PL173450B1

PL173450B1 - Sposób wytwarzania podstawionych imidazoli

Info

Publication number: PL173450B1
Application number: PL93308173A
Authority: PL
Inventors: Mohamed K. Mokhallalati; Lendon N. Pridgen; Susan Shilcrat; Joseph Weinstock
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1992-09-23
Filing date: 1995-03-21
Publication date: 1998-03-31
Also published as: MY110202A; SK37395A3; AU676848B2; CN1035613C; SI9300494A; HU224071B1; CZ282281B6; RU95108600A; IL107047A; DE69327007D1; RU2128174C1; EP0662961A4; HUT71335A; EP0662961B1; BG62328B1; NO951094L; SK281227B6; DE69327007T2; PH31154A; GR3032015T3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I):

w którym R¹ oziacza fenyl lub naftyl, który może być podstawiony grupą CO2R⁶, R²oznacza C2-Csalkil, R° oznacza atom wodoru lub C1-C6alkil, n oznacza 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który polega na reakcji związku o wzorze (II):

'(CH) -R¹I Z Π

NH

NH (II)

2 w którym R , R i n mają wyżej podane znaczenie dla wzoru (I), ze związkiem o wzorze (III)

Y CHO \_/

Η X (III)

3 w którym X oznacza Cl, Br, F lub J, a Y oznacza -OR gdzie R oznacza CrCóalkil w warunkach zasadowych i w rozpuszczalniku, ewentualnie przekształca się następnie w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Należy zaznaczyć, że użyte tu określenie alkil, alkenyl oznacza łańcuch węglowy rozgałęziony lub nierozgałęziony o długości określonej wskaźnikiem poprzedzającym określenie.

W szczególności sposób może być stosowany do wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R ¹ oznacza fenyl lub naftyl podstawiony CO2R⁶, korzystnie CO2H, n ma wartość 1, a R² oznacza C2-Csalkil, korzystnie n-butyl. Sposób może być stosowany szczególnie do wytwarzania kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego i kwasu 4-(2n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]naftoesowego.

173 450

2

Reakcję prowadzi się dogodnie przy użyciu związków o wzorze )), w którym R , R i n mają znaczenie wymagane dlaproduktu o wzorze (I). Korzystnie proces prowadzi sięprzy użyciu związków o wzorze (II), w którym R1 oznacza fenyl lub naftyl, podstawione CO2OR6 korzystnie CO2H, n ma wartość 1, a r2 oznacza C2-Csalkil, korzystnie n-butyl.

Reakcję prowadzi się dogodnie przy użyciu związków o wzorze (III), w którym X oznacza Cl, Br, F lub J, korzystnie Br, a Y oznacza -O-C1-C6alkil, korzystnie grupę izopropoksy.

Reakcję prowadzi się korzystnie poddając reakcji eter 2-chlorowco-2-propenal-3-alkilowy taki jak 2-bromo-3-( 1-metyloetoksy)-2-propenal ze związkiem N-(1-iminoalkilo)aminoalkiloarylowym takim jak kwas N-(1-iminopentylo)-4-(aminometylo)-benzoesowy lub kwas N-(1iminopentylo)-4-Iaminometylo)naftoesowy, w obecności zasady takiej jak zasada nieorganiczna, na przykład węglan sodu lub potasu, wodorotlenek sodu lub potasu, korzystnie węglan potasu, w rozpuszczalniku takim jak mieszanina wody i organicznego rozpuszczalnika, na przykład wody i tetrahydrofuranu, wody i acetonitrylu lub wody i chloroformu, zawierającego 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan (18-crown-6), korzystnie wody i tetrahydrofuranu. Do prowadzenia reakcji odpowiednia jest temperatura pomiędzy około 10°C i około 80°C, korzystnie pomiędzy około 25°C i 65°C. Alternatywnie reakcję prowadzi się w obecności zasady organicznej i organicznego rozpuszczalnika. Na przykład eter 2-chlorowco-2-propenal-3-alkilowy taki jak 2-bromo-3-( 1-metyloeloksy)22-propeaa 1 poddaje się reakcj i ze związkiem,N^- iminoalkilo)aminoalkiloarylowym takim jak N-(1-jminoprntylo)-4-(aminometylo)benzoesan etylu lub N-(1-imicopentylo)-4-(amicomrtylo)naftorsac etyloetylu w obecności zasady organicznej, na przykład trietyloaminy, diizopropyloetyloaminy, lub dimetyloaminopirydyny, korzystnie trietyloaminy, w organicznym rozpuszczalniku takim jak chlorowane węglowodory, na przykład chloroform, dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, korzystnie chloroform. Do prowadzenia reakcji odpowiednia jest temperatura pomiędzy około 10°C i około 80°C, korzystnie pomiędzy około 25°C i około 65°C.

Alternatywnie reakcja może być prowadzona przy użyciu jako zasady związku N-(1-iminoalkilo)-aminoalkiloarylowego o wzorze (II). Na przykład eter 2-chlorowco-2-propenal-3-alkilowy taki jak 2-bromo-3-(1-mrtyloetoksy)-2-propenal poddaje się reakcji ze związkiem N-(1-iminoalkilo)aminoalkiloarylowym takim jak N-I1-iminopentylo)-4-Iaminomrtylo)benzoesan etylu lub N-( 1 jίmlnopentylo--4I(eminometylo)nafloesnn eyylu w obecnosi i kataittycznaj ilości kwasu octowego, w organicznym rozpuszczalniku takim jak chlorowane węglowodory, na przykład chloroform, dichlorometan lub 1 ^-dichloroetan, korzystnie chloroform. Do prowadzenia reakcji odpowiednia jest temperatura pomiędzy około 10°C do około 80°C, korzystnie pomiędzy około 25°C 1 około 65°C.

Wyjściowe związki N-O-immoalkilolammoalkiloarylowe o wzorze (II) wytwarza się w reakcji alkiloimidatu alkilowego, R2C(=NH)-O-C1-C6alkil, na przykład waleroimidatu metylowego, ze związkiem aminoalkiloarylowym takim jak kwas 4-(ammometylo)benzoesowy.

Wyjściowe związki eterowe 2-chlorowco-2-proprnal-alkilowe o wzorze (III) wytwarza się przez chlorowcowanie i deprotekcję bisdialkilowrgo acetalu aldehydu malonowego z następną 0-alkilacją pośredniego aldehydu 2-chlorowco-malonowrgo.

Wynalazek ilustruje następujący przykład. Przykład nie jest pomyślany jako ograniczenie przedmiotu wynalazku określonego tu wyżej i jak zastrzeżono niżej.

Przykład 1. Wytwarzanie kwasu 4-[(2-c-butylo-5-formylo-1 H-imidazol-1 jllo)mety lojbenzoesowego

i. Wytwarzanie chlorowodorku waleroimidatu metylowego

Do 10 galonowego (~ 38 l) reaktora laminowanego szkłem wprowadzono 7,0 kg (84,6 mola) waleronitrylu i 2,96 kg (92,2 mola, 1,1 równow.) metanolu. Roztwór mieszano chłodząc do około 5°C w atmosferze azotu. Do roztworu poniżej powierzchni mieszaniny z butli wprowadzano strumień gazowego chlorowodoru z taką szybkością, aby temperatura reakcji nie przekroczyła 15°C. Po około jednej godzinie, po dodaniu 3,67 kg (101 moli, 1,19 równow.) chlorowodoru z butli wstrzymano dodawanie. Mieszanie kontynuowano w ciągu następnych 18 h w temperaturze 0°C. Do zawiesiny dodano eter metylowo-tertbutylowy (9,7 kg) kontynuując mieszanie w ciągu dalszych 3 h w temperaturze 0°C. Następnie zawiesinę odwirowano w atmosferze azotu. Po wysuszeniu w ciągu nocy w atmosferze azotu i kilku godzin pod zmniejszonym ciśnieniem

173 450 w temperaturze otoczenia produkt ważył 9,66 kg (76% .wydajności niekorygowanej przed oczyszczeniem) i miał temperaturę topnienia 91-92°C. Surowy produkt był higroskopijny i przechowywano go w zamkniętym naczyniu pod azotkiem w temperaturze -5°C.

ii. Wytwarzanie kwasu N-(1-iminopentylo)-4-(aminometylo)-benzoesowego

Okrągłodenną trójszyjną kolbę o pojemności 22 l, wyposażoną w napędzane powietrzem mieszadło mechaniczne umieszczono w atmosferze azotu. Do naczynia wprowadzono chlorowodorek waleroimidatu metylowego (2,5 kg, 16 moli) i dimetyloformamid (9,2 l). Włożono termometr i zawiesinę chłodzono do 0-15°C przy pomocy łaźni chłodzącej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano trietyloaminę (2,3 l) z taką szybkością, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła 25°C. Wstrzymano chłodzenie i całość mieszano w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono pod próżnią przy użyciu lejka Buchnera i oplecionej butli (20 l). Placek filtracyjny przemyto dodatkową ilością dimetyloformamidu (1,01) i suszono wymuszonym przepływem powietrza w ciągu 15 minut. Połączone przesącze przechowano.

Inną 22 litrową czystą, trójszyjną, okrągłodenną kolbę wyposażonąjak wyżej umieszczono w atmosferze azotu. Zbiornik załadowano powyższymi połączonymi przesączami, po czym trietyloaminą (1,6 l) i kwasem 4-(aminometylo)benzoesowym (1,7 kg, 11,5 mola). Wstawiono termometr i ogrzewano zawiesinę do wewnętrznej temperatury 65 °C przy pomocy płaszcza grzejnego z użyciem termostatu. Ogrzewanie kontynuowano w ciągu 20 godzin. Całość ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono, uzyskując 2,5 kg produktu; wydajność niekorygowana 92%.

iii. Wytwarzanie aldehydu 2-bromo-malonowego litrową, trójszyjną kolbę okrągłodenną wyposażono w napędzane powietrzem mieszadło mechaniczne, z osią, łopatkami i tuleją adaptacyjną i termometr załadowano 2,75 1 wody i 110 ml 12n kwasu chlorowodorowego (1,32 mola). Do wkraplacza wprowadzono 2,5 kg bis(dimetyloacetalu)aldehydu malonowego (15,24 mola), który dodano następnie do mieszanej mieszaniny wodnej w jednej porcji. Mieszanie kontynuowano 30 minut uzyskując klarowny roztwór. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C stosując .łaźnię wodno-lodową. Do 1 litrowego wkraplacza wprowadzono 790 ml bromu (15,34 mola) i dodawano do mieszaniny reakcyjnej z taką szybkością, aby temperatura nie przekroczyła 25°C (w przybliżeniu 30 minut). Łaźnię chłodzącą usunięto a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny. W tym momencie mieszanina reakcyjna jest bezbarwna do lekko żółtej. Roztwór przeniesiono do 10 litrowej kolby okrągłodennej -i zatężono w wyparce obrotowej pod ciśnieniem wywietrznika (łaźnia wodna 40 °C) do około połowy pierwotnej objętości. Zawiesinę reakcyjną usunięto z wyparki obrotowej i ochłodzono do 10 ⁰C na okres 18 godzin. Powstałą zawiesinę przesączono pod próżnią z użyciem wielkolaboratoryjnego lejka Buchnera i butli z tubusem (20 l). Ciało stałe przemyto 50% wodnym metanolem (0,501) i wysuszono wymuszonym przepływem powietrza w ciągu 2 godzin. Ług macierzysty zawrócono do 10 litrowej kolby okrągłodennej i zatężono do około połowy pierwotnej objętości. Kolbę odłączono od wyparki obrotowej i ochłodzono (10°C) na okres 18 godzin, przy czym pojawił się dalszy osad stały (331 g). Połączone wysuszone produkty przeniesiono do szklanych słojów do przechowania, unikając kontaktu z metalem i przechowywano w zamrażalniku. Materiał ten użyto do przeróbki w takim stanie (2,0 kg, 86% wydajności niekorygowanej).

iv. Wytwarzanie 2-bromo-3-(1-metyloetcksy)-2-propenalu

Przy umiarkowanym mieszaniu 20 galonowy (ok. 75 l) układ reaktorowy załadowano cykloheksanem (29,12 l), aldehydem 2-bromomalonowym (2,33 kg), monowodzianem kwasu p-toluenosulfonowego (43,94 g) i propanolem-2 (4,651 ). Zawartość reaktora ogrzewano w celu usunięcia destylatu pod ciśnieniem atmosferycznym (temperatura płaszcza 95°C, temperatura procesu 66,4°C). Całość 161 destylatu usunięto z przestrzeni reakcyjnej via kolumna chłodnicza. Stanowił on w przybliżeniu 47% całkowitej objętości cykloheksanu/propanolu-2 (33,77 l), jaką usunięto z reaktora. Roztwór reakcyjny ochłodzono do temperatury bliskiej temperatury otoczenia i przeniesiono do 10 galonowego (ok. 37,8 l) układu reaktorowego w temperaturze 40°C. Usunięto dalsze 6 l destylatu pod próżnią ( ~ 64 tora ( ~ 8533 Pa), temperatura płaszcza 62°C, temperatura procesu 25 °C). Z reaktora spuszczono ruchliwy ciemnopomarańczowy olej, który przeniesiono do kolby wyparki obrotowej, po czym zatężono w temperaturze 30°C pod próżnią

173 450 stosując wyparkę obrotową. Usunięto jeszcze 0,2 l rozpuszczalnika. Całość otrzymanego produktu wynosiła 3,072 kg (16 moli; 103% wydajności.). Otrzymany produkt użyto w następnym etapie. Materiał ten jest nietrwały i musi być przechowywany w zamrażalniku (< -5°C pod azotem). Dopuszczalny czas przechowywania wynosi około 2 tygodnie.

v. Wytwarzanie kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formy-o-lH-nnidaz(mi-ilo)mei.ykmx;nzt>esowego Laminowany szkłem 10 galonowy (ok. 37,8 l) reaktor w atmosferze gazowego azotu załadowano kolejno tetrahydrofurwngH (17,96 l), kwasem N-(1-iminopentylo)-4-(aminometylo)benzoesowym (2,2 kg; 9,4 mola), węglanem potasu (1,94 kg) i wodą (2,19 1), po czym zawiesinę mieszano. W jednej porcji dodano 2-broHo-3-(1-Hetyloetoksy)-2-propeaal (1,99 kg; 10,3 mola) stosując do spłukania 0,3 l tetrahydrofuranu. Mieszaną mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnica zwrotną (63°C) w ciągu 3 godzin, po czym dodano do reaktora dalszą ilość 2-bromo-3-(1-mgty1ogtoksy)-2-propgna1u (0,36 kg; 0,2 mola) z użyciem 0,1 l tetrahydrofuranu do spłukania. Po 4,0 godzinach w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną do reaktora dodano dalszą ilość 2-broHo-3 ( 1-Hetyloetoksy)-2-propenalu (0,18 kg; 0,1 mola) z użyciem 0,1 l tetrahydrofuranu do spłukania. Po 7,0 godzinach całkowitego wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 25°C i pozostawiono na noc stale mieszając. Do reaktora dodano wodę (3,6 l) w celu rozpuszczenia wszystkich ciał stałych a roztwór mieszano w ciągu 15 minut. Roztwór przeniesiono do 20 galonowego (ok. 75 l) laminowanego szkłem reaktora. Pierwszy reaktor spłukano 0,36 l wody, którą dodano również do 20 galonowego reaktora. Reaktor ten załadowano octanem etylu (21,5 l), a zawiesinę mieszano 5 minut, po czym pozostawiono do odstania. Ciemną wodną warstwę produktu przeniesiono do butli (20 l), po czym dodano do galonowego zbiornika. 20 galonowy zbiornik załadowano wodą (2,9 l), a zawiesinę mieszano 5 minut po czym pozostawiono do odstania. Dolną wodną warstwę zebrano i wprowadzono do 10 galonowego (ok. 37,81) zbiornika, podczas gdy górną warstwę octanu etylu zebrano do odrzucenia. Zasadowy (pH 10,05) wodny roztwór zakwaszono 6 normalnym kwasem chlorowodorowym (2,511 ) do pH 5,2, po czym przeniesiono do 20 galonowego zbiornika. 10 galonowy zbiornik spłukano chlorkiem metylenu (261) i dodano do 20 galonowego zbiornika. Zawartość zbiornika mieszano 10 minut, po czym pozostawiono do rozdzielenia się warstw. Dolną warstwę organiczną przeniesiono do butli (201). 20 galonowy zbiornik załadowano 4,3 l chlorku metylenu i mieszano 5 minut, po czym pozostawiono do odstania. Po rozdzieleniu się warstw, dolną fazę zebrano do butli. Procedurę powtórzono raz jeszcze z 4,3 l chlorku metylenu. Połączone ekstrakty chlorku metylenu wprowadzono do 10 galonowego zbiornika i dodano wodę (2,9 l). Zawiesinę mieszano 5 minut po czym pozostawiono do odstania. Dolną warstwę organiczną zebrano i umieszczono w przenośnym 50 l zbiorniku szklanym. Przy intensywnym mieszaniu dodano 0,67 kg siarczanu magnezu i 0,13 kg aktywowanego węgla drzewnego, po czym zawiesinę pod próżnią przesączono przez lejek Buchnera wypełniony Celitem . 10 galonowy zbiornik załadowano roztworem w chlorku metylenu, po czym pod próżnią usunięto rozpuszczalnik do około 5 l pozostałości. Następnie reaktor załadowano butanonem-2 (5,17 l) i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik do około 4-5 1 pozostałości. Dodano octan etylu (13 l) i mieszano zawiesinę w ciągu 16 godzin. Po tym czasie usunięto ciała stałe przez odsączenie pod próżnią przez lejek Buchnera. Zebrane ciała stałe przemyto mieszaniną butanon-2 : octan etylu (10:90) i wysuszono w ciągu nocy pod próżnią. Uzyskano wydajność 1457 g (5,08 mola; 94,0% czystości).

Otrzymano produkt w · postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 147-148°C. Widmo IR (Kbr) 3400,3100-3000,3000-28(00,2750,2600,1684, 1^^^, 1612,1578, 1539,

1488, 1468, 1319-1244, 1157, 805, 779, 754 cm⁴;

1HNMR (DMSO-d6)00^1 ( t, HH,J=7,3a Piz, HH₃ )1 2,23-1,32 (m, HH, HH₂ )1 1,52-1,5 9 (m, 2H, CH2); 2,65 (t, 2H, J=7,59 Hz, CH2); 5,67 (s, 2H, CIUAr); 7,11 (d, 2H, J=8,21 Hz, Ar); 7,91 (di2H, J=8,21 Hz, Ar); 7,96 (s, 1H, pierścień imidazolowy); 9,67 (s, 1H, CHO);

^BC NMR (CDCH) δ 13,64; 22,34; 26,21; 29,30; 48,09; 126,14 (2); 130,21; 130,65 (2); 131,09; 141,06; 142,75; 156, 52; 169,73; 178,92.

Analiza elementarna C16H1 oN5O7 Obliczono: C- 67,12; H-6,74; N-9,78 znaleziono: C-67,11; H-6,45; N-9,71

173 450

Jest zrozumiałe, iż wynalazek nie ogranicza się do postaci zilustrowanej powyżej, lecz zastrzega się prawo do zilustrowanej powyżej postaci i wszelkich modyfikacji wynikających z przedmiotu poniższych zastrzeżeń.

173 450

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania podsSawionych imidazoli o wzorze (I):

(I)

1 6 2 w którym κ oznacza fenyl lub naftyl, który może być podstawiony grupą CO2R, R oznacza C2-8alkil, R⁶ niezależnie oznacza atom wodoru lub Ci-C6alkil, n ma wartość 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze (II) ^2¹ „-^r12 I

R -C-NH

NH

II))

1 2 w którym R , R i n mają wyżej podane znaczenie jak we wzorze (I), ze związkiem o wzorze (ΠΙ) poddaje się reakcji y CHO \_/ /-\ ^{8 X} (III)

3 3 w którym X oznacza Cl, Br, F lub J, a Y oznacza -OR , gdzie R oznacza Ci-6alkil w warunkach zasadowych, w rozpuszczalniku i ewentualnie przekształca się w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 4-[I2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego poddaje się reakcji kwas N-(1-iminopentylo)-4-Iaminornetylo)benzoesowy z 2-bromo-3-(1-metyloetoksy)-2-propenalem.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obecności węglanu potasu jako zasady oraz wody i tetra hydrofuranu jako rozpuszczalnika.

Niniejszy wynalazek odnosi się do sposobu wytwarzania związków pośrednich użytecznych w syntezie podstawionych związków imidazolowych. Związki takie opisane są w zgłoszeniu EP nr 90 306 204.0 jako antagonistyczne receptorów angiotensyny )), przydatne w leczeniu nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek i jaskry.

Tło wynalazku

Zgłoszenie EP nr 90 306 204.0 opisuje sposób wytwarzania pośrednich związków imidazolowych, który polega na wysokociśnieniowej ciekłoamoniakalnej kondensacji alkiloalkiloi173 450 midatu z dihydroksyacetonem z wytworzeniem 2-alkilo-5-hydroksymetyloimidazoli. Następna N-alkiloarylacja i utlenianie daje 1-alkiloarylo-2-alkilo-5-formyloimidazole. Mimo, że sposobem tym wytwarza się kluczowe pośrednie imidazole niezbędne do wytwarzania opisanych tam imidazoli antagonizujących receptory angiotensyny II, wysokociśnieniowy etap ogranicza ilość związku jaką można wytworzyć tą metodą. Stąd istnieje potrzeba metody alternatywnej wytwarzania pośrednich imidazoli na skalę przemysłową.

Dalszą trudnością w opracowaniu alternatywnego sposobu jest fakt, że miejscowo specyficzna synteza N-podstawionych imidazoli me jest prosto przebiegającą operacją. Istnieje wiele syntez, których wynikiem jest wyłączne powstawanie 1,2,5-podstawień w pierścieniu imidazolowym.

Obecnie stwierdzono, że pośrednie podstawione 5-formyloimidazole mogą być wytworzone w reakcji 2-chlorowco-2-propenal-3-alkiloeteru, -3-alkilotioeteru lub -3-aminy ze związkiem N-(1-iminoalkilo)aminoalkiloarylowym z wytworzeniem wspomnianych związków pośrednich skutecznie z wysoką wydajnością i czystością. Skuteczność procesu oraz jakość i wydajność półproduktów imidazolowych są szczególnie ważne jeśli chodzi o wytwarzanie związków na dużą skalę do celów terapeutycznych.

Opis wynalazku