TW409124B - A process for preparing 1-alkylaryl-2-alkyl-5-formylimidazoles - Google Patents

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第82108450號專 中文說明書修正頁（88年8月） A7 B7 "®Γ8.ΤΓ 年 Λ 補允1 五、發明説明（丨/ ) 0.67公斤硫酸鎂與0.13活性碳，且於真空下，經由含矽藻 土（Celite®)之布氏漏斗遇濾此懸浮液。將氛化亞甲基溶 液裝入10加侖容器，於真空下移去此溶劑直到剰約5升。 然後將5.17升2-丁基酮装入反應器，並於真空下移去此溶 劑，直到體積為4-5升。加入1 3升醋酸乙酯，且將此懸浮 液攢拌1 6小時。此時，於真空下，用布氏漏斗滅除固體。 K 2 -丁基硐：醋酸乙_ (10:90)溫合物洗灌收集之固體· 並於真空下通宵乾燥。獲得產量為1457克（5,08莫耳， 94.0% 純度）。 所得產物之NMR數據及熔點如下： 1H-NMR(400 MHz> DHS〇-d6)5 ： 12.9(s* 1H)· 9.65(s ，1H) > 7.94 (s * 1H)，7.90 (d * 2H)，7.11 (d · 2H)， 5,65(s，2H)，2.63(t，2H)，1.54(戊基，2H)，1,36(己 * > 2H) * 0.793 (t * 3H) 〇 熔點：144-146°C。 須瞭解本發明並非限於本文上述闡明之具體實施例與閫 明具體實施例之權利|且保留來自下列申請專利範圍內之 所有改良。 ---------衣------ir-----I1VA - -Γ Π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 409124 A6 B6 五、發明説明（1 ) 發明鮪圃 本發明係鼷於一種經取代之眯唑化合物合成中*製備有 效中間物的方法。此類化合物見序於歐洲申請孿纗號 90 308 204.0 ，作為血管張力素 I (Angiotension I) 受體拮抗爾•有效地治療高血颳、心衰竭、腎衮竭、，與青 光眼。 .-·* 發瞄背备 戥洲申請害纗號90 306 204.0敍述一種幽備眯唑中間物 的方法，其包括一種烷基亞胺烷酯與二羥p丙釅之高颳液 態氨壓縮* K形成2-烷基-5-羥基甲基眯唑。獾而Η-皖基 芳基化作用及氧化作用，產生卜烷基芳基-2-烷基-5-甲醢 咪唑。雖然埴古法製出上述血管張力素II受體拮抗之眯唑 類所必備的醑鍵眯唑中間钧，但高壓步驟限制用此法所能 製造的化合物量。所Μ >霈要另一種方法》Μ製備商業規 格之脒唑中間物。 經 濟 部 t 央 標 準 員 % 社 印 鷇 在發展另一種方法中，另一種難題係面臨N-經取代之眯 嗤特異部位之合成並非直接運作。少量合成物存在，其導 致在咪唑環上單獨形成1,2,5-取代。 現已發現*製備、經取代之5-甲醯眯唑中間物，可經2-鹵 基-2-丙烯醛-3-烷基_、-3-烷基硫醚、或-3-胺•與M-(1-亞胺基烷基）胺基烷基芳基化合物反懕，Μ有效地製造 高產量與高銪度的該中間物ft法之效率與咪唑中間物之 產量和品質•在製備大規模轚療用途之化合物尤其重要。 *3 ’本·故張乂度適中固國家樣华（CNS)甲4¼格_(210 Χ_297·Κ釐） 五、發明説明（2 ) 409124 A6 B6 發明說明 本發明提供一種製備式（I ).化合物之方法：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本I〕 經濟部中失檫準局員工消費合作社印製 其中： R1係氫、笨基、二苯基、或萘基，各基玲未經取代或經 選自 Cl、Br、F 、1 、（^-“ 烷基、硝基、A-C02Re 、四 氮唑-5r 基、“-(：β 烷基、S〇2NHRe 、HHS02Ra 、S〇3H、 C0NReRe 、CH、SOKi-Ca烷氧基、羥基、SCi-Ce烷基、 HHS〇2Re 、 P0(0Re)2、 NReRe 、 NReC0H、 NReC0Ci-Ce烷基 、M9C0M(Re)2 、KReC0W、W 、S〇2tf之一至三個取代基所 取代； R2係氮、C2-Cic>院基、Ca-Cio 稀基、C3-C10 块基、 C3-Ce環烷基、或未經取代或經選gCi-Ce烷基、硝基、 Cl、Br、F 、I 、羥基、Ci-Ce 烷氧基、HReRe 、C〇zRa 、CK、C0HReRa 、W.、四氮唑-5-基、Nl^COCx-Ce烷基、 NReC0W、SCi-Ce烷基、S〇2W、SOaCi-Ce炔基之一至三儷取 代基所取代的（CiU>〇-e苯基； < y係CePud ，其中q為1-3; A 係-(CHah-、-CH = CH- 、-0(CR4Rs)e-滅S(CR4RS)»- ·裝 訂丨 I. _ -4- 本紙張又度逋角中國國家檁準（CMS)甲4規格（210父1297幺釐） 409124 A6 B6 五、發明説明（3 ) R4，R5各自分別為氫、Crce烷基（未經取代或經苯基 、二笨基、萘基、或C3-Ce環垸基取代）、笨基、二苯基 、或萘基* [其各未經取代或經選自Cl、Br、I 、F、 C^Ce烷基、（Ci-Cs烯基）CHZ、 烷氧基、Ca-Ce烷基硫、Mb 至三假取代基所取代]* C3-C 苯基取代之笨基（Ca-Cs烷基） 各Re分別為氫、CrCe烷基 各η分別為0-4 ;及 r 各IB分別為卜4 ; ： 或其=種》蕖可接受之鹽•其包括式（IU之一種化合物 反應 (Ci-Cs炔基）CH2、Ci-Ce CF3 、C02Re 、或 0汰，一 環烷基、或未經取代或經 • -· 或（CH2)„苯基；

R R —C—NH' I! NH 其中： R1，R2及η 係孝義如上式（I ) 具式（III)之一種化合物： (Π) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Υ

CHO 經 濟 部 t 標 準 員 工 消 費 合 社 印 製 Η

X (ΠΙ) 其中 本紙張尤变適用t國國家標準(cns> :甲Ϊ規格(2ισχ297公釐）； _____________------裝------訂--------------------------------'- - 1 - IT ,"- ,.v-· ， .， . > 經濟部中央標準肩煲工消費合作社印製 409124 A6 _^_I_B6_ 五、發明説明（4 .) X 係 C 1、B r*、F 、或 I ;且 Y 係-OR3、-SR3、或-N(R3)2 ·其中「係^-% 烷基► 在鐮性狀態下且在溶劑中•之後，視情況形成一種《藥可 接受之鹽。 較佳地•此方法可用於製備式（I )之化合物，其中： R1係苯基、二笨基、或萘基，各基均未經取代或經選自 .· u j* Cl、Br ' F 、CF3 、Ci-Ce 烷基、硝基、C02Re 、 0CR4RsC02Re 、四氮唑-5-基、C^-Ce烷氧-基、羥基、 CM、或S〇2HHRe之一至三種取代基所取代； r η係1或2 ;且 R2係烷基。 須注意用於未文之名飼-烷基、烯基、烷氧基、及炔基 ，意指分枝或無分枝碳鍵*其鍵長由名詞前蟠的描述決定 。同樣》此烷基芳基名詞意指-(CH2>„IU ·其中，^與！》 如式（I )也合物所定義。 特別是，此方法可用於製備式（I )之化合物*某中· R1係經C〇2Re(較佳係CiUH)取代之酚基或蔡基· η為1 * 且112係C2-Ca烷基，較佳係正-丁基。最特別地·此方法 可用於製備4-[ (2-·正-丁基-5-甲鼸基-1H·眯唑-卜基）甲基 ]笨甲酸與4-[(2-正-丁基-5-甲醯基-1H-眯唑-1-基）甲基 ]萘甲酸。 適當地*此反應係在式（II)化合物進行，其中，欲求式 (I )產物，裔要R1 * R2及η 。 i 較佳地，此方法Μ式（II)化合物引等·其中，R1係經 •本紙張適用中爾西家標竿（CNS>甲4规格（210 >« 297 «釐> {請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

409124 A6 B6 經 濟 部 中 -λ 樣 準 Ms Ά 工 消 费 合 作 杜 印 製 五、發明説明（5 ) C0s!Re(較佳係C〇2H>取代之苯基或萘基，η為1 ·且R*係 C2-Ca烷基，較佳係正-丁基。 適當地，此反懕係在式（III)龟合物進行，其中，X係 Cl、Br、F 、或I ，較佳係Br，且Y係-Ο-Ci-Ce烷基，較 佳係異-丙基-氧。 較佳地•此反應於存在下（如無櫬驗，例如*碳酸鉀 或納、或氫氧化鉀或納、較佳係碳酸鉀），在溶劑中（如 水/有機溶劑混合液，例如，水與四氫呋蝻、水與乙臃、 或水與含1,4,7,10,13,16-六氧環+八烷丨18-Crown-6)之 氛仿，較佳係水與四氫呋喃）》經由2-鹵基-2-丙烯醛' -3-烷基酸[如2-溴基-3-(1-甲基乙氧基卜2-丙,烯醛]與 N-U-亞胺基燒基）亞胺基焼基芳基化合物[如N-(亞胺基戊 基）-4-(亞胺基甲基）笨甲酸或N-(l-亞胺.基戊基）-4-(胺基 甲基）萘甲酸]反應。適當地，此反應係在溫度介於約101C 與約80 °C崗進行，較佳係介於約25 Ό與約65 1C間。 另外，此反應偽於有機驗存在下*且於有機溶爾中進行 。例如，於有櫬鹼存在下（例如，三乙胺、二異丙基乙胺 、或二甲基胺基吡啶*較佳係三乙胺），在有機溶劑中（如 氯化烴類*例如，.氣仿二氯甲烷，或1,2 -二氛乙烷•較佳 係氣仿·）·經2-鹵基-2-丙烯醛-3-烷基醚[如2-溴基-3-(1-甲基乙氧基卜2-丙烯醛]與H-(l-亞胺基烷基胺基焼 基芳基化合物[如N-(l-亞胺基戊基-4-(胺基甲基）笨甲酸 乙酯或H-(l-亞胺基戊基-4-(胺基甲基）萘甲酸乙酯]反應 。適當地，此反應偽在溫度介於約10¾及約8〇υ間，較佳 -7- '本紙張尺度速用中a®家標準（CNS)甲4规格<210 X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填g本頁) 409124 A6 B6 五、發明説明) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 係介於約25 υ及約65 t之間。 此外，此反應係用式（II)之卜亞胺基烷基）-胺基烷 基芳基化合物當做鹼。例如· 2-鹵基-2-丙烯醛.-3-烷基醚 [如2-漠- 3-(1-甲基乙氧基）-2,丙烯醛]輿H-(l-亞胺基烷 基）胺基烷基芳基化合物[如Ν-(卜亞胺基戊基）-4-(胺基甲 基）笨甲酸乙酸或K-U-亞胺基戊基）-4-(|ϊ基甲基）萘取 酸乙酷]*於醋酸之催化量存在下，在有機溶劑中反應， 如氧化烴類-例如，氛仿、二氛甲烷、或1,2-二氯乙烷， 較佳係氯仿。逋當地•此反應係在溫度介_約10T：至約 80C間，較佳係介於約25C及約651C間。 ； 式（Π>之起始N-(l-亞胺基烷基）胺基烷基芳基化合物係 由一種烷基亞胺烷酯[R^C ( = NH) -Ο-ί^-Ce烷基，例如，戊 亞胺甲酯]與一種胺基烷基芳基化合物[如4-(胺基甲基） 苯甲酸]反應。 式ί III)'之起始2-鹵基-2-丙烯醛烷基醚化合物•偽由鹵 化與去保護縮蘋果醛雙烷基縮醛*接著2-鹵基-縮顏果醛 中間物之0-烷化作用而製得。 本發明Κ下列簧例蘭明。此實例並非欲限制本發明如本 文上述定義及如本、文下述申讅專利的範圃。 當俐1 經濟部中央標芈房負工消費合作社印製 製備- 丁某-5-申酼某-1Η-眯邮-1省）甲某1 呆申

I i ·脚備戊砟防田酷氣轮链 - 8 - 表紙琅疋*適用中國國家標準（CNS)肀4規格(210.X 297公釐） ， A6 409124 ______B6 _ 五、發明説明（7 ) 以7.0公斤（84.6莫耳）戊睛及2.96公斤（92.2莫耳*1.1 當量）甲酵，填充10加侖玻璃襯底固定反應器。於氮氣腔 下，冷卻播拌此溶液至約5C。自氣筒流出之氡化氫氣體 ，Μ使反應溫度不超過151C之速率，在此琨合液表面下， 吹入此溶液。約1小時後*自氣筒已支出3.67公斤（101莫 耳，1.19當董）氛化氫，並停止加成作用％在0t!，另外繼-續播拌18小時。在0¾，將三-丁基甲基醚（9.7公斤）加入 懸浮液並繼鑛播拌三小時。然後，於氮氣下將此黏液離 心。於氮氣下通筲烘乾，且在環境溫度，啤懕數小時後· 此產物重9.66公斤（76彩未校正純度之產量）·熔點為91-92¾。此粗製產品易吸濕•並於<-5t：氮氣下，貯存在熔 封瓶。 ϋ .製借H-fi-茆胺某rfe某ΐ-κ防某申某）笼田赭 將裝配氣體-動力槺械攪拌器之22升三-頸圓底燒瓶放 置在氮氣Μ下。以戊亞胺甲酯氣化氩（2.5公斤，16莫耳） 及二甲基甲豳胺（9.2升）填充此容器。貼上溫度計•並Κ 冷水浴將懸浮液冷卻至0-15¾。以内在溫度不超過25t之 速率*將三乙胺（2. 3升）加入β反應。停止冷卻，並允許 此反應攪拌1小時、？用布氏（Biichner)漏斗及藤護罈（20升 )，將此反應混合物真空遇漶。K額外之二甲基甲醢胺 (1.0升）沖洗此濾渣•並Μ強力-空氣乾燥15分鐘。儲存 此合併濾液。另一種乾淨之22升，如上述装配之三-頸画 底燒瓶放置在氮氣下。Κ上述合併滹液*接著三乙胺 (1· 6升）與4-(胺基甲基）笨甲酸（1.7公斤，11. 5莫耳）填 9 ^ 米铽張尺度逾用中國國家裱準_(CNS>甲.4’規格（幻0 X 297公资） Τ!. (請先閲Ϊ面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 經濟部中央標準易員工消費合作社即製 .¾ 409124 A6 B6 五、發明説明（δ ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫衣頁) 充此容器。貼上溫度計，並以加熱罩及溫度控制器將懸浮 液加熱至内在溫度為65t!。持續加熱20小時。將此反應冷 卻至環境溫度並過滅，產生2.5公斤產品；92%未校正產 量〇 iii .脚借卜海某-煽趙里雜 將2.75升水及110奄升、12N鹽酸（1.3 2萁耳）裝入具_ .. f m. 濟 部 中 央 標 準 Μ 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ^ίιΐ>ΐί?ί.'··Ι '-/y'· 、槳、應接管及溫度計之氣體-動力機械播拌器裝配的 12升、三-頚圆底燒瓶。另一漏斗裝入2.5公斤縮蘋果醛 雙（二甲基縮醛>(15.2 4莫耳），然後加入7部份之播拌水 混合液。持鑕播拌30分鐘，產生澄清溶液然後，Μ冰-水浴將·此反應混合物冷卻至5¾ ◊將790毫升溴（15.34莫 耳）裝入另一_1升漏斗，並Μ使溫度不超遇251C之速率 (大約30分鐘），加至此反應混合物•移去冷卻浴，並可使 此反應混合物在環境溫度攪拌1小時。此時，反應混合液 偽無色至被黃。將此溶液轉移至10升圓底燒瓶，且在旋轉 蒸發器上，Κ吸氣Μ (水浴40¾ )漘箱至約一半原體積。自 旋轉蒸發器移去此反應懸浮液•並在1〇υ冷卻18小時。用 平台頂（Benchtop)之布£漏斗及藤護罈（20升）*將此產生 之黏液真空過濾。50¾水性甲酵（0.5升）沖洗此固體* 並Μ強力-空氣乾燥2小時。將母液移回10升圓底燒瓶， 且濃縮至大約一半原體積。自旋轉蒸發器移去燒瓶，並冷 卻（10Ό ) 18小時，浮現別種固體（331克）。將此合併之乾 燦產物轉移至玻璃缸貯存，Κ避免接觭金靥，並於冷藏下 貯存。當一獲得即使用此物質ί (2.0公斤，86%未校正產 10- 本紙張Λ度逋用中國國家德準<CNS>甲4规格（210 X 297 «釐） 409:124 A6 B6 五 、發明説明（9 ) . • 量 )° 1 iv . m m 9 - 溥華 - Μ - 甲基乙氬基）-2-丙烯路 Μ逋當播動 ，將 環己烷 (29.12升）、2-溴基-縮蘋 果 醛 (2 .33公斤）、 對- 甲苯磺 酸單水合物（43.94克）、及 2- 丙 Ί 酵 (4.65升） ，裝 入20加 侖反應器系統。將反應器之 内 容 物 加熱，K使 在大 氣壓下 (夾套溫度95 υ且程序溫度在 ' - · ·' ' -" 66 .4Π)可移去蒸皤液。經冷卻塔·將全部16升蒸皤液自 反 應移除。這 代表 自反應 器移除約4 7%之全部體積環 己 Μ / 2-丙醇（33 . 77升 )。將 反應溶液冷卻至卑環境溫度 f 並 在 40t轉移至 10加 侖反應 器系.統。在真空下（〜δ4毫 米 汞 柱 ，夾套溫度 62¾ ，且反 應溫度25¾)，移去另外6 升 蒸 餾 液。將可流 豳暗 橘油自 容器倒出*並轉移至旋轉蒸 發 器 之 接受器燒瓶 ，在 〜30TC ，建築物真空下，K旋轉蒸 發 器 進 一步濃縮。 移去 約多於 0.2升溶劑。所得全部產物 為 3. 072公片（16萁耳》103%產量）。當在下一步得此 產 物 t 即使用。此 物質 不穩定 ，且必須保持在冷藏（<-,5'υ 氮 氣 下}。存放 期約 2星期 0 v .郵備4 - 「（2- 丁某-!； -田猫甚-1Η-賊唑-1-某）甲某] 笼 Eg_ 稱 於氮氣下* 將四 氫呋喃 (17.96升）、{(-(1-亞胺基戊 基 ) -4-(胺基甲基 )苯甲酸<2. 2公斤，9.4莫耳）、碳酸鉀 (1 .94公斤）及 水（2 .19 升） 埋續裝入10加侖玻瑰-期裡 固 定 反 應器。然後 將此 懸浮鞔播拌。將2-溴基-3Μ1-甲基 乙 氧 基 )-2-丙烯醛 (1.99公斤， 10.3莫耳）加入一部份•用 0. 3 -11- ㈣·本紙張欠度適用中國國家標準（CNS> f 4規格（210 X 297公釐l 痤濟部中央標準局員工消费合作社印製:·'-··. ·- 409124 A6 __'_B6__ 五、發明説明（10) 升四氫呋喃為洗灌液。將攪拌混合液加熱至回流（63t )。 持續回流3小時，將另外量之2-溴基-3-(1-甲基乙氧基） -2-丙烯醛（0.36公斤，0.2莫耳）加入此容器，用0.1升四 氫呋喃作洗灌液。回流4小時後•將另外2-溴基-3-U-甲 基乙氧基）-2-丙烯醛（0.18公斤，0.1萁耳）加人此容器· 用0 . 1升四氫呋喃作洗灌液。經全部®流赞間7小時後*-將反應冷卻至25 t： |並可攪拌放置通宵。將3.6升水加至 容器Μ溶解任何存在之固體*並攫拌溶液15分鐘◊將此溶 液轉移至20加侖玻瑰-襯裡固定反應器。梯0.36升水洗灌 原反應器，其亦加至20加侖容„器。將21.5升醋酸乙酯装入 此容器·，並攪拌此懸浮液5分鐘，然後使其沉澱。將此暗 水性鹼性產物i轉移至20升藤護罈，然後加至一加侖容器 。將2.9升水裝入20加侖容器，並播拌懸浮液5分鐘*然 後使其沉澱。收集底部水靥，並加至10加侖容器；而收集 頂端醋酸乙酯層Μ處理。M6H鹽酸（2.51升）將«(性（出 10.05)水溶液酸化至出5.2，並移至20加侖容器9从26升 氣化亞甲基洗灌此10加侖容器*並加至該20加侖容器。將 此容器內容物攫拌10分鐘，並使各層分離。將較低有機層 移至20升藤護罈。將4.3升氛化亞甲基裝入20加侖容器， 且攪拌5分鐘，然後使其沈毅。分離各相後*收集底相於 藤護罈内。Μ4.3升氛化亞甲基再重覆此程序。將此合併 之氣化亞甲基萃取物加至10加侖容器，並加入2.9升水。 將此懸浮液播拌5分鏡，然後使其沈溅。收集底部有機層 ，並放於可搬運之50升玻璃槽。於快速攪動下，加入 -12- 本紙張尺度逋用中Sa家標準(cns)甲4规格（2ΐ〇 X 2町公釐） <諳先閲讀背面之注意事項#塡寫本I)

第82108450號專 中文說明書修正頁（88年8月） A7 B7 "®Γ8.ΤΓ 年 Λ 補允1 五、發明説明（丨/ ) 0.67公斤硫酸鎂與0.13活性碳，且於真空下，經由含矽藻 土（Celite®)之布氏漏斗遇濾此懸浮液。將氛化亞甲基溶 液裝入10加侖容器，於真空下移去此溶劑直到剰約5升。 然後將5.17升2-丁基酮装入反應器，並於真空下移去此溶 劑，直到體積為4-5升。加入1 3升醋酸乙酯，且將此懸浮 液攢拌1 6小時。此時，於真空下，用布氏漏斗滅除固體。 K 2 -丁基硐：醋酸乙_ (10:90)溫合物洗灌收集之固體· 並於真空下通宵乾燥。獲得產量為1457克（5,08莫耳， 94.0% 純度）。 所得產物之NMR數據及熔點如下： 1H-NMR(400 MHz> DHS〇-d6)5 ： 12.9(s* 1H)· 9.65(s ，1H) > 7.94 (s * 1H)，7.90 (d * 2H)，7.11 (d · 2H)， 5,65(s，2H)，2.63(t，2H)，1.54(戊基，2H)，1,36(己 * > 2H) * 0.793 (t * 3H) 〇 熔點：144-146°C。 須瞭解本發明並非限於本文上述闡明之具體實施例與閫 明具體實施例之權利|且保留來自下列申請專利範圍內之 所有改良。 ---------衣------ir-----I1VA - -Γ Π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 苐82108450號專利申請#〇 9 1 2 4 中文申請專利範圍修正本（8S年8月） Α8 Β8 C8 D8 sa 年月 JL· 口 申請專利範圍 1 . 一種製備式（Ϊ )化合物之方法 R

   N CHO (I) 或其一種豁藥可接受之鹽， 其中： R1係經C02Re取代之笨基； R2係C2-Ca烷基； Ra是氫，烷基或（CH2)n苯基 η係1 ; 該方法包括令式（11)化合物 及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 (QH2)n-R 2 R —C—NH NH (Π) 其中： 1?1，！?2及[1係如上式（1)定義 與具式（III)之化合物反應： Y CHO Η X Oil) 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 苐82108450號專利申請#〇 9 1 2 4 中文申請專利範圍修正本（8S年8月） Α8 Β8 C8 D8 sa 年月 JL· 口 申請專利範圍 1 . 一種製備式（Ϊ )化合物之方法 R

   N CHO (I) 或其一種豁藥可接受之鹽， 其中： R1係經C02Re取代之笨基； R2係C2-Ca烷基； Ra是氫，烷基或（CH2)n苯基 η係1 ; 該方法包括令式（11)化合物 及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 (QH2)n-R 2 R —C—NH NH (Π) 其中： 1?1，！?2及[1係如上式（1)定義 與具式（III)之化合物反應： Y CHO Η X Oil) 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經 濟 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 A8 B8 C8 ---六、申請專利範圍 其中： X 係 Cl、Br、F 、或 I ;且 Y 係-OR3 或-SR3，其中 烷基； 該反應係於鹼性狀態下及於溶劑中進行•之後，視情 況地形成一種醫藥可接受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之製備化合物之方法*其中該 化合锪為4-[(2_正-丁基-5-甲醯基-1H〜眯哇-1-基）甲基 1苯甲酸。 3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中，鹼係碳酸鉀， 且溶劑為水與四氫呋喃。 4. 根據申請專利範圍第1項之製備化合物之方法，其中該 化合物為4-Π2 -正-丁基-5-甲醯基-1H -咪唑-1-基）甲基 ]苯甲酸乙酯。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕

   本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經 濟 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 A8 B8 C8 ---六、申請專利範圍 其中： X 係 Cl、Br、F 、或 I ;且 Y 係-OR3 或-SR3，其中 烷基； 該反應係於鹼性狀態下及於溶劑中進行•之後，視情 況地形成一種醫藥可接受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之製備化合物之方法*其中該 化合锪為4-[(2_正-丁基-5-甲醯基-1H〜眯哇-1-基）甲基 1苯甲酸。 3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中，鹼係碳酸鉀， 且溶劑為水與四氫呋喃。 4. 根據申請專利範圍第1項之製備化合物之方法，其中該 化合物為4-Π2 -正-丁基-5-甲醯基-1H -咪唑-1-基）甲基 ]苯甲酸乙酯。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕

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