KR19990022130A - 4,4-(이치환)시클로헥산-1-올 단량체 및 관련 화합물 - Google Patents

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조셉 엠. 카르핀스키
엠. 도미니크 리안
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 4,4-(이치환)시클로헥산-1-올 단량체 및 관련 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 알러지 및 염증성 질병의 치료 및 종양 괴사 인자 (TNF)의 생성의 억제를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

4,4-(이치환)시클로헥산-1-올 단량체 및 관련 화합물
기관지 천식은 기도의 가역적 협소화 및 외부 자극에 대한 호흡관의 과도한 반응성의 특징을 갖는 복잡하고 다인자성 질병이다.
다수의 매개자(mediator)가 천식 발생의 원인이라는 사실 때문에 천식에 대한 새로운 치료제를 확인하기가 어렵다. 따라서, 한 매개자의 효과의 제거가 만성 천식의 3가지 성분 모두에 대해 실질적인 효과를 가질 가능성은 없다. 매개자 방법에 대한 한가지 대안은 천식의 병리생리학의 원인이 되는 세포의 활성을 조절하는 것이다.
이러한 방법 중의 하나는 cAMP (아데노신 시클릭 3',5'-모노포스페이트)의 농도를 상승시키는 것이다. 시클릭 AMP는 광범위한 호르몬, 신경전달물질 및 약물에 대한 생물학적 반응을 매개하는 제2의 메신저라는 것이 밝혀졌다 [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. 적합한 아고니스트가 특정 세포 표면 수용체에 결합하면 아데닐레이트 시클라제가 활성화되어 매우 빠른 속도로 Mg+2-ATP를 cAMP로 전환시킨다.
시클릭 AMP는 외인성 (알러지성) 천식의 병리적 생리를 야기하는 세포의 활성을 전부는 아니지만 대부분 조절한다. 이와 같이, cAMP의 상승은 1) 기도 평활근 이완, 2) 마스트 세포 매개자 방출 억제, 3) 호중구 탈과립화의 억제, 4) 호염기성구 탈과립화의 억제, 및 5) 단핵세포 및 마크로파지 활성화의 억제를 포함하여 이로운 효과를 생성시킨다. 따라서, 아데닐레이트 시클라제를 활성화시키거나 또는 포스포디에스테라제를 억제하는 화합물은 기도 평활근 및 광범위한 염증성 세포의 부적절한 활성화를 억제하는데 효과적이다. cAMP 불활성화의 주요 세포 기작은 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스터라제 (PDE)로서 언급되는 일군의 이소자임 중의 하나 이상에 의한 3'-포스포디에스테르 결합의 가수분해이다.
특유한 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스터라제 (PDE) 이소자임인 PDE IV가 기도 평활근 및 염증성 세포에서의 cAMP 붕괴의 원인이라는 것이 밝혀졌다 [Torphy, Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. 상기 연구는 상기 효소의 억제가 기도 평활근을 이완시킬 뿐만 아니라 단핵구 및 호중구의 활성화를 억제하면서 마스트 세포, 호염기성구 및 호중구의 탈과립화를 억제한다는 것을 보여준다. 또한, PDE IV 억제제의 유리한 효과는 체내에서와 같이 표적 세포의 아데닐레이트 시클라제 활성이 적합한 호르몬 또는 오토코이드에 의해 증가될 때 현저하게 증가한다. 따라서, PDE IV 억제제는 프로스타글란딘 E2및 프로스타시클린 (아데닐레이트 시클라제의 활성인자)의 농도가 증가하는 천식성 폐에 효과적일 것이다. 이러한 화합물은 기관지 천식의 약물요법에 대한 특유한 방법을 제공하고 현재 시판되는 제제보다 상당한 치료 잇점을 가질 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 종양 괴사 인자 (TNF)인 혈청 당단백질의 생성을 억제한다. 과도하거나 조절되지 않은 TNF 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 질환; 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성균 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인 호흡 장애 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐렴, 규분증, 폐 유육종증, 골 흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 이인자형이식 거부, 인플루엔자 등의 감염에 의한 열병 및 근통증, 감염 또는 악성종양에 2차적인 악태증, 인간 후천성 면역 결핍증 (AIDS)에 2차적인 악태증, AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증), 해족종 형성, 상처 조직 형성, 크론(Crohn) 질병, 궤양성 대장염, 또는 피레시스(pyresis), 및 많은 자기면역 질병, 예를 들면 다발성 경화증, 자기면역성 당뇨병 및 전신계 홍반성 낭창을 포함한 많은 질병의 매개 또는 악화에 관련된다.
AIDS는 T 임파구의 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 감염으로 발생한다. 3종 이상의 HIV 종 또는 균주, 즉 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3이 동정되었다. HIV 감염의 결과로 T 세포 매개 면역능이 손상되어 감염된 개체는 심각한 기회 감염 및(또는) 비정상적인 이상증식을 보인다. HIV의 T 임파구 내로의 유입은 T 임파구 활성화를 필요로 한다. HIV-1 또는 HIV-2와 같은 바이러스는 T세포 활성화 후에 T 임파구를 감염시키고 이들 바이러스의 단백질 발현 및(또는) 복제는 상기 T세포 활성화에 의해 매개되거나 유지된다. 활성화된 T 임파구가 HIV 세포를 일단 감염시키면 T 임파구는 HIV 유전자의 발현 및(또는) HIV 복제를 허용하기 위해서 활성화된 상태를 계속 유지하여야 한다.
사이토킨, 특히 TNF는 T 임파구 활성화 유지에 일정 역할을 수행함으로써 활성화된 T세포 매개 HIV 단백질의 발현 및(또는) 바이러스 복제에 관련된다. 따라서, HIV 감염 개체에서의, 예를 들면 사이토킨 생성, 특히 TNF의 억제에 의한 사이토킨 활성의 방해는 T세포 활성화 유지를 제한하는데 조력하여 비감염 세포에 대한 HIV의 감염 진행을 저하시켜 HIV 감염에 의해 발생하는 면역 부전의 진행의 속도를 저하시키거나 제거한다. 단핵구, 마크로파지 및 관련 세포, 예를 들면 쿠퍼 (Kupffer) 및 신경교(glial) 세포도 HIV 감염의 유지에 관련된다. T세포처럼 이들 세포는 바이러스 복제의 표적이고 바이러스 복제의 수준은 이들 세포의 활성화 상태에 의존한다 [문헌 Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989 참조]. 모노킨, 예를 들면 TNF는 단핵구 및(또는) 마크로파지에서의 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 밝혀졌고 [문헌 Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784, 1990 참조], 따라서 모노킨 생성 또는 활성의 억제는 T세포에 대한 상기 HIV 진행의 제한에 도움이 된다.
또한, TNF는 상기와 유사한 이유로 다른 바이러스, 예를 들면 사이토메갈로바이러스 (CMV), 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스 및 헤르페스 바이러스 감염에 관련된다.
또한, TNF는 효모 및 진균 감염에 관련된다. 구체적으로는, 칸디다 알비칸스(Candida albicans)는 인간 단핵구 및 천연 킬러 세포의 시험관내 TNF 생성을 유도하는 것으로 밝혀졌다 [문헌 Riipi et al. Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; and Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991 및 Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, (10); 2046-48, 1991 및 Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214, 1990 참조].
TNF의 유해 효과를 조절하는 능력은 그 사용이 필요한 포유동물에게 TNF를 억제하는 화합물을 사용함으로써 촉진된다. TNF의 과도한 및(또는) 조절되지 않은 생성에 의해 악화되거나 야기되는 TNF 매개 질병의 치료에 유용한 화합물에 대한 필요성이 상존하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, 또는 -(CR4R5)rR6이고, 여기서 알킬 잔기는 1 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 4이고;
r은 0 내지 6이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖는 C4-6시클로알킬이며, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 잔기는 1 내지 3개의 메틸기, 1개의 에틸기 또는 히드록실기로 치환되거나 치환되지 않은 것이되;
a) R6이 히드록실이면, m은 2이거나, 또는
b) R6이 히드록실이면, r은 2 내지 6이거나, 또는
c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, m은 1 또는 2이거나, 또는
d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, r은 1 내지 6이거나, 또는
e) n이 1이고 m이 0이면, R6은 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6에서 H가 아니고;
X는 YR2, 불소, NR4R5또는 포르밀 아민이고;
Y는 O 또는 S(O)m'이고;
m'는 0, 1 또는 2이고;
X2는 O 또는 NR8이고;
X3은 수소 또는 X이고;
X4는 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8, 또는 NR8R8이고;
R2는 1 이상의 할로겐으로 임의 치환된 -CH3또는 -CH2CH3로부터 독립적으로 선택되고;
s는 0 내지 4이고;
W는 탄소 원자수 2 내지 6의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐이고;
R3은 COOR14, C(O)NR4R14또는 R7이고;
Z는 OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(O)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14, 또는 NR10C(O)C(O)OR14이고;
Y'는 O 또는 S이고;
R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬이고, 여기서 R12또는 C1-6알킬기는 1 내지 3개의 불소로 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -CO2R8, -O(CH2)2-4OR8, -O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 또는 R13에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환되고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R12는 R13, C3-C7시클로알킬, (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미딜, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐이고;
R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 1 내지 3개의 불소로 임의 치환된 C1-4알킬이고;
R10은 OR8또는 R11이고;
R11은 1 내지 3개의 불소로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬 또는 수소이거나, 또는 R10및 R11이 NR10R11로서 존재할 때에는 R10과 R11은 질소 원자와 함께 탄소, 또는 탄소 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 이상의 추가의 헤테로원자로 구성되는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며;
R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 이들 각각의 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자를 통하여 연결되고, 메틸 상에 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 비치환된 1 또는 2개의 C1-2알킬기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
R14는 수소 또는 R7이거나, R8과 R14가 NR8R14로서 존재할 때 R8과 R14는 질소와 함께 탄소, 또는 탄소 및 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 이상의 추가의 헤테로 원자로 구성되는 5 내지 7원의 고리를 형성하되;
f) R7은 1 내지 3개의 불소로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬이 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 인간을 포함한 포유동물에서 PDE IV의 효소 활성 (또는 촉매 활성)의 조절 또는 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 알러지 또는 염증성 질병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 천식의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 TNF 억제 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 인간을 포함한 포유동물의 TNF 생성의 억제 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이에 의해 치료될 수 있는 특정 TNF 매개 질병의 예방 또는 억제에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 TNF 억제 유효량의 화학식 I의 화합물을 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)에 감염된 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 인간의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 TNF에 의한 상향조절(upregulation)에 감수성이고 체내 TNF 생성을 유도하는 추가의 바이러스 감염증의 치료에도 유용하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 TNF에 의한 상향조절에 감수성이고 체내 TNF 생성을 유도하는 효모 및 진균 감염증의 치료에도 유용하다.
본 발명은 신규 4,4-(이치환)시클로헥산-1-올 단량체 및 관련 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 알러지 및 염증성 질병의 치료 및 종양 괴사 인자 (TNF)의 생성 억제를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물의 PDE IV의 효소 활성 (또는 촉매 활성)의 조절 또는 억제 방법 및 포유동물의 TNF 생성의 억제 방법에 관한 것이다.
포스포디에스터라제 IV 억제제는 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 두드러기, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 춘계(春季) 결막염, 호산구 육아종, 건선, 류마티스성 관절염, 패혈증 쇼크, 궤양성 대장염, 크론 질병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체 신염, 내독소 쇼크 및 성인 호흡 장해 증후군을 포함하여 다양한 알러지 및 염증성 질병의 치료에 유용하다. 또한, PED IV 억제제는 요붕증 및 중추신경계 질환, 예를 들면 우울증 및 다경색 치매의 치료에 유용하다.
본 발명에 의한 치료 대상이 되는 바이러스는 감염의 결과로 TNF를 생성시키는 바이러스, 또는 예를 들면 화학식 I의 TNF 억제제에 의한 직,간접적인 복제 감소에 의한 억제에 감수성인 바이러스이다. 이러한 바이러스의 예로는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스 및 헤르페스군의 바이러스, 예를 들면 대상 포진 바이러스 (Herpes zoster) 및 단순 포진 바이러스 (Herpes simplex)를 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 TNF 억제 유효량의 화학식 I의 화합물을 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 감염된 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, HIV에 감염된 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 TNF 생성을 억제할 필요가 있는 인간 외의 동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 치료 또는 예방 목적으로 처리되는 동물의 TNF 매개 질병에는 상기 질병, 특히 바이러스 감염증이 포함된다. 이러한 바이러스의 예에는 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV) 또는 다른 레트로바이러스, 예를 들면 말 감염성 빈혈증 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스, 마에디 바이러스 및 기타 렌티바이러스를 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 TNF에 의한 상향 조절에 감수성이거나 체내 TNF 생성을 유도하는 효모 또는 진균 감염증 치료에 유용하다. 치료되는 바람직한 질병은 진균성 수막염이다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 전신계 효모 또는 진균 감염증의 다른 약물과 함께 투여할 수 있다. 진균 감염증의 약물에는 폴리믹신으로 불리는 화합물의 군, 예를 들면 폴리마이신 B, 이미다졸로 불리는 화합물의 군, 예를 들면 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸, 및 케토코나졸, 트리아졸로 불리는 화합물의 군, 예를 들면 플루코나졸, 및 이트라나졸, 및 암포테리신으로 불리는 화합물의 군, 특히 암포테리신 B 및 리포좀 암포테리신 B가 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 화학식 I의 화합물은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 항진균, 항균 또는 항바이러스제의 독성을 억제 및(또는) 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 암포테리신 군의 화합물, 특히 암포테리신 B의 독성의 억제 또는 감소를 위해 투여된다.
본원에서 사용된 용어 C1-3알킬, C1-4알킬, C1-6알킬 또는 알킬기는 사슬 길이에 특별한 제한이 없는 한 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
알케닐은 사슬 길이에 특별한 제한이 없는 한 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이고, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-프로피닐 또는 3-메틸-2-프로페닐을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
용어 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬은 탄소 원자수 3 내지 7의 기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다.
아릴 또는 아랄킬은 다른 특별한 언급이 없는 한 탄소 원자수 6 내지 10의 방향족 고리 또는 고리계, 예를 들면 페닐 벤질, 펜에틸 또는 나프닐이다. 바람직하게는, 아릴은 모노시클릭, 즉 페닐이다. 알킬쇄는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다.
헤테로아릴은 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리계, 예를 들면 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐 또는 티에닐이다.
할로는 모든 할로겐, 즉 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
IL-1의 생성 억제 또는 TNF 생성의 억제는 a) 단핵구 또는 마크로파지를 포함하여 모든 세포에 의한 IL-1의 체내 방출의 억제에 의한, 각각 인간의 과도한 체내 IL-1 또는 TNF 수준의 정상 수준 이하로의 감소; b) 각각 인간의 과도한 체내 IL-1 또는 TNF 수준의 정상 수준 이하로의, 번역 및 전수 수준에서의 하향 조절; 또는 c) 후번역 (post-translation) 사건으로서 직접 합성의 억제에 의한 IL-1 또는 TNF 수준의 하향 조절을 의미한다.
TNF 매개 질병 또는 질병 상태는 TNF 자체의 생성에 의해 또는 다른 사이토킨, 예를 들면 IL-1 또는 IL-6이 방출되도록 하는 TNF에 의해 TNF가 일정한 기능을 수행하는 임의의 및 모든 질병 상태를 의미한다. 따라서, 예를 들면 IL-1이 주요 성분이고 그 생성 또는 작용이 TNF에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병 상태는 TNF에 의해 매개되는 질병 상태로 간주될 것이다. TNF-β (림포톡신으로도 알려짐)는 TNF-α(카켁틴으로도 알려짐)와 밀접한 구조적 상동성을 갖고, 이들이 각각 유사한 생물학적 반응을 유도하고 동일한 세포 수용체에 결합하기 때문에 TNF-α 및 TNF-β는 둘다 본 발명의 화합물에 의해 억제되고, 따라서 특별히 다른 언급이 없는 한 이들은 집합적으로 TNF로 언급된다.
시토킨은 세포의 기능에 영향을 끼치는 임의의 분비된 폴리펩티드를 의미하고, 면역, 염증 또는 조혈 반응 상이의 상호작용을 조절하는 분자이다. 시토킨에는 어떤 세포에 의해 생성되는 지를 불문하고 모노킨 및 림포킨이 포함되며 이에 제한되지 않는다.
HIV에 감염된 인간의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 의해 억제되는 시토킨은 (a) T세포 활성화 및(또는) 활성화된 T세포 매개 HIV 유전자 발현 및(또는) 복제의 개시 및(또는) 유지, 및(또는) (b) 임의의 시토킨 매개 질병에 관련된 문제, 예를 들면 악태증 도는 근육 변성에 관련되는 시토킨이다. 바람직하게는, 이 시토킨은 TNF-α이다.
모든 화학식 I의 화합물은 이를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물의, 바람직하게는 마크로파지, 단핵구 또는 마크로파지 및 단핵구에 의한 TNF의 생성을 억제하는 방법에 유용하다. 모든 화학식 I의 화합물은 PED IV의 효소 또는 촉매 활성의 억제 또는 조절 방법 및 PED IV에 의해 매개되는 질병 상태의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명에 포함된다. 이들 염은 제약상 용도에 적용할 수 있는 것이다. 이들 염은 본 발명 화합물의 생물학적 활성을 보유하고 질병 치료에서 있어서 그 적용 및 사용에 원치 않거나 해로운 효과를 갖지 않을 것이다.
바람직한 화합물은 다음과 같다:
R1이 1 이상의 할로겐으로 치환된 알킬일 때, 할로겐은 바람직하게는 불소 및 염소, 보다 바람직하게는 1 이상의 불소로 치환된 C1-4알킬이다. 바람직한 할로 치환 알킬쇄 길이는 탄소 원자수 1 또는 2의 길이이고, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3, 및 -CH2CHF2가 가장 바람직한 잔기이다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 R1치환체는 CH2-시클로프로필, CH2-C5-6시클로알킬, OHC7-11폴리시클로알킬로 치환되거나 비치환된 C4-6시클로알킬, (3- 또는 4-시클로펜테닐), 페닐, 테트라히드로푸란-3-일, 1 이상의 불소로 치환되거나 비치환된 벤질 또는 C1-2알킬, -(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3, 및 -(CH2)2-4OH이다.
R1이 잔기 (CR4R5)를 포함할 때 R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 이것은 각각의 메틸렌 단위의 (CR4R5)n또는 (CR4R5)m으로서의 분지화를 허용하고; 각각의 메틸렌 반복 단위는 다른 반복 단위에 독립적이고, 예를 들면 (CR4R5)n(여기서, n은 2임)은 예를 들면 -CH2CH(-CH)3-일 수 있다. 메틸렌 반복 단위 또는 분지하는 탄화수소의 개개의 수소 원자는 비치환되거나 또는 서로 독립적으로 불소로 치환되어 예를 들면 상기한 바와 같은 바람직한 R1치환체를 형성할 수 있다.
R1이 C7-11폴리시클로알킬일 때 그 예는 비시클로[2.2.1]-헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 트리시클로[5.2.1.02,6]데실 등이고, 추가의 예는 1987년 11월 5일 공개된 사카마노 (Saccamano) 등의 국제 출원 공개 제WO87/06576호에 기재되어 있다.
W는 바람직하게는 탄소 원자수 3 내지 5의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 알케닐 또는 알키닐에는 1 또는 2개의 이중 또는 3중 결합이 존재한다. W가 아세틸렌 또는 1,3-부타디이닐인 경우가 가장 바람직하다.
Z는 OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(O)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(O)OR14, NR10C(O)OR7, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14, 또는 NR10C(O)C(O)OR14가 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 X기는 YR2이고, 여기서 Y는 산소이다. 화학식 I의 바람직한 X2기는 산소이다. 화학식 I의 바람직한 X3기는 수소이다. 실제적인 경우, R2기는 1 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-2알킬이다. 할로겐 원자는 불소 및 염소가 바람직하고, 불소가 보다 바람직하다. 보다 바람직한 R2기는 메틸, 또는 플루오로 치환 알킬, 구체적으로는 C1-2알킬, 예를 들면 -CF3, -CHF2, 또는 -CH2CHF2잔기이다. 가장 바람직한 잔기는 -CHF2및 -CH3잔기이다.
바람직한 R7잔기는 치환 또는 비치환 -(CH2)1-2(시클로프로필), -(CH2)0-2(시클로부틸), OH로 치환되거나 비치환된 -(CH2)0-2(시클로펜틸), -(CH2)0-2(시클로헥실), -(CH2)0-2(2-, 3- 또는 4-피리딜), -(CH2)1-2(2-이미다졸릴), -(CH2)2(4-모르폴리닐), -(CH2)2(4-피페라지닐), -(CH2)1-2(2-티에닐), -(CH2)1-2(4-티아졸릴), 및 -(CH2)0-2(페닐)을 포함한다.
잔기 -NR10R11내의 R10및 R11이, 이들이 부착되는 질소와 함께 탄소, 또는 탄소 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 이루어지는 5 내지 7원 고리를 형성할 때 바람직한 고리에는 1-이미다졸릴, 2-(R8)-1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 3-(R8)-1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 2-트리아졸릴, 5-(R8)-1-트리아졸릴, 5-(R8)-2-트리아졸릴, 5-(R8)-1-테트라졸릴, 5-(R8)-2-테트라졸릴, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(R8)-1-피페라지닐 또는 피롤릴 고리가 포함된다.
잔기 -NR10R14내의 R10및 R14가, 이들이 부착되는 질소와 함께 탄소, 또는 탄소 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 이루어지는 5 내지 7원 고리를 형성할 때 바람직한 고리에는 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 2-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 피롤릴 고리가 포함된다. 각각의 고리는 실제적인 경우 가용한 질소 또는 탄소 상에서 화학식 I에 대해서 상기한 잔기 R7에 의해 추가로 치환될 수 있다. 이러한 탄소 치환체의 예에는 2-(R7)-1-이미다졸릴, 4-(R7)-1-이미다졸릴, 5-(R7)-1-이미다졸릴, 3-(R7)-1-피라졸릴, 4-(R7)-1-피라졸릴, 5-(R7)-1-피라졸릴, 4-(R7)-2-트리아졸릴, 5-(R7)-2-트리아졸릴, 4-(R7)-1-트리아졸릴, 5-(R7)-1-트리아졸릴, 5-(R7)-1-테트라졸릴, 및 5-(R7)-2-테트라졸릴이 포함되며 이에 제한되지 않는다. R7에 의한 실제적인 질소 치환체에는 1-(R7)-2-테트라졸릴, 2-(R7)-1-테트라졸릴, 4-(R7)-1-피페라지닐이 포함되며 이에 제한되지 않는다. 실제적인 경우, 고리는 R7에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로시클릭 고리를 함유하는 바람직한 NR10R14는 5-(R14)-1-테트라졸릴, 2-(R14)-1-이미다졸릴, 5-(R14)-2-테트라졸릴, 4-(R14)-1-피페라지닐 또는 4-(R15)-1-피페라지닐이다.
R13의 바람직한 고리는(2, 4- 또는 5-이미다졸릴), (3-, 4- 또는 5-피라졸릴), (4- 또는 5-트리아졸릴[1,2,3]), (3- 또는 5-트리아졸릴[1,24]), (5-테트라졸릴), (2, 4- 또는 5-옥사졸릴), (3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), (3- 또는 5-옥사디아졸릴[1,24]), (2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (2-티아디아졸릴[1,3,4]), (2-, 4-, 또는 5-티아졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸리디닐), (2-, 4- 또는 5-티아졸리디닐) 또는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐)을 포함한다.
R7기가 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 또는 티아졸릴로 치환되거나 비치환될 때 헤테로시클릭 고리 자체는 가용한 질소 또는 탄소 원자 상에서 예를 들면 1-(R8)-2-이미다졸릴, 1-(R8)-4-이미다졸릴, 1-(R8)-5-이미다졸릴, 1-(R8)-3-피라졸릴, 1-(R8)-4-피라졸릴, 1-(R8)-5-피라졸릴, 1-(R8)-4-트리아졸릴, 또는 1-(R8)-5-트리아졸릴과 같이 R8에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. 실제적인 경우, 고리는 R8에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
R1이 -CH2-시클로프로필, -CH2-C5-6시클로알킬, OH로 치환되거나 비치환된 -C4-6시클로알킬, 테트라히드로푸란-3-일, (3- 또는 4-시클로펜테닐), 1 이상의 불소로 치환되거나 비치환된 벤질 또는 -C1-2알킬, 및 -(CH2)2-4OH이고, R2가 메틸 또는 플루오로 치환 알킬이고, W가 1,3-부타디이닐이고 X가 YR2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 3-히드록시시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, X가 YR2이고, Y가 산소이고, X2가 산소이고, X3이 수소이고, R2가 CF2H 또는 메틸이고, W가 아세틸렌 또는 1,3-부타디이닐이고 R3이 C(O)OR14또는 R7인 화합물이 가장 바람직하다.
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-트리플루오로메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올],
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(3-트리플루오로메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올],
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-트리플루오로메틸[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올], 및
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-트리플루오로메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올].
화학식 I의 화합물 중 일부는 라세미체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있고 일부는 또한 특유한 물리적, 생물학적 특성을 갖는 특유한 디아스테레오머 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 이들 모든 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
제약상 허용되는 염은 표준 방법으로 제조된다. 적합한 용매 중에 용해된 모 화합물은, 염기의 산 부가염의 경우에는 과량의 유기산 또는 무기산으로 처리되거나 또는 예를 들면 COOH를 포함하는 분자인 경우에는 과량의 유기 또는 무기 염기로 처리한다.
본 발명의 제약 조성물은 일정량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 담체 또는 희석제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 생리적 반응에 효과적인 양으로 존재할 수 있거나, 또는 사용자가 목적하는 처치를 위해 2 단위 이상의 조성물을 투여할 필요가 있도록 보다 소량으로 존재할 수도 있다. 이들 조성물은 고상, 액상 또는 기상 형태로 제조될 수 있다. 또는, 이들 3가지 형태 중의 하나는, 고상이 에어로졸 수단에 의해 전달될 때 또는 액상이 스프레이 또는 에어로졸로서 전달될 때와 같이 투여되는 시점에서 다른 형태로 변형될 수 있다.
조성물 및 제약상 담체 또는 희석제의 특성은 목적 투여 경로, 예를 들면 비경구 투여, 국소 투여, 경구 투여 또는 흡입 투여에 따라 결정될 것이다.
국소 투여의 경우, 제약 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코에 투여하기 적합한 크림제, 연고제, 도포제, 로션제, 페이스트제, 에어로졸제 및 점적제의 형태일 것이다.
비경구 투여의 경우, 제약 조성물은 앰퓰 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액과 같은 멸균 주사가능액의 형태일 것이다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 펠렛제, 아트로체제, 로젠지제, 시럽제, 액제 또는 에멀젼제의 형태일 수 있다.
제약 조성물이 액제 또는 현탁액제의 형태로 사용되는 경우에, 적합한 제약상 담체 또는 희석제의 예로는, 수성계의 경우에 물; 비수성계의 경우에 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 옥수수 오일, 면화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 액상 파라핀 및 이들의 물과의 혼합물; 고상계의 경우에 락토스, 카올린 및 만니톨; 및 에어로졸계의 경우에 디클로로디플루오로메탄, 클로로트리플루오로에탄 및 압축 이산화탄소를 들 수 있다. 또한, 제약상 담체 또는 희석제 외에, 이 조성물은 조성물의 치료 작용에 유해한 효과를 갖지 않는 한 다른 추가 성분, 예를 들면 안정화제, 항산화제, 보존제, 윤활제, 현탁제, 점도 조절제 등을 포함할 수 있다.
상기한 제약 조성물은 목적하는 최종 생성물로서 제약업자의 통상의 기술을 사용하여 제조된다.
상기 조성물에서, 담체 또는 희석제의 양은 상이할 것이지만, 바람직하게는 활성 성분의 현탁액 또는 용액의 주성분일 것이다. 희석제가 고상일 경우에는 고상 활성 성분보다 적거나 같거나 또는 더 많은 양으로 존재할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 류코트리엔스가 팩터인 질병의 증상을 억제하기에 충분한 비독성량을 포함하는 조성물로서 개체에 투여된다. 국소 제제는 약 0.01 내지 5.0 중량%의 활성 성분을 함유할 것이고, 이환 영역에 예방제 또는 치료제로서 사용될 것이다. 경구 또는 다른 섭생 또는 주입법으로서 사용되는 경우에, 조성물의 투여량은 매 투여당 50 내지 1000 mg의 활성 성분에서 선택될 것이다. 약 50 내지 5000 mg에서 선택되는 1일 투여법으로서 균등한 투여량을 1일에 1 내지 5회 투여하는 것이 편리할 것이다.
화합물을 본 발명에 따라 투여할 경우에 해로운 독성학적 효과는 예상되지 않는다.
제조 방법
본 명세서의 기술에 따른 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 문헌 [Brandsma et al. (Syn. Comm., 1990, 20, 1889)]의 방법에서와 같이 적합한 용매, 예를 들면 아민 중에서 예를 들면 트리페닐포스핀의 존재 하에 적합한 촉매, 예를 들면 할로겐화 제1구리 및 2가 또는 0가 팔라듐 화합물의 존재 하에 Z가 화학식 I에서 정의한 Z이거나 Z로 전환가능한 기인 말단 아세틸렌, 예를 들면 반응식 1의 화합물 1을 적합한 할라이드 R3X (여기서, R3은 화학식 I에서 정의한 R3이거나 또는 R3으로 전환가능한 기임)와 반응시켜 반응식 1의 화합물 2를 제공하는 것으로 이루어지는 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1의 화합물 1은 미국 특허 출원 제07/862,111호, 동 제07/968761호 및 제WO93/19751호로서 공개된 PCT 출원 제PCT/US93/02516호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
별법으로, Z 및 R3이 화학식 I에서 정의한 Z 및 R3이거나 또는 Z 또는 R3으로 전환가능한 기인 화학식 I의 화합물은 PCT 출원 제PCT/US93/01990호 및 제WO93/19750호로서 공개된 PCT 출원 제PCT/US93/02325호에 기재된 합성 방법에 의해 대응하는 케톤, 예를 들면 반응식 2의 화합물 1로부터 제조될 수 있다.
별법으로, 문헌 [Tsuji et al. (Tet. Lett., 1980, 21, 849)]의 방법에서와 같이 적합한 알콜, 예를 들면 메탄올 중에서 산 트랩으로서의 적합한 염기, 예를 들면 아세트산 나트륨의 존재 하에 촉매량의 팔라듐 염과 함께 적합한 금속염, 예를 들면 구리염을 사용한 말단 아세틸렌, 예를 들면 반응식 3의 화합물 1의 산화적 카르보닐화는 반응식 3의 화합물 2를 제공한다. 이 화합물은 이어서 상기한 케톤의 처리 및 표준 트랜스에스테르화 또는 아미드화 조건을 사용한 카르복실산 에스테르의 독립적인 처리에 의해 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 케톤 출발 물질의 합성은 PCT 출원 제PCT/US93/02045호 (국제 공개 제WO93/19748호) 및 PCT 출원 제PCT/US93/02325호 (국제 공개 제WO93/19750호)에 기재되어 있다.
마찬가지로, 문헌 [Tsuji et al. (Tet. Lett., 1980, 21, 849)]의 방법에서와 같이 적합한 알콜, 예를 들면 메탄올 중에서 산 트랩으로서의 적합한 염기, 예를 들면 아세트산 나트륨의 존재 하에 촉매량의 팔라듐 염과 함께 적합한 금속염, 예를 들면 구리염을 사용한 말단 아세틸렌, 예를 들면 Z가 화학식 I에서 정의한 Z이거나 Z로 전환가능한 기인 반응식 4의 화합물 1의 산화적 카르보닐화는 반응식 4의 화합물 2를 제공한다. 이 화합물은 이어서 상기한 표준 트랜스에스테르화 또는 아미드화 조건을 사용한 카르복실산 에스테르의 처리에 의해 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
Z가 -OH 외의 다른 기인 화합물은 당업계에 공지된 방법, 특히 -OH의 처리에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 미국 출원 제07/968753호 및 PCT 출원 제PCT/US93/02325호 (국제 공개 제WO/93/19750호)에 기재되어 있다.
나머지 화학식 I의 화합물은 상기와 유사한 방법 및 하기 실시예에 의해 제조될 수 있다.
일부 화학식 I의 화합물은 특유한 물리적, 생물학적 특성을 갖는 특유한 디아스테레오머 형태로 존재할 수 있고, 이러한 이성질체는 표준 크로마토그래피 방법에 의해 분리할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 예시하기 위한 것이다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하고자 하는 것으로 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다. 본 발명에서 본 발명자들에게 보유된 내용에 대해서는 청구의 범위 참조.
실시예 1
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜에티닐)시클로헥산-1-올]의 제조
1a) 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산-1-올] 및 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산-1-올]
아르곤 분위기 하에 1,2-디메톡시에탄 5 ml 중의 PCT 출원 제PCT/US93/001990호 (국제 공개 제WO93/19748호) 또는 PCT 출원 제PCT/US93/02325호 (국제 공개 제WO93/19750호)에 기재된 방법에 따라 제조된 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산-1-온 0.34 g (1.1 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 0.88 g (2.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄을 사용하여 혼합물을 3회 추출하고 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 3:7의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산-1-올] (PCT 출원 제PCT/US93/02516호 (국제 공개 제WO93/19751호)에서 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산-1-올]로 기재됨)을 왁스로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.5, 2..3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 1.7-2.1 (m, 14H), 1.6 (m, 2H).
또한, 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산-1-올]을 상기 방법으로부터 무색 오일로서 단리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4, 1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.7-2.0 (m, 10H), 1.75 (m, 2H).
1b) 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜에티닐)시클로헥산-1-올]
아르곤 분위기 하에 피페리딘 2 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산-1-올] 0.15 g (0.48 mmol) 및 4-브로모피리딘 0.75 g (5 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.022 g(4%), 요오드화 제1구리 0.005 g(6%) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하고 혼합물을 80 내지 85℃에서 0.5시간 가열하였다. 염화암모늄을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 3:1의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜에티닐)시클로헥산-1-올]을 담황색 고형물로서 수득하고 이를 에테르-헥산으로 분쇄하였다. 융점: 183 내지 184℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.6 (br, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J=2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.5, 2Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 1.8-2.1 (m, 14H), 1.6 (m, 2H).
실시예 2
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥산-1-올]
아르곤 분위기 하에 피페리딘 2 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산-1-올] 0.14 g (0.43 mmol) 및 2-브로모피리딘 0.40 ml (4.3 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.020 g(4%), 요오드화 제1구리 0.005 g(6%) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하고 혼합물을 80 내지 85℃에서 0.5시간 가열하였다. 염화암모늄을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 75:25의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥산-1-올]을 백색 고형물로서 수득하였다. 융점: 49 내지 51℃.
분석 (C25H29NO3·0.5H2O)
계산치: C 74.97; H 7.55; N 3.50
측정치: C 74.90; H 7.52; N 3.33
실시예 3
(+/-)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-에티닐-시클로헥산-1-온의 분리
실시예 1b의 화합물을 다음과 같은 방식으로 분리하여 에난티오머 오일로 수득하였다: HPLC Rt= 15.5분 (에난티오머 1 = E1), 23.2분 (에난티오머 2 = E2) (Diacel Chiralpak AS; 21.2 x 250 mm; 헥산:이소프로판올, 4:1; 10 ml/분; 295 nm에서 UV 검출).
실시예 4
(+/-)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐에티닐-시클로헥산-1-온의 제조
아르곤 분위기 하에 피페리딘 6 ml 중의 실시예 1b의 화합물 0.125 g (0.4 mmol) 및 요오도벤젠 0.4 ml (2.0 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 환류시키고 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하여 염수로 세척하고 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 2:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 및 에테르/헥산으로 분쇄에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 0.09 g (58%) 수득하였다. 융점: 90 내지 91℃.
실시예 5
(+/-)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(3-카르보메톡시페닐)에티닐-시클로헥산-1-온의 제조
5a) 메틸 3-요오도벤조에이트
메틸 3-요오도벤조에이트를 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 40 내지 41℃.
5b) (+/-)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(3-카르보메톡시페닐)에티닐-시클로헥산-1-온
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 10 ml 중의 실시예 1b의 화합물 0.30 g (0.96 mmol) 및 메틸 3-요오도벤젠 0.30 g (1.15 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 환류시키고 진공 농축하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획화시켰다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 2:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 0.35 g (80%) 수득하였다.
분석 (C25H30O5·1.0H2O)
계산치: C 72.39; H 6.94
측정치: C 72.47; H 6.80
실시예 6
(+/-)-3-(3-카르복시페닐에티닐)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산-1-온의 제조
아르곤 분위기 하에 5:5:2의 THF/메탄올/물 10 ml 중의 실시예 5b의 화합물의 용액에 수산화나트륨 0.60 g (1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 가열한 후 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 3N HCl로부터 추출하고 염수로 세척하고 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 98:2:0.3의 클로로포름/메탄올/아세트산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물을 수득하였다. 융점: 71 내지 73℃.
실시예 7
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3[3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)페닐에티닐]시클로헥산-1-온의 제조
7a) 1-요오도-3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)벤젠
1-요오도-3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)벤젠을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 86 내지 89℃.
7b) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3[3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)페닐에티닐]시클로헥산-1-온
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 5 ml 중의 실시예 3 (E1)의 화합물 0.10 g (0.32 mmol) 및 1-요오도-3-(5-메틸-[1,3,4]-티아디아졸-2-일)벤젠 0.10 g (0.32 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 0.20시간 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 0.135 g (87%) 수득하였다. 융점: 97 내지 99℃.
출발 물질로서 실시예 3 (E2)의 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 에난티오머를 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 97 내지 99℃.
실시예 8
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐에티닐]시클로헥산-1-온의 제조
8a) 1-요오도-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)벤젠
1-요오도-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)벤젠을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 104 내지 105℃.
8b) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐에티닐]시클로헥산-1-온
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 3 ml 중의 실시예 3 (E1)의 화합물 0.125 g (0.4 mmol) 및 1-요오도-3-(5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)벤젠 0.09 g (0.32 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 0.2시간 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 2:1의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 및 에틸아세테이트/헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 0.11 g (61%) 수득하였다. 융점: 117 내지 119℃.
출발 물질로서 실시예 3 (E2)의 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 에난티오머를 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 117 내지 119℃.
실시예 9
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐에티닐]시클로헥산-1-온의 제조
9a) 1-요오도-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)벤젠
1-요오도-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)벤젠을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 101.5 내지 103℃.
9b) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐에티닐]시클로헥산-1-온
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 3 ml 중의 실시예 3 (E1)의 화합물 0.125 g (0.4 mmol) 및 1-요오도-3-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)벤젠 0.09 g (0.32 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 0.2시간 80℃에서 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 2:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 및 헥산/에틸아세테이트로부터 분쇄에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 융점: 122 내지 123℃.
출발 물질로서 실시예 3 (E2)의 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 에난티오머를 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 122 내지 123℃.
실시예 10
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐에티닐]시클로헥산-1-온의 제조
10a) 1-요오도-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤젠
1-요오도-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤젠을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 86 내지 87℃.
10b) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐에티닐]시클로헥산-1-온
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 3 ml 중의 실시예 3 (E1)의 화합물 0.125 g (0.4 mmol) 및 1-요오도-3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)벤젠 0.09 g (0.32 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 0.2시간 80℃에서 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 2:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 및 헥산/에틸아세테이트로부터 분쇄에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 0.12 g (67%) 수득하였다. 융점: 116 내지 118℃.
출발 물질로서 실시예 3 (E2)의 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 에난티오머를 무색 결정으로서 제조하였다. 융점: 116 내지 118℃.
실시예 11
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(3-시아노페닐에티닐)시클로헥산-1-온의 제조
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 3 ml 중의 실시예 3 (E1)의 화합물 0.125 g (0.4 mmol) 및 3-요오도벤조니트릴 (Transworld) 0.09 g (0.4 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 0.2시간 80℃에서 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔사를 2:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 맑은 황색 유리로서 0.12 g (73%) 수득하였다. MS(E1) m/e 414 [M+H]+.
출발 물질로서 실시예 3 (E2)의 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 에난티오머를 맑은 황색 유리로서 제조하였다.
실시예 12
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로페닐에티닐)시클로헥산-1-온의 제조
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 4 ml 중의 실시예 3 (E1)의 화합물 0.2 g (0.64 mmol) 및 3-요오도니트로벤젠 (Aldrich사) 0.16 g (0.64 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 0.2시간 80℃에서 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔사를 3:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 0.25 g (90%) 수득하였다. 융점: 46 내지 48℃.
출발 물질로서 실시예 3 (E2)의 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 에난티오머를 황색 고형물로서 제조하였다. 융점: 46 내지 48℃.
실시예 13
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(2-히드록시에톡시페닐에티닐)시클로헥산-1-온의 제조
13a) 2-히드록시에톡시-1-요오도벤젠
2-히드록시에톡시-1-요오도벤젠을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 무색 오일로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.3 (t, J=7 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.13 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.99 (t, J=4.3 Hz, 2H), 2.2 (br s, 1H).
13b) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(2-히드록시에톡시페닐에티닐)시클로헥산-1-온
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 5 ml 중의 실시예 3 (E1)의 화합물 0.25 g (0.8 mmol) 및 2-히드록시에톡시-1-요오도벤젠 0.21 g (0.8 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 80℃에서 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 0.05 g (14%) 수득하였다. 융점: 93 내지 94℃.
실시예 14
3-(3-아세트아미도페닐에티닐)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온의 제조
14a) 3-아세트아미도-1-요오도벤젠
3-아세트아미도-1-요오도벤젠을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 117 내지 118℃.
14b) 3-(3-아세트아미도페닐에티닐)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 5 ml 중의 실시예 3 (E1)의 화합물 0.2 g (0.64 mmol) 및 3-아세트아미도-1-요오도벤젠 0.17 g (0.64 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 0.3시간 80℃에서 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 0.17 g (60%) 수득하였다. 융점: 58 내지 60℃.
실시예 15
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(3-메탄술폰아미도페닐에티닐)시클로헥산-1-온의 제조
15a) 1-요오도-3-메탄술폰아미도벤젠
1-요오도-3-메탄술폰아미도벤젠을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 담홍색 고형물로서 제조하였다. 융점: 102 내지 103℃.
15b) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(3-메탄술폰아미도페닐에티닐)시클로헥산-1-온
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 5 ml 중의 실시예 3 (E1)의 화합물 0.2 g (0.64 mmol) 및 1-요오도-3-메탄술폰아미도벤젠 0.19 g (0.64 mmol)의 용액에 미량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 0.3시간 80℃에서 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 0.18 g (58%) 수득하였다. 융점: 59 내지 62℃.
실시예 16
3-(3-아미노페닐에티닐)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온의 제조
16a) 1-요오도-3-트리플루오로아세트아미도벤젠
1-요오도-3-트리플루오로아세트아미도벤젠을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 120 내지 121℃.
16b) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(3-트리플루오로아세트아미도페닐에티닐)시클로헥산-1-온
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 10 ml 중의 실시예 3 (E1)의 화합물 0.5 g (1.6 mmol) 및 1-요오도-3-트리플루오로아세트아미도벤젠 0.5 g (1.6 mmol)의 용액에 소량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 요오드화 제1구리 및 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 0.2시간 80℃에서 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 3:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 0.62 g (78%) 수득하였다. 융점: 63 내지 65℃.
16c) 3-(3-아미노페닐에티닐)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온
아르곤 분위기 하에 95:5의 메탄올/물 10 ml 중의 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(3-트리플루오로아세트아미도페닐에티닐)시클로헥산-1-온 0.62 g (1.24 mmol)의 용액에 탄산칼륨 0.86 g (6.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 환류시키고 실온에서 18시간 교반하였다. 고상 침전물을 모아서 에틸 아세테이트/헥산으로부터 분쇄하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고형물로서 0.39 g (77%) 수득하였다. 융점: 100 내지 102℃.
실시예 17
시스-[4-(4-시아노티엔-2-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올]
17a) 2-브로모-4-시아노티오펜
2-브로모-4-시아노티오펜을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 무색 오일로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H) ppm.
17b) 시스-[4-(4-시아노티엔-2-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올]
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 5 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산-1-올] 0.20 g (0.64 mmol) 및 2-브로모-4-시아노티오펜 0.12 g (0.64 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.030 g(4%), 요오드화 제1구리 0.008 g(6%) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하고 혼합물을 80 내지 85℃에서 0.5시간 가열하였다. 5% 염산을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 1:1의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 및 디클로로메탄-헥산으로부터의 분쇄에 의해 정제하여 시스-[4-(4-시아노티엔-2-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올]을 담황색 고형물로서 0.12 g (45%)수득하였다. 융점: 70 내지 71℃.
분석 (C25H27NO3S)
계산치: C 71.23; H 6.46; N 3.30
측정치: C 71.24; H 6.72; N 3.14
실시예 18
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥산-1-올]
18a) 2-브로모-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티오펜
2-브로모-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티오펜을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 72 내지 73℃.
18b) 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥산-1-올]
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 5 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산-1-올] 0.25 g (0.8 mmol) 및 2-브로모-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티오펜 0.20 g (0.8 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.038 g(4%), 요오드화 제1구리 0.009 g(6%) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하고 혼합물을 70 내지 75℃에서 0.5시간 가열하였다. 5% 염산을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 1:1의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥산-1-올]을 수득하고, 추가로 디클로로메탄-헥산으로부터 분쇄하여 백색 고형물로서 0.20 g (53%)수득하였다. 융점: 142 내지 143℃.
분석 (C27H30N2O4S·H2O)
계산치: C 65.90; H 6.45; N 5.69
측정치: C 66.06; H 6.42; N 5.50
실시예 19
시스-[4-(2-아미노피리미딘-4-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올]의 제조
19a) 4-요오도-2-티오메틸피리미딘
4-요오도-2-티오메틸피리미딘을 문헌 [A.J. Majeed, Φ. Antonsen, T. Benneche, K. Undheim. Tetrahedron 1989, 45, 993-1006]의 방법에 따라 제조하였다.
19b) 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-메틸티오피리미딘-4-일에티닐)시클로헥산-1-올]
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 2 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산-1-올] 0.30 g (0.95 mmol), 및 4-요오도-2-티오메틸피리미딘과 4-클로로-2-티오메틸피리미딘의 혼합물로서의 4-요오도-2-티오메틸피리미딘 0.50 g (2.5 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.044 g (4%) 및 요오드화 제1구리 0.010 g (6%)를 첨가하고 혼합물을 0.5시간 80 내지 85℃에서 가열하였다. 염화암모늄을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 고 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 1:1의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-메틸티오피리미딘-4-일에티닐)시클로헥산-1-올]을 황색 오일로서 0.36 g (87%) 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (br d, J=12 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 10H), 1.6 (m, 2H) ppm.
19c) 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일에티닐)시클로헥산-1-올]
아르곤 분위기 하에 -10℃에서 클로로포름 5 ml 중의 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-메틸티오피리미딘-4-일에티닐)시클로헥산-1-올] 0.36 g (0.82 mmol)의 용액에 클로로포름 3 ml 중의 3-클로로페록시벤조산 0.34 g (1.97 mmol)을 20분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 -10℃에서 3시간, 이어서 실론에서 3시간 교반하였다. 클로로포름 1 ml 중의 3-클로로페록시벤조산 0.11 g (0.62 mmol)의 제2 분획을 첨가하고 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 5% 탄산나트륨을 사용하여 반응을 켄칭시키고 디클로로메탄으로 3회 추출한 후 건조시키고 (탄산칼륨) 증발시켰다. 2.5:97.5의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일에티닐)시클로헥산-1-올]을 백색 포말로서 0.31 g (81%) 수득하였다. 융점: 75 내지 77℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.20 (br d, J=12 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 10H), 1.6 (m, 2H) ppm.
19d) 시스-[4-(2-아미노피리미딘-4-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올]
-78℃의 메탄올 5 ml 중의 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-메틸술포닐피리미딘-4-일에티닐)시클로헥산-1-올] 0.31 g (0.66 mmol)의 용액에 액체 암모니아 5 ml을 응축시켰다. 압력 튜브를 밀봉하고 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 4:96의 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 및 디클로로메탄-에테르-헥산으로부터 분쇄에 의해 정제하여 시스-[4-(2-아미노피리미딘-4-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올] 백색 고형물로서 0.19 g (74%)수득하였다. 융점: 173 내지 174℃.
분석 (C24H29N3O3·0.25H2O)
계산치: C 69.96; H 7.22; N 10.20
측정치: C 69.66; H 7.10; N 10.11
실시예 20
시스-[4-(2-아미노피리미딘-5-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올]의 제조
아르곤 분위기 하에 피페리딘 2 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산-1-올] 0.20 g (0.64 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리미딘 0.55 g (3.2 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.030 g (4%), 요오드화 제1구리 0.006 g (6%) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 80 내지 85℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조시키고 (탄산칼륨) 증발시켰다. 5:95의 메탄올/디클로로메탄, 이어서 3:97의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 2회 연속적인 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-아미노피리미딘-5-일에티닐)시클로헥산-1-올]을 황갈색 고형물로서 0.076 g (29%) 수득하였다. 융점: 136 내지 137℃.
분석 (C24H29N3O3·0.75H2O)
계산치: C 68.47; H 7.30; N 9.98
측정치: C 68.25; H 7.09; N 9.78
실시예 21
시스-[4-(티아졸-2-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올]의 제조
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 1.5 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산-1-올] 0.15 g (0.48 mmol) 및 2-브로모티아졸 0.20 ml (2.4 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.022 g (4%), 요오드화 제1구리 0.006 g (6%) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하고, 혼합물을 80 내지 85℃에서 1시간 가열하였다. 염화암모늄을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 6:4의 에틸아세테이트/헥산, 이어서 2:98의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 2회 연속적인 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-아미노피리미딘-5-일에티닐)시클로헥산-1-올]을 회백색 포말로서 0.13 g (68%) 수득하였다. 융점: 45 내지 48℃.
분석 (C23H27NO3S·0.5H2O)
계산치: C 67.95; H 6.94; N 3.45
측정치: C 67.91; H 6.76; N 3.39
실시예 22
트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-아민]의 제조
22a) 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥실-1-아민]
테트라히드로푸란 32 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산-1-올] 1.0 g (3.18 mmol), 프탈이미드 0.70 g (4.77 mmol) 및 트리페닐포스핀 1.25 g (4.77 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 0.75 ml (4.77 mmol)을 적가하고, 용액을 실온에서 아르곤 분위기 하에 2시간 교반하였다. 증발 및 2:8의 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 중간체 프탈이미드 1.43 g을 왁스상 백색 고형물 (융점: 45 내지 52℃)로서 수득하였다. 이를 2:1의 에탄올/테트라히드로푸란 30 ml 중에 용해시키고 히드라진 하이드레이트 1.55 ml (32 mmol)로 처리하고 실온에서 4일 동안 아르곤 분위기 중에서 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 10:90의 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조시키고 (탄산칼륨) 증발시켰다. 0.5:5:95의 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥실-1-아민]을 무색 오일로서 0.71 g (72%) 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (br s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.1-2.2 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 10H), 1.6 (m, 2H) ppm.
22b) 시스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산]
디클로로메탄 8 ml 중의 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥실-1-아민] 0.55 g (1.75 mmol)과 디-tert-부틸디카르보네이트 0.42 g (1.93 mmol)의 혼합물을 20시간 교반하고 증발시켰다. 2:8의 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산]을 무색 오일로서 0.70 g (97%) 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 14H), 1.45 (s, 9H) ppm.
22c) 트랜스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)-시클로헥산]
아르곤 분위기 하의 피페리딘 2.5 ml 중의 시스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산] 0.35 g (0.85 mmol)및 2-브로모피리딘 0.80 ml (8.5 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.039 g (4%), 요오드화 제1구리 0.010 g (6%) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하고, 혼합물을 암실에서 0.5시간 80 내지 85℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조시키고 (탄산칼륨) 증발시켰다. 25:75의 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)-시클로헥산]을 담갈색 고형물로서 0.30 g (72%) 수득하였다. 융점: 69 내지 70℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=4 Hz, 1H), 7.66 (dt, J=8, 4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8 Hz, 1H), 7.26 (br, 1H), 7.17 (d, J=22. Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 12H), 1.6 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm.
22d) 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-아민]
아르곤 분위기 하에 0℃에서 디클로메탄 5 ml 중의 트랜스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐시클로헥산] 0.30 g (0.61 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 0.60 ml (7.89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 교반하고 0℃로 냉각시켜 중탄산나트륨을 사용하여 켄칭시키고 물로 희석한 후 디클로로메탄으로 3회 추출하여 건조시키고 (황산마그네슘) 증발시켰다. 0.7:7:93의 수산화암모늄:메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-아민]을 고점도의 오일로서 0.19 g (82%) 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=4 Hz, 1H), 7.63 (dt, J=7.8, 4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.4 (br s, 1H), 2.31 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 10H), 1.6 (m, 2H) ppm.
분석 (C25H30N2O2·0.5H2O)
계산치: C 75.16; H 7.82; N 7.01
측정치: C 75.42; H 7.77; N 6.91
실시예 23
트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-포름아미드]
아르곤 분위기 하에 0℃에서 아세트포름산 무수물 제제 0.035 ml (0.38 mmol)에 테트라히드로푸란 1.5 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-아민] 0.096 g (0.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고 디클로로메탄으로 희석한 후 중탄산나트륨 및 물로 세척하고 건조시키고 (탄산칼륨) 증발시켰다. 5:95의 메탄올:디클로로메탄으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-포름아미드]을 백색 포말로서 0.08 g (79%) 수득하였다. 융점: 75 내지 76℃.
분석 (C26H30N2O3·0.375H2O)
계산치: C 73.43; H 7.26; N 6.59
측정치: C 73.46; H 7.29; N 6.25
실시예 24
트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥실-1-아민], 시클로헥실술파메이트 염의 제조
24a) 2-브로모-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티오펜
2-브로모-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티오펜을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 48 내지 49℃.
24b) 트랜스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥산]
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 5 ml 중의 시스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산] 0.30 g (0.73 mmol) 및 2-브로모-5-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-2-일)티오펜 0.18 g (0.73 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.033 g (4%), 요오드화 제1구리 0.008 g (6%) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 80 내지 85℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 2:8의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래, 이어서 디클로로메탄-헥산으로부터의 분쇄에 의해 정제하여1H-NMR에 의한 1,4-비스-{[t-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-γ-1-시클로헥실-1-아민]-4-일}부타-1,3-디인을 40% 이하로 함유하는 트랜스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥산]을 황색포말로서 0.38 g 수득하였다.
24c) 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥실-1-아민], 시클로헥실술파메이트 염
아르곤 분위기 하에 0℃에서 디클로로메탄 10 ml 중의 트랜스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥산] 0.38 g (이량체 40% 함유)의 용액을 트리플루오로아세트산 0.50 ml (6.5 mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 용액을 0℃에서 중탄산나트륨으로 켄칭시키고 물로 희석한 후 10:90의 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 0.5:5:95의 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래시 크로마토그래에 의해 정제하여 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥실-1-아민]을 유리상 고형물로서 0.18 g (59%) 수득하였다. 이를 아세톤 0.5 ml 중에 용해시키고 아세톤 0.5 ml 중의 시클로헥실술팜산 0.066 g (0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 염을 단리하여 유리 아민을 회수하였다. 동일한 용매계를 사용한 2차 크로마토그래피를 통하여 유리 아민 0.048 g을 수득하고 이를 아세톤 1 ml 중의 시클로헥실술팜산 0.018 g (0.10 mmol)로 처리하였다. 에테르 20 ml을 첨가한 후, 침전물을 여과 제거하여 시클로헥실술파메이트 염인 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥실-1-아민]을 백색 고형물로서 0.043 g (18%) 수득하였다. 융점: 134 내지 135℃.
분석 (C33H44N4O6S2·0.5H2O)
계산치: C 59.52; H 6.81; N 8.41
측정치: C 59.37; H 6.71; N 8.46
실시예 25
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-아민]
25a) 트랜스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산]
메탄올 10 ml 중의 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산-1-온 0.82 g (2.63 mmol), 아세트산암모늄 2.03 g (26 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 0.17 g (2.63 mmol) 및 몇 개의 4Å 분자체의 용액을 실온에서 아르곤 분위기 하에서 3일 동안 교반하였다. 수개의 메틸 오렌지 결정을 첨가한 후 염화수소 포화 메탄올을 첨가하여 pH를 3 이하로 만들었다. 10% 수산화나트륨을 사용하여 반응물을 염기성으로 만들고, 10:90의 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고 건조시키고 (탄산칼륨) 증발시켜 조야한 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥실-1-아민]을 황색 오일로서 0.88 g (100%) 수득하였다. 디클로로메탄 15 ml 중의 상기 중간체의 용액을 디-tert-부틸디카르보네이트 0.63 g (2.89 mmol)로 처리한 후 5시간 교반하고 증발시켰다. 15:85의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래에 의해 정제하여 트랜스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산]을 백색 포말로서 0.57 g (53%)수득하였다 (1H-NMR은 20% 이하의 시스 이성질체를 보임). 융점: 39 내지 43℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.6 (m, 0.2H), 4.5 (m, 0.2H), 3.84 (s, 0.6H), 3.83 (s, 2.4H), 2.43 (s, 0.8H), 2.36 (s, 0.2H), 1.6-2.1 (m, 16H), 1.46 (s, 9H) ppm.
25b) 시스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐시클로헥산]
아르곤 분위기 하에 피페리딘 3 ml 중의 트랜스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥산] 0.45 g (1.09 mmol) 및 2-브로모피리딘 1.0 ml (11 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.050 g (4%), 요오드화 제1구리 0.012 g (6%) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하고 혼합물을 암실에서 0.5시간 동안 80 내지 85℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 2:8의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래에 의해 정제하여 시스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐시클로헥산]을 황색포말로서 0.41 g (78%) (1H-NMR에 의한 35% 이하의 트랜스 이성질체 함유) 수득하였다.
25c) 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-아민]
아르곤 분위기 하에 0℃에서 디클로로메탄 5 ml 중의 시스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐시클로헥산] 0.41 g (0.84 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 0.65 ml (8.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후 중탄산나트륨으로 켄칭시키고 물로 희석한 후 10:90의 메탄올/디클로로메탄으로 2회 추출하고 건조시키고 (탄산칼륨) 증발시켰다. 0.5:5:95의 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래시 크로마토그래, 이어서 에테르로부터의 분쇄에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-아민]을 백색 고형물로서 0.23 g (69%) (35% 이하의 트랜스 이성질체 함유) 수득하였다. 융점: 78 내지 80℃.
분석 (C25H30N2O2)
계산치: C 66.06; H 6.65; N 6.16
측정치: C 65.73; H 6.96; N 5.98
실시예 26
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-포름아미드]
아르곤 분위기 하에 0℃의 아세트포름산 무수물 0.057 ml (0.64 mmol)의 제제에 테트라히드로푸란 1.5 ml 중의 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-아민] 0.16 ml (0.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 디클로로메탄으로 희석한 후 중탄산나트륨 및 물로 세척한 후 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 5:95의 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래시 크로마토그래에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜에티닐)시클로헥실-1-포름아미드 (미량의 아세트아미드 함유)를 백색 포말로서 0.08 g (79%) 수득하였다. 융점: 80 내지 81℃.
분석 (C26H30N2O3·H2O)
계산치: C 73.43; H 7.26; N 6.59
측정치: C 73.46; H 7.29; N 6.25
실시예 29
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥실-1-아민], 시클로헥실술파메이트 염
29a) 2-브로모-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티오펜
2-브로모-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티오펜을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 48 내지 49℃.
29b) 트랜스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥산]
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 5 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐시클로헥실-1-아민] 0.21 g (0.52 mmol) 및 2-브로모-5-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-2-일)티오펜 0.13 g (0.52 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.024 g (4%), 요오드화 제1구리 0.006 g (6%) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 80 내지 85℃에서 가열하였다. 염화암모늄을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 2:8의 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 2:8의 아세톤:헥산으로 용출시키는 2회 연속 플래시 크로마토그래에 의해 정제하여 시스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥산]을 백색포말로서 0.20 g (69%) (1H-NMR에 의한 이량체 불순물을 20% 이하로 함유) 수득하였다.
29c) 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥실-1-아민], 시클로헥실술파메이트 염
아르곤 분위기 하에 0℃에서 디클로로메탄 5 ml 중의 시스-[1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥산] 0.21 g (이량체 20% 함유)의 용액을 트리플루오로아세트산 0.28 ml (3.6 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 중탄산나트륨으로 켄칭시키고 물로 희석한 후 10:90의 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하고 건조시키고 (탄산칼륨) 증발시켰다. 0.3:5:97의 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래시 크로마토그래에 의해 정제하여 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥실-1-아민]을 무색 유리로서 0.11 g (0.24 mmol, 69%) 수득하였다. 이 중간체를 아세톤 0.5 ml 중에 용해시키고 아세톤 1 ml 중의 시클로헥실술팜산 0.045 g (0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 에테르를 첨가한 후, 침전물을 여과하여 시클로헥실술파메이트 염인 시랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥실-1-아민]을 백색 고형물로서 0.14 g (58%) 수득하였다. 융점: 152 내지 154℃.
분석 (C33H44N4O6S2)
계산치: C 60.34; H 6.75; N 8.53
측정치: C 60.01; H 6.63; N 8.32
실시예 30
시스[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올]의 제조
30a) 5-(3-요오도페닐)-3-메틸[1,2,4]옥사디아졸
5-(3-요오도페닐)-3-메틸[1,2,4]옥사디아졸을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 102 내지 103℃.
30b) 시스[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올]
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 4 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산-1-올 0.11 g (0.35 mmol) 및 5-(3-요오도페닐)-3-메틸[1,2,4]옥사디아졸 0.15 g (0.52 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.017 g (0.015 mmol), 요오드화 제1구리 0.004 g (0.021 mmol) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 가열한 후 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 용매를 농축하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켰다. 45:55의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올]을 백색 고형물로서 0.144 g (87%) 수득하였다. 융점: 71.5 내지 73.5℃.
분석 (C29H32N2O4)
계산치: C 73.71; H 6.83; N 5.93
측정치: C 73.60; H 6.91; N 5.76
실시예 31
시스[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-메틸[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올]의 제조
31a) 2-(3-요오도페닐)-5-메틸[1,3,4]옥사디아졸
2-(3-요오도페닐)-5-메틸[1,3,4]옥사디아졸을 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 화학법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다. 융점: 112 내지 113.5℃.
31b) 시스[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-메틸[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올]
아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 7 ml 중의 트랜스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에티닐-시클로헥산-1-올 0.125 g (0.40 mmol) 및 2-(3-요오도페닐)-5-메틸[1,3,4]옥사디아졸 0.171 g (0.60 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.020 g (0.017 mmol), 요오드화 제1구리 0.0042 g (0.022 mmol) 및 작은 결정의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1.75시간 가열한 후 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 용매를 농축하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켰다. 메틸렌클로라이드 중의 40 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 및 에틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하여 시스[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-메틸[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올]을 백색 고형물로서 0.119 g (63%)수득하였다. 융점: 117.5 내지 119℃.
분석 (C29H32N2O4·1/8H2O))
계산치: C 73.36; H 6.85; N 5.90
측정치: C 73.25; H 6.94; N 5.75
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.98 (d-d, J=1.4 Hz; J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.10 (d-d, J=2.1 Hz, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (p, J=4.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.2-1.8 (m, 14H), 1.7-1.5 (m, H2O를 갖는 2H).
실시예 32
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올]
아르곤 분위기 하에 1,2-디메톡시에탄 3 ml 중의 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-온 0.084 g (0.18 mmol, 본 출원과 동일자로 동시 출원한 제P50283호에 기술된 방법에 따라 제조함)의 용액에 1,2-디메톡시에탄 5 ml 중의 수소화붕소나트륨 0.015 g (0.40 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 용매를 농축하고 잔사를 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척하고 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켰다. 헥산 중의 35%의 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 및 에틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하여 시스[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올]을 백색 고형물로서 0.050 g (58%)수득하였다. 융점: 101 내지 103℃.
분석 (C29H32N2O4·1/5H2O))
계산치: C 73.15; H 6.86; N 5.88
측정치: C 73.11; H 6.85; N 5.85
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.10 (d-d, J=2.1 Hz, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.82 (p, J=4.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.2-1.8 (m, 13H), 1.7-1.5 (m, H2O를 갖는 6H).
본 발명의 다른 화합물은 상기 실시예에서 사용된 출발 물질 및 중간체 대신에 적합한 다른 화합물을 사용하여 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 그 예는 다음과 같다:
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-트리플루오로메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올],
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(3-트리플루오로메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올],
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-트리플루오로메틸[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올], 및
시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-트리플루오로메틸[1,3,4]티아디아졸-2-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올].
유용성 실시예
실시예 A
인간 단핵구에 의한 시험관 내 TNF 생성에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 효과
인간 단핵구에 의한 시험관 내 TNF 생성에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 효과는 문헌 [Badger 등의 공개된 EPO 출원 제0 411 754 A2호 (1991년 2월 6일) 및 Hanna의 국제 출원 공개 제WO90/15534호 (1990년 12월 27일)]에 기재된 프로토콜에 의해 측정하였다.
실시예 B
내독소 쇼크의 2가지 모델을 이용하여 화학식 I의 화합물에 의한 체내 TNF 활성을 측정하였다. 이들 모델에 사용되는 프로토콜은 문헌 [Badger et al., 공개된 EPO 출원 제0 411 754 A2호 (1991년 2월 6일) 및 Hanna의 국제 출원 공개 제WO90/15534호 (1990년 12월 27일)]에 기재되어 있다.
실시예 1의 화합물은 내독소 주입에 의해 유도된 혈청내 TNF 수준을 저하시킴에 있어 체내 양성 반응을 보였다.
실시예 C
PDE 이소자임의 단리
5종의 특유한 PDE 이소자임 군을 사용하여 화학식 I의 화합물의 포스포디에스터라제 억제 활성 및 선택성을 측정할 수 있다. 상이한 이소자임의 공급원으로서 사용된 조직은 다음과 같다: 1) PDE Ib, 돼지 대동맥, 2) PDE Ic, 기니아-피그 심장, 3) PDE III, 기니아-피그 심장, 4) PDE IV, 인간 단핵구, 및 5) PDE V (Ia로도 칭함), 개 기관. PDE Ia, Ib, Ic 및 III은 표준 크로마토그래피법(Torphy and Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990)을 사용하여 부분 정제하였다. PDE IV는 음이온 교환, 헤파린-세파로스 크로마토그래피를 순차적으로 사용하여 동력학적 균질 상태 (kinetic homogeneity)로 정제하였다 (Torphy et al., J. Biol. Chem., 267:1798-1804, 1992).
포스포디에스터라제 활성은 문헌 [Torphy and Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990]의 프로토콜에 기술된 바와 같이 분석하였다. 본원에서 기술된 실시예의 화학식 I의 화합물에 대한 나노몰 내지 μM의 양성 IC50이 입증되었다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, 또는 -(CR4R5)rR6이고, 여기서 알킬 잔기는 1 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 1 내지 4이고;
    r은 0 내지 6이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖는 C4-6시클로알킬이며, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 잔기는 1 내지 3개의 메틸기, 1개의 에틸기 또는 히드록실기로 치환되거나 치환되지 않은 것이되;
    a) R6이 히드록실이면, m은 2이거나, 또는
    b) R6이 히드록실이면, r은 2 내지 6이거나, 또는
    c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, m은 1 또는 2이거나, 또는
    d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, r은 1 내지 6이거나, 또는
    e) n이 1이고 m이 0이면, R6은 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6에서 H가 아니고;
    X는 YR2, 불소, NR4R5또는 포르밀 아민이고;
    Y는 O 또는 S(O)m'이고;
    m'는 0, 1 또는 2이고;
    X2는 O 또는 NR8이고;
    X3은 수소 또는 X이고;
    X4는 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8, 또는 NR8R8이고;
    R2는 1 이상의 할로겐으로 임의 치환된 -CH3또는 -CH2CH3로부터 독립적으로 선택되고;
    s는 0 내지 4이고;
    W는 탄소 원자수 2 내지 6의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐이고;
    R3은 COOR14, C(O)NR4R14또는 R7이고;
    Z는 OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(O)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14, 또는 NR10C(O)C(O)OR14이고;
    Y'는 O 또는 S이고;
    R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬이고, 여기서 R12또는 C1-6알킬기는 1 내지 3개의 불소로 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -CO2R8, -O(CH2)2-4OR8, -O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 또는 R13에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환되고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R12는 R13, (CH2)q, C3-C7시클로알킬, (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미딜, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐이고;
    R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 1 내지 3개의 불소로 임의 치환된 C1-4알킬이고;
    R10은 OR8또는 R11이고;
    R11은 1 내지 3개의 불소로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬 또는 수소이거나, 또는 R10및 R11이 NR10R11로서 존재할 때에는 R10과 R11은 질소 원자와 함께 탄소, 또는 탄소 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 이상의 추가의 헤테로원자로 구성되는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며;
    R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 이들 각각의 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자를 통하여 연결되고, 메틸 상에 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 비치환된 1 또는 2개의 C1-2알킬기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
    R14는 수소 또는 R7이거나, R8과 R14가 NR8R14로서 존재할 때 R8과 R14는 질소와 함께 탄소, 또는 탄소 및 O, N 또는 S 중에서 선택되는 1 이상의 추가의 헤테로 원자로 구성되는 5 내지 7원의 고리를 형성하되;
    f) R7은 1 내지 3개의 불소로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 3-히드록시시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, X가 YR2이고, Y가 산소이고, X2가 산소이고, X3이 수소이고, R2가 CF2H 또는 메틸이고, W가 아세틸렌 또는 1,3-부타디이닐이고, R3이 C(O)OR14또는 R7인 화합물.
  3. 시스-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)에티닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산-1-올], 또는 시스-[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올]인 화합물.
  4. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  5. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 천식의 치료 방법.
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