CN115109009B - 一种2-磺酰基苯并噻唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
本发明涉及一种2‑磺酰基苯并噻唑类化合物的合成方法，具体为使式(III)所示化合物与式II所示化合物在第VIII族元素金属盐、焦亚硫酸盐及吡啶类化合物存在下于有机溶剂中反应，并经后处理制备得到如式(I)所示的2‑磺酰基苯并噻唑类化合物。本发明的技术方案实现了一步法合成2‑磺酰基取代的苯并噻唑类化合物，减少了反应步骤，提高了反应效率；本发明使用的二氧化硫源为焦亚硫酸盐、催化剂为第VIII族元素金属盐，不需要额外加入碱性试剂，大大降低了2‑磺酰基苯并噻唑类化合物的合成成本且提高了环境友好度；具有高效低成本、底物普适性强、反应选择性高、后处理简便的优点，有利于大规模工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-磺酰基苯并噻唑类化合物的合成方法。
背景技术
2-磺酰基苯并噻唑类化合物是一类重要的化合物，广泛应用于合成化学、药物、农用化学品以及材料科学等领域，独特的结构特性赋予其良好的广谱抗菌活性，同时也具有很好的抗糖尿病、抗低血糖、抗肿瘤等生物活性，引起了很多科研工作者的研究兴趣、致力于这些杂环的设计和合成。苯并噻唑类化合物也是一种良好的药效团，常见于各种海洋和天然产品中。
据报道苯并噻唑具有多种药理活性，可作为硫醇阻断剂、阿尔茨海默病治疗剂、抗结核药、抗疟药、抗蠕虫药以及抗糖尿病药等。此外，苯并噻唑类似物在其他医疗方面也具有重要作用，例如选择性脂肪酰胺水解酶抑制剂可用于治疗神经退行性疾病；而存在于各种生物活性物质中的2-氨基苯并噻唑，广泛应用于制备光敏剂、显像剂、硬脂酰辅酶Ad-9去饱和酶抑制剂、抗肿瘤药物、食欲素受体拮抗剂和革兰氏阳性选择性抗微生物剂等方面。
目前通过二氧化硫插入反应合成取代磺酰基化合物的方法存在需要多步合成的问题，或者需要使用贵重金属作为催化剂、反应条件苛刻、底物相容性差，尤其是苯环上带有吸电子基团或者杂环芳基的2-磺酰基苯并噻唑类化合物的收率普遍较低。Willis课题组开发了第一个镍催化的硼酸的磺酰化合成亚磺酸盐，并与多种亲电试剂合成砜类化合物；但是，这种方法存在一定的局限性，例如需要两步反应，同时操作也比较复杂、反应温度高，且报道极少。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中制备2-磺酰基苯并噻唑类化合物存在的多步合成、需使用强碱性试剂以及昂贵催化剂的问题，降低反应温度的同时实现减少反应时间、提高反应效率，通过使用廉价的焦亚硫酸盐作为二氧化硫源、第VIII族元素金属盐作为催化剂，无需任何碱的加入，在相对温和的条件下，一步法合成2-磺酰基取代的苯并噻唑类化合物，除具有大幅度提高反应效率的优点外还大大降低了2-磺酰基苯并噻唑类化合物的合成成本。
本发明为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种2-磺酰基苯并噻唑类化合物的合成方法，如下所示，
式(I)、(II)、(III)中X为卤素，Y为含硼基团，R1、R2独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基或C3-6环烷基；
式(III)所示化合物与式II所示化合物在第VIII族元素金属盐、焦亚硫酸盐及吡啶类化合物存在下于有机溶剂中反应，并经后处理制备得到如式(I)所示的2-磺酰基苯并噻唑类化合物。
进一步地，X为F、Cl或Br；
Y为B(OH)2；
R1、R2独立地H、F、Cl、Br、CN、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、s-Bu、t-Bu、CF3、CH2F、CHF2、CCl3、CH2Cl、CHCl2、CBr3、CH2Br、CHBr2、CH2CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CCl3、CH2CH2Cl、CH2CHCl2、CH2CBr3、CH2CH2Br、CH2CHBr2、乙烯基、丙烯基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
进一步地，所述第VIII族元素为第四周期；
进一步地，所述第VIII族元素金属为Co；
再进一步地，所述第VIII族元素金属盐为CoCl2。
进一步地，所述焦亚硫酸盐为碱金属焦亚硫酸盐；
进一步地，所述碱金属为Na或K。
进一步地，所述吡啶类化合物选自3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶、4,4′-二乙基-2,2′-联吡啶、4,4′-二丙基-2,2′-联吡啶、4,4′-二丁基-2,2′-联吡啶；
进一步地，所述吡啶类化合物为4,4′-二丁基-2,2′-联吡啶；
再进一步地，所述吡啶类化合物为4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶。
进一步地，所述有机溶剂为极性非质子有机溶剂；
进一步地，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
进一步地，所述反应温度为70-100℃；
进一步地，所述反应温度为70-90℃；
再进一步地，所述反应温度为70-80℃。
进一步地，所述反应时间为7-10小时。
进一步地，所述第VIII族元素金属盐与吡啶类化合物的摩尔比为1:1。
进一步地，所述后处理为用乙酸乙酯、水萃取后合并有机相再经柱层析分离得到产品。
由于采用了以上技术，本发明与现有技术相比，其显著优点为：
1)本发明的技术方案实现了一步法合成2-磺酰基取代的苯并噻唑类化合物，减少了反应步骤，提高了反应效率；
2)本发明使用的二氧化硫源为焦亚硫酸盐、催化剂为第VIII族元素金属盐(尤其是第VIII族第四周期元素的金属盐)，不需要额外加入碱性试剂，大大降低了2-磺酰基苯并噻唑类化合物的合成成本且提高了环境友好度；
3)本发明的技术方案具有高效低成本、底物普适性强、反应选择性高、后处理简便的优点，有利于大规模工业化生产应用。
附图说明
图1为实施例1制备得到的产品质谱图；
图2为实施例2制备得到的产品质谱图；
图3为实施例3制备得到的产品质谱图；
图4为实施例4制备得到的产品质谱图；
图5为实施例5制备得到的产品质谱图；
图6为实施例6制备得到的产品质谱图。
图7为实施例7制备得到的产品质谱图。
图8为实施例8制备得到的产品质谱图。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体的实施例对本发明进行进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的范围。
实施例1
在50mLSchlenk管中依次加入对甲基苯基硼酸(27.2mg)、2-氯-6-甲基苯并噻唑(55.1mg)、氯化钴(2.6mg)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(5.4mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mL二甲亚砜溶液。将所得混合物在80℃条件下反应10小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，55.8mg，纯度：99％，分离产率：92％)。
实施例2
在50mLSchlenk管中依次加入对甲基苯基硼酸(27.2mg)、2-氯-6-甲基苯并噻唑(55.1mg)、氯化钴(1.3mg)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(5.4mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mL二甲亚砜溶液。将所得混合物在80℃条件下反应8小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，47.3mg，纯度：98％，分离产率：78％)。
实施例3
在50mLSchlenk管中依次加入对甲氧基苯基硼酸(30.4mg)、2-氯苯并噻唑(50.9mg)、氯化钴(2.6mg)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(5.4mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mL二甲亚砜溶液。将所得混合物在80℃条件下反应10小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，57.4mg，纯度：98％，分离产率：90％)。
实施例4
在50mLSchlenk管中依次加入对甲氧基苯基硼酸(30.4mg)、2-氯苯并噻唑(33.9mg)、氯化钴(2.6mg)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(5.4mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mL二甲亚砜溶液。将所得混合物在70℃条件下反应24小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，44.7mg，纯度：99％，分离产率：70％)。
实施例5
在50mLSchlenk管中依次加入4-三氟甲基苯基硼酸(38.0mg)、2-氯苯并噻唑(50.9mg)、氯化钴(2.6mg)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(5.4mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mL二甲亚砜溶液。将所得混合物在80℃条件下反应10小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，64.3mg，纯度：99％，分离产率：90％)。
实施例6
在50mLSchlenk管中依次加入4-三氟甲基苯基硼酸(38.0mg)、2-氯苯并噻唑(33.9mg)、氯化钴(1.3mg)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(2.7mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mL二甲亚砜溶液。将所得混合物在80℃条件下反应10小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，51.4mg，纯度：99％，分离产率：72％)。
实施例7
在50mLSchlenk管中依次加入4-(三甲硅基)苯硼酸(38.8mg)、2-氯苯并噻唑(55.1mg)、氯化钴(2.6mg)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(5.4mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mL二甲亚砜溶液。将所得混合物在80℃条件下反应10小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，65.2mg，纯度：99％，分离产率：94％)。
实施例8
在50mLSchlenk管中依次加入4-(三甲硅基)苯硼酸(38.8mg)、2-氯苯并噻唑(55.1mg)、氯化钴(2.6mg)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(2.7mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mL二甲亚砜溶液。将所得混合物在80℃条件下反应10小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，59.0mg，纯度：99％，分离产率：85％)。
对比例1
在50mLSchlenk管中依次加入对甲基苯基硼酸(27.2mg)、2-氯-6-甲基苯并噻唑(73.5mg)、氯化钴(2.6mg)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉(14.2mg)、焦亚硫酸钾(44.5mg)，然后加入2mLN,N-二甲基甲酰胺溶液。将所得混合物在120℃条件下反应24小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，50.3mg，纯度：99％，分离产率：83％)。
对比例2
在50mLSchlenk管中依次加入对甲基苯基硼酸(27.2mg)、2-氯-6-甲基苯并噻唑(55.1mg)、氯化钴(2.6mg)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(5.4mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mL二甲亚砜溶液。将所得混合物在120℃条件下反应10小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，54.5mg，纯度：99％，分离产率：90％)。
对比例3
在50mLSchlenk管中依次加入对甲基苯基硼酸(27.2mg)、2-氯-6-甲基苯并噻唑(55.1mg)、氯化钴(2.6mg)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉(4.7mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mL二甲亚砜溶液。将所得混合物在80℃条件下反应10小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，46.1mg，纯度：99％，分离产率：76％)。
对比例4
在50mLSchlenk管中依次加入对甲基苯基硼酸(27.2mg)、2-氯-6-甲基苯并噻唑(55.1mg)、氯化钴(2.6mg)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(5.4mg)、焦亚硫酸钾(88.9mg)，然后加入2mLN,N-二甲基甲酰胺溶液。将所得混合物在80℃条件下反应10小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将上述反应体系采用乙酸乙酯(3×15mL)和水萃取3次、合并有机相，随后柱层析分离得到目标化合物(淡黄色固体，43.6mg，纯度：99％，分离产率：72％)。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种2-磺酰基苯并噻唑类化合物的合成方法，其特征在于，
式（I）、（II）、（III）中X为F、Cl或Br ，Y为B(OH)2，R1、R2独立地选自甲基、氢、甲氧基、三氟甲基、三甲基硅基；
式（III）所示化合物与式II所示化合物在第VIII族元素金属盐、焦亚硫酸盐及吡啶类化合物存在下于有机溶剂中反应，并经后处理制备得到如式（I）所示的2-磺酰基苯并噻唑类化合物；
所述第VIII族元素金属盐为CoCl2，吡啶类化合物为4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述焦亚硫酸盐为碱金属焦亚硫酸盐。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱金属为Na或K。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为极性非质子有机溶剂。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为70-100℃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为70-90℃。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为70-80℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应时间为7-10小时。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第VIII族元素金属盐与吡啶类化合物的摩尔比为1:1。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述后处理为用乙酸乙酯、水萃取后合并有机相再经柱层析分离得到产品。
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