JP3492433B2 - ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤 - Google Patents
３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルキル基に５−フェ
ニルピラゾリル−３オキシ−置換基を有する新規のフェ
ニルアルキルアミノアルキル化合物及びその塩並びにこ
れらの化合物を含有する薬学上調合物及びこれらの化合
物を製造するための方法及び中間体に関する。
ニルピラゾリル−３オキシ−置換基を有する新規のフェ
ニルアルキルアミノアルキル化合物及びその塩並びにこ
れらの化合物を含有する薬学上調合物及びこれらの化合
物を製造するための方法及び中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許出願第７０１９号明細書から３
−ヒドロキシカルボニルメトキシ−５−フェニルピラゾ
ール−化合物及び血液脂質低下特性を有するそのエステ
ル及びアミドが公知である。欧州特許出願第１７０８６
１号明細書から抗不整脈作用、特に心臓で不整脈を引き
起こす刺激域値を高める作用を有する３−（アミノアル
キルアミノカルボニルメトキシ）−５−フェニルピラゾ
ール−化合物が公知である。
−ヒドロキシカルボニルメトキシ−５−フェニルピラゾ
ール−化合物及び血液脂質低下特性を有するそのエステ
ル及びアミドが公知である。欧州特許出願第１７０８６
１号明細書から抗不整脈作用、特に心臓で不整脈を引き
起こす刺激域値を高める作用を有する３−（アミノアル
キルアミノカルボニルメトキシ）−５−フェニルピラゾ
ール−化合物が公知である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、重要
な薬理特性を有する新規の５−フェニルピラゾール−化
合物を開発することである。更に、本発明は、心拍数を
下げるのに使用できる新規の薬学的作用物質を開発する
ことを課題とする。
な薬理特性を有する新規の５−フェニルピラゾール−化
合物を開発することである。更に、本発明は、心拍数を
下げるのに使用できる新規の薬学的作用物質を開発する
ことを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】ところで、本発明によ
る、新規の、３位にフェニルアルキルアミノアルキルオ
キシ基を有する５−フェニルピラゾール−化合物は、重
要な、心臓に効果のある薬理特性を有し、かつ有利な作
用特性で心拍数を下げる優れた作用があることが判明し
た。その作用特性に基づき、本発明による物質は、心拍
数を下げるのに有効な作用物質として、虚血性状態の治
療に好適である。
る、新規の、３位にフェニルアルキルアミノアルキルオ
キシ基を有する５−フェニルピラゾール−化合物は、重
要な、心臓に効果のある薬理特性を有し、かつ有利な作
用特性で心拍数を下げる優れた作用があることが判明し
た。その作用特性に基づき、本発明による物質は、心拍
数を下げるのに有効な作用物質として、虚血性状態の治
療に好適である。
【０００５】従って、本発明は、一般式Ｉ：
【０００６】
【化２３】
【０００７】［式中、ｎは１〜５の整数を表し、Ａは、
一般式ａ：
一般式ａ：
【０００８】
【化２４】
【０００９】（式中、Ｒ1は水素又は低級アルキル基を
表し、Ｑは酸素原子に対しα位で低級アルキル基１〜２
個により置換されていてもよい（ＣＨ2）m−基を表すか
又は２−ヒドロキシプロピレン鎖を表し、ここで、ｍは
２〜８を表す）の基を表すか、又は一般式ｂ：
表し、Ｑは酸素原子に対しα位で低級アルキル基１〜２
個により置換されていてもよい（ＣＨ2）m−基を表すか
又は２−ヒドロキシプロピレン鎖を表し、ここで、ｍは
２〜８を表す）の基を表すか、又は一般式ｂ：
【００１０】
【化２５】
【００１１】（式中、ｐは４〜６を表し、Ｂは酸素原子
に対しα位で低級アルキル基１〜２個により置換されて
いてもよい（ＣＨ2）r−基を表し、ここで、ｒは１〜３
を表す）の基を表し、Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオルメ
チル又はニトロを表すか、又はＡがＯＨ−基を有さず、
かつＲ3、Ｒ6及びＲ7がヒドロキシでない場合には、低
級アルカノイルオキシも表し、かつＲ3は、水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシを表
すか、又はＡがＯＨ−基を有さず、かつＲ2、Ｒ6及びＲ
7がヒドロキシでない場合には、低級アルカノイルオキ
シも表すか、又はＲ2及びＲ3は、２個の隣接する炭素原
子と結合し、一緒になって炭素原子１〜２個を有するア
ルキレンジオキシ基を表し、Ｒ4は、水素又は低級アル
キルを表し、Ｒ5は１又は２位に配置され、かつ水素、
低級アルキル又はフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ6
は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、トリフルオルメチル又はニトロを表す
か、又はＡがＯＨ−基を有さず、かつＲ2、Ｒ3及びＲ7
がヒドロキシでない場合には、低級アルカノイルオキシ
も表し、かつＲ7は、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ又はハロゲンを表すか、又はＡがＯＨ
−基を有さず、かつＲ2、Ｒ3及びＲ6がヒドロキシでな
い場合には、低級アルカノイルオキシも表すか、又はＲ
6及びＲ7は、２個の隣接する炭素原子と結合し、一緒に
なって炭素原子１〜２個を有するアルキレンジオキシ基
を形成する］の新規化合物並びにその酸付加塩に関す
る。
に対しα位で低級アルキル基１〜２個により置換されて
いてもよい（ＣＨ2）r−基を表し、ここで、ｒは１〜３
を表す）の基を表し、Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオルメ
チル又はニトロを表すか、又はＡがＯＨ−基を有さず、
かつＲ3、Ｒ6及びＲ7がヒドロキシでない場合には、低
級アルカノイルオキシも表し、かつＲ3は、水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシを表
すか、又はＡがＯＨ−基を有さず、かつＲ2、Ｒ6及びＲ
7がヒドロキシでない場合には、低級アルカノイルオキ
シも表すか、又はＲ2及びＲ3は、２個の隣接する炭素原
子と結合し、一緒になって炭素原子１〜２個を有するア
ルキレンジオキシ基を表し、Ｒ4は、水素又は低級アル
キルを表し、Ｒ5は１又は２位に配置され、かつ水素、
低級アルキル又はフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ6
は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、トリフルオルメチル又はニトロを表す
か、又はＡがＯＨ−基を有さず、かつＲ2、Ｒ3及びＲ7
がヒドロキシでない場合には、低級アルカノイルオキシ
も表し、かつＲ7は、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ又はハロゲンを表すか、又はＡがＯＨ
−基を有さず、かつＲ2、Ｒ3及びＲ6がヒドロキシでな
い場合には、低級アルカノイルオキシも表すか、又はＲ
6及びＲ7は、２個の隣接する炭素原子と結合し、一緒に
なって炭素原子１〜２個を有するアルキレンジオキシ基
を形成する］の新規化合物並びにその酸付加塩に関す
る。
【００１２】式Ｉの化合物において、フェニル環の置換
基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7が低級アルキル基を表すか、又
は有する場合、これらは直鎖又は分枝鎖であってよく、
特に、炭素原子１〜４個、有利に１〜２個を有してよ
く、かつ特にメチル、メトキシ又はアセトキシを表す。
置換基がハロゲンを表す場合、特にフッ素、塩素又は臭
素、有利にフッ素又は塩素がこれに該当する。
基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7が低級アルキル基を表すか、又
は有する場合、これらは直鎖又は分枝鎖であってよく、
特に、炭素原子１〜４個、有利に１〜２個を有してよ
く、かつ特にメチル、メトキシ又はアセトキシを表す。
置換基がハロゲンを表す場合、特にフッ素、塩素又は臭
素、有利にフッ素又は塩素がこれに該当する。
【００１３】基Ａが式ａ）の基を表す場合、Ｒ1は有利
に低級アルキル、特にメチル又は水素を表し、かつＱは
有利には非置換アルキレン鎖（ＣＨ2）m（式中、ｍは２
〜８、有利に２〜６、特に２、３又は４を表す）を表
す。Ａが式ｂ）の基を表す場合は、これは有利には６員
環を有し、即ちｐは有利に５であり、Ｂは有利に非置換
の炭素原子１〜３個を有するアルキレン鎖、特にメチレ
ン基を表す。
に低級アルキル、特にメチル又は水素を表し、かつＱは
有利には非置換アルキレン鎖（ＣＨ2）m（式中、ｍは２
〜８、有利に２〜６、特に２、３又は４を表す）を表
す。Ａが式ｂ）の基を表す場合は、これは有利には６員
環を有し、即ちｐは有利に５であり、Ｂは有利に非置換
の炭素原子１〜３個を有するアルキレン鎖、特にメチレ
ン基を表す。
【００１４】置換基Ｒ2及びＲ3は、有利には低級アルコ
キシ基、特にメトキシ、ヒドロキシ又は水素を表す。置
換基Ｒ6及びＲ7は有利には低級アルコキシ、特にメトキ
シ、ヒドロキシ又は水素を表すか、又はＲ6は場合によ
りニトロも表す。
キシ基、特にメトキシ、ヒドロキシ又は水素を表す。置
換基Ｒ6及びＲ7は有利には低級アルコキシ、特にメトキ
シ、ヒドロキシ又は水素を表すか、又はＲ6は場合によ
りニトロも表す。
【００１５】Ｒ4は有利には水素を表す。Ｒ4が低級アル
キルを表す場合、これはメチルであるのが有利である。
低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基Ｒ5は酸素
原子の隣のピラゾール環の窒素原子に配列するのが有利
である。Ｒ5は、有利には水素又はフェニル低級アルキ
ル基も表す。Ｒ5が低級アルキルを表す場合、これはメ
チル又はエチルであるのが有利である。Ｒ5がフェニル
低級アルキル基を表す場合、そのアルキレン鎖は炭素１
〜３個を有してよく、かつ基はベンジルであるのが有利
である。
キルを表す場合、これはメチルであるのが有利である。
低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基Ｒ5は酸素
原子の隣のピラゾール環の窒素原子に配列するのが有利
である。Ｒ5は、有利には水素又はフェニル低級アルキ
ル基も表す。Ｒ5が低級アルキルを表す場合、これはメ
チル又はエチルであるのが有利である。Ｒ5がフェニル
低級アルキル基を表す場合、そのアルキレン鎖は炭素１
〜３個を有してよく、かつ基はベンジルであるのが有利
である。
【００１６】本発明により、式Ｉの新規化合物及びその
酸付加塩は、自体公知の方法で次のようにして得られ
る； ａ）一般式Ia：
酸付加塩は、自体公知の方法で次のようにして得られ
る； ａ）一般式Ia：
【００１７】
【化２６】
【００１８】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ａ及びｎは前記のもの
を表し、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ6’及びＲ7’は、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ6及びＲ7の前記定義から低級アルカノイルオキシを除
いたものを表す］の化合物を製造するために、一般式I
I：
を表し、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ6’及びＲ7’は、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ6及びＲ7の前記定義から低級アルカノイルオキシを除
いたものを表す］の化合物を製造するために、一般式I
I：
【００１９】
【化２７】
【００２０】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6’及びＲ7’は、前
記のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在
する場合は、これはヒドロキシ保護基を有している］の
化合物と一般式III：
記のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在
する場合は、これはヒドロキシ保護基を有している］の
化合物と一般式III：
【００２１】
【化２８】
【００２２】［式中、Ｒ2’、Ｒ3’、ｎ及びＡは、前記
のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在す
る場合は、これはヒドロキシ保護基を有しており、かつ
Ｘは離脱可能な基を表す］の化合物とを反応させ、引き
続いて、ヒドロキシ−保護基が存在する場合は、これを
再び離脱させるか、又は ｂ）一般式Ib：
のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在す
る場合は、これはヒドロキシ保護基を有しており、かつ
Ｘは離脱可能な基を表す］の化合物とを反応させ、引き
続いて、ヒドロキシ−保護基が存在する場合は、これを
再び離脱させるか、又は ｂ）一般式Ib：
【００２３】
【化２９】
【００２４】［式中、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6’、Ｒ7’及びｎは前記のものを表し、かつＡ’は、
前記のＡの定義からＯＨ−基を有する基を除いたものを
表す］の化合物を製造するために、式IIの化合物とトリ
フェニルホスフィンとを、一般式XVIII：
Ｒ6’、Ｒ7’及びｎは前記のものを表し、かつＡ’は、
前記のＡの定義からＯＨ−基を有する基を除いたものを
表す］の化合物を製造するために、式IIの化合物とトリ
フェニルホスフィンとを、一般式XVIII：
【００２５】
【化３０】
【００２６】［式中、Ｒ10及びＲ11は、各々低級アルキ
ルを表す］のアゾジカルボン酸エステルの存在下に反応
させ、反応生成物を一般式IV：
ルを表す］のアゾジカルボン酸エステルの存在下に反応
させ、反応生成物を一般式IV：
【００２７】
【化３１】
【００２８】［式中、Ｒ2’、Ｒ3’、ｎ及びＡ’は、前
記のものを表すが、その際、基Ａ’中に遊離のＮＨ−基
が存在する場合は、これはアミノ−保護基を有してお
り、かつ遊離のヒドロキシ基が存在する場合は、これは
ヒドロキシ保護基を有している］の化合物と反応させ、
引き続いて、アミノ−保護基及び／又はヒドロキシ−保
護基が存在する場合は、これを再び離脱させるか、又は ｃ）一般式Ic：
記のものを表すが、その際、基Ａ’中に遊離のＮＨ−基
が存在する場合は、これはアミノ−保護基を有してお
り、かつ遊離のヒドロキシ基が存在する場合は、これは
ヒドロキシ保護基を有している］の化合物と反応させ、
引き続いて、アミノ−保護基及び／又はヒドロキシ−保
護基が存在する場合は、これを再び離脱させるか、又は ｃ）一般式Ic：
【００２９】
【化３２】
【００３０】［式中、Ｒ1、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ4、
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｑ及びｎは前記ものを表し、かつＲ5’
は、Ｒ5のために記載されたものを表すが、その際、基
Ｑの鎖長ｍが３の場合には、Ｒ5’は酸素原子の隣のピ
ラゾール環の窒素原子に配置された低級アルキル基又は
フェニル低級アルキル基を表す］の化合物を製造するた
めに、一般式Ｖ：
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｑ及びｎは前記ものを表し、かつＲ5’
は、Ｒ5のために記載されたものを表すが、その際、基
Ｑの鎖長ｍが３の場合には、Ｒ5’は酸素原子の隣のピ
ラゾール環の窒素原子に配置された低級アルキル基又は
フェニル低級アルキル基を表す］の化合物を製造するた
めに、一般式Ｖ：
【００３１】
【化３３】
【００３２】［式中、Ｒ1、Ｒ2’、Ｒ3’及びｎは前記
のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在す
る場合には、これはヒドロキシ−保護基を有している］
の化合物と一般式VI：
のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在す
る場合には、これはヒドロキシ−保護基を有している］
の化合物と一般式VI：
【００３３】
【化３４】
【００３４】［式中、Ｒ4、Ｒ5’、Ｒ6’、Ｒ7’及びＱ
は前記のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が
存在する場合は、これはヒドロキシ保護基を有してお
り、かつＹはアミノリシスにより離脱可能な基を表す］
の化合物とを反応させ、引き続いて、ヒドロキシ−保護
基が存在する場合は、これを再び離脱させるか、又は ｄ）一般式Iaの化合物を製造するために、一般式VII：
は前記のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が
存在する場合は、これはヒドロキシ保護基を有してお
り、かつＹはアミノリシスにより離脱可能な基を表す］
の化合物とを反応させ、引き続いて、ヒドロキシ−保護
基が存在する場合は、これを再び離脱させるか、又は ｄ）一般式Iaの化合物を製造するために、一般式VII：
【００３５】
【化３５】
【００３６】［式中、Ｒ2’、Ｒ3’、ｎ及びＹは前記の
ものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在する
場合には、これはヒドロキシ−保護基を有している］の
化合物と一般式VIII：
ものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在する
場合には、これはヒドロキシ−保護基を有している］の
化合物と一般式VIII：
【００３７】
【化３６】
【００３８】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6’、Ｒ7’及びＡは
前記のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存
在する場合は、これはヒドロキシ保護基を有している］
の化合物とを反応させ、引き続いて、ヒドロキシ−保護
基が存在する場合は、これを再び離脱させるか、又は ｅ）一般式Id：
前記のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存
在する場合は、これはヒドロキシ保護基を有している］
の化合物とを反応させ、引き続いて、ヒドロキシ−保護
基が存在する場合は、これを再び離脱させるか、又は ｅ）一般式Id：
【００３９】
【化３７】
【００４０】［式中、Ｒ1、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6’、Ｒ7’及びｎは前記のものを表す］の化合物を製
造するために、一般式IX：
Ｒ6’、Ｒ7’及びｎは前記のものを表す］の化合物を製
造するために、一般式IX：
【００４１】
【化３８】
【００４２】［式中、Ｒ4、Ｒ6’及びＲ7’は前記のも
のを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在する場
合には、これはヒドロキシ−保護基を有しており、Ｚは
水素又は２，３−エポキシプロピル基を表し、かつ
Ｒ5”は酸素原子の隣のピラゾール環の窒素原子に配置
された低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を表
すか、又はＺが水素の場合は、Ｒ5のために記載された
ものを表す］の化合物と一般式Ｘ：
のを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在する場
合には、これはヒドロキシ−保護基を有しており、Ｚは
水素又は２，３−エポキシプロピル基を表し、かつ
Ｒ5”は酸素原子の隣のピラゾール環の窒素原子に配置
された低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を表
すか、又はＺが水素の場合は、Ｒ5のために記載された
ものを表す］の化合物と一般式Ｘ：
【００４３】
【化３９】
【００４４】［式中、Ｒ1、Ｒ2’、Ｒ3’及びｎは前記
のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在す
る場合は、これはヒドロキシ保護基を有しており、かつ
Ｚが水素を表す場合には、Ｚ’は２，３−エポキシプロ
ピル基を表し、Ｚが２，３−エポキシプロピル基を表す
場合には、Ｚ’は水素である］の化合物とを反応させ、
引き続いて、ヒドロキシ−保護基が存在する場合は、こ
れを再び離脱させるか、又は ｆ）一般式Ie：
のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在す
る場合は、これはヒドロキシ保護基を有しており、かつ
Ｚが水素を表す場合には、Ｚ’は２，３−エポキシプロ
ピル基を表し、Ｚが２，３−エポキシプロピル基を表す
場合には、Ｚ’は水素である］の化合物とを反応させ、
引き続いて、ヒドロキシ−保護基が存在する場合は、こ
れを再び離脱させるか、又は ｆ）一般式Ie：
【００４５】
【化４０】
【００４６】［式中、Ｒ1、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7’及
びｎは前記のものを表し、Ｒ2”及びＲ6”は、前記のＲ
2及びＲ6の定義からニトロ及び低級アルカノイルオキシ
を除いたものを表し、かつＱ’は、酸素原子に対しα位
で低級アルキル基１〜２個により置換されていてもよい
（ＣＨ2）m'−基（式中、ｍ’は１〜７を表す）を表
す］の化合物を製造するために、一般式XI：
びｎは前記のものを表し、Ｒ2”及びＲ6”は、前記のＲ
2及びＲ6の定義からニトロ及び低級アルカノイルオキシ
を除いたものを表し、かつＱ’は、酸素原子に対しα位
で低級アルキル基１〜２個により置換されていてもよい
（ＣＨ2）m'−基（式中、ｍ’は１〜７を表す）を表
す］の化合物を製造するために、一般式XI：
【００４７】
【化４１】
【００４８】［式中、Ｒ2”Ｒ3’Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6”、
Ｒ7’、ｎ及びＱ’は前記のものを表すが、その際、遊
離のヒドロキシ基が存在する場合には、これはヒドロキ
シ−保護基を有しており、Ｒ1’は、低級アルキル又は
アミノ保護基を表す］の化合物を還元し、引き続いて、
アミノ−保護基及び／又はヒドロキシ−保護基が存在す
る場合は、これを再び離脱させるか、又は ｇ）一般式If：
Ｒ7’、ｎ及びＱ’は前記のものを表すが、その際、遊
離のヒドロキシ基が存在する場合には、これはヒドロキ
シ−保護基を有しており、Ｒ1’は、低級アルキル又は
アミノ保護基を表す］の化合物を還元し、引き続いて、
アミノ−保護基及び／又はヒドロキシ−保護基が存在す
る場合は、これを再び離脱させるか、又は ｇ）一般式If：
【００４９】
【化４２】
【００５０】［式中、Ｒ4、ｎ及びＡ’は前記のものを
表し、Ｒ5'”はＲ5のために記載されたものを表すが、
基Ａ’がＮＨ−基を有する場合にはベンジルを表さず、
かつＲ2'”、Ｒ3”、Ｒ6'”及びＲ7"は、前記のＲ2、Ｒ
3、Ｒ6及びＲ7の定義からヒドロキシを除いたものを表
すが、その際、置換基Ｒ2'”、Ｒ3”、Ｒ6'”及びＲ7'"
のうちの少なくとも１個は低級アルカノイルオキシを表
す］の化合物を製造するために、一般式XII：
表し、Ｒ5'”はＲ5のために記載されたものを表すが、
基Ａ’がＮＨ−基を有する場合にはベンジルを表さず、
かつＲ2'”、Ｒ3”、Ｒ6'”及びＲ7"は、前記のＲ2、Ｒ
3、Ｒ6及びＲ7の定義からヒドロキシを除いたものを表
すが、その際、置換基Ｒ2'”、Ｒ3”、Ｒ6'”及びＲ7'"
のうちの少なくとも１個は低級アルカノイルオキシを表
す］の化合物を製造するために、一般式XII：
【００５１】
【化４３】
【００５２】［式中、ｎ及びＲ4は前記のものを表し、
Ｒ2IV、Ｒ3'”、Ｒ6IV及びＲ7'”は、前記のＲ2、Ｒ3、
Ｒ6及びＲ7の定義から低級アルカノイルオキシを除いた
ものを表すが、その際、置換基Ｒ2IV、Ｒ3'”、Ｒ6IV及
びＲ7'”のうちの少なくとも１個はヒドロキシを表し、
Ｒ5IVは、低級アルキル又はフェニル低級アルキルを表
し、かつＡ”は、Ａ’のために記載のものを表すが、基
Ａ”中にＮＨ−基が存在する場合には、これはベンジル
保護基により保護されている］の化合物中で遊離のヒド
ロキシ基Ｒ2IV、Ｒ3'”、Ｒ6'”及び／又はＲ7'”をア
シル化し、引き続いて、ベンジル保護基が存在する場合
は、これを再び離脱させ、かつａ）〜ｇ）において、所
望の場合には、得られた式Ｉ（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及
び／又はＲ7はメトキシを表す）の化合物中で、これら
の基からヒドロキシ基を遊離させ、及び／又は所望の場
合には得られた式Ｉ（式中、Ｒ5はベンジルを表す）の
化合物からこのベンジル基を離脱させ、かつ所望の場合
には式Ｉの遊離化合物をその酸付加塩に変換するか又は
酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換する。
Ｒ2IV、Ｒ3'”、Ｒ6IV及びＲ7'”は、前記のＲ2、Ｒ3、
Ｒ6及びＲ7の定義から低級アルカノイルオキシを除いた
ものを表すが、その際、置換基Ｒ2IV、Ｒ3'”、Ｒ6IV及
びＲ7'”のうちの少なくとも１個はヒドロキシを表し、
Ｒ5IVは、低級アルキル又はフェニル低級アルキルを表
し、かつＡ”は、Ａ’のために記載のものを表すが、基
Ａ”中にＮＨ−基が存在する場合には、これはベンジル
保護基により保護されている］の化合物中で遊離のヒド
ロキシ基Ｒ2IV、Ｒ3'”、Ｒ6'”及び／又はＲ7'”をア
シル化し、引き続いて、ベンジル保護基が存在する場合
は、これを再び離脱させ、かつａ）〜ｇ）において、所
望の場合には、得られた式Ｉ（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及
び／又はＲ7はメトキシを表す）の化合物中で、これら
の基からヒドロキシ基を遊離させ、及び／又は所望の場
合には得られた式Ｉ（式中、Ｒ5はベンジルを表す）の
化合物からこのベンジル基を離脱させ、かつ所望の場合
には式Ｉの遊離化合物をその酸付加塩に変換するか又は
酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換する。
【００５３】変法ａ）による式IIの化合物と式IIIの化
合物との反応は、自体公知の方法で、ピラゾロレンのア
ルキル化によるピラゾール−エーテル−化合物の形成の
ために慣用の条件下で行ってよい。式IIIの化合物中の
離脱基Ｘとしては、有利にハロゲン、例えば塩素、臭素
又はヨウ素又は有機スルホン酸基、例えば低級アルカン
スルホン酸、例えばメタンスルホン酸又は芳香族スルホ
ン酸、例えばベンゼンスルホン酸又は低級アルキル又は
ハロゲンにより置換されたベンゼンスルホン酸、例えば
トルエンスルホン酸又はブロムスルホン酸の基もこれに
該当する。一般に、式II及び式IIIの化合物は、ほぼ当
量で使用する。Ｒ5が低級アルキル−又はフェニル低級
アルキル基を表す場合は、式IIIの化合物を過剰に使用
することもできるが、Ｒ5が水素を表す場合は、副反応
を回避するために、式IIの化合物を過剰に使用するか、
又は引き続いて再び離脱させれるアミノ保護基によりピ
ラゾール環の遊離ＮＨ−官能基を保護することが有利で
ある。反応は、反応条件下で不活性である有機溶剤中
で、塩基性条件下で実施するのが有利である。不活性有
機溶剤としては、ジメチルホルムアミド、テトラメチル
尿素、アセトン又は酸結合剤として添加される塩基の種
類に応じてエーテル、特に環状エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、低級アルコール、又は芳香族炭化水素、
例えばベンゼン又はトルエン又は前記溶剤の混合物が好
適である。反応は、少なくとも当量の酸結合性塩基の存
在下で実施するのが有利である。塩基としては、例えば
無機又は有機のアルカリ金属化合物が好適である。好適
な塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水
酸化物も、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリ
ウム又は低級アルカリ金属アルコレート、例えばカリウ
ムｔ−ブチレート又はナトリウムメチレート又はアルカ
リ金属アミド、例えばリチウムアミド又はリチウムジイ
ソプロピルアミドである。所望の場合には、反応を促進
するために、ヨウ化物塩、例えばアルカリ金属ヨージド
又はヨウ化アンモニウム、例えばヨウ化カリウム又はｔ
−ブチルアンモニウムヨージドの触媒量を添加してよ
い。反応は、室温から反応混合物の沸点までの温度で実
施することができる。反応は、例えば無機塩基、例えば
炭酸カリウム又は水素化ナトリウムの使用下で、不活性
溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、有利には８０
〜１２０℃の温度で実施するのが有利である。所望の場
合には、反応は２相系でも、相転移触媒、例えばベンジ
ルトリ低級アルキルアンモニウムクロリドの存在下で実
施することができる。基Ａ中にヒドロキシ基がある場合
は、これは、反応の間、引き続いて再び容易に離脱しう
るヒドロキシ保護基により保護されていてよい。
合物との反応は、自体公知の方法で、ピラゾロレンのア
ルキル化によるピラゾール−エーテル−化合物の形成の
ために慣用の条件下で行ってよい。式IIIの化合物中の
離脱基Ｘとしては、有利にハロゲン、例えば塩素、臭素
又はヨウ素又は有機スルホン酸基、例えば低級アルカン
スルホン酸、例えばメタンスルホン酸又は芳香族スルホ
ン酸、例えばベンゼンスルホン酸又は低級アルキル又は
ハロゲンにより置換されたベンゼンスルホン酸、例えば
トルエンスルホン酸又はブロムスルホン酸の基もこれに
該当する。一般に、式II及び式IIIの化合物は、ほぼ当
量で使用する。Ｒ5が低級アルキル−又はフェニル低級
アルキル基を表す場合は、式IIIの化合物を過剰に使用
することもできるが、Ｒ5が水素を表す場合は、副反応
を回避するために、式IIの化合物を過剰に使用するか、
又は引き続いて再び離脱させれるアミノ保護基によりピ
ラゾール環の遊離ＮＨ−官能基を保護することが有利で
ある。反応は、反応条件下で不活性である有機溶剤中
で、塩基性条件下で実施するのが有利である。不活性有
機溶剤としては、ジメチルホルムアミド、テトラメチル
尿素、アセトン又は酸結合剤として添加される塩基の種
類に応じてエーテル、特に環状エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、低級アルコール、又は芳香族炭化水素、
例えばベンゼン又はトルエン又は前記溶剤の混合物が好
適である。反応は、少なくとも当量の酸結合性塩基の存
在下で実施するのが有利である。塩基としては、例えば
無機又は有機のアルカリ金属化合物が好適である。好適
な塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水
酸化物も、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリ
ウム又は低級アルカリ金属アルコレート、例えばカリウ
ムｔ−ブチレート又はナトリウムメチレート又はアルカ
リ金属アミド、例えばリチウムアミド又はリチウムジイ
ソプロピルアミドである。所望の場合には、反応を促進
するために、ヨウ化物塩、例えばアルカリ金属ヨージド
又はヨウ化アンモニウム、例えばヨウ化カリウム又はｔ
−ブチルアンモニウムヨージドの触媒量を添加してよ
い。反応は、室温から反応混合物の沸点までの温度で実
施することができる。反応は、例えば無機塩基、例えば
炭酸カリウム又は水素化ナトリウムの使用下で、不活性
溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、有利には８０
〜１２０℃の温度で実施するのが有利である。所望の場
合には、反応は２相系でも、相転移触媒、例えばベンジ
ルトリ低級アルキルアンモニウムクロリドの存在下で実
施することができる。基Ａ中にヒドロキシ基がある場合
は、これは、反応の間、引き続いて再び容易に離脱しう
るヒドロキシ保護基により保護されていてよい。
【００５４】変法ｂ）による式Ibの化合物の製造は、ミ
ツノブ−反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−Ｒｅａｋｔｉｏ
ｎ）に慣用の条件下で行うことができる。例えば、反応
は、不活性無水非プロトン性有機溶剤、特に環状エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン及び／又
は芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン中で実
施することができる。
ツノブ−反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−Ｒｅａｋｔｉｏ
ｎ）に慣用の条件下で行うことができる。例えば、反応
は、不活性無水非プロトン性有機溶剤、特に環状エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン及び／又
は芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン中で実
施することができる。
【００５５】変法ｃ）及び変法ｄ）による式Ｖの化合物
と式ＶＩの化合物との反応及び式VIIの化合物と式VIII
の化合物との反応は、アミンのアルキル化のために自体
慣用の方法により実施することができる。式VI及び式VI
Iの化合物中のアミノリシスで離脱できる基Ｙとして
は、ハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、有利に臭
素又は塩素又は有機スルホン酸基、例えば低級アルカン
スルホン酸基、例えばメタンスルホン酸の基又は芳香族
スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸の基又は低級ア
ルキル又はハロゲンにより置換されたベンゼンスルホン
酸、例えばトルエンスルホン酸又はブロムベンゼンスル
ホン酸の基が好適である。反応は、反応条件下で不活性
である有機溶剤中で、塩基性条件下で実施することがで
きる。変法ａ）に記載の前記溶剤、塩基及び反応条件を
使用することができる。鎖Ｑ又は基Ａ中にヒドロキシ基
が存在する場合は、これは変法ａ）に記載のようにし
て、反応の間、容易に再び離脱しうるヒドロキシ保護基
により保護するのが有利である。反応は、室温から反応
混合物の沸点までの温度で実施するのが有利であり、か
つ反応条件に応じて１／４〜６時間必要でありうる。反
応は、例えば不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド
中で、無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、８０
〜１２０℃の温度で実施するのが有利である。変法ｃ）
及びｄ）は、特に、Ｒ5が酸素原子の隣の窒素原子に結
合する低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を表
す式Ｉの化合物の製造に好適である。
と式ＶＩの化合物との反応及び式VIIの化合物と式VIII
の化合物との反応は、アミンのアルキル化のために自体
慣用の方法により実施することができる。式VI及び式VI
Iの化合物中のアミノリシスで離脱できる基Ｙとして
は、ハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、有利に臭
素又は塩素又は有機スルホン酸基、例えば低級アルカン
スルホン酸基、例えばメタンスルホン酸の基又は芳香族
スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸の基又は低級ア
ルキル又はハロゲンにより置換されたベンゼンスルホン
酸、例えばトルエンスルホン酸又はブロムベンゼンスル
ホン酸の基が好適である。反応は、反応条件下で不活性
である有機溶剤中で、塩基性条件下で実施することがで
きる。変法ａ）に記載の前記溶剤、塩基及び反応条件を
使用することができる。鎖Ｑ又は基Ａ中にヒドロキシ基
が存在する場合は、これは変法ａ）に記載のようにし
て、反応の間、容易に再び離脱しうるヒドロキシ保護基
により保護するのが有利である。反応は、室温から反応
混合物の沸点までの温度で実施するのが有利であり、か
つ反応条件に応じて１／４〜６時間必要でありうる。反
応は、例えば不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド
中で、無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、８０
〜１２０℃の温度で実施するのが有利である。変法ｃ）
及びｄ）は、特に、Ｒ5が酸素原子の隣の窒素原子に結
合する低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を表
す式Ｉの化合物の製造に好適である。
【００５６】変法ｅ）による式IXの化合物と式Ｘの化合
物との反応は、自体公知の方法で、アルコール又はアミ
ンとエポキシドとの反応に慣用の方法下で行うことがで
きる。例えば、式IXの化合物は、反応条件下で不活性で
ある有機溶剤中で、塩基性条件下で、式Ｘの化合物と反
応させることができる。変法ａ）、ｃ）及びｄ）に記載
の溶剤及び塩基を使用することができる。反応温度は、
６０〜１２０℃の範囲にあってよい。反応時間は反応条
件に応じて４〜１２時間であってよい。反応は、例えば
不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、無機塩
基、例えば炭酸カリウムの存在下に、温度１００℃で実
施するのが有利である。
物との反応は、自体公知の方法で、アルコール又はアミ
ンとエポキシドとの反応に慣用の方法下で行うことがで
きる。例えば、式IXの化合物は、反応条件下で不活性で
ある有機溶剤中で、塩基性条件下で、式Ｘの化合物と反
応させることができる。変法ａ）、ｃ）及びｄ）に記載
の溶剤及び塩基を使用することができる。反応温度は、
６０〜１２０℃の範囲にあってよい。反応時間は反応条
件に応じて４〜１２時間であってよい。反応は、例えば
不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、無機塩
基、例えば炭酸カリウムの存在下に、温度１００℃で実
施するのが有利である。
【００５７】変法ｆ）による式XIの化合物の還元は、ア
ミドの還元のための自体慣用の方法により行うことがで
きる。還元剤としては、アミドを還元できる錯体金属水
素化物、特に水素化アルミニウム並びに水素化アルミニ
ウムリチウムが好適である。反応は、反応条件下で不活
性の十分無水である溶剤中で行う。溶剤としては、例え
ば、場合により芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はト
ルエンと混合された環状エーテル、例えばテトラヒドロ
フラン又はジオキサン又は開鎖エーテル、例えばエチレ
ングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルが好適である。反応は、使用還元剤
の種類に応じて、高められた温度で、例えば反応混合物
の沸点で、実施してよい。例えば、反応混合物の沸点で
水素化アルミニウムリチウムと反応させるのが有利であ
ると判明している。反応時間は、１〜１０時間であって
よい。
ミドの還元のための自体慣用の方法により行うことがで
きる。還元剤としては、アミドを還元できる錯体金属水
素化物、特に水素化アルミニウム並びに水素化アルミニ
ウムリチウムが好適である。反応は、反応条件下で不活
性の十分無水である溶剤中で行う。溶剤としては、例え
ば、場合により芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はト
ルエンと混合された環状エーテル、例えばテトラヒドロ
フラン又はジオキサン又は開鎖エーテル、例えばエチレ
ングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルが好適である。反応は、使用還元剤
の種類に応じて、高められた温度で、例えば反応混合物
の沸点で、実施してよい。例えば、反応混合物の沸点で
水素化アルミニウムリチウムと反応させるのが有利であ
ると判明している。反応時間は、１〜１０時間であって
よい。
【００５８】変法ｇ）による式XIIの化合物のアシル化
は、フェノールエステル形成のために自体慣用である方
法により、XIIの化合物と相応する低級カルボン酸の反
応性誘導体、例えば低級カルボン酸ハロゲン化物又は−
無水物とを反応させることにより行ってよい。
は、フェノールエステル形成のために自体慣用である方
法により、XIIの化合物と相応する低級カルボン酸の反
応性誘導体、例えば低級カルボン酸ハロゲン化物又は−
無水物とを反応させることにより行ってよい。
【００５９】式XIIの化合物中の基Ａ”がベンジルによ
り保護されたＮＨ−官能基を有する場合には、このベン
ジル保護基は、引き続いて、ベンジルアミン開裂のため
の自体公知の方法により再び離脱させることができる。
この場合、ベンジル基Ｒ5が存在する場合、これも一緒
に離脱させられる。例えば還元性開裂が有利である。こ
のことは、還元剤としてギ酸を使用して、パラジウム触
媒の存在下に実施できるか又は還元剤として水素を使用
して、パラジウム触媒の存在下に水素化分解により行う
ことができる。
り保護されたＮＨ−官能基を有する場合には、このベン
ジル保護基は、引き続いて、ベンジルアミン開裂のため
の自体公知の方法により再び離脱させることができる。
この場合、ベンジル基Ｒ5が存在する場合、これも一緒
に離脱させられる。例えば還元性開裂が有利である。こ
のことは、還元剤としてギ酸を使用して、パラジウム触
媒の存在下に実施できるか又は還元剤として水素を使用
して、パラジウム触媒の存在下に水素化分解により行う
ことができる。
【００６０】基Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ6’及びＲ7’が、遊離
のヒドロキシ置換基を表す場合には、これらは、前記変
法ａ）〜ｆ）による反応の間並びに出発物質の製造の際
にも、自体公知の方法で容易に再び離脱しうる保護基に
より保護すべきである。反応後に容易に再び離脱しう
る、ヒドロキシル基のための好適な保護基は、例えば
Ｅ．マッコミー「プロテクティブ・グループス・イン・
オルガニック・ケミストリー」プレヌム・プレス(E.McO
mie“Protective Groups in Organic Chemistry"Plenum
Press)１９７１から公知である。例えば、ヒドロキシ
ル基エステル、例えばアセテートの保護のために、容易
に離脱しうるカルボネート、例えばベンジルカルボネー
ト及び容易に離脱しうるエーテル、例えばテトラヒドロ
ピラニルエーテル又はベンジルエーテルが好適である。
実施された反応の間は影響されず、引き続いて、生じた
生成物が影響されない条件下で離脱することのできる保
護基をそれぞれ選択すべきである。有利に、エーテル保
護基、例えばベンジルエーテルを使用することができ
る。例えば、基Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ6’及びＲ7’のうちの
少なくとも１つが、ベンジルエーテル形成により保護さ
れたヒドロキシ基を表す、式IIの出発化合物と式IIIの
出発化合物との反応の際に、先ず一般式XXVIII：
のヒドロキシ置換基を表す場合には、これらは、前記変
法ａ）〜ｆ）による反応の間並びに出発物質の製造の際
にも、自体公知の方法で容易に再び離脱しうる保護基に
より保護すべきである。反応後に容易に再び離脱しう
る、ヒドロキシル基のための好適な保護基は、例えば
Ｅ．マッコミー「プロテクティブ・グループス・イン・
オルガニック・ケミストリー」プレヌム・プレス(E.McO
mie“Protective Groups in Organic Chemistry"Plenum
Press)１９７１から公知である。例えば、ヒドロキシ
ル基エステル、例えばアセテートの保護のために、容易
に離脱しうるカルボネート、例えばベンジルカルボネー
ト及び容易に離脱しうるエーテル、例えばテトラヒドロ
ピラニルエーテル又はベンジルエーテルが好適である。
実施された反応の間は影響されず、引き続いて、生じた
生成物が影響されない条件下で離脱することのできる保
護基をそれぞれ選択すべきである。有利に、エーテル保
護基、例えばベンジルエーテルを使用することができ
る。例えば、基Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ6’及びＲ7’のうちの
少なくとも１つが、ベンジルエーテル形成により保護さ
れたヒドロキシ基を表す、式IIの出発化合物と式IIIの
出発化合物との反応の際に、先ず一般式XXVIII：
【００６１】
【化４４】
【００６２】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ａ及びｎは前記のもの
を表し、かつ基Ｒ2V、Ｒ3IV、Ｒ6V及びＲ7IVは、
Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ6’及びＲ7’のために記載のものを表
すか、又はベンジルオキシを表すが、その際、基Ｒ2V、
Ｒ3IV、Ｒ6V及びＲ7IVのうちの少なくとも１つはベンジ
ルオキシである］の化合物が得られる。式XXVIIIの化合
物は、新規であり、薬理作用性化合物、例えば式Ｉの化
合物の製造のための重要な中間体を表し、かつそれ自体
も、式Ｉの化合物の特性に類似した心臓作用性の薬理特
性を有する。
を表し、かつ基Ｒ2V、Ｒ3IV、Ｒ6V及びＲ7IVは、
Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ6’及びＲ7’のために記載のものを表
すか、又はベンジルオキシを表すが、その際、基Ｒ2V、
Ｒ3IV、Ｒ6V及びＲ7IVのうちの少なくとも１つはベンジ
ルオキシである］の化合物が得られる。式XXVIIIの化合
物は、新規であり、薬理作用性化合物、例えば式Ｉの化
合物の製造のための重要な中間体を表し、かつそれ自体
も、式Ｉの化合物の特性に類似した心臓作用性の薬理特
性を有する。
【００６３】Ｒ5が水素を表し、及び／又は基Ａが遊離
のＮＨ−基を有する場合、遊離のＮＨ−基は、所望の場
合には、自体公知の方法で容易に再び離脱可能の保護基
により保護することができる。基Ｑの鎖長ｍが３の場合
に、このことは、例えば式Ｖの化合物と式VIの化合物と
の反応の間、有利でありうる。反応後に容易に再び離脱
しうる、ＮＨ−基のための好適な保護基は、例えばＥ．
マッコミー「プロテクティブ・グループス・イン・オル
ガニック・ケミストリー」プレヌム・プレス１９７１か
ら公知である。例えば、ピラゾール環中のＮＨ−官能基
の保護に、ベンジル基及びトリチル基又はテトラヒドロ
ピラニル基が好適である。実施された反応の間は影響さ
れず、引き続いて、生じた生成物が影響されない条件下
で離脱できる保護基をそれぞれ選択すべきである。有利
には、保護基としてベンジル基を使用することができ
る。
のＮＨ−基を有する場合、遊離のＮＨ−基は、所望の場
合には、自体公知の方法で容易に再び離脱可能の保護基
により保護することができる。基Ｑの鎖長ｍが３の場合
に、このことは、例えば式Ｖの化合物と式VIの化合物と
の反応の間、有利でありうる。反応後に容易に再び離脱
しうる、ＮＨ−基のための好適な保護基は、例えばＥ．
マッコミー「プロテクティブ・グループス・イン・オル
ガニック・ケミストリー」プレヌム・プレス１９７１か
ら公知である。例えば、ピラゾール環中のＮＨ−官能基
の保護に、ベンジル基及びトリチル基又はテトラヒドロ
ピラニル基が好適である。実施された反応の間は影響さ
れず、引き続いて、生じた生成物が影響されない条件下
で離脱できる保護基をそれぞれ選択すべきである。有利
には、保護基としてベンジル基を使用することができ
る。
【００６４】置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及び／又はＲ7がメト
キシを表す式Ｉの化合物において、これらの基から所望
の場合には後でヒドロキシ基を遊離させることができ
る。メトキシ基は、メトキシアリールエーテルの開裂に
好適な方法を用いて、自体公知の方法で離脱させて、ヒ
ドロキシ基にすることができる。例えばエーテル開裂
は、反応条件下で不活性である溶剤、例えば無水酢酸又
は酢酸中で、ヨウ化水素又は臭化水素で処理することに
よるか、又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタ
ン中でヨードトリメチルシラン又は三臭化ホウ素で処理
することにより行うことができる。低級アルカノイルオ
キシ基が存在する場合には、これは、エーテル開裂の条
件下で同様に開裂される。
キシを表す式Ｉの化合物において、これらの基から所望
の場合には後でヒドロキシ基を遊離させることができ
る。メトキシ基は、メトキシアリールエーテルの開裂に
好適な方法を用いて、自体公知の方法で離脱させて、ヒ
ドロキシ基にすることができる。例えばエーテル開裂
は、反応条件下で不活性である溶剤、例えば無水酢酸又
は酢酸中で、ヨウ化水素又は臭化水素で処理することに
よるか、又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタ
ン中でヨードトリメチルシラン又は三臭化ホウ素で処理
することにより行うことができる。低級アルカノイルオ
キシ基が存在する場合には、これは、エーテル開裂の条
件下で同様に開裂される。
【００６５】Ｒ5が水素を表す相応する式Ｉの化合物を
得るために、Ｒ5がベンジル基を表す式Ｉの化合物か
ら、ベンジルアミン開裂のために自体公知の方法によ
り、このベンジル基を後で離脱させることができる。ベ
ンジル基の離脱は、還元又は水素化分解による開裂で、
例えばベンジル保護基の離脱のために変法ｇ）に記載の
条件で行ってよい。
得るために、Ｒ5がベンジル基を表す式Ｉの化合物か
ら、ベンジルアミン開裂のために自体公知の方法によ
り、このベンジル基を後で離脱させることができる。ベ
ンジル基の離脱は、還元又は水素化分解による開裂で、
例えばベンジル保護基の離脱のために変法ｇ）に記載の
条件で行ってよい。
【００６６】式Ｉの化合物を自体公知の方法で反応混合
物から単離し、精製することができる。酸付加塩を慣用
法で遊離の塩基に変換し、これを所望の場合には公知の
方法で薬理学上認容性の酸付加塩に変換することができ
る。
物から単離し、精製することができる。酸付加塩を慣用
法で遊離の塩基に変換し、これを所望の場合には公知の
方法で薬理学上認容性の酸付加塩に変換することができ
る。
【００６７】薬学上受入れ可能な式Ｉの化合物の酸付加
塩として、例えばそれと無機酸、例えばハロゲン化水素
酸、特に塩化水素酸、硫酸又はリン酸との塩、又はそれ
と有機酸、例えば低級脂肪族モノ−又はジカルボン酸、
例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸又は酢酸、
又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸又は場合によりベンゼン環がハロゲ
ン又は低級アルキルにより置換されたベンゼンスルホン
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、又はシクロヘキシ
ルアミンスルホン酸との塩が好適である。
塩として、例えばそれと無機酸、例えばハロゲン化水素
酸、特に塩化水素酸、硫酸又はリン酸との塩、又はそれ
と有機酸、例えば低級脂肪族モノ−又はジカルボン酸、
例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸又は酢酸、
又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸又は場合によりベンゼン環がハロゲ
ン又は低級アルキルにより置換されたベンゼンスルホン
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、又はシクロヘキシ
ルアミンスルホン酸との塩が好適である。
【００６８】式Ｉの化合物中でＡが、基ｂ）を表すか又
は式中でＱがヒドロキシプロピレン鎖を表す基ａ）を表
す場合、化合物はキラル中心を有し、２個の光学活性形
で又はラセミ体として存在しうる。本発明は、式Ｉの化
合物のラセミ混合物も光学異性体も包含する。光学活性
化合物は、ラセミ混合物から、自体公知の方法で、慣用
の分離法により、例えばキラル分離物質のクロマトグラ
フィーによる分離又は光学的に活性な酸を用いる好適な
塩の分別結晶により得ることができる。エナンチオマー
純粋化合物は、相応するエナンチオマー純粋出発化合物
から合成によっても製造することができる。そこで、例
えば、式III、IV又はVIIIの出発化合物の立体的純粋異
性体は、前記変法ａ）、ｂ）及びｄ）により、式Ｉの立
体的純粋化合物に変換することができる。
は式中でＱがヒドロキシプロピレン鎖を表す基ａ）を表
す場合、化合物はキラル中心を有し、２個の光学活性形
で又はラセミ体として存在しうる。本発明は、式Ｉの化
合物のラセミ混合物も光学異性体も包含する。光学活性
化合物は、ラセミ混合物から、自体公知の方法で、慣用
の分離法により、例えばキラル分離物質のクロマトグラ
フィーによる分離又は光学的に活性な酸を用いる好適な
塩の分別結晶により得ることができる。エナンチオマー
純粋化合物は、相応するエナンチオマー純粋出発化合物
から合成によっても製造することができる。そこで、例
えば、式III、IV又はVIIIの出発化合物の立体的純粋異
性体は、前記変法ａ）、ｂ）及びｄ）により、式Ｉの立
体的純粋化合物に変換することができる。
【００６９】式IIの出発化合物は公知であるか、又は自
体公知の方法で製造することができる。式IIの化合物
は、多数の互変異性体の形で存在し、式IIにより再生さ
れるエノール形５−フェニルピラゾール−３−オールの
他に、相応するケト形５−フェニルピラゾール−３−オ
ンも存在することは公知である。一般に、前記互変異性
体からの混合物が存在し、その組成は、置換基の種類に
応じて変化しうる。両方の形もしくはその混合物は、式
Ｉの化合物の本発明による製造のために使用することが
できる。従って、本願明細書中では、式IIの化合物は、
これらの化合物の全ての互変異性体の形が意図される。
体公知の方法で製造することができる。式IIの化合物
は、多数の互変異性体の形で存在し、式IIにより再生さ
れるエノール形５−フェニルピラゾール−３−オールの
他に、相応するケト形５−フェニルピラゾール−３−オ
ンも存在することは公知である。一般に、前記互変異性
体からの混合物が存在し、その組成は、置換基の種類に
応じて変化しうる。両方の形もしくはその混合物は、式
Ｉの化合物の本発明による製造のために使用することが
できる。従って、本願明細書中では、式IIの化合物は、
これらの化合物の全ての互変異性体の形が意図される。
【００７０】式IIの化合物は、５−フェニルピラゾリン
−３−オンの製造のために自体公知である方法により、
例えば一般式XIX：
−３−オンの製造のために自体公知である方法により、
例えば一般式XIX：
【００７１】
【化４５】
【００７２】［式中、Ｒ5は前記のものを表す］の置換
又は非置換のヒドラジンと一般式XX：
又は非置換のヒドラジンと一般式XX：
【００７３】
【化４６】
【００７４】［式中、Ｒ2’、Ｒ3’及びＲ4は前記のも
のを表す］のベンゾイル酢酸エステルとを縮合環化させ
るか、又は一般式XXI：
のを表す］のベンゾイル酢酸エステルとを縮合環化させ
るか、又は一般式XXI：
【００７５】
【化４７】
【００７６】［式中、Ｒ2’及びＲ3’は前記のものを表
す］のフェニルプロピオール酸エステルとを縮合環化さ
せて、得ることができる。反応は、反応条件下で不活性
である有機溶剤中で行う。Ｒ5が低級アルキル又はフェ
ニル低級アルキル基の場合には、反応の際に、Ｒ5が１
位又は２位に配列されている異性体化合物の混合物が生
じる。１位−置換と２位−置換化合物の比は、出発物及
び使用溶剤の種類に応じて、変化しうる。１位−置換及
び２位−置換化合物からの異性体−混合物は、自体公知
の方法で、分別結晶により、又はクロマトグラフィーに
より分離することができる。
す］のフェニルプロピオール酸エステルとを縮合環化さ
せて、得ることができる。反応は、反応条件下で不活性
である有機溶剤中で行う。Ｒ5が低級アルキル又はフェ
ニル低級アルキル基の場合には、反応の際に、Ｒ5が１
位又は２位に配列されている異性体化合物の混合物が生
じる。１位−置換と２位−置換化合物の比は、出発物及
び使用溶剤の種類に応じて、変化しうる。１位−置換及
び２位−置換化合物からの異性体−混合物は、自体公知
の方法で、分別結晶により、又はクロマトグラフィーに
より分離することができる。
【００７７】Ｒ5が水素を表す式IIの化合物中に、所望
の場合には、自体公知の方法で、ベンジル基Ｒ5をあと
から導入でき、その際、化合物とハロゲン化ベンジル、
有利に臭化ベンジルとを、反応条件下で不活性である有
機溶剤、例えば芳香族炭化水素、例えばトルエン中で、
塩基、例えばピリジン又は有利にコリジンの存在下に反
応させる。ベンジル化の際に、ピラゾール環の１位及び
２位でベンジル化された化合物からの異性体混合物を分
離することができる。これは、自体公知の方法で、例え
ば分別結晶又はクロマトグラフィーにより分離すること
ができる。
の場合には、自体公知の方法で、ベンジル基Ｒ5をあと
から導入でき、その際、化合物とハロゲン化ベンジル、
有利に臭化ベンジルとを、反応条件下で不活性である有
機溶剤、例えば芳香族炭化水素、例えばトルエン中で、
塩基、例えばピリジン又は有利にコリジンの存在下に反
応させる。ベンジル化の際に、ピラゾール環の１位及び
２位でベンジル化された化合物からの異性体混合物を分
離することができる。これは、自体公知の方法で、例え
ば分別結晶又はクロマトグラフィーにより分離すること
ができる。
【００７８】式IIIの化合物は公知であるか、又は自体
公知の方法で、又は自体公知の方法に類似の方法で製造
することができる。例えば、式Ｖのアミンと式XXX：
公知の方法で、又は自体公知の方法に類似の方法で製造
することができる。例えば、式Ｖのアミンと式XXX：
【００７９】
【化４８】
【００８０】［式中、Ｑは、前記のものを表し、Ｙは前
記のものを表し、有利にハロゲン、特に塩素又は臭素を
表し、Ｔは離脱基Ｘ又はヒドロキシを表す］の化合物と
を反応させ、引き続いて基Ｔを所望の場合には自体公知
の方法で他の離脱基Ｘに変えることにより、一般式III
a：
記のものを表し、有利にハロゲン、特に塩素又は臭素を
表し、Ｔは離脱基Ｘ又はヒドロキシを表す］の化合物と
を反応させ、引き続いて基Ｔを所望の場合には自体公知
の方法で他の離脱基Ｘに変えることにより、一般式III
a：
【００８１】
【化４９】
【００８２】［式中、Ｒ1、Ｒ2’、Ｒ3’、ｎ、Ｑ及び
Ｘは前記のものを表す］の化合物を得ることができる。
反応は、アミノアルキル化のために自体慣用である方法
により、例えば式Ｖの化合物と式VIの化合物との反応の
ための前記の条件で行うことができる。副反応を回避す
るために、式XXXの化合物を過剰に使用することが有利
である。式XXXの化合物中の基Ｔが離脱基Ｘを表す場合
には、両方の離脱基が式Ｖの化合物と同時に反応するの
を回避するために、式XXXの化合物中に含有される離脱
基の両方が異なる反応性を有する場合が有利である。式
Ｖのアミンと式XXXのハロゲンアルコールとが反応した
場合には、引き続いて、反応生成物中でヒドロキシ基を
自体公知の方法で基Ｘと交換することができる。そこ
で、ヒドロキシ化合物を、例えばハロゲン基Ｘの導入の
ために、自体公知の方法で塩化チオニル又はハロゲン化
リンと反応させることができる。スルホン酸基Ｘは、ヒ
ドロキシ化合物を相応するハロゲン化スルホン酸でアシ
ル化することにより、自体公知の方法で導入することが
できる。
Ｘは前記のものを表す］の化合物を得ることができる。
反応は、アミノアルキル化のために自体慣用である方法
により、例えば式Ｖの化合物と式VIの化合物との反応の
ための前記の条件で行うことができる。副反応を回避す
るために、式XXXの化合物を過剰に使用することが有利
である。式XXXの化合物中の基Ｔが離脱基Ｘを表す場合
には、両方の離脱基が式Ｖの化合物と同時に反応するの
を回避するために、式XXXの化合物中に含有される離脱
基の両方が異なる反応性を有する場合が有利である。式
Ｖのアミンと式XXXのハロゲンアルコールとが反応した
場合には、引き続いて、反応生成物中でヒドロキシ基を
自体公知の方法で基Ｘと交換することができる。そこ
で、ヒドロキシ化合物を、例えばハロゲン基Ｘの導入の
ために、自体公知の方法で塩化チオニル又はハロゲン化
リンと反応させることができる。スルホン酸基Ｘは、ヒ
ドロキシ化合物を相応するハロゲン化スルホン酸でアシ
ル化することにより、自体公知の方法で導入することが
できる。
【００８３】一般式IIIb：
【００８４】
【化５０】
【００８５】［式中、Ｒ2’、Ｒ3’、ｎ、ｐ、Ｂ及びＸ
は前記のものを表す］の化合物は、例えば、一般式VII
の化合物と一般式XXII：
は前記のものを表す］の化合物は、例えば、一般式VII
の化合物と一般式XXII：
【００８６】
【化５１】
【００８７】［式中、ｐ及びＢは前記のものを表す］の
化合物とを反応させ、かつ得られた一般式XXIII：
化合物とを反応させ、かつ得られた一般式XXIII：
【００８８】
【化５２】
【００８９】［式中、Ｒ2’、Ｒ3’、ｎ、ｐ及びＢは前
記のものを表す］の化合物中で、自体公知の方法で、ヒ
ドロキシ基を基Ｘと交換することによって得ることがで
きる。式VIIの化合物と式XXIIのアミンとの反応は、ア
ミノアルキル化のために自体慣用である方法により、例
えば、変法ｃ）及びｄ）のために記載の条件下で行うこ
とができる。
記のものを表す］の化合物中で、自体公知の方法で、ヒ
ドロキシ基を基Ｘと交換することによって得ることがで
きる。式VIIの化合物と式XXIIのアミンとの反応は、ア
ミノアルキル化のために自体慣用である方法により、例
えば、変法ｃ）及びｄ）のために記載の条件下で行うこ
とができる。
【００９０】式IVの化合物は、式VIIの化合物を、アミ
ノアルキル化のために慣用の条件下で、一般式XXIV：
ノアルキル化のために慣用の条件下で、一般式XXIV：
【００９１】
【化５３】
【００９２】［式中、Ａ’は前記のものを表す］のアミ
ノアルコールと反応させることにより得ることができ
る。
ノアルコールと反応させることにより得ることができ
る。
【００９３】式Ｖの化合物は自体公知であるか、又は自
体公知の方法又は自体公知の方法に類似の方法により製
造することができる。例えば式Ｖの化合物は、一般式XI
V：
体公知の方法又は自体公知の方法に類似の方法により製
造することができる。例えば式Ｖの化合物は、一般式XI
V：
【００９４】
【化５４】
【００９５】［式中、Ｒ2’、Ｒ3’及びｎは前記のもの
を表す］の相応する酸から出発して得ることができる。
例えば式XIVの酸の反応性酸誘導体と一般式XIII：
を表す］の相応する酸から出発して得ることができる。
例えば式XIVの酸の反応性酸誘導体と一般式XIII：
【００９６】
【化５５】
【００９７】［式中、Ｒ1は前記のものを表す］のアミ
ンとが反応して、相応するアミドになり、引き続いてこ
れは式Ｖの化合物に還元することができる。還元は、例
えば、変法ｆ）による式XIの化合物を還元するために記
載された条件下で行うことができる。
ンとが反応して、相応するアミドになり、引き続いてこ
れは式Ｖの化合物に還元することができる。還元は、例
えば、変法ｆ）による式XIの化合物を還元するために記
載された条件下で行うことができる。
【００９８】式XIVの酸は公知であるか、又は自体公知
の方法で得ることができる。
の方法で得ることができる。
【００９９】式VIの化合物は、自体公知の方法で、相応
する式IIの化合物と一般式XXIX：
する式IIの化合物と一般式XXIX：
【０１００】
【化５６】
【０１０１】［式中、Ｘ及びＱは前記のものを表し、
Ｔ’はアミノリシスにより離脱可能な基Ｙ又はヒドロキ
シを表す］の化合物とを反応させ、引き続き基Ｔ’を、
所望により、アミノリシスにより離脱可能な基Ｙに変え
ることにより得ることができる。反応は、式IIの化合物
と式IIIの化合物との変法ａ）による反応のために記載
された条件下で行うことができる。副反応を回避するた
めに、式XXIXの化合物を過剰に使用するのが有利であ
る。式XXIXの化合物中で、基Ｔ’が離脱基Ｙを表す場合
には、式XXIXの化合物中に含有される両方の離脱基が異
なる反応性を有する場合が有利である。Ｔ’がヒドロキ
シを表す式XXIXの化合物を使用する場合には、得られた
化合物のヒドロキシ基は、引き続き、自体公知の方法で
基Ｙに変えることができる。これは、前に、式IIIの化
合物の製造の際に記載された方法で行うことができる。
Ｔ’はアミノリシスにより離脱可能な基Ｙ又はヒドロキ
シを表す］の化合物とを反応させ、引き続き基Ｔ’を、
所望により、アミノリシスにより離脱可能な基Ｙに変え
ることにより得ることができる。反応は、式IIの化合物
と式IIIの化合物との変法ａ）による反応のために記載
された条件下で行うことができる。副反応を回避するた
めに、式XXIXの化合物を過剰に使用するのが有利であ
る。式XXIXの化合物中で、基Ｔ’が離脱基Ｙを表す場合
には、式XXIXの化合物中に含有される両方の離脱基が異
なる反応性を有する場合が有利である。Ｔ’がヒドロキ
シを表す式XXIXの化合物を使用する場合には、得られた
化合物のヒドロキシ基は、引き続き、自体公知の方法で
基Ｙに変えることができる。これは、前に、式IIIの化
合物の製造の際に記載された方法で行うことができる。
【０１０２】式VIIIの化合物は、式IIの化合物と一般式
XXV：
XXV：
【０１０３】
【化５７】
【０１０４】［式中、Ａ及びＸは前記のものを表し、Ｄ
は加溶媒分解により又は水素化分解により離脱可能な保
護基を表す］の化合物とを反応させ、かつ得られた一般
式XXVI：
は加溶媒分解により又は水素化分解により離脱可能な保
護基を表す］の化合物とを反応させ、かつ得られた一般
式XXVI：
【０１０５】
【化５８】
【０１０６】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6’、Ｒ7’、Ａ及び
Ｄは前記のものを表す］の反応生成物から保護基を再び
離脱させることにより得ることができる。式IIの化合物
と式XXVの化合物との反応は、自体公知の方法で、例え
ば変法ａ）による式IIの化合物と式IIIの化合物との反
応のために記載された条件下で行うことができる。保護
基Ｄとしては、例えば水素化分解により離脱可能な基、
例えばパラジウム触媒の存在下の接触水素化により離脱
されうるベンジルが好適である。
Ｄは前記のものを表す］の反応生成物から保護基を再び
離脱させることにより得ることができる。式IIの化合物
と式XXVの化合物との反応は、自体公知の方法で、例え
ば変法ａ）による式IIの化合物と式IIIの化合物との反
応のために記載された条件下で行うことができる。保護
基Ｄとしては、例えば水素化分解により離脱可能な基、
例えばパラジウム触媒の存在下の接触水素化により離脱
されうるベンジルが好適である。
【０１０７】式XXVの化合物は、公知であるか又は自体
公知の方法で、例えば式IIIの化合物の製造と同様にし
て得ることができる。例えば一般式XXVa：
公知の方法で、例えば式IIIの化合物の製造と同様にし
て得ることができる。例えば一般式XXVa：
【０１０８】
【化５９】
【０１０９】［式中、Ｒ1、Ｑ、Ｄ及びＸは前記のもの
を表す］の化合物は、式XIIIのアミン中にアミノ保護基
Ｄを導入し、引き続き保護されたアミンを式XIIの化合
物と反応させることにより得ることができ、かつ一般式
XXVb：
を表す］の化合物は、式XIIIのアミン中にアミノ保護基
Ｄを導入し、引き続き保護されたアミンを式XIIの化合
物と反応させることにより得ることができ、かつ一般式
XXVb：
【０１１０】
【化６０】
【０１１１】［式中、Ｄ、ｐ、Ｂ及びＸは前記のものを
表す］の化合物は、アミノ保護基Ｄを式XXIIのアミノア
ルコール中に導入し、引き続いてヒドロキシ基を基Ｘに
変えることにより得ることができる。
表す］の化合物は、アミノ保護基Ｄを式XXIIのアミノア
ルコール中に導入し、引き続いてヒドロキシ基を基Ｘに
変えることにより得ることができる。
【０１１２】Ｚが水素を表す式IXの化合物は、式IIの化
合物に相当する。Ｚが２，３−エポキシプロピル基を表
す式IXの化合物は、自体公知の方法で、相応する式IIの
化合物とエピクロルヒドリンとを反応させることにより
得ることができる。反応は、式IIの化合物と式IIIの化
合物との反応のために記載された条件下で行うことがで
きる。この場合、過剰のエピクロルヒドリンを使用する
のが有利である。
合物に相当する。Ｚが２，３−エポキシプロピル基を表
す式IXの化合物は、自体公知の方法で、相応する式IIの
化合物とエピクロルヒドリンとを反応させることにより
得ることができる。反応は、式IIの化合物と式IIIの化
合物との反応のために記載された条件下で行うことがで
きる。この場合、過剰のエピクロルヒドリンを使用する
のが有利である。
【０１１３】Ｚ’が水素を表す式Ｘの化合物は、式Ｖの
化合物を表す。Ｚ’が２，３−エポキシプロピル基を表
す式Ｘの化合物は、自体公知の方法で、相応する式Ｖの
化合物からエピクロルヒドリンとの反応により得ること
ができる。反応は、式Ｖの化合物と式VIの化合物との反
応のために記載された反応条件下で行うことができる。
過剰のエピクロルヒドリンを使用するのが有利である。
化合物を表す。Ｚ’が２，３−エポキシプロピル基を表
す式Ｘの化合物は、自体公知の方法で、相応する式Ｖの
化合物からエピクロルヒドリンとの反応により得ること
ができる。反応は、式Ｖの化合物と式VIの化合物との反
応のために記載された反応条件下で行うことができる。
過剰のエピクロルヒドリンを使用するのが有利である。
【０１１４】式XIの出発化合物は、薬理学上有効な化合
物、例えば式Ieの化合物の製造のための重要な中間体で
ある新規の化合物である。
物、例えば式Ieの化合物の製造のための重要な中間体で
ある新規の化合物である。
【０１１５】式XIの化合物は、アミド形成のために自体
慣用の方法により、式Ｖのアミンと一般式XV：
慣用の方法により、式Ｖのアミンと一般式XV：
【０１１６】
【化６１】
【０１１７】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6”、Ｒ7’及びＱ’
は前記のものを表す］の酸又はその反応性酸誘導体とを
アミノアシル化に慣用の条件下で反応させて得ることが
できる。例えば式Ｖのアミンと式XVの酸の反応性誘導体
とを有利には反応条件下で不活性である溶剤中で、酸結
合性試薬の存在下に反応させることができる。式XVの酸
の反応性誘導体としては、特に酸ハロゲン化物、場合に
より混合酸無水物及びエステルがこれに該当する。溶剤
としてはハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン、
クロロホルム、ジクロルエタン又は四塩化炭素、芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はクロルベンゼ
ン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオ
キサン、ジメチルホルムアミド又はこれらの溶剤の混合
物が好適である。酸結合性試薬としては、有機又は無機
塩基が好適である。好適な有機塩基の例は、第三有機ア
ミン、特に第三低級アルキルアミン、例えばトリエチル
アミン、トリプロピルアミン又はＮ−低級アルキルピペ
リジンである。好適な無機塩基は、特にアルカリ金属炭
酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩である。アシル化剤とし
て酸自体又はエステルも使用する場合には、式Ｖの化合
物と式XVの酸との反応を有利には脱水試薬、例えばぺプ
チド化学からアミド形成に好適な公知のカップリング試
薬の存在下に、実施することができる。反応性酸誘導体
の形成下に酸と現場反応することによってもアシル化を
促進する、このような試薬の例としては、特に、アルキ
ル−、有利にはシクロアルキルカルボジイミド、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルイミダゾ
ール又はＮ−低級アルキル−２−ハロゲンピリジニウム
塩、特にハロゲニド又はトシレート、有利にはＮ−メチ
ル−２−クロルピリジニウムヨージド（=Mukayama Reag
enz）が挙げられる。このようなカップリング試薬の存
在下での反応は、有利には、−３０〜＋５０℃の温度
で、中性反応条件下で、溶剤、例えばハロゲン化炭化水
素及び／又は芳香族炭化水素中で実施することができ
る。
は前記のものを表す］の酸又はその反応性酸誘導体とを
アミノアシル化に慣用の条件下で反応させて得ることが
できる。例えば式Ｖのアミンと式XVの酸の反応性誘導体
とを有利には反応条件下で不活性である溶剤中で、酸結
合性試薬の存在下に反応させることができる。式XVの酸
の反応性誘導体としては、特に酸ハロゲン化物、場合に
より混合酸無水物及びエステルがこれに該当する。溶剤
としてはハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン、
クロロホルム、ジクロルエタン又は四塩化炭素、芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はクロルベンゼ
ン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオ
キサン、ジメチルホルムアミド又はこれらの溶剤の混合
物が好適である。酸結合性試薬としては、有機又は無機
塩基が好適である。好適な有機塩基の例は、第三有機ア
ミン、特に第三低級アルキルアミン、例えばトリエチル
アミン、トリプロピルアミン又はＮ−低級アルキルピペ
リジンである。好適な無機塩基は、特にアルカリ金属炭
酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩である。アシル化剤とし
て酸自体又はエステルも使用する場合には、式Ｖの化合
物と式XVの酸との反応を有利には脱水試薬、例えばぺプ
チド化学からアミド形成に好適な公知のカップリング試
薬の存在下に、実施することができる。反応性酸誘導体
の形成下に酸と現場反応することによってもアシル化を
促進する、このような試薬の例としては、特に、アルキ
ル−、有利にはシクロアルキルカルボジイミド、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルイミダゾ
ール又はＮ−低級アルキル−２−ハロゲンピリジニウム
塩、特にハロゲニド又はトシレート、有利にはＮ−メチ
ル−２−クロルピリジニウムヨージド（=Mukayama Reag
enz）が挙げられる。このようなカップリング試薬の存
在下での反応は、有利には、−３０〜＋５０℃の温度
で、中性反応条件下で、溶剤、例えばハロゲン化炭化水
素及び／又は芳香族炭化水素中で実施することができ
る。
【０１１８】出発化合物として、Ｒ5が水素である式XV
の酸の誘導体を使用する場合には、これらは、アミド形
成のための前記反応条件下で、特にＱ’がメチレン基を
表す場合は、先ず部分的に一般式XVa：
の酸の誘導体を使用する場合には、これらは、アミド形
成のための前記反応条件下で、特にＱ’がメチレン基を
表す場合は、先ず部分的に一般式XVa：
【０１１９】
【化６２】
【０１２０】［式中、Ｒ4、Ｒ6”、Ｒ7’及びＱ’は前
記のものを表す］の相応する環状化合物に変換すること
ができ、次いで、これは式Ｖのアミンと更に反応する。
記のものを表す］の相応する環状化合物に変換すること
ができ、次いで、これは式Ｖのアミンと更に反応する。
【０１２１】式XVの酸は、自体公知の方法により、式II
の相応する化合物と、ハロゲンカルボン酸エステル又は
一般式XVIa及びXVIb：
の相応する化合物と、ハロゲンカルボン酸エステル又は
一般式XVIa及びXVIb：
【０１２２】
【化６３】
【０１２３】［式中、Ｑ’は前記のものを表し、Ｈａｌ
はハロゲン、特に塩素又は臭素を表し、Ｒ12は低級アル
キルを表す］の−ニトリルとを反応させ、かつ得られた
エステル又はニトリルを引き続き加水分解して、式XVの
酸にすることにより得ることができる。式IIの化合物と
式XVIa又はXVIbの化合物との反応は、５−フェニルピラ
ゾリン−３−オンの３位の酸素原子の所でアルキル化す
るための自体公知の方法により、塩基性条件下で、例え
ば変法ａ）のために記載の条件下で実施することができ
る。炭酸カリウムの存在下で、ジメチルホルムアミド中
で反応を実施するのが有利である。式XVの酸への引き続
く加水分解は、有利には、アルカリ性条件下で行う。式
XVの酸は、自体公知の方法で、その反応性酸誘導体に変
えることができる。この場合、これらを部分的に相応す
る式XVaの環状化合物に縮合することができる。式XVaの
環状化合物は、式XVの酸の反応性誘導体と同様にして、
式Ｖのアミンと更に反応させることができるので、式XV
の酸の誘導体及び式XVaの化合物からの事情によっては
可能な混合物の分離は不必要である。
はハロゲン、特に塩素又は臭素を表し、Ｒ12は低級アル
キルを表す］の−ニトリルとを反応させ、かつ得られた
エステル又はニトリルを引き続き加水分解して、式XVの
酸にすることにより得ることができる。式IIの化合物と
式XVIa又はXVIbの化合物との反応は、５−フェニルピラ
ゾリン−３−オンの３位の酸素原子の所でアルキル化す
るための自体公知の方法により、塩基性条件下で、例え
ば変法ａ）のために記載の条件下で実施することができ
る。炭酸カリウムの存在下で、ジメチルホルムアミド中
で反応を実施するのが有利である。式XVの酸への引き続
く加水分解は、有利には、アルカリ性条件下で行う。式
XVの酸は、自体公知の方法で、その反応性酸誘導体に変
えることができる。この場合、これらを部分的に相応す
る式XVaの環状化合物に縮合することができる。式XVaの
環状化合物は、式XVの酸の反応性誘導体と同様にして、
式Ｖのアミンと更に反応させることができるので、式XV
の酸の誘導体及び式XVaの化合物からの事情によっては
可能な混合物の分離は不必要である。
【０１２４】式XIの化合物は、一般式XXVII：
【０１２５】
【化６４】
【０１２６】［式中、Ｒ1’、Ｒ2”、Ｒ3’、ｎ、Ｑ’
及びＸは前記のものを表す］の化合物を式IIの相応する
化合物と反応させることにより得ることもできる。反応
は、自体公知の方法で、例えば変法ａ）で式IIの化合物
と式IIIの化合物との反応のために記載された条件で行
うことができる。
及びＸは前記のものを表す］の化合物を式IIの相応する
化合物と反応させることにより得ることもできる。反応
は、自体公知の方法で、例えば変法ａ）で式IIの化合物
と式IIIの化合物との反応のために記載された条件で行
うことができる。
【０１２７】式XXVIIの化合物は、一般式Va：
【０１２８】
【化６５】
【０１２９】［式中、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’及びｎは前
記のものを表す］のアミンと一般式XVII：
記のものを表す］のアミンと一般式XVII：
【０１３０】
【化６６】
【０１３１】［式中、Ｑ’及びＸは前記のものを表す］
の酸の反応性誘導体とをアミノアシル化のための慣用の
方法により反応させることで得ることができる。反応
は、例えば式Ｖのアミン化合物と式XVの酸の反応性誘導
体との反応のために記載の条件下で行うことができる。
式XVIIの酸の反応性誘導体として、そのハロゲン化物を
使用するのが有利である。
の酸の反応性誘導体とをアミノアシル化のための慣用の
方法により反応させることで得ることができる。反応
は、例えば式Ｖのアミン化合物と式XVの酸の反応性誘導
体との反応のために記載の条件下で行うことができる。
式XVIIの酸の反応性誘導体として、そのハロゲン化物を
使用するのが有利である。
【０１３２】式XIIの化合物は、Ａ”がベンジル基で保
護されたＮＨ−基を有する化合物を除いて、相応する式
Ｉの化合物を表す。
護されたＮＨ−基を有する化合物を除いて、相応する式
Ｉの化合物を表す。
【０１３３】一般式XIIa：
【０１３４】
【化６７】
【０１３５】［式中、Ｒ2IV、Ｒ3'"、Ｒ4、Ｒ5IV、Ｒ
6IV、Ｒ7'"及びｎは前記のものを表し、Ｒ12はベンジル
を表し、Ｑ”は場合により酸素原子に対しα−位で低級
アルキル基１〜２個により置換されていてよい（Ｃ
Ｈ2）m−基（ｍは２〜８を表す）を表す］の他の化合物
は、相応する一般式IIIc：
6IV、Ｒ7'"及びｎは前記のものを表し、Ｒ12はベンジル
を表し、Ｑ”は場合により酸素原子に対しα−位で低級
アルキル基１〜２個により置換されていてよい（Ｃ
Ｈ2）m−基（ｍは２〜８を表す）を表す］の他の化合物
は、相応する一般式IIIc：
【０１３６】
【化６８】
【０１３７】［式中、Ｒ2IV、Ｒ3'"、Ｒ12、ｎ、Ｑ”及
びＸは前記のものを表す］の化合物を変法ａ）のために
前に記載された条件下で反応させることにより得ること
ができる。式IIIcの化合物は、式IIIaの化合物の製造の
ために記載の方法により得ることができる。例えば、相
応する式XIVの酸は、ベンジルアミンと反応してベンジ
ルアミドにすることができ、これは引き続いて、アミン
に還元でき、次いで、相応する式XXXの化合物と反応し
て式IIIcの化合物にすることができる。
びＸは前記のものを表す］の化合物を変法ａ）のために
前に記載された条件下で反応させることにより得ること
ができる。式IIIcの化合物は、式IIIaの化合物の製造の
ために記載の方法により得ることができる。例えば、相
応する式XIVの酸は、ベンジルアミンと反応してベンジ
ルアミドにすることができ、これは引き続いて、アミン
に還元でき、次いで、相応する式XXXの化合物と反応し
て式IIIcの化合物にすることができる。
【０１３８】式Ｉの化合物及びその薬理学上受入れ可能
な酸付加塩は、重要な薬理特性により優れている。特
に、この化合物は、心臓循環作用特性を示し、かつ際立
った心拍低下作用により優れている。その際これらは虚
血性状態の治療のために、例えば冠状心臓疾患の際に、
有利な作用特性を有する。それというのも、物質群中に
細胞保護作用も存在するからである。
な酸付加塩は、重要な薬理特性により優れている。特
に、この化合物は、心臓循環作用特性を示し、かつ際立
った心拍低下作用により優れている。その際これらは虚
血性状態の治療のために、例えば冠状心臓疾患の際に、
有利な作用特性を有する。それというのも、物質群中に
細胞保護作用も存在するからである。
【０１３９】化合物の心臓作用特性は、薬理学的標準試
験方法で、試験管内及び生体内で実証することができ
る。
験方法で、試験管内及び生体内で実証することができ
る。
【０１４０】薬理学的検査法の記述：
１．最小毒性量の決定
２０〜２５ｇ重量の雄のマウスに検査物質３００ｍｇ／
ｋｇの最大用量を経口投与する。毒性症候について、動
物を３時間にわたり注意深く観察した。適用後７２時間
にわたり、付加的な全ての症候及び死亡例が記録されて
いる。随伴症状も観察され、記録されている。死亡又は
強い毒性症候が観察される場合、他のマウスに、毒性症
候がもはや現われないところまで、より僅かの用量を増
しながら投与する。死亡又は強い毒性症候を引き起こす
最低投与量は、次のＡ表に最小毒性投与量として記載す
る。Ａ表に記載の例の番号は、後記の製造例に関連す
る。
ｋｇの最大用量を経口投与する。毒性症候について、動
物を３時間にわたり注意深く観察した。適用後７２時間
にわたり、付加的な全ての症候及び死亡例が記録されて
いる。随伴症状も観察され、記録されている。死亡又は
強い毒性症候が観察される場合、他のマウスに、毒性症
候がもはや現われないところまで、より僅かの用量を増
しながら投与する。死亡又は強い毒性症候を引き起こす
最低投与量は、次のＡ表に最小毒性投与量として記載す
る。Ａ表に記載の例の番号は、後記の製造例に関連す
る。
【０１４１】
Ａ表
検査物質 最小毒性投与量（経口）
例Ｎｏ． ｍｇ／ｋｇ マウス
────────────────────────────
１ ＞３００
７ ＞３００
８ ＞３００
９ ＞３００
１５ ＞３００
１７ ＞３００
１８ ＞３００
２１ ＞３００
２６ ＞３００
４４ ３００
４６ ＞３００
４７ ＞３００
─────────────────────────────
２．心拍低下作用の試験管内立証
作用物質の心拍（ＦＲＱ）への直接的影響は、重量群２
５０〜３００ｇの雄のピルブライト−ホワィト（Pirbri
ght-white）モルモットの自発的に鼓動する単離された
右心房について検査した。次のＢ表に、物質投与２０分
後に、最初の値の７５％まで振動数が減少するという事
態になるその濃度が、ＦＲＱ７５としてμモル／ｌで記
載されている。Ｂ表に記載の、検査物質に関する例番号
は、後記の製造例に関連する。
５０〜３００ｇの雄のピルブライト−ホワィト（Pirbri
ght-white）モルモットの自発的に鼓動する単離された
右心房について検査した。次のＢ表に、物質投与２０分
後に、最初の値の７５％まで振動数が減少するという事
態になるその濃度が、ＦＲＱ７５としてμモル／ｌで記
載されている。Ｂ表に記載の、検査物質に関する例番号
は、後記の製造例に関連する。
【０１４２】
【表１】
【０１４３】３．細胞保護作用の試験管内立証
細胞保護作用を、重量群２５０〜３００ｇの雄のピルブ
ライト−ホワィトモルモットの単離され、培養液中に保
存され、電気的に刺激された左心房で検査した。培養液
を窒素で６０分間排気することにより、一時的低酸素を
引き起こした。低酸素の結果、心房の拘縮が生じる。低
酸素の期間にわたる拘縮の積分を、測定パラメーターと
して使用する。次のＣ表では、拘縮の積分が対照値の５
０％まで減少する、有効濃度をμモル／ｌで記載する。
ライト−ホワィトモルモットの単離され、培養液中に保
存され、電気的に刺激された左心房で検査した。培養液
を窒素で６０分間排気することにより、一時的低酸素を
引き起こした。低酸素の結果、心房の拘縮が生じる。低
酸素の期間にわたる拘縮の積分を、測定パラメーターと
して使用する。次のＣ表では、拘縮の積分が対照値の５
０％まで減少する、有効濃度をμモル／ｌで記載する。
【０１４４】
【表２】
【０１４５】単離された心筋細胞の実験室検査で、この
化合物は、細胞毒性物質、例えばベラトリジン又はオリ
ゴマイシン及びデソキシグルコースからの組合せ物に対
して、細胞保護作用を示した。
化合物は、細胞毒性物質、例えばベラトリジン又はオリ
ゴマイシン及びデソキシグルコースからの組合せ物に対
して、細胞保護作用を示した。
【０１４６】前記作用に基づき、式Ｉの化合物は、大き
な哺乳類、特にヒト用の心臓作用医薬品として、虚血性
状態、例えば冠状心臓疾患及びその後遺症、例えば心不
全の治療に好適である。使用すべき用量は、個人個人で
異なり、かつ治療すべき状態、使用物質及び適用形の種
類に応じ、当然、変化してよい。例えば非経口の処方物
は、一般に、経口の調合物より僅かの作用物質を含有す
る。しかしながら、一般に、大哺乳類、特にヒトへの適
用には、各用量当たり１〜２００ｍｇの作用物質を含有
する医薬形が好適である。
な哺乳類、特にヒト用の心臓作用医薬品として、虚血性
状態、例えば冠状心臓疾患及びその後遺症、例えば心不
全の治療に好適である。使用すべき用量は、個人個人で
異なり、かつ治療すべき状態、使用物質及び適用形の種
類に応じ、当然、変化してよい。例えば非経口の処方物
は、一般に、経口の調合物より僅かの作用物質を含有す
る。しかしながら、一般に、大哺乳類、特にヒトへの適
用には、各用量当たり１〜２００ｍｇの作用物質を含有
する医薬形が好適である。
【０１４７】薬剤として、式Ｉの化合物は、慣用の薬学
上助剤と共に、ガーレン式調合物、例えば錠剤、カプセ
ル、座薬又は溶液中に含有されてよい。これらのガーレ
ン式調合物は、慣用の固体又は液体担体物質、例えば乳
糖、デンプン又はタルク又は液体パラフィンを使用し
て、かつ／又は慣用の薬学上助剤、例えば錠剤砕解剤、
溶解助剤又は保存剤を使用して、自体公知の方法で製造
できる。
上助剤と共に、ガーレン式調合物、例えば錠剤、カプセ
ル、座薬又は溶液中に含有されてよい。これらのガーレ
ン式調合物は、慣用の固体又は液体担体物質、例えば乳
糖、デンプン又はタルク又は液体パラフィンを使用し
て、かつ／又は慣用の薬学上助剤、例えば錠剤砕解剤、
溶解助剤又は保存剤を使用して、自体公知の方法で製造
できる。
【０１４８】
【実施例】次の例により本発明を詳説するが、本発明は
これに限定されるものではない。
これに限定されるものではない。
【０１４９】新規化合物の構造は、分光学的検査、特に
ＮＭＲ−、質量−、ＩＲ−／又はＵＶ−スペクトルの解
析により保証した。
ＮＭＲ−、質量−、ＩＲ−／又はＵＶ−スペクトルの解
析により保証した。
【０１５０】例１：３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピラゾール Ａ）エタノール中の２１％ナトリウムメチラート溶液
（＝溶液Ｉ）１００ｍｌに、アセト酢酸エチルエステル
３２ｍｌを氷冷下に滴加した。２０分後、反応溶液に、
テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の３，４−ジメトキシ
ベンゾイルクロリド５０ｇの溶液（＝溶液II）７５ｍｌ
を滴加した。その後、反応混合物が、合計して、溶液Ｉ
１９０ｍｌ及び溶液II１７６ｍｌを含有するまで、反応
混合物に、２０分間隔で溶液Ｉ及び溶液IIの別量を交互
に滴加した。１６時間後に沈殿した塩を濾別し、テトラ
ヒドロフランで洗浄し、次いで水で浸潤させた。水性混
合物を氷冷下にｐＨ１まで酸性にし、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテルで抽出した。抽出物を蒸発乾固して、２−ア
セチル−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−酢酸
エチルエステル４５ｇが黄色油状物として得られた。
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピラゾール Ａ）エタノール中の２１％ナトリウムメチラート溶液
（＝溶液Ｉ）１００ｍｌに、アセト酢酸エチルエステル
３２ｍｌを氷冷下に滴加した。２０分後、反応溶液に、
テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の３，４−ジメトキシ
ベンゾイルクロリド５０ｇの溶液（＝溶液II）７５ｍｌ
を滴加した。その後、反応混合物が、合計して、溶液Ｉ
１９０ｍｌ及び溶液II１７６ｍｌを含有するまで、反応
混合物に、２０分間隔で溶液Ｉ及び溶液IIの別量を交互
に滴加した。１６時間後に沈殿した塩を濾別し、テトラ
ヒドロフランで洗浄し、次いで水で浸潤させた。水性混
合物を氷冷下にｐＨ１まで酸性にし、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテルで抽出した。抽出物を蒸発乾固して、２−ア
セチル−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−酢酸
エチルエステル４５ｇが黄色油状物として得られた。
【０１５１】Ｂ）Ａ）で得られた生成物４５ｇを水性エ
タノール１９７ｍｌ中で、酢酸ナトリウム０．７２ｇの
添加下に、沸騰させ、還流させた。引き続いて、反応混
合物をエタノールの添加下に３回蒸発乾固した。残分を
ジクロルメタン中に溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。引き続いて溶液を蒸発乾固して、３，４−ジメトキ
シベンゾイル酢酸エチルエステル３３ｇが黄色油状物と
して得られた。
タノール１９７ｍｌ中で、酢酸ナトリウム０．７２ｇの
添加下に、沸騰させ、還流させた。引き続いて、反応混
合物をエタノールの添加下に３回蒸発乾固した。残分を
ジクロルメタン中に溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。引き続いて溶液を蒸発乾固して、３，４−ジメトキ
シベンゾイル酢酸エチルエステル３３ｇが黄色油状物と
して得られた。
【０１５２】Ｃ）前記で得られた生成物３３ｇをエタノ
ール２５０ｍｌ中に添加し、反応混合物に、ヒドラジン
ヒドレート１０ｍｌを氷冷下に滴加した。室温で１６時
間静置した後、結晶化した反応生成物を濾別し、イソプ
ロパノールで洗浄し、乾燥させた。５−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−ピラゾリン−３−オン２４ｇが得ら
れた。
ール２５０ｍｌ中に添加し、反応混合物に、ヒドラジン
ヒドレート１０ｍｌを氷冷下に滴加した。室温で１６時
間静置した後、結晶化した反応生成物を濾別し、イソプ
ロパノールで洗浄し、乾燥させた。５−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−ピラゾリン−３−オン２４ｇが得ら
れた。
【０１５３】Ｄ）１−ブロム−３−クロルプロパン２９
ｍｌをジメチルホルムアミド３００ｍｌ中に溶かし、そ
の溶液に炭酸カリウム２４ｇを添加した。反応混合物
に、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチル−Ｎ−メチル−アミン１
８ｇの溶液を撹拌下に２時間かけて滴加した。引き続い
て、反応混合物を更に１時間撹拌した。次いで、生じた
塩を濾別した。濾液を浴温最大５０℃で濃縮し、残分を
０．５ｍクエン酸溶液２００ｍｌ中に溶かし、未反応の
ブロムクロルプロパンを除去するために、溶液をｔ−ブ
チルメチルエーテルで抽出した。次いで、水性相を、炭
酸水素ナトリウムの添加により、弱アルカリ性に調整
し、酢酸エチルエステルで繰り返し抽出した。引き続い
て、集めた酢酸エチルエステル抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮した。残分として、３−［Ｎ−（２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メ
チルアミノ］−プロピルクロリド２１ｇが得られた。
ｍｌをジメチルホルムアミド３００ｍｌ中に溶かし、そ
の溶液に炭酸カリウム２４ｇを添加した。反応混合物
に、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチル−Ｎ−メチル−アミン１
８ｇの溶液を撹拌下に２時間かけて滴加した。引き続い
て、反応混合物を更に１時間撹拌した。次いで、生じた
塩を濾別した。濾液を浴温最大５０℃で濃縮し、残分を
０．５ｍクエン酸溶液２００ｍｌ中に溶かし、未反応の
ブロムクロルプロパンを除去するために、溶液をｔ−ブ
チルメチルエーテルで抽出した。次いで、水性相を、炭
酸水素ナトリウムの添加により、弱アルカリ性に調整
し、酢酸エチルエステルで繰り返し抽出した。引き続い
て、集めた酢酸エチルエステル抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮した。残分として、３−［Ｎ−（２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メ
チルアミノ］−プロピルクロリド２１ｇが得られた。
【０１５４】Ｅ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ピラゾリン−３−オン１７ｇをジメチルホルムアミド
２００ｇ中に溶かした。溶液に炭酸カリウム１１ｇを添
加し、反応混合物を窒素雰囲気下に、１００℃で０．５
時間加熱した。次いで、ジメチルホルムアミド１５０ｍ
ｌ中の３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルクロリ
ド２１ｇの溶液を滴加した。２時間後に生じた塩を濾別
し、濾液を乾固するまで蒸発濃縮し、残分を酢酸エチル
エステル中に溶かした。引き続いて、未反応の５−
（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾリン−３−オ
ンを除去するために、溶液を７％水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ蒸発乾固
した。残分として、油状粗生成物３５ｇが残存した。こ
れらを、少し高められた圧力下で、溶離剤としてのｔ−
ブチルメチルエーテル／メタノール（１０：１）を使用
する微粒状シリカゲルのクロマトグラフィー（フラッシ
ュクロマトグラフィー）により精製した。表題化合物２
２．３ｇが油状物として得られた。
−ピラゾリン−３−オン１７ｇをジメチルホルムアミド
２００ｇ中に溶かした。溶液に炭酸カリウム１１ｇを添
加し、反応混合物を窒素雰囲気下に、１００℃で０．５
時間加熱した。次いで、ジメチルホルムアミド１５０ｍ
ｌ中の３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルクロリ
ド２１ｇの溶液を滴加した。２時間後に生じた塩を濾別
し、濾液を乾固するまで蒸発濃縮し、残分を酢酸エチル
エステル中に溶かした。引き続いて、未反応の５−
（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾリン−３−オ
ンを除去するために、溶液を７％水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ蒸発乾固
した。残分として、油状粗生成物３５ｇが残存した。こ
れらを、少し高められた圧力下で、溶離剤としてのｔ−
ブチルメチルエーテル／メタノール（１０：１）を使用
する微粒状シリカゲルのクロマトグラフィー（フラッシ
ュクロマトグラフィー）により精製した。表題化合物２
２．３ｇが油状物として得られた。
【０１５５】塩基のＩＲ−スペクトル（フィルムとし
て）：１５１３ｃｍ-1、１２６０ｃｍ-1、１２３６ｃｍ
-1。
て）：１５１３ｃｍ-1、１２６０ｃｍ-1、１２３６ｃｍ
-1。
【０１５６】塩形成のために、前記で得られた油状表題
化合物２．６ｇをイソプロパノール中に溶かし、この溶
液にイソプロパノール性２ｎ−塩酸溶液３．７ｍｌを添
加し、反応混合物を減圧で乾固するまで蒸発濃縮した。
残分として残存する塩をイソプロパノールから再結晶さ
せ、高真空下に８０℃で乾燥させた。融点１８９〜１９
２℃の３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルオ
キシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾ
ール−ヒドロクロリド２．１ｇが得られた。
化合物２．６ｇをイソプロパノール中に溶かし、この溶
液にイソプロパノール性２ｎ−塩酸溶液３．７ｍｌを添
加し、反応混合物を減圧で乾固するまで蒸発濃縮した。
残分として残存する塩をイソプロパノールから再結晶さ
せ、高真空下に８０℃で乾燥させた。融点１８９〜１９
２℃の３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルオ
キシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾ
ール−ヒドロクロリド２．１ｇが得られた。
【０１５７】例２：３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピラゾール トリフェニルホスフィン１．３１ｇをテトラヒドロフラ
ン１５ｍｌ中に溶かした。この溶液に、トルエン０．８
ｍｌ中のアゾジカルボン酸エチルエステル０．８ｍｌの
溶液１．６ｍｌを温度５℃で滴加した。５分後に、ジメ
チルホルムアミド１０ｍｌ中の５−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−ピラゾリン−３−オン１．１ｇの溶液を
滴加した。２０分後にテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の
３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロパノール１．２６ｇ
の溶液を滴加した。引き続いて、反応混合物を２０℃で
４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ
た。得られた粗生成物を例１Ｅ）に記載の方法によるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合
物１．１４ｇが油状塩基として得られた。これは、例１
Ｅ）に記載されるように、融点１８９〜１９２℃を有す
る塩酸塩に変えた。
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピラゾール トリフェニルホスフィン１．３１ｇをテトラヒドロフラ
ン１５ｍｌ中に溶かした。この溶液に、トルエン０．８
ｍｌ中のアゾジカルボン酸エチルエステル０．８ｍｌの
溶液１．６ｍｌを温度５℃で滴加した。５分後に、ジメ
チルホルムアミド１０ｍｌ中の５−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−ピラゾリン−３−オン１．１ｇの溶液を
滴加した。２０分後にテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の
３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロパノール１．２６ｇ
の溶液を滴加した。引き続いて、反応混合物を２０℃で
４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ
た。得られた粗生成物を例１Ｅ）に記載の方法によるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合
物１．１４ｇが油状塩基として得られた。これは、例１
Ｅ）に記載されるように、融点１８９〜１９２℃を有す
る塩酸塩に変えた。
【０１５８】例３：３−｛［Ｎ−（２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル）−ピペリジン−３−イル］
−メトキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−
ピラゾール Ａ）３−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン５．７５
ｇ、トリエチルアミン１３．８ｍｌ及び２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチルクロリド１０ｇからなる
混合物を還流下に４時間加熱した。冷却後に、反応混合
物を２ｎ塩酸水溶液約３０ｍｌで酸性にし、かつ未反応
の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルクロリ
ドをｔ−ブチルメチルエーテルを用いる抽出により分離
した。次いで、水性相を水酸化ナトリウムの添加により
アルカリ性に調整し、ジクロルメタンで抽出した。有機
相を分離し、乾燥させかつ蒸発濃縮した。Ｎ−［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−３−（ヒ
ドロキシメチル）−ピペリジン５．３ｇが得られた。
トキシフェニル）−エチル）−ピペリジン−３−イル］
−メトキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−
ピラゾール Ａ）３−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン５．７５
ｇ、トリエチルアミン１３．８ｍｌ及び２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチルクロリド１０ｇからなる
混合物を還流下に４時間加熱した。冷却後に、反応混合
物を２ｎ塩酸水溶液約３０ｍｌで酸性にし、かつ未反応
の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルクロリ
ドをｔ−ブチルメチルエーテルを用いる抽出により分離
した。次いで、水性相を水酸化ナトリウムの添加により
アルカリ性に調整し、ジクロルメタンで抽出した。有機
相を分離し、乾燥させかつ蒸発濃縮した。Ｎ−［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−３−（ヒ
ドロキシメチル）−ピペリジン５．３ｇが得られた。
【０１５９】Ｂ）前記で得られた生成物５．３ｇを、ジ
メチルホルムアミド０．１ｍｌが添加されているジクロ
ルメタン７０ｍｌ中に溶かし、かつ溶液に塩化チオニル
５ｍｌを添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌
し、蒸発濃縮し、かつトルエンで２回蒸散させた。残っ
た残分を、飽和炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルエス
テルからの混合物中に溶かした。有機相を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。残分として、Ｎ
−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−
３−（クロルメチル）−ピペリジン６．６ｇが得られ
た。
メチルホルムアミド０．１ｍｌが添加されているジクロ
ルメタン７０ｍｌ中に溶かし、かつ溶液に塩化チオニル
５ｍｌを添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌
し、蒸発濃縮し、かつトルエンで２回蒸散させた。残っ
た残分を、飽和炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルエス
テルからの混合物中に溶かした。有機相を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。残分として、Ｎ
−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−
３−（クロルメチル）−ピペリジン６．６ｇが得られ
た。
【０１６０】Ｃ）前記で得られた生成物６．６ｇと５−
（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾリン−３−オ
ン４．４ｇとを、例１Ｅ）に記載の方法により反応させ
た。得られた粗製表題化合物を、例１Ｅ）に記載のよう
にして精製した。表題化合物４．１ｇが油状塩基として
得られた。
（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾリン−３−オ
ン４．４ｇとを、例１Ｅ）に記載の方法により反応させ
た。得られた粗製表題化合物を、例１Ｅ）に記載のよう
にして精製した。表題化合物４．１ｇが油状塩基として
得られた。
【０１６１】塩形成のために、表題化合物４．１ｇをエ
タノール中に溶かし、かつエタノール中で、溶液にシュ
ウ酸１．０７ｇを添加した。融点１４７〜１５０℃の３
−｛［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エ
チル）−ピペリジン−３−イル］−メトキシ｝−３，４
−ジメトキシフェニル）−ピラゾール−モノヒドロゲン
オキサレート３．４ｇが得られた。
タノール中に溶かし、かつエタノール中で、溶液にシュ
ウ酸１．０７ｇを添加した。融点１４７〜１５０℃の３
−｛［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エ
チル）−ピペリジン−３−イル］−メトキシ｝−３，４
−ジメトキシフェニル）−ピラゾール−モノヒドロゲン
オキサレート３．４ｇが得られた。
【０１６２】例４：３−｛３−［Ｎ−（２−（３−メチ
ルフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピ
ルオキシ｝−２−メチル−５−（２−フルオルフェニ
ル）−ピラゾール Ａ）エタノール４００ｍｌ中の２−フルオルベンゾイル
酢酸エチルエステル１００ｇの溶液に、メチルヒドラジ
ン３２ｇを氷冷下に滴加した。反応を完了させるため
に、反応混合物を室温で２日間静置した。次いで、結晶
状に沈殿した２−メチル−５−（２−フルオルフェニ
ル）−ピラゾリン−３−オンを濾別した。
ルフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピ
ルオキシ｝−２−メチル−５−（２−フルオルフェニ
ル）−ピラゾール Ａ）エタノール４００ｍｌ中の２−フルオルベンゾイル
酢酸エチルエステル１００ｇの溶液に、メチルヒドラジ
ン３２ｇを氷冷下に滴加した。反応を完了させるため
に、反応混合物を室温で２日間静置した。次いで、結晶
状に沈殿した２−メチル−５−（２−フルオルフェニ
ル）−ピラゾリン−３−オンを濾別した。
【０１６３】Ｂ）前記で得られた生成物５ｇをジメチル
ホルムアミド６０ｍｌ中に溶かした。溶液に水素化ナト
リウム０．８６ｇ（パラフィン中の８０％溶液として）
を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次い
で、室温まで冷却し、１−ブロム−３−クロルプロパン
４．１ｇを添加し、かつ反応混合物を室温で１２時間撹
拌した。引き続いて、反応混合物を蒸発濃縮し、残分を
水中に入れ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル性
溶液を分離し、シリカゲルのフラッシュ−クロマトグラ
フィーにより精製した。３−（３−クロルプロピルオキ
シ）−２−メチル−５−（２−フルオルフェニル）−ピ
ラゾール４．８ｇが得られた。
ホルムアミド６０ｍｌ中に溶かした。溶液に水素化ナト
リウム０．８６ｇ（パラフィン中の８０％溶液として）
を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次い
で、室温まで冷却し、１−ブロム−３−クロルプロパン
４．１ｇを添加し、かつ反応混合物を室温で１２時間撹
拌した。引き続いて、反応混合物を蒸発濃縮し、残分を
水中に入れ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル性
溶液を分離し、シリカゲルのフラッシュ−クロマトグラ
フィーにより精製した。３−（３−クロルプロピルオキ
シ）−２−メチル−５−（２−フルオルフェニル）−ピ
ラゾール４．８ｇが得られた。
【０１６４】Ｃ）前記で得られた生成物２．４ｇ及びＮ
−メチル−２−（３−メチルフェニル）−エチルアミン
１．５ｇをジメチルホルムアミド７５ｍｌ中に溶かし
た。この溶液に微粉状無水炭酸カリウム２．５ｇを添加
した。反応混合物を浴温１００℃で１１時間撹拌した。
引き続いて、混合物を蒸発濃縮し、残分を水に入れ、か
つ反応生成物を酢酸エチルエステルで抽出した。有機層
を分離し、２ｍクエン酸水溶液で２回抽出した。引き続
いて、生成物のクエン酸水溶液を炭酸ナトリウムの添加
によりアルカリ性に調整し、反応生成物を酢酸エチルエ
ステルで抽出した。酢酸エチルエステル相を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。表題化合物１．０ｇ
が油状塩基として得られた。
−メチル−２−（３−メチルフェニル）−エチルアミン
１．５ｇをジメチルホルムアミド７５ｍｌ中に溶かし
た。この溶液に微粉状無水炭酸カリウム２．５ｇを添加
した。反応混合物を浴温１００℃で１１時間撹拌した。
引き続いて、混合物を蒸発濃縮し、残分を水に入れ、か
つ反応生成物を酢酸エチルエステルで抽出した。有機層
を分離し、２ｍクエン酸水溶液で２回抽出した。引き続
いて、生成物のクエン酸水溶液を炭酸ナトリウムの添加
によりアルカリ性に調整し、反応生成物を酢酸エチルエ
ステルで抽出した。酢酸エチルエステル相を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。表題化合物１．０ｇ
が油状塩基として得られた。
【０１６５】塩基のＩＲ−スペクトル（フィルムとし
て）：１５５５ｃｍ-1、１５０８ｃｍ-1、１４６４ｃｍ
-1。
て）：１５５５ｃｍ-1、１５０８ｃｍ-1、１４６４ｃｍ
-1。
【０１６６】塩形成のために、表題化合物０．９ｇをエ
タノール中に溶かし、溶液にＬ−（＋）−酒石酸１モル
量を添加し、蒸発濃縮した。３−｛３−［Ｎ−（２−
（３−メチルフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−プロピルオキシ｝−２−メチル−５−（２−フル
オルフェニル）−ピラゾール×１．１−ヒドロゲンタル
トレート１．２５ｇが無定形固体として得られた。
タノール中に溶かし、溶液にＬ−（＋）−酒石酸１モル
量を添加し、蒸発濃縮した。３−｛３−［Ｎ−（２−
（３−メチルフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−プロピルオキシ｝−２−メチル−５−（２−フル
オルフェニル）−ピラゾール×１．１−ヒドロゲンタル
トレート１．２５ｇが無定形固体として得られた。
【０１６７】例５：３−｛３−［Ｎ−（２−（４−ニト
ロフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピ
ルオキシ｝−５−（２−フルオルフェニル）−２−メチ
ル−ピラゾール Ａ）１−ブロム−３−クロルプロパン２６０ｍｌをアセ
トン４００ｍｌ中に溶かした。この溶液に炭酸カリウム
２３０ｇを添加した。反応混合物に、アセトン１１５ｍ
ｌ中のＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン１１５ｍｌの溶
液を、撹拌下に、浴温４０℃で、配分された３０分の期
間にわたり滴加した。引き続いて、反応混合物を４０℃
の温度で４時間撹拌した。次いで、沈殿した塩を濾別し
た。濾液を、温度４０℃で、減圧下に蒸発濃縮した。残
分を、ｐＨ１に達するまで、１６％塩酸水溶液で酸性に
し、かつ未反応１−ブロム−３−クロルプロパンを除去
するためにｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄した。
引き続いて、水性相を１６％水酸化ナトリウム溶液の添
加によりｐＨ８までにし、かつ酢酸エチルエステルで繰
り返し抽出した。集めた酢酸エチルエステル相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−プロピルクロリド７１ｇが
得られた。
ロフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピ
ルオキシ｝−５−（２−フルオルフェニル）−２−メチ
ル−ピラゾール Ａ）１−ブロム−３−クロルプロパン２６０ｍｌをアセ
トン４００ｍｌ中に溶かした。この溶液に炭酸カリウム
２３０ｇを添加した。反応混合物に、アセトン１１５ｍ
ｌ中のＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン１１５ｍｌの溶
液を、撹拌下に、浴温４０℃で、配分された３０分の期
間にわたり滴加した。引き続いて、反応混合物を４０℃
の温度で４時間撹拌した。次いで、沈殿した塩を濾別し
た。濾液を、温度４０℃で、減圧下に蒸発濃縮した。残
分を、ｐＨ１に達するまで、１６％塩酸水溶液で酸性に
し、かつ未反応１−ブロム−３−クロルプロパンを除去
するためにｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄した。
引き続いて、水性相を１６％水酸化ナトリウム溶液の添
加によりｐＨ８までにし、かつ酢酸エチルエステルで繰
り返し抽出した。集めた酢酸エチルエステル相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−プロピルクロリド７１ｇが
得られた。
【０１６８】Ｂ）２−メチル−５−（２−フルオルフェ
ニル）−ピラゾリン−３−オン３．３ｇを１，３−ジメ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピ
リミドン５０ｍｌ中に溶かした。溶液に水素化ナトリウ
ム０．５５ｇ（パラフィン中の８０％溶液として）を添
加し、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混
合物に３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−プロ
ピルクロリド３．３ｇを添加し、８０℃で更に２時間撹
拌した。冷却後に、反応混合物にイソプロパノール性２
ｎ塩酸溶液１０ｍｌを添加し、次いで、混合物をアセト
ン及びｔ−ブチルメチルエーテル（１：３）からの混合
物２ｌ中に滴加した。生じた沈殿物を濾別し、炭酸ナト
リウム飽和水溶液及び酢酸エチルエステルからの混合物
中に溶かした。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルエ
ステルで繰り返し後抽出した。集めた酢酸エチルエステ
ル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。
得られた粗製塩基をシリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製した。３−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−プロピルオキシ］−２−メチル−５−（２−
フルオルフェニル）−ピラゾール４．４ｇが得られた。
ニル）−ピラゾリン−３−オン３．３ｇを１，３−ジメ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピ
リミドン５０ｍｌ中に溶かした。溶液に水素化ナトリウ
ム０．５５ｇ（パラフィン中の８０％溶液として）を添
加し、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混
合物に３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−プロ
ピルクロリド３．３ｇを添加し、８０℃で更に２時間撹
拌した。冷却後に、反応混合物にイソプロパノール性２
ｎ塩酸溶液１０ｍｌを添加し、次いで、混合物をアセト
ン及びｔ−ブチルメチルエーテル（１：３）からの混合
物２ｌ中に滴加した。生じた沈殿物を濾別し、炭酸ナト
リウム飽和水溶液及び酢酸エチルエステルからの混合物
中に溶かした。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルエ
ステルで繰り返し後抽出した。集めた酢酸エチルエステ
ル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。
得られた粗製塩基をシリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製した。３−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−プロピルオキシ］−２−メチル−５−（２−
フルオルフェニル）−ピラゾール４．４ｇが得られた。
【０１６９】Ｃ）前記で得られた生成物４．４ｇを水性
メタノール中に溶かした。溶液を塩酸で酸性にした。次
いで、触媒量の炭素上のパラジウムを添加し、反応混合
物を、水素を用いて、圧力６バール、室温で、２４時間
水素化した。引き続いて、触媒を濾別し、濾液を減圧下
に蒸発濃縮した。残った残分を炭酸ナトリウム飽和水溶
液及び酢酸エチルエステルからの混合物中に溶かした。
有機相を分離し、水性相を酢酸エチルエステルで繰り返
し後抽出した。集めた酢酸エチルエステル相を乾燥さ
せ、蒸発濃縮した。３−［３−（Ｎ−メチルアミノ）−
プロピルオキシ］−２−メチル−５−（２−フルオルフ
ェニル）−ピラゾール３．２ｇが得られた。
メタノール中に溶かした。溶液を塩酸で酸性にした。次
いで、触媒量の炭素上のパラジウムを添加し、反応混合
物を、水素を用いて、圧力６バール、室温で、２４時間
水素化した。引き続いて、触媒を濾別し、濾液を減圧下
に蒸発濃縮した。残った残分を炭酸ナトリウム飽和水溶
液及び酢酸エチルエステルからの混合物中に溶かした。
有機相を分離し、水性相を酢酸エチルエステルで繰り返
し後抽出した。集めた酢酸エチルエステル相を乾燥さ
せ、蒸発濃縮した。３−［３−（Ｎ−メチルアミノ）−
プロピルオキシ］−２−メチル−５−（２−フルオルフ
ェニル）−ピラゾール３．２ｇが得られた。
【０１７０】Ｄ）前記で得られた生成物３．１ｇを１，
３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミドン３０ｍｌ中に溶かした。溶液に炭酸カ
リウム３ｇを添加し、反応混合物を８０℃の温度で３０
分間撹拌した。次いで、２−（４−ニトロフェニル）−
エチルブロミド２．５ｇを添加し、反応混合物を５０℃
で５時間撹拌し、次いで２−（４−ニトロフェニル）−
エチルブロミド０．２５ｇをもう１度添加し、８０℃で
更に１３時間撹拌した。引き続いて、反応混合物を例５
Ｂ）に記載の方法で後処理した。表題化合物２．６ｇが
油状塩基として得られた。
３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミドン３０ｍｌ中に溶かした。溶液に炭酸カ
リウム３ｇを添加し、反応混合物を８０℃の温度で３０
分間撹拌した。次いで、２−（４−ニトロフェニル）−
エチルブロミド２．５ｇを添加し、反応混合物を５０℃
で５時間撹拌し、次いで２−（４−ニトロフェニル）−
エチルブロミド０．２５ｇをもう１度添加し、８０℃で
更に１３時間撹拌した。引き続いて、反応混合物を例５
Ｂ）に記載の方法で後処理した。表題化合物２．６ｇが
油状塩基として得られた。
【０１７１】ＩＲ−スペクトル（フィルムとして）：１
５５５ｃｍ-1、１５１５ｃｍ-1、１３４５ｃｍ-1。
５５５ｃｍ-1、１５１５ｃｍ-1、１３４５ｃｍ-1。
【０１７２】引き続いて、表題化合物を例４Ｃ）に記載
のようにして、ヒドロゲンタルトレートに変えた。表題
化合物のモノヒドロゲンタルトレート３．５４ｇが無定
形固体として得られた。
のようにして、ヒドロゲンタルトレートに変えた。表題
化合物のモノヒドロゲンタルトレート３．５４ｇが無定
形固体として得られた。
【０１７３】例６：３−｛３−［Ｎ−（３，４−ジメチ
ルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプ
ロピルオキシ｝−５−（２−フルオルフェニル）−２−
メチルピラゾール Ａ）３，４−ジメチル安息香酸５０ｇに塩化チオニル７
８ｇを添加し、反応混合物を還流下に加熱した。引き続
いて、反応混合物を蒸発濃縮し、残分をトルエン中に２
回入れ、再び蒸発濃縮した。３，４−ジメチルベンゾイ
ルクロリド５３ｇが得られた。
ルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプ
ロピルオキシ｝−５−（２−フルオルフェニル）−２−
メチルピラゾール Ａ）３，４−ジメチル安息香酸５０ｇに塩化チオニル７
８ｇを添加し、反応混合物を還流下に加熱した。引き続
いて、反応混合物を蒸発濃縮し、残分をトルエン中に２
回入れ、再び蒸発濃縮した。３，４−ジメチルベンゾイ
ルクロリド５３ｇが得られた。
【０１７４】Ｂ）メチルアミン４０％水溶液１０８ｍｌ
をテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶かした。この溶
液に３，４−ジメチルベンゾイルクロリド５３ｇを氷冷
下に滴加した。引き続いて、反応混合物を室温で１時間
撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下に半分の容積に
なるまで蒸発濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液を添加
し、濃塩酸で酸性にした。その際に沈殿した生成物を吸
引濾過し、乾燥箱中、４０℃で、水酸化カリウム上で乾
燥させた。Ｎ−メチル−３，４−ジメチルベンズアミド
４７ｇが得られた。
をテトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶かした。この溶
液に３，４−ジメチルベンゾイルクロリド５３ｇを氷冷
下に滴加した。引き続いて、反応混合物を室温で１時間
撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下に半分の容積に
なるまで蒸発濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液を添加
し、濃塩酸で酸性にした。その際に沈殿した生成物を吸
引濾過し、乾燥箱中、４０℃で、水酸化カリウム上で乾
燥させた。Ｎ−メチル−３，４−ジメチルベンズアミド
４７ｇが得られた。
【０１７５】Ｃ）水素化アルミニウムリチウム６．４ｇ
をテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に添加し、加熱沸騰
させた。テトラヒドロフラン中のＢ）で製造されたアミ
ド２５ｇの溶液を１時間にわたり滴加し、反応混合物を
還流で更に３時間加熱した。引き続いて、過剰の水素化
アルミニウムリチウムの除去のために、水酸化ナトリウ
ム水溶液を反応混合物に添加し、水及び酢酸エチルエス
テルで希釈した。沈殿した塩を濾別し、有機相を分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発濃縮した。Ｎ
−メチル−（３，４−ジメチルベンジル）−アミン２
２．５５ｇが得られた。
をテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に添加し、加熱沸騰
させた。テトラヒドロフラン中のＢ）で製造されたアミ
ド２５ｇの溶液を１時間にわたり滴加し、反応混合物を
還流で更に３時間加熱した。引き続いて、過剰の水素化
アルミニウムリチウムの除去のために、水酸化ナトリウ
ム水溶液を反応混合物に添加し、水及び酢酸エチルエス
テルで希釈した。沈殿した塩を濾別し、有機相を分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発濃縮した。Ｎ
−メチル−（３，４−ジメチルベンジル）−アミン２
２．５５ｇが得られた。
【０１７６】Ｄ）前記で得られた生成物１０ｇ及び水
０．２ｍｌをエピクロヒドリン５．２５ｍｌに温度２８
〜３０℃で滴加した。反応混合物を約３０℃で５時間撹
拌した。室温まで冷却後に、反応混合物に６０％水酸化
ナトリウム水溶液を滴加し、引き続いて、更に４０分間
撹拌した。後処理のために、反応混合物を水２６ｍｌ中
に注入した。析出した油状物を分離し、水酸化カリウム
で乾燥させた。水性相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル抽出物を乾燥させ、蒸発濃縮し、かつ残分として残存
する油状物は、油状物として析出した生成物の主要量と
一緒にした。２−［−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジ
ル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−オキシラン合計１
１．３ｇが得られた。
０．２ｍｌをエピクロヒドリン５．２５ｍｌに温度２８
〜３０℃で滴加した。反応混合物を約３０℃で５時間撹
拌した。室温まで冷却後に、反応混合物に６０％水酸化
ナトリウム水溶液を滴加し、引き続いて、更に４０分間
撹拌した。後処理のために、反応混合物を水２６ｍｌ中
に注入した。析出した油状物を分離し、水酸化カリウム
で乾燥させた。水性相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル抽出物を乾燥させ、蒸発濃縮し、かつ残分として残存
する油状物は、油状物として析出した生成物の主要量と
一緒にした。２−［−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジ
ル）−Ｎ−メチル−アミノメチル］−オキシラン合計１
１．３ｇが得られた。
【０１７７】Ｅ）５−（２−フルオルフェニル）−２−
メチルピラゾール−３−オン５００ｍｇを、無水炭酸カ
リウム３６０ｍｇと、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ
中、温度１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物を６
０℃迄冷却後に、Ｄ）で得られたオキシラン５３５ｍｌ
を添加した。引き続いて反応混合物を１００℃で８時間
撹拌した。後処理のために、反応混合物を蒸発濃縮し、
残分を水中に入れ、酢酸エチルエステルで抽出した。有
機相を分離し、蒸発濃縮した。残分として残存する粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し
た。表題化合物０．１１ｇが油状塩基として得られた。
メチルピラゾール−３−オン５００ｍｇを、無水炭酸カ
リウム３６０ｍｇと、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ
中、温度１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物を６
０℃迄冷却後に、Ｄ）で得られたオキシラン５３５ｍｌ
を添加した。引き続いて反応混合物を１００℃で８時間
撹拌した。後処理のために、反応混合物を蒸発濃縮し、
残分を水中に入れ、酢酸エチルエステルで抽出した。有
機相を分離し、蒸発濃縮した。残分として残存する粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し
た。表題化合物０．１１ｇが油状塩基として得られた。
【０１７８】ＩＲ−スペクトル（フィルムとして）：１
５５６ｃｍ-1、１４６２ｃｍ-1、７５４ｃｍ-1。
５５６ｃｍ-1、１４６２ｃｍ-1、７５４ｃｍ-1。
【０１７９】塩形成のために、前記で得られた表題塩基
３２０ｍｇをエタノール／酢酸エチルエステル（１：
１）からの混合物中に溶かし、かつ溶液にフマル酸１モ
ル量を添加した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた塩
を５０℃で乾燥させた。３−｛３−［Ｎ−（３，４−ジ
メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキ
シプロピルオキシ｝−５−（２−フルオルフェニル）−
２−メチルピラゾール−モノヒドロゲンフマレート５４
０ｍｇが無定形固体として得られた。
３２０ｍｇをエタノール／酢酸エチルエステル（１：
１）からの混合物中に溶かし、かつ溶液にフマル酸１モ
ル量を添加した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた塩
を５０℃で乾燥させた。３−｛３−［Ｎ−（３，４−ジ
メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキ
シプロピルオキシ｝−５−（２−フルオルフェニル）−
２−メチルピラゾール−モノヒドロゲンフマレート５４
０ｍｇが無定形固体として得られた。
【０１８０】例７：３−｛２−［Ｎ−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−１，１−ジメチルエトキシ｝−５−（３，４−ジメト
キシフェニル）−ピラゾール Ａ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾリン
−３−オン８．８ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌ中
に溶かし、炭酸カリウム５．５ｇを添加した。反応混合
物を窒素下に１００℃迄０．５時間加熱した。引き続い
て、２−ブロム−２−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル８．９ｇを８０℃で滴加した。８０℃で１時間撹拌
し、冷却し、かつ沈殿した塩を濾別した。濾液を真空中
で蒸発濃縮し、残分をｔ−ブチルメチルエーテル中に溶
かした。濾別後に不溶性分を飽和食塩溶液で洗浄し、蒸
発濃縮した。３−（２−エトキシカルボニルプロピル−
２−オキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−
ピラゾール１０ｇが油状物として得られた。
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−１，１−ジメチルエトキシ｝−５−（３，４−ジメト
キシフェニル）−ピラゾール Ａ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾリン
−３−オン８．８ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌ中
に溶かし、炭酸カリウム５．５ｇを添加した。反応混合
物を窒素下に１００℃迄０．５時間加熱した。引き続い
て、２−ブロム−２−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル８．９ｇを８０℃で滴加した。８０℃で１時間撹拌
し、冷却し、かつ沈殿した塩を濾別した。濾液を真空中
で蒸発濃縮し、残分をｔ−ブチルメチルエーテル中に溶
かした。濾別後に不溶性分を飽和食塩溶液で洗浄し、蒸
発濃縮した。３−（２−エトキシカルボニルプロピル−
２−オキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−
ピラゾール１０ｇが油状物として得られた。
【０１８１】Ｂ）前記で得られた生成物１０ｇを２０％
苛性ソーダ溶液２０ｍｌ及びエタノール４０ｍｌからの
混合物中に溶かし、反応混合物を還流下に２時間加熱し
た。冷却後に、濃塩酸でｐＨ１まで酸性にし、反応混合
物をｔ−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した。集
めた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮し
た。３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−オ
キシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾ
ール９ｇが得られた。
苛性ソーダ溶液２０ｍｌ及びエタノール４０ｍｌからの
混合物中に溶かし、反応混合物を還流下に２時間加熱し
た。冷却後に、濃塩酸でｐＨ１まで酸性にし、反応混合
物をｔ−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した。集
めた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮し
た。３−（２−ヒドロキシカルボニルプロピル−２−オ
キシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾ
ール９ｇが得られた。
【０１８２】Ｃ）前記で得られた生成物５ｇをジクロル
メタン中で浸潤させ、トリエチルアミン４．５ｍｌを室
温で添加し、−３０℃まで冷却し、メタンスルホン酸ク
ロリド１．２８ｍｌを添加した。反応混合物を−３０℃
で１時間撹拌し、次いで、へらの先１杯分の量のピロリ
ジノピリジンを添加し、室温まで加温した。１２時間
後、ジクロルメタンで希釈した。クエン酸性塩化ナトリ
ウム溶液での抽出による塩基性成分の除去後に、有機相
を濃ソーダ溶液で洗浄して、酸不含にし、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、蒸発濃縮した。２，２−ジメチル−６−
（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾロ（５，１）
オキサゾール３．７ｇが得られた。融点：１２０〜１３
０℃。
メタン中で浸潤させ、トリエチルアミン４．５ｍｌを室
温で添加し、−３０℃まで冷却し、メタンスルホン酸ク
ロリド１．２８ｍｌを添加した。反応混合物を−３０℃
で１時間撹拌し、次いで、へらの先１杯分の量のピロリ
ジノピリジンを添加し、室温まで加温した。１２時間
後、ジクロルメタンで希釈した。クエン酸性塩化ナトリ
ウム溶液での抽出による塩基性成分の除去後に、有機相
を濃ソーダ溶液で洗浄して、酸不含にし、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、蒸発濃縮した。２，２−ジメチル−６−
（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾロ（５，１）
オキサゾール３．７ｇが得られた。融点：１２０〜１３
０℃。
【０１８３】Ｄ）前記で得られた生成物３．５ｇ及びＮ
−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチ
ルアミン４．２ｇをジグリム中に溶かし、窒素下に１５
０℃迄２時間加熱した。冷却後にメチル−ｔ−ブチルエ
ーテルで希釈し、クエン酸性塩化ナトリウム溶液で洗浄
して塩基不含にし、引き続いて飽和ソーダ溶液で洗浄し
て酸不含にした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発濃縮した。３−｛２−［Ｎ−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］−プロピル−２−オキシ｝−５−（３，４−
ジメトキシフェニル）−ピラゾール６ｇが得られた。
−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチ
ルアミン４．２ｇをジグリム中に溶かし、窒素下に１５
０℃迄２時間加熱した。冷却後にメチル−ｔ−ブチルエ
ーテルで希釈し、クエン酸性塩化ナトリウム溶液で洗浄
して塩基不含にし、引き続いて飽和ソーダ溶液で洗浄し
て酸不含にした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発濃縮した。３−｛２−［Ｎ−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］−プロピル−２−オキシ｝−５−（３，４−
ジメトキシフェニル）−ピラゾール６ｇが得られた。
【０１８４】Ｅ）無水テトラヒドロフラン中の前記で得
られた生成物６ｇの溶液をテトラヒドロフラン中の水素
化アルミニウムリチウムの１モル沸騰溶液２０ｍｌに滴
加した。反応混合物を還流で２時間加熱した。次いで、
後処理のために、水０．５７ｍｌ、１５％水素化ナトリ
ウム溶液０．７５ｍｌ及びもう１度水２．５ｍｌを次々
に氷冷下に添加した。沈殿した水酸化アルミニウムを濾
別し、濾液を蒸発濃縮した。残分を１ｍクエン酸水溶液
に溶かした。溶液を酢酸エチルエステルで洗浄した。引
き続いて、クエン酸溶液を分離し、炭酸ナトリウム水溶
液の添加によりアルカリ性に調整し、反応生成物を酢酸
エチルエステルで抽出した。酢酸エチルエステル相を乾
燥させ、蒸発濃縮した。粗生成物４．１ｇが得られ、こ
れをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
表題化合物２．７ｇが油状塩基として得られた。
られた生成物６ｇの溶液をテトラヒドロフラン中の水素
化アルミニウムリチウムの１モル沸騰溶液２０ｍｌに滴
加した。反応混合物を還流で２時間加熱した。次いで、
後処理のために、水０．５７ｍｌ、１５％水素化ナトリ
ウム溶液０．７５ｍｌ及びもう１度水２．５ｍｌを次々
に氷冷下に添加した。沈殿した水酸化アルミニウムを濾
別し、濾液を蒸発濃縮した。残分を１ｍクエン酸水溶液
に溶かした。溶液を酢酸エチルエステルで洗浄した。引
き続いて、クエン酸溶液を分離し、炭酸ナトリウム水溶
液の添加によりアルカリ性に調整し、反応生成物を酢酸
エチルエステルで抽出した。酢酸エチルエステル相を乾
燥させ、蒸発濃縮した。粗生成物４．１ｇが得られ、こ
れをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
表題化合物２．７ｇが油状塩基として得られた。
【０１８５】ＩＲ−スペクトル（フィルムとして）：１
５１２ｃｍ-1、１４６４ｃｍ-1、１２６１ｃｍ-1。
５１２ｃｍ-1、１４６４ｃｍ-1、１２６１ｃｍ-1。
【０１８６】引き続いて、表題化合物を例４Ｃに記載の
方法により塩形成のためにＬ−（＋）−酒石酸１モル量
と反応させた。３−｛２−［Ｎ−（２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−
１，１−ジメチルエトキシ｝−５−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−ピラゾール×１，２−ヒドロゲンタルト
レート３．５６ｇが無定形固体として得られた。
方法により塩形成のためにＬ−（＋）−酒石酸１モル量
と反応させた。３−｛２−［Ｎ−（２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−
１，１−ジメチルエトキシ｝−５−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−ピラゾール×１，２−ヒドロゲンタルト
レート３．５６ｇが無定形固体として得られた。
【０１８７】例８：３−｛６−［Ｎ−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−ヘキシルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピラゾール Ａ）６−ブロムヘキサノイルクロリド１０ｍｌを無水ジ
クロルメタン１００ｍｌ及び無水トルエン１００ｍｌか
らの混合物中に溶かした。溶液に、無水トルエン２５ｍ
ｌ中のＮ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−エチル］−アミン１３．６ｇ及びトリエチル
アミン９．５ｍｌの溶液を氷冷下に滴加した。引き続い
て、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。後処理のた
めに、沈殿した塩を濾別し、トルエンで洗浄した。濾液
を先ず１モルクエン酸溶液で、次いで炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮し
た。５−｛Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−ペンチル
ブロミド１９．３ｇが油状物として得られた。
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−ヘキシルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピラゾール Ａ）６−ブロムヘキサノイルクロリド１０ｍｌを無水ジ
クロルメタン１００ｍｌ及び無水トルエン１００ｍｌか
らの混合物中に溶かした。溶液に、無水トルエン２５ｍ
ｌ中のＮ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−エチル］−アミン１３．６ｇ及びトリエチル
アミン９．５ｍｌの溶液を氷冷下に滴加した。引き続い
て、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。後処理のた
めに、沈殿した塩を濾別し、トルエンで洗浄した。濾液
を先ず１モルクエン酸溶液で、次いで炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮し
た。５−｛Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−ペンチル
ブロミド１９．３ｇが油状物として得られた。
【０１８８】Ｂ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ピラゾリン−３−オン３．８５ｇを無水ジメチルホル
ムアミド５０ｍｌ中に溶かした。この溶液に微粒状炭酸
カリウム３．１５ｇを添加し、反応混合物を窒素雰囲気
下に、撹拌下で１００℃迄加熱した。反応混合物に、無
水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の５−｛Ｎ−［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル｝−ペンチルブロミド５．６ｇの溶
液をゆっくり滴加し、反応混合物を１００℃で更に２時
間撹拌した。後処理のために、沈殿した塩を冷却後に濾
別し、濾液を蒸発濃縮した。残存する油状残分を酢酸エ
チルエステル中に溶かし、未反応５−（３，４−ジメト
キシフェニル）−ピラゾリン−３−オンの除去のために
７％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。３−
｛５−［Ｎ−（２−（３，４−ジメチルオキシフェニ
ル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−ペン
チルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−
ピラゾール６．５ｇが油状物として得られた。
−ピラゾリン−３−オン３．８５ｇを無水ジメチルホル
ムアミド５０ｍｌ中に溶かした。この溶液に微粒状炭酸
カリウム３．１５ｇを添加し、反応混合物を窒素雰囲気
下に、撹拌下で１００℃迄加熱した。反応混合物に、無
水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の５−｛Ｎ−［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル｝−ペンチルブロミド５．６ｇの溶
液をゆっくり滴加し、反応混合物を１００℃で更に２時
間撹拌した。後処理のために、沈殿した塩を冷却後に濾
別し、濾液を蒸発濃縮した。残存する油状残分を酢酸エ
チルエステル中に溶かし、未反応５−（３，４−ジメト
キシフェニル）−ピラゾリン−３−オンの除去のために
７％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。３−
｛５−［Ｎ−（２−（３，４−ジメチルオキシフェニ
ル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−ペン
チルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−
ピラゾール６．５ｇが油状物として得られた。
【０１８９】Ｃ）前記で得られた生成物６．５ｇを、例
７Ｂ）に記載の方法により、水素化アルミニウムリチウ
ムで還元した。引き続いて、反応混合物を例７Ｅ）に記
載の方法により後処理した。表題化合物２．５ｇが油状
塩基として得られた。
７Ｂ）に記載の方法により、水素化アルミニウムリチウ
ムで還元した。引き続いて、反応混合物を例７Ｅ）に記
載の方法により後処理した。表題化合物２．５ｇが油状
塩基として得られた。
【０１９０】ＩＲ−スペクトル（フィルムとして）：１
５０９ｃｍ-1、１４６５ｃｍ-1、１２６１ｃｍ-1。
５０９ｃｍ-1、１４６５ｃｍ-1、１２６１ｃｍ-1。
【０１９１】引き続いて、例４Ｃ）に記載の方法によ
り、表題化合物を塩形成のためにＬ−（＋）−酒石酸１
モル量と反応させた。３−｛６−［Ｎ−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−ヘキシルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−ピラゾール×１，１−ヒドロゲンタルトレー
ト３．２５ｇが無定形固体として得られた。
り、表題化合物を塩形成のためにＬ−（＋）−酒石酸１
モル量と反応させた。３−｛６−［Ｎ−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−ヘキシルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−ピラゾール×１，１−ヒドロゲンタルトレー
ト３．２５ｇが無定形固体として得られた。
【０１９２】例９：３−｛２−［Ｎ−（２−（４−クロ
ルフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−エチル
オキシ｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチ
ルピラゾール ３−｛２−［Ｎ−（２−（４−クロルフェニル）−エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−エチルオキシ｝−５−（−
４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾール（例２
４参照）１．８ｇをジクロルメタン１００ｍｌ中に溶か
した。溶液にジクロルメタン中の三臭化ホウ素の１モル
溶液１０ｍｌを添加した。反応混合物を１２時間静置
し、次いで水中に添加し、ジクロルメタンで抽出した。
水性相を分離し、アルカリ性に調整し、ジクロルメタン
及びメタノールからの混合物で３回抽出し、集めた有機
相を乾燥させ、蒸発濃縮した。油状物として得られた粗
製表題化合物をジクロルメタン／メタノールを使用する
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。精製
された表題化合物を、例４Ｃ）に記載の方法により、塩
形成のためにＬ−（＋）−酒石酸１モル量と反応させ、
得られた塩をジエチルエーテル及びイソプロパノールか
らの混合物から晶出させた。融点９０〜９１℃を有する
３−｛２−［Ｎ−（２−（４−クロルフェニル）−エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−エチルオキシ｝−５−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピラゾール×１，
３−ヒドロゲンタルトレート１．１５ｇが得られた。
ルフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−エチル
オキシ｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチ
ルピラゾール ３−｛２−［Ｎ−（２−（４−クロルフェニル）−エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−エチルオキシ｝−５−（−
４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾール（例２
４参照）１．８ｇをジクロルメタン１００ｍｌ中に溶か
した。溶液にジクロルメタン中の三臭化ホウ素の１モル
溶液１０ｍｌを添加した。反応混合物を１２時間静置
し、次いで水中に添加し、ジクロルメタンで抽出した。
水性相を分離し、アルカリ性に調整し、ジクロルメタン
及びメタノールからの混合物で３回抽出し、集めた有機
相を乾燥させ、蒸発濃縮した。油状物として得られた粗
製表題化合物をジクロルメタン／メタノールを使用する
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。精製
された表題化合物を、例４Ｃ）に記載の方法により、塩
形成のためにＬ−（＋）−酒石酸１モル量と反応させ、
得られた塩をジエチルエーテル及びイソプロパノールか
らの混合物から晶出させた。融点９０〜９１℃を有する
３−｛２−［Ｎ−（２−（４−クロルフェニル）−エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−エチルオキシ｝−５−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピラゾール×１，
３−ヒドロゲンタルトレート１．１５ｇが得られた。
【０１９３】例１０：３−｛２−［Ｎ−（２−（４−ク
ロルフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−エチ
ルオキシ｝−５−（４−アセトキシフェニル）−２−メ
チルピラゾール ３−｛２−［Ｎ−（２−（４−クロルフェニル）−エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−エチルオキシ｝−５−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピラゾール（製造
は、例９参照）１００ｍｇをジクロルメタン２ｍｌ中に
溶かした。この溶液にピリジン０．１５ｍｌ及び無水酢
酸１ｍｌを添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し
た。引き続いて、反応混合物を減圧下に蒸発濃縮し、残
分を炭酸ナトリウム水溶液中に入れ、ジクロルメタンで
抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発濃縮した。
残分として残存する粗製表題化合物をｔ−ブチルメチル
エーテル中に入れた。塩形成のため、イソプロパノール
性２ｎ塩酸溶液を添加した。融点１６０〜１７５℃を有
する表題化合物の塩酸塩８０ｍｇが得られた。
ロルフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−エチ
ルオキシ｝−５−（４−アセトキシフェニル）−２−メ
チルピラゾール ３−｛２−［Ｎ−（２−（４−クロルフェニル）−エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−エチルオキシ｝−５−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピラゾール（製造
は、例９参照）１００ｍｇをジクロルメタン２ｍｌ中に
溶かした。この溶液にピリジン０．１５ｍｌ及び無水酢
酸１ｍｌを添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し
た。引き続いて、反応混合物を減圧下に蒸発濃縮し、残
分を炭酸ナトリウム水溶液中に入れ、ジクロルメタンで
抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発濃縮した。
残分として残存する粗製表題化合物をｔ−ブチルメチル
エーテル中に入れた。塩形成のため、イソプロパノール
性２ｎ塩酸溶液を添加した。融点１６０〜１７５℃を有
する表題化合物の塩酸塩８０ｍｇが得られた。
【０１９４】例１１：３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノ］−プロピ
ルオキシ｝−２−ベンジル−５−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−ピラゾール Ａ）３，４−ジメトキシベンゾイル酢酸エチルエステル
６．６ｇをエタノール中に懸濁させ、ベンジルヒドラジ
ン３．５ｇを氷冷下に１．５時間にわたり滴加した。反
応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、沈殿生成
物を濾別し、先ずエタノールで、次いでｔ−ブチルメチ
ルエーテルで洗浄した。５−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−ベンジルピラゾリン−３−オン４．３６ｇ
が得られた。
−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノ］−プロピ
ルオキシ｝−２−ベンジル−５−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−ピラゾール Ａ）３，４−ジメトキシベンゾイル酢酸エチルエステル
６．６ｇをエタノール中に懸濁させ、ベンジルヒドラジ
ン３．５ｇを氷冷下に１．５時間にわたり滴加した。反
応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、沈殿生成
物を濾別し、先ずエタノールで、次いでｔ−ブチルメチ
ルエーテルで洗浄した。５−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−ベンジルピラゾリン−３−オン４．３６ｇ
が得られた。
【０１９５】融点：１６４〜１６６℃。
【０１９６】Ｂ）前記生成物５．５ｇをジメチルホルム
アミド５０ｍｌ中に溶かした。溶液に水素化ナトリウム
０．５ｇを添加し、窒素雰囲気下に８０℃で０．５時間
撹拌した。次いで、１−ブロム−３−クロルプロパン
１．９７ｍｌを室温で滴加し、反応混合物を１４時間撹
拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発濃縮し、ｔ
−ブチルメチルエーテルに入れ、不溶性残分を濾別し
た。濾液を蒸発濃縮し、少し高めた圧力下での微粒状シ
リカゲルのクロマトグラフィー（＝フラッシュ−クロマ
トグラフィー）により精製した。３−（３−クロル−プ
ロピルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−ベンジル−ピラゾール７ｇが得られた。
アミド５０ｍｌ中に溶かした。溶液に水素化ナトリウム
０．５ｇを添加し、窒素雰囲気下に８０℃で０．５時間
撹拌した。次いで、１−ブロム−３−クロルプロパン
１．９７ｍｌを室温で滴加し、反応混合物を１４時間撹
拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発濃縮し、ｔ
−ブチルメチルエーテルに入れ、不溶性残分を濾別し
た。濾液を蒸発濃縮し、少し高めた圧力下での微粒状シ
リカゲルのクロマトグラフィー（＝フラッシュ−クロマ
トグラフィー）により精製した。３−（３−クロル−プ
ロピルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−ベンジル−ピラゾール７ｇが得られた。
【０１９７】Ｃ）前記で得られた生成物６ｇ及びホモベ
ラトリルアミン７ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ中
に溶かし、トリエチルアミン１０ｍｌを添加し、１２０
℃まで４時間加熱した。反応混合物を蒸発濃縮し、酢酸
エチルエステルに入れ、２ｍクエン酸で抽出した。引き
続いて、生成物のクエン酸水溶液を、炭酸水素ナトリウ
ムの添加によりアルカリ性に調整し、反応生成物を酢酸
エチルエステルで抽出した。抽出物は、少し高めた圧力
下での微粒状シリカゲルのクロマトグラフィー（＝フラ
ッシュ−クロマトグラフィー）により精製した。３−
｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
エチル）−アミノ］−プロピルオキシ｝−２−ベンジル
−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾール
４．９ｇが得られた。
ラトリルアミン７ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ中
に溶かし、トリエチルアミン１０ｍｌを添加し、１２０
℃まで４時間加熱した。反応混合物を蒸発濃縮し、酢酸
エチルエステルに入れ、２ｍクエン酸で抽出した。引き
続いて、生成物のクエン酸水溶液を、炭酸水素ナトリウ
ムの添加によりアルカリ性に調整し、反応生成物を酢酸
エチルエステルで抽出した。抽出物は、少し高めた圧力
下での微粒状シリカゲルのクロマトグラフィー（＝フラ
ッシュ−クロマトグラフィー）により精製した。３−
｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
エチル）−アミノ］−プロピルオキシ｝−２−ベンジル
−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾール
４．９ｇが得られた。
【０１９８】塩基のＩＲ−スペクトル（フィルムとし
て）：１５２４ｃｍ-1、１２６０ｃｍ-1、１２３６ｃｍ
-1。
て）：１５２４ｃｍ-1、１２６０ｃｍ-1、１２３６ｃｍ
-1。
【０１９９】例１２：３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノ］−プロピ
ルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピ
ラゾール ３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−エチル）−アミノ］−プロピルオキシ｝−２−ベ
ンジル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾ
ール４．９ｇを氷酢酸中に溶かし、炭素上のパラジウム
０．５ｇを添加し、水素圧８０バール、温度８０℃で、
２４時間の間水素化した。触媒の濾別後に、蒸発濃縮
し、苛性ソーダ溶液でアルカリ性に調整し（ｐＨ＝１
０）、生成物を酢酸エチルエステルで抽出した。有機相
を分離し、蒸発濃縮し、シリカゲルのフラッシュ−クロ
マトグラフィーにより精製した。３−｛３−［Ｎ−（２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミ
ノ］−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−ピラゾール１．１ｇが得られた。
−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノ］−プロピ
ルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピ
ラゾール ３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−エチル）−アミノ］−プロピルオキシ｝−２−ベ
ンジル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾ
ール４．９ｇを氷酢酸中に溶かし、炭素上のパラジウム
０．５ｇを添加し、水素圧８０バール、温度８０℃で、
２４時間の間水素化した。触媒の濾別後に、蒸発濃縮
し、苛性ソーダ溶液でアルカリ性に調整し（ｐＨ＝１
０）、生成物を酢酸エチルエステルで抽出した。有機相
を分離し、蒸発濃縮し、シリカゲルのフラッシュ−クロ
マトグラフィーにより精製した。３−｛３−［Ｎ−（２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミ
ノ］−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−ピラゾール１．１ｇが得られた。
【０２００】塩基のＩＲ−スペクトル（フィルムとし
て）：１５１１ｃｍ-1、１４６５ｃｍ-1、１２６２ｃｍ
-1。
て）：１５１１ｃｍ-1、１４６５ｃｍ-1、１２６２ｃｍ
-1。
【０２０１】塩形成のために、表題化合物１．１ｇをエ
タノール中に溶かし、溶液にＬ−（＋）−酒石酸１モル
量を添加し、蒸発濃縮した。３−｛３−［Ｎ−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノ］
−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピラゾール−モノヒドロゲンタルトレート１．４
６ｇが無定形固体として得られた。
タノール中に溶かし、溶液にＬ−（＋）−酒石酸１モル
量を添加し、蒸発濃縮した。３−｛３−［Ｎ−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノ］
−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピラゾール−モノヒドロゲンタルトレート１．４
６ｇが無定形固体として得られた。
【０２０２】例１３：３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−ベンジル−ピラゾール Ａ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾリン
−３−オン（製造は例１Ｃ）参照）５ｇをトルエン１０
０ｍｌ中に懸濁させた。この懸濁物に、先ずコリジン３
ｍｌ、引き続いてベンジルブロミド３．６ｍｌを滴加し
た。還流下での６時間の加熱後に冷却し、沈殿した結晶
を濾別し、イソプロパノールで洗浄した。得られた結晶
をジクロルメタン中に溶かし、２ｍクエン酸で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮し
た。精製のために、イソプロパノールから再結晶させ
た。融点１６５℃を有する５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−ベンジル−ピラゾリン−３−オン４ｇが
得られた。
−ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−ベンジル−ピラゾール Ａ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾリン
−３−オン（製造は例１Ｃ）参照）５ｇをトルエン１０
０ｍｌ中に懸濁させた。この懸濁物に、先ずコリジン３
ｍｌ、引き続いてベンジルブロミド３．６ｍｌを滴加し
た。還流下での６時間の加熱後に冷却し、沈殿した結晶
を濾別し、イソプロパノールで洗浄した。得られた結晶
をジクロルメタン中に溶かし、２ｍクエン酸で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮し
た。精製のために、イソプロパノールから再結晶させ
た。融点１６５℃を有する５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−ベンジル−ピラゾリン−３−オン４ｇが
得られた。
【０２０３】Ｂ）前記で得られた生成物６２ｇをジメチ
ルホルムアミド５００ｍｌ中に溶かした。溶液に炭酸カ
リウム３１ｇを添加し、反応混合物を窒素下に１００℃
で０．５時間加熱した。ジメチルホルムアミド７０ｍｌ
中の３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルクロリド５
６ｇの溶液の滴加後に、反応混合物を１００℃で更に４
時間加熱した。沈殿した塩を濾別し、濾液を蒸発乾固し
た。残分を０．７５ｎ塩酸３５０ｍｌに入れ、酢酸エチ
ルエステルで抽出した。水性酸性相を苛性ソーダ水溶液
の添加によりアルカリ性にし、酢酸エチルエステルで抽
出した。有機相の乾燥及び蒸発濃縮後に得られた粗生成
物をフラッシュ−クロマトグラフィーにより蒸発濃縮し
た。３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルオキ
シ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ベン
ジル−ピラゾール６８ｇが得られた。
ルホルムアミド５００ｍｌ中に溶かした。溶液に炭酸カ
リウム３１ｇを添加し、反応混合物を窒素下に１００℃
で０．５時間加熱した。ジメチルホルムアミド７０ｍｌ
中の３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルクロリド５
６ｇの溶液の滴加後に、反応混合物を１００℃で更に４
時間加熱した。沈殿した塩を濾別し、濾液を蒸発乾固し
た。残分を０．７５ｎ塩酸３５０ｍｌに入れ、酢酸エチ
ルエステルで抽出した。水性酸性相を苛性ソーダ水溶液
の添加によりアルカリ性にし、酢酸エチルエステルで抽
出した。有機相の乾燥及び蒸発濃縮後に得られた粗生成
物をフラッシュ−クロマトグラフィーにより蒸発濃縮し
た。３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルオキ
シ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ベン
ジル−ピラゾール６８ｇが得られた。
【０２０４】塩基のＩＲ−スペクトル（フィルムとし
て）：１５２４ｃｍ-1、１２６０ｃｍ-1、１２３６ｃｍ
-1。
て）：１５２４ｃｍ-1、１２６０ｃｍ-1、１２３６ｃｍ
-1。
【０２０５】アセトン１００ｍｌ中に溶かされた塩基
７．１ｇにアセトン２０ｍｌ中に溶かされたシュウ酸−
ジヒドレート１．６３ｇを滴加した。沈殿結晶を濾別
し、乾燥させた。融点１３５〜１３７℃を有する３−
｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルオキシ｝−５
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ベンジル−ピ
ラゾールのヒドロゲンオキサレート７．７ｇが得られ
た。
７．１ｇにアセトン２０ｍｌ中に溶かされたシュウ酸−
ジヒドレート１．６３ｇを滴加した。沈殿結晶を濾別
し、乾燥させた。融点１３５〜１３７℃を有する３−
｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルオキシ｝−５
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ベンジル−ピ
ラゾールのヒドロゲンオキサレート７．７ｇが得られ
た。
【０２０６】例１４：３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−ピラゾール Ａ）３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルオキ
シ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ベン
ジル−ピラゾール（製造は例１３参照）２ｇをメタノー
ル１０ｍｌ中に溶かし、窒素下で、パラジウム黒２ｇ上
に添加した。窒素下で撹拌された溶液に、９８％ギ酸
５．５ｍｌを添加した。窒素下で３時間の撹拌後に触媒
を濾別し、濾液を蒸発濃縮した。油状残分を飽和炭酸ナ
トリウム溶液に入れ、酢酸エチルエステルで繰り返し抽
出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発濃縮した。３−｛２−［Ｎ−（２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロ
ピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−
ピラゾール１．６ｇが油状塩基として得られた。これ
は、例１Ｅ）と同様にして融点１８９〜１９２℃の塩酸
塩に変換した。
−ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−ピラゾール Ａ）３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルオキ
シ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ベン
ジル−ピラゾール（製造は例１３参照）２ｇをメタノー
ル１０ｍｌ中に溶かし、窒素下で、パラジウム黒２ｇ上
に添加した。窒素下で撹拌された溶液に、９８％ギ酸
５．５ｍｌを添加した。窒素下で３時間の撹拌後に触媒
を濾別し、濾液を蒸発濃縮した。油状残分を飽和炭酸ナ
トリウム溶液に入れ、酢酸エチルエステルで繰り返し抽
出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発濃縮した。３−｛２−［Ｎ−（２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロ
ピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−
ピラゾール１．６ｇが油状塩基として得られた。これ
は、例１Ｅ）と同様にして融点１８９〜１９２℃の塩酸
塩に変換した。
【０２０７】前記例に記載の方法により次表に記載の式
Ｉの化合物も製造することができる。表中にｃｍ-1で記
載のＩＲ−バンドは各遊離塩基（他の記載が無い場合
は、フィルムとして）のＩＲ−スペクトルの特徴バンド
である。
Ｉの化合物も製造することができる。表中にｃｍ-1で記
載のＩＲ−バンドは各遊離塩基（他の記載が無い場合
は、フィルムとして）のＩＲ−スペクトルの特徴バンド
である。
【０２０８】
【表３】
【０２０９】
【表４】
【０２１０】
【表５】
【０２１１】
【表６】
【０２１２】例Ｉ：３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピラゾール−ヒドロクロリド含有錠剤 錠剤を１錠当たり次の組成で製造した： ３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル） −Ｎ−メチルアミノ］−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシ フェニル）−ピラゾール−ヒドロクロリド ２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％溶液） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖を１０％ゼラ
チン溶液と共に蒸発濃縮した。ペーストを破砕し、生じ
た顆粒を好適な薄板の上に置き、４５℃で乾燥させた。
乾燥顆粒は粉砕機を通し、ミキサー中で別の次に記載の
補助物質： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ と混合し、次いで２４０ｍｇの錠剤にプレスした。
ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピラゾール−ヒドロクロリド含有錠剤 錠剤を１錠当たり次の組成で製造した： ３−｛３−［Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル） −Ｎ−メチルアミノ］−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメトキシ フェニル）−ピラゾール−ヒドロクロリド ２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％溶液） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖を１０％ゼラ
チン溶液と共に蒸発濃縮した。ペーストを破砕し、生じ
た顆粒を好適な薄板の上に置き、４５℃で乾燥させた。
乾燥顆粒は粉砕機を通し、ミキサー中で別の次に記載の
補助物質： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ と混合し、次いで２４０ｍｇの錠剤にプレスした。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08
211/22 211/22
223/04 223/04
401/12 401/12
403/12 403/12
(72)発明者 ミヒャエル ムリーナーリーク
ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー コレ
ンロートシュトラーセ 57
(72)発明者 ディーター ツィークラー
ドイツ連邦共和国 ヘミンゲン ミュー
クゲンヴィンケル 44
(72)発明者 ラインハルト ビュックナー
ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー ホー
ムブルクヴェーク ８
(72)発明者 ヴィリー ビーレンベルク
ドイツ連邦共和国 アルフレート−ライ
ネ ホルツァーシュトラーセ 16 アー
(56)参考文献 特開 平９−151180（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−40267（ＪＰ，Ａ)
特開 昭56−152465（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−67674（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/415
A61K 31/445
A61K 31/55
A61P 9/00
A61P 9/10
C07D 207/08
C07D 211/22
C07D 223/04
C07D 401/12
C07D 403/12
C07D 231/20
Claims (16)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、ｎは１〜５の整数を表し、Ａは、一般式ａ： 【化２】 （式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｑは酸
素原子に対しα位で低級アルキル基１〜２個により置換
されていてもよい（ＣＨ２）ｍ−基を表し、ここで、ｍ
は２〜８を表す）の基を表すか、又は一般式ｂ： 【化３】 （式中、ｐは４〜６を表し、Ｂは酸素原子に対しα位で
低級アルキル基１〜２個により置換されていてもよい
（ＣＨ２）ｒ−基を表し、ここで、ｒは１〜３を表す）
の基を表し、Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル又は
ニトロを表すか、又はＲ ３、Ｒ６及びＲ７がヒドロキシ
でない場合には、低級アルカノイルオキシも表し、かつ
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシを表すか、又はＲ ２、Ｒ６及びＲ７がヒ
ドロキシでない場合には、低級アルカノイルオキシも表
すか、 又はＲ２及びＲ３は、２個の隣接する炭素原子と結合
し、一緒になって炭素原子１〜２個を有するアルキレン
ジオキシ基を表し、Ｒ４は、水素又は低級アルキルを表
し、Ｒ５は１又は２位に配置され、かつ水素、低級アル
キル又はフェニル低級アルキル基を表し、Ｒ６は、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオルメチル又はニトロを表すか、又はＲ
２、Ｒ３及びＲ７がヒドロキシでない場合には、低級ア
ルカノイルオキシも表し、かつＲ７は、 水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は
ハロゲンを表すか、又はＲ ２、Ｒ３及びＲ６がヒドロキ
シでない場合には、低級アルカノイルオキシも表すか、
又はＲ６及びＲ７は、２個の隣接する炭素原子と結合
し、一緒になって炭素原子１〜２個を有するアルキレン
ジオキシ基を形成する］の化合物並びにその生理学的認
容性の酸付加塩。 - 【請求項２】 Ａは式ａ）（式中、Ｒ１は低級アルキル
又は水素を表し、Ｑは（ＣＨ２）ｍ−基を表し、ここ
で、ｍは２〜６を表す）の基か、又は式ｂ）（式中、ｐ
は５である）の基を表す、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ４は水素を表し、かつＲ５は水素、炭
素原子１〜２個を有するアルキル又はベンジルを表す、
請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 ｎは２又は３を表す、請求項１から３ま
でのいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項５】 ｎは２又は３を表し、Ａは、式ａ）（式
中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｑは（ＣＨ
２）ｍ−基を表し、ここで、ｍは２〜４を表す）の基又
は式ｂ）（式中、ｐは５を表す）の基を表し、Ｒ２は、
水素、低級アルコキシ又はヒドロキシを表し、Ｒ３は水
素又は低級アルコキシを表し、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５
は水素又はベンジルを表し、Ｒ６は、水素、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ又はニトロを表し、かつＲ７は水素又
は低級アルコキシを表す、請求項１から４までのいずれ
か１項記載の化合物。 - 【請求項６】 ｎは２を表し、Ａは、式ａ）（式中、Ｒ
１はメチル又は水素を表し、Ｑは（ＣＨ２）ｍ−基）を
表し、ここで、ｍは３又は４を表す）の基を表し、Ｒ２
は、メトキシ又はヒドロキシを表し、Ｒ３はメトキシを
表し、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５は水素又はベンジルを表
し、Ｒ６は、メトキシ、水素又はヒドロキシを表し、か
つＲ７は、メトキシ又は水素を表す、請求項５記載の化
合物。 - 【請求項７】 請求項６記載の３−｛３−［Ｎ−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ］−プロピルオキシ｝−５−（３，４−ジメト
キシフェニル）−ピラゾール、３−｛３−［Ｎ−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ］−プロピルオキシ｝−５−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）−ピラゾール及びその生理学
的認容性の酸付加塩。 - 【請求項８】 請求項５記載の３−｛［Ｎ−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−ピペリジ
ン−３−イル］−メトキシ｝−５−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−ピラゾール及びその生理学的認容性の酸
付加塩。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物の薬理学的作用量
及び慣用の薬学的補助剤及び／又は担体を含有する心臓
循環作用薬剤。 - 【請求項１０】 一般式Ｉａ： 【化４】 ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｎは請求項１記載のものを
表し、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ６’及びＲ７’は、請求項１
に記載のＲ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７の定義から低級アル
カノイルオキシを除いたものを表す］の化合物を製造す
る際に、一般式II： 【化５】 ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６’及びＲ７’は、前記のもの
を表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在する場合
は、これはヒドロキシ保護基を有している］の化合物と
一般式III： 【化６】 ［式中、Ｒ２’、Ｒ３’、ｎ及びＡは、前記のものを表
すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在する場合は、
これはヒドロキシ保護基を有しており、かつＸは離脱可
能な基を表す］の化合物とを反応させ、引き続いて、ヒ
ドロキシ−保護基が存在する場合は、これを再び離脱さ
せ、かつ所望の場合には、得られた式Ia（式中、
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ６’及び／又はＲ７’はメトキシを
表す）の化合物中で、これらの基からヒドロキシ基を遊
離させ、及び／又は所望の場合には得られた式Ia（式
中、Ｒ５はベンジルを表す）の化合物からこのベンジル
基を離脱させ、かつ所望の場合には式Iaの遊離化合物を
その酸付加塩に変換するか又は酸付加塩を式Iaの遊離化
合物に変換することを特徴とする、一般式Iaの化合物の
製法。 - 【請求項１１】 一般式Iaの化合物を製造する際に、式
IIの化合物とトリフェニルホスフィンとを、一般式XVII
I： Ｒ１０ＯＯＣ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯＯＲ１１ XVIII ［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、各々低級アルキルを表
す］のアゾジカルボン酸エステルの存在下に反応させ、
反応生成物を一般式IV： 【化７】 ［式中、Ｒ２’、Ｒ３’、ｎ及びＡは、前記のものを表
すが、その際、基Ａ中に遊離のＮＨ−基が存在する場合
は、これはアミノ−保護基を有しており、かつ遊離のヒ
ドロキシ基が存在する場合は、これはヒドロキシ保護基
を有している］の化合物と反応させ、引き続いて、アミ
ノ−保護基及び／又はヒドロキシ−保護基が存在する場
合は、これを再び離脱させ、かつ所望の場合には、得ら
れた式Ia（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ６’及び／又はＲ
７’はメトキシを表す）の化合物中で、これらの基から
ヒドロキシ基を遊離させ、及び／又は所望の場合には得
られた式Ia(式中、Ｒ５はベンジルを表す)の化合物から
このベンジル基を離脱させ、 かつ所望の場合には式Iaの遊離化合物をその酸付加塩に
変換するか又は酸付加塩を式Iaの遊離化合物に変換する
ことを特徴とする、一般式Iaの化合物の製法。 - 【請求項１２】 一般式Ic： 【化８】 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｑ及びｎは、請求項１記載のもの
を表し、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ６’及びＲ７’は、請求項
１に記載のＲ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７の定義から低級ア
ルカノイルオキシを除いたものを表し、かつＲ５’は、
請求項１でＲ５のために記載されたものを表すが、その
際、基Ｑの鎖長ｍが３の場合には、Ｒ５’は酸素原子の
隣のピラゾール環の窒素原子に配置された低級アルキル
基又はフェニル低級アルキル基を表す］の化合物を製造
する際に、一般式Ｖ： 【化９】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３’及びｎは、前記のものを
表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在する場合に
は、これはヒドロキシ−保護基を有している］の化合物
と一般式VI： 【化１０】 ［式中、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’及びＱは、前記
のものを表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在す
る場合は、これはヒドロキシ保護基を有しており、かつ
Ｙはアミノリシスにより離脱可能な基を表す］の化合物
とを反応させ、引き続いて、ヒドロキシ−保護基が存在
する場合は、これを再び離脱させ、かつ所望の場合に
は、得られた式Ic（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ６’及び
／又はＲ７’はメトキシを表す）の化合物中で、これら
の基からヒドロキシ基を遊離させ、及び／又は所望の場
合には得られた式Ic（式中、Ｒ５’はベンジルを表す）
の化合物からこのベンジル基を離脱させ、かつ所望の場
合には式Icの遊離化合物をその酸付加塩に変換するか又
は酸付加塩を式Icの遊離化合物に変換することを特徴と
する、一般式Icの化合物の製法。 - 【請求項１３】 式Iaの化合物を製造する際に、一般式
VII： 【化１１】 ［式中、ｎ及びＹは、請求項１記載のものを表し、
Ｒ２’及びＲ３’は、請求項１に記載のＲ２及びＲ３の
定義から低級アルカノイルオキシを除いたものを表す
が、その際、遊離のヒドロキシ基が存在する場合には、
これはヒドロキシ−保護基を有している］の化合物と一
般式VIII： 【化１２】 ［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、請求項１記載のものを表
し、Ｒ６’及びＲ７’は、請求項１に記載の、Ｒ６及び
Ｒ７の定義から低級アルカノイルオキシを除いたものを
表すが、その際、遊離のヒドロキシ基が存在する場合
は、これはヒドロキシ保護基を有している］の化合物と
を反応させ、引き続いて、ヒドロキシ−保護基が存在す
る場合は、これを再び離脱させ、かつ所望の場合には、
得られた式Ia（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ６’及び／又
はＲ７’はメトキシを表す）の化合物中で、これらの基
からヒドロキシ基を遊離させ、及び／又は所望の場合に
は得られた式Ia（式中、Ｒ５はベンジルを表す）の化合
物からこのベンジル基を離脱させ、かつ所望の場合には
式Iaの遊離化合物をその酸付加塩に変換するか又は酸付
加塩を式Iaの遊離化合物に変換することを特徴とする、
式Iaの化合物の製法。 - 【請求項１４】 一般式Ie： 【化１３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、請求項１記載のも
のを表し、Ｒ３’及びＲ７’は、請求項１に記載のＲ３
及びＲ７の定義から低級アルカノイルオキシを除いたも
のを表し、Ｒ２”及びＲ６”は、請求項１に記載のＲ２
及びＲ６の定義からニトロ及び低級アルカノイルオキシ
を除いたものを表し、かつＱ’は、酸素原子に対しα位
で低級アルキル基１〜２個により置換されていてもよい
（ＣＨ２）ｍ’−基（式中、ｍ’は１〜７を表す）を表
す］の化合物を製造する際に、一般式XI： 【化１４】 ［式中、Ｒ２”Ｒ３’Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６”、Ｒ７’、ｎ
及びＱ’は、前記のものを表すが、その際、遊離のヒド
ロキシ基が存在する場合には、これはヒドロキシ−保護
基を有しており、Ｒ１’は、低級アルキル又はアミノ保
護基を表す］の化合物を還元し、引き続いて、アミノ−
保護基及び／又はヒドロキシ−保護基が存在する場合
は、これを再び離脱させ、かつ所望の場合には、得られ
た式Ie（式中、Ｒ２”、Ｒ３’、Ｒ６”及び／又は
Ｒ７’はメトキシを表す）の化合物中で、 これらの基からヒドロキシ基を遊離させ、及び／又は所
望の場合には得られた式Ie（式中、Ｒ５はベンジルを表
す）の化合物からこのベンジル基を離脱させ、かつ所望
の場合には式Ieの遊離化合物をその酸付加塩に変換する
か又は酸付加塩を式Ieの遊離化合物に変換することを特
徴とする、一般式Ieの化合物の製法。 - 【請求項１５】 一般式If： 【化１５】 ［式中、Ｒ４及びｎは、請求項１記載のものを表し、
Ａ’は、請求項１に記載のＡの定義からＯＨ−基を有す
る基を除いたものを表し、Ｒ５’”は請求項１にＲ５の
ために記載されたものを表すが、基Ａ’がＮＨ−基を有
する場合にはベンジルを表さず、かつＲ２’”、
Ｒ３”、Ｒ６’”及びＲ７”は、請求項１記載のＲ２、
Ｒ３、Ｒ６及びＲ７の定義からヒドロキシを除いたもの
を表すが、その際、 置換基Ｒ２’”、Ｒ３”、Ｒ６’”及びＲ７"のうちの
少なくとも１個は低級アルカノイルオキシを表す］の化
合物を製造する際に、一般式XII： 【化１６】 ［式中、ｎ及びＲ４は、前記のものを表し、Ｒ２ＩＶ、
Ｒ３’”、Ｒ６ＩＶ及びＲ７’”は、請求項１記載のＲ
２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７の定義から低級アルカノイルオ
キシを除いたものを表すが、その際、置換基Ｒ２ＩＶ、
Ｒ３’”、Ｒ６ＩＶ及びＲ７’”のうちの少なくとも１
個はヒドロキシを表し、Ｒ５ＩＶは、低級アルキル又は
フェニル低級アルキル基を表し、かつＡ”は、Ａ’のた
めに記載のものを表すが、基Ａ”中にＮＨ−基が存在す
る場合には、これはベンジル保護基により保護されてい
る］の化合物中で遊離のヒドロキシ基Ｒ２ＩＶ、
Ｒ３’”、Ｒ６’”及び／又はＲ７’”をアシル化し、
引き続いて、ベンジル保護基が存在する場合は、これを
再び離脱させ、かつ所望の場合には、得られた式If（式
中、Ｒ２’”、Ｒ３”、Ｒ６’”及び／又はＲ７”はメ
トキシを表す）の化合物中で、これらの基からヒドロキ
シ基を遊離させ、及び／又は所望の場合には得られた式
If（式中、Ｒ５’”はベンジルを表す）の化合物からこ
のベンジル基を離脱させ、かつ所望の場合には式Ifの遊
離化合物をその酸付加塩に変換するか又は酸付加塩を式
Ifの遊離化合物に変換することを特徴とする、一般式If
の化合物の製法。 - 【請求項１６】 一般式XI： 【化１７】 ［式中、Ｒ１’は、低級アルキル基又はアミノ保護基を
表し、Ｒ２”は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリ
フルオルメチル又は低級アルコキシを表し、かつＲ３’
は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ
を表すか、又はＲ２”及びＲ３’は、２個の隣接する炭
素原子と結合し、一緒になって炭素原子１〜２個を有す
るアルキレンジオキシ基を表し、ｎは１〜５の整数を表
し、Ｑ’は、酸素原子に対しα位で低級アルキル基１〜
２個により置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ’−基
（式中、ｍ’は１〜７を表す）を表し、Ｒ４は、水素又
は低級アルキルを表し、Ｒ５は１又は２位に配置され、
かつ水素、低級アルキル又はフェニル低級アルキル基を
表し、Ｒ６”は、水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン又はトリフルオルメチルを表し、かつ
Ｒ７’は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハ
ロゲンを表すか、又はＲ６”及びＲ７’は、２個の隣接
する炭素原子と結合し、一緒になって炭素原子１〜２個
を有するアルキレンジオキシ基を形成する］の化合物。
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