HUT78042A - 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT78042A
HUT78042A HU9802635A HU9802635A HUT78042A HU T78042 A HUT78042 A HU T78042A HU 9802635 A HU9802635 A HU 9802635A HU 9802635 A HU9802635 A HU 9802635A HU T78042 A HUT78042 A HU T78042A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclopentyloxy
methoxyphenyl
ethynyl
cyclohexanone
methyl
Prior art date
Application number
HU9802635A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul E. Bender
Siegfried B. Christensen, Iv.
Joseph M. Karpinski
M. Dominic Ryan
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of HUT78042A publication Critical patent/HUT78042A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A bejelentés napja: 1995. lt · 21.
Az elsőbbség napja: 1994712. 23.
1975. 05. 31
A /Nemzetközi bejelerytés száma: PCT/US95/Z6858 nemzetközi közzététel száma: WO 96/49995
08/456,234 US 08/455,796 US
KIVONAT
R-L - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5) mR6, -(CR4R5)rR6, - (CR4R5) nO (CR4R5) mR6,
- (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5) mR6; m 0, 1 vagy 2; n 0, 1, 2, 3 vagy 4;
r 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R4 és R5 hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R6 hidrogénatom, metil-, hidroxi-, adott esetben szubsz··«···· · ·* • · · · · • ··· ·· ·· ··· • · · ······«··· · • · · · · · ··
X
Υ *2 *3 *2 s
*3 w
z tituált aril-, aril-oxl-1--3—lüzénaLumoü ] alkil^-, indanil-, indenil-, policikloalkil-, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranil-, adott esetben telítetlen cikloalkilcsoport;
*a-azal a megkötésnél;—hog^· Ά ha pg h-ί (-.qf-ipni/q·—akkor m 2;—vagy ha^j; hidroxicsojport, akkor m 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy ha Rg 2^t^ral/idropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidro/uril·^ vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor m 1 /agy 2; vagy
d) ha Rg 2/tetrahidropiranil-, 23>fc«^rahidrotiopiranil-, 2-tetr/hidrofuril- vagy 2-tetrahidrbt^enilcsoport, akko/ r 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy e-)---lra/n t;—és~m 0,—arideer—a-fpp.gRj) UO (CP4P-3) ulPg á1 1
Éépíetű csoportban Rg hidTOgénatomlól el Léié,|
YR2, fluoratom,-NR4R5 vagy formil-amino-csoport; oxigénatom vagy S(0)m<; m' 0, 1 vagy 2; oxigénatom vagy NR8;
hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;
adott esetben szubsztituált metil- vagy etilcsoport;
0, 1, 2, 3 vagy 4;
-COOR14, -C(O)NR4R14 vagy R7; (
Un alkil]-, alkenil]- vagy alkinilicsoport; és oxigénatom, -NR7, íNCR4R5 (alkenil) , =N0R14, -=N0R15, s4SÍOCR4R5 (alkenil) , =NNR4R14, =NNR4R15, =NCN, -NNR8C(O)NR8R14, =$FNR8C (S) NR8R14; vagy foimotil-tio leetál·,
1--2 - tW H-Úi pp-' ff.
2-(1,3-oxatiolán)l·/ 1
VccTjvj ehDg<a.o^Oí7, ···· ·· · \ρ.2-ιίι'4<Μ y Μ1, 3-ditián)), dietil-tio-kotál, n4 ebi I — Η O — t fó ^-'Pet-il-kQ^á 1 vág ^Ψ1*· ^2-{( 1, 3-ditiolán)), kr-X-ÍllU,g*MPi (1,3-dioxolánj), e+í/-4-to~. IcéC i^cehpxA dletil-ketá1;
R7 - (CR4R5) qR12, alkilcsoport, fluor-, bróm-, klóratom,
-C(O)R8, -co2r8, -0(CH2)2_4OR8,
-C(O)NR10Rn, -O(CH2)qC (O)NR10Rn, -NRnjCUOjNRioRn, -nr10c (o)ru, -NR10C(O)R13, -C (NR10) NRi0Rh,
-C(NCN)SR9, -NR10C (NCN) sr9,
-NR10S(O)2R9, -S(O)m.R9, , -NR10C (0) C (0) R10 vagy R13;
nitro-, -NRXoRn/ -O(CH2)qR8, ciano-, -0 (CH2) qC (0) R9, -NR10C (0) ORg, -C(NCN)NR10Rn, -NR10C (NCN) NR1OR1X, -NR10C(O)C(O)NR10R11 q 0, 1 vagy 2;
r12 r13 vagy cikloalkil-, piridil-, pirimidil-, pirazolil-, imidazolil-, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furil-, tienil-, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;
Rg hidrogénatom vagy R9;
R9 adott esetben szubsztituált alkilcsoport;
Rio or8 vagy Rn;
RX1 adott esetben szubsztituált alkilcsoport; vagy NRioRn heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoport;
R-jjj adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;
j R14 hidrogénatom vagy R7; vagy í NR8R14 heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoport;
aggal a megkötéssel·/—hogyffj—K7 nem-jelent—adott_esetben—f±uoiá Lommal—ozuboztita^
-á±t—alkilcsoportot--3Í 0S 73ÍCi
M/fauni' afate (Ö óit lapA.
64.147/DE
S.B.G. & K.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest. Andrássy út 113. Telelőn: 34-24-950, Fax: 34-24-323
KÖZZÉTÉTEÚ PÉLDÁNY
- A
4,4 - (DISZUBSZTITUÁLT) -l-CI^HEXANON*-JZ/9TfWE7ErM9 K, A λ KAL
P Ázásuk bs fí ve&yüHeteket -mnLWo' 6kei
GYfiAzm Κέτζί'τηέΑγΕκ
SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION,
King of-Pfríssia,
PA, US
Feltalálók:
CHRISTENSEN, Siegfried, Β., IV,
KARPINSKI, Joseph, M.,
RYAN, M., Dominic,
BENDER, Paul, E.,
A bejelentés napja: 1995. 12. 21.
Az elsőbbség napja: 1994. 12. 23.
1995. 05. 31
Philadelphia, PA, US
Pottstown, PA, US
Pottstown, PA, US
Cherry Hill, NJ, US
08/456,234 US
08/455,796 US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/16858
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/19995 • · · · • » · · • · · ·
A találmány új 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékokra és rokon vegyületeikre, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, továbbá a vegyületek allergiás és gyulladásos betegségek kezelésében, valamint a tumor nekrózis faktor (TNF) képződésének gátlására történő felhasználására vonatkozik.
Az asthma bornchiale komplex, többtényezős betegség, amelyet externalis stimulusok hatására fellépő reverzibilis légúti beszűkülés és a légutak hiperaktivitása jellemez.
Az asztma új terápiás hatóanyagainak azonosítását megnehezíti, hogy a betegség kifejlődéséért többféle mediátor felelős. Valószínűtlennek tűnik, hogy egyetlen mediátor hatásainak az eliminálása lényeges hatást gyakorolna a krónikus asztma mindhárom komponensére. A mediátor megközelítés alternatívája lehet a betegség kórélettanáért felelős sejtek aktivitásának a szabályozása.
Az egyik ilyen lehetőséget az cAMP (ciklikus adenozin-3',5’-foszfát) koncentrációinak a növelése. A ciklikus AMP-ről a korábbiakban már kimutatták, hogy a cAMP egy második messenger, amely a legkülönbözőbb hormonokra, neurotranszmitterekre és hatóanyagokra adott biológiai válaszreakciókat közvetíti [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Experta Medica, 17-29 (1973)]. Amikor a megfelelő agonista hozzákapcsolódik a specifikus sejtfelületi receptorokhoz, adenilát-cikláz aktiválódik, amely a Mg -ATP-t fokozott sebességgel cAMP-vé alakítja át.
A ciklikus AMP az extrinszik (allergiás) asztma kóréletta- 3 nához hozzájáruló sejtek legtöbbjének — de nem mindegyikének — az aktivitását módosítja. A cAMP mennyiségének növelése tehát a következő előnyös hatásokat eredményezné: 1) a légúti simaizomsejtek relaxálása; 2) a hízósejt mediátor felszabadulás gátlása; 3) a neutrofil degranulációs szuppresszálása; 4) a bazofil degranuláció gátlása; és 5) a monocita és makrofág aktiváció gátlása. Ennek megfelelően az adenilát-ciklázt aktiváló vagy a foszfodiészterázt gátló vegyületeknek szuppresszálniuk kell a légúti simaizomsejtek és a különféle gyulladásos sejtek nem megfelelő aktivációját. A cAMP inaktiválásának a sejtszintű mechanizmusát a 3’-foszfodiészter kötés azon hidrolízise képezi, amelyet az izozimek családjának egy vagy több tagja, nevezetesen a ciklikus nukleotid-foszfodiészterázok (PDE-k) okoznak.
A közelmúltban arra is rámutattak, hogy egy eltérő ciklikus nukleotid-foszfodiészteráz (PDE) izozim, az úgynevezett PDE IV felelős a cAMP lebomlásáért a légúti simaizomsejtekben és a gyulladásos sejtekben [Torphy, Phosphodiesterase Isozymes: Potent ial Targets fór Növel Anti-asthmatic Agents in New Drugs fór Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd. (1989)]. A vizsgálatok azt jelzik, hogy ennek az enzimnek a gátlása nemcsak simaizomsejt-relaxációt eredményez, hanem a monociták és a neutrofilek aktiválásának gátlása mellett a hízósejtek, bazofilek és neutrofilek degranulációját is szuppresszálja. Ezenkívül a PDE IV inhibitorok előnyös hatásai jelentősen fokozhatok, ha a targetsejtek adenilát-cikláz aktivitását megfelelő hormonokkal vagy autakoidokkal fokozzuk, annak megfelelően, ahogyan • · · · · • · · · · az in vivő történik. A PDE IV inhibitorok hatásosak lehetnek az asztmás tüdőben, ahol a protaglandin E2 és a prosztaciklin koncentrációja magasabb (a protaglandin E2 és a prosztaciklin az adenil-cikláz aktivátora). Az ilyen vegyületek egyedi megoldást nyújthatnak az asthma bornchiale farmakoterápiájához, és jelentős előnyökkel rendelkezhetnek a jelenleg kapható hatóanyagokhoz képest.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a tumor nekrózis faktor (TNF) képződését is (a tumor nekrózis faktor egy szérum glikoprotein). A tumor nekrózis faktor túlzott vagy szabályozatlan képződése számos betegséget befolyásol vagy súlyosbít; az ilyen betegségek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és más arthriticus állapotok; szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, felnőtt légzőszervi distressz-szindróma, cerebralis malaria, krónikus tüdőgyulladás, szilikózis, pulmonalis sarcoidosis, csontreszorpciós betegségek, reperfúziós sérülés, graft versus hőst reakció, allograft rejectio, fertőzés következtében fellépő láz vagy myalgia, például influenza, fertőzés vagy rosszindulatú betegség következtében fellépő másodlagos cachexia, humán acquired immuné deficiency syndrome (AIDS) következtében fellépő másodlagos cachexia, AIDS, ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex; AIDS related complex), keloidképződés, hegszövetképződés, Crohn-féle betegség, ulcerativ colitis vagy pyrexia; valamint számos autoimmun-betegség, például sclerosis multiplex, autoimmun diabetes és
J szisztémás lupus erythematosis.
Az AIDS a T-limfocitáknak a Humán Immunodéiiciency Vírus (HÍV) által okozott fertőzéséből alakul ki. A HIV-nek eddig legalább három típusát vagy törzsét azonosították, úgymint HIV-1, HIV-2 és HIV-3. A HIV-fertőzés következtében a T-sejt által közvetített immunitás sérül és a fertőzött egyedekben súlyos opportunisticus fertőzések és/vagy nem szokásos neoplazmák jelentkeznek. A HIV-nek a T-limfocitákba történő belépése a T-limfociták aktivációját igényli. A T-sejt aktiváció után a vírusok, például a HIV-1 vagy HIV-2 megfertőzik a T-limfocitákat, és az ilyen vírusprotein-expressziót és/vagy -replikációt a Tsejt aktiváció közvetíti vagy tartja fenn. Amikor az aktivált T-limfocita HIV-vel fertőződik, a HÍV génexpresszió és/vagy a HÍV replikáció lehetővé tételéhez a T-limfocitának folyamatosan aktivált állapotban kell maradnia.
A citokinek, közelebbről a tumor nekrózis faktor, mivel szerepet játszanak a T-limfocita aktiválásban, beépülnek az aktivált T-sejt által közvetített HÍV protein expresszióba és/vagy vírusreplikációba. Egy HIV-fertőzéses egyed esetén a citokin aktivitás megzavarása, például a citokinképződés gátlása, nevezetesen a tumor nekrózis faktor képződésének a gátlása elősegíti a T-sejt aktiváció fennmaradásának korlátozását, miáltal csökken a korábban nemfertőzött sejtek HIV-fertőzésének az előrehaladása, és ennek eredményeként lelassul vagy eliminálódik a
HIV-fertőzés által okozott immun-diszfunkció kifejlődése. A
HIV-fertőzés fennmaradásában monociták, makrofágok és ezekkel rokon sejtek, például Kuppfer-sejtek és gliasejtek is szerepet
- 6 • · · · · · · ···· ·«·« · • · · · játszanak. Ezek a sejtek, például a T-sejtek targetsejtekként szolgálnak a viralis replikáció számára, és a viralis replikáció intenzitása ezeknek a sejteknek az aktivációs állapotától függ [lásd: Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of Hív
Infection, Advances in. Immunology, Vol. 57 (1989)]. Korábban már azt is igazolták, hogy a monokinek, például a tumor nekrózis faktor, monocitákban és/vagy makrofágokban aktiválják a HÍV replikációt [lásd: Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782784 (1990)], amelyből az következik, hogy a monokinképződés vagy -aktivitás gátlása elősegíti a HÍV kifejlődésének korlátozását, annak megfelelően, ahogyan azt a fentiekben a T-sejtekkel kapcsolatban részleteztük.
A tumor nekrózis faktor különféle szerepeket betöltve más vírusfertőzésekbe is beépül. Az ilyen fertőzéseket okozó vírusok közé tartozik — egyebek mellett — például a cytomegalovirus (CMV), az influenzavírus, az adenovirus, valamint a herpeszvírus .
A tumor nekrózis faktor élesztő- és más gombás fertőzésekkel kapcsolatban is szerepet játszik. A Candida albicans esetén a korábbiakban már bebizonyították, hogy humán monocitákban és természetes ölősejtekben in vitro TNF-képződést indukál [lásd: Riipi et al., Infection and Immunity, 58 (9), 2750-2754 (1990);
Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164, 389-395 (1991);
Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35 (10), 20462048 (1991); valamint Luké et al., Jovpnjyl of Infectious Diseases,
162, 211-214 (1990)].
A tumor nekrózis faktor hátrányos hatásainak egy további • · • · · · · · · • · · · • ··· ·· ·· ··· ·· ········*· · ·· ·· · · ·· szabályozási lehetőségét nyújtja az olyan vegyületek alkalmazása, amelyek gátolják a tumor nekrózis faktort az arra rászoruló emlősökben. Jelentős igény mutatkozik olyan vegyületek iránt, amelyek felhasználhatók az olyan, tumor nekrózis faktor által közvetített betegségek kezelésére, amelyeket a tumor nekrózis faktor túlzott vagy nem szabályozott képződése súlyosbít vagy okoz.
A jelen találmány egyik tárgyát az (I) általános képletű vegyületek
(D — amelyek képletében
R-l jelentése - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5) mRg, -(CR4R5)n0(CR4R5)mRg,
- (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5) mRg vagy -(CR4R5)rRg általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituáltak;
m értéke 0, 1 vagy 2; n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-2 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott • ·«·· ···· esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkil-csoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;
azzal a megkötéssel, hogy
a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;
vagy
b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3,
4, 5 vagy 6; vagy
c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy
d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a
- (CR4R5) nO(CR4R5)mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;
X jelentése YR2 általános képletű csoport, fluoratom, NR4R5
J • ··· ·· ·« · · · • ·· «········· · általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;
Y jelentése oxigénatom vagy S(O)mi általános képletű csoport;
m' értéke 0, 1 vagy 2;
X2 jelentése oxigénatom vagy NR8 általános képletű csoport;
X3 jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;
R2 jelentése adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport; s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R3 jelentése COOR14, C(O)NR4R14 vagy R7 általános képletű csoport;
W jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és
Z jelentése oxigénatom, NR7, NCR4R5(2-6 szénatomos alkenil),
N0R14, NOR15, NOCR4R5(2-6 szénatomos alkenil), NNR4R14, NNR4R15 általános képletű csoport, NCN képletű csoport, NNRgC(0)NR8R14, NNRgC(S)NR8R14 általános képletű csoport;
vagy
Z= jelentése 2-(1,3-ditián), 2-(1, 3-ditiolán), dimetil-tio-ketál, dietil-tio-ketál, 2-(1,3-dioxolán), 2-(1,3-oxatiolán), dimetil-ketál vagy dietil-ketál;
R7 jelentése -(CR4R5)qRj2 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a -(CR4R5)qRi2 általános képletű csoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metilvagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, • ·· ·········· · • · · · · · ·· klóratom, nitrocsoport, -NR10Rllz -C(O)Rg, -CO2R8,
-0(CH2)2_4ORg, -O(CH2)qRg általános képletű csoport, cianocsoport, -C (0)NR10Rllz -0 (CH2) qC (0) NR10Rllz
-0 (CH2) qC (0) R9, -NR10C(O)NR10Rllz -NR10C(O)Rllz
-NR10C (0) 0R9, -NR10C(O)R13z -C(NR10)NR10R11z
-C (NCN)NR10R11z -C(NCN)SR9z -NR10C (NCN) SR9,
-NR10C (NCN) NR1ORU, -NR10S (0) 2R9, -S(O)m,R9,
-NR10C (0) C (0) NR10Rnz -NR10C (0) C (0) R10 vagy R13 általános képletű csoport;
q értéke 0, 1 vagy 2;
Ri2 jelentése azonos Rj3 jelentésével vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, pirimidil-, pirazolilcsoport, 1- vagy
2- imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy
3- tienilcsoportz kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom vagy azonos R9 jelentésével;
R9 jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése ORg vagy R31 általános képletű csoport;
R31 jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R10 és Rn jelentése NR10R11 általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú,
• « · · · ··· · · · « ·· csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
R13 jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport: oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R13 az R12-n vagy az R13-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R13 gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben
1-3 fluoratommal szubsztituált;
R^4 jelentése hidrogénatom vagy azonos R7 jelentésével; vagy ha Rg és R^ jelentése NR8R14 általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
azzal a megkötéssel, hogy • » ·«
- 12 • · « · · , 941 11 1 . ··· • ·· 1111111919 · ·· ·· · * 19 (f) R7 nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.
A találmány szerinti vegyületek egy másik csoportját a (II) általános képletű vegyületek
(Π) — amelyek képletében
Rl jelentése -(CR4R5) nC(0)0(CR4R5)mRg, - (CR4R5) n0 (CR4R5) mRg, - (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5)mR6 vagy -(CR4R5)rRg általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituáltak;
m értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-2 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, » · * · * |«» · * * - ·« ·· ··*·«·»··· tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloaikilcsoport és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloaikilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;
azzal a megkötéssel, hogy
a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;
vagy
b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienil-csoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy
d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a - (CR4R5) nO (CR4R5) mRg általános képletü csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;
X jelentése YR2 általános képletü csoport, fluoratom, NR4R5 általános képletü csoport vagy formil-amino-csoport;
Y jelentése oxigénatom vagy S(O)m. általános képletü csoport;
m’ értéke 0, 1 vagy 2;
X2 jelentése oxigénatom vagy NRg általános képletü csoport;
·«»< ' ·· · · · * « » · te »·· * » · · ·«·· ···» » «
X3 jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;
R2 jelentése adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport; s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R3 jelentése COOR14, C(O)NR4R14 vagy R7 általános képletű csoport;
W jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és
Z’ jelentése C(Y')Ri4, C(O)OR14, C (Y’) NR10Ri4, C (NR10)NR10R14 általános képletű csoport, cianocsoport, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)Rg, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR10R14, C (NR14)NR8R8, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9 általános képletű csoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 1,2, 3-triazol-4vagy -5-il-csoport, 1,2,4-triazol-3- vagy -5-il-csoport,
5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4vagy 5-izoxazolilcsoport, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-csoport, 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolidinilcsoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport vagy 2-, 4- vagy 5-imidazolidinilcsoport, ahol valamennyi heterociklusos csoport adott esetben egy vagy több R14 általános képletű csoporttal szubsztituált;
Y’ jelentése oxigén- vagy kénatom;
R7 jelentése -(CR4R5)qRi2 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a -(CR4R5)qR12 általános képletű csoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen • · · · ·· · · ·· • · · · · • · · · ·« ·· ··· • · · ·········· • · · · · · ·· adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metilvagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NRíqR^, -C(O)Rg, -CO2Rg,
-0(CH2)2_4ORg, cianocsoport, -0(CH2)qC(0)R9,
O(CH2)qRg általános képletű csoport, -C (0) NR10Rn, -o (CH2) gC (0) NR10Rn, -NR|qC (0) NRiqRh, -NR10C(O)Rn,
-NR10C(O)R13,
-C(NCN)SR9,
-NR|qS (0) 2R9, , -NR10C (0) C (0) R10
-NR10C(O)OR9, -C(NCN)NR10Rn, -NR10C(NCN)NR10Rii, -NR10C (0) C (0) NR1ORX1
-C(NR10)NR10R11, -NR10C(NCN)SR9, “S (0)m<R9, vagy R13 általános képletű csoport;
q értéke 0, 1 vagy 2;
R12 jelentése azonos R13 jelentésével vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, pirimidil-, pirazolilcsoport, 1- vagy
2- imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy
3- tienilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom vagy azonos R9 jelentésével;
R9 jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése ORg vagy Rn általános képletű csoport;
Rn jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy • · · · ·· · · ·· • · · · · • ··« · * ·· «·· • · · ·········· ha R^q és Rn jelentése NR10R1;L általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
R13 jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport: oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R13 az R12-n vagy az R13-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R^3 gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben
1-3 fluoratommal szubsztituált;
R14 jelentése hidrogénatom vagy azonos R7 jelentésével; vagy ha Rg és R14 jelentése NR8R14 általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csopor17 tót képezhet;
azzal a megkötéssel, hogy (f) R7 nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.
A találmány magában foglalja azokat a gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítószert tartalmaznak.
A találmány magában foglal továbbá egy eljárást a PDE IV enzimatikus aktivitásának (vagy katalitikus aktivitásának) a módosítására vagy gátlására emlősökben, köztük emberekben, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás allergiás vagy gyulladásos betegség kezelésére, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek, ezen belül embernek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás asztma kezelésére, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek, ezen belül embernek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
A találmány magában foglal továbbá egy eljárást a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására emlősökben, köztük emberekben, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét. Az eljárás felhasználható
- 18 ···· ·«·· bizonyos TNF által közvetített betegségek profilaktikus kezelésére vagy megelőzésére is.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás Humán
Immunodeficiency Vírus (HÍV) által fertőzött ember kezelésére, amelynek során a betegnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk más, olyan vírusfertőzések kezelésében is, amelyekben a vírusok érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben a vírusok in vivő TNF képződést indukálnak.
Ezenkívül az (I) és (II) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk élesztő- és más gombafertőzések kezelésében is, amelyekben az élesztő- és más gombák érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben az élesztő- és más gombák in vivő TNF képződést indukálnak.
A találmány magában foglal tehát egy eljárást a PDE IV enzimatikus aktivitásának (vagy katalitikus aktivitásának) a módosítására vagy gátlására, valamint a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására egy arra rászoruló emlősben, amelynek során az emlősnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
A foszfodiészteráz IV inhibitorok jól alkalmazhatók különféle, például az alábbiakban felsorolt allergiás és gyulladásos betegségek kezelésére: asztma, krónikus bronchitis, atopic dermatitis, urticaria, allergiás rhinitis, allergiás conjunctivitis, tavaszi conjunctivitis, eosinophil granuloma, psoriasis, • · · · «· • · · • ··· ·· ·· ··· • ·· ·*····«··· · ·· ·· · · ··
- 19 rheumatoid arthritis, szeptikus sokk, ulcerativ colitis, Crohn-féle betegség, a myocardium és az agy reperfúziós sérülése, krónikus glomerulonephritis, endotoxikus sokk és felnőtt légzőszervi distressz-szindróma. Ezenkívül a PDE IV inhibitorok felhasználhatók a diabetes insipudus és központi idegrendszeri rendellenességek, például a depresszió és a vegyes infarktusos dementia kezelésére is.
A találmány szerinti eljárással kezelhető vírusok közé azok tartoznak, amelyek a fertőzés eredményeként tumor nekrózis faktort termelnek, illetve azok, amelyek érzékenyek az (I) és (II) általános képletű TNF inhibitorok által közvetve vagy közvetlenül okozott gátlásra, például amelyek replikációja az említett gátlás hatására csökken. Az ilyen vírusok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: HIV-1, HIV-2 és HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus és a vírusok Herpes csoportja, egyebek mellett például a Herpes zoster és a Herpes simplex.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás Humán Immunodéiiciency Virus (HÍV) által fertőzött ember kezelésére, amelynek során a betegnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét.
A találmány szerinti vegyületeket a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására rászoruló állatok állatgyógyászati kezelésében is felhasználhatjuk. Az állatokban előforduló, terápiásán vagy profilaktikusan kezelhető, tumor nekrózis faktor által közvetített betegségek közé a fentiekben említettek tartoznak, • · · · ·· · · • · · · • · · · · · · • «· ······ amelyek közül külön említendők a vírusfertőzések. Az ilyen fertőzést okozó vírusok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: Feline (macska) Immunodéiiciency Vírus (FIV) és más retrovirusok, például a lovakat fertőző anaemiavirus, a kecske arthritis vírus, a visna vírus, a maedi vírus és más lencsevírusok.
Ezenkívül az (I) és (II) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk élesztő- és más gombafertőzések kezelésében is, amelyekben az élesztő- és más gombák érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben az élesztő- és más gombák in vivő TNF képződést indukálnak. A találmány szerinti eljárás szempontjából kiemelt jelentőségű a gombás meningitis. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket más hatóanyagokkal együtt is beadhatjuk például szisztémás élesztő- vagy gombafertőzések esetén. A gombafertőzések kezelésére alkalmas egyéb hatóanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: az úgynevezett polymixinek osztályába tartozó vegyületek, például Polymycyn B; az imidazolok osztályába tartozó vegyületek, például clotrimazole, econazole, miconazole és ketoconazole; a triazolok osztályába tartozó vegyületek, például fluconazole és itranazole; valamint az úgynevezett Amphotericinek osztályába tartozó vegyületek, különösen az Amphotericin B és a liposzomális Amphotericin B.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket ezenkívül felhasználhatjuk gombaellenes, antibakteriális és vírusellenes hatóanyagok toxicitásának gátlására és/vagy csökkentésére, amelynek során egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek beadjuk egy ···· ···· (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket előnyösen az Amphotericinek osztályába tartozó vegyületek, különösen az Amphotericin B toxicitásának gátlása és/vagy csökkentése érdekében alkalmazhatjuk.
A jelen leírásban alkalmazott 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, és amennyiben a szénlánc hosszát külön nem határozzuk meg, 1-10 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-csoport stb.
Az alkenilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, és amennyiben a szénlánc hosszát külön nem határozzuk meg, 2-6 szénatomos alkenilcsoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: vinil-, 1-propenil-, allil- és 2-butenilcsoport.
A cikloalkilcsoport vagy a cikloalkil-alkil-csoport kifejezés 3-7 szénatomos csoportokra vonatkozik, amilyen — egyebek mellett — például a következők: ciklopropil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Az arilcsoport vagy aralkilcsoport kifejezés, amennyiben másképpen nem jelöljük, egy aromás gyűrűből vagy gyűrűrendszerből származó 6-10 szénatomos csoportot jelent, amilyen például — egyebek mellett — a fenil-, a benzil-, a fenetil- és a naftilcsoport. Az arilcsoport előnyösen monociklusos csoport, például fenilcsoport. Az alkillánc ezekben az esetekben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelöl.
A heteroarilcsoport kifejezés egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás csoportokra vonatkozik.
A halogénatom kifejezés magában foglalja az összes halogénatomot, azaz a klór-, fluor-, bróm- és jódatomot.
Az IL-1 képződésének gátlása, az IL-1 képződését gátló, illetve a TNF képződésének gátlása vagy a TNF képződését gátló kifejezés a következőkre utal:
a) a túlzott in vivő IL-1 vagy TNF koncentrációk normál szintre vagy a normál szint alá csökkentése emberben az IL-1 — a sejtek, köztük a monociták és makrofágok általi — in vivő felszabadulásának gátlása útján;
b) a túlzott in vivő IL-1 vagy TNF koncentrációk normál szintre vagy a normál szint alá csökkentése emberben a transzlációs vagy transzkripciós szinten történő reguláció útján;
c) az IL-1 vagy a TNF közvetlen szintézisének a transzlációt követő gátlása útján történő reguláció.
A TNF által közvetített betegség kifejezés magában foglalja az összes olyan betegséget, amelyben a tumor nekrózis faktor szerepet játszik, például magának a TNF-nek a képződésével, vagy a citokin, ezen belül például az IL-1 vagy az IL-6
TNF által okozott felszabadulásával. TNF által közvetített betegségnek tekintjük tehát az olyan betegségeket is, amelyekben az IL-1 az egyik fő komponens, és ahol az IL-1 képződése vagy hatása a TNF-re adott válaszreakcióban fokozódik. A TNF-β (vagy más néven lymphotoxin) szoros struktúrális homológiát mutat a
TNF-a-val (vagy más néven cachectinnel). Mivel mindegyik hasonló biológiai válaszreakciókat indukál és ugyanahhoz a sejtreceptorhoz kötődik, továbbá a találmány szerinti vegyületek a TNF-a-t és a TNF-p-t egyaránt gátolják, a TNF-a-t és a TNF-p-t együttesen TNF vagy tumor nekrózis faktor néven említjük, hacsak az adott konkrét esetben másképpen nem jelöljük. A találmány szerinti megoldás alkalmazásával előnyösen a TNF-a-t gátoljuk.
A citokin kifejezés magában foglal bármely kiválasztott (szekretált) polipeptidet, amely hatást gyakorol a sejtek működésére, illetve bármely molekulát, amely az immun-, a gyulladásos vagy a haemopoeticus válaszreakciókban módosítja a sejtek közötti kölcsönhatásokat. A citokin magában foglalja — egyebek mellett — a monokineket és a limfokineket, függetlenül attól, hogy ezeket milyen sejtek termelték. A HIV-fertőzött személyek kezelésében történő felhasználásra szolgáló találmány szerinti megoldás által gátolt citokinnek olyannak kell lennie, amely szerepet játszik (a) a T-sejt aktiváció és/vagy az aktivált Tsejt által közvetített HÍV gén expresszió és/vagy replikáció iniciálásában és/vagy fenntartásában; és/vagy (b) bármely citokin által kötvetített betegséghez kapcsolódó problémában, amilyen például a cachexia vagy az izomdegeneráció. Előnyösen a citokin TNF-a.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek mindegyike felhasználható a TNF — előnyösen makrofágok, monociták vagy makrofágok és monociták általi — képződésének arra rászoruló emlősökben, köztük emberekben történő gátlására. Az (I) és (II) • · · · · • ··· ·· ·· ··· • · · ·«··*····· · • · · · · · ·· általános képletű vegyületek mindegyike felhasználható a PDE IV enzimatikus vagy katalitikus aktivitásának gátlására vagy szabályozására, valamint az ily módon közvetített betegségek kezelésére.
Előnyös vegyületek a következők.
Amennyiben az (I) és (II) általános képletű vegyületekben Rx jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, a halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben Rí jelentése egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. A halogénatom szubsztituált alkilcsoport előnyösen 1-2 szénatomos, és legelőnyösebb a trifluor-metil-, a fluor-metil-, a difluor-metil-, az 1,1,2,2-tetrafluor-etil, a 2,2,2-trifluor-etil- és a 2,2-difluor-etil-csoport. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek előnyös R^ szubsztituensei közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált ciklopropil-metil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, 3vagy 4-ciklopentenilcsoport, fenilcsoport, 3-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált benzil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)χ.βΟ(CH2) q_2CH3, - (CH2) 1-3C (0) 0 (CH2) ο_2<3Η3 és -(CH2)2-4OH általános képletű csoport .
Amennyiben Rj. olyan szubsztituenst jelent, amelynek része egy CR4R5 általános képletű csoport, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport. A (CR4R5)n vagy a (CR4R5)m általános képletű csoportok esetén lehetőség nyílik •··· ··
- 25 az egyedi metiléncsoport elágazására is; az ismétlődő metiléncsoportok egymástól függetlenek, például ha egy (CR4R5)n általános képletü csoportban n értéke 2, az általános képlet jelenthet egy -CH2CH(CH3)- képletü csoportot is. Az ismétlődő metiléncsoport vagy az elágazó szénhidrogéncsoport hidrogénatomjai adott esetben egymástól függetlenül fluoratommal helyettesíthetők, például a fentiekben ismertetett előnyös R^ szubsztitúcióknak megfelelően.
Amennyiben R3 jelentése 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, az ilyen szubsztituensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.2]oktil-, biciklo[3.2.1]oktil-, triciklo[5.2.1.02'6] decil-csoport stb. (további ilyen csoportokat ismertetnek például a WO 87/06576. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben) .
Előnyösen Z jelentése oxigénatom, NCN képletü csoport, NR7, NOR14, NOR15, NNR4R14, NNR4R15 általános képletü csoport, 2-(1,3-ditián), dimetil-tio-ketál, 2, (1,3-dioxolán) vagy dimetil-ketál. Még előnyösebben Z jelentése oxigénatom, NR7, N0R14, NOR15 általános képletü csoport és 2,(1,3-dioxolán).
Az (I) és (II) általános képletü vegyületekben X jelentése előnyösen YR2 általános képletü csoport, amelyben Y jelentése oxigénatom. Az (I) és (II) általános képletü vegyületekben X2 jelentése előnyösen oxigénatom. Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben X3 jelentése előnyösen hidrogénatom. Amennyiben alkalmazható, R2 jelentése előnyösen adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport.
·· ·· (
A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben fluoratom. Még előnyösebben R2 jelentése metilcsoport vagy fluorszubsztituált alkilcsoport, különösen 1-2 szénatomos alkilcsoport, például trifluor-metil-, difluor-metil- vagy 2,2-difluor-etil-csoport. Legelőnyösebb a difluor-metil- és a metilcsoport .
Előnyösen R7 jelentése azonos R13 jelentésével, vagy adott esetben szubsztituált - (CH2) 0_2 (2-, 3~ vagy 4-piridil), - (CH2)!_2(2-imidazolil), -(CH2)2(4-morfolinil), -(CH2)2(4-piperazinil), - (CH2)!_2(2-tienil), - (CH2)1-2(4-tiazolil) általános képletű csoport, adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.
Ha az NRíqR^ általános képletű csoportban Rjq és Rn azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képeznek, az ilyen csoportok előnyös példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: 1-imidazolil-, 2(Rg)—1—imidazolil—, 3-(R8)-1-pirazolil-, 1-triazolil-, 2-triazolil-, 5-(Rg)-1-triazolil-, 5-(Rg)-2-triazolil-, 5-(R8)-l-tetrazolil-, 5-(Rg)-2-tetrazolil-, Ι-tetrazolil-, 2-tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil-, 4-(Rg)-1-piperazinil- vagy pirrolilcsoport.
Ha az NRgR14 általános képletű csoportban Rg és R14 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, • · · • · · · · · · ···« *«Μ · · • * ·· csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képeznek, az ilyen csoportok előnyös példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: Ι-imidazolil-, 1-pirazolil-, Ι-triazolil-, 2-triazolil-, Ι-tetrazolil-, 2-tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil- vagy pirrolilcsoport. A megfelelő gyűrűs csoportok további R7 szubsztituenseket hordozhatnak — ahol lehetséges — egy alkalmas nitrogénatomon vagy szénatomon, annak megfelelően, ahogyan azt az (I) és (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertettük. Az ilyen szénatomon szubsztituált csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 2-(R7)-1-imidazolil-, 4-(R7)-1-imidazolil-, 5-(R7)-1-imidazolil-, 3-(R7)-Ι-pirazolil-, 4-(R7)-l-pirazolil-, 5-(R7)-1-pirazolil-, 4-(R7)-2-triazolil-, 5-(R7)-2-triazolil-, 4-(R7)-1-triazolil-, 5-(R7)-Ι-triazolil-, 5-(R7)-1-tetrazolil- és 5-(R7)-2-tetrazolil-csoport. Az ilyen nitrogénatomon R7 csoporttal szubsztituált csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 1-(R7)-2-tetrazolil-, 2-(R7)-1-tetrazolil- és 4-(R7)-1-piperazinil-csoport. Ahol erre lehetőség van, a gyűrűs csoportot egy vagy több R7 csoport szubsztituálhatja.
A heterociklusos csoportot tartalmazó NRgR14 általános képletű csoportok előnyös példái közé tartoznak a következők:
5-(Ri4)-1-tetrazolil-, 2-(R14)-1-imidazolil-, 5-(R14)-2-tetrazolil-, 4-(R14)-1-piperazinil- és 4-(R15)-1-piperazinil-csoport.
···· ·· » · ·· • · · · · • ··· · · · · ··· • · · · ···· ···· · · ·* ·· · w ·»
Az R13 szubsztituens jelentésében szereplő csoportok előnyös példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport; 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport; 1,2,3-triazol-4- vagy -5-il-csoport; 1,2,4-triazol-3vagy -5-il-csoport; 5-tetrazolilcsoport; 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport; 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport; 1,2,4-oxadiazol-3vagy -5-il-csoport; 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport; 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport; 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport; 2-, 3- vagy 5-oxazolidinilcsoport; 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport; valamint 2-, 4- vagy 5-imidazolidinilcsoport.
Amennyiben az R7 csoport adott esetben heterociklusos csoporttal, például imidazolil-, pirazolil-, pirimidinil-, triazolil-, tetrazolil- vagy tiazolilcsoporttal szubsztituált, adott esetben a heterociklusos csoport önmagában is Rg csoporttal szubsztituált lehet egy alkalmas nitrogén- vagy szénatomon. Ilyenek például a következő csoportok: 1-(Rg)-2-imidazolil-csoport; 1- (Rg)-4-imidazolil-csoport; 1- (Rg)-5-imidazolil-csoport; 1-(Rg)-3-pirazolil-csoport; 1-(Rg)-4-pirazolil-csoport; l-(Rg)-5-pirazolil-csoport; 1-(Rg)-4-triazolil-csoport; vagy 1-(R8)-5-triazolil-csoport. Ahol erre lehetőség van, a gyűrűs csoportot egy vagy több Rg csoport szubsztituálhatja.
W jelentése előnyösen 3-5 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport. Alkenil-, illetve alkinilcsoportok esetén az adott csoportban egy vagy két kettős, illetve hármas kötés lehet. Legelőnyösebben W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport.
Előnyösek azok az (I) és (II) általános képletű vegyüle• »·· « · · · « * ·· ·· · t · · « • ·· ·«········ · «· ·· · «·
- 29 » tek, amelyekben
Rx jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált ciklopropil-metil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-,
4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenilcsoport, 3-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált benzil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és -(CH2)2_4OH általános képletű csoport;
R2 jelentése metilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport;
R3 jelentése R7 csoport, ahol
R7 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;
X jelentése YR2 általános képletű csoport; és
Z jelentése oxigénatom vagy NR7 általános képletű csoport.
Z’ jelentése előnyösen COORX4 általános képletű csoport. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben
Rx jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxi-ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;
X jelentése YR2 általános képletű csoport;
Y jelentése oxigénatom;
X2 jelentése oxigénatom;
X3 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;
W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;
R3 jelentése adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport;
és
Z jelentése oxigénatom vagy NR7 általános képletű csoport.
» » » 4 • > · «·«« ···· · • ··
4¾ • 9* ·*»'· ·>►
4 ► ·*» • · « · «* ·«
- 30 A találmány oltalmi köre kiterjed a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóira is. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé az olyan sók tartoznak, amelyek gyógyszerészeti felhasználásra alkalmasak. Ez azt jelenti, hogy a sók megőrzik az alapvegyület biológiai aktivitását, továbbá felhasználásuk, illetve a betegségek kezelésében történő alkalmazásuk során nem fejtenek ki nemkívánt vagy káros hatást.
A gyógyszerészetileg elfogadható sókat standard módszerekkel állítjuk elő. Például az alapvegyületet feloldjuk egy alkalmas oldószerben, majd egy bázis savaddíciós sójának az előállításakor az oldatot egy szerves vagy szervetlen sav feleslegével reagáltatjuk, illetve ha a molekula például karboxilcsoportot tartalmaz, az oldatot egy szerves vagy szervetlen bázis feleslegével reagáltatjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítószert, valamint meghatározott mennyiségben egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségben van jelen, ami megfelelő fiziológiai válaszreakciót vált ki, illetve ha ennél kisebb mennyiségben tartalmazza a gyógyszerkészítmény a hatóanyagot, a felhasználónak a készítmény két vagy több egységét kell alkalmaznia a kezelés kívánt hatásának eléréséhez. A találmány szerinti készítményeket szilárd, folyékony vagy gázhalmazállapotú formában állíthatjuk elő. Ezt a három formát át is alakíthatjuk egymásba a beadást megelőzően, például amikor egy szilárd anyagot aeroszolként, illetve ha egy folyadékot spray vagy aeroszol formájában juttatunk be a kezelendő szervezetbe.
A készítmény, illetve a gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígítószer jellegét természetesen a választott beadási mód, például a parenterális, topicalis, orális vagy inhalációs beadás határozza meg.
Helyi (topicalis) alkalmazás esetén a gyógyszerkészítmény bőrre, szemre, fülbe vagy orrba történő beadásra alkalmas krém, kenőcs, híg kenőcs, lotion, paszta, aeroszol vagy csepp formájában lehet.
A parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény steril, injektálható folyadék, illetve vizes vagy nemvizes szuszpenzió formájában lehet.
Az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény tabletta, kapszula, por, pellet, ostya, gyógycukorka, szirup, folyadék vagy emulzió lehet.
Amennyiben a gyógyszerkészítményt oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk, a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható hordozók vagy hígítószerek példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: vizes rendszerek esetén víz; nemvizes rendszerek esetén etanol, glicerin, propilénglikol, kukoricaolaj, gyapotmagolaj, mogyoróolaj, szezámolaj, folyékony paraffin és ezek keverékei; szilárd rendszerek esetén laktóz, kaolin és mannit; és aeroszol-rendszerek esetén difluor-diklór-metán, klór-trifluor-metán, valamint sűrített szén-dioxid. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozókon és hígítószereken kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények más összetevőket, például stabilizátorokat, antioxidánsokat, prezervatívumo• ·
- 32 kát, síkosítóanyagokat (lubrikánsokat), szuszpendálószereket, viszkozitásmódosító anyagokat stb. is tartalmazhatnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzáadott komponensek nem csökkentik a találmány szerinti gyógyszerkészítmények terápiás hatását.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkémiai hagyományos módszereinek alkalmazásával, a kívánt végtermék jellegének megfelelően állítjuk elő.
A készítményekben a hordozók vagy hígítószerek mennyisége változó, de előnyösen a hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának a nagyobb részét alkotják. Amennyiben a hígítószer szilárd anyag, a készítményben a hígítószer a szilárd hatóanyag mennyiségénél kisebb, nagyobb vagy azzal egyenlő mennyiségben lehet jelen.
Az (I) általános képletű vegyületet szokásosan egy olyan készítmény formájában adjuk be a kezelendő alanynak, amely készítmény a hatóanyagot olyan, nemtoxikus mennyiségben tartalmazza, amely elég egy olyan betegség szimptómáinak a gátlásához, amely betegségben szerepük van a leukotriéneknek. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények körülbelül 0,01-5,0 tömeg% mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, és az ilyen készítményeket a preventív vagy kuratív hatáshoz elegendő mennyiségben visszük fel a károsodott területre. Orális vagy parenterális beadás esetén a készítmény dózisai 50 mg és 1000 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A készítményt például napi 1-5 alkalommal adhatjuk be, amelynek eredményeként a teljes napi dózis mennyisége körülbelül 50 mg és körülbelül 5000 mg közötti értékű lehet.
- 33 Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos (I) és (II) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formákban is létezhetnek. Ezek közül néhány még eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező, egymástól különböző diasztereomerek formájában is lehet. Valamennyi ilyen típusú vegyület a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése oxigénatom, vagy a (II) általános képletű vegyületek tautomer formában, például enol-formában is létezhetnek. Ezt úgy tudjuk bemutatni, hogy .a ketoszármazék esetén a =0 szubsztituens az ciklohexángyűrűhöz képest exociklusos elhelyezke-
désű ( ^3 endociklusos részét, amely ), szemben az enol-formával, amelyben egy olyan jellegű -C(-0H)=C(-R)- csoport alkotja molekula az 1,2-pozícióban telítetlen kötést tartalmaz,
W ι
azaz egy 1-ciklohexenil-csoportot képez ( ^> ) [a (II) általános képletben R jelentése Z] . Az exociklusos formában lévő 2-es helyzete (R) szubsztituált lehet, mint például az (I) és (II) általános képletű vegyületekben.
Az alábbi példák a fentiekben ismertetett találmány további részleteinek a bemutatására szolgálnak. Hangsúlyozni kíván• · · · • · · · · · •......
* · · · ·
- 34 juk, hogy a példák csak illusztratív jellegűek, a példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A találmány oltami körét, illetve terjedelmét a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.
A találmány szerinti vegyületek beadása esetén semmilyen el nem fogadható toxikus hatás nem várható.
Előállítási eljárások
1. reakcióvázlat
a) Pd(PPh3)4, PPh3, Cul, CgHsI, piperidin;
b) piridinium-p-toluolszulfonát, (H3C)2CO/H2O.
Az (I) általános képletű vegyületeket például a Brandsma-féle eljárásnak [Brandsma et al., Syn. Comm., 20, 1889 (1990)] megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 1. reakcióvázlat szerinti (1) képletű acetilénszármazékot alkalmas oldószerben, például egy aminban, egy alkalmas katalizátor, például egy réz(I)-halogenid és egy kétértékű vagy zéróértékű palládiumvegyü··· ·· · • · · • · · · · let, például trifenil-foszfin-palládium jelenlétében egy aril-halogeniddel, például jód-benzollal reagáltatunk, majd a ketál-védőcsoportot standard körülmények között hidrolizálva az 1. reakcióvázlat (2) képletű vegyületet nyerjük. Az 1. reakcióvázlat (1) képletű vegyületnek megfelelő további származékokat a 07/862,083. és a 07/968,753. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, illetve a WO 93/19748. és a WO 93/19750. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.
2. reakcióvázlat
(1) (2) a) Pd(PPh3)4, PPh3, Cul, R3X, piperidin.
Az (I) általános képletű vegyületeket alternatív módon például a Brandsma-féle eljárásnak [Brandsma et al., Syn. Comm., 20, 1889 (1990) ] megfelelően úgy is előállíthatjuk, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 2. reakcióvázlat szerinti (1) képletű acetilénszármazékot alkalmas oldószerben, például egy aminban, egy alkalmas katalizátor, például egy réz(I)-halogenid és egy kétértékű vagy zéróértékű palládiumvegyület, például trifenil-foszfin-palládium jelenlé36 tében egy megfelelő R3X általános képletű halogeniddel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy R3 csoporttá átalakítható csoport — reagáltatunk, és így a 2. reakcióvázlat (2) képletű vegyületet nyerjük. Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket az R3 szubsztituensen lévő funkciós csoportok standard konvertálásával átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké. A 2. reakcióvázlat (1) képletű vegyületnek megfelelő további származékokat a 07/862,083. és a 07/968,753. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, illetve a WO 93/19748. és a WO 93/19750. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.
(1) (2) a) PdCl2, CuCl2, NaO2CCH3, CO, CH3OH.
Alternatív módon például a Tsuji-féle eljárásnak [Tsuji et al., Tetrahedron Letters, 21, 849 (1980)] megfelelően eljárhatunk úgy is, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 2. reakcióvázlat szerinti (1) képletű acetilénszár37 mazékot alkalmas alkoholban, például metanolban, egy alkalmas bázis mint savmegkötő szer, például nátrium-acetát jelenlétében, egy megfelelő fémsó, például egy rézsó és katalitikus mennyiségű palládiumsó alkalmazásával oxidatív karbonilezésnek vetünk alá, majd a metilésztert standard körülmények között hidrolizálva a megfelelő (I) általános képletű vegyületet [2. reakcióvázlat (2) képletű vegyületet) nyerjük. Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket az észtercsoport standard konvertálásával átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké.
(1) (2) a) Pd(PPh3)4, PPh3, Cul, R3X, piperidin.
A (II) általános képletű vegyületeket a 4. reakcióvázlat szerinti, az 1., 2. és 3. reakcióvázlaton látható megoldásokkal analóg eljárással állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek Z’ csoportjainak jellegétől függően, a =0 csoportot a kapcsolási reakciók ideje alatt védeni kell, például a =0 csoportot előzetesen átalakítjuk a megfelelő dimetil-ketállá vagy a megfelelő 2-(1,3-dioxolán)-ná, majd a védőcsoportok eltávolí38 tása után végrehajthatjuk a 07/862,083. és a 07/968,753. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, illetve a WO 93/19748. és a WO 93/19750. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásoknak megfelelő reakciókat a (II) általános képletű vegyületek előállításához. Hasonlóképpen az egyéb Z’ csoportok is igényelhetnek előzetes védelmet a kapcsolási lépések során, majd a védőcsoportokat eltávolítva juthatunk a megfelelő (II) általános képletű vegyületekhez. Az ezen a területen jártas szakember számára a megfelelő védőcsoportok jól ismertek [lásd például: Greene, T. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd
Ed., John Wiley and Sons, New York (1991)].
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező, egymástól különböző diasztereomerek formájában is létezhetnek. Az ilyen izomereket standard kromatográfiás módszerekkel választhatjuk el.
Az alábbi példák a fentiekben ismertetett találmány további részleteinek a bemutatására szolgálnak. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a példák csak illusztratív jellegűek, a példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A találmány oltami körét, illetve terjedelmét a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.
- 39 ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK
1. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-(2-piridil-etinil)-ciklohexán előállítása la) 4-Ciano-4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1- (etilén-dioxi)-ciklohexán
1,0 g (3,19 mmol) 4-ciano-4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -1-ciklohexanon (a vegyületet a WO 93/19748. és a WO 93/19750. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásoknak megfelelően állítottuk elő) 25 ml benzollal készített oldatához hozzáadtunk 5 mg p-toluolszulfonsavat és 0,18 ml (3,19 mmol) etilénglikolt, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt refluxhőmérsékletre melegítettük, majd 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, miközben egy Dean-Stark-csapdával eltávolítottuk a vizet a reakciókeverékből. Ezt követően 200 ml dietil-étert adtunk a reakciókeverékhez, majd az igy nyert keveréket 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk, majd betöményítettük, amelynek eredményeként egy tiszta, színtelen olajat nyertünk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,0 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,8 (m, 1H) , 4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H) , 1,58-2,20 (m,
16H) .
lb) 4-[(3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-formil-ciklohexán
- 40 ·· ·· · • · · • ··· ·
1,16 g (3,19 mmol) 4-ciano-4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-ciklohexán 20 ml toluollal készített oldatához argonatmoszféra alatt cseppenként hozzáadtunk 8,13 ml (8,13 mmol) 1 M toluolos diizopropil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot. Az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A metilén-dikloridos oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként egy tiszta, színtelen olajat nyertünk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,35 (s, IH) , 6,88 (széles s, 2H), 6,80 (s, IH) , 4,73 (m, IH) , 3,95 (m, 4H), 3,85 (s, 3H) , 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,57-1,99 (m, 12H).
le) 4-[(3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-etinil-ciklohexán
0,516 g (3,44 mmol) dimetil-(diazo-metil)-foszfonát [Seyfert, D., Marmor, R. S., Hilbert, P., J. Org. Chem., 36 (10),
1379-1386 (1971)] 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszféra alatt fecskendőn keresztül hozzáadtuk 0,386 g (3,4 mmol) kálium-terc-butoxid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -78 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához. Az így nyert keverékhez -78 °C-on gyorsan hozzáadtuk 0,62 g (1,72 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(éti···· ···· lén-dioxi)-4-formil-ciklohexán 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük, majd szobahőmérsékletre melegítettük, vizet adtunk hozzá, ezt követően pedig etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként egy fehér, szilárd anyagot nyertünk.
Olvadáspont: 63,5-55 °C.
ld) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-(2-piridil-etinil)-ciklohexán
0,15 g (0,42 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-etinil-ciklohexán és 0,040 ml (0,42 mmol) 2-bróm-piridin 2 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,02 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin) -palládium(O) reagenst, 0,005 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristálynyi trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 80 eC hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)42
-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-(2-piridil-etinil)-ciklohexánt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,58 (d, J = 4, 6 Hz, 1H) , 7, 65
(t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H) ,
7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = = 8,5 Hz, 1H), 4,81 (m,
1H), 3,99 (s, 4H), 3, 84 (s, 3H), 2, ,25 (m, 2H), 2,15 (m, 4H) ,
1,8-2,0 (m, 8H), 1,59 (m, 2H).
2. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-(fenil-etinil)-l-ciklohexanon előállítása
0,15 g (0,42 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-etinil-ciklohexánhoz nyomnyi mennyiségekben trifenil-foszfint, tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium^) reagenst és réz(I)-jodidot adtunk, majd az így nyert keverékhez hozzáadtunk 0,47 ml (4,2 mmol) jód-benzolt és 2 ml piperidint. Ezt követően a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket meghígítottuk 50 ml etil-acetáttal, majd híg vizes sósavoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Maradékként egy tiszta, színtelen olajat nyertünk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,44 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,23 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,12 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H) , 6,81 (d,
J = 8 Hz, 1H) , 4,8 (m, 1H) , 4,0 (s, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 2,25 (m, ····
- 43 2Η), 2,10 (m, 2H), 1,78-2,03 (m, 10 Η), 1,6 (m, 2H).
3. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(fenil-etinil)-1-ciklohexanon előállítása
0,18 g (0,42 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-(fenil-etinil)-1-ciklohexanon 5 ml
4:1 térfogatarányú aceton/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 5 mg piridinium-p-toluolszulfonátot. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően 15 ml vizet adtunk hozzá, majd a keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsölve tisztítottuk, amelynek eredményeként egy fehér, szilárd anyagot nyertünk.
Olvadáspont: 99-100 ’C.
4. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi, -4-metoxi-fenil]-4-(2-piridil-etinil)-1-ciklohexanon előállítása
0,17 g (0,39 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-(2-piridil-etinil)-ciklohexán és 0,10 g (0,39 mmol) piridinium-p-toluolszulfonát, 4 ml aceton és 1 ml víz keverékét 3 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd betöményítettük. A maradékhoz vizet adtunk, és az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk.
····
- 44 Μ * · * • 9·· « 4 « , * ♦ * · *··· «·· »· ·« fe * ·«
A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 25-75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként viasz formájában nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(2-piridil-etinil)-1-ciklohexanont.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): Ő 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,68
(dt, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5 Hz, J
= 2, 4 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,81 (m, 1H) , 3,85 (s,
3H) , 3,07 (dt, J = 14,4 Hz, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,49 (d, J = 14,8
Hz, 2H) , 2,41 (m, 2H) , 2,27 (dt, J = 13,4 Hz, J = 3,9 Hz, 2H) ,
1,8-2,0 (m, 6H), 1,61 (m, 2H) .
Elementáranalízis C25H27NO3.0,65H2O összegképletre:
számított (%): C 74,84; H 7,11; N 3,49;
talált (%): C 75,00; H 6,83; N 3,52.
5. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-[(4-nitro-fenil)-etinil]-ciklohexán előállítása
0,15 g (0,42 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -1,1-(etilén-dioxi)-4-etinil-ciklohexán és 0,11 g (0,42 mmol) 4-jód-nitro-benzol 2 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,02 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin) -palládium (0) reagenst, 0,005 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristálynyi trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 80 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt köve- 45 tőén a reakciókeverékhez vizet és 1 M sósavoldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként vöröses-narancssárga viasz formájában nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-[(4-nitro-fenil)-etinil]-ciklohexánt.
Olvadáspont: 58-59 ’C. 2H) , 7,58
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,18 (d, J = 8,7 Hz,
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J =
8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,80 (m,
1H), 4,01 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 1,8-2,3 (m, 14H), 1,6 (m, 2H).
6. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-amino-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
0,19 g (0,40 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-[(4-nitro-fenil)-etinil]-ciklohexán, 1 ml metanol, 1,2 ml ecetsav és 1,2 ml víz keverékéhez argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,3 g (2 mmol) titán(III)-kloridot. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,2 ml vizet és 2,5 ml ammónium-hidroxidot. A keveréket további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 17,5 ml metanolt, 17,5 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot és 35 ml metilén-diklo- 46 ··*· w * > *- « * · · * ···· *··· * *♦ · ' ·.
rid. Az így nyert keveréket 3 napon keresztül kevertettük. A szuszpenziót celiten szűrtük keresztül, a szűrletet metilén-dikloriddal alaposan mostuk, majd betöményítettük. A maradékhoz vizet adtunk, majd a keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:7 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-amino-fenil)-etinil]-1-ciklohexanont.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,24 (d, J = 2,1 Hz, IH) , 7,12 (d, J = 8,5 Hz, IH) , 6,85 (d, J = 8,5
Hz, IH) , 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,80 (m, IH) , 3,85 (s, 3H) ,
3,05 (dt, J = 14,3 Hz, J = 4,1 Hz, 2H) , 2,45 (széles d, J =
14,6 Hz, 2H) , 2,29 (m, 4H) , 1,8-2,0 (m, 6H) , 1,61 (m, 2H) .
7. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(acetil-amino)~
-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
0,12 g (0,29 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-amino-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon és 3 ml metilén-diklorid keverékéhez argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 5 csepp piridint és 0,081 ml (0,86 mmol) ecetsavanhidridet, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően 1 M sósavoldatot adtunk hozzá, majd a keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat • · · ·
- 47 egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(acetil-amino)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanont.
Olvadáspont: 79-80 ’C.
Elementáranalízis C2gH31NO4.0,5H2O összegképletre:
számított (%): C 73,98; H 7,10; N 3,08;
talált (%) : C 74,11; H 7,24; N 3,03.
8. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilen-dioxi)-4-[(3-nitro-fenil)-etinil]-ciklohexán előállítása
0,14 g (0,38 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -1,1-(etilén-dioxi)-4-etinil-ciklohexán és 0,10 g (0,38 mmol) 3-jód-nitro-benzol 2 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,02 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin) -palládium(O) reagenst, 0,005 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristálynyi trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk metilén-dikloriddal, majd az így nyert keveréket 1 M sósavoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet ···· · · · · ♦· • · · · · • ··· · · · · ··· • ·· ·········· · ·· ·· · · ·· alkalmaztunk. Ennek eredményeként narancssárga viasz formájában nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-[(3-nitro-fenil)-etinil]-ciklohexánt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : Ö 8,29 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ,
7,26 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J = 8,3, 2 Hz, 1H) , 6, 86 (d,
J = 8,3 Hz, 1H) , 4,82 (m, 1H), 4,01 (s, 4H), : 3, 85 (s, 3H) , 2,18
(m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,85 (m, 4H) , , 1,6 (m, 2H) .
9. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3-amino-fenil)-etinill-l-ciklohexanon előállítása 0,17 g (0,35 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-[(3-nitro-fenil)-etinil]-ciklohexán, 1 ml metanol, 1,2 ml ecetsav és 1,2 ml víz keverékéhez argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,3 g (2 mmol) titán(III)-kloridot. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,3 g (2 mmol) titán(III)-kloridot és 1,2 ml vizet. A keveréket további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd 30 percen át 45-510 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően hozzáadtunk 1,2 ml vizet és 2,5 ml ammónium-hidroxidot. A keveréket újabb egy órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 17,5 ml metanolt, 17,5 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot és 35 ml metilén-diklorid. Az így nyert keveréket 3 napon keresztül kevertettük. A szuszpenziót celiten szűrtük keresztül, a szűrletet metilén-dikloriddal alaposan mostuk, majd betöményítettük. A maradékhoz vizet adtunk, • ·
- 49 majd a keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:7 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,7 g mennyiségben egy 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3-amino-fenil)-etinil]-1-ciklohexanonból és
4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-[(3-amino-fenil)-etinil]-ciklohexánból álló keveréket nyertünk. A keverékhez hozzáadtuk spatulahegynyi piridinium-p-toluolszulfonát 4 ml acetonnal készített oldatát és 1 ml vizet, majd az így nyert keveréket 3 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük. A maradékhoz vizet adtunk, a keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3-amino-fenil)-etinil]-1-ciklohexanont.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,87 (m, 2H) , 6,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J =
9,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,81 m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,7 (széles, 2H) , 3,04 (dt, J = 14,3 Hz, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,47 (széles d, J = 14,6 Hz, 2H) , 2,2-2,3 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 6H),
1,61 (m, 2,H) .
• · · ·
- 50 10. példa
A 4-(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(acetil-amino)-fenil]-etinil)-1-ciklohexanon előállítása
0,07 g (0,18 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3-amino-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon és 2 ml metilén-diklorid keverékéhez argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 3 csepp piridint és 0,05 ml (0,53 mmol) ecetsavanhidridet, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően 1 M sósavoldatot adtunk hozzá, majd a keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 45:55 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(acetil-amino)-fenil]-etinil)-l-ciklohexanont.
Olvadáspont: 63-64 °C.
Elementáranalízis Ο28Η31ΝΟ4.1,75H2O összegképletre: számított (%): C 70,49; H 7,29; N 2,94;
talált (%) : C 70,09; H 6,94; N 2,83.
11. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-{[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil)-ciklohexán előállítása
0,150 g (0,421 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-etinil-ciklohexán és 0,110 g (0,421
- 51 mmol) metil-3-jód-benzoát 2,1 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,020 g (0,017 mmol) tetrakisz (trifenil-foszfin) -palládium(O) reagenst, 0,010 g (0,053 mmol) réz(I)-jodidot és egy kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 40 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket 0 °C-ra hűtöttük, majd jeges vízre öntöttük és 3 M sósavoldattal megsavanyítottuk. A keveréket metilén-dikloriddal ötször extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, híg sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen preadszorbeáltuk és kromatografáltuk, amelynek során eluensként 15:85 —> 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként egy halványsárga olajat nyertünk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,97 (d-d, J = 1,3 Hz, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,63 (d-d, J = 7,8 Hz, J =
1,3 Hz, 1H) , 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 2,2, 1H) ,
7,15 (d-d, J = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz,
1H) , 4,80 (m, 1H) , 4,00 (széles s, 4H) , 3,92 (s, 3H) , 3,84 (s,
3H), 2,4-1,75 (m, 18H).
12. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(metoxi -karbonil)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
0,060 g (0,12 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-{[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}- 52 -ciklohexán 4,4 ml tetrahidrofurán és 0,60 ml 3 M sósavoldat elegyével készített oldatát argonatmoszféra alatt 2 órán keresztül 55-60 ’C hőmérsékleten melegítettük. A lehűtött reakciókeveréket megosztottuk jéghideg hig, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. A szerves fázist vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Gyantaszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Elementáranalízis C28H30O5.0,25H2O összegképletre: számított (%): C 74,56; H 6,82;
talált (%): C 74,43; H 6,80.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,15 (s, 1H) , 8,00 (d-d, J =
1,5 Hz, J = 6 ,6 Hz, 1H) , 7,65 (d-d, J = 1,3 Hz, J = 7,7 Hz,
1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,12
(d-d, J = 2,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,
4,81 (m, 1H), 3,94 (s, 3 H), 3 ,86 (s, 3H) , 3,04 (d-t, J = 6,0
Hz, J = 14,2 Hz, 2H) , 2,50 (széles d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,4-2,2 (m, 4 Η), 2,0-1,5 (m).
13. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilen-dioxi)-4-[(3-karboxi-fenil)-etinil]-ciklohexán előállítása
0,12 g (0,245 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -1,1-(etilén-dioxi)-4-{[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}• · ·
- 53 -ciklohexán 5 ml metanollal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,3 ml (0,734 mmol) 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket 2,5 órán keresztül 55-60 °C hőmérsékleten melegítettük. A lehűtött reakciókeveréket argonáramban betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk híg sósavoldattal megsavanyított víz és metilén-diklorid között. A vizes fázist további két alkalommal metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,9
Hz, 1H) , 7, 68 (d, J = ‘ 7,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d-d, J = = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz,
1H) , 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82 (p, 1H), 4,01 (t, 4,2 Η) ,
3, 85 (s, 3,2H), 2,4-1, 5 (m, 17H).
14. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3-karboxi-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
0,11 g (0,23 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-[(3-karboxi-fenil)-etinil]-ciklohexán 5,3 ml tetrahidrofurán és 0,7 ml 3 M sósavoldat elegyével készített oldatát argonatmoszféra alatt 2 órán keresztül 55-70 °C hőmérsékleten melegítettük. A lehűtött reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk jéghideg víz és metilén-diklorid között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett
- 54 szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 90:5:0,25 —>
90:10:0,5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol/víz oldószerelegyeket alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert maradékot feloldottuk metanolban, majd az oldatot vákuum alá helyeztük. Ennek eredményeként egy fehér, töredezett üvegszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Elementáranalízis C27H2gO5.0,25H2O összegképletre:
számított (%): C 73,55; H 6,88;
talált (%): C 73,51; H 6,66.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,22 (t, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,09 (d-d, J = 1,3 Hz;J = 7,9 Hz, 1H) , 7,72 (d-d, J = 1,3 Hz, J =
7, 8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 2, 2, 1H),
7, 13 (d-d, J = 2,3 Hz, J = 8,4 Hz , 1H) , 6,88 (d J = 8,5 Hz,
H) , 4,82 (p, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,25 (d, J = 20 Hz, CH3OH,
0, 55H), 3,04 (d-t, J = 5,8 Hz, J = 14,5 Hz, 1,7H) , 2,50 (széles
d, J = 14,8 H z, 1,8H), 2,4-2,2 (m, 4 H), 2,0-1,5 (m) .
15. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(4-piridil-etinil)-l-ciklohexanon előállítása
15a) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil3-1,1-(etilén-dioxi)-4-(4-piridil-etinil)-ciklohexán
0,10 g (0,28 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-etinil-ciklohexán és 0,54 g (0,28 mmol) 4-bróm-piridin 1,5 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,013 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin) -palládium(O) reagenst, 0,004 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristálynyi trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-(4-piridil-etinil)-ciklohexánt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,56 (d, J = = 5,3 Hz, 2H) , 7,33
(d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7, 09 (dd, J =
8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,80 (m,
1H), 4,00 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 2,0-2,2 (m, 6H) , 1,8-2,0 (m,
8H), 1,59 (m, 2H).
15b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(4-piridil-etinil)-1-ciklohexanon
0,10 g (0,24 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -1,1-(etilén-dioxi)-4-(4-piridil-etinil)-ciklohexán és 0,06 g (0,24 mmol) piridinium-p-toluolszulfonát, 4 ml aceton és 1 ml víz keverékét 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd betöményítettük. A maradékhoz vizet adtunk, és az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szülfát • ···· ···* · felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 35-65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,08 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-(4-piridil-etinil)-1-ciklohexanont.
Olvadáspont: 148-149 °C.
Elementáranalízis C25H27NO3.0,5Η2Ο összegképletre: számított (%): C 75,29; H 7,08; N 3,51;
talált (%) : C 75,51; H 6,95; N 3,42.
16. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(3-piridil-etinil)-l-ciklohexanon előállítása
0,22 g (0,70 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,70 ml (7,0 mmol) 3-bróm-piridin 2 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,034 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, 0,009 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristálynyi trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül
80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredmé• · · · *«·· ··« · ·
- 57 nyeként szürkésfehér, szilárd'anyag formájában és 0,22 g menynyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-(3-piridil-etinil)-1-ciklohexanont. A terméket dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük.
Olvadáspont: 88-89 °C.
Elementáranalízis C25H27NO3.0,375H2O összegképletre: számított (%): C 75,78; H 7,03; N 3,53;
talált (%) : C 75,77; H 6,89; N 3,40.
17. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxi-karbonil)-5-tienil]-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
17a) 2-Bróm-5-(metoxi-karbonil)-tiofén
A 2-bróm-5-(metoxi-karbonil)-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 59-60 ’C.
17b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxi-karbonil)-5-tienil]-etinil}-1-ciklohexanon
0,21 g (0,7 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,18 g (1,2 mmol) 2-bróm-5-(metoxi-karbonil)-tiofén 2 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,031 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin) -palládium (0) reagenst és 0,008 g (6 %) réz(I)-jodidot, majd a keveréket 4,5 órán keresztül 80-85 ’C hőmérsékle··*« « b * · · · • ··· · · · « • · · ··»····« ·· ·« · · ten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 0,25 g mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxi-karbonil)-5-tienil]-etinil}-1-ciklohexanont.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7,67 (d, J = 4,0 Hz, 1 Η) , 7,16 (d, J = 4,0 Hz, 1 Η) , 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1 Η), 7,07 (dd, J =
8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η) , 4,80 (m,
1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,95 (dt, J = 14,5 Hz, J = 5,9
Hz, 2H) , 2,49 (széles d, J = 14,5 Hz, 2H) , 2,36 (m, 2H) , 2,26 (dt, J = 13,4 Hz, J= 4,0 Hz, 2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 1,6 (m,
2H) .
Elementáranalízis C26H28O5S.0,25H2O összegképletre: számított (%): C 68,32; H 6,28;
talált (%): C 68,25; H 6,12.
18. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-karboxi-5-tienil)-etinil]-l-ciklohexanon-nátrium-só előállítása
0,13 g (0,30 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxi-karbonil)-5-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon és
0,025 g (0,45 mmol) durván szétaprított kálium-hidroxid 5 ml ··.».,« V »V « · * · · • i-9 9 · « *·· « · · « « 9·9 9*1» « ·
9· ·· * * <
tetrahidrofurán, 5 ml metanol és 2 ml víz elegyével készített oldatát argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket 10 tömeg%-os sósavoldattal megsavanyítottuk, majd 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A sóképzéshez a nyers terméket 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltattuk. Az 1:1 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegy mint eluens alkalmazásával végzett fordított (reverz) fázisú kromatográfia eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,070 g mennyiségben (55 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-[(2-karboxi-5-tienil)-etinil]-1-ciklohexanon-nátrium-sót.
Olvadáspont: 194-195 ’C.
Elementáranalízis C^H^OsSNa.1,25H20 összegképletre:
számított (%): C 62,16; H 5,74;
talált (%): C 61,90; H 5,49.
19. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-ciano-5-tienil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
19a) 2-Bróm-5-ciano-tiofén
A 2-bróm-5-ciano-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet színtelen olaj formájában nyertük.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 7, 69 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,45 · ♦
4 4- ··»>
«··· *··- * « • · «· (d, J = 1,5 Hz, IH) , 3,90 (s^ 3 H) .
19b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-ciano-5-tienil)-etinil]-1-ciklohexanon
0,22 g (0,7 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,13 g (0,7 mmol) 2-bróm-5-ciano-tiofén 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,034 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst és 0,007 g (6 %) réz(I)-jodidot, majd a keveréket 2 órán keresztül 85-90 °C hőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,06 g mennyiségben (18 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4- [ (2-ciano-5-tienil) -etinil] -1-ciklohexanont. A terméket egyesítettük egy második, hasonló reakció során nyert termék 0,017 grammnyi mennyiségével, majd az így nyert anyagot metilén-diklorid/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 106-107 °C.
Elementáranalízis C25H25NO3S.0,5H2O összegképletre:
számított (%): C 70,07; H 6,11; N 3,27;
talált (%):
C 70,15; H 5,84; N 3,32.
• · · • * · • · · · · · · • · · ·········· · • · ·· · · · ·
- 61 20. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinilí-l-ciklohexanon előállítása
20a) 2-Bróm-5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén
A 2-bróm-5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 48-49 ’C.
20b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,17 g (0,88 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,18 g (1,2 mmol) 2-bróm-5-(5metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,037 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst és 0,010 g (6 %) réz(I)-jodidot, majd a keveréket 2 órán keresztül 85-90 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér viasz formájában és 0,17 g mennyiségben (45 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexa62 ···· ·· · · ·· • · · · · • ··· ·· ·· ··· • ·· ·········· · • · ·· · · ·· nont.
Olvadáspont: 94-95 °C.
Elementáranalízis C27H28N2O4S összegképletre: számított (%): C 68,04; H 5,92; N 5,88;
talált (%): C 67, 83; H 5,89; N 5,92.
21. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxi -karbonil)-4-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
21a) 4-Bróm-2-(metoxi-karbonil)-tiofén
A 4-bróm-2-(metoxi-karbonil)-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet barna olaj formájában nyertük.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,69 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,45 (d, J = 1,5 Hz, IH), 3,90 (s, 3H).
21b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxi-karbonil)-4-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,25 g (0,8 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,27 g (1,2 mmol) 4-bróm-2-(metoxi-karbonil)-tiofén 3,5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,038 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin) -palládium(O) reagenst és 0,010 g (6 %) réz(I)-jodidot, majd a keveréket 30 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szülfát felett szárítottuk és betö• · · · · • ··· · · «· ··· • · · a········· · ·· · · · · ·· menyitettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, üvegszerű anyag formájában és 0,15 g mennyiségben (42 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxi-karbonil)-4-tienil]-etinil}-l-ciklohexanont.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,81 (d, J = 1,3 Hz, 1 Η) , 7, 60
(d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J =
8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4, 80 (m,
1H) , 3,90 (s, 3 H), 3,84 (s, 3H) , 2,98 (dt, J = 14,8 Hz,
J = 5,7 Hz, 2H) , 2,48 (széles d, J = 14,8 Hz, 2H) , 3,33 (m,
2H), 2,26 (dt, J = 13,6 Hz, J = 4 Hz, 2H), 1 ,9-2 , 0 (m, 6H) , 1,6
(m, 2H).
Elementáranalízis C26H29O5S összegképletre:
számított (%): C 69,00; H 6,24;
talált (%): C 68,82; H 6,04.
22. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-karboxi-4-tienil)-etinil]-l-ciklohexanon előállítása 0,19 g (0,43 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxi-karbonil)-4-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon és
0,036 g (0,64 mmol) durván szétaprított kálium-hidroxid 2 ml tetrahidrofurán, 2 ml metanol és 0,4 ml víz elegyével készített oldatát argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket 10 tömeg%-os sósavoldattal megsavanyítottuk, majd 5:95 térfogatarányú méta- 64 nol/metilén-diklorid oldószereleggyel háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,1:3:97 térfogatarányú ecetsav/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,18 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-karboxi-4-tienil)-etinil]-1-ciklohexanont.
Olvadáspont: 80-82 °C.
Elementáranalizis C25H26O5S.0,25H2O összegképletre:
számított (%): C 67,78; H 6,03;
talált (%): C 67,72; H 6,02.
23. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-ciano-4-tienil)-etinil]-l-ciklohexanon előállítása
23a) 4-Bróm-2-ciano-tiofén
A 4-bróm-2-ciano-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet halványrózsaszín, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 43-44 ’C.
23b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-((2-ciano-4-tienil)-etinil]-l-ciklohexanon
0,25 g (0,8 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,15 g (0,8 mmol) 4-bróm-2-ciano• · · ·
- 65 • ··· ·· *· ··· • *· ·········· · ·· · · · · ·«
-tiofén 5 ml trietil-aminnal készített oldatához' argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,038 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst és 0,008 g (6 %) réz(I)-jodidot, majd a keveréket 24 órán keresztül 85-90 eC hőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott nyers 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2ciano-4-tienil)-etinil]-1-ciklohexanont metilén-diklorid/hexán oldószerelegy alatt végzett eldörzsöléssel tovább tisztítottuk. Ennek eredményeként 0,08 g mennyiségben (24 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 112-113 °C.
Elementáranalízis C25H25NO3S.0, 375H2O összegképletre:
számított (%): C 70,44; H 6,09; N 3,29;
talált (%): C 70,38; H 5,94; N 3,20.
24. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-4-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
24a) 2-Bróm-5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén
A 4-bróm-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd
- 66 anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 66-67 °C.
24b) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2—(5—
-metil-1,2, 4-oxadiazol-2-il)-4-tienil]-etinil}-!-ciklohexanol
0,25 g (0,8 mmol) transz-4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol (a vegyületet a jelen bejelentéssel azonos elsőbbségi és bejelentési nappal rendelkező, WO 96/19988. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő) és 0,20 g (0,8 mmol) 4-bróm-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,038 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, 0,009 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 70-75 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez 5 tömeg%-os sósavoldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,20 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-2-il)-4-tienil]-etinil}-1-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 142-143 °C.
• · · · • ··· ·· * · ··· • * · ·······»·· · ♦ · ·· · · · ·
- 67 Elementáranalízis C27H3QN2O4S összegképletre: számított (%) : C 67,76; H 6,32; N 5,85;
talált (%): C 67,85; H 6,42; N 5,54.
24c 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-4-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,04 g (0,20 mmol) piridinium-klór-kromát és 1 ml metilén-diklorid szuszpenziójához argonatmoszféra alatt gyorsan hozzáadtuk 0,06 g (0,13 mmol) cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-4-tienil]-etinil}-1-ciklohexanol 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd a keveréket egy órán keresztül kevertettük. Ezt követően ml dietil-étert adtunk a reakciókeverékhez, majd 15 percen át folytattuk a keverést. A keveréket celiten szűrtük keresztül, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában nyertük a 4—[3— -(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-4-tienil]-etinil}-1-ciklohexanont. Az olajat metilén-diklorid/hexán oldószerelegyből kristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 0,033 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
Elementáranalízis C27H28N2O4S.1,0H2O összegképletre:
számított (%) : C 65,57; H 6,11; N 5,66;
talált (%):
C 65,46; H 5,74; N 5,60.
»··· *♦·· ·
25. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(metoxi-karbonil)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexanon előállítása
25a) 2-Bróm-4-(metoxi-karbonil)-tiofén
A 2-bróm-4-(metoxi-karbonil)-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet barna olaj formájában nyertük.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,99 (s, IH) , 7,47 (s, IH) ,
3,86 (s, 3H).
25b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(metoxi-karbonil)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexanon
0,35 g (1,12 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-etinil-l-ciklohexanon és 0,25 g (1,13 mmol) 2-bróm-4-(metoxi-karbonil)-tiofén 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,044 g (4 %) tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, 0,011 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 80-85 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet és 10 tömeg%-os sósavoldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, gumiszerű anyag formájában és 0,29 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(metoxi• · · · · · ·· ··· • ·· ·········· · ·· · · · · ·«
-karbonil)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexanont.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,00 (d, J = : 1,1 Hz, 1H) , 7, 61
(d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7, 07 (dd, J =
8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4, 81 (m,
1H) , 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,97 (dt, J = 14 ,4 H2 :, J = : 5,7
Hz, 2H), 2,49 (széles d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H) , 2,29
(m, 2H), 1,9-2,0 (m, 6H), 1,6 (m, 2H).
Elementáranalízis 026Η28θ5^ összegképletre: számított (%): C 69,00; H 6,24;
talált (%): C 68,75; H 6,46.
26. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-karboxi-2-tienil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
0,12 g (0,427 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(metoxi-karbonil)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexanon és 0,045 g (0,81 mmol) durván szétaprított kálium-hidroxid 2,5 ml tetrahidrofurán, 2,5 ml metanol és 0,5 ml víz elegyével készített oldatát argonatmoszféra alatt három napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket tömeg%-os sósavoldattal megsavanyítottuk, majd 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,25:2,5:97,5 térfogatarányú ecetsav/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szűrV ···· ··· »
késfehér hab formájában és 0,11 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-karboxi-2-tienil)-etinil]-1-ciklohexanont.
Olvadáspont: 75-76 °C.
Elementáranalízis C25H26O5S.0,25H2O összegképletre: számított (%): C 67,78; H 6,03;
talált (%): C 67,73; H 5,80.
27. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
27a) 2-Bróm-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén
A 2-bróm-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 72-73 °C.
27b) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexanol
0,25 g (0,8 mmol) transz-4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol (a vegyületet a jelen bejelentéssel azonos elsőbbségi és bejelentési nappal rendelkező, WO 96/19988. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő) és 0,20 g (0,8 mmol) 2-bróm-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hoz• ··· ·· · · ··· • · ······*·«· * • · · · · · · záadtunk 0,038 g (4 %) tetra’kisz (trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, 0,009 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 70-75 eC hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez 5 tömeg%-os sósavoldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,20 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 142-143 °C.
Elementáranalízis C27H3QN2O4S. 0, 75H2O összegképletre: számított (%): C 65, 90; H 6,45; N 5,69;
talált (%) : C 66, 06; H 6,42; N 5,50.
27c 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-([4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,07 g (0,31 mmol) piridinium-klór-kromát és 1 ml metilén-diklorid szuszpenziójához szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt gyorsan hozzáadtuk 0,10 g (0,21 mmol) cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-{[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexanol 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd a keveréket 30 percen keresztül kevertettük. Ezt követően 20 ml dietil-étert adtunk a reakciókeve72 rékhez, majd 30 percen át folytattuk a keverést. A keveréket celiten szűrtük keresztül, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexanont.
Elementáranalízis C27H2qN2O4S · θ, 25H2O összegképletre:
számított (%): C 67,41; H 5,97; N 5,82;
talált (%) : C 67,43; H 5,87; N 5,80.
28. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-szulfonil)-4-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
28a) 4-Jód-2-(metil-tio)-pirimidin
A 4-jód-2-(metil-tio)-pirimidint a következő helyen ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő: A. J. Majeed, 0. Antonsen, T. Benneche, and K. Undheim, Tetrahedron, 45, 993-1006 (1989) .
28b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-tio)-4-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanon
0,35 g (1,12 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-etinil-l-ciklohexanon és 0,56 g (2,4 mmol) 4-jód-2-(metil-tio) -pirimidin 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,051 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst és 0,014 g (6 %) réz(I)-jo73 didot, majd a keveréket 30 percen keresztül 85-90 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, gyantaszerű anyag formájában és 0,35 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-tio)-4-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanont.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,17
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,3 Hz, 1H) ,
7,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,81 (m,
1H) , 3,86 (s, 3H), 2, 99 (dt, J = 14,7 Hz, J = 8,7 Hz, 2H), 2, 58
(s, 3H), 2,46 (széles d, J = 18,7 Hz, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,29
(m, 2H) , 1,8-2,0 (m, 6H) , 1,6 (m, 2H) .
28c) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-szulfonil)-4-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanon
0,35 g (0,81 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-tio)-4-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanon 5 ml kloroformmal készített oldatához -10 ’C hőmérsékleten, argonatmoszféra alatt 20 perc alatt, csppenként hozzáadtuk 0,31 g (1,78 mmol) 3-klór-perbenzoesav kloroformmal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán át -10 ’C hőmérsékleten, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően hozzáadtuk 5 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd a ······· · «» • · « · « • · · · ·» »« ··· • ·· ·····»·«·· · ·· ·· · · ·· keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában és 0,27 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-szulfonil)-4-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanont .
Olvadáspont: 60-64 ’C.
A szulfoxid oxidálásával fehér hab formájában a címvegyületnek egy második sarzsát is előállítottuk.
Olvadáspont: 71-73 °C.
Elementáranalízis Ο25Η2θΝ2Ο53.0, 25H2O összegképletre: számított (%): C 63,47; H 6,07; N 5,92;
talált (%): C 63,43; H 6,07; N 5,58.
példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-4-pirimidinil)-etinil]-l-ciklohexanon előállítása
0,26 g (0,56 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-szulfonil)-4-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanon ml metanollal készített oldatába -78 eC hőmérsékleten 4 ml cseppfolyós ammóniát kondenzáltattunk, a nyomásálló lombikot lezártuk, majd a reakciókeveréket 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Lehűtés után az oldószert elpárologtattuk. A maradékot megismételt gyorskromatográfiával tisztifttf »t
* * • · • · » b ···· »··· « ·
- 75 tottuk, amelynek során eluensként először 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet, másodszor pedig 4:6 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,18 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-4-pirimidinil)-etinil] -1-ciklohexanont.
Olvadáspont: 68-70 ’C.
Elementáranalízis C24H27N3O3.0,2H2O összegképletre:
számított (%): C 70,46; H 6,75; N 10,27;
talált (%) : C 70,73; H 6,79; N 9,87.
30. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(l-metil-2-imidazolil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
30a) l-Metil-2-jód-imidazolil
Az l-metil-2-jód-imidazolilt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 58-59 ’C.
30b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(1-metil-2-imidazolil)-etinil]-1-ciklohexanon
0,50 g (1,6 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,35 g (1,6 mmol) l-metil-2-jód-imidazolil 50 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,074 g (4 %) tetrakisz(trifenil• 'JW· »· « • · * • · * · · • · · · · · * 99 • · • to ·· ·«···« ·
-foszfin)-palládium(0) reagenst, 0,018 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket egy órán keresztül 80-85 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szülfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A 0,16 g mennyiségben (26 %-os kitermeléssel) nyert szennyezett 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(l-metil-2-imidazolil)-etinil]-1-ciklohexanont egyesítettük egy második reakcióból 0,16 g mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyert termékkel, majd gyorskromatograf álva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciók bepárlása után nyert maradékot metilén-diklorid/hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,12 g mennyiségben nyertük a tiszta 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(l-metil-2-imidazolil)-etinil]-1-ciklohexanont.
Olvadáspont: 137-138 °C.
Elementáranalízis C24H28N2O3.0,2H2O öszegképletre:
számított (%): C 72,77; H 7,23; N 7,07;
talált (%):
C 72, 82; H 7,99; N 6,97.
* ·«
4» • * · U ·44
4··· ··*· · · • » 4·
3i. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-imidazolil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
31a) 1-(terc-Butil-karbonil)-2-jód-imidazolil
Az 1-(terc-butil-karbonil)-2-jód-imidazolilt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 77-78 °C.
31b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[1-(terc-butil-karbonil)-2-imidazolil]-etinil]-1-ciklohexanon
0,28 g (0,9 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,29 g (0,97 mmol) 1-(terc-butil-karbonil)-2-jód-imidazolil 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,042 g (4 %) tetrakisz (trifenil-foszfin) -palládium(O) reagenst, 0,005 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket egy órán keresztül 8Ó-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:7 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 0,18 g mennyiségben (4 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-{[1-(terc-butil-karbonil)-2-imidazolil]-etinil}-1- 78 -ciklohexanont.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,36 (s, 1H) , 7, 20 (d, J = 2,
Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,1 Hz, 1H) , 7, 01 (s , 1H)
6, 85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4 ,85 (m, 1H), 3, 84 (s, 3H), 3, 18 (m
2H) , 2,44 (m, 4H), 2, 22 (m, 2H) , , 1,8-2,0 (m, 6H) , r 1,6 (m, UH)
31c) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-imidazolil)-etinil]-l-ciklohexanon ml etil-acetáthoz hozzáadtunk 40 csepp telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot. Az így nyert oldatban feloldottunk 0,18 g (0,37 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4- { [1-(terc-butil-karbonil)-2-imidazolil]-etinil}-1-ciklohexanont, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szuszpenziót 0 eC hőmérsékletre hűtöttük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,12 g mennyiségben (76 %-os kitermeléssel) nyertük a 4—[3— -(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-imidazolil)-etinil]-1-ciklohexanont.
Olvadáspont: 183-184 °C.
Elementáranalizis C23H26N2O3.HCl.0,25H2O öszegképletre:
számított (%): C 65,70; H 6,83; N 6,66;
talált (%) : C 65, 46; H 6,65; N 6,44.
32. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etinil]-l-ciklohexanon előállítása
32a) 4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil-jodid ···· · · · · • · · · · • ··· ·· ·· · · · • ·· ········*· · ·« ·· · · · ♦
- 79 Egy kisméretű lombikban argonatmoszféra alatt megolvasztottunk 6,5 g (74 mmol) etilén-karbonátot, ezt követően hozzáadtunk 0, 400 g (1,82 mmol) 4-jód-fenolt és 1,26 g (9,1 mmol) elporított kálium-karbonátot, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten kevertettük. A kálium-karbonát feleslegének elbontásához hideg, híg sósavoldatot adtunk a keverékhez, majd feleslegben vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk lassan a keverékhez, amelyet ezt követően egy éjszakán át kevertettük. A szuszpenziót metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázist vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott fehér, szilárd anyagot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,128 g mennyiségben (27 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületnek megfelelő köztiterméket .
Olvadáspont: 76-77,5 °C.
32b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etinil}-l,1-(etilén-dioxi)-ciklohexán
0,059 g (0,22 mmol) 4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-jodid és
0,080 g (0,22 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil}-l,1-(etilén-dioxi)-ciklohexán 1 ml vízmentes piridinnel készített oldatát a 11. példában ismertetett eljárásnak megfelelően 0,013 g (0,010 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagens, 0,0025 g (0,013 mmol) réz(I)-jodid és egy kristály trifenil-foszfin keverékével reagáltattuk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:99 -> 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. A megfelelő frakciók betöményítését követően viszkózus olaj formájában nyertük a címvegyületnek megfelelő köztiterméket.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,24
(d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,13 (d-d, J = 8, 3 Hz, J = 2,1 Hz, 1H) ,
6,85 (d, J = 8,7 , 2H) , 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,81 (p, J =
2,0 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 4,00 (s, 4H) , 3,97 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H) , 2,3-1,5 (m, 21H + H2O) .
32c) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,090 g (0,18 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etinil}-l,1-(etilén-dioxi)-ciklohexán 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát a 12.
példa szerinti eljárásnak megfelelően 0,9 ml 3 M sósavoldattal reagáltattuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 40:60 —> 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. A terméket 60 ’C hőmérsékleten vákuum alatt szárítottuk, és így üvegszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Elementáranalízis 028Η32Ο5·θ' 25H2O összegképletre:
számított (%): C 74,23; H 7,23;
talált (%) : C 74,31; H 7,23.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,23
(d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,13 (d-d, J = 8,5 Hz, J = 2,3 Hz, 1H) ,
6,89 (d, J = 8,7 , 2H) , 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,80 (p, 1H) ,
• · ···· · · · · • · · · • ··· ·· ·· • ·· ········ • · · · · ·
4,11 (t, J = 1,5 Hz, 2H) , 3,98 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 3,85 (s,
3H), 3,04 (d-t, J = 14,1 Hz, J = 6,1 Hz, 2H), 2,47 (széles d, J = 13,0 Hz, 2H) , 2,4-1,5 (m, 19H + H2O) .
33. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
33a) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-!, 1-(etilén-dioxi)-ciklohexán
0,200 g (0,56 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-etinil-ciklohexán és 0,147 g (0,56 mmol) metil-4-jód-benzoát 2,5 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatát az 1. példa ld) lépés szerinti eljárásnak megfelelően 0,032 g (0,028 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagens, 0,0064 g (0,034 mmol) réz(I)-jodid és egy kristály trifenil-foszfin keverékével reagáltattuk. A reakciókeveréket extraháltuk és az 1. példa ld) lépés szerint kromatograf ál tűk. A megfelelő frakciók vákuum alatti betöményítését követően halványsárga olaj formájában és 0,25 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H- NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,98 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,50
(d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 1,9 Hz, IH) , 7,12 (d-d, J =
1,9 Hz, J = 8, 6 Hz, IH), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 4,80 (p, J =
3, 8 Hz, IH) , 4, 00 (széles s, 4H) , 3,92 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) ,
2,3- 1/5 (m, 17H + H2O).
33b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon
- 82 • · · · · • ··· · · · · ··· • · · ·········· ·
0,150 g (0,12 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-l,1-(etilén-dioxi)-ciklohexán 7 ml tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatát a 14. példa szerinti eljárásnak megfelelően 0,70 ml 3 M sósavoldattal reagáltattuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként gyantaszerű anyag formájában és 0,063 g mennyiségben (46 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Elementáranalízis C28H3qO5·θ'1θΗ2Ο összegképletre:
számított (%): C 75,01; H 6,79;
talált (%) : C 74, 97; H 6,87.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H),7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d-d, J =
8,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,80 (p,
1H), 3,93 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,04 (d-t, J = 6,2 Hz, J =
14,4 Hz, 2H), Z,50 (széles d, J = 14,9 Hz, 2H), 2,42-2,32 (m,
2H) , 2,26 (d-t, J = 2,8 Hz, J = 14,4 Hz, 2H) , 2,00-1,5 (m, UH + H2O).
34. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-[(4-karboxi-fenil)-etinil]-ciklohexán előállítása
0,146 g (0,326 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-ciklohexán 5 ml vízmentes metanollal készített oldatát argon83 atmoszféra alatt a 13. példa szerinti eljárásnak megfelelően 0,46 ml (1,15 mmol) 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltattuk. A nyers savat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90:1 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid/hangyasav oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat vízzel háromszor mostuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot dietil-éterből kristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 0,077 g menynyiségben (55 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 170-171 eC.
Elementáranalízis C27H28O5 összegképletre:
számított (%): C 74,98; H 6,53;
talált (%): C 74,78; H 6,54.
35. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[4 — {[(piperidino-karbonil)-metoxi]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
35a) Metil-(4-jód-fenoxi)-acetát
0,50 g (2,27 mmol) 4-jód-fenol, 0,382 g (2,50 mmol) metil-bróm-acetát, 0,314 g (2,26 mmol) elporított kálium-karbonát és vízmentes aceton keverékét lezártuk, majd keverés közben 4 órán keresztül 70 eC hőmérsékleten melegítettük. A lehűtött keveréket szűrtük, és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 40:60 -» 50:50 térfogatarányú metilén-diklorid/ciklohexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. Az oldószer vákuum alatt végzett eltávolítása után fehér, szilárd anyag formájában ···· · · · · · • · · · · • ··· ·· ·· · · · • ·· «······«·· · • · ·· · · ·· és 0,41 g mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) nyertük a címben meghatározott intermediert.
Olvadáspont: 69-70 eC.
35b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[4-{[(piperidino-karbonil)-metoxi]-fenil}-etinil]-1,1-(etilén-dioxi)-ciklohexán
0,150 g (0,42 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-etinil-ciklohexán és 0,123 g (0,42 mmol) metil-(4-jód-fenoxi)-acetát 2 ml vízmentes piperidinnel készített oldatát a 11. példa szerinti eljárásnak megfelelően 80 °C hőmérsékleten, 1,5 órán keresztül 0, 027 g (0,023 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagens, 0,0048 g (0,025 mmol) réz(I)-jodid és egy kristály trifenil-foszfin keverékével reagáltattuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 50:50 -> 75:25 térfogatarányú etil-acetát/petroléter· oldószerelegyeket alkalmaztunk. A megfelelő frakciók vákuum alatti betöményítését követően viszkózus, sárga olaj formájában és 0,232 g mennyiségben (96 %-os kitermeléssel) nyertük a címben meghatározott intermediert.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, IH) , 7,13 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz, IH) ,
6,89 (d, J = 8,9 Hz, IH) , 6,84 (d, J - 8,4 Hz, 1H),4,81 (p,
IH), 4,69 (s, 2H), 4,00 (s, 4H) , 3,84 (s, 3H) , 3,56 (t, J= 5,5
Hz, 2H) , 3,49 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,3-1,5 (m, 32H + H2O) .
35c) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[4-{[(piperidino-karbonil)-metoxi]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon
0,232 g (0,40 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fe• · · · · • ··· · « ·« ··· • · · a··»······ · ·· ·· · * ·· nil]-4-[4—{[(piperidino-karbonil)-metoxi]-fenil}-etinil]-1,1-(etilén-dioxi)-ciklohexán 9 ml tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatát a 12. példa szerinti eljárásnak megfelelően 0,90 ml 3 M sósavoldattal reagáltattuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítva gyantaszerű anyag formájában és 0,127 g (59 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Elementáranalízis C28H30°5·θ'1°Η2θ összegképletre:
számított (%): C 75,01; H 6,79;
talált (%) : C 74, 97; H 6,87.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,22
(d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,11 (d-d J = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz, 1H) ,
6, 92 (d, J = = 8,6 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,4,80 (P,
1H), 4,70 (s , 2H), 4,00 (s, 4H), 3,85 (s, 3H) , , 3, 56 (t, J = ; 5,5
Hz, 2H), 3,4 8 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,03 (d-t , J = 6,1 Hz, J =
14,3 Hz, 2H) , 2,47 (széles d, J = 14,9 Hz, 2H) , 2,4-2,2 (m,
4H) , 2,0-1,5 (m, 25H + H2O).
36. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(karboxi-metoxi)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
36a) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{4-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-etinil]-1,1-(etilén-dioxi)-ciklohexán
0,075 g (0,21 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fe- 86 • 0·« ·· · r 909 • 09 *9999»··«· · • « 9 · « «♦ nil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-etinil-ciklohexán és 0,060 g (0,21 mmol) metil-(4-jód-fenoxi)-acetát (a vegyületet a 35. példa 35a) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő) 2 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatát a 11. példa szerinti eljárásnak megfelelően 80 ’C hőmérsékleten, 1,5 órán keresztül 0,018 g (0,016 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium^) reagens, 0,004 g (0,021 mmol) réz(I)-jodid és egy kristály trifenil-foszfin keverékével reagáltattuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 40:60 -> 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. A megfelelő frakciók vákuum alatti betöményítését követően sötétvörös olaj formájában és 0,080 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük a címben meghatározott intermediert .
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,98 (d, 9,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9,4 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 1,9 Hz, IH) , 7,12 (d-d, J = 1,9
Hz, J = 8,6 Hz, IH) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 4,80 (p, J = 3,8
Hz, IH) , 4,00 (széles s, 4H) , 3,92 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) ,
2,3-1,5 (m, 17H + H2O).
36b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(karboxi-metoxi)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon
0,232 g (0,40 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{4-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-etinil]-1,1-(etilén-dioxi) -ciklohexán 9 ml tetrahidrofuránnal készített, kevertetett oldatát a 12. példa szerinti eljárásnak megfelelően 0,90 ml 3 M sósavoldattal reagáltattuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként »··· -4 «· - ·* • 4 * * ►
--< * · · < · » · « • 4 « ·····<··>· 4
». »« » .· «>4
50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Az oldószert vákuum alatt eltávolitva gyantaszerű anyag formájában és 0,127 g (59 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Elementáranalízis C28H30O5.0,10H2O összegképletre: számított (%): C 75,01; H 6,79;
talált (%): C 74,97; H 6,87.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H),7,53
(d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,11 (d-d, J =
8,5 Hz, J = 2,4 Hz, , 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,80 (Pz
1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,04 (d-t, J = 6,2 Hz, J =
14,4 Hz, 2H) , Z,50 (széles d, J = 14,9 Hz, 2H), 2,42-2,32 (m,
2H) , 2,26 (d-t, J = 2,8 Hz, J = 14,4 Hz, 2H), 2,00-1,5 (m, UH
+ h2< 0) .
36. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{4-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
0,075 g (0,24 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-etinil-l-ciklohexanon és 0,070 g (0,24 mmol) metil-(4-jód-fenoxi)-acetát (a vegyületet a 35. példa 35a) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő) 1,2 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatát argonatmoszféra alatt 75 °C hőmérsékleten, egy órán keresztül 0,012 g (0,010 mmol) tetrakisz (trifenil-foszfin) -palládium(O) reagens, 0,0024 g (0,013 mmol) réz(I)-jodid és egy kis kristály trifenil-foszfin keverékével reagáltattuk. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményí• · •··· ·· · • · · • · · · · · • ·· ····· • · · · · • ·
- 88 tettük, a maradékhoz hideg, híg sósavoldatot adtunk, majd a keveréket etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, majd a nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 25:75 —> 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat vákuum alatt betöményítettük, és így borostyánszínű gyanta formájában és 0,097 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Elementáranalízis C29H320g összegképletre:
számított (%): C 73,09; H 6,77;
talált (%): C 72,91; H 6,78.
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,11 (d-d, J = 1,9 Hz, J = = 8,4 Hz, 1H) ,
6, 87 (d, J = 8,9, 2H), 6,85 (d, J = 8,4, 1H), 4, 80 (p, J = 4,4
Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) , 3,02 (d- t, J
= 6, 2 Hz, J = 14,2 Hz, 2H), 2,46 (széles d, J = 14,8 Hz, 2H) ,
2,4-1,5 (m, 16H + H2O).
38. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxi -karbonil)-fenil]-etinil)-1-ciklohexanon előállítása
0,150 g (0,48 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,126 g (0,48 mmol) metil-2-jód-benzoát 2,4 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,024 g (0,021 mmol) tetrakisz• · · · • · • · · ♦ · • ··· ·· *· ··· • ·· ········· · ·· ·· · · ··
- 89 (trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, 0,0048 g (0,026 mmol) réz(I)-jodidot és egy kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 7 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot a 20. példában ismertetetteknek megfelelően kezeltük, majd szilikagélen kétszer kromatografáltuk, amelynek során eluensként először 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet, ezt követően pedig 2:98 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert tisztított terméket dietil-éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk, majd vákuum alatt 60 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként fehér por formájában és 0,051 g menynyiségben (24 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 88,5-90 ’C.
Elementáranalízis C29H3QO5 összegképletre: számított (%): C 75,31; H 6,77;
talált (%): C 75,11; H 6,78.
39. példa
A 4-(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3,5-bisz(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
0,075 g (0,24 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,107 g (0,33 mmol) dimetil-5-jód-izoftalát (Trans World Chemicals) 1,9 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,012 g (0,010 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, 0,0025 g (0,013 mmol) réz(I)-jodidot és egy kis ······· · ·· • · · · · • «·* · · * · ··· • « · ·«···«···· · ·· ·· · · ·· kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket egy órán keresztül ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 -> 2:98 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot vákuum alatt 50 ’C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként cserszínű por formájában és 0,100 g mennyiségben (83 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 133,5-135 eC.
Elementáranalízis C30H33O7 összegképletre:
számított (%): C 71,41; H 6,39;
talált (%) : C 71,19; H 6,41.
40. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-klór-fenil)-etinil]-l-ciklohexanon előállítása
0,075 g (0,24 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-etinil-l-ciklohexanon és 0,057 g (0,24 mmol) l-jód-4-klór-benzol 1,7 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,012 g (0,010 mmol) tetrakisz (trifenil-foszf in) -palládium (0) reagenst, 0,0025 g (0,013 mmol) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket egy órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz híg sósavoldatot adtunk, majd a keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egye• · · ·
- 91 sítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,05 -> 1 % etil-acetátot tartalmazó 3:1 térfogatarányú metilén-diklorid/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. A megfelelő frakciók bepárlása után a maradékot vákuum alatt 50 ’C hőmérsékleten szárítottuk.
Ennek eredményeként fehér por formájában és 0,051 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 104-105 °C.
Elementáranalízis C26H27CIO3 összegképletre:
számított (%): C 73,83; H 6,43;
talált (%): C 73,69; H 6,41.
41. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi, -4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il,-fenil]-etinil]-l-ciklohexanon előállítása
41a) 3-(3-Jód-fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol
A 3-(3-jód-fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 90-91 ’C.
41b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,200 g (Q,64 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,201 g (0,70 mmol) 3-(3-jód-fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol 4,6 ml vízmentes trietil-amin• · · • · · · · « ·
- 92 nal készített oldatához argónatmoszféra alatt hozzáadtuk 0,032 g (0,0284 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagens, 0,0067 g (0,035 mmol) réz(I)-jodid és egy kis kristály trifenil-foszfin keverékét, majd a reakciókeveréket 80 percen keresztül 75 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékhoz hideg, híg sósavoldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3 -> 6 % etil-acetátot tartalmazó 4:1 térfogatarányú metilén-diklorid/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. A tiszta frakciók vákuum alatt végzett bepárlása után a maradékot dietil-éterből átkristályosítottuk, majd vákuum alatt 60 eC hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,235 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 122,5-123,5 °C.
Elementáranalízis C29H30N2O4 összegképletre:
számított (%): C 74,02; H 6,43; N 5,95;
talált (%) : C 73, 94; H 6,37; N 5,96.
42. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil)-1-ciklohexanon előállítása
42a) 5-(3-Jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazol
»
Az 5-(3-jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 102-103 °C.
42b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil3-4-{[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon
0,200 g (0,64 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,201 g (0,70 mmol) 5-(3-jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazol 4,6 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtuk 0,032 g (0,028 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagens, 0,0067 g (0,035 mmol) réz(I)-jodid és egy kis kristály trifenil-foszfin keverékét, majd a reakciókeveréket 60 percen keresztül 70 °C hőmérsékleten, majd 15 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, az oldatot hideg, híg sósavoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5 -> 10 % etil-acetátot tartalmazó 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/hexán oldószerelegyeket alkalmaztunk. A tiszta frakciók vákuum alatt végzett bepárlása után a maradékot dietil-éterből átkristályosítottuk, majd vákuum alatt 60 ’C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér por fontiájában és 0,235 g mennyiségben (78 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 99-91 eC.
Elementáranalízis C29H30N2O4 összegképletre: számított (%) : C 74,02; H 6,43; N 5,95;
talált (%) : C 73,77; H 6,53; N 5,78.
43. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3-ciano-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
0,100 g (0,32 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,088 g (0,38 mmol) 3-jód-benzonitril 2,5 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtuk 0,016 g (0,013 mmol) tetrakisz (trifenil-foszfin) -palládium (0) reagens, 0,0033 g (0,017 mmol) réz(I)-jodid és egy kis kristály trifenil-foszfin keverékét, a reakciókeveréket 15 percen át 75 eC hőmérsékleten, majd 15 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, az oldatot híg sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3 % etil-acetátot tartalmazó 4:1 térfogatarányú metilén-diklorid/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciók bepárlása után a maradékot vákuum alatt 60 ’C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,075 g mennyiségben (47 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
IMI ···· ·
Olvadáspont: 123,5-125,5 °C.
Elementáranalízis C27H27NO3 összegképletre: számított (%): C 78,42; H 6,58; N 3,39;
talált (%): C 78,13; H 6,67; N 3,40.
44. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3,5-diciano-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
44a) 3,5-Diciano-fenil-jodid
A 3,5-diciano-fenil-jodidot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 145,5-146,5 ’C.
44b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3,5-diciano-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon
0,150 g (0,48 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-etinil-l-ciklohexanon és 0,171 g (0,67 mmol) 3,5-diciano-fenil-jodid 7,5 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtuk 0,024 g (0,021 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagens, 0,005 g (0,026 mmol) réz(I)-jodid és egy kis kristály trifenil-foszfin keverékét, a reakciókeveréket 30 percen át 80 ’C hőmérsékleten, majd 15 órán keresztül 25 ’C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, az oldatot híg sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmen• · · • ···· ·♦·· ·
- 96 tes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2 —> 3 % etil-acetátot tartalmazó 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciók bepárlása után a maradékot vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként fehér por formájában és 0,177 g mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 147,5-148,5 °C.
Elementáranalízis C28H26N2°3 összegképletre:
számított (%): C 76, 69; H 5,98; N 6,39;
talált (%): C 76,41; H 5,92; N 6,39.
példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-hidroxi-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
0,090 g (0,29 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-etinil-l-ciklohexanon és 0,076 g (0,35 mmol) 3-jód-fenol 3 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtuk 0,013 g (0,012 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagens, 0,003 g (0,016 mmol) réz(I)-jodid és egy kis kristály trifenil-foszfin keverékét, majd a reakciókeveréket 40 percen keresztül 75 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, az oldatot híg sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és • · · · · · · ···· ···· * · u
- 97 vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4 -> 7 % etil-acetátot tartalmazó 4:1 térfogatarányú metilén-diklorid/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciók bepárlása után a maradékot metanolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér por formájában és 0,035 g mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 144-146 ’C.
Elementáranalízis C26H28°4·20H2O összegképletre:
számított (%): C 76,52; H 7,01;
talált (%) : C 76,57; H 6,97.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,36 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d,
J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d-d, J = 2,2 Hz, J = 8,5 Hz, 1H) , 6, 86
(d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 5,22 (s, 1H) ,
4,80 (p, J = 3,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (d-t, J = 6,0 Hz,
J = 14,2 Hz, 2H), 2,47 (széles d, J = 14 ,8 Hz, 2H), 2,4-2,1 (m,
4H) , 2,0-1,5 (m, 12H + H20).
46. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon előállítása
46a) 2-(3-Jód-fenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazol
A 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő.
46b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-1,3, 4-tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon • ·· ·«·· ···· ·
- 98 0,100 g (0,32 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-etinil-l-ciklohexanon és 0, 097 g (0,32 mmol) 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazol 2,5 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtuk 0,016 g (0,013 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagens, 0,0033 g (0,017 mmol) réz(I)-jodid és egy kis kristály trifenil-foszfin keverékét, a reakciókeveréket 60 percen keresztül 75 ’C-on, majd 15 órán át 25 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményitettük, a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és hideg, hig sósavoldat között, majd a szerves fázist szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 -> 20:80 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. A tiszta frakciók vákuum alatt végzett bepárlása után a maradékot vákuum alatt 60 ’C hőmérsékleten szárítottuk, majd a rideg gyantát eldörzsöltük. Ennek eredményeként sárga por formájában és 0,128 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Elementáranalizis C29H3QN2O3S.H2O összegképletre: számított (%): C 69,02; H 6,39; N 5,55;
talált (%): C 68,91; H 6,21; N 5,35.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,06 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,88
(d-t, J = 1,4 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d-d, J = 1,2 Hz, J =
9,0 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 7,8 Hz), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
7,14 (d-d, J = 8, 4 Hz, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 4,82 (p, J = 4,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3,04 (d-t, J = 6,1
Hz, J = 14,2 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H) , 2,50 (széles d, J = 14,9
• · ··
Hz, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,27 (d-t, J = 2,8 Hz, J = 14,2 Hz, 2H), 2,00-1,5 (m, 12H + H2O).
47. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
47a) 2-(3-Jód-fenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol
A 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 112,5-113,5 eC.
47b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon 0,100 g (0,32 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon és 0,0915 g (0,32 mmol) 5-(3-jód-fenil)-2-metil-l,3,4-oxadiazol 3,5 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtuk 0,016 g (0,013 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagens, 0,0033 g (0,017 mmol) réz(I)-jodid és egy kis kristály trifenil-foszfin keverékét, majd a reakciókeveréket 60 percen keresztül 75 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, az oldatot hideg, híg sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagé···· ····
- 100 •··· ·· · len kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 —» 20:80 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. A tiszta frakciók vákuum alatt végzett bepárlása után a maradékot vákuum alatt 60 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként fehér por formájában és 0,068 g mennyiségben (45 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
Olvadáspont: 139-141 °C.
Elementáranalízis C29H30N2O4.0,33H2O összegképletre:
számított (%): C 73,09; H 6,49; N 5,88;
talált (%) : C 73, 07; H 6,35; N 5,79.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,15 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01
(d-t , J = 1,4 Hz, J = 7,9 Hz, • 1H), 7,62 (d-d, J = = 1,5 Hz, J =
7,8 Hz, 1H) , 7,49 (t, J = 7, 9 Hz), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ,
7,14 (d-d, J = 8,5 Hz, J = 2 /4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz,
1H) , 4,82 (p, J = 4,2 Hz, 1H), , 3,86 (s, 3H), 3,04 (d-t, J = 6,1
Hz, J = 14,2 Hz, 2H), 2,64 ( s, 3H) , 2,51 (széles d, J = 15, 0
Hz, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H) , 2, ,27 (d- -t, J = 2,8 Hz, J = 14,2 Hz,
2H) , 2,00-1,5 (m, 9H + H2O) .
48. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[2(Z)-(3-ciano-fenil)-vinil]-l-ciklohexanon előállítása
48a) Dietil-(3-ciano-benzil)-foszfonát
0,500 g (2,95 mmol) trietil-foszfit és 0,609 g (2,95 mmol) 3-ciano-benzil-bromid keverékét argonatmoszféra alatt, keverés közben 140 ’C hőmérsékleten 2 órán keresztül visszafolyató hűtő ··*· 4» ·
- 101 alatt forraltuk. Ezt követően a képződött illékony anyagot vákuum alatt szobahőmérsékleten eltávolítottuk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 0,62 g mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) nyertük a címben meghatározott intermediert.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,7-7,5 (m, 3H) , 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,06 (p, J = 7,6 Hz, 4H) , 3,17 (d, J = 21,8 Hz,
2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
48b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[2(E)-(3-ciano-fenil)-vinil]-1,1-(etilén-dioxi)-ciklohexán
0,54 g (2,13 mmol) dietil-(3-ciano-benzil)-foszfonát 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszféra alatt fecskendőn keresztül hozzáadtuk 0,237 g (2,11 mmol) kálium- terc-butoxid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 0 eC hőmérsékletre hűtött oldatához. Az így nyert keverékhez cseppenként hozzáadtuk 0,38 g (1,06 mmol) 4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1,1-(etilén-dioxi)-4-formil-ciklohexán 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 15 órán keresztül kevertettük. A reakciót vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, majd a keveréket betöményítettük. A maradékot megosztottuk metilén-diklorid és vizes ammónium-klorid-oldat között, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként nyers gyanta formájában egy, a kívánt címvegyületetből és a foszfonátészter feleslegéből álló keveréket nyertünk.
102
XH-NMR (400 MHz, CDC13)‘: Ő 7,62-7,4 (m, 4H), 7,36 (t, J
7,8 Hz, IH), 6,90 (s és d, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, IH) , 6,3i
(d, J = 16,4 Hz, IH), 6,16 (d, J = 16,3 Hz, IH), 4,75 (p, J
4,4 Hz, IH), 4,06 (p, J = 7,6 Hz, IH), 3,96 (q, J = 3,3 Hz
4H), 3,84 (s , 3H), 3,17 (d, J = 21,8 Hz , 0,3H), 2,35-1,5 (m
20Η + Η2Ο), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 1,3H).
48c) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[2(E)-(3-ciano-fenil)-vinil]-1-ciklohexanon
0,58 g (1,06 mmol) nyers 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[2(£)-(3-ciano-fenil)-vinil]-1,1-(etilén-dioxi)-ciklohexán 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk 2,3 ml 3 M sósavoldat elegyével készített oldatát argonatmoszféra alatt egy órán keresztül 75-80 eC hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően további 13 ml sósavat adtunk a reakciókeverékhez, majd a keveréket újabb 15 percen át 75 eC hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, az oldatot vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:99 —> 2:98 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. Az így kapott nyers terméket dietil-éterből kristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,329 g menynyiségben (74 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 116-117 °C.
··«» «· · * *· α * « · · > ·«« * · · · · · * « « · * ·«·· ··-« * »· ·· · ♦ ·♦
103
Elementáranalízis C27H29NO3· 1/6¾0 összegképletre:
számított (%): C 77,48; H 7,06; N 3,35;
talált (%) : C 77,63; H 6,94; N 3,33.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7, 60 (s, IH) , 7,55-7,45 (m
2H) , 7,39 (t, J = 7,7 Hz, IH) , 6,97 (d-d, J = 2, 4 Hz, J = 8,
Hz, IH), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 6,37 (d, J = 16,1 Hz, IH)
6,22 (d, J = 16,2 Hz, IH) , 4,77 (p, J = 4,5 Hz, IH), 3,86 (s
3H) , 2,6-1,5 (m, 18H + H2O) .
9. példa
A 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(acetil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
0,288 g (1,34 mmol) piridinium-klór-kromát és 4 ml vízmentes metilén-diklorid kevertetett szuszpenziójához argonatmoszféra alatt fecskendőn keresztül hozzáadtuk 0,20 g (0,445 mmol) cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(acetil-amino) -5-pirimidinil] -etinil } -1-ciklohexanol (a vegyületet a jelen bejelentéssel azonos elsőbbségi és bejelentési nappal rendelkező, WO 96/19988. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő) 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd a keveréket 2 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 20 ml etil-acetátot adtunk a reakciókeverékhez, majd a keveréket szűrtük, és a kiszűrt csapadékot további 10 ml etil-acetáttal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, majd betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként először 1:9 térfogat···· «» · * ·· » · · · · » » · β · · · ' »·· • « « · «««· 4··· 4 ®
104 arányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet, majd a termék elúciójához 20:80 -» 30:70 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen fehér, szilárd anyag formájában és 0,033 g mennyiségben (5,5 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-{[2-(acetil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanont.
Olvadáspont: 170-171 ’C.
1H-NMR (4 00 MHz, CDC13) : δ 8,65 (s, 2H) , 8,47 (s, 1H) ,
7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz,
1H) , 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,80 (p, J = 4,7, 1H), 3, 86 (s,
3H) , 2,94 (dt, J = 23 Hz, J = 8,8 Hz, 2H), 2,6-2,2 (m, 9H) ,
2, 50 (s), 2,0-1,5 (m + H2O) .
50. példa
Az előbbi példákban ismertetett eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:
4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon;
4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[3-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon;
4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon;
4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,3,4-tiadiazol-3-il]-fenilj-etinil]-1-ciklohexanon; és
4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(acetil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanon.
···· 4V 9 1 ··· • 9 · ’
105
ALKALMAZÁSI PÉLDÁK
A. példa
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek gátló hatása humán monociták in vitro TNF termelésére
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeknek a humán monociták TNF termelésére kifejtett gátló hatását a 0 411 754. számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 90/15534. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetetteknek megfelelően határozhatjuk meg.
B. példa
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek esetén az in vivő TNF aktivitás meghatározásához két endotoxikus sokk modellt használtunk fel. Az ezekben a modellekben alkalmazott protokoll leírása a a 0 411 754. számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 90/15534. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben található.
Az endotoxin injekció által indukált TNF szérumszintek csökkentésében az 1. példa szerinti vegyület pozitív in vivő választ eredményezett.
C. példa
A PDE izozlmek izolálása
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek foszfodiészteráz inhibitor aktivitását és szelektivitását egy öt különböző PDE izozimből álló sorozat alkalmazásával határozhatjuk meg. A ···· «9 • · • ···
9 «
9 · * ···« ···· • ( ···
9*
106 »
különböző izozimek forrásaként alkalmazott szövetek a következők: 1) PDE Ib, sertés aorta; 2) PDE Ic, tengerimalac szív; 3) PDE III, tengerimalac szív; 4) PDE IV humán monocita; és 5) PDE V (más néven PDE la), kutya trachealis. A PDE Ia-t, Ib-t, Ic-t és Ill-at standard kromatográfiás módszerekkel [Torphy and Cieslinski, Mól. Pharmacol., 37, 206-214 (1990)] részlegesen tisztítottuk. A PDE IV-et egymást követő anioncserés, majd heparin-Sepharose kromatográfiával [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267, 1798-1804 (1992)] kinetikus homogenitás eléréséig tisztítottuk.
A foszfodiészteráz aktivitást Torphy és Cieslinski módszerének [Torphy and Cieslinski, Mól. Pharmacol., 37, 206-214 (1990)] megfelelően vizsgáltuk. Az előállítási példákban bemutatott (I) és (II) általános képletű vegyületek esetén a nanomoláris és mikromoláris tartományba eső pozitív IC50 értékeket nyertünk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében
    Rl jelentése - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5)mRg, - (CR4R5) n0 (CR4R5) mRg,
    - (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5) mRg vagy -(CR4R5)rR6 általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több fluoratoramal szubsztituáltak;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
    1-2 szénatomos alkilcsoport;
    Rg jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkil-csoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport • · • ··· · · ·· ··· • ·· ·········· · • · ·· · · ··
    - 108 és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;
    azzal a megkötéssel, hogy
    a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;
    vagy
    b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
    c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy
    d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
    e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a - (CR4R5) nO (CR4R5)mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    X jelentése YR2 általános képletű csoport, fluoratom, NR4R5 általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy S(O)mi általános képletű csoport;
    m’ értéke 0, 1 vagy 2;
    X2 jelentése oxigénatom vagy NRq általános képletű csoport;
    X3 jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;
    R2 jelentése adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsz• ·
    - 109 • · · · · • ··· ·· ·· ··· • · ·········· · • · · · · · · tituált metil- vagy eti’lcsoport; s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    R3 jelentése COOR14, C(O)NR4R14 vagy R7 általános képletű csoport;
    W jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és
    Z jelentése oxigénatom, NR7, NCR4R5(2-6 szénatomos alkenil),
    NOR14, NOR15, NOCR4R5(2-6 szénatomos alkenil), NNR4R14, NNR4R15 általános képletű csoport, NCN képletű csoport, NNRgC(O)NR8R14, NNRgC(S)NR8R14 általános képletű csoport;
    vagy
    Z= jelentése 2-(1,3-ditián), 2-(1,3-ditiolán), dimetil-tio-ketál, dietil-tio-ketál, 2-(1,3-dioxolán), 2-(1,3-oxatiolán), dimetil-ketál vagy dietil-ketál;
    R7 jelentése -(CR4R5)qRi2 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a -(CR4R5)qR12 általános képletű csoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metilvagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NR10Rllz -C(O)Rg, -CO2R8z -0 (CH2)2-4ORg, -O(CH2)qR8 általános képletű csoport, cianocsoport, -C (0) NR10Rllz -0 (CH2) qC (0) NR10Rllz -0 (CH2) qC (0) Rg, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C (0) Rllz
    -NR^qC (0) OR9, -NR^qC (0) R13, -C (NR10) NR^qRh,
    -C(NCN)NR10Rn, -C(NCN)SR9, -NR10C (NCN) SR9,
    -NR10C(NCN)NR10Rllz -NR10S (0) 2R9/ -S(O)m.R9,
    110
    -NR10C (0) C (0) NR10Rn, -NR10C (0) C (0) R10 vagy R13 általános képletű csoport; q értéke 0, 1 vagy 2;
    R12 jelentése azonos R13 jelentésével vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, pirimidil-, pirazolilcsoport, 1- vagy
  2. 2- imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy
  3. 3- tienilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;
    Rg jelentése hidrogénatom vagy azonos Rg jelentésével;
    R9 jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R10 jelentése ORg vagy Rn általános képletű csoport;
    Rn jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rio és Rn jelentése NRiqRii általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
    R13 jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport:
    ···· ·· · · · • · · · · • ··· ·· ·· · · • · * «···*·····
    111 oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az Ri3 az Ri2_n vagy az R13-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R13 gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben
    1-3 fluoratommal szubsztituált;
    R14 jelentése hidrogénatom vagy azonos R7 jelentésével; vagy ha Rg és Ri4 jelentése NR8R14 általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
    azzal a megkötéssel, hogy (f) R7 nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
    2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    Rl jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxi-ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport; jelentése YR2 általános képletű csoport;
    X • · · · ··
    - 112 Y jelentése oxigénatom;
    X2 jelentése oxigénatom;
    X3 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;
    W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;
    R3 jelentése adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport;
    és
    Z jelentése oxigénatom vagy NR7 általános képletű csoport.
    3. Egy 2. igénypont igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:
  4. 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-szulfonil)-4-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-4-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexanon; vagy
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(acetil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanon.
    4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    Ri jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxi-ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;
    X jelentése YR2 általános képletű csoport;
    Y jelentése oxigénatom;
    X2 jelentése oxigénatom;
    X3 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;
    W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;
    R3 jelentése R7, ahol
    R7 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy he113 teroarilcsoport; és
    Z jelentése oxigénatom.
  5. 5. Egy 2. igénypont igénypont szerinti vegyület a követke zők közül kiválasztva:
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-amino-fenil) -etinil]-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(acetil-amino)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(acetil-amino)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil]-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3-karboxi-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3-amino-fenil)
    -etinil]-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(4-piridil-etinil)-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-][4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etinil]-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(3-piridil-etinil)-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-karboxi-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[4-{[(piperidino • · ·
    - 114 -karbonil)-metoxi]-fenilj-etinil]-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(karboxi-metoxi)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4 - [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{4-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenilj-etinil]-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]—4—{[3,5—
    -bisz(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-klór-fenil)-etinil]-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]—4-{[2-(metoxi-karbonil) -5-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3-ciano-fenil)-etinil]-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-hidroxi-fenil)-etinil]-l-ciklohexanon;
    4- [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[2(£)-(3-ciano-fenil)-vinil]-l-ciklohexanon;
    4- [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3, 5-diciano-fenil)-etinil]-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-karboxi-5-tienil)-etinil]-1-ciklohexanon-nátrium-só;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-ciano-5-tienil)-etinil]-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    - 115 • · · · · • ··· ·· ·· · · · * · ·········· ·» ·· · · ··
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-meti11.2.4- oxadiazol-3-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(3-metil1.2.4- oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(5-metil1.2.4- oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil1.3.4- oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metoxikarbonil) -4-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-karboxi-4tienil)-etinil]-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-ciano-4tienil)-etinil]-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(3-metil1.2.4- oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(5-meti11.2.4- oxadiazol-2-il)-4-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(metoxikarbonil) -2-tienil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-karboxi-2tienil)-etinil]-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil1.3.4- tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(l-metil-2imidazolil)-etinil]-1-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-imidazolil) • · ·· • ··
    116
    -etinil]-1-ciklohexanon—hidroklorid;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(acetil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanon;
    4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon; vagy 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon.
  6. 6. Egy (II) általános képletű vegyület — amelynek képletében
    RT jelentése - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5)mR6, - (CR4R5) n0 (CR4R5)mR6,
    - (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5) mRg vagy -(CR4R5)rRg általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituáltak;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
    1-2 szénatomos alkilcsoport;
    Rg jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi117 (1-3 szenatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloaikilcsoport és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloaikilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;
    azzal a megkötéssel, hogy
    a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;
    vagy
    b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3,
    4, 5 vagy 6; vagy
    c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienil-csoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy
    d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
    e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a
    - (CR4R5) nO(CR4R5)mR6 általános képletü csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    X jelentése YR2 általános képletü csoport, fluoratom, NR4R5 általános képletü csoport vagy formil-amino-csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy S(O)mi általános képletü cső• ·«
    - 118 *··· port;
    m’ értéke 0, 1 vagy 2;
    X2 jelentése oxigénatom vagy NR8 általános képletű csoport;
    X3 jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;
    R2 jelentése adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport; s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    R3 jelentése COOR14, C(O)NR4R14 vagy R7 általános képletű csoport;
    W jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és
    Z’ jelentése C(Y')Ri4, C(O)OR14, C (Y* )nr10r14, c (NR10) nr10r14 általános képletű csoport, cianocsoport, C(NOR8)Ri4, C(O)NR3NR8C(O)R8, C(O)NR8NR10Ri4, C(NOR14)R8, C(NR8)NR10Ri4, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR1oR14, C(NCN)SR9 általános képletű csoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 1,2,3-triazol-4vagy -5-il-csoport, 1,2,4-triazol-3- vagy -5-il-csoport,
    5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4vagy 5-izoxazolilcsoport, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-csoport, 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolidinilcsoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport vagy 2-, 4- vagy 5-imidazolidinilcsoport, ahol valamennyi heterociklusos csoport adott esetben egy vagy több R^4 általános képletű csoporttal szubsztituált;
    Y’ jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R7 jelentése -(CR4R5)qRi2 általános képletű csoport vagy
    - 119 ···· «· · • · ♦ · * · · ··· • ·· »»«*«*···· ·
    1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a -(CR4R5)qR12 általános képletű csoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metilvagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NR10 Rn, ~C(O)Rg, -CO2Rg,
    -0 (CH2)2_4ORg, -O(CH2)qRg általános képletű csoport, cianocsoport,
    -0 (CH2) qC (0) R9, -NR10C(O)OR9, -C(NCN)NR10Rn, -NR10C (NCN)NR10Rn
    -C (0) NR10Rn, -0 (CH2) qC (0) NR10Rn, -NR10C(O)NR10Rn, -NR10C(O)Rn,
    -NR10C (0) R13, -C(NR10)NR10Rn,
    -C(NCN)SR9, -NR10C (NCN) SR9, , ~NR10S (O) 2R9, -S(O)m«R9, —NR^qC (0) C (0) NRj_qR]_2, ~~NR]_qC (0) C (0) R10 vagy R^3 általános képletű csoport;
    q értéke 0, 1 vagy 2;
    R12 jelentése azonos R13 jelentésével vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, pirimidil-, pirazolilcsoport, 1- vagy
    2- imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy
    3- tienilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;
    Rg jelentése hidrogénatom vagy azonos R9 jelentésével;
    R9 jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R10 jelentése ORg vagy Rn általános képletű cső• · »· *
    - 120 • » · • · · « · · · ··«· #·« * ♦ · • * ·♦ port;
    Rn jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R10 és R1X jelentése NR10R11 általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
    R13 jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport:
    oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R13 az R12-n vagy az R13-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R13 gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben
    1-3 fluoratommal szubsztituált;
    R14 jelentése hidrogénatom vagy azonos R7 jelentésével; vagy ha Rg és R14 jelentése NR8R14 általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy
    - 121 ··»* ·«·» · « »6 • · · · « • ·*» · « « * ··» • « * · ··«« ··· t « · ·· · · · · «<
    egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
    azzal a megkötéssel, hogy (f) R7 nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  7. 7. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    Rl jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxi-ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;
    X jelentése YR2 általános képletű csoport;
    Y jelentése oxigénatom;
    X2 jelentése oxigénatom;
    X3 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;
    W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;
    R3 jelentése R7, ahol
    R7 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;
    Z jelentése oxigénatom; és
    Z’ jelentése COOR14 általános képletű csoport.
  8. 8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    W jelentése 1,3-butadiinilcsoport; és
    R3 jelentése adott esetben szubsztituált 5-pirimidinilcsoport.
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy, ···· ·ί
    122 az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
  10. 10. Eljárás asztma kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre rászoruló emlősnek, például embernek beadjuk egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét.
    A meghatalmazott
HU9802635A 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HUT78042A (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45623494A 1994-12-23 1994-12-23
US45579695A 1995-05-31 1995-05-31
PCT/US1995/016858 WO1996019995A1 (en) 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT78042A true HUT78042A (hu) 1999-06-28

Family

ID=27037990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802635A HUT78042A (hu) 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0800393A4 (hu)
CN (1) CN1175211A (hu)
AU (1) AU708349B2 (hu)
BR (1) BR9510521A (hu)
CA (1) CA2208456A1 (hu)
CZ (1) CZ196297A3 (hu)
FI (1) FI972673A (hu)
HU (1) HUT78042A (hu)
NO (1) NO972898L (hu)
NZ (1) NZ301453A (hu)
PL (1) PL321001A1 (hu)
WO (1) WO1996019995A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02001471A (es) * 1999-08-10 2002-07-02 Smithkline Beecham Corp 4,4-diaril ciclohexanos 1,4-substituidos.
PL3209655T3 (pl) * 2014-10-24 2020-12-28 Landos Biopharma, Inc. Leczenie oparte na białku 2 podobnym do syntetazy lantioniny C
CN104649882A (zh) * 2015-02-11 2015-05-27 南通恒盛精细化工有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP0800393A1 (en) 1997-10-15
PL321001A1 (en) 1997-11-24
NO972898D0 (no) 1997-06-20
FI972673A (fi) 1997-08-19
FI972673A0 (fi) 1997-06-19
AU708349B2 (en) 1999-08-05
CA2208456A1 (en) 1996-07-04
NO972898L (no) 1997-08-20
WO1996019995A1 (en) 1996-07-04
EP0800393A4 (en) 1998-05-06
BR9510521A (pt) 1998-07-14
MX9704733A (es) 1997-10-31
CZ196297A3 (cs) 1998-01-14
AU4688396A (en) 1996-07-19
NZ301453A (en) 1999-02-25
CN1175211A (zh) 1998-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5863926A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US6518306B1 (en) 1,4-substitued 4,4-diaryl cyclohexanes
US5861421A (en) 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
HUT78042A (hu) 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US5892098A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
HUT77003A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
HUT77350A (hu) 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
HUT77356A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5900417A (en) 1,3,3-(Trisubstituted)cyclohexanemonomers and related compounds
MXPA97004739A (en) Monomeros de 3,3- (disustitude) ciclohexan-1-ona and components related
MXPA97004733A (en) Monographers of ciclohesan-1-ona 4,4-dissolved and related compounds
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
EP0801566A1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ylidine acetate monomers and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal