CN106083750A - 一种制备奥替拉西钾的方法 - Google Patents

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马居良
郭明
刘怀振
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及是一种制备奥替拉西钾的方法。包括如下步骤：将氢氧化钾用水溶解，溶清后降温至0～5℃，加入碘化钾,分批加入尿囊素，搅拌溶解，控温0～5℃滴加溴素,溴素滴加时间为7‑11h，滴加完毕，0～5℃搅拌1小时，升温至20～25℃反应18‑22h，HPLC检测尿囊素<0.6%，降温至0～5℃，滴加乙酸调节pH至5，过滤，水洗，乙醇洗，干燥得奥替拉西钾。其反应效果好、产品收率高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。

Description

一种制备奥替拉西钾的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及是一种制备奥替拉西钾的方法。
背景技术
奥替拉西钾化学名1，2，3，4-四氢-2，4-二羰基-1，3，5-三嗪-6-羧酸钾，其结构式如下：
。
抗癌新药替吉奥组成成分之一，可抑制抗肿瘤药物替加氟的毒负作用。
替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）。其三种组分的作用如下：FT是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5－Fu毒性的作用。替吉奥与5-Fu相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便。
在日本，替吉奥于1999年被批准用来治疗晚期胃癌，2001年被批准用来治疗头颈部癌症，2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。多年的临床应用证明，替吉奥是安全有效的抗癌药物。据统计，日本晚期胃癌的化疗，有80%以上的病例使用替吉奥，治疗有效率（CR+PR）可达44.6%。
文献奥特拉西的合成及光谱测定，2008，16（2）：108-110公开了一种奥替拉西钾的合成方法，该方法为以尿囊素为原料，水作溶剂，在强碱性条件下滴加溴素，室温反应，然后调酸得到奥替拉西钾产品。具体方法为：于2L反应瓶中加入1080mL蒸馏水，搅拌下分批加入氢氧化钾275.0g(4.00mol)，制得约16.6%(w/w)氢氧化钾溶液。冰浴冷却至5～10℃，加入尿囊素(Ⅴ)79.0g(0.50mol)、碘化钾4.0g(0.024mol)(保持内温≤10℃)，搅拌使其大部分溶解。冰浴冷却至2～5℃，搅拌下滴加液溴160.0g(1.00mol)，约4～5h。滴毕维持冰浴2h，缓缓升至室温(约2～3h)。室温(20℃)搅拌24h。以HPLC法检测反应终点，产品(Ⅰ)保留时间:约6.7min)。滤除反应液中少量不溶物，得浅黄色溶液。冰浴内温10～12℃，搅拌下滴加醋酸酸化，至溶液pH为6，析出大量白色沉淀。冰浴5℃，搅拌2h。抽滤，以冰蒸馏水洗涤滤饼数次，至洗涤液经硝酸银试液检查呈白色沉淀(溴离子检测呈阴性)。干燥，得白色粉末状固体(Ⅰ)48～50g，收率约50%，mp>250℃，纯度≥98.0%。这种方法制备奥替拉西钾收率只有50%左右，收率较低，纯度98%，产品纯度低，不符合药用要求，需要经过精制，才能得到药用的奥替拉西钾，造成生产成本较高。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种制备奥替拉西钾的方法。该方法反应效果好、产品收率高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种制备奥替拉西钾的方法，包括如下步骤：
将氢氧化钾用水溶解，溶清后降温至0～5℃，加入碘化钾,分批加入尿囊素，搅拌溶解，控温0～5℃滴加溴素,溴素滴加时间为7-11h，滴加完毕，0～5℃搅拌1小时，升温至20～25℃反应18-22h，HPLC检测尿囊素<0.6%，降温至0～5℃，滴加乙酸，过滤，水洗，乙醇洗，干燥得奥替拉西钾。
所述HPLC检测尿囊素液相条件为：色谱柱：WatersC18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流动相：甲醇-水（10∶90）；柱温：35℃；检测波长：210nm；流速：0.5mL·min-1；进样量：10μL。5-6min之间的色谱峰为尿囊素色谱峰。
上述的制备高纯度奥替拉西钾的方法中，所述氢氧化钾与水的质量比为1:3-4。
上述的制备高纯度奥替拉西钾的方法中，所述碘化钾的用量为氢氧化钾用量的1.2-1.5%。
上述的制备高纯度奥替拉西钾的方法中，所述溴素滴加时间为9h.
上述的制备高纯度奥替拉西钾的方法中，所述溴素与尿囊素的重量比为3.2:0.8-1.0:1.6-2.0。优选为3.2:0.9:1.8。
上述的制备高纯度奥替拉西钾的方法中，所述反应时间为20h。
上述的制备高纯度奥替拉西钾的方法中，所述酸化析晶温度为0～5℃。
本发明的制备高纯度奥替拉西钾的方法，延长溴素的滴加时间，使得两者接触更充分，更有利于反应，在后处理过程中用冰醋酸调pH至5，可以得到纯度大于99.0%的产品，且收率在65%-70%。其反应效果好、产品收率高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。
说明书附图
图1本发明实施例溴素的滴加时间与收率之间的关系图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
本发明实施例中，HPLC检测尿囊素液相条件为：色谱柱：WatersC18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流动相：甲醇-水（10∶90）；柱温：35℃；检测波长：210nm；流速：0.5mL·min-1；进样量：10μL。5-6min之间的色谱峰为尿囊素色谱峰。
实施例1
将3.2Kg氢氧化钾用11.4L水溶解，溶清后加入20L反应釜中，降温至0～5℃，加入46g碘化钾,分批加入0.9kg尿囊素，搅拌溶解，控温0～5℃滴加1.8kg溴素需9h（根据溴素滴加时间不同，分别作为第1-8组），滴加完毕，0～5℃搅拌1小时，升温至20～25℃反应20h，HPLC检测尿囊素<0.6%，降温至0～5℃，滴加乙酸调节pH至5，过滤，3L0～5℃水洗，1L室温乙醇洗，室温鼓风干燥得白色奥替拉西钾结晶固体。所得的奥替拉西钾的重量、收率和纯度见下表及图1
组别 溴素滴加时间 奥替拉西钾重量 收率（%） 纯度（%）
第1组 4h 557.76 50.20 99.5
第2组 5h 594.43 53.50 99.8
第3组 6h 651.09 58.60 99.6
第4组 7h 724.42 65.20 99.7
第5组 8h 786.64 70.80 99.6
第6组 9h 835.53 75.20 99.8
第7组 10h 842.20 75.80 99.5
第8组 11h 845.53 76.10 99.5
。图1为本发明实施例反应温度与收率的关系图。由图1可知，随着溴素滴加时间的增加，奥替拉西钾的收率增加，当溴素滴加时间为9小时，收率可增加到75.2%，之后再延长滴加时间，收率增加不明显。
实施例2
将3.2Kg氢氧化钾用12.8L水溶解，溶清后加入20L反应釜中，降温至0～5℃，加入48g碘化钾,分批加入1.0kg尿囊素，搅拌溶解，控温0～5℃滴加2.0kg溴素需9h，滴加完毕，0～5℃搅拌1小时，升温至20～25℃反应20h，HPLC检测尿囊素<0.6%，降温至0～5℃，滴加乙酸调节pH至5，过滤，3L0～5℃水洗，1L室温乙醇洗，室温鼓风干燥得白色结晶固体928.36g，收率75.21%，纯度99.6%。
实施例3
将3.2Kg氢氧化钾用9.6L水溶解，溶清后加入20L反应釜中，降温至0～5℃，加入38g碘化钾,分批加入0.8kg尿囊素，搅拌溶解，控温0～5℃滴加1.6kg溴素需9h，滴加完毕，0～5℃搅拌1小时，升温至20～25℃反应20h，HPLC检测尿囊素<0.6%，降温至0～5℃，滴加乙酸调节pH至5，过滤，3L0～5℃水洗，1L室温乙醇洗，室温鼓风干燥得白色结晶固体712.07g，收率72.1%，纯度大于99.8%。

Claims (8)

1.一种制备奥替拉西钾的方法，包括如下步骤：
将氢氧化钾用水溶解，溶清后降温至0～5℃，加入碘化钾,分批加入尿囊素，搅拌溶解，控温0～5℃滴加溴素,溴素滴加时间为7-11h，滴加完毕，0～5℃搅拌1小时，升温至20～25℃反应18-22h，HPLC检测尿囊素<0.6%，降温至0～5℃，滴加乙酸调节pH至5，过滤，水洗，乙醇洗，干燥得奥替拉西钾。
2.根据权利要求1所述的制备高纯度奥替拉西钾的方法，其特征在于，所述氢氧化钾与水的质量比为1:3-4。
3.根据权利要求1所述的制备高纯度奥替拉西钾的方法，其特征在于，所述碘化钾的用量为氢氧化钾用量的1.2-1.5%。
4.根据权利要求1所述的制备高纯度奥替拉西钾的方法，其特征在于，所述溴素滴加时间为9h。
5.根据权利要求1所述的制备高纯度奥替拉西钾的方法，其特征在于，所述溴素与尿囊素的重量比为3.2:0.8-1.0:1.6-2.0。
6.根据权利要求5所述的制备高纯度奥替拉西钾的方法，其特征在于，所述溴素与尿囊素的重量比为3.2:0.9:1.8。
7.根据权利要求1所述的制备高纯度碘化钾的方法，其特征在于，所述反应时间为20h。
8.根据权利要求1所述的制备高纯度碘化钾的方法，其特征在于，所述酸化析晶温度为0～5℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2020000832A1 (zh) * 2018-06-29 2020-01-02 山东新时代药业有限公司 一种奧替拉西钾的合成方法
CN110655492A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种奥替拉西钾的制备方法

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