CN105254586B - 含硫杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

含硫杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含硫杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明利用经典的亲核反应将硫杂环与查尔酮母核骨架拼接，简单高效，绿色环保地合成了含硫杂环查尔酮衍生物。其具有如下结构通式：R1为2‑苯并噻唑基、2‑噻唑啉基、2‑噻二唑基、2‑嘧啶基；R2为3，4，5‑三甲氧基或者为氟、氯、溴在苯环上不同位置单取代或双取代。该类化合物体外抗菌活性试验表明对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和白色念珠菌有一定抑制活性，尤其对大肠杆菌有强烈的抑制活性，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗菌药物。

Description

含硫杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含硫杂环查尔酮衍生物、它们的制备方法及其作为一类新的抗菌药物的应用。
背景技术
生存环境中存在大量致病性的有害细菌，对人类的健康构成很大威胁。因此，科研工作者一直致力于各类抗菌药物的研制。查尔酮类化合物的基本结构为1,3-二苯基丙烯酮，其能与多种受体结合，具备优秀的抗菌活性。含硫杂环如噻唑、苯并噻唑等在杀虫、杀菌方面，有不同程度的生物作用。通过拼接原理，合成系列含硫杂环查尔酮衍生物，并对其进行抗菌活性筛选，目前未见相关文献报道。
发明内容
本发明目的在于提供一类新型含硫杂环查尔酮衍生物。本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成含硫杂环查尔酮衍生物的方
法。本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗菌药物中的应用。
为实现本发明目的，技术方案如下：所述含硫杂环查尔酮衍生物具有如下通式：
R1为2-苯并噻唑基、2-噻唑啉基、2-噻二唑基、2-嘧啶基；
R2为3，4，5-三甲氧基或者为氟、氯、溴在苯环上不同位置单取代或双取代。优选3，4，5-三甲氧基或4-氟基、4-氯基、4-溴基或2,4-二氯基，2,6-二氯基。
所述含硫杂环查尔酮衍生物优选如下化合物：
本发明所述新型含硫杂环查尔酮衍生物主要通过下列步骤制得：
(1)化合物(III)的制备方法：
溶剂中，将1，3-二溴丙烷在碱性条件下和对羟基苯甲醛(II)反应得到化合物III，所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为丙酮、、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行；
(2)通式(Ⅳ)的制备方法：
溶剂中，化合物(III)与取代的巯基杂环在碱性条件下反应，用薄层色谱监测反应进程，反应完成后，经柱层析得到纯品化合物(Ⅳ)的固体；所用的溶剂为丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行；
所述取代的巯基杂环选：2-巯基苯并噻唑、2-巯基噻唑啉、2-巯基噻二唑、2-巯基嘧啶。
(3)通式(I)的制备方法：
溶剂中，通式(Ⅳ)化合物与取代苯乙酮在碱性条件下反应，待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到通式(I)化合物；所用的溶剂为丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行。
所述取代苯乙酮选：3，4，5-三甲氧基苯乙酮或者为氟、氯、溴在苯环上不同位置单取代或双取代苯乙酮。优选3，4，5-三甲氧基苯乙酮或4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-溴苯乙酮或2,4-二氯苯乙酮，2,6-二氯苯乙酮。
本发明优点在于：本发明利用亲核反应将硫杂环与查尔酮母核骨架拼接，简单高效，绿色环保地合成了含硫杂环查尔酮衍生物。该类化合物体外抗菌活性试验表明对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和白色念珠菌有一定抑制活性，尤其对大肠杆菌有强烈的抑制活性，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗菌药物。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1化合物(III)的制备
将4-羟基苯乙酮(6.8g,50mmol)和无水碳酸钾(13.8g,100mmol)混合，加入30mL的丙酮，常温搅拌半小时后，向体系中加入1,3-二溴丙烷(75mmol)，升温到60℃，继续反应。TLC监测反应进程，待反应结束后，向体系中加入蒸馏水，淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取6次，再用饱和食盐水反萃乙酸乙酯相3次，每次10mL，最后有机相用无水硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，滤液减压蒸馏除去乙酸乙酯。所得粗产品用硅胶柱柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1洗脱，得化合物(III)。
实施例2通式(Ⅳ)的制备
将巯基取代的杂环(3mmol)和无水碳酸钾(4.5mmol)于30mL丙酮中搅拌，同时把化合物(III)(0.3mmol)加入体系中，室温条件反应。TLC监测反应进程，约2小时反应完全。直接抽滤除去碳酸钾，滤液减压蒸馏除去丙酮，即得产物，无需进一步纯化。
实施例3通式(I)的制备
加入含硫杂环的苯甲醛(Ⅳ)(5mmol)和相应的取代苯乙酮(6mmol)，然后加入30mL乙醇溶解，最后加入固体氢氧化钠(7.5mmol)和约3mL的蒸馏水，室温搅拌过夜。有大量固体析出，过滤体系，并用冷乙醇洗涤2-3遍除去易溶物，再用蒸馏水洗涤除去无机盐，所得固体用乙醇重结晶，即得结晶状查尔酮固体。
Ⅰ-1:浅黄色固体，总收率78％；m.p.:106-108℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(s,2H),4.23(t,J＝5.9Hz,2H),3.94(s,6H),3.90(s,3H),3.57(t,J＝6.9Hz,2H),2.39(m,2H).
Ⅰ-2:浅黄色固体，总收率88％；m.p.:112-113℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝15.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝15.6Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.24(t,J＝5.9Hz,2H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.45–2.35(m,2H).
Ⅰ-3:浅黄色固体，总收率91％；m.p.:89-90℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(d,J＝15.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),δ7.47(d,J＝15.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),4.23(t,J＝5.8Hz,2H),3.58(t,J＝6.9Hz,2H),2.39(m,2H).
Ⅰ-4:黄色固体，总收率90％；m.p.:87-90℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(s,2H),4.24–4.12(m,4H),3.93(s,6H),3.90(s,3H),3.39(t,J＝8.0Hz,2H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),2.26(m,2H).
Ⅰ-5:浅黄色固体，总收率93％；m.p.:105-107℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝8.9Hz,2H),7.75(d,J＝15.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝15.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.39(t,J＝7.9Hz,2H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),2.29–2.21(m,2H).
Ⅰ-6:浅黄色固体，总收率86％；m.p.:104-106℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(d,J＝15.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝15.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),4.20(t,J＝7.6Hz,2H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),3.39(t,J＝7.9Hz,2H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),2.25(m,2H).
Ⅰ-7:浅黄色固体，总收率90％；m.p.:82-83℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(d,J＝4.8Hz,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝15.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.99–6.94(m,1H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.36(t,J＝7.0Hz,2H),2.34–2.25(m,2H).
Ⅰ-8:浅黄色固体，总收率90％；m.p.:100-102℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝15.7Hz,1H),7.60–7.47(m,5H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.39(t,J＝8.0Hz,2H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),2.25(p,J＝6.4Hz,2H).
Ⅰ-9:黄色粘稠状，总收率76％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),8.03(d,J＝8.7,2H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(s,2H),4.21(t,J＝5.8Hz,2H),3.93(s,6H),3.90(s,3H),3.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.40(m,2H).
Ⅰ-10:浅黄色固体，总收率92％；m.p.:106-108℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(d,J＝3.6Hz,1H),8.03(t,J＝5.8Hz,2H),7.75(d,J＝15.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝15.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),4.21(t,J＝5.8Hz,2H),3.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.45–2.35(m,2H).
Ⅰ-11:浅黄色固体，总收率90％；m.p.:112-113℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),8.09(d,J＝15.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝15.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),4.21(t,J＝5.8Hz,2H),3.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.40(m,2H).
Ⅰ-12:白色固体，总收率89％；m.p.:85-86℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝15.7Hz,1H),7.64(s,2H),7.47(d,J＝15.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),4.22(t,J＝5.7Hz,2H),3.60(t,J＝6.9Hz,2H),2.46–2.35(m,2H).
Ⅰ-13:白色固体，总收率90％；m.p.:105-107℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝15.7Hz,1H),7.55(m,5H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),4.21(t,J＝5.8Hz,2H),3.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.39(p,2H).
Ⅰ-14:浅黄色固体，总收率91％；m.p.:95-96℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(d,J＝4.8Hz,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝15.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝15.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(dd,J＝11.6,6.8Hz,3H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.36(t,J＝7.0Hz,2H),2.29(p,J＝6.4Hz,2H).
实施例4上述化合物的抗菌活性测定：
选择了三种细菌和一种真菌进行试验，包括革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌，革兰氏阴性菌大肠杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌，真菌为白色念珠菌。氟康唑和左旋氧氟沙星分别作为抗真菌和抗细菌的阳性对照，每个药物首先以100μg/mL和50μg/mL两个浓度进行初筛，选取50μg/mL浓度时对受试菌的抑制率大于70％的化合物，再进行细筛，确定MIC值。细筛按照倍比稀释法，设置从128-1μg/mL的8个浓度梯度，每个样品平行测试3次，实验数据用SPSS16.0软件处理。部分化合物对受试菌的抑制率结果参见表1。
从表1可以明显的发现，该系列部分化合物对金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌和白色念珠菌有一定的抑制作用，对革兰氏阴性菌大肠杆菌的抑制活性更强。
表1体外抗菌活性结果
a金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003,b大肠杆菌CMCC(B)44102,c嗜麦芽窄食单胞菌ATCC13637,d白色念珠菌CMCC(F)98001,e氟康唑，f左旋氧氟沙星,g抑制率<20％，略去
实施例5为了进一步研究该类化合物对大肠杆菌的抑制效果，从初筛的结果中选择抑制率较高的化合物，再作细筛，它们对大肠杆菌的MIC值如表2。
表2部分化合物对大肠杆菌抑制活性的MIC值
化合物(Ⅰ-12)具有显著的抗菌活性。

Claims (4)

1.含硫杂环查尔酮衍生物，其特征在于，具有如下所示结构通式：
R1为2-苯并噻唑基、2-噻唑啉基、2-噻二唑基、2-嘧啶基；
R2为3，4，5-三甲氧基或4-氟基、4-氯基、4-溴基或2,4-二氯基，2,6-二氯基。
2.如权利要求1所述的含硫杂环查尔酮衍生物，其特征在于，选自如下化合物之一：
。
3.如权利要求1或2所述的含硫杂环查尔酮衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分用于制备抗菌药物。
4.制备如权利要求1所述的含硫杂环查尔酮衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
化合物 (III) 的制备方法：
溶剂中，将1，3-二溴丙烷在碱性条件下和对羟基苯甲醛(II)反应得到化合物（III），所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90 ℃之间进行；
通式 (Ⅳ) 的制备方法：
溶剂中，化合物 (III) 与取代的巯基杂环R1SH在碱性条件下反应，用薄层色谱监测反应进程，反应完成后，经柱层析得到纯品化合物 (Ⅳ) 的固体；所用的溶剂为丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90 ℃之间进行；
所述取代的巯基杂环选：2-巯基苯并噻唑、2-巯基噻唑啉、2-巯基噻二唑、2-巯基嘧啶；
通式 (I) 的制备方法：
溶剂中，通式 (Ⅳ ) 化合物与取代苯乙酮在碱性条件下反应，待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到通式 (I) 化合物；所用的溶剂为丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90 ℃之间进行；
所述取代苯乙酮选：3，4，5-三甲氧基苯乙酮或4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-溴苯乙酮或2,4-二氯苯乙酮，2,6-二氯苯乙酮。
CN201510578549.3A 2015-09-11 2015-09-11 含硫杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用 Active CN105254586B (zh)

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