ES2215158T3 - Agente antipruritico. - Google Patents
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Abstract
Derivado del N-óxido de morfina o de su sal farmacológicamente aceptable con un ácido añadido, representado por la fórmula general (III): **FORMULA** en la que ***--- es un doble enlace, o un enlace simple; R1 es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R2 es hidrógeno, un grupo hidroxilo, nitro, alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, un grupo hidroxi, alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R'' es hidrógeno, un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es alquileno que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o o -C=-C-; y Rs es un grupo orgánico que contiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales: **FORMULA** en las que el grupo orgánico puede tener al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometóxido, y metilendióxido; y la fórmula general (III) comprende los isómeros (+), (-) y (ñ).
Description
Agente antiprurítico.
La presente invención se refiere a un agonista
del receptor opiáceo \kappa, que es un derivado de N-óxido de
morfina o a su sal farmacológicamente aceptable con un ácido
añadido, representado por la siguiente fórmula (III):
en donde \quimic es un doble enlace, o un
enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos
de carbono, cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de
carbono, aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono,
alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2}
es hidrógeno, un grupo hidroxilo, nitro, alcanoilóxido que contiene
de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos
de carbono, o alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcanoilóxido que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcóxido que contiene de 1 a
5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo
que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es alquileno que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y
R^{5} es un grupo orgánico que contiene cualquiera de las
siguientes estructuras
fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede tener al menos
un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano,
isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometóxido, y
metilendióxido; y la fórmula general (III) comprende los isómeros
(+), (-) y (\pm), y se refiere asimismo a un antiprurítico que lo
contiene que es útil para el tratamiento del prurito provocado por
varias
enfermedades.
El prurito es una señal peculiar de la piel, y se
observa en una variedad de dermatosis con inflamación. El prurito
puede ser provocado por algunas enfermedades internas (tumores
malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas,
insuficiencia renal, hemodiálisis, gota, enfermedades de la
tiroides, enfermedades de la sangre, y deficiencia de hierro),
embarazo e infecciones vermíticas. En algunos casos, fármacos o
causas psicogénicas pueden provocar también prurito.
Debido a que el prurito es subjetivo, es difícil
de evaluar cuantitativa y objetivamente. El mecanismo que induce el
prurito no ha sido todavía completamente clarificado.
Actualmente, entre los estimulantes que se conoce
que inducen el prurito se encuentran la histamina, la sustancia P,
la bradiquinina, proteinasas, prostaglandinas, y los péptidos
opiáceos. Se cree que el prurito es provocado por reacción de estos
estimulantes pruríticos con nervios terminales que existen en el
área fronteriza entre la epidermis y la dermis, que reaccionan a
diversos estímulos (receptores pruríticos), y por transferencia del
impulso resultante al tracto espinotalámico, tálamo, y córtex
cerebral en este orden ("The approach to the therapy for pruritus
cutaneous", de Yoshiki Miyachi, p. 22. 1996, Sentan
Igakusya).
El prurito es un síntoma por el cual los
pacientes experimentan un malestar significativo, y en casos
severos puede causar una significativa alteración de la vida
normal. En la terapia contra el prurito, es necesario en primer
lugar el tratamiento de la dermatitis o de la enfermedad subyacente
que induce el prurito, y particularmente en casos de dermatosis, es
necesaria una terapia simultánea contra el prurito en sí mismo, ya
que la excoriación por parte del paciente causa un empeoramiento de
los síntomas.
La excoriación es el factor más agravante de la
dermatitis, ya que la excoriación daña la piel produciendo un
defecto en la función de barrera, y puede ocurrir fácilmente la
erosión por estímulos físicos o químicos, así como la infección
bacteriana. Además, dado que la epidermis se vuelve delgada y
frágil, y los nervios se sensibilizan, el prurito puede producirse
fácilmente. Como resultado, comienza un círculo vicioso de
excoriación repetida.
Por ejemplo, aunque el período de excoriación que
resulta del prurito durante el sueño es sólo del 0,1% en casos
sanos, el período promedio de excoriación en pacientes con
dermatitis atópica severa se eleva hasta el 24%. Si se asume que el
tiempo de sueño promedio es de 8 horas, el período de excoriación
alcanzará las 2 horas. Está claro que la excoriación durante el
sueño agrava la dermatitis atópica y se convierte en un factor en la
aparición de exantema atópico ("NIKKEI MEDICAL", 10 de julio,
1996, p. 13).
De este modo, la terapia contra el prurito en sí
mismo puede ser un tratamiento radical, particularmente en casos de
dermatosis con prurito significativo.
Ejemplos de dermatosis que están sujetas
generalmente a terapia contra un prurito de este tipo incluyen la
dermatitis atópica, la dermatitis nerviosa, la dermatitis de
contacto, la dermatitis seborreica, la dermatitis de auto
sensibilización, la dermatitis urticante por oruga, la asteatosis,
el prurito senil cutáneo, la picadura de insecto, la dermatosis
fotosensible, la urticaria, el prurigo, el herpes, el impétigo, el
eczema, la tiña, el liquen, la soriasis, la sarna y el acné vulgar;
y ejemplos de enfermedades viscerales que se complican con el
prurito, y siendo problemas particulares, incluyen los tumores
malignos, la diabetes mellitus, las enfermedades hepáticas,
la insuficiencia renal, procesos de hemodiálisis, y embarazo.
Ejemplos de fármacos usados generalmente para la
terapia de un prurito de este tipo incluyen fármacos orales, por
ejemplo, antihistaminas, y fármacos antialérgicos; y preparaciones
dermatológicas, por ejemplo, antihistaminas, preparaciones
dermatológicas de esteroides adrenocorticales, fármacos
antiinflamatorios no esteroides, alcanfor, mentol, fenol, ácido
salicílico, alquitrán, crotamitón, capsaicina, y humectantes (urea,
Hirudoid y petrolatos). Sin embargo, los fármacos orales presentan
algunos problemas, por ejemplo, retraso antes de presentar efectos,
y síntomas adversos tales como efectos depresivos sobre el sistema
nervioso central (somnolencia y malestar) y disfunción del sistema
gastrointestinal. Las preparaciones dermatológicas también
presentan algunos problemas, por ejemplo, efecto antiprurítico
insuficiente, mientras que los esteroides tópicos causan algunos
problemas particularmente de efectos adversos tales como disminución
de la función adrenocortical causada por la administración
prolongada y el fenómeno de rebote.
Con respecto a la relación entre opiáceos y
prurito, ha sido claro que los opiáceos tienen una función no sólo
como analgésicos sino que también como mediadores químicos del
prurito. Se describió en primer lugar que los péptidos opiáceos
endógenos tales como \beta-endorfina y encefalina
inducían el prurito (B. Fjeller, Acta
Dermato-Venereol., 61 (supl. 97),
1-34, 1981). Se ha demostrado que la morfina o los
compuestos opiáceos inducen el prurito como efecto adverso cuando
son administrados de forma epidural o intratecal (J.H. Jaffe y W.R.
Martin, "Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of
Therapeutics", Macmillan, Nueva York, 1985). Por otra parte,
también se ha demostrado que el prurito inducido por morfina
administrada de forma intratecal era reprimido por naloxona, un
antagonista de la morfina (J. Bernstein y otros, "J Invest.
Dermatol.", 78, 82-83, 1982), y el prurito
severo inducido por la concentración creciente de péptidos opiáceos
endógenos en casos de colestasia con hepatopatía era reprimido por
nalmefeno (J. R. Thornton y M. S. Losowsky, "Br. Med. J.",
297, 1501-1504, 1988). Generalmente, los
agonistas opiáceos inducen el prurito, mientras que los antagonistas
opiáceos son antipruríticos. Recientemente, se ha hecho evidente
que la concentración sérica de \beta-endorfina en
niños con dermatitis atópica es significativamente más elevada que
la de los niños sanos. Y se describió que los antagonistas opiáceos
eran efectivos en pruritos inducidos por dermatitis atópica
(S.Georgala y otros, "J. Dermatol. Sci.", 8,
125-128, 1994).
De este modo, se ha reconocido generalmente que
los agonistas opiáceos inducen el prurito y los antagonistas
opiáceos tienen posibilidades como antipruríticos. Sin embargo, los
antagonistas opiáceos no tienen un uso práctico como antipruríticos
en la fase actual.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un agonista del receptor opiáceo \kappa, que es un
derivado del N-óxido de morfina o de su sal farmacológicamente
aceptable con un ácido añadido, representado por la siguiente
fórmula (III):
en la que \quimic es un doble enlace, o un
enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos
de carbono, cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de
carbono, aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono,
alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2}
es hidrógeno, un grupo hidroxilo, nitro, alcanoilóxido que contiene
de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos
de carbono, o alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcanoilóxido que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcóxido que contiene de 1 a
5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo
que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es alquileno que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y
R^{5} es un grupo orgánico que contiene cualquiera de las
siguientes estructuras
fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede tener al menos
un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano,
isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometóxido, y
metilendióxido; y la fórmula general (III) comprende los isómeros
(+), (-) y (\pm), y un antiprurítico que lo contiene que
soluciona los problemas anteriores y que tiene una actividad
antiprurítica significativamente temprana y
potente.
La presente invención da a conocer un agonista
del receptor opiáceo \kappa, que es un derivado del N-óxido de
morfina o de su sal farmacológicamente aceptable con un ácido
añadido, representado por la siguiente fórmula (III):
en la que \quimic es un doble enlace, o un
enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos
de carbono, cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de
carbono, aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono,
alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2}
es hidrógeno, un grupo hidroxilo, nitro, alcanoilóxido que contiene
de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos
de carbono, o alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcanoilóxido que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcóxido que contiene de 1 a
5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, una alquilo de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo
que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es alquileno que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y
R^{5} es un grupo orgánico que contiene cualquiera de las
siguientes estructuras
fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede tener al menos
un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano,
isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometóxido, y
metilendióxido; y la fórmula general (III) comprende los isómeros
(+), (-) y (\pm), y se refiere asimismo a un antiprurítico que lo
contiene como componente
efectivo.
Se sabe que existen receptores opiáceos \mu,
\delta y \kappa, y se han descubierto péptidos opiáceos
endógenos que estimulan cada uno de forma selectiva a su
correspondiente receptor. En otras palabras, la
\beta-endorfina y la encefalina se identifican
como agonistas del receptor \mu y \delta, respectivamente, y la
dinorfina se ha identificado como un péptido opiáceo endógeno que
actúa como un agonista específico del receptor \kappa. El efecto
de la acción de los agonistas del receptor \kappa, incluyendo la
dinorfina, sobre el prurito, no ha sido clara; esta invención, sin
embargo, lo aclara por primera vez.
Aunque los agonistas del receptor \kappa de
esta invención pueden no tener ninguna especificidad estructural
química con respecto a la acción agonística sobre receptores
opiáceos \kappa, los agonistas tienen preferentemente una
especificidad más elevada para los receptores \kappa que para los
receptores \mu y \delta. Más particularmente, los derivados
morfínicos o sus sales farmacológicamente aceptables con un ácido
añadido que contiene una actividad agonista del receptor opiáceo
\kappa son representados por la fórmula general (III):
en la que \quimic es un doble enlace, o un
enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos
de carbono, cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de
carbono, aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono,
alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2}
es hidrógeno, un grupo hidroxilo, nitro, alcanoilóxido que contiene
de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos
de carbono, o alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcanoilóxido que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcóxido que contiene de 1 a
5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, una alquilo de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo
que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es alquileno que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y
R^{5} es un grupo orgánico que contiene cualquiera de las
siguientes estructuras
fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede tener al menos
un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano,
isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometóxido, y metilendióxido;
y la fórmula general (III) comprende los isómeros (+), (-) y
(\pm).
Ejemplos de dermatosis complicadas con prurito
como casos para el tratamiento incluyen dermatitis atópica,
dermatitis nerviosa, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica,
dermatitis por auto sensibilización, dermatitis urticante por oruga,
asteatosis, prurito cutáneo senil, picadura de insecto, dermatosis
fotosensible, urticaria, prurigo, herpes, impétigo, eczema, tiña,
liquen, soriasis, sarna, y el acné vulgar. Ejemplos típicos de
enfermedades viscerales complicadas con prurito incluyen tumores
malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas,
insuficiencia renal, hemodiálisis, y embarazo. Además, se puede
aplicar al prurito que aparece como complicación de enfermedades
oftálmicas u otorrinolaringológicas.
Los compuestos representados por la fórmula
general (III) son nuevos derivados del N-óxido de morfina, en la
posición 17, y agonistas del receptor opiáceo \kappa. En esta
fórmula, R^{1} es preferentemente un grupo alquilo que contiene
de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7
átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7
carbonos, aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono,
alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; y
particularmente se prefiere metilo, etilo, propilo, butilo,
isobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo, bencilo, fenetilo,
trans-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
o alilo. Más preferente es metilo, etilo, propilo, butilo,
isobutilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo o alilo.
R^{2} es preferentemente hidrógeno, hidroxilo,
nitro, acetoxi, metoxi, metilo, etilo o propilo; y particularmente
se prefiere hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi.
R^{3} es preferentemente hidrógeno, hidroxi,
acetoxi o metoxi.
R^{4} es preferentemente hidrógeno, alquilo
lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono o
fenilo; y particularmente se prefiere alquilo lineal o ramificado
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono. Entre ellos, son
preferentes metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o
isobutilo.
"A" es preferentemente alquileno que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y de
todos ellos son preferentes -C=C- o -C\equivC-.
R^{5} es preferentemente un grupo orgánico que
tiene cualquiera de las siguientes estructuras básicas:
(en las que el grupo orgánico puede tener su
componente sustituido por al menos un sustituyente elegido del
grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono,
alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidróxido,
flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato,
trifluorometilo, trifluorometóxido y metilendióxido); y
particularmente se prefiere fenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
3,4-difluorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo,
4-nitrofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2-furanilo, 3-furanilo,
ciclopentilo, o ciclohexilo, pero desde luego, no sólo se limita a
ellos.
En la Tabla 1 se muestran ejemplos concretos de
los compuestos, tal como son representados en la fórmula (III). Los
compuestos representados por la fórmula general (III) comprenden
los isómeros (+), (-) y (\pm).
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula general (III) se pueden obtener, para
hacerlo de forma específica, mediante el siguiente método.
Generalmente, tal como se muestra en el Diagrama
1, la obtención de los compuestos puede llevarse a cabo mediante
las etapas de oxidación de una amina terciaria en la posición 17
del material de partida representado por la fórmula general (IX)
(en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A
representan lo mismo que se ha definido en la fórmula general (III))
con un peróxido orgánico tal como ácido
m-cloroperbenzoico, ácido perfórmico, ácido
peracético, ácido perbenzoico, trifluoro peracetato, ácido
permaleico y ácido perftálico, aunque los oxidantes no deben
limitarse sólo a éstos.
Diagrama
1
El material de partida que incluye la amina
terciaria en la posición 17 representada por la fórmula general
(VIII) puede ser producido mediante el método descrito en la
patente japonesa nº 2525552. Se pueden utilizar varios agentes
oxidantes para convertir el material de partida tal como está
representado por la fórmula general (IX) en un N-óxido de amina
terciaria. El ácido m-cloroperbenzoico es
conveniente porque generalmente reacciona relativamente rápido para
producir un N-óxido. Sin embargo, se pueden utilizar otros
peróxidos orgánicos tales como ácido perfórmico, ácido peracético,
ácido perbenzoico, trifluoro peracetato, ácido permaleico y ácido
perftálico. O de forma alternativa, el agente oxidante puede ser
generado en el sistema de reacción: una amina terciaria se
disuelve, por ejemplo, en ácido fórmico, ácido acético o trifluoro
acetato, y se le añade peróxido de hidrógeno acuoso con una
concentración del 3-50%, o más preferentemente con
una concentración de 30-50%. Como disolvente para
el medio de reacción se pueden utilizar el disolvente halógeno,
como cloruro de metileno, cloroformo o
1,2-dicloroetano, el disolvente aromático tal como
benceno o tolueno, el disolvente de éter tal como dietiléter o
tetrahidrofurano, el disolvente alcohólico tal como metanol,
etanol, propanol o butanol terciario. O de forma alternativa, cuando
el agente oxidante se genera en el medio de reacción, el ácido
correspondiente se puede utilizar como el medio de reacción siendo
igual de apropiado.
En lugar de los peróxidos orgánicos descritos
anteriormente, se pueden utilizar peróxidos tales como peróxido de
hidrógeno. Se puede utilizar peróxido de hidrógeno solo acuoso a
una concentración de 3-50%, o se puede utilizar
junto con un disolvente tal como el descrito anteriormente. Otros
agentes oxidantes utilizables incluyen ozono, butilhidroperóxido
terciario e hidroperóxido de cumeno.
Generalmente, el agente oxidante puede ser
utilizado desde los 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente, o más específicamente, desde temperatura ambiente hasta
el punto de ebullición del disolvente, desde varios minutos hasta
tres días, o más específicamente de una a 24 horas. El agente
oxidante antes mencionado puede ser añadido a razón de un
equivalente a un equivalente de amina terciaria, o puede ser
añadido a la amina en más cantidad, por ejemplo, en un exceso de
10-100% o más. Cuando el peróxido en exceso (que es
fácilmente detectado mediante el uso de papel yodo/almidón) está
presente cuando la reacción se completa, la adición de un agente
reductor inorgánico tal como bisulfito sódico o sulfito sódico, un
metal catalizador tal como platino al 5% o paladio enlazado a
carbono o alúmina, o un agente reductor orgánico tal como sulfuro
de dimetilo asegurará un tratamiento adecuado.
Otros agentes oxidantes a utilizar para la
producción del óxido de la amina terciaria incluyen ozono en un
disolvente, (por ejemplo, en cloroformo, cloruro de metileno, flúor
o metanol), ozono adsorbido en sílica gel, hidroperóxido tal como
butilhidroperóxido terciario, como se desee, en la presencia de un
catalizador tal como un compuesto de vanadio.
Cuando el coste es importante, por ejemplo,
cuando el producto se fabrica a escala industrial, el agente de
reacción preferente es peróxido de hidrógeno acuoso al
30-50% disuelto en butanol terciario. Por ejemplo,
cuando se dejan reaccionar varios Kg. de derivado morfínico
(fórmula general (IX)) con peróxido de hidrógeno acuoso al 50%
disuelto en butanol terciario hirviendo durante dos horas y media,
puede ser oxidado a derivado de N-óxido de morfina (fórmula general
(III)).
En la producción de los mencionados agonistas del
receptor \kappa, la sal farmacológicamente aceptable
complementaria del ácido que ha de añadirse a los compuestos
representados por la fórmula (III), pueden incluir preferentemente
sales inorgánicas tales como sales del ácido clorhídrico, sulfatos,
nitratos, sales del ácido bromhídrico, sales del ácido yodhídrico,
fosfatos, etc.; carbonato orgánico tal como acetatos, lactatos,
succinatos, oxalatos, glutaratos, malatos, tartratos, fumaratos,
mandelatos, maleatos, benzoatos, ftalatos, etc.; y sulfonatos
orgánicos tales como sulfonatos de metano, sulfonatos de etano,
sulfonatos de benceno, sulfonatos de p-tolueno,
sulfonatos de alcanfor, etc. De ellos, se prefieren las sales del
ácido clorhídrico, las sales del ácido bromhídrico, los fosfatos,
los tartratos, los sulfonatos de metano y similares, pero desde
luego, lo que es preferente es no limitarse a los anteriores.
Estos agonistas del receptor \kappa pueden ser
obtenidos suficientemente puros como para ser utilizados como
preparado médico, y, después de haber pasado las pruebas de
seguridad necesarias, pueden ser administrados de forma oral o
parental como estado puro o como compuesto para ser combinado con
un ácido, vehículo, excipiente o semejante, conocido públicamente o
farmacológicamente aceptado.
La preparación oral puede encontrarse en tabletas
y cápsulas, pero, cuando es utilizada para el tratamiento de
enfermedades de la piel, se encontrará preferentemente en
preparaciones tópicas. La preparación de las preparaciones tópicas
puede comprender las etapas de combinación de una grasa
(preferentemente, aceite vegetal, aceite animal, cera, ácido graso,
alcohol graso, aceite mineral, aceite de trementina, vaselina,
etc.), un disolvente (preferentemente, agua, etanol, glicerina,
propilenglicol, alcohol isopropílico, éter, etc.), un agente
conservante (preferentemente, éster del ácido paraoxibenzoico,
ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sórbico, benzalconio,
bencetonio, propilenglicol, clorobutanol, alcohol bencílico, etanol,
etc.), un estabilizante (preferentemente, tocoferol,
butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno, sulfitos, sal disódica
del ácido edético, etc.), un surfactante aniónico (preferentemente,
jabón potásico, jabón médico, undecilenato de zinc, estearato
cálcico, estearato magnésico, monostearato alumínico, linolato
cálcico, laurilsulfato sódico, etc.), un surfactante no iónico
(preferentemente, monoestearato de glicerina, ésteres parciales de
ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de azúcar, ácido
esteárico polioxil 40, ácidos macrogólicos, lauromacrogol,
polioxietilen160polioxipropilen30glicol, aceite castor endurecido
de polioxietileno, ésteres parciales de ácido graso de sorbitán de
polioxietileno, etc.), un surfactante catiónico (preferentemente,
cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetil
piridina, etc.), polvos (preferentemente, óxido de zinc, polvo de
zinc en almidón, caolina, hiponitrito de bismuto, óxido de titanio,
dióxido de titanio, azufre, ácido silícico anhidro, talco, etc.), un
agente conservante (preferentemente, éster del ácido
paraoxibenzoico, ácido sórbico,
p-cloro-m-xilenol,
Irgasan, hexaclorofeno, etc.), un emulsificante (preferentemente,
polvo de goma arábica, polvo de tragacanto, bentonita,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, etc.), un humectante
(preferentemente, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol,
1,3-butilenglicol, sorbitol, sal sódica de la
polipirrolidona carboxilato, lactato sódico, hialuronato sódico,
derivados de chitina, urea, aminoácidos, aminoácidos de azúcar,
etc.) para formar una base, y de preparación no solo como ungüento,
crema, emoliente, loción, parche, etc., sino como una preparación
líquida para uso tópico. Además, la preparación puede estar
realizada como solución para uso tópico oftálmico.
El contenido de agonista del receptor \kappa en
un compuesto médico no se limita a un rango específico, sino que el
compuesto, para ser usado de forma oral, debe ser preparado de
forma que una ingestión pueda contener habitualmente 0,1
\mug-1000 mg, y, para ser usado de forma tópica,
debe ser preparado para que una aplicación pueda proporcionar una
dosis de habitualmente 0,001 ng/m^{2} - 10 mg/m^{2}.
Esta invención será descrita a continuación en
términos concretos mediante ejemplos.
Se disolvieron 600 mg (1,26 mmol) de
17-ciclopropilmetil-4,
5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroxi-6\beta-[N-metil-trans-3-(3-furil)
acrilamido] morfina en 30 ml de tetrahidrofurano; y a esta solución
se le añadió gota a gota a 0ºC durante 15 minutos una solución que
fue obtenida después de haber añadido 348 mg de ácido
m-clorobenzoico a 8 ml de tetrahidrofurano. Al
finalizar la adición gota a gota, la mezcla de reacción fue agitada
a temperatura ambiente durante una hora y media, a lo cual se
añadió una mezcla de cloroformo/metanol (4:1), para disolver el
sólido precipitado en la mezcla de reacción. La solución se
concentró; el residuo resultante se purificó mediante una columna
de cromatografía [llenada con 20 g de alúmina alcalina y
cloroformo/etanol (de 10:0 a 10:1)]; y el producto fue
recristalizado con acetato de etilo-metanol, para
obtener 473 mg de compuesto (siendo el rendimiento del 76%) del
título.
punto de fusión: 238-239,8ºC.
RMN (600 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,38 (1H, m), 0,45 (1H, m), 0,76 (2H,
m), 1,34 (1H, m), 1,46 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,76 (1H, m), 2,25
(0,2H, m), 2,42 (0,8H, m), 2,90-3,03 (1H, m), 3,05
(2,4H, s), 3,06-3,22 (4,6H, m), 3,41 (2H, m), 3,72
(0,8H, m), 3,79 (1H, m), 4,58 (0,2H, m), 4,67 (0,8H, d, J=7,0Hz),
4,75 (0,2H, d, J=7,0Hz), 6,35 (0,8H, d, J=15,3Hz), 6,59 (0,2H, d,
J=8,2Hz), 6,61 (0,2H, d, J=15,3Hz), 6,64 (0,8H, d, J=8,2Hz), 6,68
(0,8H, s), 6,83 (0,2H, d, J=8,2Hz), 6,91 (0,8H, d, J=8,2Hz), 7,32
(0,8, d, J=15,3Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (0,8H, s), 7,43 (0,2H, s),
7,55 (0,2H, d, J=15,3Hz), 7,62 (0,2H, s), 9,49 (1H, br s), 12,12
(1H, br s).
IR (KBr)
\nu 3420, 1653, 1605, 1504, 1408, 1321, 1160,
872 cm^{-1}.
Espectro de masas (FAB)
m/z 493 (M+H)^{+}
Análisis elemental
C_{28}H_{32}N_{2}O_{6}.0,2AcOEt:
valores calculados: C, 67,80; H, 6,64; N,
5,49
valores medidos: C, 67,80; H, 6,67; N, 5,65
Se disolvieron 405 mg de
17-ciclopropilmetil-4,
5\alpha-epoxi-3,
14\beta-dihidroxi-6\beta-(N-metil-3-metoxicinamamido)
en 20 ml de tetrahidrofurano; y a esta solución se le añadió gota a
gota a 0ºC durante diez minutos una solución que fue obtenida
después de añadir 225 mg de ácido m-clorobenzoico a
5 ml de tetrahidrofurano para disolverlo. Al terminar la adición
gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 40 minutos; la mezcla de reacción se concentró; el residuo
se sometió a cromatografía en columna basada en el uso de 20 g de
alúmina alcalina; y el producto fue recristaliado con acetato de
etilo/metanol, para obtener 329 mg (siendo el rendimiento del 79%)
del producto del título.
punto de fusión: 234-236,8ºC
(descomposición)
RMN (600MHz, CDCl_{3})
\delta 0,35 (1H, m), 0,42 (1H, m), 0,74 (2H,
m), 1,34 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,81
(2H, m), 2,24 (0,3H, m), 2,41 (0,7H, m), 2,86-2,97
(1H, m), 2,97-3,14 (2H, m), 3,06 (2,1H, s), 3,15
(0,9H, s), 3,32-3,44 (2H, m),
3,70-3,80 (1,7H, m), 3,83 (3H, s), 4,62 (0,3H, m),
4,70 (1H, d, J=7,9Hz), 6,57-6,68 (0,7H, m), 6,58
(0,3H, d, J=7,9Hz), 6,62 (0,7H, d, J=8,2Hz), 6,77 (0,7H, dd, J=8,2
y 2,1Hz), 6,82 (0,3H, d, J=8,2Hz), 6,84 (0,7H, d, J=8,2Hz), 6,86
(1H, d, J=15,6Hz), 6,91 (0,3H, dd, J=8,2 y 2,1Hz), 6,94 (0,7H, d,
J=7,3Hz), 7,03 (0,3H, s), 7,11 (0,3H, d, J=7,6Hz), 7,15 (0,7H, t,
J=7,9Hz), 7,29 (0,3H, t, J=7,9Hz), 7,40 (0,7H, d, J=15,6Hz), 7,62
(0,3H, d, J=15,3Hz), 9,00 (1H, br s), 12,15 (1H, br s).
IR (KBr)
\nu 3420, 1647, 1593, 1495, 1408, 1321, 1160,
917, 855 cm^{-1}.
Espectro de masas (FAB)
m/z 533 (M+H)^{+}
Análisis elemental
C_{31}H_{36}N_{2}O_{6}.0,3H_{2}O:
valores calculados: C, 69,20; H, 6,86; N,
5,21
valores medidos: C, 68,11; H, 6,87; N, 5,21
Se disolvieron 413 mg de
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3,
14\beta-dihidroxi-6\beta-[N-metil-3-(4-trifluorometilfenil)
propiolamido] morfina en 20 ml de tetrahidrofurano; y a esta
solución se le añadió gota a gota a 0ºC durante 15 minutos una
solución que fue obtenida después de añadir a 205 mg ácido
m-clorobenzoico a 5 ml de tetrahidrofurano para
disolverlo. Al terminar la adición gota a gota, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora; la
mezcla de reacción se concentró; el residuo se sometió a
cromatografía en columna basada en el uso de 20 g alúmina alcalina;
y el producto se recristalizó con acetato de etilo/metanol, se
filtró y se secó al vacío, para obtener 304 mg del compuesto
(siendo el rendimiento del 74%) del título.
punto de fusión: 205-208ºC
(descomposición)
RMN (600 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,37 (1H, m), 0,44 (1H, m), 0,76 (2H,
m), 1,35 (0,2H, m), 1,47 (1,8H, m), 1,62 (2H, m), 1,75 (0,2H, m),
1,82 (0,8H, m), 2,27 (0,2H, m), 2,42 (0,8H, m), 2,92 (0,8H, m),
2,99 (0,2H, m), 3,02-3,12 (2H, m), 3,05 (2,4H, s),
3,12-3,22 (2H, m), 3,31 (0,6H, s), 3,40 (2H, m),
3,79 (1H, m), 4,22 (0,8H, m), 4,50 (0,2H, m), 4,74 (0,8H, d,
J=7,9Hz), 4,76 (0,2H, d, J=7,9Hz), 6,00-7,20 (1H br
s), 6,56-6,64 (1,8H, m), 6,83 (0,2H, d, J=7,9Hz),
7,40 (1,6, d, J=7,9Hz), 7,55 (1,6H, d, J=8,2Hz), 7,64 (0,4H, d,
J=8,5Hz), 7,66 (0,4H, d, J=8,5Hz), 12,22 (1H, br s).
IR (KBr)
\nu 3420, 2224, 1615, 1506, 1408, 1325, 1170,
1129, 1067 cm^{-1}.
Espectro de masas (FAB)
m/z 569 (M+H)^{+}
Análisis elemental
C_{31}H_{31}N_{2}O_{5}F_{3}.0,2C_{6}H_{12}.0,1AcOEt:
valores calculados: C, 65,89; H, 5,80; N, 4,71;
F, 9,59
valores medidos: C, 65,71; H, 5,86; N, 4,73; F,
9,52
Se disolvieron 408 mg de
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3,
14\beta-dihidroxi-6\beta-[N-metil-3-(3-metilfenil)
propiolamido] morfina en 20 ml de tetrahidrofurano; y a esta
solución se le añadió gota a gota a 0º C durante 15 minutos una
solución que fue obtenida después de añadir a 244 mg ácido
m-clorobenzoico a 5 ml de tetrahidrofurano para
disolverlo. Al terminar la adición gota a gota, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora; la mezcla
de reacción se concentró; el residuo se sometió a cromatografía en
columna basada en el uso de 20 g alúmina alcalina; y el producto se
recristalizó con acetato de etilo/metanol, se filtró y se secó al
vacío, para obtener 269 mg del compuesto (rendimiento del 64%) del
título.
punto de fusión: 192,0-202,0ºC
(descomposición)
RMN (600 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,37 (1H, m), 0,44 (1H, m), 0,75 (2H,
m), 1,35 (0,3H, m), 1,40-1,53 (1,7H, m),
1,54-1,66 (2H, m), 1,68-1,85 (2H,
m), 2,20-2,32 (0,3H, m), 2,31 (2,1H, s), 2,36
(0,9H, s), 2,36-2,45 (0,7H, m),
2,86-3,00 (1H, m), 3,00-3,22 (3H,
m), 3,03 (2,1H, s), 3,31 (0,9H, s), 3,34-3,46 (2H,
m), 3,77 (0,3H, m), 3,79 (0,7H, m), 4,30 (0,7H, m), 4,50 (0,3H, m),
4,73 (0,7H, d, J=8,2Hz), 4,75 (0,3H, d, J=8,5Hz),
6,20-7,20 (1H, br s), 6,59 (0,3H, d, J=8,2Hz), 6,60
(0,7H, d, J=8,2Hz), 6,63 (0,7H, d, J=8,2Hz), 6,82 (0,3H, d,
J=8,2Hz), 7,04 (0,7H, s), 7,08 (0,7H, d, J=6,1Hz),
7,13-7,20 (1,4H, m), 7,23 (0,3H, d, J=7,6Hz), 7,26
(0,3H, t, J=7,3Hz), 7,35 (0,3H, d, J=7,6Hz), 7,37 (0,3H, s), 12,22
(1H, br s).
IR (KBr)
\nu 3410, 2218, 1622, 1489, 1439, 1408, 1377,
1321, 1125, 1033, 915, 690 cm^{-1}.
Espectro de masas (FAB)
m/z 515 (M+H)^{+}
Análisis elemental
C_{31}H_{34}N_{2}O_{5}.0,5H_{2}O:
valores calculados: C, 71,11; H, 6,74; N,
5,35
valores medidos: C, 71,16; H, 6,73; N, 5,37
Se utilizaron cobayas macho Hartley. La cobaya se
mató de un golpe, y el íleon fue cortado; el lumen del íleon se
lavó con un fluido nutritivo; y sólo un fragmento de músculo
longitudinal fue cortado en tiras. Esta tira de músculo longitudinal
se suspendió en un tubo Magnus lleno de una solución
Krebes-Henseleit (NaCl 135 mM; KCl 4,8 mM;
CaCl_{2} 3,4 mM; KH_{2}PO_{4} 1,2 mM; NaHCO_{3} 8,3 mM;
MgSO_{4}, 2,5 mM; y glucosa 11 mM), fue mantenida a 37ºC, y
gaseada con una mezcla de 5% de dióxido de carbono y 95% de oxígeno.
La estimulación eléctrica se suministró a razón de 0,1 Hz con
pulsos de 0,5 ms a través de electrodos de platino con forma de
anillo colocados en el nivel superior e inferior de un tubo Magnus.
Las contracciones del tejido se registraron vía un transductor
isométrico en un polígrafo.
El fármaco de prueba se añadió de forma
acumulativa hasta que inhibió por encima del 50% de la contracción
del ejemplar evocado por la estimulación eléctrica, en presencia o
ausencia de naloxona como un antagonista de \mu, o
nor-BNI como antagonista de \kappa, y se
calcularon los IC50 para las condiciones experimentales respectivas.
De la diferencia en la eficacia del fármaco en presencia y ausencia
del antagonista, se calcularon los valores Ke en base a las
siguientes ecuaciones
Ke = [Concentración \ de \
antagonista \ añadido]/(proporción \ IC_{50} \ - \
1)
Proporción \ IC_{50} \ = \
IC_{50} \ en \ presencia \ de \ antagonista \ / \ IC_{50} \ en \
ausencia \ de \
antagonista.
Los compuestos 1, 2, 3 y 4 se utilizaron como
fármaco de prueba. Cuando la proporción de Ke(\mu) entre
Ke(\kappa) se calcula a partir de los datos mostrados en
la Tabla 2, el valor de Ke (\mu)/Ke(\kappa) está
comprendido entre 182 e \infty, lo que indica que los compuestos
de esta invención son agonistas que actúan selectivamente sobre un
receptor \kappa.
| IC50 (nM) | Ke (nM) | ||
| Naloxona | nor-BNI | ||
| (100 nM) | (5 nM) | ||
| 1 | 1,06 | - | 0,02 |
| 2 | 4,09 | 28,7 | 0,09 |
| 3 | 1,55 | 29,5 | 0,19 |
| 4 | 11,3 | 75,1 | 0,89 |
Para el experimento se usaron ratones ddY machos.
El ejemplar de vaso deferente extraído del animal se suspendió en
un tubo Magnus lleno de solución Krebes-Henseleit
(NaCl 120,7 nM; KCl 5,9 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; NaH_{2}PO_{4}
1,2 mM; NaHCO_{3} 15,5 mM; y glucosa 11,5 mM), se mantuvo a 37ºC,
y se gaseó con una mezcla de 5% de dióxido de carbono y 95% de
oxígeno. Se suministró estimulación eléctrica a razón de 0,1 Hz con
pulsos de 1,0 ms mediante electrodos de platino con forma de anillo
colocados a niveles superior e inferior del tubo Magnus. Las
contracciones del tejido se registraron mediante un transductor
isométrico en un polígrafo.
El fármaco de prueba se añadió de forma
acumulativa hasta que inhibió por encima del 50% de la contracción
del ejemplar evocado por estimulación eléctrica, en presencia o
ausencia de naloxona cono antagonista \mu, o
nor-BNI como antagonista \kappa, y se calcularon
los IC_{50} para las respectivas condiciones experimentales. A
partir de la diferencia en la eficacia del fármaco en presencia y
ausencia de antagonista, se calcularon los valores de Ke en base a
las siguientes ecuaciones.
Ke = [\text{concentración de
antagonista añadido}] / (proporción \ IC_{50}-
1)
Proporción \ IC_{50} =
IC_{50} \ en \ presencia \ de \ antagonista \ / \ IC_{50} \ en \
ausencia \ de \
antagonista
Los compuestos 1, 2, 3, y 4 fueron utilizados
como fármaco de prueba. Cuando las proporciones de Ke (\mu) con
respecto a Ke (\kappa), y Ke (\delta) con respecto a Ke
(\kappa) fueron calculadas mediante los valores listados en la
Tabla 3, el valor Ke (\mu) / Ke (\kappa) está comprendido entre
18 e \infty, y el valor Ke (\delta) / Ke (\kappa) lo hace
entre 15 e \infty respectivamente, lo que indica que los
compuestos de la invención son agonistas que actúan selectivamente
sobre un receptor \kappa.
| IC50 (nM) | Ke (nM) | |||
| Naloxona | NTI | nor-BNI | ||
| (30 nM) | (10 nM) | (10 nM) | ||
| 1 | 2,14 | 30,48 | - | 0,040 |
| 2 | 1,80 | 50 | 11 | 0,67 |
| 3 | 0,59 | 5,9 | 5,0 | 0,33 |
| 4 | 4,6 | - | 20 | 0,26 |
Se compraron de Japón SLC ratones ddY machos
cuando tenían 4 semanas, y fueron usados en los experimentos cuando
tuvieron 5 semanas, después de la aclimatación. El día antes del
experimento, el ratón tenía pelo en la piel rostral posterior
grapado con una horquilla de pelo. Cada uno de los fármacos de
prueba se disolvieron en DMSO al 10%. Cada uno de las fármacos de
prueba o disolvente se administró de forma subcutánea en el la
parte rostral posterior del ratón, y 30 minutos más tarde el
Compuesto 48/80 disuelto en solución salina se administró de forma
intradermal en la piel grapada con la horquilla de pelo a una dosis
de 50 \mul (100\mug/sitio). Inmediatamente después, el ratón se
puso en una jaula para su observación (10 x 7 x 16 cm), y el
comportamiento subsiguiente del ratón se registró con una cámara de
vídeo bajo condiciones automáticas. Se proyectó la cinta de vídeo,
y se contaron el número de arañazos de los sitios tratados con
Compuesto 48/80 o su vecindad hechos por las patas traseras. Cada
grupo experimental comprendió de 8 a 10 animales.
El porcentaje de inhibición de rascadas por el
compuesto de prueba fue calculado promediando la inhibición de la
conducta rascadora(%) de cada ratón, lo que se obtuvo en base a la
siguiente ecuación. El grado de inhibición fue considerado como
correlacionado con el potencial antiprurítico del compuesto de
prueba.
Inhibición de la conducta
rascadora (%) = [1-(A-C/B-C) x
100
A = Contaje promedio de rascadas del grupo que
recibió el fármaco de prueba
B = Contaje promedio de rascadas del grupo que
recibió disolvente en lugar del fármaco de prueba.
C = Contaje promedio de rascadas del grupo que
recibió disolvente en lugar del agente prurítico.
Los compuestos de prueba utilizados incluyeron
N-óxido de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,
5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-trans-3-(3-furil)
acrilamido] morfina 1; N-óxido de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,
5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-3-(4-trifluorometilfenil)
propiolamido] morfina 3; N-óxido de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,
5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-3-(3-metilfenil)
propiolamido] morfina 4.
Los resultados se resumen en la Tabla 4. Los
compuestos utilizados para la prueba manifestaron una actividad
antiprurítica a la dosis usada.
| Preparación de prueba | Dosis (mg/kg) | Inhibición (%) |
| Compuesto 1 | 0,0057 | 64 |
| Compuesto 3 | 0,0016 | 55 |
| Compuesto 4 | 0,005 | 45 |
Un antiprurítico de esta invención comprende un
agonista del receptor opiáceo \kappa, que es un derivado de
N-óxido de morfina o de su sal farmacológicamente aceptable con un
ácido añadido, representado por la siguiente fórmula (III):
en la que \quimic es un doble enlace, o un
enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos
de carbono, cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de
carbono, aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono,
alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2}
es hidrógeno, un grupo hidroxilo, nitro, alcanoilóxido que contiene
de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos
de carbono, o alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcanoilóxido que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcóxido que contiene de 1 a
5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo
que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es alquileno que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y
R^{5} es un grupo orgánico que contiene cualquiera de las
siguientes estructuras
fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede tener al menos
un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano,
isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometóxido, y
metilendióxido; y la fórmula general (III) comprende los isómeros
(+), (-) y (\pm), como componente efectivo, y es útil para
dermatosis con prurito tales como dermatitis atópica, dermatitis
nerviosa, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis
de auto sensibilización, dermatitis causada por oruga, asteatosis,
prurito cutáneo senil, picada de insecto, dermatosis fotosensible,
urticaria, prurigo, herpes, impétigo, eczema, tinea, liquen,
soriasis, sarna, y acné vulgar; enfermedades viscerales complicadas
con prurito tales como tumores malignos, diabetes mellitas,
enfermedades hepáticas, insuficiencia renal, hemodiálisis, y
embarazo.
Claims (10)
1. Derivado del N-óxido de morfina o de su sal
farmacológicamente aceptable con un ácido añadido, representado por
la fórmula general (III):
en la que \quimic es un doble enlace, o un
enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos
de carbono, cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de
carbono, aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono,
alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2}
es hidrógeno, un grupo hidroxilo, nitro, alcanoilóxido que contiene
de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos
de carbono, o alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno, un grupo hidroxi, alcanoiloxi que contiene de
1 a 5 átomos de carbono, o alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que
contiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es alquileno que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es
un grupo orgánico que contiene cualquiera de las siguientes
estructuras
fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede tener al menos
un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano,
isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometóxido, y
metilendióxido; y la fórmula general (III) comprende los isómeros
(+), (-) y
(\pm).
2. Derivado, de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el derivado del N-óxido de morfina está representado por
la fórmula general (III), en la que R^{1} es metilo, etilo,
propilo, butilo, isobutilo, cliclopropilmetilo, alilo, bencilo, o
fenetilo; R^{2} y R^{3} son hidrógeno, grupo hidroxilo,
acetoxi, o metoxi de forma independiente; R^{4} es hidrógeno o un
alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos
de carbono; y A es -CH=CH- o -C\equivC-.
3. Derivado, de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que el derivado del N-óxido de morfina se representa por la
fórmula general (III), en la que R^{4} es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, o isobutilo.
4. Derivado, de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que el derivado del N-óxido de morfina se representa por la
fórmula (III), en la que R^{5} es un grupo orgánico que tiene
cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede tener al menos
un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo
alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoilóxido que contiene de 1
a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometóxido y
metilendióxido.
5. Derivado, de acuerdo con la reivindicación 4,
en el que el derivado del N-óxido de morfina se representa por la
fórmula general (III), en la que R^{4} es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, o isobutilo.
6. Derivado, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1 a 5, para el uso como
antiprurítico.
7. Derivado, de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que el prurito es una complicación de dermatosis o enfermedad
visceral.
8. Fármaco, que contiene un derivado del N-óxido
de morfina o de su sal farmacológicamente aceptable con un ácido
añadido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5.
9. Método para producir un compuesto representado
por la fórmula general (III) que se caracteriza porque una
amina terciaria representada por la fórmula general (IX) se oxida
con un reactivo oxidante:
en la que en las fórmulas generales de arriba
(IX) y (III), \quimic es un doble enlace, o un enlace simple;
R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de
carbono, cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de
carbono, aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono,
alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2}
es hidrógeno, hidroxilo, grupo nitro, alcanoilóxido que contiene de
1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, o alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3}
es hidrógeno, hidroxilo, alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos
de carbono, o alcóxido que contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R^{4} es hidrógeno, un alquilo de cadena lineal o ramificada que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que contiene de 6 a 12
átomos de carbono; A es alquileno que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico
que contiene cualquiera de las siguientes estructuras
fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede tener al menos
un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxido que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, alcanoilóxido que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, grupo nitro, ciano,
isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometóxido, y
metilendióxido.
\newpage
10. Método, de acuerdo con la reivindicación 9,
en el que el reactivo oxidante es un peróxido seleccionado del
grupo que consiste en ácidos carboxílicos orgánicos, peróxido de
hidrógeno, hidroperóxido de butilo terciario, hidroperóxido de
cumeno, y ozono.
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