CN102225954B - 米铂的提纯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物米铂的提纯方法，其工艺过程为：将米铂溶于正丁醇和无水乙醇的混合溶液中，过滤不溶物后在溶液中加入适量的去离子水，即得到米铂精品。采用本发明的方法对含量为80～95％米铂粗品进行提纯后，其纯度提升至98％以上。经提纯后的米铂产品可以直接用于相应药物的生产。

Description

米铂的提纯方法
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物，特别是涉及抗肿瘤药物米铂的提纯方法。 
背景技术
米铂，即顺式-[双十四烷酸-(1R，2R)-1，2-环己二胺合铂(II)]及水合物，英文名字Miriplatin，CAS 141977-79-9，是日本住友公司开发的一种新型脂溶性铂类抗肿瘤药物。该品种于2009年在日本获批准上市，临床主要用于肝癌的治疗。研究表明，米铂可以与末梢栓塞剂Lipiodol混合后保持稳定，米铂/Lipiodol既栓塞肿瘤供血动脉又能缓慢释放抗癌药，能选择性地长期停留于肝癌组织内，保持长时间有效的药物浓度，栓塞与化疗相辅相成，互相促进，同时也有效的降低了其它铂类抗肿瘤药物毒副作用剧烈和产生耐药性的缺点。 
对于它的制备主要采用的以下方法： 
(1)国外专利JP 1987000096报道的米铂的合成方法路线如下。 
Figure BDA0000059353650000011
(2)专利WO94/14470公开的米铂的合成方法是将顺式-二碘-((1R，2R)-1，2-环己二胺)合铂(II)，悬浮在氯仿中与正十四碳酸银反应，制备米铂反应式如下。 
(3)专利JP11-315088公开的米铂的合成方法是将顺式-二氯-((1R，2R)-1，2-环己二胺)合铂(II)用硝酸银水解后加入氯仿和正十四碳酸，反应2h，后取氯仿层，冷却结晶制取米铂，反应式如下： 
Figure BDA0000059353650000021
由于第2、3种方法使用有毒溶剂氯仿，限制了生产规模的扩大，因此目前合成米铂主要在第1种方法的基础上进行改进。但由于该方法的取代速度极快，容易将反应物包裹在产品中影响了产品的质量。因此，对粗品进行有效的精制提纯，以满足药用原料的纯度要求，成为急需解决的问题。 
米铂在水中不溶，若用水做溶剂，无法实现对米铂的提纯，因此，需要选用其他溶剂或手段来提纯米铂。 
发明内容
本发明目的在于提供一种降低米铂杂质含量，提高其纯度的方法。 
采用下列顺序的工艺步骤实现本发明目的： 
(1)将米铂粗品溶于70～80℃的正丁醇与无水乙醇的混合溶液中； 
(2)将步骤(1)所得的米铂溶液热过滤，在冰水浴中搅拌状态下加入去离子水； 
(3)将步骤(2)得到沉淀物过滤后先后用异丙醇-水的混合溶液和无水乙醇洗。 
对上述发明技术方案中的各工艺环节进行优化，可以进一步改善提纯效果。步骤(1)所述正丁醇与无水乙醇的混合溶液中，正丁醇∶无水乙醇(体积比)＝(2～3)∶(8～7)；得到的混合溶液中米铂的浓度为4～5g/100ml。步骤(2)所述热过滤时米铂溶液的温度为70～80℃；去离子水∶无水乙醇(体积比)＝1～1.5∶1；去离子水的温度为室温。步骤(3)所述的异丙醇∶水(体积比)＝1∶1。 
采用本发明方法对含量为80～95％米铂粗品进行一次提纯后，经高效液相色谱分析，所得米铂的含量≥98％。对含量较低的米铂粗品，采用本发明方法进行多次提纯后，也能得到含量≥98％的米铂精品。经提纯后的米铂产品可以直接用于相应 药物的生产。 
本发明所用试剂：正丁醇(分析纯)、无水乙醇(分析纯)、异丙纯(分析纯)；所用水为去离子水。 
具体实施方法 
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。 
实施例1 
将10g经高温失重检测Pt＝21.78％，HPLC分析含量为83.2％的米铂粗品加入到正丁醇60ml与无水乙醇140ml的混合溶液中，在水浴70℃时溶解后趁热过滤不溶物，将滤液在冰水浴中搅拌条件下加入160ml去离子水，待溶液冷却后静置3h，过滤析出的沉淀，用异丙醇∶水(体积比)＝1∶1的混合溶液洗两次，无水乙醇洗1次，干燥后得到6.4g白色固体，产率64％，经高温失重检测Pt＝24.85％(理论值24.94％)，HPLC分析米铂的含量为98.1％。 
实施例2 
将10g经高温失重检测Pt＝22.13％，HPLC分析含量为85.5％的米铂粗品加入到正丁醇40ml与无水乙醇160ml的混合溶液中，在水浴75℃时溶解后趁热过滤不溶物，将滤液在冰水浴中搅拌条件下加入170ml去离子水，待溶液冷却后静置3h，过滤析出的沉淀，用异丙醇∶水(体积比)＝1∶1的混合溶液洗两次，无水乙醇洗1次，干燥后得到6.7g白色固体，产率67％，经高温失重检测Pt＝24.89％(理论值24.94％)，HPLC分析米铂的含量为99.0％。 
实施例3 
将10g经高温失重检测Pt＝23.04％，HPLC分析含量为89.9％的米铂粗品加入到正丁醇45ml与无水乙醇155ml的混合溶液中，在水浴75℃时溶解后趁热过滤不溶物，将滤液在冰水浴中搅拌条件下加入180ml去离子水，待溶液冷却后静置3h，过滤析出 的沉淀，用异丙醇∶水(体积比)＝1∶1的混合溶液洗两次，无水乙醇洗1次，干燥后得到6.9g白色固体，产率69％，经高温失重检测Pt＝24.91％(理论值24.94％)，HPLC分析米铂的含量为99.2％。 

Claims (1)

1.米铂的提纯方法，依次包括下列工艺步骤：
(1) 将米铂粗品溶于70～80℃的正丁醇与无水乙醇的混合溶液中；
(2) 将步骤（1）所得的米铂溶液热过滤,在冰水浴中搅拌状态下加入去离子水；
(3) 将步骤（2）得到沉淀物过滤后先后用异丙醇-水的混合溶液和无水乙醇洗，
其中，步骤（1）所述正丁醇与无水乙醇的混合溶液中，正丁醇:无水乙醇的体积比=2～3:8～7，步骤（2）所述去离子水：无水乙醇的体积比=1～1.5：1，步骤（3）所述的异丙醇：水的体积比=1：1，步骤（1）得到的混合溶液中米铂的浓度为4～5g/100ml。
 2. 如权利要求1所述的米铂提纯方法, 其特征在于步骤（2）所述热过滤时米铂溶液的温度为70～80℃。
3. 如权利要求1所述的米铂提纯方法，其特征在于步骤（2）所述去离子水的温度为室温。
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