CN102060792B - 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类通式(I、II、III、IV、XIII)所示结构的2'‑胺基查耳酮唑类化合物及其可药用盐，在查耳酮骨架上引入胺类基团的同时实现了α位的唑环取代；一类通式(V、VI、VII、VIII、XIV、XV)所示结构的基于2'‑胺基查耳酮唑类化合物的吡唑啉衍生物及其可药用盐；一类通式(IX、X、XI、XII、XVI、XVII)所示结构的基于2'‑胺基查耳酮唑类化合物的环丙基唑类衍生物及其可药用盐。本发明涉及2'‑胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉衍生物和环丙基唑类衍生物以及它们的可药用盐的抗微生物、抗肿瘤活性。本发明还涉及这些化合物的医药用途。

Description

2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物以及它们的可药用盐的制备、抗微生物及抗肿瘤活性。本发明还涉及这些化合物的医药用途。

背景技术

查耳酮是一类天然存在的开链黄酮化合物，广泛分布于多种可食用植物中。查耳酮类化合物具有以下特点：i)典型的非环状丙烯酮结构，易于合成及结构修饰；ii)低的分子内电子转移却显示出优异的非线性光学性质；iii)烯酮结构可专一性地结合核酸的巯基部分，从而避免诱变及致癌等副作用；iv)查耳酮及其代谢产物均可与谷胱甘肽形成轭合物，进而降低细胞毒性；v)是构建杂环化合物的重要中间体。查耳酮类化合物诸多独特的优势使其在食品、医药、染料、光学材料、有机合成及超分子化学等领域显示出潜在的应用价值，近年来得到了广泛的研究与开发。如在医药领域，由于其分子结构具有较大的柔性，易与多种受体结合，而呈现出广阔的生物活性，如抗癌、抗炎、抗氧化、抗感染等。迄今已有多种查尔酮类化合物用于临床，如利胆药甲氧查耳酮和抗溃疡病药索法酮，用于预防病毒感染的Ro-09-0410及其前药Ro-09-0415，治疗静脉舒张的橙皮苷甲基查尔酮和橙皮苷三甲基查尔酮。在有机合成领域，查耳酮作为重要的有机合成中间体，可用于构建多种具有广泛生物活性的杂环化合物，如吡唑啉、异噁唑、吡啶、嘧啶、1,4-噻嗪、1,3,4-噻二嗪等。此外也有不少4-N,N-二甲胺基查耳酮(DMC)作为荧光分子探针被用于生物化学研究及环境检测中。

唑类化合物是一类非常重要的含氮芳杂环，因其结构中含有多个氮原子，易在生物体内产生多种非共价键相互作用，如氢键、π-π相互作用或与Zn²⁺、Fe²⁺等金属离子配位从而抑制生物体内酶的活性而被广泛用于在医药、农药及超分子识别等相关领域。其中以三唑、咪唑类化合物的研究与开发最为广泛、效果也最为显著，目前已有多种三唑、咪唑类化合物作为抗感染、抗肿瘤药用于临床，如氟康唑是应用最为广泛的一线抗真菌药，来曲唑用于治疗绝经后晚期的乳腺癌。鉴于我们对唑类化学的研究兴趣，本发明旨在将唑类化合物引入到查耳酮结构中，以期得到广谱、高效的抗微生物、抗肿瘤活性分子。

研究表明，在查耳酮骨架结构的α位引入取代基，如卤素、甲基、苯基等，可提高其与秋水仙素结合位点的亲合力，抑制微管蛋白聚合，继而显示出比参考药物更好的抗癌活性。然而对α-唑基查耳酮类化合物的生物活性研究报道较少，由此可见，对于查耳酮唑类化合物的研究才刚刚起步，因此，在这一领域还有更大的探索空间。此外，近年来对具有抗微生物活性的查耳酮类化合物的结构修饰主要集中在提高其溶解性方面，已有文献报道，在查耳酮骨架上引入碱性基团可有效改善其水溶性，进而增强抗微生物活性。基于此，根据药效团拼接原理，将对抗微生物活性有重要作用的唑环及胺类基团引入查耳酮结构中，发明了新型、高效、广谱的2′-胺基查尔酮唑类化合物及其在药学领域可接受的盐。该类化合物有望发展成为具有广谱抗菌、抗真菌和抗肿瘤药物。

众所周知，查耳酮是一类重要的有机合成中间体，用于构建多种具有生物活性的杂环化合物，如吡唑啉、嘧啶、吡啶、吡喃等。因此，我们的工作也延伸到将2′-胺基查耳酮唑类化合物转化成吡唑啉和环丙基唑类衍生物这一领域。

发明内容

本发明的目的在于提供一类结构新颖的2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物以及它们的可药用盐，以及这些化合物在制备抗微生物、抗肿瘤药物中的应用。

具体而言，本发明提供了一类2′-胺基查耳酮唑类化合物及其可药用盐，其特征在于化合物的结构用下式(I、II、III、IV、XIII)表示；

一类基于2′-胺基查耳酮唑类化合物的吡唑啉衍生物及其可药用盐，其特征在于化合物的结构用下式(V、VI、VII、VIII、XIV、XV)表示；

一类基于2′-胺基查耳酮唑类化合物的环丙基唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于化合物的结构用下式(IX、X、XI、XII、XVI、XVII)表示：

式中：n为0、1或2；

R为甲基、乙基、羟乙基、氯乙基、溴乙基或芳基；

R¹为H、烷基、芳基；

Y为碳原子、氧原子、硫原子、N-叔丁氧羰基、N-甲基、N-乙基、N-苯基或N-苄基；

Im为唑类基团，是1,2,4-三唑、苯并三氮唑、咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑基团；

Ar¹、Ar²均为五元芳环，是吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吲哚、呋喃、噁唑、异噁唑、噻吩、噻唑、噻二唑基团及它们的取代物；六元芳环及取代六元芳环，是苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吡喃基团及它们的取代物；稠芳环及取代稠芳环，是萘、蒽、菲、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、吖啶、苯并吡喃、香豆素、色酮基团及它们的取代物。

本发明的另一目的在于提供2′-胺基查尔酮唑类化合物(I、II、III、IV、XIII)及其吡唑啉衍生物(V、VI、VII、VIII、XIV、XV)和环丙基唑类衍生物(IX、X、XI、XII、XVI、XVII)以及它们的可药用盐，如其盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐的制备方法。

本发明的目的还在于提供2′-胺基查尔酮唑类化合物(I、II、III、IV、XIII)及其吡唑啉衍生物(V、VI、VII、VIII、XIV、XV)和环丙基唑类衍生物(IX、X、XI、XII、XVI、XVII)以及它们的可药用盐用于制备抗细菌、抗真菌等感染性疾病及抗肿瘤药物的医药用途。

本发明提出通式(I、II、III、IV、XIII)所示结构的2′-胺基查尔酮唑类化合物及其可药用盐的制备方法，即采用间二氟苯为起始原料，经Friedel-Crafts酰基化、N-烷基化制得通式(XVIII)所示结构的2′,4′-二氟-2-唑基苯乙酮中间体；通式(XVIII)所示的2′,4′-二氟-2-唑基苯乙酮与芳香醛或取代芳香醛及仲胺类化合物，在进行Claisen-Schmidt缩合的同时发生亲核芳香取代反应，即“一锅法”制得通式(I、II、III、IV、XIII)所示结构的2′-胺基查尔酮唑类化合物，最后再将2′-胺基查耳酮唑类化合物转化为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

本发明提出一类基于2′-胺基查耳酮唑类化合物的吡唑啉衍生物(V、VI、VII、VIII、XIV、XV)及其可药用盐的制备方法，即通式(I、II、III、IV、XIII)所示的2′-胺基查耳酮唑类化合物与水合肼或取代肼反应，经缩合制得通式(V、VI、VII、VIII、XIV、XV)所示结构的吡唑啉衍生物，最后再将吡唑啉衍生物转化为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

本发明还提出一类基于2′-胺基查耳酮唑类化合物的环丙基唑类衍生物(IX、X、XI、XII、XVI、XVII)及其可药用盐的制备方法，即通式(I、II、III、IV、XIII)所示的2′-胺基查耳酮唑类化合物在三甲基碘化亚砜的作用下，经亚甲基化得到通式(IX、X、XI、XII、XVI、XVII)所示结构的环丙基唑类衍生物，最后再将环丙基唑类衍生物转化为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

具体的制备方法包括以下步骤：

步骤一：通式(XVIII)所示结构的2′,4′-二氟-2-唑基苯乙酮中间体的制备(反应式①)

1)2′,4′-二氟-2-氯苯乙酮中间体的制备

在有机溶剂中或无溶剂条件下，投入间二氟苯和三氯化铝，控温-10～10℃，搅拌下向体系中缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，控温10～60℃，反应2～36小时，薄层色谱跟踪至反应结束，经浓缩、萃取、柱层析、重结晶以及干燥，即制得2′,4′-二氟-2-氯苯乙酮中间体；

所述溶剂是指下述中的一种：二氯甲烷、二硫化碳、硝基苯或1,2-二氯乙烷；

间二氟苯∶氯乙酰氯∶三氯化铝的摩尔比为1∶1～2∶1.2～2.2；

2)2′,4′-二氟-2-唑基苯乙酮中间体的制备

在碱试剂存在下，向有机溶剂中投入2′,4′-二氟-2-氯苯乙酮中间体与唑类化合物，控温0～100℃，反应6～48小时，薄层色谱跟踪至反应结束，采用浓缩、萃取、柱层析、重结晶以及干燥，即制得通式(XVIII)所示结构的2′,4′-二氟-2-唑基苯乙酮中间体；

所述溶剂是指下述中的一种：乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；

碱试剂是指下述中的一种：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或三乙胺；

2′,4′-二氟-2-氯苯乙酮∶唑类化合物∶碱试剂的摩尔比为1∶1.0～2.0∶1.0～2.0，其中唑类化合物是指H-Im；

步骤二：通式(I和II)所示结构的2′-胺基查耳酮唑类化合物的一锅法制备

在有机溶剂中，投入通式(XVIII)所示结构的2′,4′-二氟-2-唑基苯乙酮，搅拌下投入芳香醛或取代芳香醛及不同的环状仲胺，加入0.1mL冰醋酸作为催化剂，控温80～130℃，回流反应6～24小时，薄层色谱跟踪至反应结束，经浓缩、萃取、柱层析、重结晶以及干燥，即可同时得到通式(I和II)所示结构的2′-胺基查耳酮唑类化合物；

所述有机溶剂是指下述中的一种：甲醇、乙醇或甲苯；

通式(XVIII)所示的2′,4′-二氟-2-唑基苯乙酮∶芳香醛或取代芳香醛∶环状仲胺的摩尔比为1∶1～1.2∶2～2.4，其中芳香醛或取代芳香醛是指Ar¹-CHO；

通式(III和IV)所示结构的2′-胺基查耳酮唑类化合物的制备是使用开链仲胺，合成方法与通式(I和II)所示结构的2′-胺基查耳酮唑类化合物的制备方法相同；

步骤三：通式(XIII)所示结构的2′-胺基查耳酮唑类化合物的一锅法制备

在有机溶剂中，投入通式(XVIII)所示结构的2′,4′-二氟-2-唑基苯乙酮，搅拌下投入哌嗪及芳香醛或取代芳香醛，加入0.1mL冰醋酸作为催化剂，控温80～130℃，回流反应6～24小时，薄层色谱跟踪至反应结束，经浓缩、萃取、柱层析、重结晶以及干燥，即可得到通式(XIII)所示结构的2′-胺基查耳酮唑类化合物；

所述有机溶剂是指下述中的一种：甲醇、乙醇或甲苯；

通式(XVIII)所示的2′,4′-二氟-2-唑基苯乙酮∶哌嗪∶芳香醛或取代芳香醛的摩尔比为1∶1～1.2∶1～1.2，其中芳香醛或取代芳香醛是指Ar¹-CHO和Ar²-CHO；

步骤四：通式(V、VI、VII、VIII、XIV、XV)所示结构的吡唑啉衍生物的制备

在有机溶剂中，投入通式(I、II、III、IV、XIII)所示的2′-胺基查耳酮唑类化合物及水合肼或取代肼，控温70～90℃，回流反应1～2小时，薄层色谱跟踪至反应结束，经浓缩、萃取、柱层析、重结晶以及干燥，即可相应地得到通式(V、VI、VII、VIII、XIV、XV)所示结构的吡唑啉衍生物；

所述有机溶剂是指下述中的一种：甲醇或乙醇；

通式(I、II、III、IV、XIII)所示的2′-胺基查耳酮唑类化合物∶水合肼或取代肼的摩尔比为1∶1～1.2；

步骤五：通式(IX、X、XI、XII、XVI、XVII)所示结构的环丙基唑类衍生物的制备

在碱试剂的水溶液存在下，向有机溶剂中依次投入通式(I、II、III、IV、XIII)所示的2′-胺基查耳酮唑类化合物、三甲基碘化亚砜及相转移催化剂，控温40～90℃，反应20～24小时，薄层色谱跟踪至反应结束，经浓缩、萃取、柱层析、重结晶以及干燥，即可相应地得到通式(IX、X、XI、XII、XVI、XVII)所示结构的环丙基唑类衍生物；

所述有机溶剂是指下述中的一种：二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；

碱试剂是指下述中的一种：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；

相转移催化剂是指下述中的一种：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、十六烷基三甲基溴化铵；

通式(I、II、III、IV、XIII)所示的2′-胺基查耳酮唑类化合物∶三甲基碘化亚砜∶碱试剂∶相转移催化剂的摩尔比为1∶1～1.2∶1～1.2∶0.1～0.2；

上述步骤的反应过程如下：

步骤六：2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物的可药用盐的制备方法

将2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物(I～XVII)分别溶于乙醚或四氢呋喃中，2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物在乙醚、四氢呋喃或乙醇中溶解度差时，可加入氯仿助溶，然后缓慢滴加盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，至无白色沉淀生成为止，然后用乙醚或四氢呋喃洗涤固体后干燥，即制备通式(I～XVII)所示结构的2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物的盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐；

或将2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物(I～XVII)分别溶于有机溶剂中，室温搅拌，然后再加入过量的盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，控温0～50℃，反应12～48小时，薄层色谱跟踪至反应结束，经浓缩、重结晶及干燥，即制备通式(I～XVII)所示结构的2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物的盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐；

I～XVII·mHCl、I～XVII·mHNO₃或I～XVII·mHOAc

m为1～8；

所述溶剂是指下述溶剂中的一种：氯仿、丙酮、甲醇、乙腈。

本发明采用上述合成路线和方法，得到本发明的目标化合物的合成方法简便快捷，经济高效，制备原料商业采购方便，成本较低，这对于通式(I～XVII)所示的2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物的商业开发和工业生产具有重要意义。

采用上述方法合成的2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物或它们的可药用盐预期制备获得药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物或它们的可药用盐，它们在组合物中的用量重量比为0.1％～99％。

本发明的2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物或它们的可药用盐可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔。

本发明的2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物或它们的可药用盐的给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。

本发明发明的2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物或它们的可药用盐的给药剂型可以是片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏，包括各种缓释、控释剂型或纳米制剂。

具体实施方式

以下通过对若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。

实施例1：2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(简称化合物1)的制备

将三唑(6.9g,0.1mol)和碳酸钾(13.8g,0.1mol)加入250mL圆底烧瓶中，取适量乙腈做溶剂，搅拌下加入2′,4′-二氟-2-氯苯乙酮(19.0g,0.1mol)。反应结束后，将溶剂蒸干，加入等体积的水和氯仿萃取三次，有机相用饱和氯化铵溶液、蒸馏水洗涤、无水硫酸钠干燥。经旋蒸、重结晶得到淡黄色固体14.5g，产率：65％，熔点：108～110℃(商业化产品107～111℃)。

实施例2：(Z)-1-(4-氟-2-(哌啶-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物2)和(Z)-1-(2,4-二(哌啶-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物3)的制备

在100mL单颈烧瓶中加入适量甲苯作溶剂，依次加入2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，苯甲醛(1.06g,10mmol)及哌啶(1.87g,22mmol)，再加入冰醋酸3滴作催化剂，装上分水器，保持130℃回流搅拌，6小时后反应完全。减压蒸馏除去甲苯，加入等体积的水和氯仿萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(7/1,V/V)作洗脱剂柱层析，即可同时得到化合物2(黄色固体，2.09g，产率：56％，熔点：135～136℃)和化合物3(红色糖浆，0.75g，产率：17％)。

化合物2:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.09(s,1H,triazole 3-H),8.07(s,1H,triazole 5-H),7.56(s,1H,C＝CH),7.46～6.67(m,8H,ArH),2.95(s,4H,piperidine2,6-H),1.64(s,4H,piperidine 3,5-H),1.52(s,2H,piperidine 4-H)ppm；MS(m/z):399[M+Na]⁺,377[M+H]⁺.

化合物3:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.08(s,2H,triazole 3,5-H),7.52～6.41(m,9H,C＝CH,ArH),3.31～3.28(t,4H,J＝4.5Hz,2′-piperidine 2,6-H),2.96～2.93(t,4H,J＝4.8Hz,4′-piperidine 2,6-H),1.70～1.62(m,8H,piperidine 3,5-H),1.49～1.48(d,4H,J＝5.1Hz,piperidine 4-H)ppm；MS(m/z):442[M+H]⁺.

实施例3：(Z)-1-(4-氟-2-吗啉代苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物4)和(Z)-1-(2,4-二吗啉代苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物5)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，苯甲醛(1.06g,10mmol)及吗啉(1.91g,22mmol)，得到化合物4(黄色固体，2.09g，产率：56％，熔点：123～124℃)和化合物5(红色糖浆，0.84g，产率：19％)。

化合物4:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.11(s,1H,trizole 5-H),8.06(s,1H,trizole3-H),7.49～6.70(m,9H,C＝CH,PhH),3.77～3.74(t,4H,J＝4.2Hz,morpholinoOCH₂),3.01～2.98(t,4H,J＝4.5Hz,morpholino NCH₂)ppm；MS(m/z):379[M+H]⁺.

化合物5:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.11(s,1H,trizole 5-H),8.06(s,1H,trizole3-H),7.50～6.42(m,9H,C＝CH,PhH),3.89～3.86(t,4H,J＝4.5Hz,2′-morpholineOCH₂),3.77～3.74(t,4H,J＝4.5Hz,4′-morpholine OCH₂),3.31～3.27(t,4H,J＝4.8Hz,2′-morpholine NCH₂),3.02～2.99(t,4H,J＝4.5Hz,4′-morpholine NCH₂)ppm；MS(m/z):468[M+Na]⁺,446[M+H]⁺.

实施例4：(Z)-1-(4-氟-2-(1-N-叔丁氧羰基哌嗪代)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物6)和(Z)-1-(2,4-二(1-N-叔丁氧羰基哌嗪代)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物7)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，苯甲醛(1.06g,10mmol)及N-叔丁氧羰基哌嗪(4.09g,22mmol)，得到化合物6(黄色固体，1.76g，产率：52.8％，熔点：146～148℃)和化合物7(橙黄色固体，1.24g，产率：19％，熔点：142～144℃)。

化合物6:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.14(s,1H,trizole 5-H),8.09(s,1H,trizole3-H),7.49～6.71(m,9H,C＝CH,PhH),3.51(s,4H,N-Boc piperazine NCH₂),2.95(s,4H,N-Boc piperazine CONCH₂),1.45(s,9H,N-Boc piperazine CH₃)ppm；MS(m/z):500[M+Na]⁺,478[M+H]⁺.

化合物7:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.13(s,1H,trizole 5-H),8.11(s,1H,trizole3-H),7.50～6.66(m,9H,C＝CH,PhH),3.64(s,4H,2′-N-Boc piperazine NCH₂),3.53(s,4H,4′-N-Boc piperazine NCH₂),3.31(s,4H,2′-N-Boc piperazine CONCH₂),3.00(t,4H,4′-N-Boc piperazine CONCH₂)ppm；MS(m/z):666[M+Na]⁺,644[M+H]⁺.

实施例5：(Z)-1-(4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物8)和(Z)-1-(2,4-二(吡咯烷-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物9)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，苯甲醛(1.06g,10mmol)及吡咯烷(1.56g,22mmol)，得到化合物8(黄色固体，0.83g，产率：23％，熔点：150～152℃)和化合物9(红色糖浆，0.53g，产率：13％)。

化合物8:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.17(s,1H,trizole 5-H),8.16(s,1H,trizole3-H),7.64～6.43(m,9H,C＝CH,PhH),3.24～3.20(s,4H,J＝6.3Hz,pyrrolidine2,5-H),2.00～1.96(m,4H,pyrrolidine 3,4-H)ppm；MS(m/z):385[M+Na]⁺.

化合物9:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.21(s,1H,trizole 5-H),8.15(s,1H,trizole3-H),7.57～6.89(m,9H,C＝CH,PhH),3.39～3.34(t,4H,J＝6.6Hz,2′-pyrrolidine2,5-H),3.28～3.24(t,4H,J＝6.3Hz,4′-pyrrolidine 2,5-H),2.06～1.94(m,8H,pyrrolidine 3,4-H)ppm；MS(m/z):444[M+H]⁺.

实施例6：(Z)-1-(2-二乙胺-4-氟苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物10)和(Z)-1-(2,4-二(二乙胺苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物11)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，苯甲醛(1.06g,10mmol)及二乙胺(1.06g,22mmol)，得到化合物10(黄色糖浆，1.78g，产率：49％)和化合物11(黄色糖浆，0.51g，产率：12％)。化合物10:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.17(s,1H,trizole 5-H),8.14(s,1H,trizole 3-H),7.69～6.80(m,9H,C＝CH,PhH),3.20～3.17(q,4H,J＝6.6Hz,diethylamino CH₂),1.05～1.00(t,6H,J＝6.9Hz,diethylamino CH₃)ppm；MS(m/z):387[M+Na]⁺,365[M+H]⁺.

化合物11:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.29(s,1H,trizole 5-H),8.04(s,1H,trizole 3-H),7.78～6.08(m,9H,C＝CH,PhH),3.44～3.32(m,8H,diethylaminoCH₂),1.25～1.15(m,12H,diethylamino CH₃)ppm；MS(m/z):440[M+Na]⁺,418[M+H]⁺.

实施例7：(Z)-1-(4-氟-2-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物12)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，苯甲醛(1.06g,10mmol)及4-苯基哌嗪(3.56g,22mmol)，得到黄色固体1.95g，产率：42.4％，熔点：72～73℃。

化合物12:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.11(s,1H,trizole 5-H),8.06(s,1H,trizole 3-H),7.51～6.84(m,14H,C＝CH,PhH),3.28(s,4H,piperazine 2,6-H),3.17(s,4H,piperazine 3,5-H)ppm；MS(m/z):476[M+Na]⁺,454[M+H]⁺.

实施例8：(Z)-1-(2-(二-2-羟乙基胺)-4-氟苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物13)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，苯甲醛(1.06g,10mmol)及二乙醇胺(2.31g,22mmol)，得到黄色糖浆1.46g，产率：37％。

化合物13:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.24(s,2H,trizole 3,5-H),7.49～6.85(m,9H,C＝CH,PhH),3.64(s,4H,2,2′-azanediyldiethanol NCH₂),3.27(s,4H,2,2′-azanediyldiethanol OCH₂)ppm；MS(m/z):419[M+Na]⁺,397[M+H]⁺.

实施例9：(Z)-1-(2-(二苯胺)-4-氟苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物14)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，苯甲醛(1.06g,10mmol)及二苯胺(3.72g,22mmol)，得到草绿色固体1.10g，产率：24％，熔点：68～70℃。

化合物14:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.68(s,2H,trizole 3,5-H),7.44～7.16(m,19H,C＝CH,PhH)ppm；MS(m/z):484[M+H]⁺.

实施例10：(2Z,2′Z)-1,1′-(2,2′-(哌嗪-1,4-二基)二(4-氟-2,1-亚苯基))二(3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物15)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，苯甲醛(1.06g,10mmol)及哌嗪(0.86g,10mmol)，得到黄色固体0.65g，产率：9.7％，熔点：246～248℃。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.22(s,1H,trizole 5-H),8.16(s,1H,trizole 3-H),7.51～6.75(m,9H,C＝C-H,Ph-H),3.19(s,4H,piperazine-CH₂)ppm；MS(m/z):691[M+Na]⁺,669[M+H]⁺.

实施例11：(2Z,2′Z)-1,1′-(2,2′-(哌嗪-1,4-二基)二(4-氟-2,1-亚苯基))二(3-(4-氯苯)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮)(简称化合物16)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，对氯苯甲醛(1.40g,10mmol)及哌嗪(0.86g,10mmol)，得黄色固体0.29g，产率：4％，熔点：247～250℃。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.11(s,1H,trizole 5-H),8.07(s,1H,trizole 3-H),7.47～6.66(m,8H,C＝C-H,Ph-H),3.04(s,4H,piperazine 2,6-H)ppm；MS(m/z):759[M+Na]⁺,737[M+H]⁺.

实施例12：(2Z,2′Z)-1,1′-(2,2′-(哌嗪-1,4-二基)二(4-氟-2,1-亚苯基))二(3-(4-(二甲胺)苯基)-2-(1H-1,2,4-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮)(简称化合物17)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，对二甲胺基苯甲醛(1.49g,10mmol)及哌嗪(0.86g,10mmol)，得黄色固体1.8g，产率：24％，熔点：258～259℃)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.19(s,1H,trizole 5-H),8.12(s,1H,trizole 3-H),7.41～6.47(m,8H,C＝C-H,Ph-H),3.06(s,4H,piperazine 2,6-H),3.01(s,6H,dimethylamino CH₃)ppm；MS(m/z):777[M+Na]⁺,755[M+H]⁺.

实施例13：(2Z,2′Z)-1,1′-(2,2′-(哌嗪-1,4-二基)二(4-氟-2,1-亚苯基))二(3-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮)(简称化合物18)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，2,4-二氯苯甲醛(1.75g,10mmol)及哌嗪(0.86g,10mmol)，得黄色固体0.48g，产率：6％，熔点：117～120℃。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.56(s,1H,trizole 5-H),8.07(s,1H,trizole 3-H),7.75～6.54(m,7H,C＝C-H,Ph-H),2.99(s,4H,piperazine 2,6-H)ppm；MS(m/z):829[M+Na]⁺,807[M+H]⁺.

实施例14：(2Z,2′Z)-1,1′-(2,2′-(哌嗪-1,4-二基)二(4-氟-2,1-亚苯基))二(3-(噻吩-2-基)-2-(1H-1,2,4-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮)(简称化合物19)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，2-噻吩甲醛(1.12g,10mmol)及哌嗪(0.86g,10mmol)，得黄色固体0.26g，产率：7.6％，熔点：127～128℃。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.22(s,1H,trizole 5-H),8.19(s,1H,trizole 3-H),7.71(s,1H,C＝C-H),7.54～7.53(d,1H,J＝3Hz,Ph 6′-H),7.44～7.39(t,1H,J＝7.5Hz,thiophene 2-H),7.17～7.16(d,1H,J＝3Hz,thiophene 4-H),7.07～7.04(t,1H,J＝6Hz,thiophene 3-H),6.85～6.80(t,1H,J＝7.5Hz,Ph 3′-H),6.70～6.67(d,1H,J＝12Hz,Ph 5′-H),3.09(s,4H,piperazine CH₂)ppm；MS(m/z):690[M+Na]⁺,668[M+H]⁺.

实施例15：(2Z,2′Z)-1,1′-(2,2′-(哌嗪-1,4-二基)二(4-氟-2,1-亚苯基))二(3-(6-甲氧基萘-2-基)-2-(1H-1,2,4-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮)(简称化合物20)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，6-甲氧基-2-萘醛(1.86g,10mmol)及哌嗪(0.86g,10mmol)，得黄色固体0.81g，产率：9.8％，熔点：136～138℃。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.17(s,1H,trizole 5-H),8.12(s,1H,trizole 3-H),7.62～7.42(m,6H,C＝C-H,Ph6′-H,naphthalene-H),7.15～7.11(dd,1H,J＝3Hz,9Hz,naphthalene 5-H),7.04～7.03(d,1H,J＝3Hz,naphthalene 7-H),6.85～6.79(t,1H,J＝9Hz,Ph 3′-H),6.65～6.62(dd,1H,J＝3Hz,9Hz,Ph 5′-H),3.91(s,3H,OCH₃),3.08(s,4H,piperazineCH₂)ppm；MS(m/z):851[M+Na]⁺,829[M+H]⁺.

实施例16：(2Z,2′Z)-1,1′-(2,2′-(哌嗪-1,4-二基)二(4-氟-2,1-亚苯基))二(3-(蒽-9-基)-2-(1H-1,2,4-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮)(简称化合物21)的制备

按实施例2的合成方法。起始原料为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(2.23g,10mmol)，2,4-二氯苯甲醛(1.75g,10mmol)及哌嗪(0.86g,10mmol)，得黄色固体0.97g，产率：11.1％，熔点：257～259℃。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.49(s,1H,trizole 5-H),8.32(s,1H,trizole 3-H),8.25～8.22(d,1H,J＝9Hz,anthracene 10-H),8.06～7.90,(m,4H,anthracene 1,4,5,8-H),7.73～7.68(m,2H,C＝CH,Ph 6′-H),7.59～7.36,(m,4H,anthracene 2,3,6,7-H),6.99～6.87,(m,1H,Ph 3′-H),6.81～6.75,(m,1H,Ph 5′-H),3.24(s,4H,piperazine CH₂)ppm；MS(m/z):891[M+Na]⁺,869[M+H]⁺.

实施例17：1-(5-氟-2-(5-苯基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)哌啶(简称化合物22)的制备

在100mL单颈烧瓶中加入适量乙醇作溶剂，依次加入(Z)-1-(4-氟-2-(哌啶-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物2)(3.76g,10mmol)和水合肼(0.50g,10mmol)，保持80℃回流搅拌，1小时后反应完全。减压蒸馏除去乙醇，加入等体积的水和氯仿萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，以氯仿和甲醇(150/1,V/V)作洗脱剂柱层析，即可得到白色固体，2.61g，产率：67％，熔点：206～208℃。

化合物22:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.56(s,1H,triazole 3-H),7.49(s,1H,triazole 5-H),7.20～6.76(m,8H,ArH),6.31(s,1H,triazole-CH),5.17～5.14(d,1H,J＝9Hz,Ph-CH),3.06(s,2H,piperidine 2-CH₂)2.71(s,2H,piperidine 6-CH₂),1.79(s,4H,piperidine 3,5-CH₂),1.62(s,2H,piperidine 4-CH₂)ppm；MS(m/z):399[M+Na]⁺,377[M+H]⁺.

实施例18：(4-氟-2-(哌啶-1-基)苯基)(2-苯基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环丙烷基)甲酮(简称化合物23)的制备

在100mL单颈烧瓶中加入适量二氯甲烷作溶剂，依次加入(Z)-1-(4-氟-2-(哌啶-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(简称化合物2)(3.76g,10mmol)、三甲基碘化亚砜(2.20g,10mmol)、四丁基溴化铵(0.32g,1mmol)及50％氢氧化钠溶液5mL，保持50℃回流搅拌，22小时后反应完全。，加入等体积的水和二氯甲烷萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，乙醇重结晶，即可得到白色固体，3.55g，产率：91％，熔点：148～149℃。

化合物23:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.53(s,1H,triazole 3-H),7.36(s,1H,triazole 5-H),7.18～6.87(m,6H,ArH),6.67～6.61(m,1H,5′-ArH),6.54～6.49(dd,1H,J＝3Hz,12Hz,3′-ArH),3.60～3.54(t,1H,J＝9Hz,CH),2.82～2.80(d,4H,J＝6Hz,piperidine 2,6-CH₂),2.68～2.56(m,2H,CH₂),1.98～1.71(m,4H,piperidine3,5-CH₂),1.67～1.58(m,2H,piperidine 4-CH₂)ppm；MS(m/z):413[M+Na]⁺,390[M+H]⁺.

实施例19：(Z)-1-(4-氟-2-(哌啶-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐(简称化合物24)的制备

将(Z)-1-(4-氟-2-(哌啶-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.38g,1mmol)溶于乙醚/氯仿，室温搅拌下缓慢滴加盐酸溶液，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体0.44g，产率：98％；熔点：>260℃。

实施例20：(Z)-1-(4-氟-2-(哌啶-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮硝酸盐(简称化合物25)的制备

将(Z)-1-(4-氟-2-(哌啶-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.38g,1mmol)溶于乙醚/氯仿，室温搅拌下缓慢滴加硝酸溶液，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体0.49g，产率：98％；熔点：>260℃。

实施例21：(Z)-1-(4-氟-2-(哌啶-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮醋酸盐(简称化合物26)的制备

将(Z)-1-(4-氟-2-(哌啶-1-基)苯基)-3-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.38g,1mmol)溶于乙醚/氯仿，室温搅拌下缓慢滴加醋酸溶液，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体0.48g，产率：97％；熔点：>260℃。

为了更好理解本发明的实质，下面分别用2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物以及其它们的可药用盐对两种真菌、七种细菌及三种癌细胞株的生长抑制作用的药理实验结果，说明这些化合物在药学领域的潜在用途。药理实施例给出了部分化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。

实施例22：体外抗微生物活性实验

试验方法：

本发明化合物使用倍比稀释法和标准微量滴定技术，针对真菌、革兰氏阴性和革兰氏阳性菌进行实验。实验结果以最低抑菌浓度(MIC)值判断。

最低抑菌浓度的测试采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee for Clinical Laboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，用二甲亚砜(DMSO)溶解样品，水稀释配成浓度为1.28mg·mL^-1，用培养液稀释至128μg·mL^-1。在35℃下培养24～72小时。将培养板于振荡器上充分搅匀后，根据样品组的混浊度于分光光度计490nm处测定MIC₅₀。

实验结果：

2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物的初步抗微生物活性结果见表1。

抗真菌方面，化合物3、5、9、10、12、24均能有效抑制白色念珠菌和假丝酵母菌的增殖，尤其是化合物9的抑制作用最佳。这些化合物有可能发展成为新的具有抗真菌作用及治疗真菌感染疾病的药物。

抗细菌方面，除化合物21外，其它化合物对所测试的细菌均表现出一定的抑制作用，且对革兰氏阴性菌的抑制能力普遍优于革兰氏阳性菌。其中，化合物8、12、24对大肠杆菌具有强的抑制作用，化合物6、12、24可有效抑制铜绿假单胞菌的增殖，化合物8、9、24、26对枯草杆菌显示出显著的抑制能力，化合物2、24、25可有效抑制枯草杆菌的增殖，化合物2、6、8、9、24、25、26对MASR也具有较好的抑制能力。这些化合物有可能发展成为新型具有抗菌作用及治疗细菌感染疾病的药物。

表1 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其衍生物的体外抗微生物活性数据(MIC₅₀,μg·mL^-1)

实施例23：体外抗肿瘤活性实验

试验方法：

本发明化合物使用MTT测定法，针对乳腺癌细胞株MCF-7、结肠癌细胞株lovo及肺癌细胞株A549进行实验。实验结果以48小时的细胞毒性(抑制率)值判断。

将乳腺癌细胞株MCF-7、结肠癌细胞株lovo及肺癌细胞株A549分别常规消化后，制备成单细胞悬液，种于96孔培养板，每孔100μL细胞悬液，约0.5×10⁵细胞/孔。待细胞贴壁后，添加各待测化合物。继续作用44小时后，各孔均添加5mg·mL^-1MTT溶液20μL，继续培养4小时后，小心吸取各孔培养基，各孔分别添加150μL DMSO，待孔板中甲瓒物质充分溶解后，用酶标仪测定各孔在490nm处的OD值。

实验结果：

2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物的初步抗肿瘤活性结果见表2。

所有化合物对所测试的癌细胞株均表现出较好的抑制作用，在浓度为30μg·mL^-1时，化合物2、8、9、21对乳腺癌细胞株MCF-7的抑制率超过90％，化合物2、8对结肠癌细胞株lovo的抑制率超过90％。这些化合物有可能发展成为新的具有抗癌作用及治疗癌症的药物。

表2 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其衍生物在不同浓度(μg·mL^-1)下的细胞毒性(48h,抑制率,％)数据

本发明的化合物可用于制备抗菌、抗真菌及抗癌药物的组合物，这种组合物含有有效量的本发明化合物和药用辅料；本发明化合物可与其他抗微生物或抗癌药物联合使用，制成药物组合物。本发明的药物组合物可以用常规的方法制备，可以制成例如片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏，包括各种缓释、控释剂型或纳米制剂。

实施例24：所发明化合物2片剂的制备方法

处方：

制法：配制4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取10g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取20g淀粉和处方量的所发明化合物2、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50～60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。

用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3～6片(即相当于0.2～0.4mmol化合物2/60kg体重/天；或0.075～0.15g化合物2/60kg/天)，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；或遵医嘱。

实施例25：所发明化合物6胶囊剂的制备方法

处方：

制法：将合成的化合物6微粉化粉碎成极细粉末后，按上述方配比与辅料均匀混合后，用水位润湿剂制软材，并经颗粒机制成12～14目颗粒后，经40～50℃干燥；过筛去细粉，成品颗粒均匀、色泽一致。无吸潮结块。经药典常规检验，符合有关规定合格，可选用市售的3～5号胶囊。装、封后胶囊表面经常规抛光、印字处理，按照药典常规检验装量差异、崩解时限等合格后，可制备胶囊，并装瓶包装。

用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3～6片(即相当于0.16～0.32mmol化合物6/60kg体重/天；或0.075～0.15g化合物6/60kg/天)，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；或遵医嘱。

实施例26：所发明化合物8气雾剂的制备方法

处方：

制法：将原辅料分别于真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温；将原辅料用气流粉碎机粉碎。微粉处理后的原辅料经400倍显微镜检查，合格后置干燥器内备用；按处方量称取原辅料，置于特制的密封配料桶内，搅拌，做样品的中间体测定。测定合格后按规定的量灌入密闭的容器内，再灌入抛射剂至规定量。

用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天使用3～4次。

实施例27：所发明化合物9栓剂的制备方法

处方：

制法：明胶14g、甘油70g、加蒸馏水至100mL，软化后，水浴60℃加热熔化。呈糊状时，加入4g化合物9，搅拌均匀，接近凝固时，倒入适宜的阴道栓模具中，稍溢出，冷却凝固后，刮平，取出包装即得。

用法和用量：阴道用栓，洗净手及外阴，戴上指套，栓剂置于阴道深处，每晚1次，每次1枚。

实施例28：所发明化合物12注射液的制备方法

处方：

制法：称取处方量的所发明化合物12，加丙二醇、注射用水各500mL，搅拌溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于10mL安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得所发明化合物12注射液。

用法和用量：静脉滴注，每200mg加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液250mL中，滴注时间为30～60分钟。

实施例29：所发明化合物22软膏的制备方法

处方：

制法：油相为硬脂酸12g、凡士林3g、单甘脂3g、尼泊金乙酯0.05g，加热融化，过100目筛保温80℃备用。水相为蒸馏水60mL、硼砂1g、氢氧化钾0.5g、山梨酸钾0.3g、甘油5g、液体石蜡5g，加热煮至沸。在85℃时，在不断搅拌下将油相加入水相，乳化后，加入2g的化合物22，冷却搅拌即得。

该外用药适用于治疗局部体癣、股癣、手足癣、花斑癣、阴道等浅部真菌病，银屑病，湿疹，脂溢性皮炎，异位性皮炎，神经性皮炎，接触性皮炎等。

用法和用量：皮肤感染，外用：涂于患处反复摩擦皮肤热为度。每日2次。

实施例30：所发明化合物23搽剂的制备方法

处方：

制法：钾肥皂7.5g、樟脑子5g及4g的化合物23，蒸馏水加至100mL，樟脑用95％乙醇溶解备用，将软皂加热液化，取化合物23，不断搅拌下将钾肥皂液加入，再加入樟脑乙醇液，逐渐加入水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量。

用法和用量：皮肤感染，外用：一次1～2滴滴于无破损患处，或蘸取适量药液于棉签上，涂抹患处。每日2次。

实施例31：所发明化合物9与氟康唑组合物的制备方法

处方：

取上述量的、氟康唑50g、苯甲酸钠1g及50g的化合物9，在粉针车间的无菌状态下，混合均匀，分装小瓶100瓶(每瓶含0.5g化合物9，0.5g氟康唑)，即得化合物9与氟康唑组合物的复方粉针。

实施例32：所发明化合物8与环丙沙星组合物的制备方法

处方：

取上述量的环丙沙星50g、水杨酸钠1g及50g的化合物8，在粉针车间的无菌状态下，混合均匀，分装小瓶100瓶(每瓶含0.5g化合物8，0.5g环丙沙星)，即得化合物8与环丙沙星组合物的复方粉针。

实施例33：所发明化合物21与5-氟尿嘧啶组合物的制备方法

处方：

取上述量的环丙沙星50g、水杨酸钠1g及50g的化合物21，在粉针车间的无菌状态下，混合均匀，分装小瓶100瓶(每瓶含0.5g化合物21，0.5g 5-氟尿嘧啶)，即得化合物21与5-氟尿嘧啶组合物的复方粉针。

实施例34：所发明盐酸盐24片剂的制备方法

处方：

制法：按实施例24的方法。处方量的各组分制备盐酸盐24的片剂。

用法和用量：按实施例24的用法与用量。

实施例35：所发明盐酸盐24胶囊剂的制备方法

处方：

制法：按实施例25的方法。处方量的各组分制备盐酸盐24的胶囊剂。

用法和用量：按实施例25的用法与用量。

实施例36：所发明硝酸盐25气雾剂的制备方法

处方：

制法：按实施例26的方法。处方量的各组分制备盐酸盐25的气雾剂。

用法和用量：按实施例26的用法与用量。

实施例37：所发明醋酸盐26栓剂的制备方法

处方：

制法：按实施例27的方法。处方量的各组分制备醋酸盐26的栓剂。

用法和用量：按实施例27的用法与用量。

2′-胺基查耳酮唑类化合物或其吡唑啉衍生物或其环丙基唑类衍生物在乙醚、四氢呋喃或乙醇中溶解度较差时，可加入氯仿助溶。

本发明的2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物以及它们的可药用盐预期可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有细菌、真菌及癌细胞生长抑制活性从而可以用于防治细菌、真菌感染及治疗癌症的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏，包括各种缓释、控释剂型或纳米制剂。

本发明的2′-胺基查耳酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物以及它们的可药用盐预期可以与现已上市的抗菌、抗真菌或抗癌药物如氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑、磺胺甲噁唑、环丙沙星、5-氟尿嘧啶等联合使用，制备得到具有细菌、真菌及癌细胞生长抑制活性从而可以用于防治细菌、真菌感染及治疗癌症的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏，包括各种缓释、控释剂型或纳米制剂。

应该认识到，尽管为了说明的目的在此叙述了本发明的具体的实施方案，但是可以在不脱离本发明的原则和范围的情况下进行各种改进。因此，除了所附的权利要求以外本发明不受限制。

Claims (10)

1.一类如通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(XIII)所示结构的化合物及其可药用盐：

式中：n为0、1或2；

R₂为乙基、羟乙基；

Y为碳原子、氧原子、硫原子、N-叔丁氧羰基、N-甲基、N-乙基、N-苯基或N-苄基；

Im为1,2,4-三唑；

所述盐为盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐；

所述Ar¹、Ar²是吡咯、噻吩、苯、萘或蒽。

2.权利要求1所述的化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法是采用间二氟苯为起始原料，经Friedel-Crafts酰基化、N-烷基化制得通式(XVIII)所示结构的2',4'-二氟-2-唑基苯乙酮中间体：

将通式(XVIII)所示的2',4'-二氟-2-唑基苯乙酮与芳香醛或取代芳香醛及仲胺类化合物，在进行Claisen-Schmidt缩合的同时发生亲核芳香取代反应，即一锅法制得通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(XIII)所示结构的2'-胺基查尔酮唑类化合物，最后再将2'-胺基查耳酮唑类化合物转化为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

3.权利要求1所述的化合物及其可药用盐在制备抗菌药物方面的用途。

4.权利要求1所述的化合物及其可药用盐在制备抗真菌药物方面的用途。

5.权利要求1所述的化合物及其可药用盐在制备抗肿瘤药物方面的用途。

6.一种药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的权利要求1所述的化合物及其可药用盐，它们在组合物中的用量重量百分比为0.1％～99％；组合物以以下药学上可接受的制剂形式存在：片剂、胶囊剂、气雾剂、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂形式是缓释、控释剂型或纳米制剂。

8.权利要求1所述的化合物及其可药用盐以单位剂量形式给药，给药途径为肠道和非肠道。

9.权利要求1所述的化合物及其可药用盐以单位剂量形式给药，给药途径为口服、肌肉、皮下、鼻腔。

10.权利要求1所述的化合物或它们的可药用盐以单位剂量形式给药，给药途径为静脉给药。