MXPA02001471A - 4,4-diaril ciclohexanos 1,4-substituidos. - Google Patents

4,4-diaril ciclohexanos 1,4-substituidos.

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MXPA02001471A
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de formula (1) en donde Z es una amina, alcohol o derivado de los mismos, y el analogo de cetona de los mismos. (ver formula).

Description

4.4-DIARIL CICLOHEXANOS 1.4-SUBSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos los cuales son inhibidores de PDE4 particularmente con respecto al tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias y para inhibir la producción de factor de necrosis tumoral (TNF). Estos son particularmente son útiles para tratar enfermedades pulmonares tales como varias formas de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de está invención pueden utilizarse para tratar condiciones las cuales se modulan mediante la inhibición de PDE4. Estos tienen aplicación particular con respecto al tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias y para inhibir la producción de factor de necrosis tumoral (TNF). Con respecto a la actividad anti-inflmatoria, una enfermedad blanco es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). COPD es término general que se utiliza frecuentemente para describir dos condiciones de enfermedades de vías áreas fijas, bronquitis crónica y enfisema. La bronquitis crónica y el enfisema son más comúnmente ocasionadas por fumar.
Aproximadamente 90% de los pacientes con COPD son o fueron fumadores. Aproximadamente 50% de los fumadores desarrollan bronquitis crónica, y aproximadamente de 15% de los fumadores desarrollan obstrucción de flujo de aire incapacitante. La obstrucción de flujo de aire asociada con COPD es progresiva, y puede estar acompañada por hiperactividad de vías áreas, y puede ser parcialmente reversible. La hiper-responsividad de vías áreas no específicas también desempeñan un papel en el desarrollo de COPD y puede ser pronosticadora de una velocidad acelerada o declinación en la función del pulmón en fumadores. Otra enfermedad tratable con inhibidores PDE4 es el asma, particularmente asma ocasionado por estímulos extrínsecos. Es una enfermedad compleja, multifactorial caracterizada por estrechamiento reversible de las vías áreas e hiperactividad del tractor respiratorio a los estímulos externos. Los mediadores múltiples son responsables para el desarrollo del asma. Parece poco probable que eliminando los efectos de un único mediador se tendrá un efecto sustancial sobre los tres componentes del asma crónico. Una alternativa del "método mediador" es regular la actividad de las células responsables de la patofisiología de la enfermedad. Una de dichas vías es al elevar los niveles de AMPc (monofosfato cíclico de adenosina 3', 5'). Se ha demostrado que el AMP cíclico es un segundo mensajero que media la respuesta biológica en un amplio intervalo de hormonas, neurotransmisores y fármacos; [Krebs Endocrinology Proceedings del 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Cuando el UU! *. «*t?~ * agonista apropiado se une a los receptores de superficie celulares específicos, la adenilato ciclasa se activa, la cual convierte Mg+2-ATP a AMPe a una velocidad acelerada. El AMP cíclico modula la actividad de la mayoría, si no es que todas, las células que contribuyen a la patofisiología del asma extrínseco (alérgico). Como tal, una elevación del AMPc podría producir efectos benéficos incluyendo: 1 ) relajación del músculo liso de vías áreas, 2) inhibición de la liberación del mediador de células cebadas, 3) supresión de las degranulación de neutrófilo, 4) inhibición de la degranulación de basófilo, y 5) inhibición de la activación de monocito y macrófago. Por lo tanto, los compuestos que activan la adenilato ciclasa o que inhiben la fosfodiesterasa deben ser efectivos para suprimir la activación ¡napropiada del músculo liso de vías áreas y una amplia variedad de células inflamatorias. El mecanismo celular principal para la inactivación del AMPc es la hidrólisis del enlace del 3'-fosfodiester por una o más de una familia de isozimas referidas como nucleótido fosfodiesterasas cíclicas (PDE). Actualmente se ha mostrado que una isozima nucleótido fosfodiesterasa cíclica distinta (PDE), PDE4, es responsable del rompimiento de AMPc en el músculo liso de vías áreas y las células inflamatorias. [Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" en New Drugs for Asthma, Barnes, ed- IBC Technical Servicies Ltd., 1989]. Las investigaciones indican que la inhibición de esta enzima no solamente produce relajación del músculo liso de vías áreas, sino que también suprime la degranulación de las células cebadas, basófilos y neutrófilos junto con la inhibición de la activación de monocitos y neutrófilos. Además, los efectos benéficos de los inhibidores PDE4 se potencial marcadamente cuando la actividad de adenilato ciclasa de las células blanco se eleva mediante hormonas apropiadas o autocoides, como podría ser el caso in vivo. Por lo tanto los inhibidores PDE4 podrían ser efectivos en el pulmón asmático, en donde los niveles de prostaglandina E2 y prostaciclina (activadores de adenilato ciclasa) están elevados. Dichos compuestos podrían ofrecer un método único hacia la farmacoterapia del asma bronquial y poseen ventajas terapéuticas significativas sobre agentes actualmente en el mercado. Los compuestos de está invención también inhiben la producción del factor de necrosis tumoral (TNF), una glucoproteína del suero. La producción de THF excesiva o no regulada se ha implicado para mediar o exacerbar varias enfermedades que incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas: sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria en adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de reabsorción de hueso, reperfusión de lesión, reacción de hospedero contra injerto, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debido a infección, tales como influenza, caquexia secundaria a la infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de deficiencia inmune adquirida en humanos (SIDA), ARC (complejo relacionado al SIDA), formación queloide, formación de tejido de cicatrización, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o piresis, además de varias enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple, diabetes autoinmune y eritematosis de lupus sistémico. Esta invención provee compuestos los cuales son útiles para tratar estás enfermedades, y otros modulados por PDE4, mediante la inhibición de una o más de varias isoformas de PDE4.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto está invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) donde: i es -(CR4R5)nC(0)0(CR4R5)mR6, (CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)m 6, o -(CR4R5)rR6 en donde las porciones alquilo no sustituidas o sustituidas con un uno o más halógenos; m es 0 a 2; n es 1 a 4; r es 0 a 6; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de C?-2; RT es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo, arilo halo sustituido, ariloxi alquilo de C1-3; ariloxi alquilo de C1-3 halo sustituido , indanilo, ¡ndenilo, policicloalquilo de C7.11, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo de C3-6, o un cicloalquilo de C4-6 que con tiene uno o dos enlaces no saturados, en donde el cicloalquilo o porción heterocíclica no esta sustituida o esta sustituida por 1 a 3 grupos metilo, un grupo etilo, o un grupo hidroxilo; con la condición de que: a) cuando Re es hidroxilo, entonces m es 2; o b) cuando Re es hidroxilo, entonces r es 2 a 6; o c) cuando Re es 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, ó 2-tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; o d) cuando Re es 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, ó 2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a 6; e) cuando n es 1 y m es 0, entonces Re es diferente que H en - X es YR2, flúor, NR4R5, o formilamina; Y es O ó S(O)m-, m' es 0, 1 , ó 2; X2 es O ó NR8; X4 es H, R9, OR8> CN, C(O)R8) C(0)OR8, C(O)NR8R8l o NR8R8; R2 se selecciona independientemente a partir de -CH3 o -CH2CH3 opcionalmente sustituido por 1 o más halógenos; Si s es O a 4; Ar es fenilo no sustituido o sustituido por R7; Z es ORH, OR15, SR?4, S(O)m- R7| S(O)2NR?0R?4, NR10R 4) NR?4C(0)R9, NR?0C(Y')Ri4, NR?0C(O)OR7, NR?0C(Y')NR?0Ri4, NR?0S(O)2NR?oRi4,NR?oC(NCN)NR10Ri4, NR?0S(O)2R7) NR?0C(CR4N?2)NR10Ri4, NR?0C(NCN)SR9, NR?oC(CR4NO2)SR9, NR?oC(NR?0)NR?oRi4, NR?0C(O)C(O)NR10Ri4, o NR?oC(O)C(O)OR ; Y' es O ó S; R7 es -(CR4Rs)qRi2 o alquilo de C1-6 en donde: el R 2 o grupo alquilo de C1-6 no esta sustituido o esta sustituido una o más veces por metilo o etilo no sustituido o sustituido por 1-3 átomos de flúor; -F; -Br; -Cl; -NO2; - NR10Rn; -C(O)R8; -CO2R8; -O(CH2)2^OR8; -CN; -C(O)R?0Rn; - 0(CH2)qC(O)NR?oRn; -O(CH2)qC(O)R9; -NR?0C(O)NR10Rn; -NR?0C(O)Rn; - NR?0C(O)OR9; -NR?oC(O)R?3; C(NR?0)NR?0Rn; -C(NCN)NR?0Rn; - C(NCN)SR9; -NR?0C(NCN)SR9; -NR?0C(NCN)NR?0Rn; -NR?0S(O)2R9; - S(O)m R9; -NR?oC(O)C(O)NR?0R??; -NR?0C(O)C(O)R?0; o Ri3; q es O, 1 , ó 2; R12 es R13 , OR14, OR15, SR14, S(O)m R7, S(O)2NR?0Ri4, NR?0R?4) NR C(O)R9, NR10C(Y')R?4l NR?0C(O)OR7, NR10C(Y')NR?oR?4> NR?0S(O)2NR?oRi4, NR10C(NCN)NR?oR?4l NR?oS(0)2R7, NR?0C(CR4N?2)NR?oRi4, NR10C(NCN)SR9, NR?0C(CR4NO2)SR9, NR?0C(NR?o)NR?oRi4, NR?0C(O)C(0)NR?oR?4> o NR10C(O)C(O)OR?4; o cicloalquilo de C3-C7, o (2-, 3- ó 4-piridilo), pirimidinilo, pirazolilo, (1- ó 2- imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, (2- ó 3- tienilo), quinolinilo, naftilo, o fenilo en donde cada uno de (2-, 3- ó 4- piridilo), pirimidinilo, pirazolilo (1- ó 2-¡midazolilo), pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, morfilinilo, furanilo (2- ó 3-tienilo), quinolinilo, naftilo, o fenilo puede estar sustituido por OR , OR?5, SR?4, S(O)m R7, S(O)2NR?0Ri4, NR10R1 , NR?4C(0)R9, NR?0C(Y')Ri4, NR?0C(O)OR7, NR?0C(Y')NR10R?4, NR10S(O)2NR?oRi4, NR?oC(NCN)NR?0Ri4, NR?0S(O)2R7, NR?oC(CR4N?2)NR?oRi4, NR10C(NCN)SR9, NR?0C(CR4NO2)SR9, NR?0C(NR10)Ri4, NR10C(O)C(O)NR10Ri4, o NR10C(O)C(O)OR?4; R8 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o R9; R9 es alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de flúor; R?0 es OR8 ó Rn; R11 es hidrógeno, o alquilo de C1.4 no sustituido o sustituido por uno a tres átomos de flúor; o cuando R10 y Rn son como NR10R11 estos pueden junto con el nitrógeno formar un anillo de 5 a 7 miembros que comprenden carbono o carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, N o S; R13 es oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, tirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o tiadiazolilo, y cada uno de estos anillos heterocíclicos está conectado a través de un átomo de carbono y cada uno puede estar no sustituido o sustituido por uno o dos grupos alquilo de C1-2 no sustituidos o sustituidos en el metilo con uno a tres átomos de flúor; R14 es hidrógeno o R7; o cuando R8 y R son como NRßR estos pueden junto con el nitrógeno formar un anillo de 5 a 7 miembros que comprende carbono o carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, N o S; R15 es C(O)Ri4, C(O)NR8Ri4, S(O)qNR8R14 o S(O)qR7 donde q es 0, 1 o 2; con la condición de que: (f) R7 no es alquilo de C1.4 no sustituido o sustituido por uno o tres átomos de flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además esta invención abarca los análogos de cetona en la posición 1 de fórmula (I), es decir los compuestos de fórmula (II) (II) en donde diversos grupos de fórmula (II) diferentes a Z son los mismos que para la fórmula (I).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para mediar o inhibir la actividad enzimática (o actividad catalítica) de PDE IV en un mamífero que necesite del mismo y para inhibir la producción de TNF en un mamífero que necesite del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) y (II).
Los inhibidores de fosfodiesterasa 4 son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades alérgicas e inflamatorias incluyendo: asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinofílico, psoriasis, artritis reumatoide, coque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, repercusión de la lesión del miocardio y cerebro, glomerulonefptis crónica, choque endotóxico y síndrome de dificultad respiratoria en adulto. Además, los inhibidores PDE 4 son útiles en el tratamiento de diabetes insípida y trastornos del sistema nervioso central tales como depresión y demencia multi-infarto.
Los virus que se contempla para el tratamiento en la presente son aquellos que producen TNF como un resultado de la infección, o aquellos que son sensibles a la inhibición, tales como mediante replicación disminuida, directamente o indirectamente, mediante los inhibidores TNF de fórmula (I). Dichos virus incluyen, pero no se limitan a HIV-1 , HIV-2 y HIV-3, citomegalovirus (CMV), virus de influenza, adenovirus y el grupo herpes de virus Herpes, tales como, pero no limitados a, Herpes coster y Herpes simplex.
Esta invención más específicamente se refiere a un método para tratar un mamífero, que padece del virus de Inmune Deficiencia Humana (SIDA), el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora efectiva del TNF de un compuesto de fórmula (I) y (II). Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse en asociación con el tratamiento veterinario de animales, diferentes a los humanos, que necesiten de la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para tratamiento, terapéuticamente o profilácticamente, en animales ¡ncluyen estados de enfermedad tales como aquellos mencionados anteriormente, pero en infecciones virales particulares. Los ejemplos de dichos virus ¡ncluyen, pero no se limitan a virus de inmune deficiencia de felino (FIV) u otras infecciones retrovirales tales como virus de anemia infecciosa de quino, virus de artritis caprina, virus visna, virus maedi y otros lentivirus. Los compuestos de esta invención también son útiles para tratar infecciones por levadura y hongos, en donde dichas levaduras y hongos son sensibles a la sobra regulación por TNF o fomentaran la producción de TNF in vivo. Un estado de enfermedad preferido para el tratamiento es la meningitis fungal. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) y (II) pueden administrarse en conjunción con otros fármacos de elección para infecciones de levadura y fúngales sistémicas los fármacos de elección para las ßé?¿?*áb* -*~-&**~^ *~??t*M¡Í*, infecciones fúngales, incluyen pero no se limitan a las clases de compuestos denominados polimixinas, tales como polimixina B, la clase de compuesto denominada imidazoles, tales como clotrimazol, econazol, miconazol, y cetoconazol; la clase de compuestos denominada triazoles, tales como fluconazol, e itranazol, y la clase de compuesto denominadas las anfotericinas, en particular anfotericina B y anfotericina B liposomal. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para inhibir y/o reducir la toxicidad de un agente antifungal, antibacteriano o antiviral al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) y (II) a un mamífero que necesite de dicho tratamiento. Preferiblemente, un compuesto de fórmula (I) y (II) se administra para inhibir o reducir la toxicidad de la clase de compuestos anfotericinas, en particular anfotericina B. "Inhibir la producción de IL-1" o "inhibir la producción de TNF" significa: a) una disminución en los niveles excesivos de IL-1 y TNF in vivo respectivamente, en un humano hacia los niveles normales o niveles por debajo de los normales mediante la inhibición de la liberación de IL-I in vivo mediante todas las células, incluyendo pero no limitado a monocitos o macrófagos. b) una subregulación, a nivel traduccional o transcripcional, de los niveles excesivos de IL-1 o TNF in vivo, respectivamente, en un humano a niveles normales o por debajo de los niveles normales; o ' ' *- **^Ít-~ ****í*ua ? imk?iM táin^ ""-*»*««fli c) una subregulación, mediante la inhibición de la síntesis directa de los niveles de IL-1 o TNF como un evento postraduccional. La frase "enfermedad o estado de enfermedad mediada por TNF" significa cuales quiera de todos los estados de enfermedad en los que TNF desempeña un papel, ya se mediante la producción de TNF mismo, o mediante TNF ocasionando que otros citocina se libere, de tal manera que no se limita a IL-1 o IL-6. Un estado de enfermedad en el cual IL-1 , por ejemplo es un componente mayor, y cuya producción o acción, está exacerbada o secretada en respuesta de TNF, podría por lo tanto considerarse en estado de enfermedad mediado por TNF. Puesto que TNFß (también conocido como limfotoxina) tiene una homología estructural cercana con TNF-a (también conocida como cachectina), y puesto que cada una induce respuestas biológicas similares y se unen a los mismos receptores celulares, ambos TNF-a y TNF-ß se inhiben por los compuestos de la presente invención y por lo tanto se retienen en la presente colectivamente como "TNF" a menos que se mencione específicamente de otra manera. Preferiblemente TNF-a se inhibe. "Citocina" significa cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de las células, y es una molécula que modula las interacciones entre células y respuestas inmunes, inflamatorias o hematopoiéticas. Una citocina incluye, pero no se limita, monocinas y limfocinas sin importar que células las producen. La citocina inhibida por la presente invención para uso en el tratamiento de un humano infectado con SIDA puede ser una citocina la cual -° -~ ..-.-&*•- *. t&k?m*?**r'-—*,rtiWÍtib?i está implicada en (a) de iniciación y/o mantenimiento de la activación de la célula T y/o expresión replicación del gen HIV mediado por la célula T, y/o (b) cualquier problema asociado con una enfermedad mediada por citocina tal como caquexia o degeneración muscular. Preferiblemente, esta citocina es TNFa. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente, en donde estos pueden prepararse, también se pretende que se abarquen por esta invención. Estas sales serán algunas las cuales sean aceptables en su aplicación en uso farmacéutico. Por eso se pretende que la sal retendrá la actividad biológica del compuesto parental y la sal no tendrá efectos adversos o deletéreos en su aplicación y uso en el tratamiento de las enfermedades. Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan de manera estándar. El compuesto parental, disuelto en un solvente adecuado, se trata con un exceso con un ácido orgánico o inorgánico, en el caso de sales de adición acida de una base, o un exceso de base orgánica o inorgánica cuando la molécula contiene un COOH por ejemplo. Las sales farmacéuticas de la presente invención comprenden un vehículo farmacéutico o diluyente y alguna cantidad de un compuesto de la fórmula (I) y (II). El compuesto puede estar presente en una cantidad para aceptar la respuesta fisiológica, o puede estar presente en un cantidad menor de tal manera que el usuario necesitará tomar dos o más unidades de la composición para afectar el tratamiento deseado. Estas composiciones pueden hacerse en forma sólida, líquida o en forma gaseosa. O una de estas tres formas puede transformarse en otra en el tiempo de la administración tal como cuando un sólido se administra por medio de aerosol, o cuando un líquido se administra como un aspersor o aerosol. La naturaleza de la composición y el vehículo o diluyente farmacéutico dependerá, por lo tanto, de la ruta pretendida de administración, por ejemplo parenteralmente, tópicamente, oralmente o mediante inhalación. Para la administración tópica la composición farmacéutica estará en la forma de una crema, ungüento, linimento, loción, pastas, aerosoles, y gotas adecuadas para administración a la piel, ojos, oído, o nariz. Para la administración parenteral la composición farmacéutica estará en la forma de un líquido estéril inyectable tal como una ampolleta o una suspención líquida no acuosa. Para la administración oral la composición farmacéutica estará en la forma de una tableta, cápsula, polvo, pastilla, trocisco, oblea, jarabe, líquido, o emulsión. Cuando la composición farmacéutica se emplea en a forma de una solución o suspención, los ejemplos de vehículos o diluyentes farmacéuticamente apropiados incluyen: para los sistemas acuosos agua; para los sistemas no acuosos etano, glicerina, propilenglicol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, parafinas líquidas y mezclas de las mismas con agua; para sistemas sólidos, lactosas, caolina y manitol; y para sistemas en aerosol, diclorodifluorometano, clorotrifluoroetano ^l l*t*iÍ?A.x** . ** *^j^}vlf^*jt-*?¡i ?lÍ&- ? .jiA'jgj y dióxido de carbono comprimido. También, además del vehículo o diluyente farmacéutico, las presentes composiciones pueden incluir otros ingredientes tales como estabilizantes, antioxidantes, conservadores, lubricantes agentes de suspención, modificadores de viscosidad y similares, con la condición de que los agentes adicionales no tengan un efecto detrimental sobre la ación terapéutica de las composiciones presentes. Las preparaciones farmacéuticas así descritas se hacen siguiendo las técnicas convencionales del químico farmacéutico como son apropiadas para el producto final deseado. En estas composiciones, la cantidad de vehículo o diluyente variará pero preferiblemente será la proporción mayor de una suspención o solución del ingrediente activo. Cuando el diluyente es en sólido se puede estar presente, en cantidades menores, iguales o mayores que el ingrediente activo sólido. Usualmente un compuesto de fórmula I se administra a un sujeto en una composición que comprende una cantidad no tóxica suficiente para producir una inhibición de los síntomas de una enfermedad en la cual los leucotrienos son un factor. Las formulaciones tópicas contendrán entre aproximadamente 0.01 a 5.0% en peso del ingrediente activo y se aplicarán como se requiera como un agente conservador o curativo al área afectada. Cuando se emplee como un régimen oral, u otro régimen ingerido o inyectado, la dosis de la composición se selecciona a partir del intervalo de 1 mg 1000 mg de ingrediente activo para cada administración. Por conveniencia, las * « J* á*iíi* ¿^Aé» *.m t , f m -mi&A, ttfejiHftfcfir - *****&* dosis iguales se administrarán de 1 a 5 veces todos los días con el régimen de dosis diario siendo seleccionado de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg. Los compuestos preferidos de cada fórmula (I) o (II) son como sigue: Cuando R es un alquilo sustituido con uno o más halógenos, los halógenos son preferiblemente flúor y cloro, más preferiblemente un alquilo de C1.4 sustituido por uno o más átomos de flúor. La longitud de la cadena de alquilo halo- sustituida preferida es de uno a dos carbonos, y más preferiblemente son las porciones -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3, y -CH2CHF2. Los sustituyentes R1 preferidos para los compuestos de la fórmula (I) son CH2-ciclopropilo, CH2-C5-6 cicloalquilo, cicloalquilo de C4-6 no sustituido o sustituido con OH, C7.n policicloalquilo de (3- o 4- ciclopentenilo), fenib, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo o alquilo de C1-2 no sustituido o sustituido por uno o más átomos de flúor, -(CH2)?.3C(O)O(CH2)o.2CH3, -(CH2)?-3?(CH2)o-2CH3, y - (CH2)2-4?H. Cuando el término R1 contiene la porción (CR4R5), los términos R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo. Esto permite la ramificación de las unidades de metileno individuales como (CR4Rs)n o (CR4R5)m; cada unidad metileno repetida es independiente de la otra, por ejemplo, (CR4R5)n en donde n es 2 puede ser -CH2CH(-CH3)-, por ejemplo. Los átomos de hidrógeno individuales de la unidad de metileno repetida o el hidrocarburo ramificado pueden no estar sustituidas o sustituirse por átomos 4 ¿ & de flúor independientes entre sí para dar, por ejemplo, la sustitución Ri preferida, como se mencionó anteriormente. Cuando Ri es policicloalquilo de C7.11, los ejemplos son Biciclo[2.2.1]-heptil, biciclo[2.2.2]octil, bic¡clo[3.2.1]octil, triciclo[5.2.1.02,6]decil, etc. los ejemplos adicionales de los cuales se describen en Saccamano eí al., WO 87/06576, publicado el 5 de noviembre de 1987. Z es preferiblemente OR14, OR15, SR , S(0)m'R7, S(0)2NRIORH, NR10R14, NR?4C(O)R9, NR?0C(O)Ri4, NR?0C(O)OR7, NR?0C(O)NR?0R?4, NR10S(O)2NR?0Ri4, NR?0C(NCN)NR?0Ri4, NR?oS(O)2R7, NR?0C(CR4N?2)NR?oRi4, NR10C(NCN)SR9, NR?0C(CR4NO2)SRg, NR10C(NR?o)NR?0Ri4, NR?0C(O)C(O)NR?0Ri4, o NR?0C(O)C(O)OR?4. Los grupos X preferidos para la fórmula (I) son aquéllos en donde X es R2 e Y es oxígeno. El grupo X2 preferido para la fórmula (I) es aquel en donde X2 es oxígeno. Los grupos R2 preferidos, cuando es aplicable, es un alquilo de C1-2 no sustituido o sustituido por uno o más halógenos. Los átomos de halógeno son preferiblemente flúor y cloro, más preferiblemente flúor. Los grupos R2 más preferidos son aquéllos en donde R2 es metilo, o los alquilos sustituidos con flúor, específicamente un alquilo de C?.2, tal como - CF3, -CHF2, o porción -CH2CHF2. Más preferidos son las porciones -CHF2 y - CH3. Las porciones R7 preferidas incluyen -(CH2)?-2(ciclopropilo) sustituidos o no sustituidos, -(CH2)o-2(ciclobutilo), -(CH2)o-2(ciclopentilo) sustituidos o no sustituidos por OH, -(CH2)o-2(ciclohexilo), -(CH2)o-2(2-, 3- o 4- piridil, (CH2)?-2(2-imidazolilo), (CH2)2(4-morfolinilo), (CH2)2(4-piperazinilo), (CH2)?-2(2-tienilo), (CH2)?-2(4-t¡azol¡lo), y (CH2)o-2fenilo. Los anillos preferidos cuando Río y Rn en la porción -NRioRisi junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 5 a 7 miembros comprenden carbono o carbono de al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N, o S que incluye, pero no se limita a 1 -imidazolilo, 2-(R8)-1- imidazolilo, 1 -pirazolilo, 3-(R8)-1 -pirazolilo, 1 -triazolilo, 2-triazolilo, 5-(R8)-1- triazolilo, 5-(R8)-2-triazolilo, 5-(R8)-1 -tetrazolilo, 5-(R8)-2-tetrazolilo, 1- tetrazolilo, 2-tetrazolilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-(R8)-1 -piperazinilo, o un anillo pirrolilo. Los anillos preferidos cuando Río y R en la porción -NR?0R junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros comprenden carbono o carbono y al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N, o S que incluye, pero no se limita a 1- imidazolilo, 1 -pirazolilo, 1 -triazolilo, 2-triazolilo, 1 -tetrazolilo, 2-tetrazolilo, morfolinilo, piperazinilo, y pirrolilo. Los anillos respectivos pueden adicionalmente sustituirse, cuando es aplicable, sobre un nitrógeno o carbón disponible mediante la porción R7 como se describió en la presente para la fórmula (I). Las ilustraciones de dichas sustituciones de carbono ¡ncluyen pero no se limitan a, 2-(R7)-1 -imidazolilo, 4-(R7)-1 -imidazolilo, 5-(R7)-1 -imidazolilo, 3-(R7)-1 -pirazolilo, 4-(R7)-1 -pirazolilo, 5-(R7)-1 -pirazolilo, 4-(R7)-2-triazolilo, 5- (R7)-2-triazolilo, 4-(R7)-1 -triazolilo, 5-(R7)-1 -triazolilo, 5-(R7)-1 -tetrazolilo, y 5- (R )-2-tetrazolilo. Las sustituciones de nitrógeno aplicable mediante R7 incluyen, pero no se limitan a, 1-(R7)-2-tetrazolilo, 2-(R7)-1 -tetrazolilo, 4-(R7)-1- piperazinilo. Cuando es aplicable, el anillo puede sustituirse una o más veces mediante R7. Los grupos preferidos para NR?0Ru los cuales contienen un anillo heterocíclico son (R )-1 -tetrazolilo, 2-(Ru)-1 -imidazolilo, 5-(Ru)-2- tetrazolilo, 4-(Ru)-1 -piperazinilo, o 4-(R?5)-1 -piperazinilo. Los anillos preferidos para R13 incluyen (2-, 4- o 5-imidazolilo), (3-, 4- o 5-pirazolilo), (4-o 5-triazolilo[1 ,2,3]), (3- o 5-triazolilo[1 ,2,4]), (5- tetrazolilo), (2-, 4- o 5-oxazolilo), (3-, 4- o 5-isoxazolilo), (3- o 5- oxadiazolilo[1 ,2,4]), (2-oxadiazolilo[1 ,3,4]), (2-tiadiazolilo[1 ,3,4]), (2-, 4-, o 5- tiazolilo), (2-, 4-, o 5-oxazolidinilo), (2-, 4-, o 5-tiazolidinilo), o (2-, 4-, o 5- imidazolidinilo). Cuando el grupo R7 no esta sustituido o esta sustituido mediante un anillo heterocíclico tal como imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, o tiazolilo, el anillo heterocíclico mismo puede no estar sustituido o sustituido por Rß ya sea en un átomo de nitrógeno o carbono disponible, tal como 1-(R8)-2- imidazolil, 1-(R8)-4-imidazolil, 1 -(R8)-5-imidazolil,1-(R8)-3-pirazo- imidazoli, 1-(R8)-4-pirazolil, 1-(R8)-5-pirazolil, 1-(R8)-4-triazolil, 1-(R8)-5-triazolil. Cuando es aplicable, el anillo puede estar sustituido una o más veces por R8 . Se prefieren aquellos compuestos de formula (I) donde R1 es CH2- ciclopropilo, cicloalquilo de -CH2-C5-6, cicloalquilo de -C4-6 no sustituido o sustituido por OH, tetrahidrofuran -3-ilo, (3- ó 4- ciclopentenilo) bencilo o alquilo -C1.2 no sustituido o sustituido por uno o más átomos de flúor, -(CH2)2-4 OH; R2 es alquilo sustituido por metilo o flúor, y X es YR2. Los más preferidos son aquellos compuestos en donde R1 es ciclopropilo -CH2, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, metilo o CF2h; X es YR2; Y es oxígeno; X2 es oxígeno; y R2 es CF2H o metilo. Los compuestos más preferidos son 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)- ciclohexanona; cis-4-[4-(2-aminopirimidin-5-¡l)fenil]-4-(3-c¡clopentiloxi-4- metoxifenil)-ciclohexanol; trans-4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)-ciclohexil-1 -amina; cis-4-[4-(2-Aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)-ciclohexil-1-amina; trans-4-[4-(2-Aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentilox¡-4- metoxifenil)-ciclohexil-1-amina. Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar adicionalmente la invención descrita. Estos ejemplo se pretenden solamente para ilustrar la invención y no deben considerarse que limitan la invención de ninguna manera. La referencia se hace a las reivindicaciones con respecto a lo que se reserva por los inventores en la presente. Ningún efecto toxicológico inaceptable se esperó cuando los compuestos se administraron de conformidad con la presente invención.
Los compuestos de la fórmula 1 pueden prepararse mediante métodos descritos en el esquema 1. Esquema 1 »** * ¡ (a) K2CO3, DMF; (b) 4-bromofenil litio, THF; (c) MnO2, CH2CI2; (d) (CH3)3SiCH2CI, (e) sec-BuLi, TMEDA, THF; (e) AL 10% TFA/CH2CI2; (f) metil vinil cetona, KOH/C2H5OH; (g) 2-(2-aminopirimidin-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3- dioxaborolano, Pd(PPh3)4, tolueno, Na2C03; (h) Pd-C/H2; (i) NaBH4, CH3OH; (i) Ftalimida, PPh3, DIAD; (j) N2H4H2O, EtOH 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehido, 3-scheme-1 , 3-esquema-1 puede prepararse a partir de entre 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído, 1- esquema-1 , mediante alquilación con bromuro de ciclopentilo, 2-esquema-1 , en la presencia de carbonato de potasio u otra base adecuada con DMF como uno de varios solventes adecuados de conformidad con los métodos publicados (J. Med. Chem. 1999, 41, 821-835; patente de E.U.A. 4012495, 3/15/77). La arilación de 3-esquema-1 utilizando, por ejemplo, 4-bromofenil litio (preparado mediante el tratamiento de 1 ,4-dibromobenceno con butillitio) en THF provee 4'-bromo-4-ciclopentiloxi-3-metoxibencidro, 4-esquema-1 , el cual puede oxidarse a 4'-bromo-4-ciclopentiloxi-3-metoxibenzofenona, 5- esquema-1 , utilizando, por ejemplo, dióxido de manganeso en diclorometano. La homologación de 5-esquema-1 puede lograrse mediante el tratamiento con s£ a-cloro-a-trimetilsililmetillitio (preparado mediante el tratamiento de clorometiltrimetilsilano con sec-butillitio y tetrametiletilendiamina en THF) para obtener el a,ß-epoxisilano 6-esquema-1. La hidrólisis del 6-esquema*1 mediante el tratamiento con TFA en diclorometano provee 2-(4-bromofenil)-2- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)acetaldehído, 7-esquema-1. La anulación de Robinson de 7-esquema-1 utilizando cetona metil vinílica con hidróxido de potasio y etanol provee 4-(4-bromofenil)-4-(3-ciclofentilox-4- metoxifenil)cilohex-2-en-1-ona, 8-esquema-1. El acoplamiento de Suzuki de 8- esquema-1 con 2-(2-aminopirimidin-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3-dioxaborolano [preparado a partir de 2-amino-5-yodo pirimidina mediante tratamiento con bis(pinacolato)diboro y 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(ll)] utilizando tetrakis(trifenilfosfano)paladio(0) con carbonato de sodio en tolueno, provee 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohex-2-en-1-ona, 9-esquema-1. Esto se reduce inicialmente a 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]4-(3-ciclofentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanona, 10-esquema-1 , mediante hidrogenación utilizando paladio catalítico sobre carbono. La reducción subsecuente de la cetona mediante borohidruro de sodio en metanol produce una mezcla cis y trans de 4-[4-(2-aminopirimidin-5- il)fenil]4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanol, 11 -esquema- 1. Los isómeros cis y trans pueden separarse mediante cromatografía instantánea, luego llevando a cabo la síntesis remanente independiente. La reacción independiente de Mitsunobu de c/s-esquema-1 y trans- 11 -esquema- 1 utilizando ftalimida con trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo, seguido por hidrólisis con monohidrato de hidrazina en etanol, produce, respectivamente, trans y c/s-4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-c¡clohex¡l-1 -amina, frans-12-esquema-1 y c/s-12- esquema-1. Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la invención. Estos no se pretenden que limiten la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS EJEMPL0 1 3-Ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído Una suspensión de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (30 g, 0.2 mmoles), bromuro de ciclopentilo (35.77 g, 0.24 mmoles) y carbonato de potasio (38.6 g, 0.28 mmoles) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó vigorosamente por tres días. El agua (300 ml) se añadió y ia mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó tres veces con solución de hidróxido de sodio acuosa al 10%, una vez con agua, una vez con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para proveer el compuesto del encabezado como un aceite naranja claro(36.47 g, 73%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3: d 9.84 (s, 1 H), 7.43 (dd, 1 H, J=8.3 Hz, 1.8 Hz), 7.39 (d, 1 H, J=1.8 Hz), 6.96 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 4.86 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 4H), 1.63 (m, 2H).
EJEMPLO 2 4'-Bromo-4-ciclopentiloxi-3-metoxibenzhidro A una solución de 1 ,4-dibromobenceno (25.72 g, 109 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) a temperatura de isopropanol/baño de hielo seco bajo argón se añadió gota a gota n-butil litio (43.6 ml de una solución 2.5 M en hexano, 109 mmoles). Esto se agitó por una hora durante cuyo tiempo se formó una suspensión. Esta suspensión se añadió mediante cánula a una solución de 3-ciclopentoxi-4-metoxibenzaldehído (20.0 g, 90.8 mmoles) en THF seco (140 ml) a una temperatura de isopropanol/baño con hielo seco. Después de una hora, la reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó por 4 horas adicionales. La reacción se detuvo con agua luego se extrajo tres veces con dietiléter. El extracto orgánico, combinado se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico al 1%, agua, salmuera, luego se secó y evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 17%/hexano al 183%) produjo el compuesto del encabezado como un sólido blanco pálido (36.78 g, 100% rendimiento crudo). MS (m/e): 359 [(M+1-H2O)+] EJEMPLO 3 4'-Bromo-4-ciclopentiloxi-3-metoxibenzofenona A una solución de 4'-bromo-4-ciclopentoxi-3-metoxibenhidro (10 g, 0.5 mmoles) en diclorometano (50 ml), se le añadió óxido de manganeso (IV) (24.0 g, 267 mmoles) la mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos días y luego se filtró a través de celite y el residuo se lavó con diclorometano. El filtrado se evaporó y el residuo se cristalizo a partir de etanol para obtener el compuesto del encabezado como un sólido blanco (8.2 g, 83%). MS (m/e): 375 [(M+1 )4].
EJEMPLO 4 2-(4-Bromofenil)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)acetaldehído El clorometiltrimetilsilano (1.85 g, 15.37 mmoles) en THF seco (45 ml) a -78°C se trató con sec-butil litio (13.0 ml de una solución 1.3 M en ciciohexano, 16.88 mmoles) seguido por TMEDA (2.4 ml, 16.1 mmoles). La mezcla se agitó por 40 minutos, luego se calentó a -55°C. La 4'-bromo-4- ciclopentoxi-3-metoxibenzofenona (.0 g, 10.6 mmoles) en THF (20 ml) se añadió y la mezcla se agitó a -40°C por 0.5 horas. Esta entonces se calentó a temperatura ambiente gradualmente y se agitó por 18 horas adicionales. La reacción se detuvo con solución de cloruro de amonio acuosa y la mezcla resultante se extrajo 3 veces con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con agua luego con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 4%/haxano al 96%). El aceite amarillo resultante se agitó en 50 ml de ácido trifluoroacético al 2% en diclometano por una hora luego se lavó tres veces con agua, una vez con bicarbonato de sodio diluido, dos veces con agua, una vez con salmuera y se secó (sulfato de sodio). El solvente se evaporó para proveer el compuesto del encabezado como un aceite amarillo (1.757 g, 42.5%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 69.87 (s.1 H), 7.49 (d, 2H, J=8.4), 7.07 (d, 2H, J=8.4), 6.87 (d, 1H, J=8.2), 6.70 (dd, 1 H, J=22, J=8.3), 6.68 (d, 1 H, J=2.2).
EJEMPLO 5 4-(4-Bromofenil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifeml)-2-cilohexeno-1-ona A una solución de 2-(4-bromofenil)-2-(3-ciclopenbtiloxi-4- metoxifenil) acetaldehído (2.60 g, 6.7 mmoles) en THF (10 ml) se le añadió cetona metil vinílica (670 ul, 8.4 mmoles). La solución se agitó a -10°C y se agregó lentamente hidróxido etanólico de potasio al 10% (480 ul). Después de 0.5 horas la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por una hora adicional. El agua y el acetato de etilo se añadieron y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 3N. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con agua luego con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 12%/ hexano al 82%) proveyó el compuesto del encabezado como un sólido ceroso blanco claro (1.39 g, 47%). MS (m/e): 441 [(M+1)+], 443 [(M+3)+].
EJEMPLO 6 4-f4-(2-Aminopirimidin-5-il)fenin-4-(3-ciclopentiloxi-4-metox¡fenil)-2- ciclohexen-1 -ona A una solución de 4-(4-bromofenil)-4-(3-ciclopent¡lox¡-4- metoxifenil)-2-cilohexen-1-ona (1.39 g, 3.17 mmoles) en tolueno (50 ml) se le añadió tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (417 mg, 0.36 mmoles), seguido por 2-(2-aminopirimidin-5-¡l)-4,4,5,6-tetrametil-1 ,3-dioxaborolano (2.02 g, 6.1 mmoles, preparado como se describió en Tatsuo Ishiyama; Miki Murata y Norio Miyaura, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510), etanol (8 ml) y carbonato de sodio 2M (8ml). La mezcla se reacción se agitó bajo argón a 80°C por 18 horas. El agua se añadió y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, el extracto orgánico combinado se lavó con agua luego con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 73%/hexano 27%) proveyó el compuesto del encabezado como un sólido blanco (1.2 g, 83% rendimiento sin purificar). MS (m/e): 456 [(M+1 )+].
EJEMPLO 7 4«r4'(2-Aminop¡rimidín-5-ipfenin-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenip- ciclohexanona Una suspención de 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-ciclohexen-1-ona (1.2 g, 2.63 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) con paladio sobre carbón activado (360 mg, 30% p/p) se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica por tres días luego se filtró y el residuo se lavó con diclorometano. La solución orgánica combinada se evaporó para obtener el compuesto del encabezado como un sólido gris (1.05 g, 88% rendimiento sin purificar). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.51 (s.2H), 7.44 (d, 2H, J=8.4), 7.38 (d, 2H, J=8.4), 6.89 (dd, 1 H, J=8.4, J=2.2), 6.84 (d, 1 H, J=8.4), 6.83 (d, 1 H, J=2.2) 5.21 (s, 2H), 4.69 (m, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 1 ,81 (m, 6H), 1.57 (m, 2H).
EJEMPLO 8 4-r4-(2-Aminopir¡m¡d¡n-5-il)fenin-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifen¡p- ciclohexanol Borohidruro de sodio (86.6 mg, 2.29 mmoles) se añadió a un precipitado de 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanona (1.05 g, 2.29 mmoles) en metanol (50 ml) y tetrahidrofurano (12.5 ml). La mezcla se agitó por 1.5 horas (el precipitado se i. tíu j t*?i ?e s*ibá^á*sa^»*» volvió una solución clara después de 10 minutos). La acetona se añadió para destruir el exceso de borohidruro de sodio y todos los solventes se removieron. El residuo se evaporó dos veces a partir de metanol luego se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua luego con salmuera y se secó (sulfato de sodio). La evaporación del solvente seguida por la evaporación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 5%/diclorometano al 95%) proveyó c/s-4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanol a un sólido blanco (485 mg, 46%). MS (m/e); 460 (M+1)+; y frans-4-[4-(2-aminopirimid¡n-5-¡l)fenil]-4-(3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanol como un sólido blanco (458 mg, 43%), MS (m/e): 460 (M+1)+ EJEMPLO 9 7"rans-4-f4-f2-Aminopirimidin-5-il)fen¡n-4-(3-ciclopentiloxí-4-metoxifenip- ciclohexil-1 -amina A una solución de c/s-4-[4-(2-Aminopirimid¡n-5-il)fenil]-4-(3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanol (462 mg, 1.01 mmoles) en THF (15 ml) se le añadió trifenilfosfina (1.318 g, 5.58 mmoles), ftalimina (740 mg, 5.58 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (1.0 ml, 5.58 mmoles). Esta se agitó por 18 horas luego el solvente se removió. El residuo se purifico mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 3%/diclorometano al 97%) y el frar)s-4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3- 32 "».»* ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-ftalimido-ciclohexano [MS(m/e): 589 (M*+1)] se utilizó sin purificación adicional. A una solución de írans-4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-ftalimido-ciclohexano (producto se purificar a partir del paso previo) en etanol (20 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (2.0 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo por 4 horas. El solvente se removió y el residuo se disolvió en acetato de etilo luego se lavó con ácido clorhídrico 3N tres veces. El extracto acuoso combinado se lavó con acetato de etilo una vez luego se neutralizó con solución de hidróxido de sodio acuosa al 10% y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con agua, salmuera luego se secó (sulfato de sodio) y el solvente se removió in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 5%/diclorometano al 94%/hidróxido de amonio al 1%) seguido por HPLC preparativa proveyó el compuesto del encabezado como un sólido blanco (120 mg, 26%). MS (m/e): 459 [(M+i p.
EJEMPLO 10 C?s-4-r4-(2-aminopirimidin-5-il)fenin-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifeniiy" ciclohexil-1 -amina El compuesto del encabezado se preparó siguiendo el procedimiento en (9) excepto que se sustituyó frans-4-[4-(2-aminopirimidin-5- il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanol por c/s-4-[4-(2- aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanol. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 5%/diclorometano al 94%/hidróxido de amonio al 1%) seguido por HPLC preparativa proveyó c/s-4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)-ciclohexil-1 -amina como un sólido blanco (120 mg, 41%). MS (m/e): 459 [(M+1 f].
EJEMPLOS DE UTILIDAD EJEMPLO A Efecto inhibidor de los compuestos de fórmula (I) v (11) sobre la producción de TNF in vitro mediante monocitos de humano El efecto inhibidor de los compuestos de fórmula (I) y (II) sobre la producción de TNF in vitro mediante monocitos de humano puede determinarse por el protocolo como se describió en Badger eí al., solicitud EPO publicada 0 411 754 A2, Febrero 06 de 1991 y en Hanna, WO 90/15534, Diciembre 27 de 1990. ,*9&' EJEMPLO B Dos modelos de choque endotóxico se han utilizado para determinar la actividad de TNF in vivo para los compuestos de fórmula (I) y (II). El protocolo utilizado en estos modelos se describe en Badger eí al., solicitud EPO publicada 0 411 754 A2, Febrero 06 de 1991 y en Hanna, WO 90/15534, Diciembre 27 de 1990. El compuesto del ejemplo 1 en la presente demostró una respuesta positiva in vivo en la reducción de los niveles de TNF en suero inducida por la inyección de endotoxina.
EJEMPLO C Aislamiento de isoenzimas PDE La actividad de fosfodiesterasa y la selectividad de los compuestos de fórmula (I) y (II) puede determinarse utilizando una serie de cinco isozimas PED distintas. Los tejidos utilizados como fuente de las distintas isozimas son como sigue: 1) PDE Ib, aorta porcina; 2) PDE le, corazón de cuyo; 3) PDE lll, corazón de cuyo; 4) PDE IV, monocito de humano; y 5) PDE V (también denominada "la") de traquea canina. PDE la, Ib, le y lll se purificaron parcialmente utilizando técnicas cromatográficas estándares [Torphy y Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990]. PDE IV se purificó a homogeneidad cinética mediante el uso secuencial de intercambio aniónico seguido por cromatografía en heparina-sefarosa [Torpy et al., J. Biol. Chem., 267: 1798-1804, 1992]. La actividad fosfodiesterasa se evaluó como de describió en el protocolo de Torphy y Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37: 206-214, 1990. IC50 positiva en el intervalo nanomolar a µM para los compuestos de los ejemplos presentes de describió en la presente para la fórmula (I) y (II) que ha sido demostrada.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) donde: Ri es -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, - (CR4R5)nO(CR R5)mR6. o -(CR4R5)rRß en donde las porciones alquilo no sustituidas o sustituidas con un uno o más halógenos; m es 0 a 2; n es 1 a 4; r es 0 a 6; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de C?.2; RT es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo, arilo halo sustituido, ariloxi alquilo de C1.3; ariloxi alquilo de C1.3 halo sustituido , indanilo, ¡ndenilo, policicloalquilo de C7-11, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo de C3.6, o un cicloalquilo de C4-6 que con tiene uno o dos enlaces no saturados, en donde el cicloalquilo o porción heterocíclica no esta sustituida o esta sustituida por 1 a 3 grupos metilo, un grupo etilo, o un grupo hidroxilo; con la condición de que: a) cuando R6 es hidroxilo, entonces m es 2; o b) cuando Re es hidroxilo, entonces r es 2 a 6; o c) cuando RQ es 2-tetrahidropiranilo, 2- tetrahidrotiopiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, ó 2-tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; o d) cuando R& es 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 2- tetrahidrofuranilo, ó 2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a 6; e) cuando n es 1 y m es 0, entonces Re es diferente que H en -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6; es YR2, flúor, NR4R5, o formilamina; Y es O ó S(0)m , m' es 0, 1 , ó 2; X2 es O ó NR8; X4 es H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8, o NR8R8; R2 se selecciona independientemente a partir de -CH3 o -CH2CH3 opcionalmente sustituido por 1 o más halógenos; s es 0 a 4; Ar es fenilo no sustituido o sustituido por R7; Z es ORu, OR15, SR14, S(O)m R7, S(O)2NR?0Ru, NR10R? , NRuC(O)R9, NR?oC(Y')Ru, NR?oC(O)OR7, NR?0C(Y')NR?oRu, NR?0S(0)2NR?oRi4,NR?oC(NCN)NR?oRi4, NR?0S(O)2R7, NR?oC(CR4N?2)NR?oRu, NR?0C(NCN)SR9, NR?0C(CR4NO2)SR9, NR?oC(NR?o)NR?oR , NR?0C(O)C(O)NR?0Ri4, o NR10C(O)C(O)OR?4; Y' es O ó S; R7 es -(CR4Rs)qRi2 o alquilo de C?_6 en donde: el R12 o grupo alquilo de C1-6 no esta sustituido o esta sustituido una o más veces por metilo o etilo no sustituido o sustituido por 1-3 átomos de flúor; -F; -Br; -Cl; -NO2; -NR10R11; - C(O)R8; -CO2R8; -O(CH2)2-4?R8; -CN; -C(O)R?0Rn; -O(CH2)qC(O)NR?0Rn; - O(CH2)qC(O)R9; -NR?0C(0)NR?oR??; -NR10C(O)Rn; -NR10C(O)OR9; - NR?0C(O)R13; C(NR?o)NR?0R??; -C(NCN)NR?0Rn; -C(NCN)SR9; - NR?0C(NCN)SR9; -NR10C(NCN)NR?0Rn; -NR?0S(O)2R9; -S(O)m R9; - NR10C(O)C(O)NR?0R??; -NR?0C(O)C(O)R10; o R13; q es 0, 1 , ó 2; R12 es R13 , ORu, OR15, SR14, S(O)m R7, S(O)2NR?oRu, NR10R14, NR C(O)R?, NR?0C(Y')Ru, NR?oC(O)OR7, NR10C(Y')NR?oRu, NR?oS(O)2NR?0Ri4, NR?oC(NCN)NR10Ru, NR?0S(O)2R7, NR?0C(CR4N?2)NR10Ru, NR?0C(NCN)SR9l NR?oC(CR4 O2)SR9, NR?oC(NR10)NR?0Ri4, NR?oC(O)C(O)NR?oRu, o NR?0C(O)C(O)ORu; o cicloalquilo de C3-C7) o (2-, 3* ó 4-piridilo), pirimidinilo, pirazolilo, (1- ó 2-imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, (2- ó 3-tienilo), quinolinilo, naftilo, o fenilo en donde cada uno de (2-, 3- ó 4- piridilo), pirimidinilo, pirazolilo (1- ó 2- imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, morfilinilo, furanilo (2- ó 3- tienilo), quinolinilo, naftilo, o fenilo puede estar sustituido por ORu, OR15, SRu, S(O)m R7, S(O)2NR?oRu, NRioRu, NRuC(O)Rg, NR10C(Y')R14, NR?0C(O)OR7, NR?oC(Y')NR?oRu, NR?oS(O)2NR?0Ru, NR?0C(NCN)NR10Ru, NR?0S(O)2R7, NR?oC(CR4N?2)NR?oRu, NR?0C(NCN)SR9, NR?0C(CR4N?2)SRg, NR?0C(NR?0)Ru, NR?oC(0)C(O)NR?0Ru, o NR?oC(O)C(O)ORu; R8 se selecciona independientemente a partir "de hidrógeno o R9; Rg es alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de flúor; R10 es OR8 ó Rn; Ru es hidrógeno, o alquilo de C1-4 no sustituido o sustituido por uno a tres átomos de flúor; o cuando R10 y Rn son como NR10R11 estos pueden junto con el nitrógeno formar un anillo de 5 a 7 miembros que comprenden carbono o carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, N o S; R13 es oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, tirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, ¡midazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o tiadiazolilo, y cada uno de estos anillos heterocíclicos está conectado a través de un átomo de carbono y cada uno puede estar no sustituido o sustituido por uno o dos grupos alquilo de C1.2 no sustituidos o sustituidos en el metilo con uno a tres átomos de flúor; R es hidrógeno o R7; o cuando R8 y Ru n como NR8Ru estos pueden junto con el nitrógeno formar un anillo de 5 a 7 miembros que comprende carbono o carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, N o S; R15 es C(0)Ru, C(O)NR8Ru, S(0)qNR8R14 o S(O)qR7 donde q es 0, 1 o 2; con la condición de que: (f) R7 no es alquilo de CM no sustituido o sustituido por uno o tres átomos de flúor; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es CH2-ciclopropilo, CH2-cicloalquilo de C5.6, cicloalquilo de C4-6 no sustituido o sustituido con OH, tetrahidrofuran-3-ilo, (3-o 4- ciclopentenilo), bencilo o alquilo de C?.2 no sustituido o sustituido por uno o más átomos de flúor, y -(CH2)2-4?H; R2 es metilo, o los alquilo sustituido con flúor, y X es YR2.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R1 es CH2-ciclopropilo, ciclopentenilo, 3-hidroxiciclopentilo, metilo o CF2H; X es YR2; Y es oxígeno; X2 es oxígeno; y R2 es CF H o metilo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es cis-4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanol; trans-4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexil-1-amina; cis-4-[4-(2- Aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-c¡clohex¡l-1 -amina; y . *^l*^ **~?**.* á*~i. trans-4-[4-(2-Aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)- ciclohexil-1 -amina.
5.- Un compuesto de fórmula (II) donde: Ri es -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)m 6, - (CR4R5)nO(CR4R5)mR6, o -(CR4R5)rR6 en donde las porciones alquilo no sustituidas o sustituidas con un uno o más halógenos; m es 0 a 2; n es 1 a 4; r es 0 a 6; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo de C1-2; Rß es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo, arilo halo sustituido, ariloxi alquilo de C1.3; ariloxi alquilo de C1.3 halo sustituido , indanilo, indenilo, policicloalquilo de C7.n, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo de C3.6, o un cicloalquilo de C4-6 que con tiene uno o dos enlaces no saturados, en donde el cicloalquilo o porción heterocíclica no esta sustituida o esta sustituida por 1 a 3 grupos metilo, un grupo etilo, o un grupo hidroxilo; con la condición de que: a) cuando Rß es hidroxilo, entonces m es 2; o b) cuando Re es hidroxilo, entonces r es 2 a 6; o c) cuando Rß es 2-tetrahidropiranilo, 2- tetrahidrotiopiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, ó 2-tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; o d) cuando Rß es 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 2- tetrahidrofuranilo, ó 2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a 6; e) cuando n es 1 y m es 0, entonces Re es diferente que H en -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6; X es YR2, flúor, NR4R5, o formilamina; Y es O ó S(O)m-, m' es 0, 1 , ó 2; X2 es O ó NR8; X4 es H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8, o NR8R8; R2 se selecciona independientemente a partir de -CH3 o -CH2CH3 opcionalmente sustituido por 1 o más halógenos; s es 0 a 4; Ar es fenilo no sustituido o sustituido por R7; R7 es -(CR4Rs)qRi2 o alquilo de Ci^ en donde: el R12 o grupo alquilo de C?.6 no esta sustituido o esta sustituido una o más veces por metilo o etilo no sustituido o sustituido por 1-3 átomos de flúor; -F; -Br; -Cl; -NO2; -NR10R11; -C(O)R8; -CO2R8; -O(CH2)2^OR8; -CN; -C(O)R10Rn; -O(CH2)qC(O)NR?0Ru; -O(CH2)qC(O)R9; -NR?oC(O)NR?0R??; -NR?0C(O)Rn; -NR?0C(O)OR9; -NR?0C(O)R?3; C(NR10)NR10Rn; -C(NCN)NR?0Ru; -C(NCN)SR9; -NR10C(NCN)SR9; -NR10C(NCN)NR10Ru; -NR?0S(O)2R9; -S(O)m R9; -NR?0C(O)C(O)NR?oR??; -NR?0C(O)C(O)R?0; o R13; q es 0, 1 , ó 2; Ri2 es Ri3 , ORu, OR?5, SRu, S(O)m R7) S(O)2NR10Ru, NRioRu, NRuC(O)R9, NR?0C(Y')Ru, NR?0C(O)OR7) NR?0C(Y')NR?oRu, NR?oS(O)2NR?0Ru, NR?0C(NCN)NR?oRu, NR?0S(O)2R7, NR?oC(CR4NO2)NR?0Ru, NR10C(NCN)SR9, NR?0C(CR4NO2)SR9, NR?oC(NR?o)NR?0Ru, NR?oC(O)C(O)NR?oRu, o NR10C(O)C(O)ORu; o cicloalquilo de C3-C7, o (2-, 3-ó 4-piridilo), pirimidinilo, pirazolilo, (1- ó 2-imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, (2- ó 3-tienilo), quinolinilo, naftilo, o fenilo en donde cada uno de (2-, 3- ó 4- piridilo), pirimidinilo, pirazolilo (1- ó 2-imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, morfilinilo, furanilo (2- ó 3- »* .J¡*« ->* ?*.m. ¡***.****á*- tienilo), quinolinilo, naftilo, o fenilo puede estar sustituido por ORu, OR15, SRu, S(O)m-R7, S(O)2NR?oRu, NR?0Ru, NRuC(0)R9, NR?0C(Y')Ru, NR?oC(0)OR7, NR?oC(Y')NR?0Ru, NR?oS(O)2NR?oRu, NR?0C(NCN)NR?0Ru, NR?0S(O)2R7, NR?oC(CR4N02)NR?oRu, NR?0C(NCN)SR9, NR?oC(CR4NO2)SR9, NR?0C(NR10)Ru, NR 0C(O)C(O)NR?0Ru, o NR?0C(O)C(O)ORu; R8 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o R9; R9 es alquilo de C opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de flúor; Río es OR8 ó Rn; Rn es hidrógeno, o alquilo de CM no sustituido o sustituido por uno a tres átomos de flúor; o cuando Río y Ru son como NR10R11 estos pueden junto con el nitrógeno formar un anillo de 5 a 7 miembros que comprenden carbono o carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, N o S; R13 es oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, tirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o tiadiazolilo, y cada uno de estos anillos heterocíclicos está conectado a través de un átomo de carbono y cada uno puede estar no sustituido o sustituido por uno o dos grupos alquilo de C1.2 no sustituidos o sustituidos en el metilo con uno a tres átomos de flúor; R es hidrógeno o R7; o cuando R8 y Ru son como NR8Ru estos pueden junto con el nitrógeno formar un anillo de 5 a 7 miembros que comprende carbono o carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, N o S; R?5 es C(O)Ru, C(O)NR8Ru, S(0)qNR8Ru o S(O)qR7 donde q es 0, 1 o 2; con la condición de que: (f) R7 no es alquilo de C no sustituido o sustituido por uno o tres átomos de flúor; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque este compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en donde Ri es CH2-ciclopropilo, CH2-cicioalquilo de C5-6, cicloalquilo de C4.e no sustituido o sustituido con OH, tetrahidrofuran-3-ilo, (3-o 4- ciclopentenilo), bencilo o alquilo de C1.2 no sustituido o sustituido por uno o más átomos de flúor, y -(CH2)2-4?H; R2 es metilo, o los alquilo sustituido con flúor, y X es YR2.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o 6, caracterizado además porque este compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es CH2-ciclopropilo, ciclopentenilo, 3-hidroxiciclopentilo, metilo o CF H; X es YR2; Y es oxígeno; X2 es oxígeno; y R2 es CF2H o metilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque éste es 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanona.
9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 5-8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11.- El uso de un compuesto como se reclama en cualesquiera y^S^át¡gt^*?.*JX¡á^ ^L-ií de las reivindicaciones 1-8 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente.
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