecuados son, por ejemplo, el agua, los alcanoles inferiores, por ejemplo, el etanol y similares, los hidrocarburos, por ejemplo, el tolueno, la acetona, por ejemplo, 2-butanona, los hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de tales solventes.

A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, dichas mezclas conteniendo todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales saturados (parcialmente) bivalentes cíclicos pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace.

Siguiendo los convenios de nomenclaturas CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, un descriptor R o S es asignado (basado en la regla de las secuencias de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de inferior numeración, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando los descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* es siempre especificado como el centro de referencia y [R*,R*] indica los centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica los centros de diferente quiralidad. Por ejemplo, si el centro quiral de inferior numeración en la molécula tiene una configuración S, y el segundo centro es R, el descriptor estéreo sería especificado como S-[R*,S*]. Si "\alpha" y "\beta" son usados: la posición del sustituyente de más alta prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el menor número de anillos, siempre está arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de más alta prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (el átomo de hidrógeno en los compuestos 95, 27 con relación a la posición del sustituyente de más alta prioridad en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si está en la misma parte del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si está en la otra parte del plano medio determinado por el sistema de anillos.

Los compuestos 27, 95, y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos dos centros de estereogénicos en su estructura.

La invención también comprende composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención que comprenden compuestos derivados (generalmente denominados "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, los cuales son degradados in vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son generalmente (aunque no siempre) de potencia inferior en el receptor diana que los compuestos a los cuales son degradados. Los profármacos son particularmente útiles cuando los compuestos deseados tienen propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede ser difícil de transportar a través del epitelio de la mucosa, o puede tener una vida media en el plasma indeseablemente corta. Un debate más detallado sobre los profármacos se puede encontrar en Stella, V.J. y otros, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.

Las formas de profármacos de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán generalmente el compuesto 27 ó 95, las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido del mismo, que tiene un grupo ácido que es esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos esterificados están los grupos de la fórmula -COOR^{x}, donde R^{x} es un C_{1}-_{6}alquil, fenil, bencil o uno de los siguientes grupos:

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Los grupos amidados incluyen los grupos de la fórmula -CONR^{y}R^{z}, donde R^{y} es H, C_{1}-_{6}alquil, fenil o bencil y R^{Z} es -OH, H, C_{1}-_{6}alquil, fenil o bencil. Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden ser derivados con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.

El compuesto 27 ó 95 que es preparado en los procesos descritos a continuación puede ser sintetizado en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar el uno del otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémicos de 95 ó 27 pueden ser convertidos en las formas de sales diasteroméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas son separadas posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros son liberados de ellas por álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos incluye la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas también pueden ser derivadas de las formas puras estereoquímicamente isoméricas de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereospecífica. Preferiblemente si un estereoisómero específico es deseado, dicho compuesto sería sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

En el marco de esta solicitud, el término opioide significa similar al opio o similar a la morfina en términos de acción farmacológica. El amplio grupo de alcaloides del opio, de derivados sintéticos relacionados con los alcaloides del opio, y de los muchos péptidos sintéticos y naturales y con efectos farmacológicos similares a la morfina se le llama opioides. Además para tener efectos farmacológicos similares a los de la morfina, un compuesto debe ser antagonizado por un antagonista opioide tal como la naloxona para ser clasificado como un opioide. Las proteínas localizadas neuronalmente a las cuales los agentes opioides se unen para iniciar una respuesta biológica son llamados receptores opioides. Los opioides pueden actuar de manera periférica y central.

Opioides o analgésicos opioides adecuados para el uso en la presente invención incluyen uno o más compuestos seleccionados del grupo de alfentanil, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, codeína, diacetilmorfina, dihidrocodeína, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, lofentanil, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, remifentanil y sufentanil; y sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Debido a su uso generalizado como analgésicos, los analgésicos opioides preferidos para su uso en la presente invención son uno o más compuestos seleccionados del grupo de oxicodona, codeína, morfina, fentanil, buprenorfina, hidrocodona, hidromorfona y sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los analgésicos opioides para su uso en la presente invención incluyen aquellas sales descritas anteriormente en relación con las sales del antagonista NK_{1}.

Sales preferidas de analgésicos opioides para su uso en la presente invención incluyen clorhidrato de alfentanil, hidrocloruro de buprenorfina, tartrato de butorfanol, codeína fosfato, sulfato de codeína, clorhidrato de diacetilmorfina, bitartrato de dihidrocodeína, citrato de fentanil, bitartrato de hidrocodona, clorhidrato de hidromorfona, tartrato de levorfanol, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de metadona, sulfato de morfina, hidrocloruro de morfina, tartrato de morfina, clorhidrato de nalbufina, hidrocloruro de oximorfona, clorhidrato de pentazocina, hidrocloruro de propoxifeno y napsilato de propoxifeno (ácido 2-naftaleno sulfónico (1:1) monohidrato).

Los analgésicos opioides más particularmente preferidos para su uso en la presente invención son el sulfato de morfina y el citrato de fentanil.

Farmacología

Los compuestos 27 ó 95 son potentes inhibidores de los efectos mediados por la neuroquinina, en particular los mediados a través de los receptores NK_{1}, y por lo que pueden ser descritos como antagonistas de la neuroquinina, especialmente como antagonistas de la sustancia P, como se indicó in vitro por el antagonismo de la relajación inducida por la sustancia P de las arterias coronarias porcinas lo que se describe a continuación. La afinidad de unión de los compuestos presentes para los receptores de neuroquinina en humanos, cobayos y jerbo puede determinarse in vitro en una prueba de unión al receptor utilizando ^{3}H-sustancia-P como radioligando. Los compuestos temas muestran también actividad antagonista de la sustancia P in vivo como puede ser evidenciado, por ejemplo, el antagonismo de la sustancia P-inducida por extravasación de plasma en cobayos, o el antagonismo de la emésis inducida por fármacos en hurones (Watson y otros, Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995)).

La combinación de un analgésico opioide con un antagonista de NK_{1} resulta en la mejora de la eficacia. Además de la ganancia en eficacia, esta combinación reduce también varios de los efectos secundarios actualmente presentes con los opioides clínicamente usados. Los antagonistas del receptor NK_{1} que potencian la actividad analgésica de los opioides requieren dosis inferiores, lo que resulta en un menor riesgo de efectos secundarios de los opioides, en particular, emésis, depresión respiratoria y tolerancia. Pero, además, es observado que en dosis similares (sin dosis de opioides inferiores) también hay beneficios al añadir NK_{1} a opioides.

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La depresión respiratoria es el efecto secundario más serio de los analgésicos opioides y es la causa primordial de muerte por sobredosis. Los opioides disminuyen la sensibilidad de los quemoreceptores en el tronco cerebral para el dióxido de carbono, un estímulo normal de reflejos ventilatorios. El resultado es un embotamiento de la respuesta ventilatoria a los aumentos en la tensión de dióxido de carbono (Pco_{2}) en sangre y líquido cefalorraquídeo. Para dosis analgésicas igualmente efectivas, la mayoría de los opioides producen un grado similar de depresión respiratoria, como es mostrado por una elevación en la sangre de Pco_{2}. Este efecto es al menos aditivo a aquel producido por otros fármacos que deprimen las funciones CNS, incluyendo los anestésicos generales y sedantes hipnóticos. La leve depresión respiratoria producida por dosis terapéuticas de opioides es normalmente de poca consecuencia. Sin embargo, los analgésicos opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con lesiones traumáticas en la cabeza, con enfisema y aquellos que sean obesos mórbidos.

Tres a cinco veces de su dosis analgésica usual, la morfina puede provocar paro respiratorio en el paciente no tolerante. Por el contrario, dosis mucho mayores tendrían efectos respiratorios mínimos en las personas tolerantes a la morfina.

La tolerancia se refiere a un efecto del fármaco reducido con uso repetido y/o una necesidad de dosis mayores para producir el mismo efecto. Dado que la tolerancia no se produce en la misma medida para todos los efectos, los toxicómanos que toman cantidades cada vez mayores de fármacos corren el riesgo de exposición a los efectos para los cuales la tolerancia no se desarrolla. La tolerancia se desarrolla para muchos de los efectos de los opioides. Con la administración repetida de fármacos, grandes dosis son necesarias para producir la misma respuesta farmacológica. La tasa de desarrollo de la tolerancia varía con el tejido u órgano afectado. La tolerancia se desarrolla rápidamente para los efectos antieméticos de los opioides; más gradualmente para sus efectos analgésico, endocrinos y respiratorios depresores, y prácticamente ninguno para sus efectos de estreñimiento y mióticos.

Los compuestos de acuerdo con la invención han demostrado reducir los efectos secundarios no deseados inducidos por los opioides. Dicha reducción puede ser probada por los ensayos in vivo utilizando varias especies (por ejemplo, los hurones, jerbos, ratas, cobayos) y varios modelos de dolor, abarcando los modelos de dolor que apuntan a diferentes estados de dolor agudo y crónico, así como modelos animales que apuntan a perfilar los efectos secundarios de los opioides (como la emésis inducida por opioides, tránsito GI y depresión respiratoria). Por ejemplo, los compuestos de la presente invención:

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fueron capaces de inhibir la emésis inducida por opioides en varias especies;

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no redujeron las propiedades antinociceptivas de los opioides en los modelos de dolor agudo, visceral y de alta intensidad;

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tuvieron un efecto aditivo sobre las propiedades antinociceptivas de los opioides en modelos de dolor neuropático crónico e inflamación;

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redujo la depresión respiratoria inducida por opioides en varias especies;

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fueron capaces de reducir y superar la tolerancia observada con opioides administrados diariamente en un modelo de dolor neuropático crónico;

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no interfirieron con los efectos narcóticos centrales discriminatorios de los opioides;

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no tuvieron ningún efecto sobre las farmacocinéticas de los opioides cuando se administran concomitantemente. Esto excluye las interacciones farmacocinéticas como el origen de los efectos farmacológicos observados.

La presente invención por lo tanto también se relaciona con el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del dolor y/o nocicepción.

En particular, la presente invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del dolor agudo y crónico a base de opioides, más en particular en tratamientos inflamatorios, postoperatorios, de sala de emergencia (ER), dolor irruptivo, dolor neuropático y por cáncer.

La presente invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la emésis en tratamientos del dolor a base de opioides.

La presente invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las náuseas y los vómitos en tratamientos del dolor a base de opioides.

La presente invención se relaciona también con el uso de un antagonista del receptor NK_{1}, en particular el antagonista del receptor NK_{1} 27 ó 95, las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, la forma N-óxido del mismo y los profármacos del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la depresión respiratoria en tratamientos del dolor a base de opioides.

La presente invención se relaciona también con el de un antagonista del receptor NK_{1}, en particular el antagonista del receptor NK_{1} 27 ó 95, las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y los profármacos del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir y/o superar la tolerancia observada con los opioides, por ejemplo, cuando se administra diariamente en el dolor neuropático crónico.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del ingrediente activo, opcionalmente en forma de sal de adición, se combina en mezcla íntima con un portador faramacéuticamente aceptable, cuyo portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Las composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos habituales puede ser empleado tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas de dosificación oral unitaria más ventajosas en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son evidentemente empleados. Para las composiciones parenterales, el portador usualmente comprende agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, pueden ser incluidos. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden ser preparadas en las que el portador comprende una solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden ser preparadas en cuyo caso portadores líquidos, agentes de suspensión apropiados y similares pueden ser empleados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no introducen un efecto nocivo importante sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una mancha, como un ungüento. Otras composiciones pueden ser composiciones en una forma adecuada para la aplicación sublingual, intranasal o pulmonar o adecuada como gotas para los ojos.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La forma de dosificación unitaria como se utiliza aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas para como dosis unitaria, cada una de las unidades conteniendo una determinada cantidad de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de estas formas de dosificación unitarias son tabletas (incluyendo las tabletas marcadas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.

Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes antagonistas de NK_{1} oralmente administrables, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para la administración oral son especialmente ventajosas.

El antagonista del receptor NK_{1} y los analgésicos opioides pueden formularse en una sola composición farmacéutica o, alternativamente, en composiciones farmacéuticas individuales para su uso simultáneo, separado o secuencial de acuerdo con la presente invención. La composición farmacéutica también puede ser un producto que comprende el antagonista del receptor NK_{1} y el analgésico opioide como dosificación unitaria separada.

Cuando se administra en combinación, ya sea como composición(nes) farmacéutica(s) por separado o única, el antagonista del receptor NK_{1} y el analgésico opioide se presentan en una relación que es consistente con la manifestación del efecto deseado. En particular, la relación por peso de los antagonistas de NK_{1} a los analgésicos opioides será adecuadamente aproximadamente de 1 a 1. Preferiblemente, esta relación será de entre 0.001 a 1 y de 1000 a 1, y especialmente entre 0.01 a 1 y de 100 a 1.

Un nivel de dosificación adecuado para el antagonista del receptor NK_{1} es de alrededor de 0.001 a 25 mg/kg por día, preferentemente alrededor de 0.005 a 10 mg/kg por día y, especialmente, alrededor de 0.005 a 5 mg/kg día. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente 1 a 4 veces por día.

Los analgésicos opioides pueden ser administrados a un nivel de dosificación de hasta los niveles de dosificación convencionales para este tipo de analgésicos, pero de preferencia a un nivel reducido de acuerdo con la presente invención. Los niveles de dosificación adecuados dependerán del efecto analgésico del analgésico opioide elegido, pero en general los niveles adecuados serán de alrededor de 0.001 a 25 mg/kg por día, preferentemente 0.005 a 10 mg/kg por día y, especialmente, 0.005 a 5 mg/kg día. El compuesto puede ser administrado en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente 1 a 4 veces por día.

Será apreciado que la cantidad de un antagonista del receptor NK_{1} y un analgésico opioide requerida para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor y la nocicepción variará no sólo con los compuestos o composiciones particulares seleccionados, sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la condición a ser tratada, y la edad y la condición del ser humano en necesidad de tal tratamiento, y finalmente será a discreción del médico asistente.

Química

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser generalmente preparados por una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por la persona especializada.

La preparación de estos compuestos y sus productos intermedios también es descrito en WO 97/16440-A1, publicado el 9 de Mayo de 1997 por Janssen Pharmaceutica N.V, la cual es divulgada aquí como referencia así como en otras publicaciones mencionadas en WO 97/16440-A1, como, por ejemplo, EP-0,532,456-A.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la presente invención.

Sección Experimental

En lo adelante, "RT" significa temperatura ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa diisopropiléter, "DCM" significa diclorometano y "DMF" significa N,N-dimetilformamida.

A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A.2

a) Una mezcla de (\pm)-1,1-dimetil 7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato (33.34 g; preparada de acuerdo con el método descrito en EP-A-532456) en HCl (6 N; 250 ml) fue agitada a 70ºC durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla es enfriada, alcalinizada con NaOH mientras se enfría hasta 25ºC, y extraída con DCM (100 ml). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Trietilamina (20.2 g), seguido por 3,5-bis(trifluorometil)benzoil cloruro (27.7 g) disuelto en un poco de DCM fueron añadidos y la mezcla fue agitada durante 2 horas. La mezcla fue extraída con agua, y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de DIPE, el precipitado fue filtrado y secado, produciendo 18.34 g del producto. La capa madre fue evaporada y el residuo fue cristalizado a partir de DIPE. El precipitado fue filtrado y secado, produciendo 6.51 g del producto. Las dos fracciones fueron puestas juntas y tomadas en agua y DCM, NaOH fue añadido y la mezcla fue extraída. La capa orgánica fue secada, filtrada y el solvente fue evaporado, produciendo 16.14 g (38%) de (\pm)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona (producto intermedio 3; mp. 102.5ºC).

B. Preparación de los compuestos (I) 27 ó 95 Ejemplo B.3

a) Titanio (IV) isopropóxido (13.2 g) fue añadido a una mezcla del producto intermedio 3 (17.16 g) y N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazinaacetamida (9.88 g) en DCM (20 ml). Esta mezcla fue agitada durante 3 horas, a RT. Cianoborohidruro de sodio (2.52 g) en etanol (20 ml) fue añadido y la mezcla de reacción resultante fue agitada durante la noche a RT. Agua (10 ml) fue añadida y la mezcla de reacción fue extraída con DCM (800 ml). La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en agua y esta mezcla fue extraída con DCM. La capa orgánica separada fue secada, filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue prepurificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Las fracciones deseadas fueron recogidas y el solvente fue evaporado, dando 4 g del racemato trans. La resolución fue obtenida por purificación sobre una fase estacionaria Chiralcel OD (eluyente: CH_{3}OH 100%). Dos grupos deseados de fracciones trans fueron recogidas y su solvente fue evaporado, produciendo 1.75 g de la fracción 1 y 2 g de la fracción 2. La fracción 1 fue disuelta en DCM, filtrada y el filtrado fue evaporado. El residuo fue secado, produciendo 1.55 g (6%) de (-)-(A)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina acetamida (compuesto 26; mp. 97.4ºC; [\alpha]^{20}_{D} = -5.81º (c = 1% en DMF)). La fracción 2 fue disuelta en DCM, filtrada y el filtrado fue evaporado. El residuo fue secado, produciendo 1.70 g (6%) de (+)-B-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina acetamida (compuesto 27; mp. 96.8ºC; [\alpha]^{20}_{D} = -5.71º (c = 1% en DMF)).

b) El compuesto 27 fue disuelto en 2-propanol caliente y convertido en la sal del ácido (L)-málico con una solución de ácido (L)-málico en 2-propanol. La mezcla fue agitada durante 2 horas y el precipitado fue filtrado y secado, produciendo (+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil) benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina acetamida ácido (L) málico (1:1) (compuesto 95).

La tabla 2 lista los compuestos 26 y 27 y 95.

TABLA 2

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C. Ejemplos farmacológicos C.1: NK_{1}-antagonismo

La actividad antagonista de NK_{1} de los compuestos en la Tabla 2 ha sido divulgada por WO 97/16440-A1 la cual es descrita aquí como referencia.

Salvo indicación en contrario, todas las pruebas fueron realizadas con el Compuesto 95: ((+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina acetamida, ácido (L)- málico (1:1)).

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C.2: Inhibición de la emésis inducido por morfina en hurones

Con el fin de probar si un antagonista de NK_{1} también era capaz de superar la emésis cuando se coadministra con un opioide que actúa centralmente, dosis ascendente del Compuesto 95 fueron probados contra diferentes concentraciones de morfina en hurones no privados de alimentos después de la administración i.p.

Sobre la base de datos preliminares, las dosis de 0.4 y 0.8 mg/kg de morfina fueron seleccionados. El incremento de la dosis de 0.4 a 0.8 mg/kg de morfina resultó en más animales con emésis y el aumento de frecuencias de los períodos de emésis, arqueadas y vómitos (Tabla 5). Dosis > 0.8 mg/kg de morfina provocaron efectos secundarios.

A 0.4 mg/kg de morfina, una dosis submáxima que no resultó en emésis en todos los animales probados, no fue una tendencia significativa con el Compuesto 95 para reducir la frecuencia de arqueadas, vómitos y períodos de emésis.

A 0,8 mg/kg de morfina, una emésis más fuerte inducida por el fármaco estuvo presente. Dosis de 10 y 40 mg/kg i.p. del Compuesto 95 redujo significativamente el número de arqueadas. El número (frecuencia) de vómitos disminuyó significativamente en presencia de 10 mg/kg del Compuesto 95 i.p. En términos de períodos de emésis, la actividad se observó a dosis \geq 2.5 mg/kg del Compuesto 95.

Estos resultados indican que los antagonistas de NK_{1} pueden superar la emésis inducida por los opioides, incluso cuando se coadministra con los opioides.

4

C.3: Depresión respiratoria

Con el fin de evaluar los efectos de combinaciones de opioides con antagonistas de NK_{1} en la depresión respiratoria, los experimentos se realizaron en jerbos, cobayos y ratas, midiendo los gases en la sangre arterial y, especialmente el aumento de la Pco_{2} inducido por opioides con el tiempo después del tratamiento con fármacos usando un analizador de gases en sangre (ABL Radiometer Copenhague).

El día de las pruebas, jerbos masculinos fueron equipados con un catéter en la arteria femoral. Después de la plena recuperación de la cirugía y la adaptación a las condiciones de prueba, líneas base de profármacos fueron tomadas. Sólo los animales con niveles de Pco_{2} en sangre < 30 mmHg se incluyeron para el análisis de los fármacos. Los fármacos fueron inyectados s.c. y se les tomaron muestras a intervalos repetidos después del tratamiento.

Los opioides resultaron en un aumento en los valores de Pco_{2} lo largo del tiempo. Con el compuesto 95, hasta 10 mg/kg s.c., no se observaron efectos. La adición de 10 mg/kg s.c. del Compuesto 95 a dosis más altas de fentanilo (0.63 mg/kg s.c.) y morfina (10 mg/kg s.c.) resultaron en disminuciones significativas en los niveles de Pco_{2} inducido por los opioides.

Estos datos indican que el Compuesto 95 puede reducir parte de la depresión respiratoria inducida por los opioides. Por otra parte, una función del SP en el sistema respiratorio es sugerida en la literatura. Si los efectos del Compuesto 95 reflejan aquí un antagonismo de la excitación inducida por los opioides, esto puede ser beneficioso porque una excitación inducida por los opioides es a veces observada en sobredosis.

En ambos cobayos y ratas, los opioides no resultan en excitación y por tanto los efectos del Compuestos 95 sobre los niveles de Pco_{2} inducido por opioides deben estar más directamente relacionados con los efectos en el sistema respiratorio.

Los cobayos fueron crónicamente cateterizados con una línea intra-arterial en la arteria carótida. Con el fin de mantener las líneas patentes, los animales fueron conectados a bombas de infusión crónicas en sus jaulas casas y cantidades mínimas de heparina en solución salina se administraron diariamente. Después de la plena recuperación de los animales y la adaptación a las condiciones de vivienda crónicas, los animales fueron desconectados de las bombas y después del tratamiento con fármacos s.c., las muestras fueron tomadas en sus jaulas casas a intervalos de tiempo repetidos.

Tanto el fentanilo como la morfina resultaron en un aumento de la Pco_{2}. Con el fentanilo, aumentos más altos de la Pco_{2} fueron generalmente medidos. El Compuesto 95, probado en dosis que van de 0.16 a 10 mg/kg s.c., no afectó los valores de Pco_{2}. La adición del Compuesto 95 a ambos fentanilo y morfina dio lugar a reducciones en los niveles de la Pco_{2} inducida por los opioides. Los efectos fueron más pronunciados con fentanilo, probablemente debido a las altas dosis probadas.

Las ratas fueron bien equipadas con un catéter en la arteria femoral. Después de la plena recuperación de la cirugía y la adaptación a las condiciones de prueba, valores de línea base del profármaco fueron tomados. Sólo los animales con niveles de Pco_{2} en sangre < 35 mm Hg se incluyeron. Los fármacos fueron inyectados s.c. y se les tomaron muestras a intervalos repetidos después del tratamiento.

Al igual que en las otras especies, los opioides morfina y fentanilo ambos resultaron en un aumento de los niveles de la Pco_{2} a las dosis más altas probadas. El Compuesto 95 a 40 mg/kg s.c. no afectó los niveles de la Pco_{2}. La adición de 40 mg/kg s.c. del Compuesto 95 a los opioides resultó en alguna atenuación del aumento de la Pco_{2} inducida por los opioides, especialmente a las dosis más altas probadas. Un análisis adicional indicó que el Compuesto 95 especialmente redujo el número de animales que alcanzan altos niveles (> 50 mm Hg) de la Pco_{2}.

Por lo tanto, los datos en ratas confirman las observaciones en cobayos y jerbos que el Compuesto 95 antagonista de NK_{1} puede reducir el aumento de la Pco_{2} inducida por los opioides, lo que indica el papel funcional de algunos de los antagonistas de NK_{1} en la depresión respiratoria inducida por los opioides.

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C.4: Estreñimiento: prueba del aceite de ricino

Con el fin de evaluar los efectos de estreñimiento de los opioides en combinación con los antagonistas de NK_{1}, una prueba de aceite de ricino se realizó en jerbos y ratas. En ambas especies, y una hora después del pretratamiento s.c. con los compuestos de prueba, los animales fueron desafiados con 0.25 (jerbos) o 1 ml (ratas) de aceite de ricino, y el número de animales que presentaron diarreas se midió cada hora hasta 8 horas después del desafío. Debido a que, en los animales control (tratados con vehículo), > 95% reveló diarrea dentro de las 4 (ratas) y 8 h (jerbos), respectivamente, estos puntos de tiempo se utilizaron para calcular ED_{50}s para el estreñimiento inducido por opioides (inhibición de la diarrea inducido por opioides).

Todos los opioides probados (morfina, fentanilo, codeína y oxicodona en jerbos y morfina y fentanilo en ratas) resultaron en una inhibición de la diarrea inducida por aceite de ricino dependiendo de la dosis (Tabla 6). El Compuesto 95, a dosis de hasta 40 mg/kg s.c., tuvo efectos mínimos sobre el estreñimiento tanto en ratas como en jerbos.

La adición del Compuestos 95 a los opioides no alteró la ED_{50}s de los opioides, ni en jerbos, ni en ratas (Tabla 6).

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TABLA 6 Efectos de los opioides y el Compuesto 95 en la prueba del aceite de ricino en jerbos y ratas

Se dan los valores ED_{50}s (95% CL) en mg/kg de los opioides para aplazar la diarrea inducida por el aceite de ricino por 8 (jerbos) y 4 h. (ratas) respectivamente. Para cada condición de prueba se utilizó n=5. No se observaron diferencias entre los ED_{50}s de los opioides y las respectivas combinaciones con el Compuesto 95.

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C.5: Tránsito gastrointestinal: la prueba del carbón

Con el fin de evaluar los efectos de añadir un antagonista de NK_{1} a los efectos de opioides en el tránsito gastrointestinal, una prueba del carbón se realizó en jerbos y ratas machos. Para las pruebas, los animales fueron pretratados, s.c. con los compuestos de prueba, 1h antes de la administración oral de 1 ml (jerbo) ó 2 ml (rata) de carbón (10% en 5% de goma arábiga) por 100 g de peso corporal. Después de 20 min (jerbo) y 30 min (rata), los animales fueron sacrificados, la propulsión del carbón se midió a lo largo del intestino delgado y la relación de peristalsis fue calculada. Esta es la relación entre la distancia alcanzada por el carbón en el intestino delgado (medido a partir del final del estómago (píloro)) y la longitud total del intestino delgado (hasta el comienzo del ciego). Debido a que, en las ratas de control (n = 30) y jerbos (n = 155), una relación de peristalsis <60% nunca fue observada, este nivel fue usado como un criterio todo o nada para calcular la inhibición del tracto GI.

En jerbos, todos los opioides resultaron en una inhibición de la propulsión del carbón dependiente de la dosis, mientras que el Compuesto 95 fue inactivo. La adición del Compuesto 95 a los opioides no afectó los rendimientos de los opioides (Tabla 7).

En ratas, resultados comparables se obtuvieron con la morfina y el Compuesto 95. Con el fentanilo, probado hasta 0.16 mg/kg s.c., ninguna inhibición del tránsito del carbón fue observada, también cuando se combinó con 40 mg/kg s.c. del Compuesto 95 (Tabla 7).

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TABLA 7 Efectos de los opioides y el Compuesto 95 en la prueba del carbón en jerbos y ratas

Se dan los ED_{50}s (95% CL) en mg/kg de los opioides para una inhibición de la propulsión del carbón (<60%). No se observaron diferencias entre los ED_{50}s de los opioides y las respectivas combinaciones.

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Tomados en su conjunto como los índices de actividad GI, los resultados de la prueba del aceite de ricino y del carbón en ratas y jerbos confirman que los opioides tienen efectos de estreñimiento, que no se potenciaron por el Compuesto 95.

C.6: Tolerancia en un modelo de dolor neuropático crónico

Con el fin de evaluar los efectos de añadir un antagonista de NK_{1} en la tolerancia inducida por opioides con el paso del tiempo en un modelo de dolor crónico, los experimentos se realizaron en jerbos con una lesión constrictiva crónica (ICC) usando la prueba de rociado de acetona. En los jerbos ICC, la acetona demostró que produce un aumento de la reactividad del dolor (frío/hiperalgesia química). Esta reactividad del dolor puede ser muy antagonizada por los opioides, pero no por los antagonistas de NK_{1}.

Para probar si el Compuesto 95 podría prevenir la pérdida de eficacia de la morfina a través del tiempo en este modelo, los jerbos ICC fueron probados durante un período de 11 días recibiendo dos veces al día i.p. inyecciones tanto del vehículo, 2.5 mg/kg de morfina, 2.5 mg/kg del Compuesto 95 o la combinación de 2.5 mg/kg de morfina con 2.5 mg/kg del Compuesto 95.

Como fue observado, la morfina redujo mucho el comportamiento de reanimación inducido por la acetona, pero las reducciones de la actividad se hicieron evidentes a partir del segundo día en adelante. El día 7, no había ya ninguna diferencia con los controles. Con el Compuesto 95, una actividad limitada estuvo presente durante algunos días del experimento. La combinación del Compuesto 95 con la morfina resultó en una actividad inicial en el primer día similar a la morfina sola, y en contraposición a la morfina, la actividad se mantuvo presente durante todo el período de prueba.

Estos datos indican que, bajo determinadas condiciones de prueba, un antagonista de NK_{1} puede superar la pérdida de eficacia de un opioide con el tiempo, apuntando a la prevención del desarrollo de tolerancia a los efectos funcionales de estos fármacos.

C.7: Propiedades de estímulo discriminativo de los opioides

Con el fin de evaluar si un antagonista de NK_{1} podría interferir con el potencial de abuso, y especialmente con las propiedades narcóticas centrales de los opioides, los efectos del Compuesto 95 en las propiedades de estímulo discriminativo del fentanilo fueron estudiadas en ratas entrenadas para discriminar 0.04 mg/kg s.c. de fentanilo a partir de solución salina en un procedimiento de prueba con alimentación reforzada con dos palancas.

Los valores ED_{50} (95% CL) del fentanilo para la generalización del estímulo en ratas entrenadas inyectadas con fentanilo s.c. 30 y 60 min antes de la prueba fueron 0.018 (0.012-0.028) y 0.021 (0.016-0.029) mg/kg, respectivamente.

El Compuesto 95 a dosis que van de 0.63 a 40 mg/kg s.c. no muestran ninguna generalización, ni ningún antagonismo de la señal de fentanil.

El pretratamiento con 10 ó 40 mg/kg del Compuesto 95 no afectó la generalización del estímulo al fentanilo en ratas entrenadas con fentanilo. No se observaron cambios en las curvas de dosis-respuesta de fentanilo, ni hubo un cambio en los valores ED_{50} para la generalización del estímulo (Tabla 8).

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TABLA 8 Efectos del Compuesto 95 en las propiedades de señalización del fentanilo en ratas

Se dan en mg/kg los ED_{50}s (95% CL) de fentanilo para la generalización del estímulo después del pretratamiento con varias dosis del Compuesto 95 en ratas entrenadas para discriminar 0.04 mg/kg de fentanilo a partir de solución salina en un procedimiento de prueba de discriminación del fármaco con alimentación reforzada de dos palancas.

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Estos resultados indican claramente que, en ratas, el Compuesto 95 no interfiere con las propiedades de estímulo discriminativo del opioide fentanilo.

Claims (11)

1. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos, un analgésico opioide y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto:

trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina acetamida;

las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, y la forma N-óxido del mismo.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto terapéuticamente efectivo está presente como (+)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina acetamida.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde la sal es ácido (L)-málico (1:1).

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque es formulada para su uso simultáneo, separado o secuencial.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el analgésico opioide es uno o más compuestos seleccionados del grupo de alfentanil, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, codeína, diacetilmorfina, dihidrocodeína, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, lofentanil, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, remifentanil y sufentanil y derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque el analgésico opioide es uno o más compuestos seleccionados del grupo de oxicodona, codeína, morfina, fentanil, buprenorfina, hidrocodona, hidromorfona y sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque está en una forma adecuada para ser administrada por vía oral.

8. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del dolor y/o la nocicepción.

9. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del dolor agudo y crónico, más en particular en tratamientos inflamatorios, postoperatorios, de sala de emergencia (ER), dolor irruptivo, dolor neuropático y por cáncer.

10. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la emésis en tratamientos del dolor a base de opioides.

11. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las náuseas y los vómitos en tratamientos del dolor a base de opioides.