SK150694A3 - 1-(phenylalkylaminoalkoxy)-5-phenylpyrazole compounds, as their method and intermediates for their production - Google Patents
1-(phenylalkylaminoalkoxy)-5-phenylpyrazole compounds, as their method and intermediates for their production Download PDFInfo
- Publication number
- SK150694A3 SK150694A3 SK1506-94A SK150694A SK150694A3 SK 150694 A3 SK150694 A3 SK 150694A3 SK 150694 A SK150694 A SK 150694A SK 150694 A3 SK150694 A3 SK 150694A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- hydrogen
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Predložený vynález sa týka nových fenylalkylaminoalkylových zlúčenín, ktoré majú na alkylovom zvyšku 5-fenyl-pyrazolyl-3-oxisubstituenty, a ich solí, ako aj farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a spôsob a medziprodukty pre výrobu takýchto zlúčenín.The present invention relates to novel phenylalkylaminoalkyl compounds having 5-phenyl-pyrazolyl-3-oxisubstitutents on the alkyl moiety, and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions containing them and a process and intermediates for the preparation of such compounds.
Súčasný stav technikyThe state of the art
Z európskej patentovej prihlášky č. 7019 sú známe 3hydroxikarbonylmetoxi-5-fenylpyrazolové zlúčeniny a ich estery a amidy, ktoré majú schopnosti znižovať lipidy v krvi. Z európskej patentovej prihlášky č. 170861 sú známe 3-(aminoalkylaminokarbonylmetoxi)-5-fenylpyrazolové zlúčeniny, ktoré majú antiarytmické účinky, hlavne zvýšený účinok na odstraňovanie porúch srdcového rytmu.European patent application no. 7019 discloses 3-hydroxycarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds and esters and amides thereof which have the ability to reduce blood lipids. European patent application no. No. 170861 discloses 3- (aminoalkylaminocarbonylmethoxy) -5-phenylpyrazole compounds having antiarrhythmic effects, in particular an increased effect on cardiac arrhythmia.
Predkladaný vynález rieši úlohu objaviť nové 5-fenylpyrazolové zlúčeniny s cennými farmakologickými vlastnosťami. Predložený vynález dalej rieši úlohu objaviť nové farmaceutický účinné látky vhodné na znižovanie srdcovej frekvencie.The present invention solves the object of discovering novel 5-phenylpyrazole compounds with valuable pharmacological properties. The present invention further solves the task of discovering new pharmaceutical active substances suitable for lowering heart rate.
Nedávno sa zistilo, že nové, 5-fenylpyrazolové zlúčeniny ktoré majú v polohe 3 fenylalkylaminoalkyloxilový zvyšok podlá vynálezu, majú cenné, na srdce pôsobiace farmakologické vlastnosti a spôsobujú pokles srdcovej frekvencie s dobrým profilom účinnosti. Vzhíadom k ich profilu účinnosti sú tieto substancie vhodné podľa predloženého vynálezu ako účinné látky, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, na liečbu ischemických stavov.Recently, it has been found that the novel 5-phenylpyrazole compounds having the 3-position phenylalkylaminoalkyloxil moiety of the present invention possess valuable heart-acting pharmacological properties and cause a decrease in heart rate with a good efficacy profile. Because of their efficacy profile, these substances are useful in the present invention as heart rate reducing agents for the treatment of ischemic conditions.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec IThe invention relates to novel compounds having the general formula I
(I) kde n znamená celé číslo 1 až 5,(I) wherein n is an integer from 1 to 5,
A znamená skupinu všeobecnho vzorca aA is a group of formula a
-N-Q(a) kde R1 predstavuje vodík, alebo nižšiu alkylskupinu a-NQ (a) wherein R 1 is hydrogen or lower alkyl and
Q znamená (CH2)n - skupinu, kde n predstavuje 2 až 8, a ktorá prípadne v polohe a k atómu kyslíka môže byť substituovaná 1 až 2 nižšími alkylskupinami, alebo predstavuje 2-hydroxipropylénový reťazec, alebo A znamená skupinu všeobecného vzorca b 'Q represents a (CH 2 ) n - group wherein n represents 2 to 8 and which optionally in the position of the oxygen atom may be substituted by 1 to 2 lower alkyl groups, or represents a 2-hydroxipropylene chain, or A represents a group of formula b '
PP
B(b) kde p znamená 4 až 6 a B znamená (CH2 ) -skupinu, kde r znamená 1 až 3, a ktorá môže byť prípadne v polohe a r znamená 1 až 3, a ktorá môže byť prípadne v polohe a ku kyslíkovému atómu substituovaná 1 až 2 nižšími alkylskupinami,B (b) wherein p is 4 to 6 and B is (CH 2 ) -group, wherein r is 1 to 3, and which may optionally be in the position ar is 1 to 3, and which may optionally be in the position a to the oxygen an atom substituted with 1 to 2 lower alkyl groups,
R znamená vodík, halogén, nižší alkyl, nižší alkoxi, hydroxi, trifluormetyl alebo nitro alebo ked A neobsahuje žiadnu OH-skupinu a R , R a R nie sú hydroxi, znamená tiež nižšiu alkanoyloxi- skupinu aR is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl or nitro, or when A contains no OH-group and R, R and R are not hydroxyl, it is also a lower alkanoyloxy group and
R3 znamená vodík, halogén, nižší alkyl, nižší alkoxi, hydroxi alebo ked A neobsahuje OH-skupinu a R , R a R nie sú hydroxi, znamená tiež nižší alkanoyloxi aleboR 3 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, or when A does not contain an OH-group and R, R and R are not hydroxy, also means lower alkanoyloxy;
3« . .3 «. .
R a R su naviazane na dvoch susediacich atómoch uhlíka a spoločne predtavujú alkyléndioxi skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, .R @ 1 and R @ 2 are bonded to two adjacent carbon atoms and together represent an alkylene dioxide group having 1 to 2 carbon atoms,.
R znamená vodík alebo nižší alkyl,R is hydrogen or lower alkyl,
R5 je umiestnený v polohe 1 alebo 2 a znamená vodík, nižší alkyl alebo fenyl-nižšiu alkylovú skupinu,R 5 is located in the 1 or 2 position and represents hydrogen, lower alkyl or phenyl lower alkyl,
R6 znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxi, hydroxi, halogén, trifluormetyl alebo nitro, alebo v prípade, že A neobsahuje OH-skupmu a R , R a R nie sú hydroxi, znamená tiež alkanoyloxi aR 6 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl or nitro, or when A does not contain an OH group and R, R and R are not hydroxi, it is also alkanoyloxy;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxi, hydroxi alebo halogén, alebo ked A neobsahuje OH-skupinu a R , R a R nie sú hydroxi, znamená tiež nižší alkanoyloxi aleboR 7 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy or halogen, or when A does not contain an OH-group and R, R and R are not hydroxy, it also means lower alkanoyloxy;
R6 a R7 sú viazané na dva susediace atómy uhlíka a spoločne tvoria alkyléndioxiskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ako aj ich adičné soli s kyselinami.R 6 and R 7 are bonded to two adjacent carbon atoms and together form an alkylene dioxy group having 1 to 2 carbon atoms, as well as their acid addition salts.
Pokial v zlúčeninách, ktoré majú vzorec I substituenty R2, R3, R6 a R7 predstavujú nižšiu alkylovú skupinu fenylového kruhu, alebo ich obsahujú, prichádzajú ako tieto skupiny do úvahy skupiny lineárne, alebo rozvetvené a hlavne s 1 až 4, výhodne 1 až 2 atómami uhlíka a znamenajú hlavne metyl, metoxi alebo acetoxi. Pokial substituenty predstavujú halogén, prichádza do úvahy predovšetkým fluór, chlór alebo bróm, výhodne fluór alebo chlór.When in the compounds of formula I the substituents R 2 , R 3 , R 6 and R 7 represent or contain a lower alkyl group of the phenyl ring, such groups are suitable as linear or branched groups and in particular with 1 to 4, preferably 1 to 4, preferably 1 to 2 carbon atoms and are preferably methyl, methoxy or acetoxi. When the substituents are halogen, in particular fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine, are suitable.
Keď skupina A znamená skupinu vzorca a, znamená R1 výhodne nižší alkyl, . hlavne metyl, alebo vodík a Q znamená výhodne nesubstituovaný alkylénový reťazec (CH2)n, kde m znamená 2 až 6, hlavne 2, 3 alebo 4. V prípade, že A znamená skupinu vzorca b, obsahuje táto výhodne 6-členný kruh, to znamená, že p je výhodne 5 a B predstavuje výhodne nesubstituovaný alkylénový reťazec s 1 až 3 atómami uhlíka, predovšetkým metylénovú skupinu.When A is a group of formula a, R @ 1 is preferably lower alkyl. especially methyl, or hydrogen, and Q is preferably an unsubstituted alkylene chain (CH2) n, wherein m is 2 to 6, especially 2, 3 or 4. Where A is R b, comprises preferably the 6-membered ring, that is, p is preferably 5 and B is preferably an unsubstituted C 1 -C 3 alkylene chain, in particular a methylene group.
Substituenty R a R výhodne predstavujú nižšie alkoxiskupiny, predovšetkým metoxi, hydroxi, alebo vodík. Substituenty R6 a R7 výhodne predstavujú nižšie alkoxi, predovšetkým metoxi, hydroxi alebo vodík, alebo R6 prípadne znamená tiež nitro.The substituents R and R preferably represent lower alkoxy groups, in particular methoxy, hydroxy, or hydrogen. The substituents R 6 and R 7 preferably represent lower alkoxy, in particular methoxy, hydroxy or hydrogen, or R 6 optionally also represents nitro.
R4 výhodne znamená vodík. Ked R4 predstavuje nižší alkyl, je ním výhodne metyl. Nižšia alkylskupina alebo fenyl-nižšia alkylskupina R5 je výhodne umiestnená na atóme dusíka pyrazolového kruhu, ktorý je v susedstve s atómom kyslíka. R5 výhodne predstavuje vodík alebo tiež fenyl-nižšiu alkylskupinu. V prípade, že R5 predstavuje nižší alkyl, znamená tento výhodne metyl alebo etyl. V prípade, že R5 znamená fenyl-nižšiu alkylskupinu, môže jej alkylénový reťazec obsahovať 1 až 3 atómy uhlíka a skupina výhodne predstavuje benzyl.R 4 is preferably hydrogen. When R 4 represents lower alkyl, it is preferably methyl. The lower alkyl or phenyl-lower alkyl group R 5 is preferably located on the nitrogen atom of the pyrazole ring adjacent to the oxygen atom. R 5 is preferably hydrogen or also a phenyl-lower alkyl. When R 5 represents lower alkyl, this is preferably methyl or ethyl. Where R 5 is phenyl-lower alkyl group, its alkylene chain contains 1 to 3 carbon atoms and R is preferably benzyl.
Spôsobom podlá vynálezu sa získajú zlúčeniny, ktoré majú vzorec I a ich adičné soli s kyselinami tak, že známym spôsobom a) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca laAccording to the process of the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained in a manner known per se a) for the preparation of the compounds of the formula Ia
(la) kde R(la) where R
R5,R 5 ,
A a n majú vyššie uvedený význam a R2 , R3 , majúA and n are as defined above and R 2 , R 3 are
7 · · *· · význam uvedený pre R a R s výnimkou nižšieho alkanoyloxi, sa nechajú zlúčeniny všeobecného vzorca IIThe meaning given for R and R with the exception of lower alkanoylox, leaving the compounds of formula II
(II) kde R4, R5, R6 a R7 majú vyššie uvedený význam, kde však všetky voľné hydroxiskupiny sú chránené ochrannou skupinou pre hydroxiskupinu, reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III(II) wherein R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above, but wherein all free hydroxy groups are protected with a hydroxy protecting group, react with compounds of formula III
-(CH2)n-N-&-X (III) kde R2 , R3 , n a A majú vyššie uvedený význam, pričom sú všetky volné hydroxiskupiny chránené ochrannou skupinou pre hydroxiskupinu a X predstavuje odštiepitelnú skupinu a potom sa všetky ochranné skupiny pre hydroxiskupiny znovu odštiepia, alebo b) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca Ib- ( CH 2 ) n -N - & - X (III) wherein R 2 , R 3 , on A are as defined above, wherein all free hydroxy groups are protected with a hydroxy protecting group and X is a leaving group and then all protecting groups for hydroxy groups, cleavage again, or b) for the preparation of compounds of formula Ib
kde R2 , R3 , R4, R5, R6 , R7 a n majú vyššie uvedený význam awherein R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and n are as defined above and
A má význam uvedený pre A s výnimkou zvyšku, ktorý obsahuje 0Hskupinu, sa nechajú zlúčeniny ktoré majú vzorec II reagovať s trifenylfosfínom za prítomnosti esterov kyseliny azodikarboxilovej všeobecného vzorca XVIIIA is as defined for A except that the radical containing the OH group is reacted with compounds of formula II with triphenylphosphine in the presence of azodicarboxilic acid esters of formula XVIII
R10OOC - N = N - COOR11 (XVIII) kde R10 a R zreagovať 11 znamenajú vždy nižší alkyl a reakčný produkt sa nechá so zlúčeninami všeobecného vzorca IVR 10 OOC - N = N - COOR 11 (XVIII) wherein R 10 and R 11 are each lower alkyl and the reaction product is left with compounds of formula IV
(IV)(IV)
2*3' ' · kde R , R , n a A majú vyššie uvedené významy, pričom are všetky volné NH-skupiny vo zvyšku A sú chránené aminochrániacou skupinou a volné hydroxiskupiny ochrannými skupinymi pre hydroxiskupiny a potom sa prítomné amino- alebo hydroxi-ochranné skupiny odštiepia, aleboWherein R, R, n and A have the meanings given above, wherein all free NH-groups in the residue A are protected by an amino-protecting group and the free hydroxyl groups are protected by hydroxyl groups and then the amino- or hydroxyl-protecting groups present or
c) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca Icc) for the preparation of compounds of formula Ic
(.Ic) kde R1, R2 , R3 , R4, R6 , R7 , Q a n majú vyššie uvedený význam a R5 má význam uvedený pre R5, pričom však, ked je dĺžka reťazca m zvyšku Q 3, R5 predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo fenylnižšiu alkylskupinu umiestnenú na atóme dusíka, ktorý susedí s atómom kyslíka, so zlúčeninami všeobecného vzorca V(.Ic) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , Q and n are as defined above and R 5 is as defined for R 5 , however, when the chain length is m of Q 3 , R 5 is a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group located on a nitrogen atom adjacent to an oxygen atom with compounds of formula V
(V) kde R1, R2 , R3 a n majú vyššie uvedený význam, pričom však prítomné hydroxiskupiny sú zabezpečené ochrannou skupinou pre hydroxiskupiny, sa nechajú zreagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VI(V) wherein R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above but wherein the hydroxy groups present are provided with a hydroxy protecting group, they are reacted with compounds of formula VI
(VI) kde R, R,R,R aQ majú vyššie uvedené významy, pričom sú však všetky volné hydroxiskupiny chránené ochrannou skupinou pre hydroxiskupinu a Z znamená aminolyticky odštiepitelnú skupinu, a potom sa prítomné ochranné skupiny pre hydroxiskupinu opäť odštiepia, alebo(VI) wherein R, R, R, R and Q are as defined above, but all free hydroxy groups are protected with a hydroxy protecting group and Z is an aminolytically cleavable group, and then the hydroxy protecting groups present are cleaved again, or
d) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca la, sa zlúčený všeobecného vzorca VIId) for the preparation of compounds of the formula Ia, a compound of the formula VII is combined
(VII) kde R2 , R3 , n a Y majú vyžšie definovaný význam, pričom sú všetky prítomné volné hydroxiskupiny chránené ochrannou skupinou pre hydroxiskupinu, nechajú sa zreagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII(VII) wherein R 2 , R 3 , and Y are as defined above, wherein all free hydroxy groups present are protected with a hydroxy protecting group, reacted with compounds of formula VIII
(VIII) si kde R4, R5, R6 , R7 a A majú vyššie definovaný význam, pričom sú volné hydroxiskupiny chránené ochrannou skupinou pre hydroxiskupinu a potom sa prítomné ochranné skupiny pre hydroxiskupinu opäť odštiepia, alebo(VIII) where R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and A are as defined above, wherein the free hydroxyl groups are protected with a hydroxy protecting group and then the hydroxy protecting groups present are cleaved again, or
kde R1, R2 , R3 , R4, R5, R6 , R7 a n majú vyššie uvedený význam, sa zlúčený všeobecného vzorca IXwherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above, is fused with the general formula IX
(ix) kde R4, R6 a R7 majú vyššie uvedený význam, pričom však prípadné voľné hydroxiskupiny sú chránené ochrannou skupinou pre hydroxiskupinu, Z znamená vodík alebo 2,3-epoxipropylový zvyšok a R5 znamená nižšiu alkylskupinu alebo fenyl-nižšiu alkylskupinu umiestnenú na atóme dusíka, ktorý susedí s atómom kyslíka pyrazolového kruhu, alebo keď je Z vodík> má význam uvedený pre R5, nechajú zreagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca X(ix) wherein R 4 , R 6 and R 7 are as defined above, but the optional free hydroxyl groups are protected with a hydroxy protecting group, Z is hydrogen or a 2,3-epoxipropyl radical and R 5 is lower alkyl or phenyl lower alkyl located on a nitrogen atom adjacent to an oxygen atom of the pyrazole ring, or when Z is hydrogen> is as defined for R 5 , reacted with compounds of formula X
kde R1, R2 , R3 a n majú vyššie definovaný význam, pričom však sú všetky voľné hydroxiskupiny chránené ochrannou skupinou pre hydroxiskupinu a Z predstavuje 2,3-epoxipropylový zvyšok, keď Z znamená vodík, alebo Z je vodík, keď Z namená 2,3-epoxipropylový zvyšok, a potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny pre hydroxiskupinu odštiepia, alebowherein R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above, but all free hydroxy groups are protected with a hydroxy protecting group and Z is a 2,3-epoxy-propyl radical when Z is hydrogen or Z is hydrogen when Z is 2 A 3-epoxy-propyl radical, and then optionally protecting groups for the hydroxy group are cleaved, or
f) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca lef) for the preparation of compounds of the formula Ie
(le)(Ie)
13* 4 5 7' 2 ’ 6 * kde R, R, R, R, R an majú vyššie definovaný význam, R a R majú význam uvedený pre R2 a R6 s výnimkou nitro a nižšieho alkanoyloxi, a Q , znamená (CH2)m - skupinu, kde m znamená 1 až 7 a ktorá je prípadne v polohe a k atómu kyslíka substituovaná 1 až 2 nižšími alkylskupinami, sa zlúčeniny všeobecného vzorca XI13 * 4 5 7 '2' 6 * where R, R, R, R, R and R are as defined above, R and R are as defined for R 2 and R 6 except nitro and lower alkanoyloxy, and Q is ( CH 2 ) m - a group wherein m is 1 to 7, and which is optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups at the position of the oxygen atom, compounds of formula XI
kde Ŕ”, R3 , R4, R6 , R7 , n a Q majú vyššie uvedený význam, pričom však sú všetky voľné hydroxiskupiny chránené ochrannou skupinou pre hydroxiskupinu a R1 znamená nižší alkyl, alebo ochrannú skupinu pre aminoskupinu,.wherein Ŕ, R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , and Q are as defined above, but all free hydroxy groups are protected with a hydroxy protecting group and R 1 is lower alkyl or an amino protecting group.
sa redukujú a potom sa prípadne prítomné amino- a/alebo hydroxi ochranné skupiny opäť odštiepia, aleboare reduced and then the optionally present amino and / or hydroxyl protecting groups are removed again, or
g) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca lfg) for the preparation of the compounds of the general formula 1f
(lf)(If)
kde R , n a A majú vyššie definovaný význam, R má význam uvedený pre R5, pričom ale R5 neznamená benzyl, v prípade, že zvyšok A obsahuje NH-skupinu a R , R majú význam uvedený pre R2, R3, a R7 s výnimkou hydroxi, pričom však najmenej jeden zo substituentov R2 , R3 , R6 a R7 znamenajú nižší alkanoyloxi, sa v zlúčeninách všeobecného vzorca XIIwherein R, n and A are as defined above, R is as defined for R 5 , but R 5 is not benzyl when the residue A contains an NH group and R, R are as defined for R 2 , R 3 , and R 7 with the exception of hydroxi, but wherein at least one of R 2 , R 3 , R 6 and R 7 is lower alkanoyloxy, in the compounds of formula XII
, , _4 . . J „2IV _3' T-6XV „7' kde η a R majú vysie uvedený vyznám, R , R , R a R majú význam uvedený pre R , R , R a R s výnimkou nižšej alkanoyloxi, pričom však aspoň jeden zo substituentov R2IV, R , R6IV a R7 znamená hydroxi, R5IV znamená nižší alkyl alebo fenyl-nižšiu alkylskupinu a A má význam uvedený pre A , pričom je ale chránená NH-skupina prítomná vo zvyšku A, ochrannou skupinou. Voľné hydroxiskupiny R2IV, R3 , R6 a/alebo R7 sú acylované a potom sa prípadná benzylová ochranná skupina opäť odštiepi a prípadne sa v získaných zlúčeninách všeobecného vzorca I, kde R , R , R a/alebo R7 znamená metoxiskupinu, z týchto skupín uvolní hydroxiskupina a/alebo sa prípadne zo získanej zlúčeniny ktorá má vzorec I, kde R5 znamená benzyl, odštiepi benzylskupina a prípadne sa volné zlúčeniny, ktoré majú vzorec I prevedú na voľné zlúčeniny vzorca I.,, _4. . Where R and R are as defined above, R, R, R and R are as defined for R, R, R and R, except for lower alkanoyloxy, but at least one of R being 2IV, R, R 6IV and R 7 is hydroxyl, R 5IV is lower alkyl or phenyl-lower alkyl group and a is as defined for a, but with a protected NH group present in the radical a, the protecting group. The free hydroxyl groups R 2IV , R 3 , R 6 and / or R 7 are acylated and then the optional benzyl protecting group is cleaved again and optionally in the compounds of formula I obtained, where R, R, R and / or R 7 is methoxy, from these groups the hydroxyl group is released and / or optionally the obtained compound having the formula I, wherein R 5 is benzyl, is cleaved off the benzyl group and optionally the free compounds of the formula I are converted into the free compounds of the formula I.
Reakcia zlúčenín, ktoré majú vzorec II so zlúčeninami so vzorcom III podía varianty spôsobu a) môže prebiehať známym spôsobom za podmienok obvyklých pre vytvorenie väzby pyrazoléter, alkyláciou pyrazololov. Ako odštiepitelná skupina X v zlúčeninách so vzorcom III prichádza do úvahy výhodne halogén, akým je chlór, bróm, alebo jód, alebo tiež zvyšky organických sulfonových kyselín, napríklad zvyšky nižších alkánsulfónových kyselín, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, alebo aromatických sulfónových kyselín, akou je kyselina benzénsulfónová, alebo nižším alkylom alebo halogénom substituovaných benzénsulfonových kyselín, napr. kyselín toluénsulfónových alebo kyselín brómsulfónových. Všeobecne sa nechá reagovať približne ekvivalentné množstvo zlúčenín so vzorcami II a III. V prípade, že R5 znamená nižší alkyl- alebo fenyl-nižšiu alkylskupinu, môže byť tiež použitý prebytok zlúčenín so vzorcom III, ked však R znamená vodík, je účelné použiť prebytok zlúčenín vzorca I alebo chrániť volnú NH- funkciu pyrazolového kruhu následne opäť odštiepitelnou ochrannou skupinou pre aminoskupinu, aby sa zabránilo vedľajším reakciám. Reakcia výhodne prebieha v rozpúšťadle, ktoré je za podmienok reakcie inertné (za bázických podmienok). Ako inertné organické rozpúšťadlo je vhodný dimetylformamid, tetrametylmočovina, acetón alebo vždy podlá charakteru bázy použitej ako činidlo, viažuce kyselinu tiež éter, hlavne cyklický éter ako je tetrahydrofurán, nižší alkohol alebo aromatické uhľovodíky ako je benzén alebo toluén alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodne prebieha reakcia v prítomnosti aspoň ekvivalentného množstva bázy, ktorá viaže kyselinu. Ako báza sú vhodné napr. anorganické, alebo organické zlúčeniny alkalických kovov. Napríklad ako vhodné bázy sú uhličitany alkalických kovov alebo ich hydroxidy, hydridy alkalických kovov ako hydrid sodný alebo nižšie alkoholáty alkalických kovov ako je napr. terciálny butylát draselný alebo etylát sodný alebo amidy alkalických kovov, ako je napr. lítiumamid alebo lítiumdiizopropylamid. Ked je žiadúce, môžu byť prípadne na urýchlenie reakcie pridané katalytické množstvá solí jodidu, napr. jodidu alkalických kovov alebo jodidu amónneho ako je jodid draselný alebo terciálny butylamóniumjodid. Reakcia prebieha pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi. Výhodne reakcia prebieha napr. pri použití anorganickej bázy akou je uhličitan draselný alebo hydrid sodný v inertnom rozpúšťadle akým je dimetylformamid výhodne pri teplotách medzi 80 a 120 °C.The reaction of the compounds of formula II with the compounds of formula III according to process variant a) can be carried out in a manner known per se under the conditions customary for the formation of a pyrazolether bond by alkylation of pyrazolols. Suitable leaving group X in the compounds of the formula III is preferably a halogen such as chlorine, bromine or iodine, or else organic sulfonic acid residues such as lower alkanesulfonic acid residues such as methanesulfonic acid or aromatic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, or lower alkyl or halogen substituted benzenesulfonic acids, e.g. toluenesulfonic acids or bromosulfonic acids. Generally, approximately equivalent amounts of compounds of formulas II and III are reacted. Where R 5 is a lower alkyl or phenyl-lower alkyl, it can also be used an excess of the compounds of formula III, when R is not hydrogen, it is advantageous to use an excess of the compounds of formula I, a free or protected NH function of the pyrazole ring followed by re-cleavable with an amino protecting group to avoid side reactions. The reaction is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions (under basic conditions). Suitable inert organic solvents are dimethylformamide, tetramethylurea, acetone or, depending on the nature of the base used as the acid-binding agent, also an ether, in particular a cyclic ether such as tetrahydrofuran, a lower alcohol or aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene or mixtures of said solvents. Preferably, the reaction is carried out in the presence of at least an equivalent amount of an acid-binding base. Suitable bases are e.g. inorganic or organic alkali metal compounds. For example, suitable bases are alkali metal carbonates or hydroxides thereof, alkali metal hydrides such as sodium hydride or lower alkali metal alcoholates such as e.g. potassium tertiary butylate or sodium ethylate or alkali metal amides such as e.g. lithium amide or lithium diisopropylamide. If desired, catalytic amounts of iodide salts, e.g. an alkali metal iodide or ammonium iodide such as potassium iodide or tertiary butylammonium iodide. The reaction proceeds at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture. Preferably, the reaction takes place e.g. using an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydride in an inert solvent such as dimethylformamide, preferably at temperatures between 80 and 120 ° C.
Reakcia môže prípadne prebiehať v dvojfázovom systéme za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, napríklad benzyl-trinižší alkylamóniumchlorid. Prípadne prítomné hydroxiskupiny v skupine A môžu byť v priebehu reakcie chránené ochrannými skupinami pre hydroxiskupinu, ktoré sa potom lahko opäť odštiepia.The reaction may optionally be carried out in a biphasic system in the presence of a phase transfer catalyst, for example benzyl-trisubstituted alkylammonium chloride. Any hydroxy groups present in Group A may be protected during the reaction by hydroxy protecting groups which are then readily cleaved off.
Výroba zlúčenín podľa vzorca Ib podľa varianty spôsobu b) môže prebiehať za podmienok bežných pre Mitsunobuovu reakciu. Napríklad môže reakcia prebiehať v inertnom bezvodom aprotickom organickom rozpúšťadle, hlavne cyklickom éteri akým je tetrahydrofurán alebo dioxan a/alebo aromatický uhľovodík, akým je benzén alebo toluén.The preparation of compounds of formula Ib according to process variant b) can be carried out under conditions customary for the Mitsunobu reaction. For example, the reaction may be carried out in an inert anhydrous aprotic organic solvent, in particular a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane and / or an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
v organickom podmienok, zain organic conditions, for
Reakcia zlúčenín vzorca V so zlúčeninami ktoré majú vzorec VI a zlúčenín vzorca VII so zlúčeninami, ktoré majú vzorec VIII podľa varianty c) a d) môže prebiehať známymi metódami pre alkyláciu amínov. Ako aminolyticky odštiepitelné zvyšky Y v zlúčeninách vzorcov VI a VII sú vhodné halogény ako je chlór, bróm alebo jód, výhodne bróm alebo chlór, alebo tiež zvyšok organickej sulfónovej kyseliny, napríklad zvyšok nižšej alkánsulfónovej kyseliny ako napr. kyseliny metánsulfónovej alebo aromatických sulfónových kyselín ako je kyselina benzénsulfónová alebo nižším alkylom alebo halogénom substituované benzénsulfónové kyseliny, napr. kyseliny toluénsulfónové alebo kyseliny brómbenzénsulfónové. Reakcia môže prebiehať rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných bázických podmienok. Môžu sa použiť rozpúšťadlá, bázy a reakčné podmienky uvedené vyššie vo variante spôsobu a). Prípadne prítomná hydroxiskupina v reťazci Q alebo v skupine A sa výhodne chráni ako vo variante a) spôsobu počas reakcie ľahko odštiepitelnou ochrannou skupinou pre hydroxiskupinu. Výhodne prebieha reakcia pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi a môže trvať podľa reakčných podmienok 1/4 až 6 hodín. Výhodne reakcia prebieha napr. v inertnom rozpúšťadle akým je dimetylformamid za prítomnosti anorganickej bázy akou je uhličitan draselný pri teplotách medzi 80 a 120 °C. Varianty c) ad) sú vhodné hlavne pre výrobu zlúčenín so vzorcom I, kde R5 znamená na atóme kyslíka, ktorý susedí s atómom dusíka, naviazanú nižšiu alkyl- alebo fenyl-nižšiu alkylskupinu.The reaction of compounds of formula V with compounds of formula VI and of compounds of formula VII with compounds of formula VIII according to variant c) and d) can be carried out by known methods for the alkylation of amines. Suitable aminolytically cleavable Y radicals in the compounds of formulas VI and VII are halogens such as chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or chlorine, or else an organic sulfonic acid residue, for example a lower alkanesulfonic acid residue such as e.g. methanesulfonic acids or aromatic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid or benzylsulfonic acid substituted with lower alkyl or halogen substituted e.g. toluenesulfonic acid or bromobenzenesulfonic acid. The reaction may be carried out with a solvent which is inert under the reaction basic conditions. The solvents, bases and reaction conditions set forth above in process variant a) may be used. The optionally present hydroxy group in the chain Q or group A is preferably protected as in process variant a) during the reaction by a readily cleavable hydroxy protecting group. Preferably, the reaction is carried out at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture and may last from 1/4 to 6 hours depending on the reaction conditions. Preferably, the reaction takes place e.g. in an inert solvent such as dimethylformamide in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate at temperatures between 80 and 120 ° C. Variants c) and d) are particularly suitable for the preparation of compounds of formula I, wherein R 5 represents a lower alkyl- or phenyl-lower alkyl group attached to the oxygen atom adjacent to the nitrogen atom.
Reakcie zlúčenín so vzorcom IX so zlúčeninami, ktoré majú vzorec X podľa varianty spôsobu a) môžu prebiehať známym spôsobom metódami obvyklými pre reakcie alkoholov alebo amínov s epoxidmi. Zlúčeniny, ktoré majú vzorec IX môžu reagovať so zlúčeninami vzorca X v organickom rozpúšťadle inertnom za reakčných podmienok, za bázických podmienok. Môžu sa použiť rozpúšťadla uvedené pre varianty spôsobov a), c) a d), rovnako aj bázy. Reakčná teplota sa môže pohybovať v rozsahu 60 až 120 ’C. Doba trvania reakcie je podlá reakčných podmienok medzi 4 až 12 hodinami. Výhodne napr. reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle akým je dimetylformamid, za prítomnosti anorganickej bázy akou je uhličitan draselný pri teplote 100 ’C.The reactions of compounds of formula IX with compounds of formula X according to process variant a) can be carried out in a manner known per se by methods customary for the reaction of alcohols or amines with epoxides. Compounds of formula IX can be reacted with compounds of formula X in an organic solvent inert under the reaction conditions, under basic conditions. The solvents mentioned for process variants a), c) and d) as well as bases can be used. The reaction temperature may range from 60 to 120 ° C. The duration of the reaction is between 4 and 12 hours, depending on the reaction conditions. Preferably, e.g. the reaction takes place in an inert solvent such as dimethylformamide in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate at 100 ° C.
Redukcia zlúčenín vzorca XI podlá variantu spôsobu f) môže prebiehať pomocou metód obvyklých pre redukciu amidov. Ako redukčné činidlá sú vhodné komplexné hydridy kovov schopné redukovať amidy, hlavne alumíniumhydridy akým je lítiumalumíniumhydrid. Ako rozpúšťadlo sú vhodné napríklad cyklické étery ako je tetrahydrofurán alebo dioxán alebo éter s otvoreným reťazcom ako je etylénglykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter, prípadne v zmesi s aromatickými uhlovodíkami akým je benzén alebo toluén. Reakcia môže prebiehať podlá typu použitého redukčného činidla pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu reakčnej zmesi. Ako výhodná sa napríklad zdá reakcia s lítiumalumíniumhydridom pri teplote varu reakčnej zmesi. Doba reakcie môže byť medzi 1 a 10 hodinami.The reduction of the compounds of the formula XI according to process variant f) can be carried out by methods customary for the reduction of amides. Suitable reducing agents are complex metal hydrides capable of reducing amides, in particular aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride. Suitable solvents are, for example, cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane or an open-chain ether such as ethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, optionally in admixture with aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene. The reaction may be carried out at an elevated temperature, for example at the boiling point of the reaction mixture, depending on the type of reducing agent used. For example, reaction with lithium aluminum hydride at the boiling point of the reaction mixture seems advantageous. The reaction time may be between 1 and 10 hours.
Acylácia zlúčenín, ktoré majú vzorec XII podlá variantu spôsobu g) môže prebiehať známymi metódami pre tvorbu fenolesterovej väzby reakciou zlúčenín vzorca XII s reaktívnym derivátom zodpovedajúcej nižšej kyrboxilovej kyseliny, napríklad halogenidom nižšej karboxilovej kyseliny alebo jej anhydridom.The acylation of compounds of formula XII according to process variant g) can be carried out by known methods for forming a phenol ester linkage by reacting compounds of formula XII with a reactive derivative of the corresponding lower cyrboxilic acid, for example a lower carboxylic acid halide or anhydride thereof.
Ked skupina A v zlúčeninách vzorca XII obsahuje benzylom chránenú NH-skupinu, môže byť potom táto benzylová ochranná skupina opäť odštiepená známymi metódami pre štiepenie benzylamínu. Môže byť pritom tiež odštiepená prípadne prítomná benzylskupina R5. Výhodné je napríklad redukčné štiepenie. Toto môže prebiehať napríklad za použitia kyseliny mravčej ako redukčného činidla v prítomnosti paládiového katalyzátora, alebo použitím vodíka ako redukčného činidla v prítomnosti paládiového katalyzátora.If the group A in the compounds of formula XII contains a benzyl-protected NH-group, then this benzyl-protecting group can then be cleaved again by known methods for the cleavage of benzylamine. It may thereby also be split off an optionally present benzyl R 5th For example, reductive cleavage is preferred. This can be done, for example, using formic acid as a reducing agent in the presence of a palladium catalyst, or using hydrogen as a reducing agent in the presence of a palladium catalyst.
V prípade, že zvyšky R2 , R3 , R6 a R7 predstavujú voľnú hydroxŕskupinu, musí byť táto v priebehu vyššie popísaných reakcií podľa variantu spôsobov a) až g), ako aj pri tvorbe východzích látok, chránená spätne ľahko odštiepiteľnými ochrannými skupinami. Ako vhodné, po reakcii ľahko odštiepiteľné skupiny, ktoré chránia hydroxilové skupiny, sú tie, ktoré sú známe z práce E. McOmie-ho Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press. Na ochranu hydroxilovéj skupiny sú vhodné napríklad estery, napr. acetát, ľahko odštiepiteľné karbonáty akým je benzylkarbonát a ľahko odštiepitelné étery, akým je tetrahydropyranyléter alebo benzyléter. Vždy sa musia zvoliť také ochranné skupiny, ktoré v priebehu reakcií sú stále a potom sa odštiepia za podmienok, ked sú stále vytvorené produkty. Výhodne sa môžu použiť éterové ochranné skupiny ako je benzyléter. Pri reakcii východzích zlúčenín vzorca II s výchdzími zlúčeninami vzorca III, kde aspoň jeden zo zvyškov R , R , R a R predstavuje benzyléterovou väzbou chránenú hydroxiskupinu, môžu tak byť najprv získané zlúčeniny so všeobecným vzorcom XXVIIIIf the radicals R @ 2 , R @ 3 , R @ 6 and R @ 7 represent a free hydroxy group, they must be protected by readily cleavable protecting groups during the reactions described above according to process variant a) to g) as well as in the formation of starting materials. . Suitable hydroxyl-cleavable groups which can be cleaved after the reaction are those which are known from the E. McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press. For example, esters, e.g. acetate, readily cleavable carbonates such as benzyl carbonate, and readily cleavable ethers such as tetrahydropyranyl ether or benzyl ether. Protecting groups must always be selected which are stable during the reactions and then cleaved under conditions where the products are still formed. Preferably, ether protecting groups such as benzyl ether may be used. Thus, in the reaction of the starting compounds of formula II with the starting compounds of formula III, wherein at least one of the radicals R, R, R and R is a benzyl ether bonded hydroxy group, the compounds of formula XXVIII may first be obtained.
R10OOC - N = N - COOR11 R 10 OOC - N = N - COOR 11
XVIII kde R4, R5 A a n majú vyššie uvedený význym a zvyšky R2V, R3IV, R6V a R?IV majú význam uvedený pre zvyšky R2 , R3 , R6 a R7 alebo znamenajú benzyloxiskupinu, pričom však aspoň jeden zo zvyškov R2V, R3iv, R6v a R7iv je benzyloxi. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII sú nové a predstavujú cenné medziprodukty pre výrobu farmakologicky účinných zlúčenín, napríklad zlúčenín vzorca I a samy majú tiež vlastnosti, ktoré pôsobia na srdce, ako zlúčeniny vzorca I.XVIII wherein R 4, R 5 and n are as defined above and the radicals R 2 V, R 3IV, R 6 V and R IV are as defined for the radicals R 2, R 3, R 6 and R 7 or are benzyloxiskupinu, but at least a one of R 2V , R 3iv , R 6v and R 7iv is benzyloxy. Compounds of formula XXVIII are novel and are valuable intermediates for the preparation of pharmacologically active compounds, for example compounds of formula I, and also have heart-acting properties as compounds of formula I themselves.
V prípade, že zvyšok R5 predstavuje vodík a/alebo zvyšok A obsahuje voľnú NH-skupinu, môžu byť voľné NH- skupiny prípadne chránené známym spôsobom pomocou ľahko odštiepiteľných ochranných skupín. Toto môže byť predovšetkým vhodné počas reakcie zlúčenín vzorca V so zlúčeninami vzorca VI, ked dĺžka reťazca m vo zvyšku Q je 3. Ako vhodné, po reakcii ľahko odštiepiteľné ochranné skupiny pre NH-skupiny, sú napr. známe z práce E. McOmie-ho Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press 1971. Na ochranu NH-skupiny pyrazolového kruhu sú vhodné napríklad benzyla tritylskupina alebo tetrahydropyranylskupina. Musia sa voliť vždy tie skupiny, ktoré počas prebiehajúcej reakcie nebudú poškodené, a ktoré sú potom odštiepiteľné za takých podmienok, pri ktorých nebude poškodený pripravený produkt. Ako ochranná skupina môže byť použitá benzylskupina.If the radical R 5 is hydrogen and / or the radical A contains a free NH-group, the free NH-groups can optionally be protected in a known manner by means of easily cleavable protecting groups. This may be particularly useful during the reaction of compounds of formula V with compounds of formula VI when the chain length m in the residue Q is 3. As suitable, readily cleavable protective groups for NH groups are e.g. known from E. McOmie's Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press 1971. For example, benzyl trityl or tetrahydropyranyl are suitable for protecting the NH-group of the pyrazole ring. It is always necessary to select those groups which are not damaged during the reaction and which are then cleavable under such conditions that the prepared product is not damaged. A benzyl group may be used as a protecting group.
V zlúčeninách, ktoré majú vzorec I, kde substituenty R , R , R6 a/alebo R7 presdtavujú methoxiskupinu, môžu byť z týchto skupín prípadne nasledovne uvoľnené hydroxiskupiny, pokiaľ je to žiadúce. Metoxiskupiny môžu byť odštiepené známymi metódami vhodnými na odštiepenie metoxiaryléterov na hydroxiskupiny. Éterové štiepenie môže napríklad prebehnúť reakciou s jodovodíkom alebo bromovodíkom v rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, napr. acetanhydrid alebo kyselina octová, alebo jódtrimetylsilan alebo bromidom boritým v halogenovanom uhľovodíku akým je dichlórmetán. Prípadne prítomné nižšie alkanoyloxiskupiny môžu byť tiež odštiepené za podmienok éterového štiepenia.In compounds of Formula I, wherein R, R, R 6 and / or R 7 presdtavujú methoxiskupinu, may of which optionally follows liberated hydroxy groups, if desired. Methoxy groups can be cleaved by known methods suitable for cleavage of methoxy methoxy ethers to hydroxy groups. For example, the ether cleavage can be carried out by reaction with hydrogen iodide or hydrogen bromide in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. acetic anhydride or acetic acid, or iodotrimethylsilane or boron tribromide in a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane. Optionally present lower alkanoyloxy groups can also be cleaved under ether cleavage conditions.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje benzylskupinu, môže byť potom táto benzylskupina odštiepená známymi metódami pre benzylamidové štiepenie, na zodpovedajúce zlúčeniny vzorca I, kde R5 znamená vodík. Odštiepenie benzylskupiny môže prebehnúť redukčným alebo hydrogenolytickým štiepením, napríklad za podmienok uvedených vo variante spôsobu g) pre odštiepenie benzylovej ochrannej skupiny.Preferred compounds of formula I, wherein R 5 is benzyl, may be cleaved subsequently the benzyl group by known methods for the cleavage of the corresponding benzaldehyde, the corresponding compounds of formula I, wherein R 5 is hydrogen. The cleavage of the benzyl group may be carried out by reductive or hydrogenolytic cleavage, for example under the conditions outlined in process variant g) for cleavage of the benzyl protecting group.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť izolované z reakčnej zmesi a prečistené známym spôsobom. Adičné soli s kyselinami môžu byť obvyklým spôsobom prevedené na volné bázy a tieto prípadne známym spôsobom na farmakologicky prijatelné adičné soli s kyselinami.The compounds of formula I can be isolated from the reaction mixture and purified in a known manner. The acid addition salts may be converted into the free bases in a customary manner and, if appropriate, in the known manner into pharmacologically acceptable acid addition salts.
Ako farmakologicky prijatelné adičné soli s kyselinami zlúčenín vzorca I sú vhodné napríklad soli s anorganickými kyselinami, napr. halogénvodíkovými kyselinami, predovšetkým kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo fosforečnými kyselinami, alebo s organickými kyselinami, napríklad nižšími alifatickými mono- alebo dikarboxilovými kyselinami ako sú kyselina maleinová, fumárová, mliečna, vínna alebo octová, alebo sulfónovými kyselinami, napríklad nižšími alkánsulfónovými kyselinami ako je kyselina metánsulfónová alebo prípadne na benzénovom kruhu halogénom alebo nižším alkylom substituované benzénsulfónové kyseliny, akými sú p-toluénsulfónová kyselina alebo cyklohexylaminosulfónová kyselina.Suitable pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula I are, for example, salts with inorganic acids, e.g. hydrohalic acids, in particular hydrochloric acid, sulfuric or phosphoric acids, or with organic acids, for example lower aliphatic mono- or dicarboxilic acids such as maleic, fumaric, lactic, tartaric or acetic acids, or sulphonic acids, for example lower alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid or optionally benzenesulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid or cyclohexylaminosulfonic acid, substituted on the benzene ring by halogen or lower alkyl.
V prípade, že v zlúčeninách vzorca I prestavuje A skupinu b) alebo skupinu a), kde Q znamená hydroxipropylénový reťazec, obsahujú zlúčeniny chirálne centrum a môžu sa vyskytovať v dvoch opticky aktívnych formách, alebo ako racemát. Predložený vynález zahrňuje tak racemické zmesi ako aj optické izoméry týchto zlúčenín vzorca I. Opticky aktívne zlúčeniny možno získať z racemickej zmesi spôsobmi bežného delenia, napr. chromatografickým delením na chirálnych nosičových materiáloch, alebo frakčnou kryštalizáciou vhodnej soli s opticky aktívnymi kyselinami. Enantiomerne čisté zlúčeniny môžu tiež byť vyrobené syntézou zo zodpovedajúcich enantiomerne čistých východzích zlúčenín. Napríklad, sféricky čisté izoméry východzích zlúčenín vzorcov III, IV alebo VIII podía už popísaných spôsobov variantov a), b) a d) môžu byť prevedené na stéricky čisté zlúčeniny, ktoré majú vzorec I.In the compounds of formula I, when A represents group b) or group a), wherein Q represents a hydroxipropylene chain, the compounds contain a chiral center and may exist in two optically active forms or as a racemate. The present invention encompasses both racemic mixtures and optical isomers of these compounds of Formula I. Optically active compounds can be obtained from the racemic mixture by conventional resolution methods, e.g. by chromatographic separation on chiral carrier materials, or by fractional crystallization of a suitable salt with optically active acids. Enantiomerically pure compounds may also be prepared by synthesis from the corresponding enantiomerically pure starting compounds. For example, the spherically pure isomers of the starting compounds of formulas III, IV or VIII according to the methods of variants a), b) and d) described above may be converted to sterically pure compounds having the formula I.
Východzie zlúčeniny vzorca II sú známe, alebo môžu byť vyrobené známymi spôsobmi. Je známe, že zlúčeniny, ktoré majú vzorec II, existujú vo viacerých tautomerných formách, a že popri enolovej forme 5-fenylpyrazol-3-ol vzorca II existuje tiež zodpovedúca ketoforma. Všeobecne existujú zmesi rôznych tautomérov, ktorých zloženie sa môže meniť podía typu substituentov.· Podľa' vynálezu obe formy, prípadne ich zmesi môžu byť použité na výrobu zlúčenín vzorca I. V prihláške predloženého vynálezu sú spolu so zlúčeninami vzorca II aj všetky tautomerné formy týchto zlúčenín. tThe starting compounds of the formula II are known or can be prepared by known methods. It is known that compounds of formula II exist in several tautomeric forms, and that in addition to the enol form of the 5-phenylpyrazol-3-ol of formula II, there is also the corresponding ketoform. In general, there are mixtures of different tautomers, the composition of which may vary according to the type of substituents.Therefore, both forms or mixtures thereof can be used for the production of the compounds of the formula I. All tautomeric forms of these compounds together with the compounds of the formula II are . T
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec II možno získať pre výrobu 5-fenylpyrazolin-3-onov známymi spôsobmi, napr. cyklickou kondenzáciou prípadne substituovaných hydrazínov všeobecného vzorca XIX nh2-nhr5 (XIX) kde R5 má vyššie uvedený význam, s estermi kyseliny benzoyloctovej všeobecného vzorca XXThe compounds of formula II can be obtained for the preparation of 5-phenylpyrazolin-3-ones by known methods, e.g. cyclic condensation of optionally substituted hydrazines of formula XIX nh 2 -nhr 5 (XIX) wherein R 5 is as defined above, with benzoylacetic acid esters of formula XX
R‘R '
RR
W-CO-Cfľ-COOCgH^ (XX) kde R2 , R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, alebo estery kyseliny fenylpropiolovej všeobecného vzorca XXIW-CO-C 1 H -COOC 9 H 2 (XX) wherein R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, or phenylpropiolic acid esters of formula XXI
O-COOCoIL· 2 ?O-COOCoIL · 2?
(XXI) kde R2 a R3 majú vyššie uvedený význam. Reakcia prebieha v organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok. Keď R5 znamená nižší alkyl alebo fenyl-nižšiu alkylskupinu, vznikajú pri reakcii zmesi izomérnych zlúčenín, kde je R5 lokalizované v polohe 1 alebo 2. Pomer 1- a 2-substituovaných zlúčenín sa môže meniť podía typu východzej látky a použitého t e rozpúšťadla. Izomérna zmes 1- a 2-substituovaných zlúčenín môže byť rozdelená frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou.(XXI) wherein R 2 and R 3 are as defined above. The reaction is carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions. When R 5 is lower alkyl or phenyl-lower alkyl group, resulting from the reaction of a mixture of isomeric compounds wherein R 5 is located at position 1 or 2. The ratio of the 1- and 2-substituted compounds can vary according to the type of starting material and solvent used t e . An isomeric mixture of 1- and 2-substituted compounds may be separated by fractional crystallization or chromatography.
V zlúčeninách vzorca II, kde R5 znamená vodík, môže byť prípadne následne zavedená známym spôsobom benzylskupina R5, výhodne sa nechá reagovať benzylbromid v organickom rozpúšťadle za inertných podmienok, napríklad v aromatickom uhlovodíku, akým je toluén. Benzylbromid je výhodným predstavitelom benzylhalogénu. Reakcia prebieha v prítomnosti bázy, napríklad pyridínu. Pri benzylácii môžu vznikať izomérne zmesi benzylovaných zlúčenín v 1-polohe a 2-polohe pyrazolového kruhu. Tieto môžu byť oddelené známym spôsobom, napr. ' frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou.In compounds of formula II wherein R 5 is hydrogen, the benzyl group R 5 may optionally be subsequently introduced in a known manner, preferably reacting the benzyl bromide in an organic solvent under inert conditions, for example in an aromatic hydrocarbon such as toluene. Benzyl bromide is a preferred representative of benzyl halogen. The reaction is carried out in the presence of a base, for example pyridine. Benzylation can produce isomeric mixtures of benzylated compounds at the 1-position and 2-position of the pyrazole ring. These may be separated in a known manner, e.g. fractional crystallization or chromatography.
Zlúčeniny vzorca III sú známe, alebo môžu byť vyrobené známymi metódami, alebo analogicky k známym metódam. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca HlaThe compounds of formula III are known or can be prepared by known methods or analogous to known methods. For example, compounds of formula IIIa
l (CH2 )n-N-Q-X (Hla) kde R1, R2 , R3 , n, Q a X majú vyššie definovaný význam, môžu byť získané spôsobom, pri ktorom amín všeobecného vzorca V reaguje so zlúčeninami všeobecného vzorca XXX (XXX) kde Q má vyššie uvedený význam, Y má vyššie uvedený význam a výhodne znamená halogén, predovšetkých chlór alebo bróm a T znamená odštiepitelnú skupinu X alebo hydroxi, a potom sa prípadne skupina T prevedie známym spôsobom na inú odštiepitelnú skupinu X. Reakcia môže prebiehať pomocou známych metód pre aminoacyláciu, napríklad za podmienok už skôr uvedených pre reakciu zlúčenín vzorca V so zlúčeninami vzorca VI. Na potlačenie vedľajších rekcií je výhodné použiť prebytok zlúčenín vzorca XXX. Keď v zlúčeninách vzorca XXX zvyšok T predstavuje odštiepitelnú skupinu X, je výhodné aby v zlúčenine vzorca XXX obidve prítomné odštiepiteľné skupiny mali rozdielnu reaktivitu, čo zabráni súčasnej reakcii oboch odštiepiteľných skupín so zlúčeninami vzorca V. Keby amíny vzorca V reagovali s halogénalkoholmi vzorca XXX, môže v reakčnom produkte nastať známym spôsobom výmena hydrozlúčenín vzorca VII za amíny vzorca XXII. Toto môže prebehnúť známymi metódami bežnými pre aminoalkyláciu, napríklad za podmienok uvedených pre varianty spôsobu c) ad).1 (CH 2 ) n -N- Q- X (IIIa) wherein R 1 , R 2 , R 3 , n, Q and X are as defined above, may be obtained by a process wherein the amine of formula V is reacted with compounds of formula XXX (XXX) wherein Q is as defined above, Y is as defined above, and preferably represents halogen, especially chlorine or bromine, and T represents a leaving group X or hydroxyl, and then optionally T is converted in a known manner to another leaving group X. may be carried out by known methods for aminoacylation, for example under the conditions previously mentioned for the reaction of compounds of formula V with compounds of formula VI. To suppress side reactions, it is preferred to use an excess of compounds of formula XXX. When in the compounds of formula XXX the radical T represents a leaving group X, it is preferable that the two leaving groups present in the compound of formula XXX have different reactivity, thus preventing the simultaneous reaction of both leaving groups with the compounds of formula V. in the reaction product, the hydrocompounds of the formula VII can be exchanged for amines of the formula XXII in a known manner. This may be accomplished by known methods conventional for aminoalkylation, for example under the conditions outlined for process variants c) and d).
Zlúčeniny vzorca IV možno získať tak, že sa zlúčeniny vzorca VII za bežných podmienok pre aminokyseliny nechajú zreagovať s aminoalkoholmi všeobecného vzorca XXIVCompounds of formula IV may be obtained by reacting compounds of formula VII with aminoalcohols of formula XXIV under conventional amino acid conditions.
H - A - OH (XXIV) kde A má vyššie definovaný význam.H-A-OH (XXIV) wherein A is as defined above.
Zlúčeniny vzorca V sú známe, alebo môžu byť vyrobené známymi metódami, alebo analogicky k známym metódam. Napríklad zlúčeniny vzorca V môžu byť získané tak, že sa vychádza zo zodpovedajúcich kyselín všeobecného vzorca XIVThe compounds of formula V are known or can be prepared by known methods, or analogously to known methods. For example, compounds of formula V may be obtained starting from the corresponding acids of formula XIV
- CH2(nl) - COOH (XIV) kde R2 , R3 a n majú vyššie uvedený význam. Môžu tak byť reakcieschopné kyselinové deriváty kyselín vzorca XIV s amínmi všeobecného vzorca XIII- CH 2 (nl) - COOH (XIV) wherein R 2, R 3 and n are as defined above. Thus, acid derivatives of acids of formula XIV may be reactive with amines of formula XIII
R1 - NH2 (XIII) kde R1 má vyššie uvedený význam, prevedené na zodpovedajúce amidy, a tieto potom na zlúčeniny vzorca V redukciou. Redukcia môže napríklad prebiehať za podmienok pre redukciu zlúčenín vzorca XI podlá variantu spôsobu f) .R 1 - NH 2 (XIII) wherein R 1 is as defined above, converted to the corresponding amide, and then to the compound of formula V by reduction. For example, the reduction may be carried out under conditions for reducing compounds of formula XI according to process variant f).
Kyseliny vzorca XIV sú známe, lebo ich možno získať známym spôsobom.The acids of formula XIV are known as they can be obtained in a known manner.
Zlúčeniny vzorca VI možno získať známym spôsobom, pri ktorom sa zodpovedajúce zlúčeniny vzorca II nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca XXIXCompounds of formula VI can be obtained by a known method by reacting the corresponding compounds of formula II with compounds of formula XXIX
X - Q - τ' (XXIX) kde X a Q majú vyššie uvedený význam a T predstavuje aminolyticky odštiepitelnú skupinu Y alebo hydroxi, a potom sa skupina T prípadne prevedie na aminolyticky odštiepitelnú skupinu Y. Reakcia môže prebiehať za podmienok uvedených pre reakciu zlúčenín vzorca II so zlúčeninami vzorca III podlá spôsobu varantu a). Na potlačenie vedlajších reakcií je výhodné použiť prebytok zlúčenín vzorca XXIX. Ked v zlúčeninách vzorca XXIX zvyšok T predstavuje odštiepitelnú skupinu Y je výhodné, aby obidve prítomné odštiepiteľné skupiny v zlúčenine vzorca XXIX vykazovali rozdielnú reaktivitu. Ked sa použijú zlúčeniny vzorca XXIX, kde T znamená hydroxi, môže byť potom hydroxiskupina v získaných zlúčeninách prevedená známym spôsobom na skupinu Y. Je to možné napríklad previesť spôsobom popísaným pre výrobu zlúčenín vzorca III.X - Q - τ '(XXIX) wherein X and Q are as defined above and T represents an aminolytically cleavable group Y or hydroxi, and then the T group is optionally converted to an aminolytically cleavable group Y. The reaction may be carried out under the conditions indicated for the reaction of compounds of formula II with compounds of formula III according to process variant a). To suppress side reactions, it is preferred to use an excess of compounds of formula XXIX. When in the compounds of formula XXIX the radical T represents a leaving group Y, it is preferable that the two leaving groups present in the compound of formula XXIX show different reactivity. When compounds of formula XXIX, where T is hydroxy, are used, then the hydroxy group in the compounds obtained can then be converted in a known manner to the group Y. This can be converted, for example, in the manner described for the preparation of compounds of formula III.
Zlúčeniny vzorca VIII možno získať tak, že sa zlúčeniny vzorca II nechajú zreagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca XXVCompounds of formula VIII can be obtained by reacting compounds of formula II with compounds of formula XXV
Η - A - OH (XXV) kde A a X majú vyššie uvedený význam a D znamená solvolyticky alebo hydrolyticky odštiepitelnú ochrannú skupinu, a zo získaných reakčných produktov všeobecného vzorca XXVIΗ - A - OH (XXV) wherein A and X are as defined above and D represents a solvolytically or hydrolytically cleavable protecting group, and from the obtained reaction products of formula XXVI
kde R4, R5, R6 , R7 , A a D majú vyššie uvedený význam, sa ochranná skupiny opäť odštiepi. Reakcia zlúčenín vzorca II so zlúčeninami vzorca XXV môže prebiehať známym spôsobom, napríklad za podmienok uvedených pre reakciu zlúčenín vzorca II so zlúčeninami vzorca III podľa variantu spôsobu s). Ako ochranná skupina D sú vhodné napríklad hydrogenolyticky odštiepiteľné zvyšky ako je benzyl, ktoré môžu byť odštiepené katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti paládiového katalyzátora.wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , A and D are as defined above, the protecting groups are cleaved again. The reaction of compounds of formula II with compounds of formula XXV may be carried out in a known manner, for example under the conditions set forth for the reaction of compounds of formula II with compounds of formula III according to process variant s). Suitable protecting group D are, for example, hydrogenolytically cleavable radicals such as benzyl, which can be cleaved by catalytic hydrogenation in the presence of a palladium catalyst.
Zúčeniny vzorca XXV sú známe, alebo môžu byť získané známym spôsobom, napríklad analogicky k výrobe zlúčenín vzorca III. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVa 'The compounds of formula XXV are known or can be obtained in a known manner, for example analogously to the preparation of compounds of formula III. Compounds of formula XXVa '
R1 R 1
II
D - N - Q - X (XXVa) kde R1, Q, D a X majú vyššie uvedený význam, môžu byť získané zavedením aminoochrannej skupiny D do amínu vzorca XVIII a nasledujúcou reakciou chráneného amínu so zlúčeninami vzorca XII a zlúčeninou všeobecného vzorca XXVbD - N - Q - X (XXVa) wherein R 1 , Q, D and X are as defined above, can be obtained by introducing the amino protecting group D into an amine of formula XVIII and following reacting the protected amine with compounds of formula XII and a compound of formula XXVb
DD
B - X (XXVb) kde D, p, B a X majú vyššie uvedený význam, môžu byť získané zavedením aminoochrannej skupiny D do aminoalkoholu vzorca XXII a potom prevedením hydroxiskupiny na zvyšok X.B - X (XXVb) wherein D, p, B and X are as defined above may be obtained by introducing the amino protecting group D into the aminoalcohol of formula XXII and then converting the hydroxy group to the residue X.
TT
Zlúčeniny vzorca IX, kde Z znamená vodík, zodpovedajú zlúčeninám vzorca II. Zlúčeniny vzorca IX, kde Z znamená 2,3epoxipropylový zvyšok, môžu byť získané známym spôsobom reakciou zodpovedajúcich zlúčenín vzorca II s epichlórhydrínom. Reakcia môže prebiehať za podmienok uvedených pre reakciu zlúčenín vzorca II so zlúčeninami vzorca III. Výhodne sa používa prebytok epichlórhydrínu.Compounds of formula IX wherein Z is hydrogen correspond to compounds of formula II. Compounds of formula IX wherein Z is a 2,3-epipropyl radical can be obtained in a known manner by reaction of the corresponding compounds of formula II with epichlorohydrin. The reaction may be carried out under the conditions set forth for the reaction of compounds of formula II with compounds of formula III. Preferably an excess of epichlorohydrin is used.
Zlúčeniny vzorca X, kde Z znamená vodík, predstavujú zlúčeniny vzorca V. Zlúčeniny vzorca X, kde Z znamená 2,3epoxipropylový zvyšok, môžu byť získané známym spôsobom zo zodpovedajúcich zlúčenín vzorca V reakciou s epichlórhydrínom. Reakcia môže napríklad prebehnúť za podmienok uvedených pre reakciu zlúčenín vzorca V so zlúčeninami vzorca VI. Výhodne sa použije prebytok epichlórhydrínu.Compounds of formula X wherein Z is hydrogen are compounds of formula V. Compounds of formula X wherein Z is 2,3-epipropyl may be obtained in a known manner from the corresponding compounds of formula V by reaction with epichlorohydrin. For example, the reaction may be carried out under the conditions set forth for the reaction of compounds of Formula V with compounds of Formula VI. Preferably an excess of epichlorohydrin is used.
Východzie zlúčeniny vzorca XI sú nové zlúčeniny, ktoré predstavujú cenné medziprodukty pre výrobu farmakologicky účinných zlúčenín, napríklad zlúčenín, ktoré majú vzorec Ie.The starting compounds of formula XI are novel compounds which are valuable intermediates for the preparation of pharmacologically active compounds, for example compounds of formula Ie.
Zlúčeniny vzorca XI možno získať metódami bežnými pre tvorbu amidu, pričom amín vzorca V reaguje s kyselinami všeobecného vzorca XVCompounds of formula XI can be obtained by methods common to amide formation, wherein the amine of formula V is reacted with acids of formula XV
kde R4, R5, R6 , R7 a Q majú vyššie uvedený význam, alebo s ich reakcieschopnými kyselinovými derivátmi za bežných podmienok pre aminoacyláciu. Môžu tak reagovať amíny vzorca V s reakcieschopnými derivátmi kyselín vzorca XV výhodne v rozpúšťadle inertnom za rekčných podmienok a za prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu. Ako reakcieschopné deriváty kyselín vzorca XV prichádzajú do úvahy predovšetkým halogenidy kyselín, prípadne zmesné anhydridy kyselín a estery. Ako rozpúšťadlo sú vhodné halogenované uhlovodíky ako je dichlórmetán, chloroform, dichlóretan, alebo chlorid uhličitý, aromatické uhlovodíky ako benzén, toluén alebo chlórbenzén, cyklické étery, ako tetrahydrofuran alebo dioxan, dimetylformamid alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Ako činidlá, ktoré viažu kyselinu sú vhodné organické alebo anorganické bázy. Napríklad vhodnými organickými bázami sú terciálne organické amíny, hlavne terciálne nižšie alkylamíny ako je trietylamín, tripropylamín alebo N-nižší alkylpiperidin. Vhodnými anorganickými bázami sú predovšetkým uhličitany alkalických kovov alebo hydrouhličitany. V prípade, že sa ako acylačné činidlo použije samotná kyselina alebo jej ester, môže výhodne reakcia zlúčenín vzorca V s kyselinami vzorca XV prebiehať za prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad kopulačného činidla známeho v peptidovej chémii pre výrobu amidu. Ako príklady takýchto činidiel, ktoré umožňujú acyláciu tak, že sa nechajú zreagovať s kyselinou in situ za tvorby reakcieschopného derivátu kyseliny, možno uviesť predovšetkým alkyl-, výhodne cykloalkylkarbodiimidy ako dicyklohexylkarbodiimid, karbonylimidazol alebo nižší alkyl2-halogénpyridiniové soli, predovšetkým halogenidy alebo tosyláty, výhodne N-metyl-2-chlórpyridíniumjodid (=Mukayamove činidlo). Reakcia v prítomnosti takéhoto kopulačného činidla môže výhodne prebiehať pri teplotách od -30 do +50 ’C za neutrálnych podmienok v rozpúšťadle akými sú halogenované uhľovodíky a/alebo aromatické uhľovodíky.wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and Q are as defined above, or with their reactive acid derivatives under conventional aminoacylation conditions. Thus, the amines of formula V can be reacted with the reactable acid derivatives of formula XV, preferably in a solvent inert under the reaction conditions and in the presence of an acid binding agent. Suitable reactive acid derivatives of the formula XV are, in particular, acid halides or mixed acid anhydrides and esters. Suitable solvents are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane or carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or chlorobenzene, cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dimethylformamide or mixtures of these solvents. Suitable acid-binding agents are organic or inorganic bases. For example, suitable organic bases are tertiary organic amines, especially tertiary lower alkyl amines such as triethylamine, tripropylamine or N-lower alkylpiperidine. Suitable inorganic bases are, in particular, alkali metal carbonates or bicarbonates. When the acid or ester itself is used as the acylating agent, the reaction of compounds of formula V with acids of formula XV can advantageously be carried out in the presence of a dehydrating agent, for example a coupling agent known in peptide chemistry for amide production. Examples of such agents that allow acylation by reacting with an acid in situ to form a reactive acid derivative include, in particular, alkyl-, preferably cycloalkylcarbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonylimidazole or lower alkyl-2-halopyridinium salts, especially halides or tosylates, -methyl-2-chloropyridinium iodide (= Mukayama reagent). The reaction in the presence of such a coupling agent can preferably be carried out at temperatures from -30 to +50 ° C under neutral conditions in a solvent such as halogenated hydrocarbons and / or aromatic hydrocarbons.
Ked sa ako východzie zlúčeniny použijú deriváty kyselín vzorca XV, kde R5 je vodík, môžu byť tieto najprv za uvedených podmienok reakcie pre tvorbu amidovej väzby, hlavne keď Q predstavuje metylénovú skupinu, čiastočne prevedené na zodpovedajúce cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca XVaWhen acid derivatives of the formula XV, wherein R 5 is hydrogen, are used as starting compounds, these can first be partially converted to the corresponding cyclic compounds of formula XVa under the above reaction conditions to form an amide bond, especially when Q is a methylene group.
(XVa) kde R4, R6 , R7 a Q majú vyššie definovaný význam, ktoré potom dalej reagujú s amínmi vzorca V.(XVa) wherein R 4 , R 6 , R 7 and Q are as defined above, which are then further reacted with amines of formula V.
Kyseliny vzorca XV možno získať známymi metódami, pri ktorých zodpovedajúce zlúčeniny vzorca II reagujú s estermi halogenkarboxilových kyselín alebo ich nitrilmi všeobecného vzorca XVIa a XVIbThe acids of formula XV may be obtained by known methods in which the corresponding compounds of formula II are reacted with esters of halocarboxylic acids or their nitriles of formula XVIa and XVIb
Hal - Q - COOR12 (XVIa)Hal-Q-COOR 12 (XVIa)
Hal - Q' - CN (XVIb) kde Q znamená ako je uvedené vyššie, hal znamená halogén, predovšetkým chlór alebo bróm a R znamená nižší alkyl a získaný ester alebo nitril sa potom hydrolyzuje na kyseliny, ktoré majú vzorec XV. Reakcia zlúčenín vzorca II so zlúčeninami vzorcov XVIa/alebo XVIb môže prebiehať známym postupom pre alkyláciu na atóme kyslíka v polohe 3,5-fenylpyrazolin-3-ónov za bázických podmienok, napríklad za podmienok uvedených vo variante spôsobu a). Výhodne reakcia prebieha v dimetylformamide za prítomnosti uhličitanu draselného. Nasledujúca hydrolýza na kyseliny vzorca XV prebieha výhodne za alkalických podmienok. Kyseliny vzorca XV môžu byť známym spôsobom prevedené na svoje reaktívne deriváty s ,kyselinami. Môžu byť pritom čiastočne kondenzované na zodpovedajúce cyklické zlúčeniny vzorca XVa. Pretože cyklické zlúčeniny vzorca XVa rovnakým spôsobom ako reaktívne deriváty kyselín vzorca XV ďalej reagujú s amidmi vzorca V, ušetrí sa rozdelovanie náhodilej zmesi derivátov kyselín vzorca XV od zlúčenín vzorca XVa.Hal - Q '- CN (XVIb) wherein Q is as defined above, hal is halogen, especially chlorine or bromine, and R is lower alkyl, and the ester or nitrile obtained is then hydrolyzed to the acids of formula XV. The reaction of the compounds of formula II with the compounds of formulas XVIa and / or XVIb may be carried out according to a known procedure for alkylation at an oxygen atom in the 3,5-phenylpyrazolin-3-one position under basic conditions, for example those described in process variant a). Preferably, the reaction is carried out in dimethylformamide in the presence of potassium carbonate. The subsequent hydrolysis to the acids of formula XV is preferably carried out under alkaline conditions. The acids of the formula XV can be converted into their reactive derivatives with acids in a known manner. They can be partially condensed to the corresponding cyclic compounds of the formula XVa. Since cyclic compounds of formula XVa in the same manner as reactive acid derivatives of formula XV further react with amides of formula V, the separation of a random mixture of acid derivatives of formula XV from compounds of formula XVa is saved.
Zlúčeniny vzorca XI možno tiež získať tak, všeobecného vzorca XXVII že sa zlúčeninyCompounds of formula XI can also be obtained by the formula XXVII by compounds
R2 R 2
II
N - CO - Q (XXVII) kde R1, R2 , R3 , n, Q a X majú vyššie uvedený význam, nechajú zreagovať so zodpovedajúcimi zlúčeninami vzorca II. Reakcia môže prebehnúť známym spôsobom, napríklad za podmienok uvedených vo variante spôsobu a) pre reakciu zlúčenín vzorca II so zlúčeninami vzorca III.N-CO-Q (XXVII) wherein R 1 , R 2 , R 3 , n, Q and X are as defined above, are reacted with the corresponding compounds of formula II. The reaction may be carried out in a manner known per se, for example under the conditions outlined in process variant a) for the reaction of compounds of formula II with compounds of formula III.
Zlúčeniny vzorca XXVII možno získať tak, že sa amín všeobecného vzorca VaCompounds of formula XXVII can be obtained by reacting an amine of formula Va
N- - H (Va) kde R1 , R2 , R3 a n majú vyššie uvedený význam, nechá zreagovať s reakcieschopnými derivátmi kyselín všeobecného vzorca XVIIN- - H (Va) wherein R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above, is reacted with reactive acid derivatives of formula XVII
X - Q* - COOH (XVII)X - Q * - COOH XVII
Kde Q a X majú vyššie definovaný význam, metódami, ktoré sú bežné pre acyláciu. Reakcia môže prebiehať za podmienok uvedených napríklad pre reakciu aminových zlúčenín vzorca V s reakcieschopnými derivátmi kyselín vzorca XV. Ako reakcieschopné deriváty kyselín vzorca XVII sa výhodne používajú ich halogenidy.Where Q and X are as defined above, by methods conventional for acylation. The reaction may be carried out under the conditions set forth, for example, for the reaction of amine compounds of formula V with reactive acid derivatives of formula XV. The reaction-reactive acid derivatives of the formula XVII are preferably their halides.
Zlúčeniny vzorca XII predstavujú s výnimkou tých zlúčenín, v ktorých A obsahuje benzylskupinou chránenú NH-skupinu, zodpovedajúce zlúčeniny vzorca I.Compounds of formula XII, with the exception of those in which A contains a benzyl-protected NH-group, represent the corresponding compounds of formula I.
Iné zlúčeniny všeobecného vzorca XllaOther compounds of formula XIIa
2IV \\ (θΗ2 )n-N-Q'’-0'2IV \\ (θ Η 2) n - N - Q '' - 0 '
R-R
6IV (ΧΙΙά) kde R2IV, R3 , R4, R5IV, R6IV, R7 a n majú vyššie definovaný význam a Q znamená (CH2)m-skupinu, kde m je 2 až 8, R12 znamená benzyl, a ktoré prípadne v polohe a k atómu kyslíka môžu byť substituované 1 až 2 nižšími alkylskupinami, sa môžu získať tak, že sa zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca IIIc6IV (ΧΙΙά) wherein R 2IV , R 3 , R 4 , R 5IV , R 6IV , R 7 and n are as defined above and Q represents (CH 2 ) m - wherein m is 2 to 8, R 12 represents benzyl, and which optionally at the position of the oxygen atom may be substituted by 1 to 2 lower alkyl groups may be obtained by the corresponding compounds of formula IIIc
R*R
fF
N - Q (IIIc) kde R2IV, R3 , R12, n, Q a X majú vyššie definovaný význam, za podmienok uvedených vo variante spôsobu a). Zlúčeniny vzorca IIIc možno získať pomocou metód popísaných pre výrobu zlúčenín vzorca Hla. Napríklad zodpovedajúce kyseliny vzorca XIV môžu reagovať s benzylamínom na benzylamidy, ktoré sa potom redukujú na amíny, ktoré potom budú môcť reagovať so zodpovedajúcimi zlúčeninami vzorca XXX na zlúčeniny vzorca IIIc.N - Q (IIIc) wherein R 2IV , R 3 , R 12 , n, Q and X are as defined above, under the conditions set forth in process variant a). Compounds of formula IIIc may be obtained by the methods described for the preparation of compounds of formula IIIa. For example, the corresponding acids of formula XIV can be reacted with benzylamine to give benzylamides, which are then reduced to amines, which can then react with the corresponding compounds of formula XXX to compounds of formula IIIc.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmakologicky prijatelné adičné soli s kyselinami vykazujú zaujímavé farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny majú predovšetkým vlastnosti ktoré pôsobia na srdcovú frekvenciu a vyznačujú sa vynikajúcimi vlastnosťami pri znižovaní srdcovej frekvencie. Vykazujú pritom vhodný profil účinnosti pri liečbe ischemických stavov ako napr. pri koronálnom srdcovom ochorení, pretože majú tiež cytoprotektívne účinky.The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts exhibit interesting pharmacological properties. In particular, the compounds possess properties which affect heart rate and exhibit excellent heart rate-reducing properties. They exhibit a suitable efficacy profile in the treatment of ischemic conditions such as e.g. in coronary heart disease because they also have cytoprotective effects.
Vlastnosti pôsobenia na srdce u týchto zlúčenín je možno dokázať štandardnými metódami farmakologických testov.The heart action properties of these compounds can be demonstrated by standard pharmacological test methods.
Popis farmakologických skúšobných metód:Description of pharmacological test methods:
1. Stanovenie minimálnych toxických dávok1. Determination of minimum toxic doses
Myši, samce o hmotnosti 20 až 25 g dostali p.o. maximálne dávky 300mg/kg testovanej látky. U zvierat sa sledovali počas 3 hodín symptómy toxicity. V čase 72 hodín po aplikácii sa naviac registrujú všetky symptómy a prípady uhynutia. Sledujú sa sprievodné symptómy a tieto sa registrujú. Ked je pozorované uhynutie alebo silné toxické symptómy, bude ďalším myšiam podaná nižšia dávka, až dokial sa už neobjavia toxické symptómy. Najnižšie dávky, ktoré nevyvolajú uhynutie alebo toxické symptómy, sú uvedené v nasledujúcej tabulke A ako minimálne toxické dávky. V tabulke uvedené čísla príkladov sa vzťahujú na nasledovné príklady výroby.Male mice weighing 20-25 g were p.o. maximum doses of 300mg / kg test substance. The animals were monitored for signs of toxicity for 3 hours. In addition, all symptoms and cases of death are registered at 72 hours after administration. The accompanying symptoms are monitored and registered. When death or severe toxic symptoms are observed, further mice will receive a lower dose until toxic symptoms no longer occur. The lowest doses that do not cause death or toxic symptoms are listed in Table A below as minimum toxic doses. The example numbers given in the table refer to the following production examples.
Tabulka ATable A
2. In vitro dôkaz účinnosti znižovania srdcovej frekvencie2. In vitro demonstration of the effectiveness of heart rate reduction
Priamy vplyv účinných substancií na srdcovú frekvenciu (FRQ) sa skúšal na spontánne tlčúcich, izolovaných pravých predsieňach samcov Pirbright-bielych morčatách s hmotnosťou 250-300 g. V nasledujúcej tabuľke B je ako FRQ 75 uvedená taká koncentrácia v /zmol/1, pri ktorej sa po podaní substancie počas 20 minút zníži frekvencia na 75 % počiatočnej hodnoty. Čísla príkladov uvedené u testovaných substancií v tabuľke B sa vzťahujú k nasledovným príkladom výroby.The direct effect of active substances on heart rate (FRQ) was tested in spontaneously quenching, isolated, right atriums of male Pirbright-white guinea pigs weighing 250-300 g. In the following Table B, the concentration in / mole / l is reported as FRQ 75 at which the frequency is reduced to 75% of the initial value after administration of the substance for 20 minutes. The example numbers for the test substances in Table B refer to the following production examples.
Tabulka BTable B
Testovaná substancia účinnosť znižovania frekvencie srdca príklad č. účinná koncentrácia v μιηοΐ/l na dosiahnutie FRQ 75 %Test Substance Efficiency Reducing Heart Rate Example no. effective concentration in μιηοΐ / l to achieve 75% FRQ
99
21 26 27 32 4421 | 26 | 27 | 32 |
1.61.6
1.71.7
6.16.1
2.62.6
2.52.5
5.75.7
3.53.5
0.90.9
4.3 4.04.3 4.0
1.31.3
3.43.4
5.65.6
1.9 9.11.9 9.1
1.6 7.01.6 7.0
6.4 3.06.4 3.0
3.53.5
4.94.9
3. Dôkaz cytoprotektívnej účinnosti in vitro3. Demonstration of cytoprotective efficacy in vitro
Cytoprotektívna účinnosť sa skúša na elektricky dráždených ľavých predsieňach samcov Pirbright-bielych morčatách v živnom roztoku. Zvieratá mali hmotnosť 250 až 300 g. Odstránením plynov zo živného roztoku pomocou dusíka počas 60 minút sa vyvolá dočasná hypoxia. Následkom hypoxie dôjde ku kontrakcii predsiení.Cytoprotective efficacy was tested on electrically irritated left atria of male Pirbright-white guinea pigs in nutrient solution. The animals weighed 250-300 g. Removing gases from the nutrient solution with nitrogen for 60 minutes induces temporary hypoxia. Hypoxia results in atrial contraction.
Ako meradlo slúži integrál kontrakcie v čase hypoxie. V nasledovnej tabuľke C je uvedená účinná koncentrácia v /zmol/1, pri ktorej sa zníži integrál kontrakcie na 50 % kontrolnej hodnoty.The integral of the contraction during hypoxia serves as a measure. The following Table C shows the effective concentration in / mole / l at which the contraction integral is reduced to 50% of the control value.
Tabulka CTable C
Testovaná substancia cytoprotektívna účinnosť voči príklad č. hypoxiou vyvolanej kontrakcii účinná koncentrácia v /zmol/1Test substance cytoprotective activity against Example no. hypoxia-induced contraction effective concentration in / mole / l
3.03.0
2.82.8
0.2700:27
V pokusoch in vitro na izolovaných bunkách srdcového svalu vykázali zlúčeniny cytoprotektívny účinok voči cytotoxickým substanciám, ako je Veratridin alebo kombinácia oligomycínu a dezoxiglukózy.In in vitro experiments on isolated cardiac muscle cells, the compounds showed a cytoprotective effect against cytotoxic substances such as Veratridine or a combination of oligomycin and deoxiglucose.
V zhladom na popísané účinnosti sú zlúčeniny vzorca I vhodné ako liečivá na srdce pre vyššie cicavce, hlavne pre ludí na liečbu ischemických stavov ako je napr. koronálne ochorenie srdca a ich následky ako je napr. srdcová nedostatočnosť. Používané dávky môžu byť individuálne rozdielne a budú sa meniť podlá druhu liečeného stavu, použitej substancie a formy podania. Napríklad parenterálne prípravky budú všeobecne obsahovať menej účinnej látky ako orálne prípravky. Všeobecne sú však pre aplikáciu vyšším cicavcom, predovšetkým ludom, vhodné formy liečiv s obsahom účinnej látky 1 až 200 mg na jednotlivú dávku.In view of the efficacy described, the compounds of formula I are useful as heart medicaments for higher mammals, especially humans, for the treatment of ischemic conditions such as e.g. coronary heart disease and their consequences such as e.g. cardiac insufficiency. The dosages used may vary individually and will vary with the type of condition being treated, the substance employed and the form of administration. For example, parenteral formulations will generally contain less active ingredient than oral formulations. In general, however, forms of medicaments with an active ingredient content of 1 to 200 mg per single dose are suitable for administration to higher mammals, in particular humans.
Ako liečivo môžu zlúčeniny vzorca I byť spracované s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami na galenické prípravky ako napr. tablety, kapsule, čipky alebo roztoky. Tieto galenické prípravky môžu byť vyrobené známymi metódami pri použití bežných pevných alebo kvapalných nosičov ako je napr. mliečny cukor, škrob alebo talok alebo kvapalné parafíny a/alebo pri použití bežných farmaceutických pomocných látok, napríklad prostriedkov pre rozpad tabliet, činidiel sprostredkujúcich rozpúšťanie alebo konzervačných činidiel.As a medicament, the compounds of formula I may be formulated with conventional pharmaceutical excipients into galenic formulations such as e.g. tablets, capsules, lace or solutions. These galenic formulations can be made by known methods using conventional solid or liquid carriers such as e.g. milk sugar, starch or talc or liquid paraffins and / or using conventional pharmaceutical auxiliaries, for example tablet disintegrating agents, solubilizers or preservatives.
Nasledujúce príklady bližšie osvetlujú vynález bez toho, aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovali.The following examples illustrate the invention without limiting it in any way.
Štruktúry nových zlúčenín boli potvrdené spektroskopickými analýzami, predovšetkým analýzou NMR-, hmotnostnými, IR-/alebo UV spektrami.The structures of the novel compounds were confirmed by spectroscopic analyzes, in particular by NMR, mass, IR- or UV spectra.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
3-{3-/N- (2-(3,4-Dimetoxif enyl) -etyl) -N-metylamino/-propyloxi}-5(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazol3- {3- [N- (2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl) -N-methylamino] propyl] -5 (3,4-dimethoxyphenyl) pyrazole
A) K 100 ml 21 % roztoku metylátu sodného v etanole (= roztok(A) To 100 ml of a 21% solution of sodium methylate in ethanol (=
I) sa za chladenia ladom prikvapká 32 ml etylesteru kyseliny octovej. K reakčnému roztoku sa po 20 minútach prikvapká 75 ml roztoku 50 g 3,4-dimetoxibenzoylchloridu v 150 ml tetrahydrofuránu (= roztok II). Potom sa vždy po 20 minútach prikvapkajú striedavo roztoky I a II v ďalších množstvách, až reakčná zmes obsahuje celkovo 190 ml roztoku I a 176 ml roztoku II. Po 16 hodinách sa vyzrážané soli odfiltrujú, . Š premyjú tetrahydrofuránom a potom sa prenesú do vody. Okyselenie vodnej zmesi na pH 1 prebieha počas chladenia ladom, nasleduje extrakcia metyl- terciálnym butyléterom. Extrakt sa vysuší do sucha a získa sa 45 g etylesteru kyseliny 2-acetyl-2-(3,4-dimetoxibenzoyl)-octovéj ako žltý olej.I) 32 ml of ethyl acetate were added dropwise under ice-cooling. After 20 minutes, 75 ml of a solution of 50 g of 3,4-dimethoxibenzoyl chloride in 150 ml of tetrahydrofuran (= solution II) is added dropwise to the reaction solution. Thereafter, solutions I and II in successive amounts were added dropwise alternately after 20 minutes until the reaction mixture contained a total of 190 ml of solution I and 176 ml of solution II. After 16 hours, the precipitated salts are filtered off,. They were washed with tetrahydrofuran and then transferred to water. Acidification of the aqueous mixture to pH 1 takes place during ice-cooling, followed by extraction with methyl tertiary butyl ether. The extract was dried to dryness to give 45 g of 2-acetyl-2- (3,4-dimethoxibenzoyl) -acetic acid ethyl ester as a yellow oil.
B) 45 g produktu získaného v bode A) sa varí v 197 ml vodného etanolu a pridá sa 0.72 g octanu sodného pri teplote refluxu. Potom sa reakčná zmes trikrát odparí po pridaní etanolu do sucha. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a suší sa nad síranom sodným. Potom sa roztok odparí do sucha a získa sa 33 g etylesteru kyseliny 3,4-dimetoxibenzoyloctovej ako žltý olej.B) 45 g of the product obtained in A) are boiled in 197 ml of aqueous ethanol and 0.72 g of sodium acetate is added at reflux temperature. The reaction mixture was then evaporated three times after addition of ethanol to dryness. The residue was dissolved in dichloromethane and dried over sodium sulfate. The solution was then evaporated to dryness to give 33 g of 3,4-dimethoxibenzoylacetic acid ethyl ester as a yellow oil.
C) 33 g uvedeného získaného produktu sa vloží do 250 ml * etanolu a k reakčnej zmesi sa za chladenia ladom prikvapká 10 ml hydrazínhydrátu. Nechá sa stáť 16 hodín pri izbovej * teplote a potom sa odfiltruje kryštalický reakčný produkt, premyje sa izopropanolom a nechá sa vysušiť. Získa sa 24 g 5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolin-3-onu.C) 33 g of the product obtained above are taken up in 250 ml of ethanol and 10 ml of hydrazine hydrate are added dropwise to the reaction mixture under ice-cooling. After standing for 16 hours at room temperature, the crystalline reaction product is filtered off, washed with isopropanol and allowed to dry. 24 g of 5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazolin-3-one are obtained.
D) 29 ml l-bróm-3-chlórpropánu sa rozpustí v 300 ml dimetylformamidu a pridá sa k roztoku 24 g uhličitanu draselného. K rekčnej zmesi sa prikvapká za miešania roztok 18 g 2-(3,4dimetoxifenyl)-etyl-N-metyl-amínu v 50 ml dimetylformamidu v priebehu 2 hodín. Potom sa reakčná zmes mieša ešte 2 hodiny. Potom sa odfiltrujú vytvorené soli. Filtrát sa odparí pri teplote kúpeľa 50 °C a zvyšok sa rozpustí v 200 * ml 0.5 M roztoku kyseliny citrónovej a roztok sa extrahuje terciálnym butylmetyléterom na odstránenie nezreagovaného 8 brómchlórpropánu. Vodná fáza sa potom ľahko alkalizuje pridaním hydrouhličitanu sodného a viackrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Potom sa spojené etylacetátové extrakty sušia síranom horečnatým a nechajú sa odpariť. Ako zvyšok sa získa 21 g 3-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-Nmetylamino/-propylchloridu.D) 29 ml of 1-bromo-3-chloropropane are dissolved in 300 ml of dimethylformamide and added to a solution of 24 g of potassium carbonate. A solution of 18 g of 2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl-N-methyl-amine in 50 ml of dimethylformamide was added dropwise with stirring to the reaction mixture over 2 hours. The reaction mixture was stirred for a further 2 hours. The salts formed are then filtered off. The filtrate is evaporated at a bath temperature of 50 ° C and the residue is dissolved in 200 ml of 0.5 M citric acid solution and the solution is extracted with tert-butyl methyl ether to remove unreacted 8 bromochloropropane. The aqueous phase is then easily basified by the addition of sodium bicarbonate and extracted several times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are dried over magnesium sulphate and evaporated. 21 g of 3- [N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylamino] -propyl chloride are obtained as a residue.
E) 17 g 5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolin-3-onu sa rozpustí v 200 ml dimetylformamidu. K roztoku sa pridá 11 g uhličitanu draselného a reakčná zmes sa zahrieva 0.5 hodiny na 100 °C v atmosfére dusíka. Potom sa prikvapká roztok 21 gE) 17 g of 5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazolin-3-one are dissolved in 200 ml of dimethylformamide. To the solution was added 11 g of potassium carbonate and the reaction mixture was heated at 100 ° C for 0.5 h under a nitrogen atmosphere. A solution of 21 g is then added dropwise
3-/Ν- (2-(3,4-dimetoxifenyl) -etyl) -N-metylamino/-propylchloridu v 150 ml dimetylformamidu. Po 2 hodinách sa odfiltrujú vytvorené soli, filtrát sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa potom premyje 7 % vodným roztokom hydroxidu sodného na odstránenie nezreagovaného 5(3,5-dimetoxifenyl)-pyrazolin-3-onu, suší sa síranom sodným a odparí do sucha. Ako zvyšok sa získa 35 g olejovitého surového produktu. Tento sa prečistí chromatograficky cez jemnozrný silikagél pri mierne zvýšenom tlaku (Flash Chromatographie) pri použití terciálneho butylmetyléter/metanolu 10:1 ako elučného činidla. Získa sa 22.3 g hlavnej zlúčeniny ako olej.3- N - (2- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylamino] -propyl chloride in 150 ml of dimethylformamide. After 2 hours, the salts formed are filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is dissolved in ethyl acetate. The solution was then washed with 7% aqueous sodium hydroxide solution to remove unreacted 5 (3,5-dimethoxyphenyl) pyrazolin-3-one, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. 35 g of oily crude product are obtained as a residue. This was purified by chromatography on fine-grained silica gel under slightly increased pressure (Flash Chromatography) using 10: 1 tert-butyl methyl ether / methanol as eluent. 22.3 g of the title compound are obtained as an oil.
IR spektrum bázy (film): 1523 cmp’1, 1260 cm’1, 1236 cm'1.IR spectrum of a base (film): 1523 cmp "1, 1260 cm-1, 1236 cm" first
Pre tvorbu soli sa 2.6 g uvedenej olejovej hlavnej zlúčeniny rozpustí v izopropanole, tento roztok sa zmieša s 3.7 ml izopropanolického 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Sol, ktorá zostane, sa rekryštalizuje z izopropanolu a suší sa pri 80 °C pri vysokom vákuu. Získa sa 2.1 g 3-{3-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-Nmetylamino/-propyloxi}-5- ( 3,4-dimetoxif enyl) -pyrazol-hydrochloridu, ktorý má teplotou topenia 189 až 192 ’C.To form the salt, 2.6 g of the above oily title compound are dissolved in isopropanol, this solution is mixed with 3.7 ml of isopropanolic 2 N hydrochloric acid solution and the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. The salt which remains is recrystallized from isopropanol and dried at 80 ° C under high vacuum. 2.1 g of 3- {3- [N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylamino] -propyloxyl} -5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazole hydrochloride are obtained, mp 189-192 ° C.
Príklad 2Example 2
3-{3-/N-(3,4-Dimetoxifenyl)-etyl)-N-metylamino/-propyloxi}-5(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazol3- {3- / N- (3,4-Dimetoxifenyl) ethyl) -N-methylamino / propyloxy} -5- (3,4-dimetoxifenyl) pyrazole
1.31 g trifenylfosfinu sa rozpustí v 15 ml tetrahyfrofuránu. K roztoku sa prikvapká 1.6 ml roztoku 0.8 ml etylesteru kyseliny azodikarboxilovej v 0.8 ml toluénu pri teplote 5 ’C. Po 5 minútach sa prikvapká roztok 1.1 g 5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolin-3onu v 10 ml dimetylformamidu. Po 20 minútach sa prikvapká roztok 1.26 g 3-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-N-metylamino/-propanolu v 10 ml tetrahyrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša 48 hodín pri ’C. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha. Získaný surový produkt sa čistí rýchlou chromatografickou metódou popísanou v príklade 1. Získa sa 1.14 g hlavnej zlúčeniny vo forme olejovej bázy. Táto sa prevedie metódou popísanou v príklade 1 E) na hydrochlorid, ktorý má bod topenia 189 až 192 °C.1.31 g of triphenylphosphine are dissolved in 15 ml of tetrahyfrofuran. 1.6 ml of a solution of 0.8 ml of ethyl azodicarboxilic acid in 0.8 ml of toluene is added dropwise to the solution at 5 ° C. After 5 minutes, a solution of 1.1 g of 5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazolin-3-one in 10 ml of dimethylformamide was added dropwise. After 20 minutes, a solution of 1.26 g of 3- [N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylamino] -propanol in 10 ml of tetrahyrofuran was added dropwise. The reaction mixture is then stirred at C.C for 48 hours. The reaction mixture was then evaporated to dryness. The crude product obtained is purified by flash chromatography as described in Example 1. 1.14 g of the title compound is obtained as an oil base. This was converted by the method described in Example 1 (E) to the hydrochloride having a melting point of 189-192 ° C.
Príklad 3Example 3
3-{/N-(2-(3,4-Dimetoxifenyl)-etyl)-piperidin-3-yl/-metoxi}-5(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazol3 - {/ N- (2- (3,4-Dimetoxifenyl) ethyl) -piperidin-3-yl / methoxy} -5- (3,4-dimetoxifenyl) pyrazole
A) Zmes 5.75 g 3-(hydroximetyl)-piperidínu, 13.8 ml trietylamínu a 10 g 2-(3,4-dimetoxifenyl)-etylchloridu sa zahrieva 4 hodiny pod refluxom. Po ochladení sa reakčná zmes okyselí asi 30 ml vodným roztokom 2 N kyseliny chlorovodíkovej a nezreagovaný 2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl-chlorid sa oddelí extrakciou terciálnym butylmetyléterom. Potom sa upraví vodná fáza pridaním roztoku hydroxidu sodného na alkalickú hodnotu a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí, suší a odparí. Získa sa 5.3 g N-/2-(3,4dimetoxifenyl)-etyl/-3-(hydroximetyl)-piperidínu.A) A mixture of 5.75 g of 3- (hydroximethyl) -piperidine, 13.8 ml of triethylamine and 10 g of 2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl chloride was heated under reflux for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was acidified with about 30 ml of an aqueous solution of 2N hydrochloric acid and the unreacted 2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl chloride was separated by extraction with tert-butyl methyl ether. The aqueous phase is then made alkaline by addition of sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was separated, dried and evaporated. 5.3 g of N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -3- (hydroximethyl) -piperidine are obtained.
B) 5.3 g uvedeného získaného produktu sa rozpustí v 7 0 ml dichlórmetánu, ku ktorému sa pridal 0.1 ml dimetylformamidu a roztok sa zmieša s 5 ml tionylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri izbovej teplote, odparí sa a 2 krát sa odparí s toluénom. Zvyšok sa rozpustí v zmesi roztoku uhličitanu sodného a etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, suší sa síranom sodným a odparí. Ako zvyšok sa získa 6.6 g N-/2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl/-3-(chlórmetyl)-piperidínu.B) 5.3 g of the product obtained above were dissolved in 70 ml of dichloromethane, to which 0.1 ml of dimethylformamide was added, and the solution was mixed with 5 ml of thionyl chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, evaporated and evaporated twice with toluene. The residue was dissolved in a mixture of sodium carbonate solution and ethyl acetate. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate and evaporated. 6.6 g of N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -3- (chloromethyl) -piperidine are obtained as a residue.
C) 6.6 g získaného produktu sa nechá zreagovať s 4.4 g 5-(3,4dimetoxif enyl) -pyrazolin-3-onom metódou popísanou v príklade 1 E). Získaná hlavná zlúčenina sa prečistí tak, ako je popísané v príklade 1 E). Získa sa 4.1 g hlavnej zlúčeniny vo forme bázy.C) 6.6 g of the product obtained are reacted with 4.4 g of 5- (3,4-dimethoxyphenyl) -pyrazolin-3-one by the method described in Example 1 (E). The title compound is purified as described in Example 1 (E). 4.1 g of the title compound are obtained in base form.
Pre tvorbu solí sa 4.1 g hlavnej zlúčeniny rozpustí v etanole a zmieša sa s roztokom 1.07 g kyseliny šťavelovej v etanole. Získa sa 3.4 g monohydrooxalátu 3-{/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-piperidin-3-yl/-metoxi}-5-(3,4-dimetoxifenyl)pyrazolu, ktorý má teplotu topenia 147 až 150 ’C.For salt formation, 4.1 g of the title compound is dissolved in ethanol and mixed with a solution of 1.07 g of oxalic acid in ethanol. 3.4 g of 3 - {[N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -piperidin-3-yl] -methoxy] -5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazole monohydrooxalate, m.p. 147-150 ° C.
Príklad 4Example 4
3-{ 3-/N- ( 2 - ( 3-Metylfenyl) -etyl) -N-metylamino/-propyloxi}-2-metyl5-(2-fluorfenyl)-pyrazol3- {3- [N- (2- (3-Methylphenyl) -ethyl) -N-methylamino] -propyloxy} -2-methyl-5- (2-fluorophenyl) -pyrazole
A) K roztoku 100 g etylesteru kyseliny 2-fluorobenzoyloctovej v 400 ml etanolu sa za chladenia ladom prikvapká 32 g metylhydrazínu. Po úplnom prebehnutí reakcie sa reakčná zmes nechá stáť 2 dni pri izbovej teplote. Potom sa odfiltruje vykryštalizovaný 2-metyl-5-(2-fluorfenyl)-pyrazolin-3-on.A) To a solution of 100 g of 2-fluorobenzoylacetic acid ethyl ester in 400 ml of ethanol was added dropwise 32 g of methylhydrazine with ice-cooling. After the reaction is complete, the reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 2 days. The crystallized 2-methyl-5- (2-fluorophenyl) pyrazolin-3-one is then filtered off.
B) 5 g uvedeného získaného produktu sa rozpustí v 60 ml dimetylformamidu. Roztok sa zmieša s 0.86 g hydroxidu sodného (ako 80 % roztok v parafíne) a reakčná zmes sa mieša hodinu pri 80 ’C. Potom sa ochladí na izbovú teplotu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 12 h. Potom sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa prenesie do vody a extrahuje sa dietyléterom. Éterický roztok sa oddelí a čistí sa rýchlou chromatografiou cez silikagél. Získa sa 4.8 g 3-(3chlórpropyloxi)-2-mety1-5-(2-fluorfenyl)-pyrazolu.B) 5 g of the product obtained above are dissolved in 60 ml of dimethylformamide. 0.86 g of sodium hydroxide (as an 80% solution in paraffin) was added to the solution, and the reaction mixture was stirred at 80 ° C for one hour. It was then cooled to room temperature and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was evaporated, the residue was taken up in water and extracted with diethyl ether. The ethereal solution was separated and purified by flash chromatography over silica gel. 4.8 g of 3- (3-chloropropyloxy) -2-methyl-5- (2-fluorophenyl) pyrazole are obtained.
C) 2.4 g získaného produktu a 1.5 g N-metyl-2-(3-metylfenyl)etylamínu sa rozpustí v 75 ml dimetylformamidu. K roztoku sa pridá 2.5 g jemne mletého, bezvodého uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša 11 hodín pri teplote kúpela 100 ’C. Potom sa zmes odparí a reakčný produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa oddelí a dvakrát extrahujeC) 2.4 g of the product obtained and 1.5 g of N-methyl-2- (3-methylphenyl) ethylamine are dissolved in 75 ml of dimethylformamide. 2.5 g of finely ground, anhydrous potassium carbonate are added to the solution. The reaction mixture was stirred at a bath temperature of 100 ° C for 11 hours. The mixture was evaporated and the reaction product was extracted with ethyl acetate. The organic phase was separated and extracted twice
M roztokom kyseliny citrónovej. Potom sa vodný roztok produktu v kyseline citrónovej alkalizuje pridaním uhličitanu sodného a reakčný produkt sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová fáza sa suší síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa 1.0 g hlavnej zlúčeniny ako olejová báza.M citric acid solution. The aqueous solution of the product in citric acid was then basified by the addition of sodium carbonate and the reaction product was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is dried over magnesium sulphate and evaporated. 1.0 g of the title compound is obtained as an oil base.
IR spektrum bázy (ako film): 1555 cm 1, 1508 cm-1,IR spectrum of the base (as a film): 1555 cm -1 , 1508 cm -1 ,
64 cm'1.64 cm -1 .
Pre tvorbu soli sa 0.9 g hlavnej zlúčeniny rozpustí v etanole, pridá sa roztok molárneho množstva kyseliny L-(+)-vínnej a odparí sa. Získa sa 1.25 g 3-{3-/N-(2-(3-metylfenyl)-etyl)-Nmetylamino/-propyloxi}-2-metyl-5-(2-fluórfenyl)-pyrazol x 1,1hyrotartarát ako amorfná pevná látka.To form the salt, 0.9 g of the title compound is dissolved in ethanol, a molar amount of L - (+) - tartaric acid is added and evaporated. 1.25 g of 3- {3- [N- (2- (3-methylphenyl) -ethyl) -N-methylamino] -propyloxi} -2-methyl-5- (2-fluorophenyl) -pyrazole x 1,1hyrotartrate is obtained as an amorphous solid. material.
Príklad 5Example 5
3-{ 3-/N- (2-(4-Nitrofenyl) -etyl) -N-metylamino/-propyloxi}-5- ( 2fluórfenyl)-2-metyl-pyrazol3- {3- [N- (2- (4-Nitrophenyl) ethyl) -N-methylamino] propyl} -5- (2-fluorophenyl) -2-methylpyrazole
A) 260 ml l-bróm-3-chlórpropánu sa rozpustí v 400 ml acetónu. K roztoku sa pridá 230 g uhličitanu draselného. K reakčnej zmesi sa za miešania prikvapká roztok 115 ml N-metyl-Nbenzylamínu v 115 ml acetónu počas 30 minút pri teplote kúpeľa 40 ’C. Potom sa reakčná zmes mieša 4 hodiny pri teplote 40 ’C. Potom sa vylúčené soli odfiltrujú. Filtrát sa pri teplote 40 ’C odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa okyselí 16 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej až do pH 1 a 3 krát sa premyje terciálnym butylmetyléterom na odstránenie nezreagovaného l-bróm-3-chlórpropánu. Potom sa vodná fáza upraví pridaním 16 % vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 8 a viackrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa sušia síranom horečnatým a odparia sa. Získa sa 71 g 3-(N-benzyl-N-metylamino)-propylchloridu.A) 260 ml of 1-bromo-3-chloropropane are dissolved in 400 ml of acetone. 230 g of potassium carbonate are added to the solution. A solution of 115 ml of N-methyl-N-benzylamine in 115 ml of acetone was added dropwise to the reaction mixture with stirring over 30 minutes at a bath temperature of 40 ° C. The reaction mixture was then stirred at 40 ° C for 4 hours. The precipitated salts are then filtered off. The filtrate was evaporated at 40 ° C under reduced pressure. The residue was acidified with 16% hydrochloric acid solution to pH 1 and washed 3 times with tertiary butyl methyl ether to remove unreacted 1-bromo-3-chloropropane. The aqueous phase is then adjusted to pH 8 by addition of 16% aqueous sodium hydroxide solution and extracted several times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are dried over magnesium sulfate and evaporated. 71 g of 3- (N-benzyl-N-methylamino) -propyl chloride are obtained.
B) 3.3 g 2-metyl-5-(2-fluórfenyl)-pyrazolin-3-onu sa rozpustí v 50 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidonu. Roztok sa zmieša s 0.55 g hydroxidu sodného (ako 80 % roztok v parafíne) a reakčná zmes sa mieša 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridá 3.3 g 3-(N-benzyl-N-metylamino)-propylchloridu a mieša sa ďalšie 2 hodiny pri 80 ’C. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá 10 ml izopropanolického roztokuB) 3.3 g of 2-methyl-5- (2-fluorophenyl) -pyrazolin-3-one are dissolved in 50 ml of 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidone. 0.55 g of sodium hydroxide (as an 80% solution in paraffin) was added to the solution, and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. 3.3 g of 3- (N-benzyl-N-methylamino) -propyl chloride are added to the reaction mixture and stirred for a further 2 hours at 80 ° C. After cooling, 10 ml of isopropanolic solution were added to the reaction mixture
N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa potom prikvapká do 2 litrov zmesi acetón a terciálny butylmetyléter 1:3. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a rozpustí sa v zmesi nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a etylacetátu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje viackrát etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa sušia síranom sodným a odparia sa. Získaná surová báza sa prečistí chromatograficky na silikagéli. Získa sa 4.4 g 3-/3-(Nbenzyl-N-metylamino)-propyloxi/-2-metyl-5-(2-fluórfenyl)pyrazolu.N hydrochloric acid and the mixture is then added dropwise to 2 liters of a 1: 3 mixture of acetone and tertiary butyl methyl ether. The precipitate formed is filtered off and dissolved in a mixture of saturated aqueous sodium carbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were dried over sodium sulfate and evaporated. The crude base obtained is purified by chromatography on silica gel. 4.4 g of 3- [3- (N-benzyl-N-methylamino) -propyloxy] -2-methyl-5- (2-fluorophenyl) -pyrazole are obtained.
C) 4.4 g získaného uvedeného produktu sa rozpustí vo vodnom metanole. Roztok sa okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Potom sa pridá katalytické množstvo paládia na uhlí a reakčná zmes sa hydrogenuje vodíkom pri tlaku 6 barov 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v zmesi nasýteného roztoku uhličitanu sodného a etylacetátu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje viackrát etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa sušia a odparia. Získa sa 3.2 g 3-/3-(N-metylamino)-propyloxi/-2-metyl-5-(2fluórfenyl)-pyrazolu.C) 4.4 g of the above product are dissolved in aqueous methanol. The solution was acidified with hydrochloric acid. A catalytic amount of palladium on carbon was then added and the reaction mixture was hydrogenated with hydrogen at 6 bar pressure for 24 hours at room temperature. Then the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixture of saturated sodium carbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are dried and evaporated. 3.2 g of 3- [3- (N-methylamino) -propyloxy] -2-methyl-5- (2-fluorophenyl) -pyrazole are obtained.
D) 3.1 g uvedeného získaného produktu sa rozpustí v 30 ml 1,3dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidonu. K roztoku sa pridá 3 g uhličitanu draselného a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 80 ’C. Potom sa pridá 2.5 g 2-(4-nitrofenyl)-etylbromidu, reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri 50 ’C, potom sa ešte raz pridá 0.25 g 2-(4-nitrofenyl)-etylbromidu a mieša sa ďalších 13 hodín pri 80 ’C. Potom sa reakčná zmes spracuje tak, ako je popísané v príklade 5 B). Získa sa 2.6 g hlavnej zlúčeniny ako olejová báza.D) 3.1 g of the product obtained above are dissolved in 30 ml of 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidone. To the solution was added 3 g of potassium carbonate, and the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 30 minutes. Then 2.5 g of 2- (4-nitrophenyl) ethyl bromide is added, the reaction mixture is stirred for 5 hours at 50 ° C, then 0.25 g of 2- (4-nitrophenyl) ethyl bromide is added once more and stirred for another 13 hours at 80 ° C. ° C The reaction mixture is then worked up as described in Example 5 B). 2.6 g of the title compound are obtained as an oil base.
IR spektrum (ako film): 1555 cm’1, 1515 cm’1, 1345 cm”1.IR spectrum (as film): 1555 cm -1 , 1515 cm -1 , 1345 cm -1 .
Hlavná zlúčenina sa potom prevedie na svoj hydrotartarát ako je popísané v príklade 4 C). Získa sa 3.54 g monohydrotartarátu hlavnej zlúčeniny ako amorfná pevná látka.The main compound is then converted to its hydrotartrate as described in Example 4 (C). 3.54 g of the title compound monohydrate is obtained as an amorphous solid.
Príklad 6Example 6
3-{3-/N-(3,4-Dimetylbenzyl)-N-metylamino/-2-hydroxipropyloxi}-5(2-fluórfenyl)-2-metylpyrazol3- {3- / N- (3,4-dimethylbenzyl) -N-methylamino / 2-hydroxipropyloxi} -5- (2-fluorophenyl) -2-methylpyrazole
A) 50 g kyseliny 3,4-dimetylbenzoovej sa zmieša s 78 g tionylchloridu a reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu refluxu. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa dvakrát vyberie do toluénu a opäť sa odparí. Získa sa 53 gA) 50 g of 3,4-dimethylbenzoic acid are mixed with 78 g of thionyl chloride and the reaction mixture is heated at reflux temperature for 3 hours. The reaction mixture was evaporated and the residue was taken up in toluene twice and evaporated again. 53 g are obtained
3,4-dimetylbenzoylchloridu.3,4-dimethylbenzoyl chloride.
B) 108 ml 40% vodného roztoku metylamínu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa prikvapká za chladenia ľadom 53 g 3,4-dimetylbenzoylchloridu. Potom sa reakčná zmes mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes pri zníženm tlaku odparí na polovičný objem a zmieša sa s nasýteným roztokom chloridu sodného a okyselí sa koncentrovanou kyselinou chlórovodikovou. Vylúčený extrakt sa odsaje a suší v sušičke pri teplote 40 °C nad hydroxidom draselným. Získa sa 47 g N-metyl-3,4-dimetylbenzamidu.B) 108 ml of a 40% aqueous methylamine solution was dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran. 53 g of 3,4-dimethylbenzoyl chloride are added dropwise to this solution under ice-cooling. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. Then, the reaction mixture was evaporated to half volume under reduced pressure and treated with saturated sodium chloride solution and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated extract is filtered off with suction and dried in a drying oven at 40 ° C over potassium hydroxide. 47 g of N-methyl-3,4-dimethylbenzamide are obtained.
C) 6.4 g lítiumalumíniumhydridu sa vloží do 200 ml tetrahydrof uránu a zahrieva sa k varu. Počas jednej hodiny sa prikvapká roztok 25 g amidu pripraveného podľa B) a reakčná zmes sa zahrieva ďalšie 3 hodiny pod refluxom. Potom sa reakčná zmes mieša na odstránenie prebytočného lítiumalumíniumhydridu s vodným roztokom hydroxidu sodného a zriedi sa vodou a etylacetátom. Vylúčené soli sa odfiltrujú, oddelí sa organická fáza a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa 22.55 g N-metyl-(3,4-dimetylbenzyl)-amínu.C) 6.4 g of lithium aluminum hydride are placed in 200 ml of tetrahydrofuran and heated to boiling. A solution of 25 g of the amide prepared according to B) was added dropwise over one hour and the reaction mixture was heated under reflux for a further 3 hours. The reaction mixture was then stirred to remove excess lithium aluminum hydride with aqueous sodium hydroxide solution and diluted with water and ethyl acetate. The precipitated salts are filtered off, the organic phase is separated and dried over magnesium sulphate and evaporated. 22.55 g of N-methyl- (3,4-dimethylbenzyl) -amine is obtained.
D) 10 g získaného produktu a 0.2 ml vody sa pri teplote 28 až ’C prikvapkajú k 5.25 ml epichlórhydrínu. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri asi 30 ’C. Po ochladení na izbovú teplotu sa k reakčnej zmesi prikvapká 60 % vodný roztok hydroxidu sodného a potom sa mieša ďalších 40 minút. Pre spracovanie sa reakčná zmes naleje do 26 ml vody. Vzniknutý olej sa oddelí a suší hydroxidom draselným. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, etylacetát sa suší, odparí a zvyšný olej sa spojí s hlavným množstvom oleja,. oddeleným ako hlavný produkt. Celkovo sa získa 11.3 g 2-/N-(3,4-dimetylbenzyl)-Nmetyl-aminometyl/-oxiranu.(D) 10 g of the product obtained and 0.2 ml of water are added dropwise at 28 ° C to 5.25 ml of epichlorohydrin. The reaction mixture is stirred at about 30 ° C for 5 hours. After cooling to room temperature, a 60% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to the reaction mixture, and then stirred for an additional 40 minutes. For working-up, the reaction mixture is poured into 26 ml of water. The resulting oil was separated and dried with potassium hydroxide. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate is dried, evaporated and the residual oil is combined with the bulk of the oil. separated as the main product. A total of 11.3 g of 2- [N- (3,4-dimethylbenzyl) -N-methylaminomethyl] oxirane is obtained.
E) 500 mg 5-(2-fluórfenyl)-2-metylpyrazol-3-onu sa zmieša s 360 mg bezvodého uhličitanu draselného pri 100 ’C v 10 ml difenylformamidu 15 minút. Po ochladení reakčnej zmesi na 60 °C sa pridá 535 mg oxiranu získaného v bode D). Reakčná zmes sa potom mieša 8 hodín pri 100 ’C. Pre spracovanie sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa prenesie do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa oddelí a odparí. Surový produkt získaný ako zvyšok sa prečistí pomocou rýchlej chromatograf ie. Získa sa 0.11 g hlavnej zlúčeniny ako olejová fáza.E) 500 mg of 5- (2-fluorophenyl) -2-methylpyrazol-3-one is mixed with 360 mg of anhydrous potassium carbonate at 100 ° C in 10 ml of diphenylformamide for 15 minutes. After cooling the reaction mixture to 60 ° C, 535 mg of the oxirane obtained in D) are added. The reaction mixture is then stirred for 8 hours at 100 ° C. For working up, the reaction mixture was evaporated, the residue was taken up in water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was separated and evaporated. The crude product obtained as a residue was purified by flash chromatography. 0.11 g of the title compound is obtained as an oil phase.
IR spektrum (ako film): 1556 cm1, 1462 cm’1, 754 cm1.IR spectrum (as film): 1556 cm -1 , 1462 cm -1 , 754 cm -1 .
Pre tvorbu bázy sa 320 mg získanej hlavnej bázy rozpustí v zmesi etanol/etylacetát 1:1 a roztok sa zmieša s molárnym množstvom kyseliny fumárovej. Reakčná zmes sa odparí do sucha a získaná soľ sa suší pri 50 ’C. Získa sa 540 mg 3-{3-/N- (3,441 dimetylbenzyl) -N-metylamino/-2-hyroxipropyloxi}-5- (2-f luorfenyl) 2-metylpyrazol-monohydrofumarátu ako amorfná pevná látka.To form the base, 320 mg of the obtained main base was dissolved in ethanol / ethyl acetate 1: 1 and the solution was mixed with a molar amount of fumaric acid. The reaction mixture is evaporated to dryness and the salt obtained is dried at 50 ° C. 540 mg of 3- {3- [N- (3,441 dimethylbenzyl) -N-methylamino] -2-hydroxypropyl-oxo} -5- (2-fluorophenyl) 2-methylpyrazole monohydrofumarate is obtained as an amorphous solid.
Príklad 7Example 7
3-{2-/N- (2-(3,4-Dimetoxifenyl) -etyl) -N-metylamino/-l, 1-dimetyletoxi}-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazol3- {2- [N- (2- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylamino] -1,1-dimethylethoxy] -5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazole
A) 8.8 g 5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolin-3-onu sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu a mieša sa s 5.5 g uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zahrieva pod dusíkom 0.5 hodiny pri 100 ’C. Potom sa pri 80 ’C prikvapká 8.9 g 2-bróm-2metylpropionkarboxilovej kyseliny vo forme etylesteru. Mieša sa 1 hodinu pri 80 ’C, ochladí sa a vylúčená sol sa odfiltruje. Filtrát sa odparí pod vákuom a zvyšok sa rozpustí v terciálnom butylmetyléteri. Po odfiltrovaní nerozpustnej časti sa táto premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a odparí sa. Získa sa 10 g 3-(2-etoxikarbonylpropyl-2-oxi)-5(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolu ako olej.A) 8.8 g of 5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazolin-3-one are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and mixed with 5.5 g of potassium carbonate. The reaction mixture was heated under nitrogen at 100 ° C for 0.5 hour. Then 8.9 g of 2-bromo-2-methylpropionecarboxylic acid in the form of ethyl ester are added dropwise at 80 ° C. Stir for 1 hour at 80 ° C, cool and filter out the precipitated salt. The filtrate was evaporated under vacuum and the residue was dissolved in tertiary butyl methyl ether. After insoluble matter was filtered off, it was washed with saturated sodium chloride solution and evaporated. 10 g of 3- (2-ethoxycarbonylpropyl-2-oxi) -5 (3,4-dimethoxyphenyl) pyrazole are obtained as an oil.
B) 10 g získaného produktu sa rozpustí v zmesi 20 ml 20% hydroxidu sodného a 40 ml etanolu a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva pod refluxom. Po ochladení sa upraví pH na 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a reakčná zmes sa viackrát extrahuje terciálnym butylmetyléterom. Spojené extrakty sa sušia síranom horečnatým a odparia sa. Získa sa 9 g 3-(2-hydroxikarbonylpropyl-2-oxi)-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolu.B) 10 g of the product obtained are dissolved in a mixture of 20 ml of 20% sodium hydroxide and 40 ml of ethanol and the reaction mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling, the pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid and the reaction mixture was extracted several times with tertiary butyl methyl ether. The combined extracts were dried (MgSO4) and evaporated. 9 g of 3- (2-hydroxycarbonylpropyl-2-oxi) -5- (3,4-dimethoxiphenyl) pyrazole are obtained.
C) 5 g získaného produktu sa rozmieša v dichlórmetáne pri izbovej teplote s 4.5 ml trietylamínu, ochladí sa na -30 ’C a zmieša sa s 1.28 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša pri -30 ’C 1 hodinu, potom sa pridá na špičku špachtle pyrolidino pyridín a zahreje sa na izbovú teplotu. Po 12 hodinách sa zriedi dichlórmetánom. Po odstránení bázických častí extrakciou roztokom chloridu sodného v kyseline octovej sa organická fáza premyje koncentrovaným roztokom sódy tak, aby bola zbavená kyseliny, suší sa síranom sodným a odparí sa. Získa sa 3.7 g 2,2dimetyl-6-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolo(5,1)oxazolu. Teplota topenia 120 až 130 °C.C) 5 g of the product obtained are slurried in dichloromethane at room temperature with 4.5 ml of triethylamine, cooled to -30 ° C and mixed with 1.28 ml of methanesulfonic acid chloride. The reaction mixture is stirred at -30 ° C for 1 hour, then a spatula tip of pyrrolidino pyridine is added to the tip and warmed to room temperature. After 12 hours, dilute with dichloromethane. After removal of the basic portions by extraction with sodium chloride solution in acetic acid, the organic phase is washed with concentrated sodium bicarbonate solution, free of acid, dried over sodium sulphate and evaporated. 3.7 g of 2,2-dimethyl-6- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazolo (5,1) -oxazole are obtained. Melting point 120-130 ° C.
D) 3.5 g získaného produktu a 4.2 g N-metyl-2-(3,4-dimetoxifenyl)-etylamínu sa rozpustí v diglyme a 2 h sa zahrieva na 150 °C pod dusíkom. Po ochladení sa zriedi terciálnym metylbutyléterom, báza sa oddelí roztokom chloridu sodného v kyseline octovej a potom sa premyje nasýteným roztokom sódy tak, že je zbavený kyseliny. Organická fáza sa suší síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa 6 g 3-{2-/N-(2( 3,4-dimetoxif enyl) -etyl) -N-metylaminokarbonyl/-propyl-2oxi}-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolu.D) 3.5 g of the product obtained and 4.2 g of N-methyl-2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethylamine are dissolved in diglyme and heated at 150 ° C under nitrogen for 2 h. After cooling, it is diluted with tertiary methylbutyl ether, the base is separated with a solution of sodium chloride in acetic acid and then washed with a saturated solution of soda to remove the acid. The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated. 6 g of 3- {2- [N- (2 (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) -N-methylaminocarbonyl] -propyl-2-oxo} -5- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrazole are obtained.
E) Roztok 6 g získaného produktu v suchom tetrahydrofuráne sa prikvapká k 20 ml roztoku (1 molárneho) lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny na teplotu refluxu. Pri chladení ľadom sa potom postupne pridá 0.57 ml vody, 0.75 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a ešte 1 krát 2.5 ml vody. Vylúčený hydroxid hlinitý sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 1 M vodnom roztoku kyseliny citrónovej. Roztok sa premyje etylacetátom. Potom sa oddelí roztok kyseliny citrónovej, pridaním vodného roztoku uhličitanu.sodného sa zalkalizuje a reakčný produkt sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová fáza sa suší a odparí. Získa sa 4.1 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli. Získa saE) A solution of 6 g of the obtained product in dry tetrahydrofuran was added dropwise to 20 ml of a solution of (1 molar) lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. The reaction mixture was heated at reflux for 2 hours. Under ice-cooling, 0.57 ml of water, 0.75 ml of 15% sodium hydroxide solution and one additional 2.5 ml of water are then added successively. The precipitated aluminum hydroxide was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in 1 M aqueous citric acid solution. The solution was washed with ethyl acetate. The citric acid solution was then separated, basified by addition of aqueous sodium carbonate solution, and the reaction product was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase was dried and evaporated. 4.1 g of crude product are obtained, which product is purified by chromatography on silica gel. It will be obtained
2.7 g hlavnej zlúčeniny ako olejová fáza.2.7 g of the title compound as an oil phase.
IR spektrum (ako film): 1512 cm”1, 1464 cm”1, 1261 cm”1.IR spectrum (as film): 1512 cm -1 , 1464 cm -1 , 1261 cm -1 .
Hlavná zlúčenina sa potom nechá reagovať podía metódy popísanej v príklade 4 C) pre tvorbu soli s molárnym množstvom kyseliny L-(+)- vínnej. Získa sa 3.56 g 3-{2-/N(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-N-metylamino/-1,1-dimetyletoxi}-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazol x 1,2-hydrotartarátu ako amorfná pevná látka.The main compound is then reacted according to the method described in Example 4 (C) to form a salt with a molar amount of L - (+) - tartaric acid. 3.56 g of 3- {2- / N (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylamino / -1,1-dimethylethoxy} -5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazole x 1 are obtained. 2-hydrotartrate as an amorphous solid.
Príklad 8Example 8
3-{6-/N-(2-(3,4-Dimetoxifenyl)-etyl)-N-metylamino/-hexyloxi}-5(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazol3- {6- / N- (2- (3,4-Dimetoxifenyl) ethyl) -N-methylamino / hexyloxy} -5- (3,4-dimetoxifenyl) pyrazole
A) 10 ml 6-brómhexanoylchloridu sa rozpustí v zmesi 100 ml absolútneho dichlórmetánu a 100 ml absolútneho toluénu. K roztoku sa za chladenia ladom prikvapká roztok 13.6 g Nmetyl-N-/2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl/-amínu a 9.5 ml trietylamínu v 25 ml absolútneho toluénu. Potom sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote 12 hodín. Vylúčené soli sa odfiltrujú a premyjú toluénom. Filtrát sa premyje 1 molárnym roztokom kyseliny citrónovej a potom roztokom hydrouhličitanu sodného, suší sa síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa 19.3 g 5-{N-/2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl/-N-metylaminokarbonyl}-pentylbromid ako olej.A) 10 ml of 6-bromohexanoyl chloride were dissolved in a mixture of 100 ml of absolute dichloromethane and 100 ml of absolute toluene. A solution of 13.6 g of N-methyl-N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -amine and 9.5 ml of triethylamine in 25 ml of absolute toluene is added dropwise to the solution under ice-cooling. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 12 hours. The precipitated salts are filtered off and washed with toluene. The filtrate was washed with 1 molar citric acid solution and then with sodium bicarbonate solution, dried with magnesium sulfate and evaporated. 19.3 g of 5- {N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -N-methylaminocarbonyl} -pentyl bromide are obtained as an oil.
B) 3.85 g 5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolin-3-on sa rozpustí v 50 ml vodného dimetylformamidu. K roztoku sa pridá 3.15 g jemne mletého uhličitanu draselného a reakčná zmes sa pod atmosférou dusíka za miešania zahrieva na 100 °C. K reakčnej zmesi sa prikvapká roztok 5.6 g 5-N-/2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl/-N-metylaminokarbonyl)-pentylbromidu v 10 ml bezvodého dimetylformamidu (pomaly) a reakčná zmes sa mieša dalšie 2 hodiny pri 100 ’C. Po ochladení sa vylúčené soli odfiltrujú a filtrát sa odparí. Olejový zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a na odstránenie nezreagovaného 5-(3,4-dimetoxi44 fenyl)-pyrazolin-3-onu sa premyje roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa oddelí a suší síranom sodným a odparí sa. Získa sa 6.5 g 3-{5-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl)-N-metylaminokarbony1/-pentyloxi}-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolu ako olej.B) 3.85 g of 5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazolin-3-one is dissolved in 50 ml of aqueous dimethylformamide. 3.15 g of finely ground potassium carbonate are added to the solution, and the reaction mixture is heated to 100 ° C under stirring under nitrogen. A solution of 5.6 g of 5-N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -N-methylaminocarbonyl) -pentyl bromide in 10 ml of anhydrous dimethylformamide (slowly) was added dropwise to the reaction mixture, and the reaction mixture was stirred at 100 'for a further 2 hours. C. After cooling, the precipitated salts are filtered off and the filtrate is evaporated. The oily residue was dissolved in ethyl acetate and washed with sodium hydroxide solution to remove unreacted 5- (3,4-dimethoxy-1,4-phenyl) -pyrazolin-3-one. The organic phase was separated and dried with sodium sulfate and evaporated. 6.5 g of 3- {5- [N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylaminocarbonyl] -pentyloxy} -5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazole are obtained as an oil.
C) 6.5 g uvedeného získaného produktu sa redukuje lítiumalumíniumhydridom metódou popísanou v príklade 7 B). Reakčná zmes sa potom spracuje metódou popísanou v príklade 7 E). Získa sa 2.5 g hlavnej zlúčeniny ako olejová báza.C) 6.5 g of the product obtained above are reduced with lithium aluminum hydride according to the method described in Example 7 B). The reaction mixture is then worked up as described in Example 7E). 2.5 g of the title compound are obtained as an oil base.
IR-spektrum (ako film): 1509 cm1, 1465 cm’1, 1261 cm’1.IR spectrum (as film): 1509 cm -1 , 1465 cm -1 , 1261 cm -1 .
Hlavná zlúčenina sa potom nechá reagovať pre tvorbu soli metódou popísanou v príklade 4 C) s molárnym množstvom kyseliny L-(+)-vínnej. Získa sa 3.25 g 3-{6-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl)-N-metylamino/-hexyloxi}-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazol x 1,1-hydrotartarát ako amorfná pevná látka.The main compound is then reacted to form a salt by the method described in Example 4 (C) with a molar amount of L - (+) - tartaric acid. 3.25 g of 3- {6- [N- (2- (3,4-dimethoxiphenyl) ethyl) -N-methylamino] -hexyloxi} -5- (3,4-dimethoxiphenyl) pyrazole x 1,1-hydrotartrate is obtained. as an amorphous solid.
Príklad 9Example 9
3-{2-/N-(2-(4-Chlór fény l)-e tyl) -N-metylamino/-etyloxi}-5- ( 4hydroxifenyl)-2-metylpyrazol3- {2- / N- (2- (4-Chloro-phenyl) -ethyl) -N-methylamino / -ethyl-oxo} -5- (4-hydroxy-phenyl) -2-methyl-pyrazole
1.8 g 3-{2-/N-(2-(4-chlórfenyl)-etyl)-N-metylamino/etyloxi}-5-(4-metoxifenyl)-2-metylpyrazolu (pozri príklad 24) sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu. Poztok sa zmieša s 10 ml 1 molárneho roztoku boridu bromitého v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa nechá stáť 12 hodín, potom sa pridá voda a extrahuje sa dichlórmetánom. Vodná fáza sa oddelí, zalkalizuje, trikrát sa extrahuje zmesou dichlórmetánu a metanolu a spojené organické fázy sa sušia a odparia. Ako olej získaná surová hlavná zlúčenina sa prečistí chromatgraficky na silikagéli za použitia dichlórmetán/rnetanolu. Pre tvorbu soli sa prečistená hlavná zlúčenina nechá reagovať s molárnym množstvom kyseliny L-(+)-vínnej metódou popísanou v príklade 4 C) a získaná soľ sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a izopropanolu. Získa sa 1.15 g 3-{2-/N-(2-(4chlórfenyl) -etyl) -N-metylamino/-etyloxi}-5-(4-hydroxifenyl) -2metylpyrazol x 1,3-hydrotartarátu, ktorý má teploptu topenia 90 až 91 ’C.1.8 g of 3- {2- / N- (2- (4-chlorophenyl) ethyl) -N-methylamino / ethyloxyl} -5- (4-methoxyphenyl) -2-methylpyrazole (see Example 24) are dissolved in 100 ml dichloromethane. The solution was mixed with 10 ml of a 1 molar solution of bromide boron in dichloromethane. The reaction mixture was allowed to stand for 12 hours, then water was added and extracted with dichloromethane. The aqueous phase was separated, basified, extracted three times with a mixture of dichloromethane and methanol, and the combined organic phases were dried and evaporated. The crude title compound obtained as an oil was purified by chromatography on silica gel using dichloromethane / methanol. For salt formation, the purified title compound is reacted with a molar amount of L - (+) - tartaric acid by the method described in Example 4 (C) and the salt obtained is crystallized from a mixture of diethyl ether and isopropanol. 1.15 g of 3- {2- [N- (2- (4-chlorophenyl) ethyl) -N-methylamino] -ethyl-oxo} -5- (4-hydroxyphenyl) -2-methylpyrazole x 1,3-hydrotartrate is obtained, m.p. 90-91 ° C.
Príklad 10Example 10
3-{2-/N-(2-(4-Chlórfenyl)-etyl)-N-metylamino/-etyloxi}-5-(4acetoxifenyl)-2-metylpyrazol3- {2- / N- (2- (4-chlorophenyl) ethyl) -N-methylamino / ethyloxy} -5- (4acetoxifenyl) -2-methylpyrazole
100 mg 3-{2-/N-(2-(4-chlórfenyl)-etyl)-N-metylamino/etyloxi}-5-(4-hydroxifenyl)-2-metylpyrazolu (výroba pozri príklad 9) sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu. K roztoku sa pridá 0.15 ml pyridínu a 1 ml acetanhydridu a reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa odoberie do vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí, suší sa a odparí sa. Ako zvyšok získaná hlavná zlúčenina sa prenesie do terciálneho butylmetyléteru. Pre tvorbu soli sa pridá 2 N izopropanolický roztok kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená sol sa oddelí. Získa sa 80 mg hydrochloridu hlavnej zlúčeniny, ktorá má bod topenia 160 až 175 ’C.100 mg of 3- {2- / N- (2- (4-chlorophenyl) ethyl) -N-methylamino / ethyloxi} -5- (4-hydroxyphenyl) -2-methylpyrazole (see Example 9) are dissolved in 2 ml of dichloromethane. To the solution was added 0.15 mL of pyridine and 1 mL of acetic anhydride, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Then, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, the residue was taken up in aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was separated, dried and evaporated. The title compound obtained as a residue is taken up in tertiary butyl methyl ether. A 2 N isopropanolic hydrochloric acid solution was added to form the salt. The precipitated salt is separated. 80 mg of the hydrochloride of the main compound having a melting point of 160-175 ° C is obtained.
Príklad 11Example 11
3-{3-/N- (2-(3,4-Dimetoxif enyl) -etyl) -amino/-propyloxi}-2-benzyl5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazol3- {3- [N- (2- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino] -propyloxy} -2-benzyl-5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazole
A) 6.6 g etylesteru kyseliny 3,4-dimetoxibenzoyloctovej sa rozmieša v etanole a za chladenia ladom sa zmieša s 3,5 g benzylhydrazínu pridávaného počas 1.5 hodiny po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri izbovej teplote. Potom sa vylúčený produkt odfiltruje a premyje sa najprv etanolom, potom terciálnym butylmetyléterom. Získa sa 4.36 g 5-(3,4-dimetoxifenyl)-2-benzylpyrazolin-3-onu, ktorého teplota topenia je 164 až 166 ’C.A) 6.6 g of 3,4-dimethoxibenzoylacetic acid ethyl ester are slurried in ethanol and mixed with 3.5 g of benzylhydrazine added dropwise over 1.5 hours under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The precipitated product is filtered off and washed first with ethanol, then with tertiary butyl methyl ether. 4.36 g of 5- (3,4-dimethoxiphenyl) -2-benzylpyrazolin-3-one are obtained, m.p. 164-166 ° C.
B) 5.5 g uvedeného produktu sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu. Roztok sa zmieša s 0.5 g hydridu sodného a mieša sa 0.5 hodiny pri 80 ’C v atmosfére dusíka. Potom sa prikvapká pri izbovej teplote 1.97 ml l-bróm-3-chlórpropanu a reakčná zmes sa mieša 14 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku, prenesie sa do terciálneho butylmetyléteru a nerozpustný zvyšok sa odfiltruje. Filtrát sa odparí a prečistí chromatograficky cez jemnozrnný silikagél pri mierne zvýšenom tlaku (=flash chromatografia). Získa sa 7 g 3-(3-chlór-propyloxi)-5-(3,4-dimetoxifenyl)-2benzyl-pyrazolu.B) 5.5 g of the product are dissolved in 50 ml of dimethylformamide. The solution is mixed with 0.5 g of sodium hydride and stirred for 0.5 hour at 80 ° C under a nitrogen atmosphere. Then 1.97 ml of 1-bromo-3-chloropropane was added dropwise at room temperature and the reaction mixture was stirred for 14 hours. The reaction mixture was then evaporated under reduced pressure, taken up in tert-butyl methyl ether and the insoluble residue was filtered off. The filtrate was evaporated and purified by chromatography over fine-grained silica gel under slightly increased pressure (= flash chromatography). 7 g of 3- (3-chloro-propyloxy) -5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -2-benzyl-pyrazole are obtained.
C) 6 g získaného produktu a 7 g homoveratrylamínu sa rozpustí v 20 ml dimetylformamidu, sa zmieša s 10 ml trietylamínu a 4 hodiny sa zahrieva na 120 ’C. Reakčná zmes sa odparí, prenesie do etylacetátu a extrahuje sa 2 M kyselinou citrónovou. Potom sa vodný roztok produktu v kyseline citrónovej zalkalizuje pridaním hydrouhličitanu sodného a reakčný produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa čistí chromatograficky cez jemnozrnný silikagél pri mierne zvýšenom tlaku (=rýchla chromatografia). Získa sa 4.9 g 3{3-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-amino/-propyloxi}-2benzyl-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolu.C) 6 g of the product obtained and 7 g of homoveratrylamine are dissolved in 20 ml of dimethylformamide, mixed with 10 ml of triethylamine and heated at 120 ° C for 4 hours. The reaction mixture was evaporated, taken up in ethyl acetate and extracted with 2M citric acid. The aqueous solution of the product in citric acid was then basified by the addition of sodium bicarbonate and the reaction product was extracted with ethyl acetate. The extract is purified by chromatography over fine-grained silica gel under slightly increased pressure (= flash chromatography). 4.9 g of 3 {3- [N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino] -propyloxy} -2-benzyl-5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazole are obtained.
IR-spektrum bázy (ako film): 1524 cm1, 1260 cm’1, 1236 cm'1.IR spectrum (as a film): 1524 cm @ -1 , 1260 cm @ -1 , 1236 cm @ -1 .
Príklad 12Example 12
3-{3-/N-(2-(3,4-Dimetoxifenyl)-etyl)-amino/-propyloxi}-5-(3,4dimetoxifenyl)-pyrazol3- {3- / N- (2- (3,4-Dimetoxifenyl) ethyl) amino / propyloxy} -5- (3,4dimetoxifenyl) pyrazole
4.9 g 3-{3-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-amino/-propyloxi}-2-benzyl-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolu sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej, zmieša sa s 0.5 g paládia na uhlí a hydrogenuje sa počas 24 hodín pod tlakom vodíka 80 barrov a pri 80 °C. Po odfiltrovaní katalyzátora sa odparí, zalkalizuje hydroxidom sodným (pH = 10) a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa oddelí, odparí a prečistí rýchlou chromatografiou cez silikagél. Získa sa 1.1 g 3-{3-/N-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-amino/-propyloxi}-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolu. IR-spektrum bázy (ako film): 1511 cm 1, 1465 cm 4, 1262 cm1.4.9 g of 3- {3- [N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino] -propyloxy} -2-benzyl-5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazole is dissolved in glacial acid acetic acid, mixed with 0.5 g of palladium on carbon and hydrogenated for 24 hours under a hydrogen pressure of 80 bar and at 80 ° C. After filtering off the catalyst, it is evaporated, basified with sodium hydroxide (pH = 10) and the product is extracted with ethyl acetate. The organic phase was separated, evaporated and purified by flash chromatography over silica gel. 1.1 g of 3- {3- [N- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl] -amino] -propyloxyl} -5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazole are obtained. IR spectrum (as a film): 1511 cm @ -1 , 1465 cm @ 4 , 1262 cm @ -1 .
Pre tvorbu soli sa 1.1 g hlavnej zlúčeniny rozpusti v etanole, zmieša sa s roztokom molárneho množstva kyseliny L-(+)vínnej a odparí sa. Získa sa 1.46 g 3-{3-/N-(2-(3,4-dimetoxif enyl)-etyl)-amino/-propyloxi}-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolmonohydrotartarátu ako amorfná pevná látka.For salt formation, 1.1 g of the title compound was dissolved in ethanol, mixed with a molar amount of L - (+) tartaric acid and evaporated. 1.46 g of 3- {3- [N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino] -propyloxy} -5- (3,4-dimethoxiphenyl) -pyrazole monohydrotartrate is obtained as an amorphous solid.
Príklad 13Example 13
3-{ 3-/N- (2-(3,4-Dimetoxifenyl)-etyl)-N-metylamino/-propyloxi}-5(3,4-dimetoxifenyl)-2-benzyl-pyrazol3- {3- / N- (2- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylamino / -propyloxyl} -5 (3,4-dimethoxy-phenyl) -2-benzyl-pyrazole
A) 5 g 5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolin-3-onu (výroba pozri príklad 1 C) sa rozmieša v 100 ml toluénu. K zmesi sa pridá po kvapkách najprv 3 ml kolidínu a potom 3.6 ml benzylbromidu. Po 6 hodinovom zahrievaní na teplotu refluxu sa ochladí, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa izopropanolom, potom 2 M kyselinou citrónovou. Organická fáza sa suší síranom horečnatým a odparí sa. Čistí sa rekryštalizáciou z izopropanolu. Získa sa 4 g 5-(3,4-dimetoxifenyl)-2-benzyl-pyrazolin-3-onu, ktorý má bod topenia 165 °C.A) 5 g of 5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazolin-3-one (for preparation see Example 1C) are stirred in 100 ml of toluene. To the mixture is added dropwise first 3 ml of collidine and then 3.6 ml of benzyl bromide. After heating at reflux for 6 hours, the precipitated crystals are filtered off and washed with isopropanol, then with 2 M citric acid. The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated. Purified by recrystallization from isopropanol. 4 g of 5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -2-benzyl-pyrazolin-3-one are obtained, having a melting point of 165 ° C.
B) 62 g uvedeného produktu sa rozpustí v 500 ml dimetylformamidu. K roztoku sa pridá 31 g uhličitanu draselného a reakčná zmes sa zahrieva 0.5 hodiny na 100 ’C. Po prikvapkaní roztoku 56 g 3-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-Nmetylamino/-propylchloridu v 70 ml dimetylformamidu sa roztok zahrieva dalšie 4 hodiny na 100 ’C. Vylúčené soli sa odfiltrujú a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prenesie do 350 ml 0.75 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizuje pridaním vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetétom. Po sušení a odparení organickej fázy sa získaný surový produkt prečistí rýchlou chromatografiou. Získa sa 68 g 3-{3-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-N-metylamino/-propyloxi}-5-(3,4-dimetoxifenyl)-2-benzylpyrazolu.B) 62 g of the product are dissolved in 500 ml of dimethylformamide. 31 g of potassium carbonate are added to the solution and the reaction mixture is heated at 100 C for 0.5 h. After dropwise addition of a solution of 56 g of 3- [N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylamino] -propyl chloride in 70 ml of dimethylformamide, the solution is heated at 100 DEG C. for a further 4 hours. The precipitated salts are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is taken up in 350 ml of 0.75 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase was made basic by the addition of aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation of the organic phase, the crude product obtained is purified by flash chromatography. 68 g of 3- {3- [N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylamino] -propyl-oxo} -5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -2-benzyl-pyrazole are obtained.
IR-spektrum bázy (ako film): 1524 cm'1, 1260 cm'1' 1236 cm'1.IR spectrum of a base (such as film) 1524 cm-1, 1260 cm-1 '1236 cm' first
K 7.1 g rozpustenej bázy v 100 ml acetónu sa prikvapká7.1 g of the dissolved base in 100 ml of acetone are added dropwise
1.63 g dihydrátu kyseliny šťavelovej, rozpustenom v 20 ml acetónu. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a sušia. Získa sa 7.7 g hydrooxalátu 3-{3-/N- (2-(3,4-dimetoxif enyl) -etyl) -N-metylamino/propyloxi}-5-(3,4-dimetoxifenyl)-2-benzyl-pyrazolu, ktorý má teplotu topenia 135 až 137 ’C.1.63 g of oxalic acid dihydrate, dissolved in 20 ml of acetone. The precipitated crystals are filtered off and dried. 7.7 g of 3- {3- / N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) -N-methylamino / propyloxi} -5- (3,4-dimethoxiphenyl) -2-benzyl-pyrazole hydrooxalate are obtained. having a melting point of 135-137 ° C.
Príklad 14Example 14
3-{3-/N-(2-(3,4-Dimetoxifenyl)-etyl)-N-metylamino/-propyloxi}-5(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazol3- {3- / N- (2- (3,4-Dimetoxifenyl) ethyl) -N-methylamino / propyloxy} -5- (3,4-dimetoxifenyl) pyrazole
A) 2.g 3-{3-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-N-metylamino/propyloxi)-5-(3,4-dimetoxifenyl}-2-benzyl-pyrazolu (výroba pozri príklad 13) sa rozpustí v 10 ml metanolu a pod dusíkom sa pridajú 2 g paládiovej černe. K roztoku miešanému v atmosfére dusíka sa pridá 5.5 ml 98 % kyseliny mravčej. Po 3-hodinovom miešaní v atmosfére dusíka sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa odparí. K olejovitému zvyšku sa pridá nasýtený roztok uhličitanu sodného a viackrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia síranom sodným a odparia sa. Získa sa 1.6 g 3-{3-/N-(2-(3,4dimetoxif enyl) -etyl) -N-metylamino/-propyloxi}-5- (3,4-dimetoxifenyl)-pyrazolu ako olejovitá báza. Táto sa analogicky ako v príklade 1 E) prevedie na hydrochlorid. Výsledná látka má bod topenia 189 až 192 ’C.A) 2.g 3- {3- / N- (2- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -ethyl) -N-methylamino / propyloxyl) -5- (3,4-dimethoxy-phenyl} -2-benzyl-pyrazole ( production (see Example 13) is dissolved in 10 ml of methanol and 2 g of palladium black are added under nitrogen, 5.5 ml of 98% formic acid are added to the stirred solution under a nitrogen atmosphere, after stirring for 3 hours under a nitrogen atmosphere. Saturated sodium carbonate solution was added to the oily residue and extracted several times with ethyl acetate, and the combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated to give 1.6 g of 3- {3- / N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) - ethyl) -N-methylamino / propyl-oxo} -5- (3,4-dimethoxy-phenyl) -pyrazole as an oily base, which was converted to the hydrochloride analogously to Example 1E). The resulting substance has a melting point of 189-192 ° C.
Spôsobmi popísanými v predchádzajúcich príkladoch môžu byť vyrobené zlúčeniny vzorca I uvedené v nasledovnej tabuľke. V tabulke uvádzané IR-pásy v cm-1 sú charakteristické pásy IR spektier príslušných volných báz (pokiai nie je uvedené nič iné ako film).The compounds of formula I shown in the following table can be prepared by the methods described in the preceding examples. The IR-bands in cm -1 reported in the table are characteristic bands of IR spectra of the respective free bases (unless otherwise indicated as a film).
-μ '(d-μ '(d
Id xId x
o oo o
M nM n
»>l x:»> X:
II xII x
oabout
s.with.
+J 'ld+ J 'ld
M idM id
OABOUT
MM
T) ►>1 x:T) ►> 1 x:
IIII
DD
PuPu
-p '«j-p '«j
M «JM «J
X>X>
M (d x»M (d x »
OABOUT
MM
X) >1X)> 1
X!X!
IIII
H (dH (d
X x» '<d '<dX x »'<d' <d
ČNo.
ΦΦ
Ch '(dCh '(d
C!C!
XI uXI u
o '>1 x>o '> 1 x>
••M í>•• M í>
o •mo • m
d)d)
HH
OABOUT
II rH oII rH o
idid
N 'id xiN 'id xi
II (X)II (X)
HCL=hydrochlorídHCL hydrochloride
B=bázaf ol=olejovitý, am=amorfná pevná látka, TA=hydrotartarát, FU=hydrofumarát, OX=hydrooxalát,B = base f ol = oily, am = amorphous solid, TA = hydrotartrate, FU = hydrofumarate, OX = hydrooxalate,
<ϋ<ϋ
N rQN rQ
HCl=hydrochlorid tHCl = hydrochloride t
B—báza, ol=olejovitý, am—amorfná pevná látka, TA=hydrotartarát, FU=hydrofumarát, OX=hydrooxalát,B — base, ol = oily, am — amorphous solid, TA = hydrotartrate, FU = hydrofumarate, OX = hydrooxalate,
Príklad IExample I
Tablety, obsahujúce 3-3-/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl)-Nmetylamino/-propyloxi-5- ( 3,4-dimetoxif enyl) -pyrazol-hydrochloridTablets containing 3-3- [N- (2- (3,4-dimethoxiphenyl) ethyl) -N-methylamino] -propyloxy-5- (3,4-dimethoxiphenyl) -pyrazole hydrochloride
Vyrobia sa tablety nasledovného zloženia pre jednu tabletu:Tablets of the following composition are made for one tablet:
hydrochlorid 3-3/N-(2-(3,4-dimetoxifenyl)-etyl(-N-metylamino/-propyloxi-5-(3,4-dimetoxifenyl)-pyrazol 20 mg kukuričný škrob 60 mg mliečny cukor 135 mg želatína (ako 10 % roztok) 6 mg3-3 / N- (2- (3,4-dimethoxiphenyl) -ethyl (-N-methylamino) -propyloxi-5- (3,4-dimethoxiphenyl) -pyrazole hydrochloride 20 mg corn starch 60 mg milk sugar 135 mg gelatin (as a 10% solution) 6 mg
Účinná látka, kukuričný škrob a mliečny cukor sa prelejú 10 % roztokom želatíny. Pasta sa rozdrobí a vzniknutý granulát sa nanesie na vhodný plech a suší sa pri 45 ’C. Sušený granulát sa nechá prejsť drtiacim prístrojom a v mixéri sa zmieša s ďalšími pomocnými látkami:The active substance, corn starch and milk sugar are covered with a 10% gelatin solution. The paste is crushed and the resulting granulate is applied to a suitable sheet and dried at 45 ° C. The dried granulate is passed through a crusher and mixed with other excipients in a blender:
talok 5 mg stearát horečnatý 5 mg kukuričný škrob 9 mg a potom sa zlisuje na 240 mg tablety.talc 5 mg magnesium stearate 5 mg corn starch 9 mg and then compressed to 240 mg tablets.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4341749A DE4341749A1 (en) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | 3- (Phenylalkylaminoalkyloxy) -5-phenylpyrazole compounds and methods and intermediates for their preparation and medicaments containing these compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK150694A3 true SK150694A3 (en) | 1995-07-11 |
Family
ID=6504420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1506-94A SK150694A3 (en) | 1993-12-08 | 1994-12-06 | 1-(phenylalkylaminoalkoxy)-5-phenylpyrazole compounds, as their method and intermediates for their production |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0663395B1 (en) |
JP (1) | JP3492433B2 (en) |
KR (1) | KR950017965A (en) |
CN (1) | CN1109051A (en) |
AT (1) | ATE201200T1 (en) |
AU (1) | AU7769494A (en) |
CA (1) | CA2137446A1 (en) |
CZ (1) | CZ303194A3 (en) |
DE (2) | DE4341749A1 (en) |
ES (1) | ES2156135T3 (en) |
FI (1) | FI945750A (en) |
HU (1) | HUT68518A (en) |
IL (1) | IL111539A0 (en) |
NO (1) | NO944722L (en) |
NZ (1) | NZ264883A (en) |
PL (1) | PL306155A1 (en) |
RU (1) | RU94045839A (en) |
SK (1) | SK150694A3 (en) |
ZA (1) | ZA949537B (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9422708D0 (en) * | 1994-11-10 | 1995-01-04 | Zeneca Ltd | Herbicides |
FR2773153A1 (en) * | 1997-12-29 | 1999-07-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | NEW FUNGICIDE COMPOUNDS |
EP1829866A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
EP1829873A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1001161A (en) * | 1972-05-05 | 1976-12-07 | Burton K. Wasson | 5-(3-substituted amino-2-hydroxypropoxy)1,3-disubstituted pyrazoles and method of preparation |
DE2828529A1 (en) * | 1978-06-29 | 1980-01-17 | Kali Chemie Pharma Gmbh | NEW 5-PHENYLPYRAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS |
FR2479219A1 (en) * | 1980-04-01 | 1981-10-02 | Nativelle Sa Ets | AMINO-ALCOXY PYRAZOLES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND MEDICAMENTS CONTAINING SAME |
FR2513996A1 (en) * | 1981-10-02 | 1983-04-08 | Nativelle Sa Ets | PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATION |
DE3424586A1 (en) * | 1984-07-04 | 1986-01-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-AMINOCARBONYLMETHOXY-5-PHENYL-PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
DE4040632A1 (en) * | 1990-12-19 | 1992-06-25 | Kali Chemie Pharma Gmbh | PHENYL ALKYLAMINOALKYL COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE COMPOUND CONTAINING THE SAME COMPOUNDS |
-
1993
- 1993-12-08 DE DE4341749A patent/DE4341749A1/en not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-07 IL IL11153994A patent/IL111539A0/en unknown
- 1994-11-08 AU AU77694/94A patent/AU7769494A/en not_active Abandoned
- 1994-11-08 NZ NZ264883A patent/NZ264883A/en unknown
- 1994-11-30 ZA ZA949537A patent/ZA949537B/en unknown
- 1994-12-02 CZ CZ943031A patent/CZ303194A3/en unknown
- 1994-12-02 HU HU9403458A patent/HUT68518A/en unknown
- 1994-12-05 ES ES94119149T patent/ES2156135T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 EP EP94119149A patent/EP0663395B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 DE DE59409756T patent/DE59409756D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-05 AT AT94119149T patent/ATE201200T1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 SK SK1506-94A patent/SK150694A3/en unknown
- 1994-12-06 CA CA002137446A patent/CA2137446A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-06 JP JP30235994A patent/JP3492433B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 PL PL94306155A patent/PL306155A1/en unknown
- 1994-12-07 FI FI945750A patent/FI945750A/en unknown
- 1994-12-07 NO NO944722A patent/NO944722L/en unknown
- 1994-12-07 KR KR1019940033139A patent/KR950017965A/en not_active Application Discontinuation
- 1994-12-07 CN CN94119876A patent/CN1109051A/en active Pending
- 1994-12-08 RU RU94045839/04A patent/RU94045839A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO944722L (en) | 1995-06-09 |
AU7769494A (en) | 1995-06-15 |
HUT68518A (en) | 1995-06-28 |
NO944722D0 (en) | 1994-12-07 |
CZ303194A3 (en) | 1995-08-16 |
ZA949537B (en) | 1995-08-11 |
JP3492433B2 (en) | 2004-02-03 |
NZ264883A (en) | 1995-12-21 |
KR950017965A (en) | 1995-07-22 |
RU94045839A (en) | 1996-09-27 |
JPH07196622A (en) | 1995-08-01 |
CA2137446A1 (en) | 1995-06-09 |
ATE201200T1 (en) | 2001-06-15 |
FI945750A (en) | 1995-06-09 |
CN1109051A (en) | 1995-09-27 |
IL111539A0 (en) | 1995-01-24 |
FI945750A0 (en) | 1994-12-07 |
HU9403458D0 (en) | 1995-02-28 |
EP0663395B1 (en) | 2001-05-16 |
ES2156135T3 (en) | 2001-06-16 |
DE4341749A1 (en) | 1995-06-14 |
EP0663395A1 (en) | 1995-07-19 |
DE59409756D1 (en) | 2001-06-21 |
PL306155A1 (en) | 1995-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0474561B1 (en) | Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
AU680037B2 (en) | Piperazine derivatives as alpha1a-adrenergic receptor antagonists | |
FR2676054A1 (en) | NOVEL N-ALKYLENEPIPERIDINO COMPOUNDS AND THEIR ENANTIOMERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
US8273733B2 (en) | Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics | |
US7674821B2 (en) | N-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl)methyl]amine [amide, sulfonamide, carbamate and urea) derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists | |
JP2722250B2 (en) | Novel diamine compound and cerebral dysfunction improving agent containing the same | |
NO327535B1 (en) | Products of amidine derivatives and their use and medicaments and pharmaceutical preparations | |
PL210131B1 (en) | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists | |
HU186584B (en) | Process for producing new benzodiazepine derivatives | |
EP0074768A2 (en) | Alkanoylanilides | |
SK150694A3 (en) | 1-(phenylalkylaminoalkoxy)-5-phenylpyrazole compounds, as their method and intermediates for their production | |
HU211517A9 (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6047255B2 (en) | Process for producing 2-amino-5-sulfamoyl-benzoic acid amide | |
US5547967A (en) | (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0333938B1 (en) | 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity | |
HU202506B (en) | Process for producing benzoxazolone derivatives | |
HU192090B (en) | Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
EP0133259A2 (en) | Aminoalkyl-substituted benzene derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof | |
KR810001889B1 (en) | Process for preparing phenylethylamines | |
KR810001887B1 (en) | Process for preparing phenylethylamines | |
KR810001891B1 (en) | Process for preparing pheylethylamines | |
EP0078546A1 (en) | Novel imidazolecarboxamide derivatives | |
KR810001892B1 (en) | Process for preparing phenylethylamines | |
FR2678267A1 (en) | Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
FR2666335A1 (en) | Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |