JPS6137765A - ３‐アミノプロポキシアリール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は３−アミノプロポキシアリール誘導体、その製
造法および該化合物を含有する医薬組成物に関する。

〔発明の記載〕

本発明ｌこよると、式（Ｉ） 〔式中 Ａｒは芳香族またはへテロ芳香族基： Ｂは下記の定義を有する１）、ｌ）、１１１）またＩｖ
）の基： （式中、 ■とＷは水素を表わすかまたは一緒になってもう１本の
結合を表わし、 Ｒｉは水素、炭素数１〜４のアルキル−フェニル、また
は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ
もしくは原子番号９〜３５のハロゲンでモノ置換または
独立にジ置換されでいるフェニルを表わす）、 町 （式中、Ｒｊは水素又は炭素数１〜４のアルキルを表わ
す）、 （式中、 ｎは２．３またはφ、 Ｒｋは水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｒ１はＲ１
と同意義を表わす）、 （式中、ｍは２または３を表わす）、 ＰはＯまたは１を表わし；および ｋは芳香族、ヘテロ芳香族および／または環状脂肪族基
で独立にジ置換されでいるアルキルを表わす。

ただし、 ａ）Ａｒが式（Ａ） （式中、 ｋ′は水素、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシ、
全炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、カルバモイル
またはシアノを表わし、 ｋ〃は水素またはメチルを表わすか、 または Ｒ′はヒドロキシを表わし、 Ｒ’／は水素を表わす）の基の場合、 そしてさらに、 ｂ）　　ｐが１を表わし、 Ｒｉ （式中、ｋｉは上記と同意義を表わし、Ｖ′およびＷ′
は水素を表わすか、またはに′がヒドロキシでｋ“が水
素のときＶ′およびＷ′は水素または一緒になってもう
１本の結合を表わす）または上記ｌｌ）または１１１）
の基を表わすか、または ＰがＯまたは１を表わし、 Ｂが式　　ｌ−入　　の１ｖ′）基を表わすときには ｋは炭素数１３〜１７のジフェニルアルキル、およびフ
ェニル環のいずれかが炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシもしくは原子番号９〜３５のハロゲ
ンでモノまたは独立にジ置換されている炭素数１３〜１
７のジフェニルアルキル以外である〕 の化合物およびプロポキシ側鎖の２位のヒドロキシ基が
エステル化された型である、生理的に加水分解されうる
その誘導体であって、遊離型および塩型の化合物が提供
される。以下、上記化合物を「本発明の化合物」と称す
る。

生理的に加水分解されつる誘導体とは、生理的条件下に
解裂してプロポキシ側鎖の２位にヒドロキシ基を有する
対応化合物を生ずる化合物である。

式（Ｉ）の化合物のエステル型誘導体の一グループは、
例えば式（Ｅ） （式中、 Ａｒ、Ｂ、ｐおよびｋは前記と同意義を表わし、Ｒｅは
炭素数１−１２のアルキル、炭素数３〜７のシクロアル
キル、フェニル、炭素数７〜１２のフェニルアルキル、
フェニル環が炭素数１〜４のアルキルでモノ置換されで
いるフェニルまたは炭素数７〜１２のフェニルアルキル
、フェニル環カ原子番号９〜３５のハロゲンでモノもし
くは独立にジ置換されているフェニルまたは炭素数７〜
１２のフェニルアルキル、またはフェニル環が炭素数１
〜４のアルコキシでモノ、独立にジ、もしくは独立にト
リ置換されているフェニルまたは炭素数７〜１２のフェ
ニルアルキルを表わす）の化合物である。

プロポキシ鎖の２位のヒドロキシ基がエステル型でない
化合物が好ましい。

本発明の化合物が互変異性の構造で示しつるときは、こ
のような互変異性型も本発明に含まれる。

例えば、ＡＴが２位にヒドロキシ基置換を有するインド
ール基であるとき、オキシンドール型も含まれる。

（先行技術） 本発明の化合物に構造的に類似の化合物は、例えば、ヨ
ーロッパ特許明細書第２５１１１号および英国特許明細
書第２０９１２６２号ならびにそれらの対応特許に記載
されている。それらの記載はただし書により本発明の範
囲から除かれでいる。

同記載には、本発明の化合物は具体的に開示または示唆
されていない。

Ａｒは単環でも多環でもよく、例えば、２縮合環であっ
てもよい。多環が好ましい。多環でヘテロ芳香族である
ときは、縮合環で、完全に不飽和な、少なくとも１個の
窒素原子をヘテロ原子としで含む環系が好ましい。Ａｒ
は、例えば、インドール、オキシインドール、２，１．
３−ベンズオキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ベ
ンズイミダゾール−２−オン−キノリン−２−オ乙　３
−４−ジヒドロキノリン−２−オン、カルバゾール、ス
ピロ〔シクロへ牛サンー１，２′−インダン）、、−ｔ
／−オン、フェニル、ピリジルまたはビリジノン基であ
りうる。

Ａｒは置換または非置換でありうる。

Ａｒは好ましくはインドールまたはオキシインドール、
特に４位でプロポキシ鎖と結合するものがよ（、特に２
−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イルが好ましい。

他の好ましいＡｒはフェニルである。

Ｂは基１ｖ）が好ましい。基１）、　ＩＩ）または１１
１）の場合は、基１）または１１）が好ましい。ＶとＷ
は好ましくは水素である。Ｒｉ、Ｒｊおよび／またはＲ
１！は好ましくは水素またはアルキル、特に水素が好ま
しい。ｎは好ましくは２である。Ｒｋは好ましくは水素
である。ｍは好ましくは２である。

Ｒｉおよび／またはＲ／が所望により置換されたフェニ
ルのときは、好ましくは非置換フェニルである。もしそ
れらが置換フェニルのときは、フェニル基は好ましくは
モノ置換、特に４位で置換されでいるものであり、また
はジ置換、特に３，４位で置換されているものである。

Ｂが基１ｖ）であるとき、Ｐは好ましくは０である。Ｂ
が基１）、Ｉｔ）または１１１）のとき、Ｐは好ましく
は１である。２ には好ましくは、少くとも１個の芳香族またはへテロ芳
香族基とさらに芳香族、ヘテロ芳香族または脂環の１の
基により独立にジ置換されているアルキルである。Ａｒ
がインドール基のとき、ｋの２置換基の少なくとも１個
はフェニル以外である。それらは置換または非置換であ
る。

Ｋにおけるアルキレン基を置換する２置換基は好ましく
は同じ炭素と結合している。好ましくはそれらはω−位
の炭素についている。例えば、ジフェニルアルキルは好
ましくはジフェニルメチルである。

ｋの芳香族基は好ましくはフェニルである。ｋのへテロ
芳香族基は好ましくはピリジニル、チェニル、フリル、
ピロリルまたはイミダゾリル、特にチェニルまたはピリ
ジニルである。

ｋの脂環基は好ましくは炭素数３〜７、より好ましくは
炭素数５〜６、特に好ましいのはシクロヘキシルである
。それはへテロ原子、例えば、１個の酸素または１個の
酸素と１個の窒素を環中に含んでいてもよく、例えば、
テトラヒドロフランやモルフィリンであってもよい。

それは置換または非置換でありうるが、置換基フェニル
基は好ましくは非置換である。このようなフェニル基が
置換されでいるときは、好ましくはモノ置換されている
。モノ置換されでいるときは、置換基は好ましくはパラ
位にある。ジ置換されでいるときは、置換基は好ましく
はメタ位ふパラ位にある。ポリ置換の場合は、置換基は
好ましくは同一である。

本発明の化合物で好ましい−グループは式（Ｉａ） Ｈ （式中 Ａｒａハフェニル：ヒドロキシ、ベンジルオキシ、カル
ボキシ、全炭素数が２〜５のアルコキシカルボニル、ト
リフルオロメチル、アセチルメチル、メチルスルホニル
アミノ、シアノメチルアミノ、アミノ、アセトアミド、
（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メチル、（１
−アセトキシメチルシクロヘキシル）メチル、１−ジメ
チルアミノ−３−オキソ−１−ブテン−２−イルもしく
は３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソピリジン−５−イルでモノ置換されでいるフェニル
： ニトロ、アミノ、ヒドロキシもしくはベンジルオキシの
いずれかでジ置換されているフェニル：またはヒドロキ
シとシアノ：ベンジルオキシとシアノ；アセチルと〔２
−メトキシ〕エトキシ；シアノと〔２−メトキシ〕エト
キシ；またはニトロとメチルでジ置換されでいるフェニ
ル；インドリール；メチル、ヒドロキシメチル、カルボ
キシ、全炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、カルバ
モイル、シアンまたはアセチルで２位がモノ置換されで
いるインドリル；メチルまたはシアノで３位が置換され
でいるモノ置換インドリル；カルボキシまたは全炭素数
２〜５のアルコキシカルボニルで６位がモノ置換されて
いるインドリル：フッ素、各々のアルキルおよびアルコ
キシの炭素数が１〜４のアルコキシアルキルで７位がモ
ノ置換されているインドリル；炭素数１〜４のアルキル
、全炭素数２〜５のアルコキシカルボニルまたは全炭素
数３〜９のアルコキシカルボニルアルキルで１位が置換
され、２位がシアノで置換されでいるか、２位および３
位がシアンで置換されているか、２位がメチル、ヒドロ
キシメチル、カルボキシ、全炭素数２〜５のアルコキシ
カルボニル、カルバモイルまたはシアンで置換され、３
位がメチルで置換されでいるか、または２位がシアノで
置換され、３位がジメチルアミノメチルで置換されてい
るジ置換インドリル； オキシインドリルまたは３位が２個のメチルで置換され
ているオキシインドリル； ２、１．３−ベンズオキサジアゾール−４−イル；ベン
ズイミダゾール−４−イルまたは２−トリフルオロメチ
ルベンズイミダゾール−４−イル：１．２−ジヒドロ−
２−オキソベンズイミダール−４−イル； 〔キノリン−２（１Ｈ）−オンロー４−イルまたは〔３
，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンロー４−イ
ル： １−［９Ｈ）−カルバゾール−４−イル；（スピロ〔シ
クロヘキサン−１，２′−インダン〕−１′−オン）−
４′−イル； ＢとＰは上記と同意義； アルコキシ、原子番号９〜３５のハロゲン、ヒドロキシ
、シア／、トリフルオロメチル、ニトロ、アミン、炭素
数２〜５のアルカノイルアミノもしくハトリフルオロメ
チルでモノ−または独立にジー置換されているフェニル
；ピリジニル；チェニル：フリル；ピロリル；イミダゾ
リル；１位がメチルで置換されでいるイミダゾリル； または炭素数３〜７のシクロアルキル：で独立にジ置換
されでいる基である。

ただし・　　　　　　　　　　　　　　　書ａ）Ａｒａ
が上記の式（Ｉ）におけるただしａ）に△ 定義された式（Ａ）の基であり、さらにｂ）ＰとＢ′が
上記の式（Ｉ）におけるただし書ｂ）に定義されたもの
であるとき、 Ｒａは炭素数１３〜１７のジフェニルアルキルまたは、
フェニル環のいずれかが炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシもしくは原子番号９〜３５のハロ
ゲンでモノまたは独立にジ置換されでいる炭素数１３〜
１７のジフェニルアルキル以外である） および対応する生理的に加水分解されうる誘導体である
。

式（Ｉａ）において、Ａｒａは前記の如く、好ましくは
所望により置換されたインドリルまたはオキシインドリ
ル基、より好ましくは所望により置換された４−インド
リルまたは４−オキシインドリル基であり、特に所望に
より置換された４−インドリル基が好ましい。他の好ま
しいＡｒａ基は所望により置換されたフェニル、好まし
くはヒドロキシで置換されたものである。Ｒａは好まし
くはアルキルであって、フェニルもしくは置換フェニル
；マたはフェニルもしくは置換フェニルおよびピリジル
；またはピリジル基またはピリジルとチェニルでジ置換
されているもの、特にピリジルにより、またはピリジル
とチェニルによりジ置換されているアルキルである。Ｒ
ａの置換されているフェニルは好ましくはフッ素により
置換されている。

式（Ｉａ）の化合物と対応する生理学的に加水分解され
る誘導体のサブグループでは、Ａｒａは上記のように所
望により置換された４−インドリルである。

本発明化合物の特に好ましいグループは式（Ｉａａ）Ｈ ■ （式中、 Ｒ１は水素、メチノペヒドロキシメチル、カルボキシ、
総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、カルバモイル
またはシアンを表わし、Ｒ２は水素またはメチルを表わ
すか、 または に０はヒドロキシを表わし、 ｋ２は水素を表わし、 Ｂ、ＰおよびＲａは上記と同意義を表わす。

ただし、 ＢとＰが上記式（Ｉ）のただし書のｂ〕で定義されたも
のであるとき、 Ｒａは炭素数１３〜１７のジフェニルアルキルペまたは
フェニル環のいずれかが炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシもしくは原子番号９〜３５のハロ
ゲンでモノーまたは独立にジ置換されている炭素数１３
〜１７のジフェニルアルキル以外を表わす。） の化合物および対応する生理的に加水分解されつる誘導
体である。

式（Ｉａ）およびＱａａ）の化合物およびそれらの対応
する生理学的に加水分解されうる誘導体のサブグループ
では、ｋ工はヒドロキシ以外である。他のサブグループ
ではＲ１はシアノである。他のサブグループではＰは０
である。他のサブグループではＢは上記定義１ｖ）であ
る。他のサブグループではＢはｍが２の上記定義１■）
である。他のサブグループでは、Ｂは上記定義１）以外
である。他のサブグループではｐは１である。他のサブ
グループではＲａは上記と同意義であり、ただし、上記
定義のように所望により置換された２個のフェニル基で
ジ置換された炭素数１〜５のアルキル以外である。他の
サブグループではＲａは、上記定義のように所望により
置換された１個のフェニル基および、ピリジニル、チェ
ニル、フリル、ピロリノペイミダゾリル、１位がメチル
でモノ置換されているイミダゾリルおよび炭素数３〜７
のシクロアルキルから選ばれたもうひとつの基でジ置換
されている炭素数１〜５のアルキルである。他のサブグ
ループでは、Ｒａは、ピリジニル、チェニル、フリル、
ピロリノペイミダゾリノペ１位がメチルでモノ置換され
たイミダゾリルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルで
独立にジ置換された炭素数１〜５のアルキルである。他
のサブグループではＲａは、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ、アミノ、炭素数２〜５のアルカノイルアミノまたは
トリフルオロメチルでモノまたは独立にジ置換されてい
るフェニル；ピリジニル、チェニル、フリル、ピロリル
、イミダゾリルもしくは１位がメチルでモノ置換されて
いるイミダゾリル；または炭素数３〜７のシクロアルキ
ルにより独立にジ置換されている炭素数１〜５のアルキ
ルである。他のサブグループではｋａは、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、アミノ、炭素数２〜５のアルカノイル
アミノまたはトリフルオロメチルで七ノーまたは独立に
ジ置換されているフェニルによって独立にジ置換されて
いる炭素数１〜５のアルキルである。さらに他のサブグ
ループでは、その記号は上記の定義を組合せて、独立し
てまたは集合して有する。

本発明化合物の他のグループは式（■、）Ｈ （式中、 ＲＩＰは水素、メチノヘ　ヒドロキシメチル、カルボキ
シ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、カルバモ
イルまたはシアノを表わし； Ｒ２、は水素またはメチルを表わし； ｐｐは１であって 基１．）であるかもしくは 上記の基Ｉｔ）または１１１）であるかまたは ｐｐは０または１であって Ｂｐハ式−ＮＮ−の基１ｖ、）であり逼に、は芳香族、
ヘテロ芳香族および／またはシクロアルキル基で独立に
ジ置換されているアルキルを表わす。

ただし、Ｒｐは炭素数１３〜１７のジフェニルアルキル
またはフェニル基が炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシもしくは原子番号９〜３５のハロゲン
でモノまたは独立にジ置換されている炭素数１３〜１７
のジフェニルアルキル以外を表わす） の化合物および対応する生理的に加水分解されつる誘導
体である。

本発明化合物の他のグループは式（Ｉ〆）Ｈ （式中、ｋ□Ｐ、ｋ２Ｐおよびに、は前記と同意義を表
わす） の化合物および対応する生理的に加水分解されつる誘導
体である。

他に特別に断わり書のないかぎり、好ましい定義は下記
のとおりである。

アルキルに対して、メチルまたはエチル、特にメチル、 アルコキシに対して：メトキシまたはエトキシ、特にメ
トキシ、 ハロゲンに対して：塩素または臭素、特に塩素、シクロ
アルキルに対してニジクロペンチルまたはシクロヘキシ
ル、特にシクロヘキシノヘアルコキシ力ルボニルに対し
て：メトキシまたはエトキシカルボニル、特ｔこメトキ
シカルボニル：２炭素以上であるときは、カルボニル残
基に対しσ位で分枝していることか好ましい、例えば、
インプロポキシカルボニル、 アルコキシアルキルに対して：メトキシメチルまたは（
２−メトキシ）エチル、 アルコキシカルボニルアルキルに対して：エトキシカル
ボニルメチル。

本発明によれば、本発明の化合物は、式（ＩＶ）の対応
する化合物またはその前駆体を適当に３−アミノ−２−
オキシプロピル化する工程を含む製造法４こより得られ
る。

Ａｒ （式中、Ａｒは前記と同意義を表わす。）本発明のこの
製造工程は、類似の３−アミノ−２−オキシ−プロポキ
シアリール化合物の製造に用いられる常套方法により行
いつる。

最も適当な変形の選択は、勿論、存在する置換基の反応
性を考慮して行うべきである。

好ましくは前駆体よりもむしろ化合物（ＩＶ）を使う。

式（ＩＶ）の化合物の前駆体は、例えば、適当なアシル
化や脱保護反応により式（ＩＶ）の化合物へ変換しつる
化合物である。例えば、アルコキシカルボニルに対する
前駆基は、例えば、カルボキシであり、その逆でもある
。ヒドロキンに対する前駆基は、例えば、ベンジルオキ
シである。環系に対する前駆基は、例えば、対応する非
環状基である。

置換アミノ基に対する前駆基は、例えば、対応する非置
換アミノ残基である。アミノに対する前駆基は、例えば
、ニトロである。

したがって、本発明の製造工程は一工程以上で実施され
る。例えば、保護された形の式（ＩＶ）の化合物が使用
でき、または保護された形の３−アミノ−２−オキシプ
ロピル残基が導入され、３−アミノ−２−オキシプロピ
ル化が実施されたのち、補足的な反応工程が実施されう
る。例えば、存在する保護基が除かれる。

ベンジル、メチルまたはテトラヒドロピラニル、好まし
くはベンジノペが保護基の例である。

本発明による製造法の一方法においては、３−アミノ−
２−オキシプロピル化が２の主工程で実施される。

第一工程で、基−ＣＨ２−Ｒｘ　（式中、Ｒｘは一級ま
たは二級アミンと反応して２−アミ／−１−とドロキシ
エチル基となりつる基である。）が式（ＩＶ）の化合物
へＯ−アルキル化により導入されて、対応する式（ＩＩ
）の化合物を与える。

Ａｒ （式中、ＲｘおよびＡｒは前記と同意義。）第二工程で
、式（ＩＩ）の化合物を式（ｍ）の対応する化合物と反
応させる。

Ｈ−（Ｇｏ）、−Ｒ（Ｉ［） （式中、Ｐと技は前記と同意義。） そして、必要に応じて式（１）の生成物における３−ア
ミノプロポキシ鎖の２位が適当にエステル化される。

このＯ−アルキル化工程は類似のエーテルの製法として
知られている方法で実施できる。式（Ｉ％’）の化合物
は好ましくはアニオン型で反応させる。

アミＺ化の工程は類似の３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシアリール化合物の製法として常套の方法が実施
できる。例えば、剪は式−ＣＨ−ａ〜の基またはこの基
の誘導体、例えば、式ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｌの基（式
中、Ｌは塩素、臭素または基Ｒ，−８Ｏ２−０−１式中
、Ｒｙはフェニル、トリルまたは低級アルギル、Ｌは特
に塩素である。）である。反応は好ましくはエタノール
中またはジオキサンのような適当なエーテル中で行われ
る。

所望により過剰のアミンを溶媒として用いてもよい。別
の方法として、反応は溶融物の形で実施できる。適当な
反応温度は、約２０〜約２００℃、好適には溶媒が存在
する場合、反応混合物の沸点温度である。

プロポキシ鎖のヒドロキシ基の所望によるエステル化は
、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシアリール化合
物の類似エステルの製造に対して公知の方法で実施でき
る。ただし、他の反応性置換基、例えば、アミノが存在
するときには、所望により、選択的反応を用いる。

本発明の化合物は、例えば通常塩基として遊離の形で、
または、例えば酸付加塩として塩の形で存在しうる。本
発明化合物の遊離型は通常の方法で塩に変換しうるし、
逆もなしつる。酸付加塩形成の適当な酸は、塩酸、マロ
ン酸、フマール酸を含む。

本発明化合物の炭素、例えば、プロポキシ鎖の２位は非
対称に置換される。したがって、化合物はラセミ体また
は個々の光学異性体の形で存在しうる。好ましい光学異
性体は、プロポキシ鎖のこの非対称置換炭素でＳ配置を
とる。個々の光学異性体は通常の方法、例えば、光学的
に活性な原料化合物を用いるまたは光学活性酸類と形成
したジアステレオ異性体塩の分別結晶により得ることが
できる。

ｋが、例えば、２個の異なる基でジ置換されているアル
キルのとき、さらに非対称中心が存在する。したがって
、これら化合物は混合物として、２個の分割しうるラセ
ミ体として、または純粋なエナンチオマー型として存在
しつる。個々のジアステレオ異性体は上記の通常の方法
で得られる。

例えば、 １）光学活性吸着剤、例えば、アセチル化セルロース誘
導体またはポリマー化アミノ酸誘導体を用いるクロマト
グラフィー； ２）塩形成に光学活性酸を用いる塩の分別結晶ちまたは ３）対応する光学的に活性な原料物質の使用；この場合
、分別は中間段階で実施しうる。

個々の出発物質の′製法が特に記載されていない場合は
、それが公知かまたは常套方法、実施例記載の方法もし
くはそれと類似の方法で製造できる。

以下の実施例では、すべての温度は摂氏で記され、補正
はしていない。

実施例１ （Ｓｌ−４−［３−［４−（３，ａ′−ジチェニルメチ
ル）ピペラジン−１−イル〕−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル （Ｓ）−４−（２，３−エポキシプロポキシ）−１Ｈ−
インドール−２−カルボニトリル１．５．＠と１−（３
，３’−ジチェニルメチル〕ピペラジン１．８５．ｐを
７０℃で融解する。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、表記化合物を得る（泡状逼〔α）２０＝−
１５，４°、Ｃ−１％、クロロホルム）。

出発物質として用いたエポキシドは以下のようにして得
る。

ａ）　　＋３）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキン
ラン−４−メタノール８０ｙをジメチルホルムアミドに
溶かし、水酸化カリウムと０℃で反応させ、次いで臭化
ベンジルと反応させる。［５）−４−ベンジルオキシメ
チル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを得る
（澄明油状１〔α〕２０−モ９，６°、Ｃ−２％、メタ
ノール）。

ｂ）上記生成物９３．３ｇの塩酸水溶液とアセトンを２
時間還流下に反応させる。ｔＲ）−３−ベンジルオキシ
プロパン−１，２−ジオールが得られる（無色油状９〔
α〕背＝−１．２°、Ｃ−２％、メタノール）。

Ｃ）上記生成物１１８ｇのピリジン溶液Ｇこｐ−１−ル
エンスルホン酸クロライド１２６．５１ｉのベンゼン溶
液を０℃で滴下、反応させ、混合物を室温で７２時間撹
拌する。（Ｓｌ−１−ペンジルオキソ−３−トシルオキ
ンー２−プロパツールが得られる（油状；〔α〕廿＝＋
８．３　、　Ｃ＝２％（メタノール））。

ｄ）　　４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキンアミド４１．５．ｐを水素化ナトリウムで対応す
るナトリウム塩とし、この塩をジメチルホルムアミド中
でＣ）で得られた生成物８７．８ｇと反応させる。混合
物を４０時間１００℃の油浴上で撹拌する。処理後シリ
カゲル精製クロマトグラフィーにより、（Ｓ）−４−（
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）−１
Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドを得る（ｍｐ、
　１１５−１１７゜；〔α〕２０−−１．５°、Ｃ−２
％、メタノール）。

ｅ）上記生成物６２．２．＠を６時間パラジウム１０％
−炭素上メタノール中で水素化する。（Ｓ）−４−（２
，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−
２−カルボキシアミドを得る（ｍｐ、１８３−１８５°
；〔α〕２０−上２０−七、Ｃ＝２％、メタノ−ル）。

ｆ）上記生成物３６．６５．９をピリジンに溶かし、ｐ
−＋−ルエンスルホン酸クロライドのピリジン溶液と一
１５〜５°で１時間反応させる。混合物を３時間Ｏ０で
かきまぜる。

Ｒ＋−４−（２−ヒドロキシ−３−トシルオキンプロポ
キシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドが得
られる（ｍＰ、１６２−１６８°；（”）％−−１３．
５．Ｃ＝２％、メタノール）。

ｇ）上記生成物４４．２．＠のメタノール／テトラヒド
ロフラン（１：１）溶液にナトリウム２．７６ｐのメタ
ノール溶液を００で１時間半かけて滴下し、１時間撹拌
する。（Ｓ）−４−（２，３−エポキシプロポキシ）−
１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドが得られる（
ｍｐ、１２５−１３５°巨α〕２０＝上２６°、Ｃ−２
％、メタノール）。

ｈ〕　上記生成物７．９．９をジオキサンとピリジンに
懸濁し、トリフルオロ酢酸無水物７．８コのジオキサン
溶液を１０°で１時間かけて加え、混合物を更に１時間
撹拌する。（Ｓｌ−４−（２，３−エポキシプロポキン
）−１Ｈ−インドール−２−カルボニドＩＪ／Ｌを得ル
（ｍｐ、　１２３〜１２５°；［α：１２０−＋−４０
，０°、Ｃ−１％、メタノール）。

出発物質として用いられるアミンは下記のようにして得
られる。

ａ）　　３．３’−ジチェニルカルビノール８．２　、
Ｆ　ノ塩化メチレン溶液とトリエチルアミン８．４５．
＠を−７０゜に冷却し、メタンスルホン酸クロライド４
．７９９の塩化メチレン溶液を滴下する。１時間後、Ｎ
−エトキシカルボニルピペラジン６．６２．９の塩化メ
チレン溶液を加えて、混合物を１時間撹拌し、温度を室
温まで上昇させる。シリカゲルクロマトグラフィーの後
、４−　（３，３’−ジチェニルメチル）−１−ピペラ
ジンカルボン酸エチルエステルを得る（油状）。

ｂ）上記エステル１０．３５．９をメタノール６０１ｎ
Ｉ！、ジメチルスルホキシド６０ゴおよび３０係水酸化
ナトリウム水溶液１２０ｄと２時間加熱する。１−、（
３，３’−ジチェニルメチル）ピペラジンを得る（　ｍ
ｐ、　１０２−１０４°）。

式（Ｉ）の下記化合物が、対応する式（ｎ）の化合（Ｉ
［）の化合物の反応から出発して、実施例１と同様の方
法（脚注に特別の記載がない限り）によって得られる。

用語： ぴ　＝不斉炭素 ｒａｃ、＝ラセミ ｎ、ａ、＝適応せず Ｂｚ　　−ベンジル Ｍｅ　　＝メチル。

Ｐｈｅ　＝フェニル Ｅｔ　　＝エチル ｂｍｌ　＝ビス（マレイン酸）塩 ｄｃｈ　＝ジ塩酸塩 ｂ　＝遊離型 ｆｕ　　＝フマール酸塩 ｍＯ−マロン酸塩 ｚｍｌ　＝ビス（酸性マレイン酸）塩 ｈｍｌ　＝酸性マレイン酸塩 ｃｈ　　−塩酸塩 ｈｆｕ　＝酸性フマール酸塩 ｂｆｕ　＝ビスフマール酸塩 ｔｃｈ　＝三基酸塩 Ａ　　＝２の可能なステレオ異性体のＩＢ　　＝２の可
能なステレオ異性体の他方ｄｅｃ、＝分解 反応条件と中間体の製造： υ１−〔ビス（４−ニトロフェニル）メチルコピペラジ
ンは１−ジフェニルメチルピペラジンのアセチル化、得
たアセチルピペラジンのニトロ化、得たジニトロ誘導体
からアセチル基の除去により得る。

ｇ）１−（ビス（４−シアノフェニル〕メチル〕ピペラ
ジンは、ジー（Ｐ−シアノフェニル）ケトンを水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元し、得たアルコールをメシル化し
、得たメシル化物をＮ−ホルミルピペラジンと反応させ
、得たＮ−ホルミルピペラジン誘導体を加水分解するこ
とにより得られる。

３ｌ−Ｃ（２−シクロへキシル−２−フェニル〕エチル
〕ピペラジンは、１−ベンジルピペラジンを２−フェニ
ル−２−シクロヘキシル酢酸クロライドテアシル化し、
得た誘導体を水素化アルミニウムリチウムで還元し、得
た誘導体をパラジウム−炭素で還元してＮ−説ベンジル
比を行うことにより得られる。

３ａ）式（りのジアステレオ異性体の対応する混合物を
シリカゲルクロマトにより２種の光学的に純粋な化合物
に分別する。

４）　１−　［ビス（４−アミノフェニル）メチル］ピ
ペラジンをυに記載のニトロ誘導体を還元することによ
り得る。

５）１−〔ビス−（４−アセトアミノフェニル）メチル
コピペラジンを勾に記載のアミノ誘導体のアセチル化に
より得る。

６）対応する１−〔ビス（ピリジニル）メチルコピペラ
ジンは、対応する（ジピリジニル〕ケトンを水素化ホウ
素ナトリウムで還元し、得たアルコールをメシル化し、
得たメシル化物をＮ−ホルミルピペラジンと反応させ、
得たＮ−ホルミルピペラジン誘導体からホルミル基を除
去することにより得る。

７）１−１：（４−ヒドロキシフェニル）フェニルメチ
ル〕ピペラジンは、フェニル−（ｐ−ベンジルオキシフ
ェニル９ケトンを水素比ホウ素ナトリウムで還元し、得
たアルコールの遊離のヒドロキシを三臭１ヒ燐で臭素置
換し、得た臭素誘導体をベンジルピペラジンと反応させ
、ついで得たＮ−ベンジルピペラジン誘導体のベンジル
オキシ基をパラジウム−炭素による水素化によって除去
することにより得る。

８）１−（ビス（シクロへキシル）メチルコピペラジン
は、ジシクロへキシルカルビノールのメシル化、得たメ
シル化物とホルミルピペラジンの反応、得たＮ−ホルミ
ルピペラジン誘導体からホルミル基の除去によって得ら
れる。

９）１−〔ビス（４−トリフルオロメチルフェニル〕メ
チル〕ピペラジンは、ジー（ｐ−１リフルオロメチルフ
エニル〕カルビノールの遊離ヒドロキシ基の王臭化燐に
よる臭素置換、得た臭化誘導体とホルミルピペラジンの
反応、得たＮ−ホルミルピペラジン誘導体からホルミル
基の除去により得る。

１０）対応する１−〔ビス（チェニル）メチルコピペラ
ジンは実施例１に記載のように、対応するジー（チェニ
ル９ケトンから出発して得る。

１υ表記化合物は実施例６７化合物のアルカリ加水分解
により得る。

１す１−［：ｉ−ピリジニル）−（３’−チェニル〕メ
チル〕ピペラジンは脚注１５）に記載と類似の方法で得
る。

１３）１−［（１−メチル−２−イミダゾリル）（フェ
ニル〕メチル〕ピペラジンは脚注１６）に記載と類似の
方法で得る。カルビノールは２−リチオ−１−メチルイ
ミダゾールとベンズアルデヒドの反応により得られる。

１４）対応スる１−１：（ピペリジニル）（フェニル）
メチルコピペラジンは、対応するカルビノールとエトキ
シカルボニルピペラジン加温反応させ、得たカルボエト
キシ化合物を加水分解して得る。

１５Ｊ１−（（４−ピリジニル）（３′−チェニル〕メ
チル〕ピペラジンは脚注ので記載の対応するカルビノー
ルから２工程で得る。カルビノールは３−チェニルリチ
ウムとピリジン−４−カルボキシアルデヒドの反応によ
り製造する。

１の対応スる１−Ｃ（フェニル）（チェニル〕メチル〕
ピペラジンは、対応するカルビノールと塩化チオニルの
反応、得た塩化物とエトキシカルボニルピペラジンの縮
合、得たカルボエトキシ化合物の加水分解により得る。

１７）表記化合物は、実施例６２の化合物とＮ、Ｎ　−
ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールの反応によ
り得る。

１の４−　（２，３−エトキシプロポキシ）−１Ｈ−イ
ンドール−３−カルボニトリル（ｍｐ、１２５〜１２６
°）は、４−（２，３−エポキシプロポキシ）−１８−
インドールとクロロスルホニルイソシアナートの反応、
ついで、得た３−シアノ化合物とベンズヒドリルピペラ
ジンの反応により得る。

１９）実施例２９の化合物の水酸１ヒナトリウム水溶液
による加水分解による。

２０）４−ヒドロキシ−６−メドキシカルポニルー１Ｈ
−インドール（ｍｐ、ｓｏ　−８１°）を次の反応工程
により得る。ピロール−２−アルデヒドとこはく酸ジメ
チルのストブ縮合（Ｓｔｏｂｂｅ　Ｃ０ｎｄｅｎｓａｔ
ｉｏｎ）、生成物を無水酢酸／酢酸ナトリウムで閉環し
て４−アセトキシ−６−メドキシカルボニルインドール
とし、ついでメタノール中ナトリウムメトキシドで処理
。

２υ表記化合物は、実施例６７ａ化合物をエチルナトリ
ウム中シアン酢酸アミドと反応させて得る。

２２）　４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエチル）
−１Ｈ−インドール（油状〕および４−ヒドロキシ−７
−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドールｌｌ状）
ｌ１４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸エチルエステルのホルミル化、得た４−ベンジル
オキシ−７−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル（ｍｐ、１１３〜１１４°）の加水
分解、得た４−ベンジルオキシ−７−ホルミル−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸（ｍＰ、２０３〜２０６°
）の脱カルボキシ反応、得た４−ベンジルオキシ−７−
ホルミ／ｌ／−１Ｈ−インドール（ｍｐ、　１２９−１
３１°）の水素化ホウ素ナトリウムによる還元、得た４
−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イン
ドール（ｍｐ、　８２−８４°）のアセチル化、生成物
４−ベンジルオキシ−７−アセチルオキシメチル−１Ｈ
−インドール（ｍｐ、７０−７１°）とシアン化ナトリ
ウムの反応、生成物４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インド
ール−７−アセトニトリル（ｍｐ。

１５２〜１５４°）の加水分解、生成物４−ベンジルオ
キシ−１Ｈ−インドール−７−酢酸（ｍｐ、１３３−１
３６°）の還元、生成物４−ベンジルオキシ−７−（２
−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール（ｍｐ、６２
−６４°）のジアゾメタンまたはジアゾエタンによる各
々の対応するエーテル化、および生成エーテルの脱ベン
ジル反応により得られる。

２３）　４−　（２，３−エポキシプロポキシ）−１Ｈ
−インドール−２，３−ジカルボニトリル（ｍｐ、１７
２−１７４°）は４−　（２，３−エポキシプロポキシ
〕−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルとクロロス
ルホニルイソシアナートのジメチルホルムアミド中での
反応により得る。

２４）表記化合物は、４−［３−（４−ジフェニルメチ
ルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ
］−１Ｈ−インドール−２−カルポニトリルとヨウ化テ
トラブチルアンモニウムを塩化メチレンと水酸化すＩ−
ＩＪウム水溶液の溶液中で３０分間メチル化し、生成物
を塩化メチレン１５％メタノール溶出液によるシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付して得る。

２５）表記化合物を、４−［３−（４−ジフェニルメチ
ルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロホキシ
］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルとクロロ酢
酸エチルエステル（実施例３４つもしくはクロロぎ酸エ
チルエステル（実施例３５）の反応で得る。

２６）表記化合物を実施例６８ａ　　化合物の脱ベンジ
ル化により得る。

２７）Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル
エチレンジアミン（油状うをＭｅＣＯＮ（Ｍｅ　）ＣＨ
２Ｃ：Ｈ２Ｃ１とＮ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチルア
ミンのジオキサン中での反応、および生成アセタミドの
水酸化ナトリウム／エタノールによる加水分解により得
る。

２８）　４−　（Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチルア
ミノ〕ピペリジン（ｍＰ、　１１６−１２０’）を、１
−カルボエトキシ−４−ピペリドンを酸化白金上で水素
化し、生成アミン（ｍＰ、７８〜８０°）をぎ酸中ホル
ムアルデヒドでＮ−メチル化し、生成物（ｍＰ、　１４
６−１４８°）を水酸化カリウム／エタノールで加水分
解することにより得る。

２９）４−（ジフェニルメチルアミン）ピペリジン（ｍ
Ｐ、６７−６９°）を脚注例で記載したｍｐ。

７８〜８０°の中間体アミンの水酸化カルシウム／エタ
ノールによる加水分解により得る。

３ω表記化合物を実施例６９ａ化合物の脱ベンジル化に
より得る。

３υ表記化合物を４−［：３−（４−ジフェニルメチル
ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシピロホキシ）
−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルとホルムアル
デヒド、ジメチルアミンの反応により得る。

３２）４−ヒドロキシ−２，１，３−ベンズオキサジア
ゾールを、２，６−ジクロロアニリンを過酸化水素ソ ノ反応、生成物２．６−ジクロロニトロベンゼン（△ ｍＰ、１６２−１６３°）とナトリウムアジドの反応、
生成物４−クロロ−２，１，３−ベンズオキサジアゾー
ル（ｍＰ、７５−７９°）とメチルナトリラムノ反応、
および生成物４−メトキシ−２，１，３−ベンズオキサ
ゾール（ｍＰ、７６−７８°）の酸加水分解により得る
。

３３）表記化合物を実施例７４化合物のパラジウム炭素
での水素化により得る。

袴表記化合物は実施例７５化合物を各々、トリフルオロ
酢酸無水物（実施例４８）、トリエトキシメタン（実施
例４９）またはホスゲン（実施例５０）で閉環して得る
。

３［Ｆ］表記化合物は実施例５９ａ化合物のアルカリ加
水分解により得る。

３０表記化合物は、ヒドロキシの位置にベンジル基を有
する対応する化合物（実施例５７ａ　、　ｓｓａ化合物
）の脱ベンジル反応により得る。

３７）　Ｃ（４−ヒドロキシ）ベンジルコメチルケトン
は〔（４−メトキシ〕ベンジル〕メチルケトンを臭化水
素酸で脱メチル化して得る。

３８）表記化合物は実施例６５の化合物のアルカリ加水
分解により得る。

３９）表記化合物は、実施例６２の化合物とメチルスル
ホニルクロライドの反応で得る。

４ｏ）３−シアノメチルアミノフェノールＣ油状）を３
−アミノフェノールとクロロアセトニトリルの反応で得
る。

４υ出発物質を下記の反応式に従って得る。

４−フルオロフェノール」罵し２−ブロモ誘導体　　　
　２−ブロモベンジルオキシ誘導体−ＣｕＣＮ　２−シ
アノ　ベンジルオキシ誘導体□−−→２−ホルミル　ベ
ンジルオキシ誘導体−７’）　Ｆ　２−　（ＣＨ＝ＣＣ
ＯＯＥ　ｔ　）　ヘアジルオキシ誘導体ｚ　４−ベンジ
ルオキシ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸エチルエステルＫＯＨ対応する酸脱カルボキシ化
　７−フルオロ−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドー
ル脱ベンジル化　７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−インドール　　　　対応するエボキシド本発明の化合
物は薬理活性を有している。

本発明の化合物は、標準テストが示すところによると、
強心活性を有している。例えば、正常緊張の、ｉＣ７−
ル（Ｎｕｍａ　Ｉ　）麻酔犬〔ザルッ７７　（Ｓｉｌｚ
−ｍａｎ）等、ジャーナル・オブ・力ルデイオバスキュ
ラー１ファーマコロジー（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍ、）７（１９８５Ｊ］では、左心室の収縮力
の増強が約０．０１ｍ９／Ｋｐから約２１ｎｇ／に９（
Ｄ％脈注射および約０．０２■／Ｋｙから約２■／即の
十二指腸投与により認められた。

試験方法は下記のとおりである。

体重１０〜１５即のいずれかの性の犬を用いる。

６５１ｑ／Ｋｇの用量のヌマールを麻酔薬として用いる
。動物を手術台にあおむきにする。通常の処理がなされ
た後、ヘパリンを加えたカテーテルを右頚動脈に沿って
放射線医学的コントロールの下に左心室へ導入し、圧力
の伝達をドナー膜（グールト・７．　夕ｐ　Ａ　（Ｇｏ
ｕｌｄ　Ｓｔａｔｈａｍ）Ｐ　２３　Ｇｂ）に記録する
。時間の関数として圧力の増加が算定され。

Ｈ８Ｅ−フィジオディファレンシエーターに記録される
。左心室での圧の増加が心臓の収縮力の測定値である。

圧の差の大きさはｍｍＨｆ１／秒で示される。適当な体
温（約３６〜３７℃〕を常に保つ。

約４０分間の調整時間の後に試験化合物を大腿静脈へ注
射し、記録または算定した数値により効果を観察する。

この効果はイナクチン（Ｉｎａｃｔｉｎ）麻酔ラット試
験において（試験方法は上記と同じ、ヌーマル犬の代り
にイナクチンで麻酔したラットを用いる〕、延髄穿刺し
た開胸猫において〔ザルラマン（Ｓａｌ　ｚｍａｎＪ　
等、ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファ
ーマコロジー（）　、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍ、　）　７　（１９８５）］、収縮力を直接
測定〕および自発拍動、急性機能不全家兎心臓試験にお
いて〔ショルティシク（Ｓｃｈｏｌ　ｔｙｓｉＪ等ナウ
ニンーシュミーデベルクス・アーカイブス・オブ・ファ
ー７　：ｌ　Ｃｌシー　（Ｎａｕｎｙｎ　−Ｓｃｈｍｉ
ｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ。

Ｐａｒｍａｃｏｌ　、　）（１９８５））同じ用量を用
いて認められた。

したがって、本化合物は強心薬として、例えば、心不全
の処置のために用いうることか示される。

この用途において、同化合物は、類似構造の公知強心化
合物よりもより釣合いのとれた活性を有している。

この作用において好ましい化合物は、実施例１゜３　、
１２　、１３　、１４　、１５　、１７　、２１　、３
６　、３８゜４３　　および５９．特に１２と２１の化
合物である。

この作用の１日投与量は約１■から約５００■であり、
適当な方法、例えば経口で、約０．２５■から約２５０
ηを１日２〜４回に分けた分割投与量でまたは持続放出
型で投与される。

本化合物は標準テストが示すところによると抗不整脈作
用も示す。例えば、同化合物はモルモット左心房の機能
性不応期間（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｒｅｆｒ−ａｃｔ
ｏｒｙ　ｐｅｒｉｏｄ）を１０−７Ｍ　〜１０−４　Ｍ
　ノ濃度で延長する〔ホッフ（ＨｏｆＪおよびショルテ
イシク（Ｓｃｈｏｌ　ｔｙｓ　ｉＪジャーナル・オブ・
カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ＋Ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍ）５（１９８３）１７６　１８３］。

本化合物はしたがって抗不整脈薬として、例えば、心室
上部性頻脈症や細動のような心臓の律動の疾患の処理に
用いられる。

本化合物は、標準テストが示すところによると、α−ア
ドレナリン受容体遮断作用も示す。例えば、α−アドレ
ナリン受容体の阻害は犬の大腿静脈の分離したスパイラ
ルストリップにおいて約１０−７Ｍ〜約１０−５Ｍの浴
濃度で認められる。本化合物はしたがって、α−アドレ
ナリン受容体遮断薬として、例えば、麻痺性腸閉塞のよ
うな腸管の運動能り麻痺に関する疾患の予防や治療に用
いつる。

本化合物は標準テストが示すところによると、β−アド
レナリン受容体遮断作用も有している。

列えば、分離した自発拍動モルモット心房において〔ベ
ルトレット（Ｂｅｒｔｈｏｌｅり等、ポストグラヂュエ
ート・メデイシン・ジャーナル（Ｐｏｓｔｇｒａｄ−Ｍ
ｅｄ、　Ｊ、）（１９８１）　５７　（Ｓｕｐｐｌ）９
−１７］。

アドレナリンの陽性の筋肉収縮効果の阻害が浴温鼠約１
０　　　Ｍ〜約１０−６Ｍで認められる。

本化合物はしたがってβ−アドレナリン受容体商断薬、
例えば、狭心症、神経性心臓疾患のような交感神経過剰
興奮から生じた症状、高血圧、心筋梗塞の予防および治
療のために、間歇的偏頭痛の処理、緑内障や甲状腺中毒
症（ｔｈｙｒｅｏｔｏｘｉ　ｉｏｓ　ｉりの処理に用い
ることができる。

上記の抗不整脈並びにα−およびβ−アドレナリン受容
体遮断作用の使用には、１日投与量は約０、１　ｒＩＩ
ｇから約５００■で経口などの適当な形で投与され、約
０．０２５ｙＩ９から約２５０■を１日２〜４回に分け
てまたは持続放出型で投与される。

さらに本発明化合物は抗力ルシウム剤として典型的な作
用を示す。それらは、特に平滑筋において、顕著な筋弛
緩作用を示し、標準テストで血管拡張、血圧低下作用を
示す。例えば、トレーサー・ミクロスフェアを用いた麻
酔部の実験テ〔ホップ（Ｈｏｆ）等、ベーシック・リサ
ーチ・インφカルデイオロジ−（Ｂａｓｉｃ　Ｒｅｓ、
　ＣａｒｄｉｏｌＪ　７５（１９８０，１７４７−７５
６、ユ旦（１９８１）６３０　−６３８：ホップ（Ｈｏ
ｆ）等、ジャーナル・オブ・カルデイオバスキュラー・
ファーマコロジー（Ｊ、Ｃａｒ−ｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、）　４．　（１９８２）３５２−３６
２）、冠状血管の拡張、骨格筋血流の増加および血圧の
低下が約３μＱ／Ｋｆから約３００μｆＡＱｉの静脈投
与により認められた。

血圧低下は意識のある高血圧自然発症ラット（チルキー
（Ｔｓｃｈｉｒｋｉ）の方法、アルツナイミツテルホル
シュンク（ＡｒｚｎｅｉｍｉＬｔｅｌｆｏｒｓｃｈ）、
１３　　Ｃ１９６８）１２８５月こおいて約１μμから
約１００μｇ／即の化合物の皮下投与でも観察される。

本化合物はしたがってカルシウム拮抗薬として下記の予
防と治療に用いられる。

０冠血管不全、例えば、狭心症、 ０脳血管不全、脳血管傷害（例、発作〕および脳血管痙
彎のような脳血管循環での障害０間欠波行と痙縮（例、
コーリツク（ｃｈｏｌｉす）のような末梢血管循環（例
、肢〕における他の障害、および ０喘息（例、活動関連性喘息つ、 上記のカルシウム拮抗剤としての使用の場合、１日の用
量は約５■から約５００■を経口などの適当な投与法で
、約１．２５■から約２５０■を１日２〜４回に分けて
または持続放出型で投薬する。

本発明化合物は公知の標準化合物、例えば、強心剤とし
てはアムリノン（ａｍｒｉｎｏｎりもしくはカルシウム
拮抗剤としてはベラパミル（■≦ｒａｐａｍｉｌ）やジ
ルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍＪと同様の方法で投薬
できる。個々の化合物の適当な一日投与量は、種々の因
子、例えば活性の相対的力価によって異なる。したがっ
て、アムリノン、ベラパミルやジルチアゼムに対して従
来用いたと同様のまたはそれより低い用量で本発明化合
物が投与されつる。

一般にプロポキシ鎖に関して化合物のうち２（Ｓ）の光
学異性体が２（６）の光学異性体よりも強心作用、抗不
整脈およびβ−アドレナリン受容体遮断薬として活性で
ある。

β−アドレナリン受容体遮断剤として好ましいものは、
本発明の化合物においてＢ中のプロポキシ鎖につく窒素
が２級アミノ基のものである。

活性を示すためには、２−アミノプロポキシ鎖の２位に
ヒドロキシをエステル化された形で有する化合物を、上
記のインビトロ試験を行なう前に対応する非エステル形
化合物に変換することが必要である。

強心薬としての使用が本発明化合物に望ましい。

本発明化合物は製薬上許容される塩の形で投与できる。

このような塩は遊離型と同程度の活性を示し、通常の方
法で容易に製造できる。

本発明は、遊離型のまたは製薬上許容される塩型の本発
明化合物に製薬上の担体または希釈剤を組合わせた医薬
組成物を提供する。この組成物は、例えば、溶液または
錠剤の形でありうる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ａｒは芳香族またはヘテロ芳香族基； Ｂは下記の定義を有するｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またｉ
   ｖ）の基： ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＶとＷは水素を表わすかまたは一緒になつてもう１本の
   結合を表わし、 Ｒ＿ｉは水素、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ま
   たは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
   シもしくは原子番号９〜３５のハロゲンでモノ置換また
   は独立にジ置換されているフェニルを表わす）、 ｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿ｊは水素又は炭素数１〜４のアルキルを表
   わす）、 ｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｎは２、３または４、 Ｒ＿ｋは水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｒ＿ｌは
   Ｒ＿ｉと同意義を表わす）、 ｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは２または３を表わす）、 Ｐは０または１を表わし、 Ｒは芳香族、ヘテロ芳香族および／または環状脂肪族基
   で独立にジ置換されているアルキルを表わす。 ただし、 ａ）Ａｒが式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中、 Ｒ′は水素、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシ、
   全炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、カルバモイル
   またはシアノを表わし、 Ｒ″は水素またはメチルを表わすか、 または Ｒ′はヒドロキシを表わし、 Ｒ″は水素を表わす）の基の場合、 そしてさらに、 ｂ）ｐが１を表わし、 Ｂが式▲数式、化学式、表等があります▼のｉ′）基 （式中、Ｒ＿ｉは上記と同意義を表わし、Ｖ′およびＷ
   ′は水素を表わすか、またはＲ′がヒドロキシでＲ″が
   水素のときＶ′およびＷ′は水素または一緒になつても
   う１本の結合を表わす）または上記ｉｉ）またはｉｉｉ
   ）の基を表わすか、または ｐが０または１を表わし、 Ｂが式▲数式、化学式、表等があります▼のｉｖ′）基
   を表わす ときには Ｒは炭素数１３〜１７のジフェニルアルキル、およびフ
   ェニル環のいずれかが炭素数１〜４のアルキル、炭素数
   １〜４のアルコキシもしくは原子番号９〜３５のハロゲ
   ンでモノまたは独立にジ置換されている炭素数１３〜１
   ７のジフェニルアルキル以外である〕 の化合物およびプロポキシ側鎖の２位のヒドロキシ基が
   エステル化された形である生理的に加水分解されうるそ
   の誘導体であつて、遊離型および塩型の化合物。
2. （２）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中 Ａｒａはフェニル；ヒドロキシ、ベンジルオキシ、カル
   ボキシ、全炭素数が２〜５のアルコキシカルボニル、ト
   リフルオロメチル、アセチルメチル、メチルスルホニル
   アミノ、シアノメチルアミノ、アミノ、アセトアミド、
   （１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メチル、（１
   −アセトキシメチルシクロヘキシル）メチル、１−ジメ
   チルアミノ−３−オキソ−１−ブテン−２−イルもしく
   は３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
   キソピリジン−５−イルでモノ置換されているフェニル
   ； ニトロ、アミノ、ヒドロキシもしくはベンジルオキシの
   いずれかでジ置換されているフェニル；またはヒドロキ
   シとシアノ；ベンジルオキシとシアノ；アセチルと〔２
   −メトキシ〕エトキシ；シアノと〔２−メトキシ〕エト
   キシ；またはニトロとメチルでジ置換されているフェニ
   ル； インドリル；メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシ、
   全炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、カルバモイル
   、シアノまたはアセチルで２位がモノ置換されているイ
   ンドリル；メチルまたはシアノで３位が置換されている
   モノ置換インドリル；カルボキシまたは全炭素数２〜５
   のアルコキシカルボニルで６位がモノ置換されているイ
   ンドリル；フッ素、アルキルおよびアルコキシの各々の
   炭素数が１〜４のアルコキシアルキルで７位がモノ置換
   されているインドリル；炭素数１〜４のアルキル、全炭
   素数２〜５のアルコキシカルボニルまたは全炭素数３〜
   ９のアルコキシカルボニルアルキルで１位が置換され、
   ２位がシアノで置換されているか、２位および３位がシ
   アノで置換されているか、２位がメチル、ヒドロキシメ
   チル、カルボキシ、全炭素数２〜５のアルコキシカルボ
   ニル、カルバモイルまたはシアノで置換され、３位がメ
   チルで置換されているか、または２位がシアノで置換さ
   れ、３位がジメチルアミノメチルで置換されているジ置
   換インドリル； オキシインドリルまたは３位が２個のメチルで置換され
   ているオキシインドリル； ２、１、３−ベンズオキサジアゾール−４−イル；ベン
   ズイミダゾール−４−イルまたは２−トリフルオロメチ
   ルベンズイミダゾール−４−イル；１，２−ジヒドロ−
   ２−オキソベンズイミダール−４−イル； 〔キノリン−２（１Ｈ）−オン〕−４−イルまたは〔３
   ，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン〕−４−イ
   ル； １−〔９Ｈ〕−カルバゾール−４−イル； ｛スピロ〔シクロヘキサン−１，２′−インダン〕−１
   ′−オン）−４′−イル； Ｂとｐは特許請求の範囲第１項に記載と同意義；Ｒａは
   炭素数１〜５のアルキルであつて、フェニル；炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、原子番号
   ９〜３５のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、ニトロ、アミノ、炭素数２〜５のアルカノイ
   ルアミノもしくはトリフルオロメチルでモノ−または独
   立にジ−置換されているフェニル；ピリジニル；チエニ
   ル；フリル；ピロリル；イミダゾリル；１位がメチルで
   置換されているイミダゾリル；または炭素数３〜７のシ
   クロアルキル；で独立にジ置換されている基である。 ただし、 ａ）Ａｒａが特許請求の範囲第１項の式（ I ）におけ
   るただし書ａ）に定義された式（Ａ）の基であり、さら
   に ｂ）ｐとＢが特許請求の範囲第１項の式（ I ）におけ
   るただし書ｂ）に定義されたものであるとき、Ｒａは炭
   素数１３〜１７のジフェニルアルキルまたは、フェニル
   環のいずれかが炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
   のアルコキシもしくは原子番号９〜３５のハロゲンでモ
   ノまたは独立にジ置換されている炭素数１３〜１７のジ
   フェニルアルキル以外である） および対応する生理的に加水分解されうる誘導体であつ
   て、遊離型および塩型である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
3. （３）Ａｒが２−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ａｒは特許請求の範囲第１項記載と同意義を表わ
   す） で示される対応化合物またはその前駆体を適当に３−ア
   ミノ−２−オキシプロピル化する工程を含む特許請求の
   範囲第１項記載の化合物を製造する製造方法。
5. （５）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ａｒは特許請求の範囲第１項記載と同意義を表わし、Ｒ
   ＿ｘは一級または二級アミンと反応して２−アミノ−１
   −ヒドロキシエチルを与える基を表わす） で示される対応化合物を、式（III） Ｈ−（ＣＯ）＿ｐ−Ｒ（III） （式中、ｐおよびＲは特許請求の範囲第１項記載と同意
   義を表わす） で示される対応化合物と反応させ、所望により、得られ
   た式（ I ）の化合物の３−アミノプロポキシ基の２位
   を適当にエステル化し、ついで遊離型または塩型の生成
   物を回収することよりなる特許請求の範囲第１項記載の
   化合物を製造する製造方法。
6. （６）遊離型または製薬上許容される塩型の特許請求の
   範囲第１項記載の化合物および医薬用担体もしくは希釈
   剤を含む、医薬組成物。
7. （７）遊離型または製薬上許容される塩型の特許請求の
   範囲第１項記載の化合物の治療有効量を処置を必要とす
   る対象に投与することからなる、心不全、心拍障害、腸
   運動機能の麻痺に関係する障害、狭心症、交感神経過剰
   刺激から生じる症状、高血圧、心筋梗塞、偏頭痛、緑内
   障、甲状腺中毒症、冠状血管不全、脳および末梢血液循
   環障害または喘息の予防または処置法。