KR20160027536A - 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법 - Google Patents

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KR20160027536A
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Abstract

본 발명은 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장해 치료제인 실로도신의 합성에 사용되는 핵심 중간체인 3-{7-시아노-5[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필렌벤조에이트의 개선된 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 핵심 중간체의 신규의 산부가염; 및 상기 개선된 제조방법을 이용한 실로도신의 제조방법을 제공한다.

Description

실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법{Process for preparing an intermediate useful for the synthesis of silodosin}
본 발명은 실로도신의 합성에 사용되는 핵심 중간체인 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필렌벤조에이트의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 핵심 중간체의 신규의 산부가염; 및 상기 개선된 제조방법을 이용한 실로도신의 제조방법에 관한 것이다.
실로도신(silodosin)은 선택적인 요도 평활근 수축 억제 활성을 가짐으로써, 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도 내압을 저하시키고 또한 a-아드레날린 수용체 서브타입에 선택적으로 작용하여, 전립선 비대중에 수반되는 배뇨장해 등의 치료제로서 사용되는 약물이다. 상기 실로도신의 화학 구조는 하기 화학식 1과 같다.
<화학식 1>
Figure pat00001
실로도신을 제조하기 위한 종래의 방법은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물의 모노타르타르산염을 자유 염기 형태의 화학식의 2의 화합물로 전환한 후, 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고, 화학식 4의 화합물을 가수분해하여 화학식 5의 화합물을 제조한 다음, 화학식 5의 화합물을 추가로 가수분해하여 화학식 1의 화합물(즉, 실로도신)을 제조하는 공정을 포함한다.
<반응식 1>
Figure pat00002
상기 종래의 제조방법에 있어서, 화학식 4의 화합물을 제조하는 공정에서, 하기 화학식 6의 부생성물이 생성되며, 예를 들어, 제WO 2011/247404호 및 제WO 2012/131710호는 컬럼 크로마토그래피 공정을 수행하여 상기 부생성물을 제거하는 것을 개시한 바 있다.
<화학식 6>
Figure pat00003
또한, 공업적 제조방법에 적합하지 않은 상기 컬럼 크로마토그래피 공정을 회피하기 위한 방법으로서, 대한민국 특허 제10-1249865호는 화학식 4의 화합물을 옥살산염으로 전환하여 상기 부생성물을 제거하는 것을 개시한 바 있으며, 제WO 2012/147019호는 화학식 4의 화합물을 타르타르산염으로 전환하여 상기 부생성물을 제거하는 것을 개시한 바 있다.
이외에, 대한민국 특허 제10-0670592호는 실로도신 결정형 α, 결정형 β, 및 결정형 γ의 3가지의 결정형 및 이의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 결정형 α, 결정형 β, 및 결정형 γ는 결정화 용매로서 각각 에틸 아세테이트, 석유 에테르, 및 톨루엔을 사용하여 얻어진다.
한편, 종래의 제조방법은 화학식 2의 화합물의 모노타르타르산염을 자유 염기 형태의 화학식의 2의 화합물로 전환하는 공정을 수행하여야 하므로, 반응 공정이 불필요하게 길어지는 문제가 있다. 또한, 자유 염기 형태의 화학식의 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 24 ∼ 34 시간 동안의 장시간이 소요됨으로써, 산업적 대량생산에 적합하지 않다. 또한, 실로도신 결정형 β 및 결정형 γ를 제조하기 위한 종래의 방법은 석유 에테르 및 톨루엔과 같은 독성 유기용매의 사용을 필요로 하므로, 얻어지는 생성물 즉, 실로도신의 결정형 β 및 결정형 γ에 잔류하는 용매를 매우 엄격하게 조절하여야 하는 문제가 있다.
본 발명자들은 종래의 실로도신 제조방법의 문제점을 해결하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 촉매로서 KI 또는 NaI를 사용하여 화학식의 2의 화합물 또는 이의 염과 화학식 3의 화합물과의 반응을 수행하고, 얻어진 생성물을 산부가염으로 전환할 경우, 반응시간을 현저하게 단축시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 특정 용매 및 염기 존재하에서 반응을 수행할 경우, 화학식의 2의 화합물의 염(예를 들어, 모노타르타르산염)을 자유 염기 형태로 전환하는 공정을 회피할 수 있어, 반응 공정을 단축시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 촉매로서 KI 또는 NaI를 사용하여 화학식의 2의 화합물 또는 이의 염과 화학식 3의 화합물을 반응시키고, 얻어진 생성물(즉, 화학식 4의 화합물)을 산부가염으로 전환하는 것을 포함하는, 실로도신 합성에 사용되는 중간체의 산부가염(즉, 화학식 4의 화합물의 산부가염)의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규의 화학식 4의 화합물의 산부가염인 화학식 4의 화합물의 푸마르산염 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법을 이용하여 실로도신을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 촉매로서 KI 또는 NaI의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (b) 상기 화학식 4의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물의 산부가염을 형성시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물 산부가염의 제조방법이 제공된다:
<화학식 2>
Figure pat00004
<화학식 3>
Figure pat00005
<화학식 4>
Figure pat00006
본 발명의 다른 태양에 따라, 하기 화학식 4의 화합물의 푸마르산염이 제공된다:
<화학식 4>
Figure pat00007
본 발명의 또다른 태양에 따라, (a) 촉매로서 KI 또는 NaI의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성시키는 단계; (b') 단계(a)를 수행하여 얻어진 화학식 4의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 유기용매로 추출하여 얻어진 추출액에 푸마르산을 0 내지 70 ℃에서 반응시켜 화학식 4의 화합물의 산부가염을 형성시키는 단계; 및 (c') 단계(b')에서 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물의 푸마르산염의 제조방법의 제조방법이 제공된다:
<화학식 2>
Figure pat00008
<화학식 3>
Figure pat00009
<화학식 4>
Figure pat00010
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i) 상기 제조방법에 따라 하기 화학식 4의 화합물 산부가염을 제조하는 단계; (ii) 상기 화학식 4의 화합물 산부가염을 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해하여 하기 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (iii) 상기 화학식 5의 화합물을 산화제 존재하에서 가수분해하여 화학식 1의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure pat00011
<화학식 4>
Figure pat00012
<화학식 5>
Figure pat00013
촉매로서 KI 또는 NaI를 사용하여 화학식의 2의 화합물 또는 이의 염과 화학식 3의 화합물과의 반응을 수행하고, 얻어진 생성물을 산부가염으로 전환할 경우, 반응시간을 현저하게, 예를 들어 6∼10 시간으로, 단축시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 특정 용매 및 염기 존재하에서 반응을 수행할 경우, 화학식의 2의 화합물의 염(예를 들어, 모노타르타르산염)을 자유 염기 형태로 전환하는 공정을 회피할 수 있어, 반응 공정을 단축시킬 수 있으므로 제조비용을 낮출 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 산업적 규모의 대량생산에 적합하다.
본 발명은 (a) 촉매로서 KI 또는 NaI의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (b) 상기 화학식 4의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물의 산부가염을 형성시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물 산부가염의 제조방법을 제공한다:
<화학식 2>
Figure pat00014
<화학식 3>
Figure pat00015
<화학식 4>
Figure pat00016
본 발명의 제조방법은, 반응시간을 6∼10 시간으로 단축하기 위한 촉매로서 KI 또는 NaI를 사용하는 것을 포함한다. 상기 KI 또는 NaI는 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 0.1 내지 1.0 당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 당량, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.3 당량의 비율로 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 반응은 K2CO3, Na2CO3, KOH, 및 NaOH로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 단계(a)의 반응은 유리 염기 형태의 화학식 2의 화합물을 사용할 수도 있고, 또한 예를 들어 모노타르타르산염과 같은 염 형태의 화학식 2의 화합물을 사용할 수도 있다. 놀랍게도, 특정 용매 및 염기 존재하에서 반응을 수행할 경우, 화학식의 2의 화합물의 염(예를 들어, 모노타르타르산염)을 자유 염기 형태로 전환하는 공정을 회피할 수 있어, 반응 공정을 단축시킬 수 있으므로 제조비용을 낮출 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 일 구현예에서, 상기 화학식의 2의 화합물의 염과 화학식 3의 화합물과의 반응은 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매; 및 K2CO3, Na2CO3, KOH, 및 NaOH로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 유기용매는 아세토니트릴과 디메틸아세트아미드의 혼합용매, 예를 들어 아세토니트릴과 디메틸아세트아미드의 1:1(부피비) 혼합용매일 수 있다. 단계(a)의 반응은 약 80∼100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(b)는 상기 화학식 4의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물의 산부가염을 형성시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 산은 예를 들어 옥살산, 타르타르산, 또는 푸마르산 등을 포함하며, 각각 화학식 4의 화합물의 옥살산염, 타르타르산염, 또는 푸마르산염을 생성한다. 바람직하게는, 상기 산은 푸마르산이며, 화학식 4의 화합물의 푸마르산염을 생성한다
한편, 제WO 2012/147019호는 화학식 4의 화합물의 타르타르산염을 비롯한 다양한 염의 형성 가능성을 평가한 바 있다. 제WO 2012/147019호에 개시된 염 형성 조건에서는 화학식 4의 화합물의 푸마르산염이 고체로서 단리되지 않는다고 개시한 바 있다. 그러나, 본 발명의 제조방법에 따라, 화학식 4의 화합물의 푸마르산염이 새롭게 단리되었으며, 따라서, 본 발명은 화학식 4의 화합물의 푸마르산염을 포함한다.
상기 화학식 4의 화합물의 푸마르산염은 (a) 촉매로서 KI 또는 NaI의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성시키는 단계; (b') 단계(a)를 수행하여 얻어진 화학식 4의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 유기용매(예를 들어, 에틸 아세테이트)로 추출하여 얻어진 추출액에 푸마르산을 0 내지 70 ℃, 바람직하게는 약 50℃에서 반응시켜 화학식 4의 화합물의 산부가염을 형성시키는 단계; 및 (c') 단계(b')에서 얻어진 반응 혼합물을 실온(약 20∼25 ℃)으로 냉각한 후, 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 제조방법을 이용하여 실로도신(화학식 1의 화합물)을 제조하는 방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 (i) 상기 제조방법에 따라 하기 화학식 4의 화합물 산부가염을 제조하는 단계; (ii) 상기 화학식 4의 화합물 산부가염을 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해하여 하기 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (iii) 상기 화학식 5의 화합물을 산화제 존재하에서 가수분해하여 화학식 1의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure pat00017
<화학식 4>
Figure pat00018
<화학식 5>
Figure pat00019
상기 단계(ii) 및 단계(iii)는 공지의 방법, 예를 들어 대한민국 특허 제10-1249865호에 개시된 방법에 따라 수행될 수 있으며, 상기 문헌은 전체로서 본 명세서에 포함된다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 3-{7-시아노-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필렌벤조에이트 푸마르산염의 제조
3-{5-(2R)-2-아미노프로필}-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르타르산염(화학식 2의 화합물의 모노타르타르산염) 100 g, 탄산칼륨(80 g), 및 아세토니트릴과 디메틸아세트아미드의 혼합용매(ACN/DMAC = 500mL/500mL)의 혼합물을 80 ℃로 가온한 후, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸메탄술포네이트(화학식 3의 화합물) 70 g 및 KI 9.70 g을 가한 후, 동일한 온도에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 1 L 및 물 1.5 L를 가하여 추출하였다. 층분리하여 얻어진 유기층을 포화소금물(brine) 1 L로 세척하고, 무수 MgSO4 40 g 상에서 30분 동안 건조한 후, 에틸 아세테이트 200 mL로 다시 세척하였다.
얻어진 유기층에 푸마르산 23 g을 가하고, 50 ℃로 가온한 후, 실온으로 냉각하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻어진 고체를 에틸 아세테이트 200 mL로 세척한 후, 진공건조하여 113 g의 표제 화합물을 얻었다.
수율: 85 %
순도: 98 %
불순물(화학식 6의 화합물): 0.1 % 이하
1H NMR (DMSO, ppm) δ 1.08(3H, d) 2.08(2H, m) 2.43-2.57(1H, m) 2.88-3.05(3H, m) 3.60(1H, m) 3.70(2H, t) 4.29 (2H, brs) 4.39(2H, t) 4.71(2H, q) 6.50(2H, s) 6.95-7.16 (6H, m) 7.51(2H, t) 7.65(1H, t) 7.99(2H, d)

Claims (10)

  1. (a) 촉매로서 KI 또는 NaI의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (b) 상기 화학식 4의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물의 산부가염을 형성시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물 산부가염의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure pat00020

    <화학식 3>
    Figure pat00021

    <화학식 4>
    Figure pat00022
  2. 제1항에 있어서, 상기 KI 또는 NaI가 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 0.1 내지 1.0 당량의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계(a)의 반응이 K2CO3, Na2CO3, KOH, 및 NaOH로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물의 염이 모노타르타르산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계(a)의 반응이 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매; 및 K2CO3, Na2CO3, KOH, 및 NaOH로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 유기용매가 아세토니트릴과 디메틸아세트아미드의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 산이 푸마르산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 하기 화학식 4의 화합물의 푸마르산염:
    <화학식 4>
    Figure pat00023
  9. (a) 촉매로서 KI 또는 NaI의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성시키는 단계; (b') 단계(a)를 수행하여 얻어진 화학식 4의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 유기용매로 추출하여 얻어진 추출액에 푸마르산을 0 내지 70 ℃에서 반응시켜 화학식 4의 화합물의 산부가염을 형성시키는 단계; 및 (c') 단계(b')에서 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물의 푸마르산염의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure pat00024

    <화학식 3>
    Figure pat00025

    <화학식 4>
    Figure pat00026
  10. (i) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 하기 화학식 4의 화합물 산부가염을 제조하는 단계; (ii) 상기 화학식 4의 화합물 산부가염을 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해하여 하기 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (iii) 상기 화학식 5의 화합물을 산화제 존재하에서 가수분해하여 화학식 1의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure pat00027

    <화학식 4>
    Figure pat00028

    <화학식 5>
    Figure pat00029
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