SK281227B6 - Spôsob prípravy medziproduktov používaných pri výrobe antagonistov receptora angiotenzínu ii - Google Patents

Spôsob prípravy medziproduktov používaných pri výrobe antagonistov receptora angiotenzínu ii Download PDF

Info

Publication number
SK281227B6
SK281227B6 SK373-95A SK37395A SK281227B6 SK 281227 B6 SK281227 B6 SK 281227B6 SK 37395 A SK37395 A SK 37395A SK 281227 B6 SK281227 B6 SK 281227B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
butyl
formula
preparation
reacting
Prior art date
Application number
SK373-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK37395A3 (en
Inventor
Mohamed Kheir Mokhallalati
Lendon Norwood Pridgen
Susan Shilcrat
Joseph Weinstock
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of SK37395A3 publication Critical patent/SK37395A3/sk
Publication of SK281227B6 publication Critical patent/SK281227B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy 1-alkylaryl-2-alkyl-5-formylimidazolov všeobecného vzorca (I) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) v rozpúšťadle, za prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy. Vo všeobecných vzorcoch (I), (II) a (III) substituent R1 znamená fenyl alebo naftyl substituovaný skupinou -CO2R6; n je 1; R2 je C2-8alkylová skupina; X je Cl, Br, F alebo I a Y je skupina -OR3.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy užitočných medziproduktov substituovaných imidazolových zlúčenín. Takéto látky sú opísané v EP prihláške č. 90 306 204.0 ako antagonisty receptora angiotenzínu II užitočné na liečenie hypertenzie, kongestívneho zlyhania srdca, zlyhania obličiek a glaukómu.
Doterajší stav techniky
EP prihláška č. 90 306 204.0 opisuje proces na prípravu imidazolových medziproduktov, ktorý zahrnuje vysokotlakovú kvapalnú amoniakovú kondenzáciu alkylimidátu s dihydroxyacetónom za vzniku 2-alkyl-5-hydroxymetylimidazolov. Následná N-alkylarylácia a oxidácia poskytuje 1-alkylaryl-2-alkyl-5-formylimidazoly. Hoci tento proces produkuje kľúčové imidazolové mcdziprodukty potrebné na prípravu tam opísaných imidazolov antogonizujúcich receptor angiotenzínu II, vysokotlakový krok obmedzuje množstvo látky, ktoré môže byť získané použitím tejto metódy. Preto je potrebná alternatívna metóda na prípravu imidazolových medziproduktov v komerčnom meradle.
Ďalšou úlohou vo vývoji alternatívneho postupuje fakt, že regiošpecifická syntéza N-substituovaných imidazolov nie je priama operácia. Existuje niekoľko syntéz, ktoré majú ako výsledok výlučne tvorbu 1,2,5-substitúcie na imidazolovom kruhu.
Teraz sa zistilo, že substituované 5-formylimidazolové medziprodukty môžu byť pripravené reagovaním 2-halo-2-propenal-3-alkyléteru, -3-alkyltioéteru, alebo -3-amínu s N-(l-iminoalkyl)aminoalkylarylovou zlúčeninou za vzniku uedených medziproduktov účinne s vysokým výťažkom a vysokou čistotou. Účinnosť, kvalita a výťažky imidazolových medziproduktov sú zvlášť významné pri príprave látok vo veľkom meradle na terapeutické použitie.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje spôsob prípravy medziproduktov látky vzorca (I):
(D, (CH2)„-r' n-/ho
N v ktorom R1 je fenyl alebo naftyl substituovaný s CO2R4;
n je 1 a R2 je C2-C8alkyl.
Každý R6 je nezávisle vodík, Ci-C6alkyl alebo (CH2)„fenyl; alebo ich farmaceutický reakciu látky vzorca (II):
prijateľná soľ, ktorý zahrnuje dl), kde:
R1, R2 a n sú ako je definované pod vzorcom (I), s látkou vzorca (III):
CHO ‘x (III), kde:
X je Cl, Br, F alebo I a
Y je -OR3, kde R3 je CrC6alkyl, za bázických podmienok a v rozpúšťadle, a potom voliteľne tvoriac farmaceutický prijateľnú soľ.
Treba poznamenať, že pojmy alkyl, alkenyl, alkoxy a alkinyl, ako sú používané v tomto dokumente, znamenajú uhlíkový reťazec, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, s dĺžkou reťazca určenou značkou predchádzajúcou pojmu.
Zvlášť môže byť tento spôsob použitý na prípravu látok vzorca (I), v ktorých R1 je fenyl alebo naftyl substituovaný s CO2R6, výhodne CO2H, n je 1 a R2 je C2-C8alkyl, výhodne n-butyl. Naj špeciálnejšie môže byť tento spôsob použitý na prípravu kyseliny 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)-metyl]benzénkarboxylovej a kyseliny 4-[(2-n-butyl-5 -formyl-1 ŕŕ-imidazol-1 -y l)mety ljnaftalénkarboxylovej.
Vhodne je reakcia uskutočňovaná na látkach vzorca (II) , v ktorom R1, R2 a n sú ako je požadované v produkte vzorca (I). Výhodne je spôsob vedený s látkami vzorca (II), v ktorom R1 je fenyl alebo naftyl substituovaný s CO2R6, výhodne s CO2H, n je 1 a R2je C2-C8alkyl, výhodne n-butyl.
Vhodne je reakcia uskutočňovaná na látkach vzorca (III) , v ktorom X je Cl, Br, F alebo 1, výhodne Br a Y je -O-Ci-C6alkyl, výhodne izopropyloxy.
Výhodne je reakcia uskutočňovaná reagovaním 2-halo-2-propenal-3-alkyléteru, ako napríklad 2-bróm-3-(l-metyletoxy)-2-propenalu, s N-(l-iminoalkyl)aminoalkylaryl zlúčeninou, ako napríklad s kyselinou N-(l-iminopentyl)-4-(aminometyl)benzénkarboxylovou alebo s kyselinou N-(l-iminopentyl)-4-(aminometyl)naftalénkarboxylovou, v prítomnosti bázy, ako napríklad anorganickej bázy, napríklad uhličitanu sodného alebo draselného, alebo hydroxidu sodného alebo draselného, výhodne uhličitanu draselného, v rozpúšťadle ako napríklad v rozpúšťadlovej zmesi voda/organika, napríklad voda a tetrahydrofiirán, voda a acetonitril, alebo voda a chloroform obsahujúci 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekán (18- Crown-6), výhodne voda a tetrahydrofiirán. Vhodne je reakcia uskutočňovaná pri teplote medzi asi 10 °C a asi 80 °C, výhodne medzi asi 25 °C a asi 65 °C.
Alternatívne je reakcia uskutočňovaná v prítomnosti organickej bázy a v organickom rozpúšťadle. Napríklad 2-halo-2-propenal-3-alkyléter, ako napríklad 2-bróm-3-(l-metyletoy)-2-propenal, reaguje s N-(l-iminoalkyl)aminoalkyíarylovou zlúčeninou, ako napríklad s kyselinou N-(l-iminopentyl)-4-(aminometyl) benzénkaroxylovou alebo s kyselinou N-( 1 -iminopentyl)-4-(aminometyl)naftalénkarboxylovou, v prítomnosti organickej bázy, napríklad trietylamínu, diizopropylamínu alebo dimetylaminopyridínu, výhodne trietylamínu, v organickom rozpúšťadle, ako napríklad v chlórovaných uhľovodíkoch, napríklad chloroforme, dichlórmetáne alebo 1,2-dichlóretáne, výhodne v chloroforme. Vhodne je reakcia uskutočňovaná pri teplote medzi asi 10 °C a asi 80 °C, výhodne medzi asi 25 °C a asi 65 °C.
Alternatívne je reakcia uskutočňovaná v prítomnosti organickej bázy a v organickom rozpúšťadle. Napríklad, 2-halo-2-propenal-3-alkyléter, ako je 2-bróm-3-(l-metyletoxy)-2-propenal reaguje s N-(l-iminoalkyl)aminoalkylarylovou látkou, ako etyl N-(l-iminopentyl)-4-(aminometyl)benzénkarboxylát alebo etyl N-(l-iminopentyl)-4-(aminometyl)naftalénkarboxylát, v prítomnosti organickej bázy, napríklad trietylamínu, diizopropyletylaminu alebo dimetylaminopyridínu, výhodne trietylamínu, v organickom rozpúšťadle, ako sú chlórované uhľovodíky, napríklad chloroform, dichlórmetán alebo 1,2-dichlórmetán, výhodne chloroform. Vhodne je reakcia uskutočňovaná pri teplote medzi asi 10 °C a asi 80 °C, výhodne medzi asi 25 °C a asi 65 °C.
SK 281227 Β6
Alternatívne je reakcia uskutočňovaná s použitím N-(l-iminolkyl)-aminoalkylarylových látok vzorca (II) ako bázy. Napríklad 2-halo-2-propenal-3-alkyl éter, ako je 2-bróm-3-(l-metyletoxy)-2-propenal, reaguje s N-(l-iminoalkyl)aminoalkylaryl látkou ako etyl N-(l-iminopentyl)-4-(aminometylbenzénkarboxylát alebo etyl N-(l-iminopentyl)-4-(aminometyl)naftalénkarboxylát, v prítomnosti katalytického množstva kyseliny octovej, v organickom rozpúšťadle, ako sú chlórované uhľovodíky, napríklad chloroform, dichlórmetán alebo 1,2-dichlórmetán, výhodne chloroform.
Vhodne je reakcia uskutočňovaná pri teplote medzi asi 10 °C a asi 80 °C, výhodne medzi asi 25 °C a asi 65 °C.
Východiskové N-(iminoalkyl)aminoalkylaryl zlúčeniny vzorca (II) sú pripravené reakciou alkylimidátu, R2C(=NH)-OCpCsalkyl, napríklad metylvalérimidátu s aminoalkylarylovými zlúčeninami, ako je kyselina 4-(aminometyl)benzénkarboxylová.
Východiskové 2-halo-2-propenalalkyléterové zlúčeniny vzorca (III) sú pripravené halogenáciou a deprotekciou malonaldehydbisdialkylacetálu, s následnou O-alkyláciou 2-halo-malonaldehydového medziproduktu.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcim príkladom. Príklad nemá v úmysle obmedzovať rozsah tohto vynálezu, ako je definovaný a ako je nárokovaný.
Príklad uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava kyseliny 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l/7-imidazol-l-yl)-metyl]benzénkarboxylovej
i) Príprava hydrochloridu metylvalérimidu
40-litrový sklený pevný reaktor bol naplnený 7,0 kg (84,6 mol) valeronitrilu a 2,96 kg (92,2 mol, 1,1 ek.) metanolu. Roztok bol miešaný s chladením na asi 5 °C v dusíkovej atmosfére. Pod povrch zmesi, takou rýchlosťou, že teplota reakcie neprekročila 15 °C, bol privádzaný z tlakovej nádoby plynný chlorovodík. Po asi 1 hodine, po vypustení 3,67 kg (101 mol, 1,19 ek.) chlorovodíka z tlakovej nádoby, bolo pridávanie zastavené. Miešanie pokračovalo ďalších 18 hodín pri 0 °C. Do suspenzie bol pridaný terc-butylmetyléter (9,7 kg) a miešanie pokračovalo 3 hodiny pri 0 °C. Suspenzia bola potom centrifúgovaná v dusíkovej atmosfére. Po sušení počas noci v dusíkovej atmosfére a po ďalšom sušení počas niekoľkých hodín pri zníženom tlaku pri laboratórnej teplote produkt vážil 9,66 kg (76 % výťažok neopravený na čistotu) a mal teplotu topenia 91 až 92 °C. Surový produkt bol hygroskopický a bol uložený v zapečatených nádobách pod dusíkovou atmosférou pri -5 °C.
ii) Príprava kyseliny N-(iminopentyl)-4-(aminometyl)-benzénkarboxylovej
1 trojhrdlová banka s okrúhlym dnom, vybavená vzduchom poháňaným mechanickým miešadlom, bola umiestnená v dusíkovej atmosfére. Nádoba bola naplnená hydrochloridom metylvalérimidu (2,5 kg, 16 mol) a dimetylformamidom (9,2 1). Bol pripojený teplomer a suspenzia bola ochladená na teplotu 0 až 15 °C v chladiacom kúpeli. Bol pridaný trietylamín (2,3 1) takou rýchlosťou, že vnútorná teplota nepresiahla 25 °C. Chladenie bolo zastavené a reakčná zmes bola premiešavaná 1 hodinu. Reakčná zmes bola vákuovo odfiltrovaná použitím Búchnerovho lievika a zbernej nádoby v ochrannom obale (20 1). Filtračný koláč bol premytý s ďalším dimetylfor mamidom (1,0 1) a sušený v prúde vzduchu 15 minút. Spojené filtráty boli odložené. Ďalšia čistá 22 1 trojhrdlová fľaša s okrúhlym dnom vybavená ako bolo uvedené bola umiestnená pod dusíkom. Nádoba bola naplnená spojenými filtrátmi a následne trietylamínom (1,6 1) a kyselinou 4-aminometylbcnzénkarboxylovou (1,7 kg, 11,5 mol). Bol pripojený teplomer a suspenzia bola zahriata na vnútornú teplotu 65 °C s vyhrievacím plášťom a regulátorom teploty. Zahrievanie trvalo 20 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu okolia a filtrovaná, poskytla 2,5 kg produktu; 92 % neopravený výťažok.
iii) Príprava 2-bróm-malónaldehydu
12-litrová trojhrdlová banka s okrúhlym dnom so vzduchom poháňaným mechanickým miešadlom s hriadeľom, lopatkami, adaptérom a teplomerom bola naplnená s 2,75 1 vody a 110 ml 12 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej (1,32 mol). Pridávacf lievik bol naplnený 2,5 kg bis(dimetylacetálom)malónaldehydu (15,24 mol), ktorý bol potom pridaný do premiešavanej vodnej zmesi jednou dávkou. Premiešavame pokračovalo 30 minút a získal sa číry roztok. Reakčná zmes bola ochladená na 5 °C použitím kúpeľa s vodou a ľadom. 1-litrový pridávací lievik bol naplnený 790 ml brómu (15,34 mol) a pridaný do reakčnej zmesi takou rýchlosťou, že teplota nepresiahla 25 °C (približne 30 minút). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote okolia 1 hodinu. V tomto bode je reakčná zmes bezfarebná až mierne žltá. Roztok bol prenesený do 10 1 banky s okrúhlym dnom a skoncentrovaný v rotačnej odparke za? t odsávania (vodný kúpeľ 40 °C) na približne polovicu·; f pôvodného objemu. Reakčná suspenzia bola vybratá έ. * rotačnej odparky a chladená počas 18 hodín na 10 °C. Použitím Búchnerovho lievika a zbernej nádoby v? ochrannom obale bola výsledná suspenzia vákuovo*. filtrovaná. Tuhá látka bola premytá 50 % vodným·, metanolom (0,50 1) a sušená v prúde vzduchu 2 hodiny. Materská tekutina bola vrátená do 10-litrovej banky s okrúhlym dnom a skoncentrovaná na približne polovicu svojho pôvodného objemu. Banka bola odstránená z rotačnej odparky a chladená (10 °C) 18 hodín, keď sa zjavila ďalšia tuhá látka (331 g). Spojené sušené produkty boli prenesené na uskladnenie do sklených nádob tak, aby sa zabránilo kontaktu s kovom, a uložené v chladničke. Tento materiál bol použitý tak, ako bol získaný; (2,0 kg, 86 % neopravený výťažok).
iv) Príprava 2-bróm-3-(l-metyletoxy)-2-propenalu
Za mierneho miešania bol 75-litrový reaktorový systém naplnený cyklohexánom (29,12 1), 2-brómmalónaldehydom (2,33 kg), monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej (43,94 g) a 2-propanolom (4,65 l). Obsah reaktora bol zahrievaný na odstránenie destilátu za atmosférického tlaku (teplota plášťa 95 °C a teplota procesu 64,4 °C). Z reakčnej zmesi bol odstránený celkový objem destilátu 16 litrov cez chladič. To predstavuje približne 47 % celkového objemu cyklohexánu/2- propanolu (33,7 1) odstráneného z reaktora. Reakčný roztok bol ochladený na takmer teplotu okolia a prenesený do 40 1 rcaktorového systému pri 40 °C. Ďalších 6 litrov destilátu bolo odstránené za vákua (asi 8,533 kPa, teplota plášťa 62 °C a reakčná teplota 25 °C). Pohyblivý tmavooranžový olej bol vypustený z nádoby a prenesený do banky rotačnej odparky a ďalej skoncentrovaný za vákua pri asi 30 °C s použitím rotačnej odparky. Bolo odstránené ešte asi 0,2 1 rozpúšťadla. Celkovo sa získalo 3,072 kg (16 mol, 103 % výťažok) produktu. Produkt bol v ďalšom kroku použitý taký, ako sa získal. Tento materiál je nestabilný a musí sa uchovávať v mrazničke (< -5°C, pod dusíkom). Čas skladovateľnosti je asi 2 týždne.
v) Príprava kyseliny 4-[(2-butyl-5-formyl-lŕŕ-imidazol-l-yl)metyl] benzénkarboxylovej
Asi 40-litrový sklený pevný reaktor bol postupne naplnený pod dusíkovou atmosférou s tetrahydroíuránom (17,96 1), kyselinou N-(iminopentyl)-4-(aminometyl)benzénkarboxylovou (2,2 kg, 9,4 mol), uhličitanom draselným (1,94 kg) a vodou (2,19 1). Potom bola suspenzia premiešavaná. Jednou dávkou bol pridaný 2-bróm-3-(l-metyletoxy)-2-propenal (1,99 kg, 10,3 mol) s použitím asi 0,3 1 tetrahydrofuránu na spláchnutie. Premiešavaná zmes bola zahrievaná pod refluxom (63 °C). Reflux pokračoval 3 hodiny, ďalšie množstvo 2-bróm-3-(l-metyletoxy)-2-propenalu (0,36 kg, 0,2 mol) bolo pridané do nádoby s použitím 0,1 litra tetrahydrofuránu na spláchnutie. Po 4,0 hodinách refluxu ďalšie množstvo 2-bróm-3-(l-metyletoxy)-2-propenalu (0,18 kg, 0,1 mol) bolo pridané do nádoby s použitím 0,1 litra tetrahydrofuránu na spláchnutie. Po 7 hodinách celkového času refluxu, reakčná zmes bola ochladená na 25 °C a ponechaná stáť počas noci s premiešavaním. Do nádoby bola pridaná voda (3,6 1) na rozpustenie prítomných tuhých látok a roztok bol 15 minút premiešavaný. Roztok bol prenesený do asi 75-litrového skleneného stabilného reaktora. Pôvodný reaktor bol vypláchnutý s 0,36 litrami vody, ktorá bola tiež pridaná do 75 1 nádoby. Táto nádoba bola naplnená s etylacetátom (21,5 1) a suspenzia bola premiešavaná 5 minút a potom ponechaná usadiť sa. Tmavá vodná alkalická vrstva produktu bola prenesená do zbernej nádoby (20 1), potom pridaná do 75-litrovej nádoby. 75 1 nádoba bola naplnená vodou (2,9 1) a suspenzia bola premiešavaná 5 minút a potom ponechaná usadiť sa. Spodná vodná vrstva bola odobratá, pridaná do 35 1 nádoby, zatiaľ čo horná etylacetátová vrstva bola odobraná do zásobníka. Bázický vodný roztok (pH 10,05) bol okyslený 6 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou (2,51 1) na pH 5,2, potom bol prenesený do 75 1 nádoby. 35 1 nádoba bola opláchnutá s dichlórmetánom (26 1) a pridaný do 75 1 nádoby. Obsah nádoby bol premiešavaný 10 minút a vrstvy boli ponechané oddeliť sa. Spodná organická vrstva bola prenesená do zbernej nádoby s ochranným plášťom (20 1). 75 1 nádoba bola naplnená 4,3 1 dichlórmetánu a premiešavaná 5 minút, a potom ponechaná usadiť sa. Keď sa fázy oddelili, spodná fáza bola odobratá do zbernej nádoby. Postup bol opakovaný ešte raz so 4,3 1 dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové extrakty boli pridané do 35 1 nádoby a pridaná bola voda (2,9 1). Suspenzia bola premiešavaná 5 minút, potom ponechaná usadiť sa. Spodná organická vrstva bola odobratá a umiestnená v prenosnom 50 1 sklenom tanku. Za rýchleho premiešavania boli pridané 0,67 kg síranu horečnatého a 0,13 kg aktívneho uhlia a suspenzia bola filtrovaná cez Btichnerov lievik obsahujúci Celite(R) za vákua. 35 1 nádoba bola naplnená dichlórmetánovým roztokom a rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, kým nezostalo asi 5 1. Reaktor bol potom naplnený 2-butanónom (5,17 1) a rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, kým objem nebol 4,5 1. Pridal sa etylacetát (13 1) a suspenzia bola premiešavaná 16 hodín. V tomto čase tuhá látka bola odstránená filtráciou s použitím Biichnerovho lievika za vákua. Odobraná tuhá látka bola opláchnutá zmesou 2-butanón: etylacetát (10 : 90) a sušená počas noci za vákua. Získaný výťažok bol 1457 g (5,05 mol, 94,0 % čistoty).
Treba rozumieť, že vynález nie je obmedzený na ilustrované uskutočnenia práva ilustrovaného uskutočnenia a všetky modifikácie vchádzajúce do rozsahu nasledujúcich nárokov sú vyhradené.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy medziproduktov vzorca (I) používaných pri výrobe antagonistov receptora angiotenzínu II, v ktorom R1 je fenyl alebo naftyl substituovaný skupinou CO2R6, nje 1 a R2 je C2-C8alkylová skupina, pričom každý R6 je nezávisle vodík, C1-C6alkylová skupina alebo (CH2)nfenylová skupina;
    alebo ich farmaceutický prijateľných soli, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu látky vzorca (II), (ijKA-R r‘=-c-nh (||)(
    NH kde
    R1, R2 a n sú definované skôr pre vzorec (I), s látkou vzorca (III):
    kde
    XjeCi, Br, F alebo la
    Y je -OR3, kde R3 je C[-C6alkylová skupina, za prítomnosti anorganickej bázy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej uhličitan sodný alebo draselný, alebo za prítomnosti organickej bázy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej trietylamín, diizopropyletylamín alebo dimetylaminopyridín a v rozpúšťadle, a potom voliteľne tvorí farmaceutický prijateľnú soľ.
  2. 2. Spôsob prípravy látky podľa nároku 1, ktorou je kyselina 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l/ŕ-imidazol-l-yl)metyl]benzénkarboxylová, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorej R1 je fenyl substituovaný v polohe 4 substituentom -CO2 R6, kde R6je vodík a v ktorej R2je n-butyl.
  3. 3. Spôsob prípravy látky podľa nároku 1, ktorou je kyselina 4-[(2-n-butyl-5-formyl- 1/ŕ-imidazol-1 -yl)metyl]naftalénkarboxylová, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorej R1 je naftyl substituovaný v polohe 4 substituentom -CO2 Rs, kde R6je vodík a v ktorej R2 je n-butyl.
  4. 4. Spôsob podľa nárokov 2 a 3, vyznačujúci sa tým, že báza je uhličitan draselný a rozpúšťadlom je voda a tetrahydrofurán.
  5. 5. Spôsob prípravy látky podľa nároku 1, ktorou je etyl 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lŕŕ-imidazol-l-yl)metyl]benzénkarboxylát, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorej R1 je fenyl substituovaný v polohe 4 substituentom -CO2 R6, kde R6je etyl a v ktorej R2 je n-butyl.
  6. 6. Spôsob prípravy látky podľa nároku 1, ktorou je etyl 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l//-imidazol-l-yl)metyl]naftalénkarboxylát, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorej R1 je
    SK 281227 Β6 naftyl substituovaný v polohe 4 substituentom -CO2 R6, kde R6 je etyl a v ktorej R2 je n-butyl.
  7. 7. Spôsob podľa nárokov 5a 6, vyznačujúci sa tým, že bázou je trietylamín a rozpúšťadlom je chloroform.
SK373-95A 1992-09-23 1993-09-07 Spôsob prípravy medziproduktov používaných pri výrobe antagonistov receptora angiotenzínu ii SK281227B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929220068A GB9220068D0 (en) 1992-09-23 1992-09-23 Process
PCT/US1993/008390 WO1994006776A1 (en) 1992-09-23 1993-09-07 Process of synthesizing useful intermediates of substituted imidazole compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK37395A3 SK37395A3 (en) 1995-08-09
SK281227B6 true SK281227B6 (sk) 2001-01-18

Family

ID=10722348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK373-95A SK281227B6 (sk) 1992-09-23 1993-09-07 Spôsob prípravy medziproduktov používaných pri výrobe antagonistov receptora angiotenzínu ii

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0662961B1 (sk)
JP (1) JPH08501307A (sk)
KR (1) KR100297505B1 (sk)
CN (1) CN1035613C (sk)
AP (1) AP418A (sk)
AT (1) ATE186531T1 (sk)
AU (1) AU676848B2 (sk)
BG (1) BG62328B1 (sk)
BR (1) BR9307201A (sk)
CA (1) CA2145181C (sk)
CZ (1) CZ282281B6 (sk)
DE (1) DE69327007T2 (sk)
DK (1) DK0662961T3 (sk)
ES (1) ES2137999T3 (sk)
FI (1) FI113170B (sk)
GB (1) GB9220068D0 (sk)
GR (1) GR3032015T3 (sk)
HK (1) HK1012357A1 (sk)
HU (1) HU224071B1 (sk)
IL (1) IL107047A (sk)
MA (1) MA22980A1 (sk)
MX (1) MX9305844A (sk)
MY (1) MY110202A (sk)
NO (1) NO304688B1 (sk)
NZ (1) NZ256223A (sk)
OA (1) OA10138A (sk)
PH (1) PH31154A (sk)
PL (1) PL173450B1 (sk)
RO (1) RO113146B1 (sk)
RU (1) RU2128174C1 (sk)
SA (1) SA93140423B1 (sk)
SI (1) SI9300494A (sk)
SK (1) SK281227B6 (sk)
TW (1) TW409124B (sk)
UA (1) UA41903C2 (sk)
WO (1) WO1994006776A1 (sk)
ZA (1) ZA936962B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5565577A (en) * 1992-09-23 1996-10-15 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole
GB9220068D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Smithkline Beecham Corp Process
AU2006282428A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Ube Industries, Ltd. Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound
KR101472686B1 (ko) * 2013-07-09 2014-12-16 씨제이헬스케어 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
CN103435617B (zh) * 2013-08-22 2016-04-27 南京华安药业有限公司 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法
CN115894192A (zh) * 2022-12-05 2023-04-04 苏州诚和医药化学有限公司 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
US4482723A (en) * 1983-04-11 1984-11-13 Pfizer Inc. Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
US4602093A (en) * 1984-02-08 1986-07-22 Merck & Co., Inc. Novel substituted imidazoles, their preparation and use
DE3811621A1 (de) * 1988-04-07 1989-10-26 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin
US5234917A (en) * 1989-12-29 1993-08-10 Finkelstein Joseph A Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
GB9220068D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Smithkline Beecham Corp Process

Also Published As

Publication number Publication date
GB9220068D0 (en) 1992-11-04
ZA936962B (en) 1994-08-01
CN1035613C (zh) 1997-08-13
EP0662961B1 (en) 1999-11-10
MA22980A1 (fr) 1994-04-01
HU224071B1 (hu) 2005-05-30
IL107047A (en) 1998-04-05
FI951350A0 (fi) 1995-03-22
GR3032015T3 (en) 2000-03-31
HU9500837D0 (en) 1995-05-29
HUT71335A (en) 1995-11-28
AU4849693A (en) 1994-04-12
AP418A (en) 1995-10-24
CA2145181C (en) 2004-11-16
NZ256223A (en) 1996-06-25
WO1994006776A1 (en) 1994-03-31
CZ70895A3 (en) 1995-11-15
RO113146B1 (ro) 1998-04-30
AU676848B2 (en) 1997-03-27
NO951094L (no) 1995-03-22
MX9305844A (es) 1994-03-31
BR9307201A (pt) 1999-03-30
CZ282281B6 (cs) 1997-06-11
EP0662961A4 (en) 1996-07-31
KR100297505B1 (ko) 2001-10-24
DE69327007T2 (de) 2000-04-20
RU2128174C1 (ru) 1999-03-27
RU95108600A (ru) 1997-01-10
SI9300494A (en) 1994-03-31
DE69327007D1 (de) 1999-12-16
AP9300565A0 (en) 1993-10-31
ATE186531T1 (de) 1999-11-15
SK37395A3 (en) 1995-08-09
KR950703536A (ko) 1995-09-20
CA2145181A1 (en) 1994-03-31
FI113170B (fi) 2004-03-15
NO951094D0 (no) 1995-03-22
NO304688B1 (no) 1999-02-01
PL173450B1 (pl) 1998-03-31
MY110202A (en) 1998-02-28
FI951350A (fi) 1995-03-22
PL308173A1 (en) 1995-07-24
UA41903C2 (uk) 2001-10-15
BG62328B1 (bg) 1999-08-31
JPH08501307A (ja) 1996-02-13
HK1012357A1 (en) 1999-07-30
PH31154A (en) 1998-03-20
BG99520A (bg) 1996-01-31
EP0662961A1 (en) 1995-07-19
DK0662961T3 (da) 2000-04-17
ES2137999T3 (es) 2000-01-01
CN1092411A (zh) 1994-09-21
IL107047A0 (en) 1993-12-28
OA10138A (en) 1996-12-18
TW409124B (en) 2000-10-21
SA93140423B1 (ar) 2005-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR850000873B1 (ko) 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
FI93832C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperatsiniijohdannaisten valmistamiseksi
CA2168443A1 (en) Piperazine derivatives as .alpha.1a-adrenergic receptor antagonists
US7847095B2 (en) Process for 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(s)-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3h-1.,2,4-triazol-3-one
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
SK281227B6 (sk) Spôsob prípravy medziproduktov používaných pri výrobe antagonistov receptora angiotenzínu ii
TW296379B (sk)
NO885117L (no) Substituerte hydroksylaminer.
US5565577A (en) Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole
JPS58164577A (ja) ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体
US5461157A (en) Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives
JP3140818B2 (ja) 殺昆虫性、殺線虫性および殺ダニ性の２−ハロ−３−置換−５−アリールピロール化合物の製法
CZ296040B6 (cs) 2-Thiothiazolidin-5-onová sloučenina, způsob její přípravy a způsob její konverze na 2-imidazolin-5-onovou sloučeninu
EP0078546B1 (en) Novel imidazolecarboxamide derivatives
JP3492433B2 (ja) ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤
Rutar et al. Selective Alkylation of 3-Oxo-3, 4-Dihydro-2 H-1, 4-Benzoxazine-2-Carboxylates
NO164934B (no) Fremgangsmaate for maaling av trykk ved perforering av en foring i et borehull.
US5376648A (en) Derivatives of 4-(hetero)arylmethyloxy phenyl diazole, a method of preparing them and use thereof in therapy
CA2382311A1 (en) Substituted piperazine derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments
FI68830B (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler
KR850000758B1 (ko) 티아졸린 유도체의 제조방법
MXPA02001702A (en) Substituted piperazine derivatives, the production thereof and their utilization as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110907