CN106866688B - 一种纳呋拉啡的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳呋拉啡的精制方法,具体步骤如下:将纳呋拉啡粗品溶于良溶剂中,然后加入反溶剂,搅拌2~4小时,析出固体,过滤,经后处理即得纳呋拉啡精制品;其中,粗品与良溶剂、反溶剂的质量体积比为1g:5~8mL:20~40mL,所述良溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2‑二氯乙烷,反溶剂为乙酸乙酯。本发明采用反溶剂法实现纳呋拉啡的析晶精制,是将纳呋拉啡溶于其良溶剂卤代烃,如二氯甲烷、氯仿以及1,2‑二氯乙烷,然后加入反溶剂乙酸乙酯进行析晶,精制效果好、产品收率高,操作简单,特别适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种精制方法,具体涉及一种纳呋拉啡的精制方法。属于医药技术领域。
背景技术
慢性肾功能衰竭,又称慢性肾功能不全,分四期:肾功能代偿期、氮质血症期、肾功能衰竭(尿毒症早期)、肾功能衰竭终末期(尿毒症晚期)。慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压、动脉粥样硬化等均可引起慢性肾衰。目前资料表明糖尿病肾病是成人慢性肾功能衰竭病因中最重要的单一因素。在美国每年进入血液透析的患者中,约50%为糖尿病肾病。随着尿毒症患者存活时间的延长,皮肤瘙痒的发生率增加,顽固的瘙痒严重困扰着不少患者。据统计,顽固性皮肤瘙痒症在未接受透析的慢性肾功能不全患者的发生率约为25%~59.3%,在维持血液透析尿毒症患者的发生率约60%~90%,其中血液透析约37%~90%,腹膜透析约25%~70%。
目前,有关瘙痒的发生主要有两种学说:免疫炎症假说和阿片类物质假说。免疫炎症假说:该假说认为,尿毒症瘙痒是一种系统性炎症反应,而非局部皮肤疾病。有研究发现,紫外线B(UVB)、沙利度胺和他克莫司,均有改善瘙痒症状的作用。有瘙痒症状的透析患者,其免疫系统中的CXC趋化性细胞因子受体3(CXCR3)与C-干扰素的表达均明显高于无瘙痒症状的患者。此外,这些患者血清中的C反应蛋白、IL-6等炎性标记物也较无瘙痒症状的患者有所增加,表明尿毒症瘙痒的发生其本质就是一种炎症反应。阿片类物质假说:该假说认为,尿毒症瘙痒与机体皮肤细胞和淋巴细胞的阿片类μ-受体过度表达有关,这是内源性阿片系统的紊乱引起的。CKD患者血清中β-内啡肽/强啡肽比值的升高可导致μ-受体的过度激活,同时伴随k-受体的下调。k-受体激动剂纳呋拉啡和μ-受体拮抗剂纳曲酮可改善血透患者的瘙痒症状,也进一步证实了内源性阿片系统在瘙痒发生中的作用。
临床应用证明纳呋拉啡耐受性良好,常见不良反应为中枢神经系统(失眠、瞌睡、眩晕和头疼)和胃肠道系统(便秘、恶心和呕吐),所有的不良反应为暂时的,停药后可恢复。血液学或生命征象/心电图无显著改变。无成瘾性和戒断症状。纳呋拉啡可显著减少身体对吗啡的依赖度。
盐酸纳呋拉啡,化学名:(2E)-N-[(5R,6R)-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-基]-3-(3-呋喃基)-N-甲基-丙烯酰胺盐酸盐,其化学结构式如下:
目前制备其碱基纳呋拉啡的精制方法主要有以下三种:
1、以乙酸乙酯精制
向粗品中先加入630mL乙酸乙酯(相当于反应物的30倍)溶解,然后蒸除150mL乙酸乙酯,进行析晶,以81%的收率得到产品。该方法是以乙酸乙酯直接精制,所需溶剂量较大,用反应物30倍以上的溶剂才可以溶解粗品,并且精制效果不明显,纯度较差。
2、乙酸乙酯甲醇重结晶
将粗品以乙酸乙酯:甲醇=2:1进行精制,以91%的收率得到产品。该方法一次精制收率较高,但是部分杂质去除效果不明显,需要两次或多次精制,如此提高了纯度,却也大大降低了收率。
3、过柱纯化
粗品过硅胶柱以二氯甲烷:甲醇=20:1纯化,收率在55%左右。以过柱的方法对本产品进行纯化,虽然纯度较好,但收率低(50%左右),周期长,成本高,不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足,提供一种纳呋拉啡的精制方法。
为实现上述目的,本发明采用下述技术方案:
一种纳呋拉啡的精制方法,具体步骤如下:
将纳呋拉啡粗品溶于良溶剂中,然后加入反溶剂,搅拌2~4小时,析出固体,过滤,经后处理即得纳呋拉啡精制品;其中,粗品与良溶剂、反溶剂的质量体积比为1g:5~8mL:20~40mL,所述良溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷,反溶剂为乙酸乙酯。
优选的,搅拌时间为2小时。
优选的,粗品与良溶剂、反溶剂的质量体积比为1g:5mL:30mL。
优选的,良溶剂为二氯甲烷。
优选的,将纳呋拉啡粗品与良溶剂混合后,搅拌溶解。
优选的,所述搅拌是在室温条件下搅拌,室温是指20~30℃。
优选的,所述的后处理步骤包括:将过滤后得到的固体以乙酸乙酯洗涤,并干燥。
优选的,纳呋拉啡粗品与洗涤用乙酸乙酯的质量体积比为1g:1mL。
进一步优选的,所述干燥为真空干燥。
再进一步优选的,真空干燥的干燥温度为30~35℃,干燥时间为4~30小时。
本发明的有益效果:
本发明采用反溶剂法实现纳呋拉啡的析晶精制,是将纳呋拉啡溶于其良溶剂卤代烃,如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等,然后加入反溶剂乙酸乙酯进行析晶,精制效果好(纯度达到99.7%以上,所有单杂均小于0.1%)、产品收率高(85%以上),操作简单,特别适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述,应该说明的是,下述说明仅是为了解释本发明,并不对其内容进行限定。
本发明的纳呋拉啡粗品合成路线如下,是按照专利US6323212B1中的方法制备得到的:
实施例1:
将5g纳呋拉啡粗品和25mL二氯甲烷混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入150mL乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,5mL乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中30℃干燥4小时,得到4.5g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:90.0%,纯度:99.789%,所有单杂均小于0.1%。
实施例2:
将50g纳呋拉啡粗品和250mL二氯甲烷混合于3000mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入1500mL乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,50mL乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中35℃干燥8小时,得到45.3g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:90.6%,纯度:99.785%,所有单杂均小于0.1%。
实施例3:
将0.5kg纳呋拉啡粗品和2.5L二氯甲烷混合于20L三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入15L乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,0.5L乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中30℃干燥18小时,得到0.46kg白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:92.0%,纯度:99.789%,所有单杂均小于0.1%。
实施例4:
将5kg纳呋拉啡粗品和25L二氯甲烷混合于200L反应釜中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入150L乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,5.0L乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中35℃干燥30小时,得到4.65kg白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:93.0%,纯度:99.782%,所有单杂均小于0.1%。
实施例5:
将50kg纳呋拉啡粗品和250L二氯甲烷混合于2000L反应釜中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入1500L乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,50.0L乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中35℃干燥60小时,得到47.0kg白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:94.0%,纯度:99.782%,所有单杂均小于0.1%。
实施例6:
将5g纳呋拉啡粗品和25mL氯仿混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入150mL乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,5mL乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中30℃干燥4小时,得到4.45g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:89.0%,纯度:99.784%,所有单杂均小于0.1%。
实施例7:
将5g纳呋拉啡粗品和25mL1,2-二氯乙烷混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入150mL乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,5mL乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中35℃干燥4小时,得到4.40g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:88.0%,纯度:99.762%,所有单杂均小于0.1%。
实施例8:
将5g纳呋拉啡粗品和40mL二氯甲烷混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入150mL乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,5mL乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中30℃干燥4小时,得到4.25g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:85.0%,纯度:99.786%,所有单杂均小于0.1%。
实施例9:
将5g纳呋拉啡粗品和25mL二氯甲烷混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入100mL乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,5mL乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中35℃干燥4小时,得到4.45g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:89.0%,纯度:99.868%,所有单杂均小于0.1%。
实施例10:
将5g纳呋拉啡粗品和25mL二氯甲烷混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入200mL乙酸乙酯,室温搅拌4小时,析出大量固体,过滤,5mL乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中30℃干燥4小时,得到4.55g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:91.0%,纯度:99.759%,所有单杂均小于0.1%。
对比例1:
将5.0g纳呋拉啡粗品和200mL乙酸乙酯混合于500mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约40分钟溶解,蒸除约50mL乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出固体,过滤,5.0mL乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中30℃干燥4小时,得到3.5g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:70.0%,纯度:99.598%,部分单个杂质大于0.1%。
对比例2:
将5.0g纳呋拉啡粗品和25mL二氯甲烷混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入50mL乙酸乙酯,室温搅拌2小时,析出固体,过滤,5.0mL乙酸乙酯洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中35℃干燥4小时,得到3.0g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:60.0%,纯度:95.792%。
对比例3:
将5.0g纳呋拉啡粗品和25mL二氯甲烷混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入150mL甲醇,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,5.0mL甲醇洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中30℃干燥4小时,得到2.8g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:56.0%,纯度:96.653%。
对比例4:
将5.0g纳呋拉啡粗品和25mL二氯甲烷混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入150mL乙醇,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,5.0mL乙醇洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中35℃干燥4小时,得到2.9g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:58.0%,纯度:97.398%。
对比例5:
将5.0g纳呋拉啡粗品和25mL二氯甲烷混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入150mL四氢呋喃,室温搅拌2小时,析出固体,过滤,5.0mL四氢呋喃洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中30℃干燥4小时,得到3.0g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:60.0%,纯度:99.679%,单个杂质均小于0.1%。
对比例6:
将5.0g纳呋拉啡粗品和25mL二氯甲烷混合于250mL三口瓶中,室温条件下搅拌溶解,约5分钟溶解,加入150mL丙酮,室温搅拌2小时,析出大量固体,过滤,5.0mL丙酮洗涤1次,得到白色固体,于真空干燥箱中35℃干燥4小时,得到3.5g白色固体,即为纳呋拉啡精制品,收率:70.0%,纯度:99.688%,部分单个杂质大于0.1%。
从对比例1可以看出,以乙酸乙酯直接精制,所需溶剂量较大,用反应物30倍以上的溶剂才可以溶解粗品,并且精制效果不明显,纯度较差。
从实施例1、8、9、10以及对比例2可以看出,粗品:二氯甲烷:乙酸乙酯的质量体积比为1g:5mL:30mL时,为最佳条件,收率纯度均较高。
从对比例3~6可以看出,用甲醇、乙醇或丙酮代替乙酸乙酯作为析晶溶剂,收率较低,或者纯度较差。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述,但并非对本发明保护范围的限制,在本发明的技术方案的基础上,本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (8)
1.一种纳呋拉啡的精制方法,其特征在于,具体步骤如下:
将纳呋拉啡粗品溶于良溶剂中,然后加入反溶剂,搅拌2~4小时,析出固体,过滤,经后处理即得纳呋拉啡精制品;其中,粗品与良溶剂、反溶剂的质量体积比为1g:5~8mL:20~40mL,所述良溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷,反溶剂为乙酸乙酯;
所述的后处理步骤包括:将过滤后得到的固体以乙酸乙酯洗涤,并干燥;纳呋拉啡粗品与洗涤用乙酸乙酯的质量体积比为1g:1mL。
2.根据权利要求1所述的一种纳呋拉啡的精制方法,其特征在于,搅拌时间为2小时。
3.根据权利要求1所述的一种纳呋拉啡的精制方法,其特征在于,粗品与良溶剂、反溶剂的质量体积比为1g:5mL:30mL。
4.根据权利要求1所述的一种纳呋拉啡的精制方法,其特征在于,良溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的一种纳呋拉啡的精制方法,其特征在于,将纳呋拉啡粗品与良溶剂混合后,搅拌溶解。
6.根据权利要求1所述的一种纳呋拉啡的精制方法,其特征在于,所述搅拌是在室温条件下搅拌。
7.根据权利要求1所述的一种纳呋拉啡的精制方法,其特征在于,所述干燥为真空干燥。
8.根据权利要求7所述的一种纳呋拉啡的精制方法,其特征在于,真空干燥的干燥温度为30~35℃,干燥时间为4~30小时。
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Citations (5)
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---|---|---|---|---|
EP0661283A1 (en) * | 1993-07-19 | 1995-07-05 | Toray Industries, Inc. | Brain cell protective |
EP0663401A1 (en) * | 1993-07-23 | 1995-07-19 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and medicinal use |
CN1111900A (zh) * | 1993-06-30 | 1995-11-15 | 东丽株式会社 | 止咳药 |
CN1214634A (zh) * | 1996-11-25 | 1999-04-21 | 东丽株式会社 | 止痒药物 |
CN101155814A (zh) * | 2005-04-06 | 2008-04-02 | 东丽株式会社 | 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法 |
-
2015
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1111900A (zh) * | 1993-06-30 | 1995-11-15 | 东丽株式会社 | 止咳药 |
EP0661283A1 (en) * | 1993-07-19 | 1995-07-05 | Toray Industries, Inc. | Brain cell protective |
EP0663401A1 (en) * | 1993-07-23 | 1995-07-19 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and medicinal use |
CN1214634A (zh) * | 1996-11-25 | 1999-04-21 | 东丽株式会社 | 止痒药物 |
EP1310251A1 (en) * | 1996-11-25 | 2003-05-14 | Toray Industries, Inc. | Antipruritic agent |
CN1535687A (zh) * | 1996-11-25 | 2004-10-13 | ������������ʽ���� | 止痒药物 |
CN101155814A (zh) * | 2005-04-06 | 2008-04-02 | 东丽株式会社 | 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法 |
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