CN101274921A - 一种牛磺罗定的合成方法及药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种牛磺罗定的合成方法及药物制剂，以半胱胺盐酸盐为原料，通过氯化，叠氮化，氢化最后与甲醛缩合制备目标产物牛磺罗定；此合成路线避免了原合成路线反应步骤多，所用到的化学原料多且复杂，易产生副反应的缺点；利用该工艺生产制备的牛磺罗定纯度更高，制成的制剂更加稳定，疗效更加确切。
Description
发明名称
本发明公开一种牛磺罗定的合成方法，简化了反应步骤，同时还提供了其药物制剂，属于医药化学技术领域。
背景技术
牛磺罗定是在欧洲发现的一种新的抗菌药，用来预防那些患有多种与导尿管相关的血流感染病人的菌血症。牛磺罗定被证实可能是预防与导尿管相关的血流感染的复发的一种有效、安全的抗生药物。
牛磺罗定[双(1，1-二氧-4氢-1，2，4-噻二嗪)甲烷]是一种广谱的抗菌，抗真菌和抗内毒素的药物。
其化学结构式为：
现有的合成路线如下：
上述合成路线虽然是很好的一条合成路线，但是反应步骤多，所用到的化学原料多且杂(邻苯二甲酸酐、冰醋酸、醋酸钾、三氯氧磷、氨水，水合肼等)，在药品生产中容易产生过多的杂质和副反应，最终影响到药品的质量。
发明内容
本发明公开一种牛磺罗定的合成方法，简化了反应步骤，适应于工业化生产。
本发明还提供了其药物制剂。
本发明采用合成路线如下：
1.牛磺酰氯盐酸盐的制备
在装有通气管、出气管、温度计和机械搅拌的300～600ml四颈瓶中加入半胱胺盐酸盐(25～35g)，200～400ml二氯甲烷及30～50ml无水乙醇，冰水浴(10℃以下)机械搅拌下，通入干燥适度氯气，反应立即开始并放热，有白色粘稠状固体生成，温度保持在50℃以下搅拌，反应1～10h。整个过程用碱液吸收反应过程的HCl气体和氯乙烷气体。反应结束后停止通氯气，得黄色沉淀，抽滤，用二氯甲烷洗涤四次，真空干燥，得白色固体30～50g，熔点152～154℃。
2.牛磺酰叠氮盐酸盐的制备
盛15～45ml水的反应瓶冰水浴冷却至-15～10℃，加入NaN3(2～4g)，搅拌全溶后，分批加入牛磺酰氯盐酸盐(5～9g)溶液略呈粉红色，20分钟后撤去冰水浴，室温继续搅拌20～60分钟。
3.牛磺酰胺盐酸盐的制备
将上述反应液加入到500ml高压反应釜中，加入0.5～1.5g 5％Pd/C，通入氢气，压力为3～7Mpa，室温搅拌2～6h。关掉氢气，倒出反应液，滤去Pd/C，得无色反应液。
取少量反应液，加入核磁管中，加入氘代试剂D2O，以1HNMR确定加氢反应的转化率。牛磺酰胺盐酸盐的两种CH2D 1HNMR峰在3.29～3.31和3.40-～3.42ppm处，而反应物牛磺酰叠氮盐酸盐的两种CH2D1HNMR峰在3.37～3.38和3.82～3.84ppm处。以两种化合物的峰高比例确定第四步加入甲醛的量。
4.牛磺罗定的制备
将上述过滤除去Pd/C的反应液，加入NaHCO3(3～5g)，搅拌至全溶，冰水冷却，搅拌下慢慢滴入甲醛溶液(37％，2～5ml)，30分钟后有乳白色沉淀产生，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用冰水洗3～5次。真空干燥，得白色粉状固体2～5g，熔点170～174℃。
化学反应式如下：
牛磺罗定，可用于治疗耳炎、胸膜积脓症、骨炎、骨髓炎、皮炎、牙周炎、牙龈炎、痤疮，红斑痤疮和各种溃疡。在治疗postextraction综合症比氯四环素效果好。研究表明用牛磺罗定滴注治疗败血症和支气管扩张，外科手术后感染并发症，有很好的疗效。且牛磺罗定有很好的耐受性和无抗药性。
本发明的牛磺罗定制剂可以是任何可医药学上涉及的任何药物剂型，包括：注射剂、擦剂、喷雾剂、滴剂等。本发明的制剂，优选的是注射剂型，如：输液剂、注射液、注射用冻干粉针剂或注射用粉针剂等，更优选的是输液剂。
本发明的积极效果在于：以半胱胺盐酸盐为原料，通过氯化，叠氮化，氢化最后与甲醛缩合制备目标产物牛磺罗定。此合成路线避免了原合成路线反应步骤多，所用到的化学原料多且复杂，易产生副反应的缺点。利用该工艺生产制备的牛磺罗定纯度更高，制成的制剂更加稳定，疗效更加确切。
附图说明
图1为牛磺罗定合成工艺流程图。
图2为牛磺罗定高分辨质谱图。
图3为牛磺罗定红外光吸收图谱
具体实施方式
实施例1：
牛磺罗定合成操作步骤：
1.牛磺酰氯盐酸盐的制备
在装有通气管、出气管、温度计和机械搅拌的300ml四颈瓶中加入半胱胺盐酸盐25g，200ml二氯甲烷及32ml无水乙醇，冰水浴(10℃以下)机械搅拌下，通入干燥适度氯气，反应立即开始并放热，有白色粘稠状固体生成，温度保持在50℃以下搅拌，反应5h。整个过程用碱液吸收反应过程的HCl气体和氯乙烷气体。反应结束后停止通氯气，得黄色沉淀，抽滤，用二氯甲烷洗涤四次，真空干燥，得白色固体50g，熔点152～154℃。
2.牛磺酰叠氮盐酸盐的制备
盛45ml水的反应瓶冰水浴冷却至-15℃，加入NaN3(2g)，搅拌全溶后，分批加入牛磺酰氯盐酸盐(9g)溶液略呈粉红色，20分钟后撤去冰水浴，室温继续搅拌60分钟。
3.牛磺酰胺盐酸盐的制备
将上述反应液加入到500ml高压反应釜中，加入0.5g 5％Pd/C，通入氢气，压力为7Mpa，室温搅拌6h。关掉氢气，倒出反应液，滤去Pd/C，得无色反应液。
取少量反应液，加入核磁管中，加入氘代试剂D2O，以1HNMR确定加氢反应的转化率。牛磺酰胺盐酸盐的两种CH2D1HNMR峰在3.29～3.31和3.40～3.42ppm处，而反应物牛磺酰叠氮盐酸盐的两种CH2D1HNMR峰在3.37～3.38和3.82～3.84ppm处。以两种化合物的峰高比例确定第四步加入甲醛的量。
4.牛磺罗定的制备
将上述过滤除去Pd/C的反应液，加入5g NaHCO3，搅拌至全溶，冰水冷却，搅拌下慢慢滴入甲醛溶液(37％，2ml)，30分钟后有乳白色沉淀产生，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用冰水洗3次。真空干燥，得白色粉状固体2.3g，熔点170～174℃。
实施例2：
牛磺罗定的精制：
上述得到的牛磺罗定白色粉末5～10g，加入50～200ml乙腈，加热溶解，过滤除去少量不溶物，浓缩，10℃以下冷却，得白色粉末5～10g，熔点172～174℃。
实施例3：
核磁共振氢谱(1H-NMR)数据如下：
1HNMR(DMSO-D6，TMS7.26-7.28(t，2H，NH)，4.09-4.10(d，4H，N-CH2)，3.53(s，2H，N-CH2-N)，3.28-3.29(t，4H，N-CH2-CH2)，2.96-2.97(t，4H，S-CH2-CH2)。
红外吸收光谱数据如下：
IR(KBr压片cm-1)：3425，3263，1633，1450，1404，1317，1278，1228，1160，1134，1073，1026，993，958，924，830，757，667，532，511。见图3。
元素分析分析值：
C，29.04％，N，18.55％，H，5.85％；计算值：C，29.57％，N，19.71％，H，5.67％
实施例4：
本发明的牛磺罗定制剂优选注射剂型，如：输液剂、注射液、注射用冻干粉针剂或注射用粉针剂等，更优选的是输液剂。
输液剂的制备
【处方1】牛磺罗定 10.0～30.0g
PVP 40.0～80.0g
NaCl 2～5g
加水至 1000ml
【制法】称取牛磺罗定，加水溶解，搅拌，加入PVP溶解，调pH值至7.0，过0.22μm的水膜，分装，121℃灭菌20分钟，即得。
【处方2】牛磺罗定 10.0～30.0g
柠檬酸 0.1～1.0g
柠檬酸钠 10.0～20.0g
加水至 1000ml
【制法】称取牛磺罗定，加水溶解，搅拌，加柠檬酸钠溶解，调pH值至7.0，过0.22μm的水膜，分装，121℃灭菌20分钟，即得。
Claims (1)
1、一种牛磺罗定的合成方法，采用以下合成路线：
1)牛磺酰氯盐酸盐的制备
在装有通气管、出气管、温度计和机械搅拌的300～600ml四颈瓶中加入半胱胺盐酸盐25～35g，200～400ml二氯甲烷及30～50ml无水乙醇，10℃以下冰水浴机械搅拌下，通入干燥适度氯气，反应立即开始并放热，有白色粘稠状固体生成，温度保持在50℃以下搅拌，反应1～10h；整个过程用碱液吸收反应过程的HCl气体和氯乙烷气体，反应结束后停止通氯气，得黄色沉淀，抽滤，用二氯甲烷洗涤四次，真空干燥，得白色固体30～50g，熔点152～154℃；
2)牛磺酰叠氮盐酸盐的制备
盛15～45ml水的反应瓶冰水浴冷却至-15～10℃，加入2～4g NaN3搅拌全溶后，分批加入5～9g牛磺酰氯盐酸盐溶液略呈粉红色，20分钟后撤去冰水浴，室温继续搅拌20～60分钟；
3)牛磺酰胺盐酸盐的制备
将步骤2)反应液加入到500ml高压反应釜中，加入0.5～1.5g5％Pd/C，通入氢气，压力为3～7Mpa，室温搅拌2～6h，关掉氢气，倒出反应液，滤去Pd/C，得无色反应液；
取少量反应液，加入核磁管中，加入氘代试剂D2O，以1HNMR确定加氢反应的转化率；牛磺酰胺盐酸盐的两种CH2D 1HNMR峰在3.29～3.31和3.40-～3.42ppm处，而反应物牛磺酰叠氮盐酸盐的两种CH2D 1HNMR峰在3.37～3.38和3.82～3.84ppm处；以两种化合物的峰高比例确定第四步加入甲醛的量；
4)牛磺罗定的制备
将上述过滤除去Pd/C的反应液，加入3～5g NaHCO3，搅拌至全溶，冰水冷却，搅拌下慢慢滴入37％甲醛溶液2～5ml，30分钟后有乳白色沉淀产生，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用冰水洗3～5次；真空干燥，得白色粉状固体2～5g，熔点170～174℃。
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