CZ2002460A3 - 1,4-Substituované 4,4-diarylcyklohexany - Google Patents

1,4-Substituované 4,4-diarylcyklohexany Download PDF

Info

Publication number
CZ2002460A3
CZ2002460A3 CZ2002460A CZ2002460A CZ2002460A3 CZ 2002460 A3 CZ2002460 A3 CZ 2002460A3 CZ 2002460 A CZ2002460 A CZ 2002460A CZ 2002460 A CZ2002460 A CZ 2002460A CZ 2002460 A3 CZ2002460 A3 CZ 2002460A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
unsubstituted
ncn
Prior art date
Application number
CZ2002460A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried B. Christensen Iv.
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ2002460A3 publication Critical patent/CZ2002460A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin, které jsou inhibitory PDE4 obzvláště v souvislosti s léčením alergických a zánětlivých chorob a k inhibici tvorby faktoru nekrózy tumoru (TNF). Jsou obzvláště užitečné pro léčení plicních chorob, jako jsou různé formy astmatu a chronické obstrukční plicní choroby.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity při léčbě stavů, které jsou modulovány inhibici PDE4. Mají obzvláštní použití s ohledem na léčení alergických a zánětlivých chorob a k inhibici tvorby faktoru nekrózy tumoru (TNF) .
Pokud jde o protizánětlivou aktivitu, je jednou z cílových chorob chronická obstrukční plicní choroba (COPD). COPD je zastřešující pojem často používaný k popisu dvou stavů choroby fixních dýchacích cest, chronické bronchitidy a emfyzému. Chronická bronchitida a emfyzém jsou nej obvykleji způsobeny kouřením; přibližně 90 % pacientů s COPD jsou nebo bylo kuřáky. U přibližně 50 % kuřáků se vyvine chronická bronchitida a u okolo 15 % kuřáků se vyvine ochromující obstrukce dýchacích cest. Obstrukce dýchacích cest spjatá s COPD je progresivní, může být doprovázena hyperaktivitou dýchacích cest a může být částečně reversibilní. Nespecifická přehnaná odpověď dýchacích cest může také při vývoji chronické obstrukční pulmonární choroby hrát roli a může • · · · • · · · · · · ·· · · · » • · · · «······ · · • ···· · · · sloužit k predikci zrychlení zhoršování pli*cní* funlece u kuřáků.
Další chorobou léčitelnou inhibitory PDEIV je astma, obzvláště astma způsobené vnějšími podněty. Je to komplexní, multifaktoriální choroba charakterizovaná reversibilním zúžením dýchacích cest a hyperaktivitou dýchacího traktu vůči vnějším podnětům. Za rozvoj astmatu jsou odpovědny četné mediátory. Zdá se nepravděpodobné, že eliminace účinků jediného mediátoru by mohla mít podstatný vliv na všechny tři složky chronického astmatu. Alternativou „mediátorového přístupu je regulace aktivity buněk odpovědných za patofyziologii této nemoci. Jedním takovým způsobem je zvyšování hladin cAMP (cyklický adenosin 3',5'monofosfát). U cyklického AMP bylo ukázáno, že je druhým poslem zprostředkovávajícím biologické odpovědi na širokou škálu hormonů, neurotransmiterů a léčiv (Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17 až 29, 1973). Když se příhodný agonista váže na specifické receptory na povrchu buňky, aktivuje se adenylátcykláza, která zrychlenou měrou konverguje Mg+2-ATP na cAMP.
Cyklický AMP moduluje aktivity většiny, pokud ne všech, buněk, které přispívají k patofyziologii extrinzického (alergického) astmatu. Jako taková by zvýšená hladina cAMP navodila příznivé účinky včetně:
1) uvolnění hladké svaloviny dýchacích cest,
2) inhibice uvolnění mediátorů žírných buněk,
3) potlačení degranulace neutrofilů,
4) inhibice degranulace basofilů a
5) inhibice aktivace monocytů a makrofágů.
-3• ·· · ·· · ·· ·· • · · · · « · • · · » ·· · · · • · · ······· · · • · * ♦ · · · • · · · · · ·····
Sloučeniny, které aktivují adenylátcyklázu nebo inhibuji fosfodiesterázu, by tedy měly být účinné při potlačování nepříhodné aktivace hladké svaloviny dýchacích cest a široké škály buněk zánětu. Základním buněčným mechanismem pro inaktivaci cAMP je hydrolýza 3'-fosfodiesterové vazby jednou nebo více rodinami isoenzymů označovaných jako fosfodiesterázy cyklického nukleotidu (PDEs).
Bylo ukázáno, že určitý isoenzym fosfodiesterázy cyklického nukleotidu (PDE), PDEIV, je odpovědný za odbourávání cAMP v hladké svalovině dýchacích cest a buňkách zánětu. (Torphy, „Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents v publikaci New Drugs for Asthma, Barnes, vydavatel IBC Technical Services Ltd., 1989). Výzkum ukazuje, že inhibice tohoto enzymu vede nejen k relaxaci hladké svaloviny dýchacích cest, ale také potlačuje degranulaci žírných buněk, basofilů a neutrofilů spolu s inhibicí aktivace monocytů a neutrofilů. Navíc přínosné účinky inhibitorů PDEIV jsou výrazně potenciovány pokud je adenylátcyklázová aktivita cílových buněk zvýšen příhodnými hormony nebo autokoídy, což by byl případ in vivo. Inhibitory PDEIV tedy by byly účinné v astmatických plicích, kde jsou hladiny prostaglandinu E2 a prostacyklinu (aktivátory adenylátcyklázy) zvýšeny. Takové sloučeniny by nabídly jedinečný přístup k farmakoterapii bronchiálního astmatu a měly by významnou terapeutickou výhodu oproti látkám v současnosti obchodovaným.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu také inhibují tvorbu faktoru nekrózy tumoru (TNF), což je sérový glykoprotein. Má se za to, že nadměrná nebo neregulovaná tvorba TNF se účastní zprostředkování nebo exacerbace četných
-4• ·
4 4 4 4 4 *
4444 4 444 4 4 4
4444 4444 · 4 4 4
4 4 4 4 444 «44444 44 4 44 4444 chorob, včetně revmatoidní artritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dnavé artritidy a dalších artritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, syndromu toxického šoku, syndromu dechové tísně dospělých, mozkové malárie, chronické plicní obstrukční choroby, silikózy, plicní sarkoidózy, chorob resorpce kosti, poškození z reperfuze, reakce štěp versus hostitel, alografních rejekcí, horečky a myalgií v důsledku infekce, jako je chřipka, kachexie při infekci a malignitě, kachexie při lidském syndromu získané imunodeficience (AIDS), ARC (komplex související s AIDS, AIDS Related Complex), tvorby keloidu, tvorby jizvové tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo pyrézy, kromě četných autoimunitních chorob, jako je roztroušená skleróza, autoimunitní diabetes a systémový lupus erytematodes.
Tento vynález poskytuje sloučeniny, která jsou užitečné při léčení těchto chorob a dalších chorob modulovaných PDEIV inhibici jedné nebo více různých isoforem PDEIV.
Podstata vynálezu
V prvním aspektu se tento vynález týká sloučeniny obecného vzorce (I)
ve kterém
-5Φ Φ ΦΦ Φ ··· ·· ·· ·« · φ φ · φ φ φ · φφφφ φφφφ φφ φ φ φφφ φφφφφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φ φφ φφφφ
Ri je skupina - (CR4R5) nC (O) O (CR4R5) mR6, skupina
- (CR4R5) nC (O) NR4 (CR4R5) mR6, skupina
- (CR4R5) nO (CR4R5) mRs nebo skupina -(CR4R5)rR6, kde alkylové části jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více atomy halogenu;
m je 0 až 2;
n je 1 až 4 ;
r je 0 až 6;
R4 a R5 j sou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo
alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R6 je atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaný aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, indanyl, indenyl, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuryl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující 1 nebo 2 nenasycené vazby, kde cykloalkylová nebo heterocyklická část je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 methylovými skupinami, 1 ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
za předpokladu, že:
-6• ··« · ·· · ·· ·· ·· · · · · · · · · • · · · · · · * · · · • · · · ········ ·
a) když Re je hydroxyl, pak m je 2 nebo
b) když Re je hydroxyl, pak r je 2 až 6 nebo
c) když Re je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetra-
hydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak m je 1 nebo 2 nebo
d) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak r je 1 až 6;
e) když n je 1 a m je 0, pak R6 je jiný než atom vodíku ve skupině - (CR4R5) nO (CR4R5) mR6;
X je skupina YR2, formylamin; atom fluoru, skupina NR4R5 nebo
Y je atom kyslíku nebo skupina S (0) ro>;
m' je 0, 1 nebo 2;
X2 je atom kyslíku nebo skupina NR8;
X4 je atom vodíku, R9, skupina OR8, skupina CN,
Skupina C(O)R8, skupina C(O)OR8, skupina C(O)NR8R8 nebo skupina NR8R8;
R2 je nezávisle zvolen ze skupiny -CH3 nebo skupiny
-CH2CH3 případně substituované 1 nebo více atomy halogenu;
s j e 0 a ž 4 ;
Ar je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R7;
··· 9 9 9 9 99 · ··· ······· 9 9
9 9 · · · · ·«« ·· · 99 9999
Z je skupina OR14, skupina OR15, skupina SR14,
Skupina S(O)m'R7, skupina S (0) 2NR10R14, skupina NR10R14, skupina NRi4C(O)R9, skupina NRi0C (Y*) R14, skupina NR10C (0) 0R7, skupina NRi0C (Y' ) NR10R14, skupina NR10S (O) 2NR10R14, skupina NR10C (NCN) NR10R14, skupina NRi0S(O)2R7, skupina NRi0C (CR4NO2) NRi0R14, skupina NR10C (NCN) SR9, skupina NRi0C (CR4NO2) SR9, skupina NR10C (NR10) NR10Ri4, skupina NRi0C (O) C (O) NR10R14 nebo skupina NRi0C (O) C (O) ORi4;
Y' je atom kyslíku nebo síry;
R7 je skupina - (CR4R5) qRi2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde Ri2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je nesubstituována nebo substituována jednou nebo vícekrát methylem nebo ethylem nesubstituovaným nebo substituovaným 1 až 3 atomy fluoru; -F; -Br; -Cl; skupinou -N02; skupinou -NR10R11; skupinou -C(O)Rg; skupinou -CO2R8; skupinou -O (CH2) 2-4OR8; skupinou -O(CH2)qR8; skupinou -CN; skupinou -C (O) NRiORio; skupinou -O (CH2) qC (O)NR10R11; skupinou O (CH2) qC (O) R9; skupinou -NRi0C(O)NR1ORU; skupinou -NR10C (O) Rn; skupinou -NR10C (O) 0R9; skupinou -NR10C (O) Ri3; skupinou -C (NR10) NRi0Rn; skupinou -C (NCN) NR10R11; skupinou -C(NCN)SR9; skupinou -NR10C (NCN) SR9 ; skupinou -NR10C (NCN) NR10Rn; skupinou -NR10S (O2R9; skupinou -S(O)m-R9; skupinou -NR10C (O) C (O)NRioRn; skupinou -NR10C (O) C (O) R10 nebo R13, q je O, 1 nebo 2;
• ·· · ·» «
-8• ·· • · ♦ ♦ ··· ····«· » · · ·· ····
Rl2
Rs
R9 je Rio, skupina OR14, skupina OR15, skupina SR14, S(O)m.R7, skupina S (O) 2NRioRi4, skupina NRi0Ri4, skupina NR14C (O) Rg, skupina NR10C (Y') Ri4, skupina NRioC(0)OR7, skupina NRi0C (Y')NRioRi4, skupina NR10S (O) 2NRioRi4z skupina NRi0C (NCN) NR10Ri4, skupina NRi0S(O)2R7, skupina NRi0C (CR4NO2) NR10R14 , skupina NR10C (NCN) SRg, skupina NR10C (CR4NO2) SRg, skupina NR10C (NR10) NR10R14, skupina NRi0C (O) C (O) NR10R14 nebo skupina NR10C (O) C (O) ORi4 nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo (2-, 3- nebo 4-pyridyl), pyrimidinyl, pyrazolyl, (1- nebo 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furyl, (2- nebo 3-thienyl), chinolyl, naftyl nebo fenyl, kde každý z (2-, 3nebo 4-pyridylu), pyrimidinylu, pyrazolylu, (1nebo 2-imidazolylu), pyrrolylu, piperazinylu, piperidinylu, morfolinylu, furylu, (2- nebo 3-thienylu), chinolylu, naftylu nebo fenylu může být substituován skupinou OR14, skupinou OR15, skupinou SR14, skupinou S(O)m-R7, skupinou S (O) 2NRioRi4f skupinou NR10R14, skupinou NRi4C(O)R9, skupinou NR10C (Y' ) R14, skupinou NRi0C(O)OR7, skupinou NR10C (Y' ) NR10R14λ skupinou NR10S (O) 2NRi0Ri4, skupinou NR10C (NCN) NR10R14, skupinou NR10S(O)2R7, skupinou NR10C (CR4NO2) NR10R14, skupinou NRi0C (NCN) SRg, skupinou NR10C (CR4NO2) SR9, skupinou NRi0C (NR10) NRi0R14, skupinou NR10C (0) C (0) NR10R14 nebo skupinou NR10C (0) C (0) 0Ri4;
je nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo R9;
je alkylová skupina s 1 až 4 atomy vodíku případně
-9• 4 ···· substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;
R10 je skupina 0R8 nebo Rn;
Rn je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy fluoru nebo když RXo a Rn jsou uspořádány v NRioRn, mohou dohromady s atomem dusíku tvořit 5až 7- členný kruh sestávající z atomu uhlíku nebo z atomu uhlíku a 1 nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;
R13 je oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl nebo thiadiazolyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je připojen přes atom uhlíku a každý může být nesubstituován nebo substituován 1 nebo '2 alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylu 1 až 3 atomy fluoru;
R14 je atom vodíku nebo R7 nebo když R8 a Ri4 jsou uspořádány v NR8Ri4, mohou dohromady s atomem dusíku tvořit 5- až 7- členný kruh sestávající z atomu uhlíku nebo z atomu uhlíku a 1 nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;
R15 je skupina C(O)Ri4, skupina C(O)NR8R14, skupina
S(O)qNR8Ri4 nebo skupina S(O)qR7, kde q je 0, 1 nebo
2;
- 10····· · · · ·· ί» · ·· · · · * · ft · · • · · · · · · · · « · φ · · · ·«····· · · za předpokladu, že: ........ ‘ *’ *’“ (f) R7 není alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;
nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Dále tento vynález pokrývá ketony v poloze 1 analogické obecnému vzorci (I), zejména sloučeniny obecného vzorce (II)
kde různé skupiny v obecném vzorci (II) kromě skupiny Z mají stejný význam jako u obecného vzorce (I).
Detailní popis vynálezu
Tento vynález se týká způsobu zprostředkování nebo inhibice enzymatické aktivity (neboli katalytické aktivity) PDEIV u savce, který to potřebuje a inhibice tvorby TNF u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny obecných vzorců (I) a (II).
Inhibitory fosfodiesterázy 4 jsou užitečné při léčení různých alergických a zánětlivých chorob včetně astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, kopřivky, alergické rhinitidy, alergické konjunktivitidy, jarní konjunktivitidy, eosinofiliního granulomu,
-π• 9 · · · · · · · · r • » « · ······« * · * 9999 999 psoriasy, revmatoidní artritidy, septického šo*l<ú*’ ulďéraťivní’.....
kolitidy, Crohnovy choroby, poškození myokardu a mozku z reperfuse, chronické glomerulonefritidy, endotoxického šoku a syndromu dechové tísně dospělých. Kromě toho inhibitory PDEIV jsou užitečné při léčení diabetů insipidus a poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese a multiinfarktní demence.
Viry, o kterých se zde má za to, že jsou citlivé na zde uvedené léčení, jsou viry, které v důsledku infekce tvoří TNF nebo viry, které jsou citlivé na inhibici, jako snížením replikace, přímo nebo nepřímo, inhibitory TNF obecného vzorce (I). Takové viry zahrnují, jejich výčet tímto však není omezen, HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalo-virus (CMV), virus chřipky, adenovirus a herpetickou skupinu virů, jako jsou Herpes zoster a Herpes simplex, výčet tím však není omezen.
Tento vynález se specifičtěji týká způsobu léčení savce postiženého virem lidské ímunodeficience (HIV), který zahrnuje podávání takovému savci účinného množství sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) inhibující TNF. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být použity v souvislosti s veterinárním léčením živočichů jiných, než je člověk, která potřebují inhibici tvorby TNF. Choroby k léčení, terapeutickému nebo profylaktickému, zprostředkované TNF u živočichů zahrnují chorobné stavy, jako jsou stavy uvedené výše, ale obzvláště virové infekce. Příklady takových virů zahrnují virus kočičí ímunodeficience (FIV) nebo další retrovirové infekce, jako je virus koňské infekční anémie, virus kozí artritidy, visnavirus, maedivirus a další lentiviry, výčet tím však není omezen.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsóú**ťáké ffžitfečné' při léčení kvasinkových a houbových infekcí, kde jsou takové kvasinky a houby citlivé na upregulaci prostřednictvím TNF nebo budou vykazovat tvorbu TNF in vivo. Výhodným chorobným stavem pro léčení je houbová meningitida. Dále mohou být sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) podávány spolu s dalšími léčivy volby pro systémové kvasinkové a houbové infekce. Léčiva volby pro houbové infekce zahrnují třídu sloučenin zvaných polymixiny, jako je polymycin B, třídu sloučenin zvaných imidazoly, jako je klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol, třídu sloučenin zvaných triazoly, jako je flukonazol a itrakonazol, a třídu sloučenin zvaných amfotericiny, obzvláště amfotericin B a liposomální amfotericin B, výčet tím není omezen.
Sloučeniny obecného vzorce (I) také mohou být použity k inhibici a/nebo redukci toxicity antimykotického, antibakteriálního nebo antivirového činidla podáním účinného množství sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) savci, který takové léčení potřebuje. Výhodně se sloučenina obecných vzorců (I) a (II) podá k inhibici nebo snížení toxicity amfotericinové třídy sloučenin, obzvláště amfotericinu B.
„Inhibice tvorby IL-1 nebo „inhibice tvorby TNF znamená
a) snížení nadměrných in vivo hladin IL-1 nebo TNF u lidí na normální hladiny nebo pod normální hladiny inhibici uvolňování IL-1 všemi buňkami in vivo, včetně monocytů nebo makrofágů, čímž však výčet není omezen,
-13• · · · «* · ·· ·· • · · · *··« •»· ···· · · « v·· ······· φ · • · · · · · · ·*· ·· ♦ ·· ····
b) downregulaci, na translacni nebo transkripční úrovni, nadměrných in vivo hladin IL-1 nebo TNF u lidí na normální hladiny nebo pod normální hladiny,
c) downregulaci, inhibici přímé syntézy, hladin IL-1 nebo TNF jako posttranslačního děje.
Fráze „choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný
TNF znamená jakýkoli a všechny chorobné stavy, při kterých hraje TNF roli, buď tvorbou TNF samotného nebo tím, že TNF zapříčiní uvolnění jiného cytokinu, jako je IL-1 nebo IL-6, výčet tím však není omezen. Chorobný stav, při kterém IL-1 je například hlavní složkou a jehož tvorba nebo působení se exacerbuje nebo secernuje jako odpověď na TNF, je tedy třeba považovat za chorobný stav zprostředkovaný TNF. Jelikož TNF-β (rovněž známý jako lymfotoxin) má blízkou strukturní homologii s TNF-α (rovněž znám jako kachexin) a jelikož každý z nich indukuje podobné biologické odpovědi a váže se na stejný buněčný receptor, jsou jak TNF-α, tak TNF-β inhibovány sloučeninami podle předloženého vynálezu a jsou tedy společně označovány jako „TNF, pokud není specificky uvedeno jinak. Výhodně se inhibuje TNF-a.
„Cytokin znamená jakýkoli secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk a je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitních, zánětlivých nebo krvetvorných odpovědích. Cytokin zahrnuje monokiny a lymfokiny bez ohledu na to, jaké buňky je tvoří, výčet tím však není omezen.
Cytokin inhibovaný předloženým vynálezem pro použití k léčení člověka infikovaného HIV musí být cytokinem, který se účastní
a) iniciace a/nebo udržování aktivace T buňky a/nebo exprese a/nebo replikace genu HIV zprostředkované aíktJiVovaTfoú T ,··..··, • · 4 · 4 4 · · · · « • 444 444··· » · « buňkou a/nebo .í. *..* Z
b) jakéhokoli problému spjatého s chorobou zprostředkovanou cytokinem, jako je kachexie nebo svalová degenerace.
Výhodně je tímto cytokinem TNF-a.
Má se za to, že farmaceuticky přijatelné soli předložených sloučenin, kde je lze připravit, rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Těmito solemi budou soli, které jsou přijatelné při své aplikaci při farmaceutickém použití.
Tím se míní, že sůl si uchová biologickou aktivitu mateřské sloučeniny a že sůl nebude mít nežádoucí nebo škodlivé účinky při své aplikaci a použití při léčení chorob.
Farmaceuticky přijatelné soli se připraví standardním způsobem. Mateřská sloučenina, rozpuštěná v příhodném rozpouštědle, se zpracuje s přebytkem organické nebo anorganické kyseliny, v případě adičních solí bází s kyselinou, nebo s přebytkem organické nebo anorganická báze, kde molekula obsahuje například skupinu COOH.
Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu zahrnují farmaceutický nosič nebo ředidlo a jisté množství sloučeniny obecných vzorců (I) a (II). Sloučenina může být přítomna v množství účinném k navození fyziologické odpovědi nebo může být přítomna v menším množství, takže uživatel bude potřebovat užít dvě nebo více jednotek prostředku k provedení zamýšleného léčení. Tyto prostředky mohou být vyrobeny jako tuhá látka, kapalina nebo v plynné formě. Nebo jedna z těchto tří forem může být převedena v čase podání na jinou, jako když se tuhá látka podá
-15····· · · · · * · · • · · · · · · * » » • · · · ···» « · · • ··· ······* · · aerosolovými prostředky nebo když se kapalina podá jako spray nebo aerosol.
Povaha prostředku a farmaceutického nosiče nebo ředidla bude samozřejmě záviset na zamýšlené cestě podání, například parenterálně, topicky, orálně nebo inhalací.
Pro topické podání bude farmaceutický prostředek ve formě krému, mazání, linimenta, locia, past, aerosolů a kapek vhodných pro podání na kůži, do oka, ucha nebo nosu.
Pro parenterální podání bude farmaceutický prostředek ve formě sterilní injektabilní kapaliny, jako je ampule nebo vodná nebo nevodná kapalná suspenze.
Pro orální podání bude farmaceutický prostředek ve formě tablety, kapsle, prášku, pelety, pastilky, pokroutky, sirupu, kapaliny nebo emulze.
Když se farmaceutický prostředek použije ve formě roztoku nebo suspenze, zahrnují příklady příhodných farmaceutických nosičů nebo ředidel:
pro vodné systémy vodu, pro nevodné systémy ethanol, glycerin, propylenglykol, kukuřičný olej, bavlníkový olej, arašídový olej, sezamový olej, kapalné parafiny a jejich směsi s vodou, pro tuhé systémy laktózu, kaolin a mannitol a pro aerosolové systémy dichlordifluormethan, chlortrifluorethan a stlačený oxid uhličitý.
Rovněž vedle farmaceutického nosiče nebo ředidla mohou předložené prostředky zahrnovat další složky, jako jsou stabilizátory, antioxidanty, konzervancia, mazadla,
- 16• · * · • · · « · · · • 0 · · · · · • · · · ··* ·· « suspendační činidla, modifikátory viskozity apod. za předpokladu, že další činidla nemají škodlivý účinek na terapeutické působení předložených prostředků.
• · · ·· ··· ·
Farmaceutické prostředky takto popsané se vyrobí podle obvyklých postupů farmaceutické chemie jak je příhodno pro požadovaný konečný produkt.
V těchto prostředcích se bude množství nosiče nebo ředidla lišit, ale výhodně bude hlavní částí suspenze nebo roztoku aktivní složky. Když bude ředidlem tuhá látka, může být přítomna v menším, stejném nebo větším množství než tuhá aktivní složka.
Obvykle se sloučenina obecného vzorce (I) podává subjektu v prostředku obsahujícím netoxické množství dostatečné k navození inhibice symptomů choroby, kde jsou faktorem leukotrieny. Topické prostředky budou obsahovat od asi 0,01 do asi 5,0 % hmotnostních aktivní složky a budou se aplikovat podle požadavku jako preventivní nebo léčebné činidlo na postiženou oblast. Když se použije v orálním nebo jiném požívaném nebo injekčním režimu, zvolí se dávka prostředku z rozmezí od 1 do 1000 mg aktivní složky na každé podání. Pro příhodnost budou stejné dávky podávány 1- až 5krát za den, přičemž denní dávkový režim bude zvolen od asi 1 do asi 5000 mg.
Výhodnými sloučeninami buď obecného vzorce (I) nebo obecného vzorce (II) jsou následující sloučeniny:
Když Ri je alkyl substituovaný 1 nebo více atomy halogenu, jsou atomy halogenu výhodně fluor a chlor, výhodněji alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku
-17- · ··· · · · · ·· · 1' · ·········«·· • · · · · · · · ··· ··· ·· · ·· ···· substituovaná 1 nebo více atomy fluoru. Výhodná délka halogenem substituovaného alkylového řetězce je 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž nejvýhodnějšími jsou části -CF3, -CH2F,
-CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3 a -CH2CHF2. Výhodnými substitutenty R]. pro sloučeniny obecného vzorce (I) jsou CH2-cyklopropyl, CH2-cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou OH, polycykloalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, (3- nebo 4-cyklopentenyl), fenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo více atomy fluoru, skupina -(CH2)i_3C(0)0(CH2)o-2CH3, skupina - (CH2) i-30 (CH2) 0-2CH3 a skupina - (CH2)2_4OH.
Když substituent Ri obsahuje část (CR4R5) , jsou substituenty R4 a R5 nezávisle atom vodíku nebo alkyl. To umožňuje rozvětvení jednotlivých methylenových jednotek jako (CR4R5)n nebo (CR4R5)m; každá opakující se methylenová jednotka je nezávislá na druhé, např. (CR4R5)n, kde n je 2 může být například skupina -CH2CH(-CH3)-. Jednotlivé atomy vodíku opakující se methylenové jednotky nebo rozvětveného uhlovodíku mohou být nesubstituovány nebo substituovány atomem fluoru nezávisle na sobě k získání například výhodných substitucí Ri, jak je uvedeno výše. Když Ri je polycykloalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, jsou příklady bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, bicyklo[3.2.1] oktyl, tricyklo [5.2.1. O2'6) decyl, atd., jejichž další příklady jsou popsány v Saccamano a kol., WO 87/06576, publikováno 5. listopadu 1987.
Z je výhodně skupina OR14, skupina OR15, skupina SR14, skupina S(O)m'R7, skupina S (O) 2NRi0Ri4, skupina NRi0Ri4,
-184 4 44 4 · · * 44 4 4
44» 444 4444
4444 4444 44 4
444 444444« 4 4
4444 444
444 444 44 4 44 4444 skupina NRi4C(O)R9, skupina NRioC (O) Ri4, skupina NRi0C(O)OR7, skupina NRi0C (O) NRioRi4, skupina NRi0S (O) 2NR10R14, skupina
NR10C (NCN) NRi0Ri4, skupina NRi0S(O)2R7, skupina NRi0C (CR4NO2)NR10Ri4, skupina NRioC (NCN) SRg, skupina NRi0C (CR4NO2) SRg, skupina NR10C (NRio) NRi0Ri4, skupina NRioC (O) C (O) NRi0Ri4 nebo skupina NR10C(O)C(O)OR14.
Výhodnými skupinami X pro obecný vzorec (I) jsou skupiny, kde X je YR2 a Y je atom kyslíku. Výhodnou skupinou X2 pro obecný vzorec (I) je skupina, kde X2 je atom kyslíku. Výhodnými skupinami R2, kde je to použitelné, je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo více atomy halogenu. Atomy halogenu jsou výhodně fluor a chlor, výhodněji fluor. Výhodnější skupiny R2 jsou skupiny, kde R2 je methyl nebo fluorem substituované alkyly, specificky alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je část -CF3, část -CHF2 nebo část -CH2CHF2.
Nejvýhodnější jsou části -CHF2 a -CH3.
Výhodné části R7 zahrnují nesubstituovaný nebo substituovaný - (CH2) 1-2 (cyklopropyl) , - (CH2) 0-2 (cyklobutyl) ,
- (CH2) 0-2 (cyklopentyl) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou OH, - (CH2) 0-2 (cyklohexyl) , - (CH2) 0-2 (2-, 3- nebo 4-pyridyl) , (CH2) i_2 (2-imidazolyl) , (CH2) 2 (4-morfolinyl) , (CH2) 2 (4-piperazinyl) , (CH2) i_2 (2-thienyl), (CH2) i_2 (4-thiazolyl) a (CH2) 0_2fenyl.
Výhodné kruhy, když Rxo a Rn v části -NRi0Rn dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5až 7-členný kruh sestávající z atomů uhlíku nebo atomů uhlíku a alespoň jednoho heteroatomu zvoleného z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, zahrnují 1-imidazolylový, 2-(Rg)-1-imid- 19··· · · * · · · · • ··· · · · · · · · • · · · ······· · · • ···· · · · «····· ·· · ·· ···· azolylový, 1-pyrazolylový, 3-(R8)-1-pyrazolyl-ový, 1-triazolylový, 2-triazolylový, 5-(R8)-1-triazolylový, 5-(R8)-2-triazolylový, 5-(R8)-1-tetrazolylový, 5- (R8)-2-tetrazolylový, 1-tetrazolylový, 2-tetrazolylový, morfolinylový, piperazinylový, 4-(R8)-1-piperazinylový nebo pyrrolylový kruh, výčet tím však není omezen.
Výhodné kruhy, když R10 a Ri4 v části -NRi0Ri4 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, mohou tvořit 5- až 7-členný kruh sestávající z atomů uhlíku nebo atomů uhlíku a alespoň jednoho heteroatomu zvoleného z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, zahrnují 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morfolinyl, piperazinyl a pyrrolyl, výčet tím však není omezen. Jednotlivé kruhy mohou být dále substituovány, kde je to použitelné, na dostupném atomu dusíku nebo uhlíku částí R7, jak je zde popsáno pro obecný vzorec (II). Ilustrace takových substitucí na atomu uhlíku zahrnují 2-(R7)-1-imidazolyl, 4-(R7)-1-imidazolyl, 5-(R7)-1-imidazolyl, 3-(R7)-l-pyrazolyl, 4-(R7)-1-pyrazolyl, 5-(R7)-1-pyrazolyl, 4-(R7)-2-triazolyl, 5-(R7)-2-triazolyl, 4-(R7)-1-triazolyl,
5- (R7)-1-triazolyl, 5-(R7)-1-tetrazolyl a 5-(R7)-2-tetrazolyl, výčet tím však není omezen. Použitelná substituce na atomu dusíku substituentem R7 zahrnuje 1-(R7)-2-tetrazolyl, 2-(R7)-1-tetrazolyl, 4-(R7)-1-piperazinyl, výčet tím však není omezen. Kde je to použitelné, může být kruh substituován jednou nebo vícekrát substituentem R7.
Výhodnými skupinami pro NRi0Ri4, které obsahují heterocyklický kruh jsou (Ru)-1-tetrazolyl, 2-(Ri4)-1-imidazolyl, 5-(Ri4)-2-tetrazolyl, 4-(Ri4)-1-piperazinyl nebo 4- (Ris) -1-piperazinyl.
-20····· ·· · ·« ·· • · · ··· · · · · • ··· ··*· ·· · • ··· ······* · · • · · · · · · · ··· ··· ·· · ·· ··*·
Výhodné kruhy pro R13 zahrnují (2-, 4- nebo 5-imidazolyl), (3-, 4- nebo 5-pyrazolyl), (4- nebo 5-triazolyl[1.2.3] ), (3- nebo 5-triazolyl[1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-,
4- nebo 5-oxazolyl), (3-, 4- nebo 5-isoxazolyl), (3- nebo 5oxadiazolyl[1,2,4]), (2-oxadiazolyl[1,3,4]), (2-thiadiazolyl[1.3.4] ), (2-, 4- nebo 5-thiazolyl), (2-, 4- nebo 5-oxazolidinyl), (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl) nebo (2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl).
Když skupina R7 je nesubstituována nebo substituována heterocyklickým kruhem, jako je imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo thiazolyl, může heterocyklický kruh samotný být nesubstituován nebo substituován substituentem Rg buď na dostupném atomu dusíku nebo na dostupném atomu uhlíku, jako je 1-(Rg) -2-imidazolyl,
1-(R8)-4-imidazolyl, 1-(Rg)-5-imidazolyl, 1-(Rg)-3-pyrazolyl, 1- (Rg) -4-pyrazolyl, 1-(Rg)-5-pyrazolyl, 1- (Rg)-4-triazolyl nebo 1-(Rg)-5-triazolyl. Kde je to použitelné, může kruh být substituován jednou nebo vícekrát substituentem Rg.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ri je -CH2-cyklopropyl, -CH2-cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou OH, tetrahydrofuran-3-yl, (3- nebo 4-cyklopentenyl), benzyl nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo více atomy fluoru a skupina -(CH2)2-4OH; R2 je methyl nebo fluorem substituovaný alkyl a X je skupina YR2.
Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, kde Ri je -CH2• 9 9
-21 9 · · 9 9 · · 9 • 99 9 9 * 9 9 9 9 •99 ·»·«··· · · • · 9 9 9 9 9 ··· 999 ·· · ·· ····
-cyklopropyl, cyklopentyl, 3-hydroxycyklopentyl, methyl nebo skupina CF2H; X je skupina YR2; Y je atom kyslíku; X2 je atom, kyslíku a R2 je skupina CF2H nebo methyl.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou:
4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanon;
cis-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol;
trans-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy— 4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin;
cis-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin a trans-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin.
Následující příklady jsou uvedeny k další ilustraci popsaného vynálezu. Tyto příklady jsou zamýšleny pouze k ilustraci vynálezu a nelze je vykládat k omezení vynálezu jakýmkoli způsobem. Pokud jde o to, co si původci vyhrazují, odkazuje se na patentové nároky uvedené zde dále.
Při podání těchto sloučenin podle tohoto vynálezu se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny způsoby popsanými ve schématu 1.
-22·· « ···· ·· · ·♦ • · · · · · ···· • 9·· 9 999 9 9 9
9999 999· · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
999 ··· ·· · 99 9999
Schéma 1
OH
Br g
nh2 νλν
(a) K2CO3, DMF;
(b) 4-bromfenyllithium, THF;
(c) Mn02, CH2CI2;
-23 ···· • ·· ·· · ·· • · · • · (d) (CH3)3SiCH2Cl, (d) sek-BuLi, TMEDA, THF;
(e) 25% TFA/CH2C12;
(f) methylvinylketon, 10% KOH/C2H5OH;
(g) 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-l,3-dioxaborolan, Pd(PPh3)4, toluen, Na2CO3;
(h) Pd-C/H2;
(i) NaBH4, CH3OH;
(j) ftalimid, PPh3, DIAD;
(k) N2H4 · H2O, EtOH.
3-Cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd, sloučenina 3 ze schématu 1, se může připravit ze 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu, sloučeniny 1 ze schématu 1, alkylací cyklopentylbromidem, sloučeninou 2 ze schématu 1, za přítomnosti uhličitanu draselného nebo jiné vhodné báze s dimethylformamidem jako jedním z několika možných rozpouštědel podle publikovaných způsobů (J. Med. Chem., 41, 821 až 835 (1999)); US patent č. 4 012 495, 3/15/77). Arylace sloučeniny 3 ze schématu 1 za použití například 4-bromfenyllithia (připraví se zpracováním 1,4-dibromobenzenu butyllithiem) v tetrahydrofuranu poskytne 4'-brom-4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzhydrol, sloučeninu 4 ze schématu 1, který se může oxidovat na 4'-brom-4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzofenon, sloučeninu 5 ze schématu 1, za použití například oxidu manganičitého v dichlomethanu. Homologace sloučeniny 5 ze schématu 1 se může uskutečnit zpracováním s a-chlor-a-trimethylsilylmethyllithiem (připraví se zpracováním chlormethyltrimethylsilanu se sek-butyllithiem a tetramethylethylenediaminem v tetrahydrofuranu k získání a,β-epoxysilanu 6 ze schématu 1. Hydrolýza sloučeniny 6 ze schématu 1 zpracováním s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu poskytne 2-(4-bromfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-24• «•9 99 9 99 99
999 9999
999 9999 · 9 9
999 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 9 999999
-4-methoxyfenyl)acetaldehyd, sloučeninu 7 ze schématu 1.
Robinsonova anulace sloučeniny 7 ze schématu 1 za použití methylvinylketonu s hydroxidem draselným v ethanolu poskytne 4-(4-bromfenyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-2-en-l-on, sloučeninu 8 ze schématu 1. Suzukiho kondenzace sloučeniny 8 ze schématu 1 s 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-l,3-dioxaborolanem [připraví se z
2-amino-5-jodpyrimidinu zpracováním s bis(pinakolato)diborem a 1,1 ’-bis (difenylfosfino) ferroce.n) dichlorpalladiem(II) ] za použití tetrakis(trifenylfosfen)palladia(0) s uhličitanem sodným v toluenu, poskytne 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-2-en-l-on, sloučeninu 9 ze schématu 1. Ta se redukuje napřed na 4—[4—(2— -aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanon, sloučeninu 10 ze schématu 1, hydrogenací za použití katalytického palladia na uhlí. Následná redukce ketonu borohydridem sodným v methanolu poskytne cis- a transsměs 4-[4-(2-amínopyrímidin-5-yl)fenyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanolu, sloučeninu 11 ze schématu 1. cis- a trans-isomery se mohou rozdělit bleskovou chromatografií a pak provést zbývající syntézou nezávisle.
Nezávislá Mitsunobuova reakce cis-isomeru sloučeniny 11 ze schématu 1 a trans-isomeru sloučeniny 11 ze schématu lza použití ftalimídu s trifenylfosfinem a diisopropylazodikarboxylátem, následovaná hydrolýzou monohydrátem hydrazinu v ethanolu, poskytne trans- respektive cis-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin, trans isomer sloučeniny 12 ze schématu 1 a cis isomer sloučeniny 12 ze schématu 1.
Následující příklady jsou uvedeny k ilustraci vynálezu. Nejsou zamýšleny k omezení vynálezu žádným způsobem.
44*4
-254 • » 1 » · 4 · ·
44* 4*44 4 * 4 * « · 4 * 4 4 · 4 4 4 • *44 4*4 *44 44 » ·4 4444
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-Cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd
Suspenze 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu (30 g, 0,2 mol), cyklopentylbromidu (35,77 g, 0,24 mol) a uhličitanu draselného (38,6 g, 0,28 mol) v N,N-dimethylformamidu (200 ml) se 3 dny silně míchá. Přidá se voda (300 ml) a směs se extrahuje 4-krát ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 3-krát 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, jednou vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a odpaří k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví jako čirého oranžového oleje (36,47 g ,
%) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,84 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H, J =
8,3 Hz, 1,8 Hz), 7,39 (d, IH, J = 1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 4,86 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,8 - 1,95 (m, 4H), 1,63 (m, 2H).
Příklad 2
4'-Brom-4-cyklopentyloxy~3-methoxybenzhydrol
K roztoku 1,4-dibrombenzenu (25,72 g, 109 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě lázně isopropanol/suchý led pod atmosférou argonu se po kapkách přidá n-butyllithium (43,6 ml 2,5M roztoku v hexanu, 109 mmol). Tato směs se míchá 1 hodinu, během které se vytvoří suspenze. Tato suspenze se kanylou přidá do roztoku
-26♦ 4·4 · ·4 · *· • · 9 4 9 9 4 • 4 · · · · 9 4 · · *
94· 4444444 · 4
4 4 4 4 4 4 •44 9· 9 99 4944
3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (20,0 g, 90,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (140 ml) při teplotě lázně isopropanol/suchý led. Po 1 hodině se reakční směs nechá postupně ohřát na teplotu místnosti a míchá se další 4 hodiny. Reakce se uhasí vodou a poté se extrahuje 3-krát diethyletherem. Spojené organické extrakty se postupně promyjí 1% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem chloridu sodného, pak se vysuší a odpaří. Vyčištění bleskovou chromatografií (silikagel, 17 % ethyl-acetát/83 % hexan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako špinavě bílou tuhou látku (36,78 g, 100 % surový výtěžek).
MS (m/e) : 359 [ (M+1-H2O)+] .
Příklad 3
4'-Brom-4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzofenon
K roztoku 4'-brom-4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzhydrolu (10 g, 0,5 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá oxid manganičítý (24,0 g, 267 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny, pak se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a zbytek se promyje dichlormethanem. Filtrát se odpaří a odparek se krystaluje z ethanolu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (8,2 g, 83 %).
MS (m/e): 375 [(M+l)+] .
Příklad 4
2-(4-Bromfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)acetaldehyd
-27««•·· ·· · · · »9 ·« · · · · · · · · • · · · · · · · · · *
Í« · · · ···· « · · · • · · | · · ·
Chlormethyltrimethylsilan (1, 875’g/’Í5, 3V mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) pří teplotě -78 °C se zpracuje se sek-butyllithiem (13,0 ml 1,3M roztoku v cyklohexanu, 16,88 mmol), následuje TMEDA (2,4 ml, 16,1 mmol).
Směs se míchá 40 minut, pak se ohřeje na teplotu -55 °C.
Přidá se 4'-brom-4-cyklopentyloxy-3-methoxybenzofenon (4,0 g, 10,6 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá při teplotě -40 °C 0,5 hodiny. Pak se postupně ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 18 hodin. Reakce se uhasí vodným roztokem chloridu amonného a výsledná směs se 3-krát extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, pak roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a odpaří. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografíí (silikagel, 4 % ethyl-acetát/96 % hexan) . Výsledný žlutý olej se míchá v 50 ml 20% kyseliny trifluoroctové v dichlomethanu 1 hodinu a pak se 3-krát promyje vodou, jednou zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou, jednou roztokem chloridu sodného a vysuší (síran sodný). Rozpouštědlo se odpaří k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žlutého oleje (1,757 g, 42,5 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 89,87 (s, 1H) , 7,49 (d, 2H, J =
8,4), 7,07 (d, 2H, J = 8,4), 6,87 (d, 1H, J = 8,2), 6,70 (dd, 1H, J = 2,2, J = 8,3),. 6,68 (d, 1H, J = 2,2).
Příklad 5
4-(4-Bromfenyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexen-l-on
K roztoku 2-(4-bromfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4 • · · • ·
-28• · · ·
-methoxyfenyl)acetaldehydu (2,60 g, 6,7 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá methylvinylketon (670 μΐ, 8,4 mmol). Roztok se míchá při teplotě -10 °C a pomalu se přidá 10% ethanolický roztok hydroxidu draselného (480 μΐ). Po 0,5 hodiny se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se další 1 hodinu. Přidá se voda a ethyl-acetát a směs se neutralizuje 3N kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se 2-krát promyje ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a pak roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a odpaří. Vyčištění bleskovou chromatografií (silikagel, 12 % ethyl-acetát/82 % hexan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako špinavě bílou voskovitou tuhou látku (1,39 g, 47 %).
MS (m/e) : 441 [(M+l)+J, 443 [(M+3)+].
Příklad 6
4-[4-(2-Aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on
K roztoku 4-(4-bromfenyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-onu (1,39 g, 3,17 mmol) v toluenu (50 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (417 mg, 0,36 mmol), následuje 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-l,3-dioxaborolan (2,02 g, 6,1 mmol, připravený podle popisu v Tatsuo Ishiyama; Mlki Murata a Norio Miyaura, J. Org. Chem., 60, 7508-7510 (1995)), ethanol (8 ml) a 2M roztok uhličitanu sodného (8 ml). Reakční směs se míchá pod atmosférou argonu při teplotě 80 °C 18 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje 3-krát ethyl-ace• ·
-29······ 9 9 · · · · · tátem, spojené organické extrakty se promyjí vodou a pak roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a odpaří. Vyčištění bleskovou chromatografií (silikagel, 73 % ethyl-acetát/27 % hexan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bílou tuhou látku (1,2 g, 83 % surový výtěžek).
MS (m/e) : 456 [(M+l)+] .
Příklad 7
4-[4-(2-Aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanon
Suspenze 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-onu (1,2 g, 2,63 mmol) v ethyl-acetátu (20 ml) s palladiem na aktivovaném uhlí (360 mg, 30 % hmotnostně) se míchá pod atmosférou vodíku při atmosférickém tlaku 3 dny, pak se zfiltruje a zbytek se promyje dichlormethanem. Spojený organický roztok se odpaří k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako šedé tuhé látky (1,05 g, 88 % surový výtěžek).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,51 (s, 2H) , 7,44 (d, 2H, J =
8,4) , 7, 38 (d, 2H, J = 8,4), 6,89 (dd, 1H, J = 8,4, J = 2,2) ,
6, 84 (d, 1H, J = 8,4), 6,83 (d, 1H, J ř 2,2 ), 5,21 (s, 2H) ,
4,69 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,48 (m, 4H) , 1,81
(m, 6H) , 1,57 (m, 2H).
Příklad 8
4-[4-(2-Aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklolpentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol
-30φφφφφ «φφ φφ φφ
ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ *
Ιφφφ φφφφφφφ φ · φ φ φ ΦΦΦ
Borohydrid sodný (86,6 mg, 2,29 mmol) se přidá k suspenzi 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanonu (l,05g, 2,29 mmol) v methanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (12,5 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny (suspenze se po 10 minutách přemění na čirý roztok). Přidá se aceton ke zničení přebytečného borohydridu sodného a veškeré rozpouštědlo se odpaří. Odparek se dvakrát odpaří z methanolu, pak se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje vodou, pak roztokem chloridu sodného a vysuší (síran sodný). Odpaření rozpouštědla následované vyčištěním bleskovou chromatografií (silikagel, 5 % methanol/95 % dichlormethan) poskytne cis-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol jako bílou tuhou látku (485 mg, 46 %), MS (m/e): 460 (M+l)+; a trans-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol jako bílou tuhou látku (458 mg, 43 %),
MS (m/e): 460 (M+l)+.
Příklad 9 trans-4-[4-(2-Aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amín
K roztoku cis-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanolu (462 mg, 1,01 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá trífenylfosfin (1,318 g, 5,58 mmol), ftalimid (740 mg, 5,58 mmol) a diisopropylazodikarboxylát (1,0 ml, 5,58 mmol). Tato směs se míchá 18 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel, 3 % methanol/97 % dichlormethan) a výsledný surový trans-4-[4-(2-aminopyrimídin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1• · · · • ·
-31 • O · · · • * · • · · · · · · · v * ··· ·····*’» · * • · · · · » ·
-ftalimidocyklohexan [MS (m/e): 589 (M++l) ] ’š*e*’použíje Bez dalšího čištění.
K roztoku trans-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1-ftalimidocyklohexanu (surový produkt z předchozího kroku) v ethanolu (20 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (2,0 ml) a výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v ethyl-acetátu, pak se 3-krát promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou. Spojené vodné extrakty se jednou promyjí ethyl-acetátem, pak se neutralizují 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a 4-krát extrahují ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, pak vysuší (síran sodný) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištění bleskovou chromatografií (silikagel, 5 % methanol/94 % dichlormethan/1 % hydroxid amonný) následované preparativní HPLC poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bílou tuhou látku (120 mg, 26 %).
MS (m/e) : 459 [ (M+l)+] .
Příklad 10 cis-4-[4-(2-Amínopyrimídin-5-yl)fenyl)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cykohexyl-l-amin
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle postupu v příkladu 9 s tím rozdílem, že se trans-4-[4-(2-aminopyrimídín-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanolem nahradí cis-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol. Vyčištění bleskovou chromatografií (silikagel,
-32«···· ·» » ·· ·· •« · ♦*» · ♦ · ·
9 99 9 9 9 9 V» * • · * * ···♦·*· · » • 9 9 9 9 · 9 9
9 99 9 9 9 9 9 * «·· · % methanol/94 % dichlormethan/1 % hydroxid amonný) následované preparativní HPLC poskytne cis-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin jako bílou tuhou látku (120 mg, 41 %).
MS (m/e): 459 [(M+l)+j.
Příklady využití vynálezu
Příklad A
Inhibiční účinek sloučenin obecných vzorců (I) a (II) na in vitro tvorbu TNF lidskými monocyty
Inhibiční účinek sloučenin obecných vzorců (I) a (II) na in vitro tvorbu TNF lidskými monocyty může být stanoven protokolem podle popisu v Badger a kol., přihláška č. 0 411 754 A2 publikovaná EPO, 6. února 1991 a v Hanna,
WO 90/15534, 27. prosinec 1990.
Příklad B
Ke stanovení in vivo aktivity TNF sloučenin obecných vzorců (I) a (II) byly použity dva modely endotoxického šoku. Protokol použitý v těchto modelech je popsán v Badger a kol., přihláška č. 0 411 754 A2 publikovaná EPO, 6. února 1991 a v Hanna, WO 90/15534, 27. prosinec 1990.
Sloučenina z příkladu 1 zde vykazuje positivní odpověď in vivo při snižování sérových hladin TNF indukovaných injekcí endotoxinu.
Příklad C • · · 9 « · · • ·
-33• 9 · 9 99 9
Isolace isozymů PDE
Fosfodiesterázová inhibiční aktivita a selektivita sloučenin obecných vzorců (I) a (II) se může stanovit za použití baterie 5 různých isozymů PDE. Tkáně použité jako zdroje různých isozymů jsou následující:
1) PDEIb, prasečí aorta;
2) PDEIc, morčecí srdce;
3) PDEIII, morčecí srdce;
4) PDEIV, lidský monocyt a
5) PDEV (rovněž nazývaný Ia), psí trachea.
Fosfodiesterázy Ia, Ib, Ic a III se částečně vyčistí za použití standardních chromatografických postupů [Torphy a Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37, 206 až 214 (1990)]. PDEIV se vyčistí na kinetickou homogenitu sekvenčním použitím aniontoměniče, následovaným heparin-Sepharosovou chromatografií [Torphy a kol., J. Biol. Chem., 267, 1798 až 1804, (1992)].
Aktivita fosfodiesterázy se stanoví podle popisu v protokolu, který popsali Torphy a Cieslinski, Mol.
Pharmacol., 37, 206 až 214 (1990). Ukáží se positivní hodnoty IC50 v nanomolárním až mikromolárním rozmezí pro sloučeniny z pracovních příkladů zde popsaných pro sloučeniny obecných vzorců (I) a (II).

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ
    Ν Á R 0 Κ*Υ *** ·· · «· ·» * * * < ·* « • * · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 φ
    Φ · Φ « · · ·· · 99 9999 'Ζ.ΟΟΖ - ί-u ο
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém
    Ri je skupina - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5) mR6ř skupina
    - (CR4RS) nC (0) NR4 (CR4R5) mR6, skupina
    - (CR4R5) n0 (CR4R5) mR6 nebo skupina -(CR4R5)rR6z kde alkylové částí jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více atomy halogenu;
    m je 0 až 2;
    n je 1 až 4;
    r je 0 až 6;
    R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R6 je atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaný aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové částí, indanyl, indenyl, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuryl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, • ·
    -35• · · · 9 4 · 4
    44 4 · · » • 444 · · * »
    4 9 « · ····
    4 · · ♦ * • 9 · 4
    4 4 ·
    4 4 4 • 44
    44 4 4 4 4 thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující 1 nebo 2 nenasycené vazby, kde cykloalkylová nebo heterocyklická část je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 methylovými skupinami, 1 ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
    za předpokladu, že:
    a) když R6 je hydroxyl, pak m je 2 nebo
    b) když R6 je hydroxyl, pak r je 2 až 6 nebo
    c) když Re je 2-tetrahydropyranyl, 2--tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak m je 1 nebo 2 nebo
    d) když R6 je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak r je 1 až 6;
    e) když n je 1 a m je 0, pak R6 je jiný než atom vodíku ve skupině - (CR4R5) nO {CR4R5) mRg;
    X Y je skupina YR2, atom fluoru, formylamin; skupina NR4R5 nebo S (0) m' ř je atom kyslíku nebo skupina m' je 0, 1 nebo 2; X2 je atom kyslíku nebo skupina NR8;
    • · χ4
    -36je atom vodíku, R9, skupina ORS, Skupina C(O)Rs, skupina C(O)OR8, nebo skupina NR8Rg;
    skupina CN, s kupina C (O) NR8R8
    R2 je nezávisle zvolen ze skupiny -CH3 nebo skupiny
    -CH2CH3 případně substituované 1 nebo více atomy halogenu;
    s je 0 až 4;
    Ar je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R7;
    Z je skupina ORi4, skupina OR15, skupina SR14,
    Skupina S(O)m'R7, skupina S (0) 2NRi0Ri4, skupina NRi0R14, skupina NRi4C(O)R9, skupina NR10C (Y' ) Ri4, skupina NRioC(0)OR7, skupina NR10C (Y' ) NRi0R14, skupina NR10S (0) 2NR10R14, skupina NRi0C (NCN) NRi0Ri4, skupina NR10S(O)2R7, skupina NR10C (CR4NO2) NRioRu, skupina NR10C (NCN) SRg, skupina NR10C (CR4NO2) SR9, skupina NR10C (NR10) NRioRu, skupina NRi0C (O) C (O) NRi0Ri4 nebo skupina NR10C (O) C (O) ORi4;
    Y’ je atom kyslíku nebo síry;
    R7 je skupina -(CR4R5)qRi2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde Ri2 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je nesubstituována nebo substituována jednou nebo vícekrát methylem nebo ethylem nesubstituovaným nebo substituovaným 1 až 3 atomy fluoru; -F; -Br; -Cl; skupinou -N02; skupinou -NR10R11; skupinou -C(O)R8; skupinou -CO2R8; skupinou -O (CH2) 2-4OR8; skupinou -O(CH2)qR8; skupinou ♦ 9
    -37q
    Rl2 • · 9 9 9 9 · 9
    999 99 9 ·* 9 9· ·9*Φ
    -CN; skupinou -C (0) NR10Ri0; skupinou -0 (CH2) qC (O)NRioRii; skupinou O (CH2) qC (O) R9; skupinou -NRi0C (O) NRioRn; skupinou -NRi0C (O) Ru; skupinou -NR10C (O) 0R9; skupinou -NRioC (0) Ri3; skupinou -C (NRi0) NRioRn; skupinou -C (NCN) NRioRn; skupinou -C (NCN) SRg; skupinou -NRioC (NCN) SR9 ; skupinou -NRi0C (NCN) NRioRn; skupinou -NRioS (O2R9; skupinou -S(O)m-Rg; skupinou -NRioC(0)C(0)NRioRii; skupinou -NR10C (O) C (O) R10 nebo Rl3ř je O, 1 nebo 2;
    je R10, skupina OR14, skupina OR15, skupina SR14, S(0)m'R7, skupina S (O) 2NRi0Ri4, skupina NR10R14, skupina NRi4C(O)Rg, skupina NRi0C (Y' ) R14, skupina NRioC(0)OR7, skupina NRioC (Y' ) NRi0Ri4, skupina NR10S (O) 2NRi0Ri4, skupina NRioC (NCN) NR10R14, skupina NR10S (O) 2R7, skupina NRioC (CR4NO2) NR10R14, skupina NRioC (NCN) SRg, skupina NR10C (CR4NO2) SRg, skupina NRioC (NR10) NR10Ri4, skupina NR10C (O) C (O) NR10Ri4 nebo skupina NRioC (O) C (O) OR14 nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo (2-, 3- nebo 4-pyridyl) , pyrimidinyl, pyrazolyl, (1- nebo 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furyl, (2- nebo 3-thienyl), chinolyl, naftyl nebo fenyl, kde každý z (2-, 3nebo 4-pyridylu), pyrimidinylu, pyrazolylu, (1nebo 2-imidazolylu), pyrrolylu, piperazinylu, piperidinylu, morfolinylu, furylu, (2- nebo 3-thienylu), chinolylu, naftylu nebo fenylu může být substituován skupinou OR14, skupinou OR15, skupinou SR14, skupinou S(0)m'R7, skupinou S (O) 2NRi0Ri4, skupinou NRi0Ri4, skupinou NRi4C(O)Rg,
    -38skupinou NR10C (Y') R14, skupinou NRioC(0)OR7, skupinou NR10C (Y' ) NRi0Ri4, skupinou NR10S (O) 2NRi0Ri4, skupinou NR10C (NCN) NR10R14, skupinou NR10S (O) 2R7, skupinou NR10C (CR4NO2) NR10R14, skupinou NRi0C (NCN) SR9, skupinou NR10C (CR4NO2) SRg, skupinou NR10C (NR10) NR10R14, skupinou NR10C (O) C (O) NR10R14 nebo skupinou NR10C(O)C(O)ORi4;
    r8 je nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo Rg;
    r9 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy vodíku případně substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;
    R10 je skupina ORg nebo Rn;
    Rn je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy fluoru nebo když Ri0 a Rn jsou uspořádány v NR10R11, mohou dohromady s atomem dusíku tvořit 5až 7-členný kruh sestávající z atomu uhlíku nebo z atomu uhlíku a 1 nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;
    R13 je oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl nebo thiadiazolyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je připojen přes atom uhlíku a každý může být nesubstituován nebo substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylu 1 až 3 atomy fluoru;
    -39• * · ······· 9 9 • · · · · · · » · 9 ·· · · · *
    R14 je atom vodíku nebo R7 nebo když R8 a Ri4 jsou uspořádány v NR8Ri4, mohou dohromady s atomem dusíku tvořit 5- až 7-členný kruh sestávající z atomu uhlíku nebo z atomu uhlíku a 1 nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;
    R15 je skupina C(O)Ri4, skupina C(O)NR8Ri4, skupina
    S(O)qNR8Ri4 nebo skupina S(O)qR7, kde q je 0, 1 nebo 2;
    za předpokladu, že:
    (f) R7 není alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je -CH2~cyklopropyl, -CH2-cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou OH, tetrahydrofuran-3-yl, (3- nebo 4-cyklopentenyl), benzyl nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo více atomy fluoru a skupina -(CH2)2-4OH;
    R2 je methyl nebo fluorem substituovaný alkyl a X je skupina yr2.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je -CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, 3-hydroxycyklopentyl, methyl nebo skupina CF2H; X je skupina YR2; Y je atom kyslíku; X2 je atom, kyslíku a R2 je skupina CF2H nebo methyl.
    -40999 · *
    9 99 ··· 9999999
    9 9 9 9 9 •» 9 99 9
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je cis-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanol;
    trans-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy— 4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin;
    cis-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin a trans-4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexyl-l-amin.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce (II) /0 (JI) ve kterém je skupina - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5) mRg/· skupina
    - (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5)mR6, skupina
    - (CR4R5) n0 (CR4R5)mR6 nebo skupina -(CR4R5)rR6, kde alkylové části jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více atomy halogenu;
    je 0 až 2;
    je 1 až 4;
    je 0 až 6;
    -41 φ 9 9 9 9 · 9 9 ««« ···· 9 * 9 « · 9 9 9999 · 9 9 9 • · 9 9 9 9 9
    999 99 9 99 99·9
    R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R6 je atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovaný aryloxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, indanyl, indenyl, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuryl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující 1 nebo 2 nenasycené vazby, kde cykloalkylová nebo heterocyklická část je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 methylovými skupinami, 1 ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
    za předpokladu, že:
    a) když R6 je hydroxyl, pak m je 2 nebo
    b) když R6 je hydroxyl, pak r je 2 až 6 nebo
    c) když R6 je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak m je 1 nebo 2 nebo
    d) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, pak r je 1 až 6;
    e) když n je 1 a m je 0, pak R6 je jiný než atom vodíku ve skupině - (CR4R5) nO (CR4R5) mRe/
    -42···· ·» · * · « φ φφφ · · φ · φ · · · · φ ·« • · φ φ • Φ · ·· · je skupina YR2, atom fluoru, skupina NR4R5 nebo formylamin;
    Y je atom kyslíku nebo skupina S(O)m«;
    m' je 0, 1 nebo 2;
    X2 je atom kyslíku nebo skupina NR8;
    X4 je atom vodíku, Rg, skupina OR8, skupina CN,
    Skupina C(O)R8, skupina C(O)OR8, skupina C(O)NR8R8 nebo skupina NR8R8;
    R2 je nezávisle zvolen ze skupiny -CH3 nebo skupiny
    -CH2CH3 případně substituované 1 nebo více atomy halogenu;
    s je 0 až 4;
    Ar je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R7;
    Y’ je atom kyslíku nebo síry;
    R7 je skupina -(CR4R5)qRi2 nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R12 nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je nesubstituována nebo substituována jednou nebo vícekrát methylem nebo ethylem nesubstituovaným nebo substituovaným 1 až 3 atomy fluoru; -F; -Br; -Cl; skupinou -NO2; skupinou -NR10R11; skupinou -C(O)R8; skupinou -CO2R8; skupinou -O (CH2) 2-4OR8; skupinou -O(CH2)qR8; skupinou
    -43««·· ·« · ·· ·· • · · · ♦ · * · ··· · · * ♦ · · * • · · ······· · · • · · · · · · «·· ·· * ·· ···♦
    -CN; skupinou -C (0) NR10R10; skupinou -O (CH2) qC (O)NRioRn; skupinou O (CH2) qC (O) Rg; skupinou -NRi0C (O)NR10R11; skupinou -NRi0C (O) Rn; skupinou -NR10C (O) 0R9; skupinou -NR10C (O) R13; skupinou -C (NR10) NR10R11; skupinou -C (NCN) NRioRu; skupinou -C(NCN)SR9; skupinou -NR10C (NCN) SR9 ; skupinou -NR10C (NCN) NR10R11; skupinou -NRi0S(O2R9; skupinou -S(O)m'R9; skupinou -NR10C (O) C (O) NR10R11; skupinou -NRi0C (O) C (O) R10 nebo R13;
    q je O, 1 nebo 2;
    R12 je Rioz skupina OR14, skupina OR15, skupina SR14,
    S(O)m-R7, skupina S (O) 2NRioRi4, skupina NR10R3.4, skupina NRi4C(O)R9, skupina NRi0C (Y’) R14, skupina NRi0C(O)OR7, skupina NRi0C (Y') NR10R14, skupina NR10S (O) 2NRi0Ri4z skupina NR10C (NCN) NR10R14, skupina NR10S (O) 2R7, skupina NRi0C (CR4NO2) NR10R14, skupina NR10C (NCN) SR9, skupina NRi0C (CR4NO2) SR9, skupina NRi0C (NR10) NR10R14, skupina NRi0C (O) C (O) NRi0Ri4 nebo skupina NR10C (O) C (O) 0R14 nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo (2-, 3- nebo 4-pyridyl), pyrimidinyl, pyrazolyl, (1- nebo 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furyl, (2- nebo 3-thienyl), chinolyl, naftyl nebo fenyl, kde každý z (2-, 3nebo 4-pyridylu), pyrimidinylu, pyrazolylu, (1nebo 2-imidazolylu), pyrrolylu, piperazinylu, piperidinylu, morfolinylu, furylu, (2- nebo 3-thienylu), chinolylu, naftylu nebo fenylu může být substituován skupinou OR14, skupinou OR15, skupinou SR14, skupinou S(O)m-R7, skupinou S (O) 2NRi0Ri4, skupinou NR10R14, skupinou NRi4C(O)R9,
    -44· • ·· · »
    ► ·· skupinou NR10C (Υ’) R14, skupinou NRi0C(O)OR7, skupinou NR10C (Y' ) NR10R14, skupinou NRi0S (O) 2NR10R14, skupinou NR10C (NCN) NR10R14, skupinou NRi0S(O)2R7, skupinou NR10C (CR4NO2) NR10R14, skupinou NRi0C (NCN) SR9ř skupinou NR10C (CR4NO2) SRg, skupinou NR10C (NR10) NR10R14, skupinou NR10C (O) C (O) NR10R14 nebo skupinou NRi0C(O)C(O)OR14;
    Rg je nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo R9;
    Rg je alkylová skupina s 1 až 4 atomy vodíku případně substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;
    R10 je skupina OR8 nebo Rn;
    Rn je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy fluoru nebo když R10 a Rn jsou uspořádány v NR10R11, mohou dohromady s atomem dusíku tvořit 1 až 7 členný kruh sestávající z atomu uhlíku nebo z atomu uhlíku a 1 nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;
    R13 je oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl nebo thiadiazolyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je připojen přes atom uhlíku a každý může být nesubstituován nebo substituován 1 < nebo 2 alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylu 1 až 3 atomy fluoru;
    -45'««· ·♦ · ·* ·· • · φ · · · · · ·«· · · ♦ · · · ♦ • · · ········ · • · · · » · · • f · ·« * ♦* ·»»·
    Ri4 je atom vodíku nebo R7 nebo když R8 a R14 jsou uspořádány v NR8Ri4, mohou dohromady s atomem dusíku tvořit 1 až 7 členný kruh sestávající z atomu uhlíku nebo z atomu uhlíku a 1 nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;
    R15 je skupina C(O)Ri4, skupina C(O)NR8R14, skupina
    S(O)qNR8Ri4 nebo skupina S(O)qR7, kde q je 0, 1 nebo 2;
    za předpokladu, že:
    (f) R7 není alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy fluoru;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde Ri je -CH2-cyklopropyl, -CH2-cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou OH, tetrahydrofuran-3-yl, (3- nebo 4-cyklopentenyl), benzyl. nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo více atomy fluoru a skupina -(CH2)2-4OH;
    R2 je methyl nebo fluorem substituovaný alkyl a X je skupina YR2·
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5 nebo 6, kde Ri je -CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, 3-hydroxycyklopentyl, methyl nebo skupina CF2H; X je skupina YR2; Y je atom kyslíku; X2 je atom, kyslíku a R2 je skupina CF2H nebo methyl.
    -46• 44 4 • ·· • 4 4 • 4 4 4 • 444444
    4 4 4
    4« 9 • 4 49 • 4 « «
    4 4 4
    4 4 4 • 4 9
    4· 4494
  8. 8. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)fenyl]-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexanon.
  9. 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
  10. 10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 5 až 8 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
  11. 11. Způsob léčení zánštlivé choroby vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou pacientovi, který to potřebuje.
CZ2002460A 1999-08-10 2000-08-10 1,4-Substituované 4,4-diarylcyklohexany CZ2002460A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14803499P 1999-08-10 1999-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002460A3 true CZ2002460A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=22523946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002460A CZ2002460A3 (cs) 1999-08-10 2000-08-10 1,4-Substituované 4,4-diarylcyklohexany

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6518306B1 (cs)
EP (1) EP1202955A4 (cs)
JP (1) JP2003522129A (cs)
KR (1) KR20020022102A (cs)
CN (1) CN1368952A (cs)
AU (1) AU6763900A (cs)
BR (1) BR0013230A (cs)
CA (1) CA2378990A1 (cs)
CO (1) CO5190716A1 (cs)
CZ (1) CZ2002460A3 (cs)
HU (1) HUP0202936A3 (cs)
IL (1) IL148032A0 (cs)
MX (1) MXPA02001471A (cs)
NO (1) NO20020597L (cs)
NZ (1) NZ516620A (cs)
PL (1) PL353360A1 (cs)
TR (1) TR200200347T2 (cs)
WO (1) WO2001010385A2 (cs)
ZA (1) ZA200201036B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002088079A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
WO2005100291A2 (en) * 2004-04-08 2005-10-27 Wyeth Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde
ATE413398T1 (de) * 2004-04-08 2008-11-15 Wyeth Corp Thioamidderivate als progesteronrezeptormodulatoren
US7825265B2 (en) 2004-05-04 2010-11-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptors
CN1997618A (zh) * 2004-05-04 2007-07-11 阿卡迪亚医药公司 对雌激素受体具有活性的化合物
KR100694873B1 (ko) * 2005-05-26 2007-03-13 주식회사 대인정밀 정수기
TW200716536A (en) * 2005-06-09 2007-05-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Vitamin D compounds
CA2702225A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Diphenyl substituted cycloalkanes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69328778T2 (de) * 1992-04-02 2000-11-23 Smithkline Beecham Corp Verbindungen für die behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
JPH07278038A (ja) * 1994-04-01 1995-10-24 Sumitomo Chem Co Ltd 多官能ビニルエーテル化合物
HUT78042A (hu) * 1994-12-23 1999-06-28 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CA2208444A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
UY25338A1 (es) * 1998-01-07 2001-08-27 Smithkline Beecham Corp Método para tratar copd

Also Published As

Publication number Publication date
TR200200347T2 (tr) 2002-06-21
WO2001010385A3 (en) 2001-08-16
PL353360A1 (en) 2003-11-17
AU6763900A (en) 2001-03-05
HUP0202936A3 (en) 2003-11-28
HUP0202936A2 (hu) 2002-12-28
ZA200201036B (en) 2003-04-30
MXPA02001471A (es) 2002-07-02
NO20020597L (no) 2002-04-03
IL148032A0 (en) 2002-09-12
CO5190716A1 (es) 2002-08-29
EP1202955A2 (en) 2002-05-08
NZ516620A (en) 2004-03-26
JP2003522129A (ja) 2003-07-22
KR20020022102A (ko) 2002-03-23
BR0013230A (pt) 2002-04-23
CA2378990A1 (en) 2001-02-15
NO20020597D0 (no) 2002-02-06
CN1368952A (zh) 2002-09-11
EP1202955A4 (en) 2004-02-11
WO2001010385A2 (en) 2001-02-15
US6518306B1 (en) 2003-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002460A3 (cs) 1,4-Substituované 4,4-diarylcyklohexany
JPH10511398A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
US5861421A (en) 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
WO1996038150A1 (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
HUT78042A (hu) 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HUT77356A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
AU708007B2 (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
JP2002503200A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連する化合物
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
WO1996019988A1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
WO1999052848A1 (en) Phosphodiesterase isoenzyme denominated 4 (pde 4) inhibiting compounds
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
MXPA97004739A (en) Monomeros de 3,3- (disustitude) ciclohexan-1-ona and components related
JPH10511657A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
EP0799031A1 (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohexane dimers and related compounds
WO1996019986A1 (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohexane monomers and related compounds
CA2328250A1 (en) Phosphodiesterase isoenzyme denominated 4 (pde 4) inhibiting compounds
EP0801566A1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ylidine acetate monomers and related compounds