JP5529037B2 - アゼチジン誘導体を調製する方法 - Google Patents
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R、R’、およびR’’は互いに独立して、一つ以上の水素基、ハロゲン(Cl、F、Br、I)基、シアノ基、またはニトロ基、1から6個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、1から6個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルキル基が1から6個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐状のアルキルカルボン酸基、またはトリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基を表し;
R’’’は、1から6個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基もしくはペルフルオロアルキル基、または場合により一つ以上のR’’基で置換されているアリール基を表す。)
をもつ、N−(1−ベンゾヒドリルアゼチジン−3−イル)−N−フェニルメチルスルホンアミド型のアゼチジン誘導体を調製する方法に関する。
b)段階a)で得られた、場合により単離されていない、化学式(VII)のジオールイミン(imine diol)を、溶媒中にて金属触媒の存在下、ホウ化水素ガスまたは水素ガスにより還元し、化学式(VI)のジオールアミンを生成させる段階;
c)段階b)で得られた、場合により単離されていない、化学式(VI)のジオールアミンを、−78℃から40℃間の温度にて、溶媒、および場合により共溶媒の中で、塩基の存在下、スルホン化剤によって活性化し、場合により単離されていない、化学式(V)のスルホン酸エステルを生成させる段階;
d)段階c)で得られた、場合により単離されていない、化学式(V)のスルホン酸エステルを、溶媒中にて、塩基の存在下または非存在下、0℃から130℃までの間で加熱することにより環状化して、化学式(IV)のアゼチジノールを形成させ、場合により塩の形態で単離する段階;
e)段階d)で得られた化学式(IV)のアゼチジノールを、塩基の存在下、溶媒中において、−78℃から+40℃までの間の温度にて、スルホン化剤の作用によって化学式(II)のスルホン酸塩に変換する段階;
f)段階e)で得られたスルホン酸塩を、塩基の存在下、段階e)で使用された溶媒と同一の溶媒中において、化学式(III)のスルホンアミドと縮合し、化学式(I)の化合物を生成させる段階、
を含むことを特徴とする。
段階1および2
4,4’−ジクロロベンゾフェノン50g、キシレン500ml、およびエタノール78.5ml中に3−アミノプロパン−1,2−ジオール54.5gを含有する溶液を、温度20±2℃にて、機械的撹拌装置および温度探針を備えた1.5リットル反応容器内に導入し、窒素雰囲気下に設置する。次に、このように得られた溶液を、カラム先端の温度が140±2℃になるまで加熱して蒸留することにより、エタノールを除去する。この次に、反応塊(reaction mass)の温度を約60±2℃に戻した後、体積が500mlになるようキシレンを添加する。次に、パラトルエンスルホン酸10.97gを添加し、その後、反応塊の温度を140±2℃まで上げ、同時に、定容量蒸留を13時間行う。次に、3−{[ビス(4−クロロフェニル)メチレン]アミノ}プロパン−1,2−ジオールを含有する反応塊を蒸留により3.25容量まで濃縮してから、温度を約20±2℃に戻す。次に、EtOH250mlを添加し、その後、溶液を60±2℃にしてから、水素化ホウ素ナトリウム溶液(水素化ホウ素ナトリウム8g、32%苛性ソーダ0.850ml、および脱塩水150mlから即時調製された溶液)151ml(生成物1モルに対して1モル)で約60分以上かけて処理する。3−{[ビス(4−クロロフェニル)メチレン]アミノ}プロパン−1,2−ジオールは、蒸留および洗浄後に、場合により単離することができることは理解される。
500MHzにおける1H−NMRスペクトル:温度303Kにて2.50ppmで参照されたDMSO−d6:2.33−2.40(m,2H)、2.51(m,1H)、3.32(m,2H)、3.58(m,1H)、4.44(t,J=5.4Hz,1H)、4.58(d,4.9Hz,1H)、4.83(s,1H)、7.35(d,J=8.3Hz,4H)、7.42(d,J=8.3Hz,4H)。
上記したように調製された、3−{[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アミノ}プロパン−1,2−ジオール44.17gを含有するトルエン溶液400mlを、機械的撹拌装置および温度探針を備えた1.5リットル反応容器内、窒素雰囲気下に入れた後、ピリジン100mlで処理する。このようにして得られた溶液を−7±2℃まで冷却した後、パラトルエンスルホニルクロリド27.2gで約5分かけて少量ずつ処理する。添加後、反応媒体を、−7±2℃で約1時間撹拌し、約1時間かけて約20±2℃に戻して、約18時間約20±2℃にて撹拌する。次に、反応媒体を脱塩水200mlで洗浄し、有機相を沈降によって分離してから、脱塩水100mlを添加し、37%のHClを添加して、反応媒体のpHを約3にする。この反応塊を約10分間撹拌し、有機相を沈降によって分離して回収した後、脱塩水100mlで洗浄する。この反応塊を約10分間攪拌し、有機相を沈降によって分離して回収した後、十分な量の5%NaHCO3水溶液で洗浄して、pH値を5よりも高くする。この反応塊を約10分間撹拌し、有機相を沈降によって分離して回収した後、脱塩水200mlで洗浄する。この反応塊を約10分間撹拌し、4−トルエンスルホン酸の3−{[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピルエステルを含有する有機相を沈降によって分離して回収した後、NaHCO317.1gで処理する。反応媒体を79±2℃の温度域まで加熱し、この温度で約4時間放置する。反応塊の温度を約20±2℃まで戻し、塊を脱塩水250mlで3回洗浄する。次に、臭化水素酸の48%水溶液約16mlを、このようにして得られたトルエン溶液に1時間かけて添加する。この懸濁液を約1時間、20±2℃に保ち、その後、固形物を濾別し、トルエン200mlで3回洗浄した後、約20mbarの真空下、48±2℃にて15時間乾燥させる。
500MHzにおける1H−NMRスペクトル:温度303Kにて2.50ppmで参照されたDMSO−d6:3.80−4.30(m,4H)、4.50(m,0.7H)、4.63(m,0.3H)、5.99(m,1H)、6.24(m,1H)、7.50−7.65(m,8H)、10.07(m,0.7H)、11.41(m,0.3H)。
400MHzにおける1H−NMRスペクトル:温度303Kにて2.50ppmで参照された(DMSO−d6):3.70−4.20(m,4H);4.47(m,0.8H);4.68(m,0.2H);5.97(m,1H);6.34(広帯域m,1H);7.50(d,J=8.5Hz,4H);7.62から7.77まで(m,4H);12.35(広帯域m,0.2H);12.5(広帯域m,0.2H)。
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−オール臭化水素酸塩40g(102mmol)、次に、メチルイソブチルケトン(MIBK)320mlを、20±2℃にて、滴下漏斗、機械的撹拌装置、および温度探針を備えた1.5リットル反応容器内に導入して、窒素雰囲気下に置く。この混合液を30分間撹拌してから、トリエチルアミン44mlを20分間かけて添加し、同時に温度を−5℃に低下させる。前記漏斗をメチルイソブチルケトン40mlで濯ぐ。媒体を−10±2℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド(12ml、153mmol)を約30分かけて滴加し、同時に温度を−10°±2℃に保つ。白色の懸濁液を、−12°±2℃にて1時間撹拌し続ける。全混合液を20°±2℃に戻してから、1時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム50g/lを含有する溶液160mlを約10分かけて添加する。有機相が清澄になり、水相は濁る。30分間撹拌し続けた後、沈降によって全体を分離し、有機相を、炭酸水素ナトリウム50g/lを含有する溶液80mlで2回洗浄する。清澄な二つの相が得られる。水相を取り除いた後、MIBK中のメシル酸アゼチジノール溶液400mlを回収し、この溶液をそのまま次の段階に使用する。
N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド21.37g(105mmol)、次に、無水炭酸カリウム42.4gを、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イルスルホン酸メチルを含有するメチルイソブチルケトン溶液400mlに添加する。全混合液を105℃の温度にて還流し、この温度で4時間撹拌する。次に、30分かけて温度を25℃に戻し、メチルイソブチルケトン200ml、その後、水200mlを添加する。この混合液を15分間撹拌する。媒体を沈降によって分離し、有機相を、水200mlで15分間洗浄する。再び、沈降によって全体を分離させる。
Claims (16)
- 1.以下の段階
b)段階a)で得られた、場合により単離されていない、化学式(VII)のジオールイミンを、溶媒中にて金属触媒の存在下、ホウ化水素ガスまたは水素ガスにより還元し、化学式(VI)のジオールアミンを生成させる段階;
c)段階b)で得られた、場合により単離されていない、化学式(VI)のジオールアミンを、−78℃から40℃間の温度にて、溶媒、および場合により共溶媒の中で、塩基の存在下、スルホン化剤によって活性化し、場合により単離されていない、化学式(V)のスルホン酸エステルを生成させる段階;
d)段階c)で得られた、場合により単離されていない、化学式(V)のスルホン酸エステルを、溶媒中にて、塩基の存在下または非存在下、0℃から130℃までの間で加熱することにより環状化して、化学式(IV)のアゼチジノールを形成させ、場合により塩の形態で単離する段階;
e)段階d)で得られた化学式(IV)のアゼチジノールを、塩基の存在下、溶媒中において、−78℃から+40℃までの間の温度にて、スルホン化剤の作用によって化学式(II)のスルホン酸塩に変換する段階;
f)段階e)で得られたスルホン酸塩を、塩基の存在下、段階e)で使用された溶媒と同一の溶媒中において、化学式(III)のスルホンアミドと縮合し、化学式(I)の化合物を生成させる段階;
(ただし、化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、および(III)において、R、R’およびR’’は、互いに独立して、一つ以上の水素基、ハロゲン(Cl、F、Br、I)基、シアノ基、またはニトロ基、1から6個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、1から6個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルキルが1から6個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐状のアルキルカルボキシ基、またはトリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基を表し;R’’’は、1から6個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基もしくはペルフルオロアルキル基、または場合により一つ以上のR’’基で置換されているアリール基を表し;および、R1はメチル基、CF3基、C4F9基、C8F17基、またはメチル基、ハロ基、もしくはニトロ基によって場合により置換されているフェニル基を表している。)
を含むことを特徴とする、化学式(I)のアゼチジン誘導体を合成する方法。 - 段階a)において、溶媒がキシレンであり、触媒がパラトルエンスルホン酸であることを特徴とする、請求項1に記載の合成法。
- 段階d)において、溶媒がトルエンまたはキシレンであり、塩基がNaHCO3またはNa2CO3であり、温度が0℃から130℃までの間であることを特徴とする、請求項1に記載の合成法。
- 段階c)において、溶媒が、−78℃から+40℃までの間の温度にて、トルエンをパラトルエンスルホニルクロリドと共に場合により含有するピリジンである、請求項1に記載の合成法。
- 段階c)において、溶媒および共溶媒が、−30℃から+20℃までの間の温度にて、パラトルエンスルホニルクロリドとともに4:1の比率のトルエンおよびピリジンであることを特徴とする、請求項1に記載の合成法。
- 段階b)において、アルカリ金属ホウ水素化物がNaBH4であり、溶媒が60℃において水/エタノール混合液であることを特徴とする、請求項1に記載の合成法。
- 段階d)から得られる生成物が1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−オール臭化水素酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載の合成法。
- 段階d)から得られる生成物が1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−オール塩酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載の合成法。
- 段階d)から得られる生成物が1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−オールのテトラフルオロホウ酸であることを特徴とする、請求項1に記載の合成法。
- 段階a)から得られる生成物が3−{[ビス(4−クロロフェニル)メチレン]アミノ}プロパン−1,2−ジオールであることを特徴とする、請求項1に記載の合成法。
- 段階b)から得られる生成物が3−{[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アミノ}プロパン−1,2−ジオールであることを特徴とする、請求項1に記載の合成法。
- 段階c)から得られる生成物が4−トルエンスルホン酸の3−{[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピルエステルであることを特徴とする、請求項1に記載の合成法。
- 3−{[ビス(4−クロロフェニル)メチリデン]アミノ}プロパン−1,2−ジオール。
- 3−{[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アミノ}プロパン−1,2−ジオール。
- 4−トルエンスルホン酸の3−{[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピルエステル。
- 1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−オール塩酸塩または1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−オールのテトラフルオロホウ酸。
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