HUT77356A - 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77356A
HUT77356A HU9701912A HU9701912A HUT77356A HU T77356 A HUT77356 A HU T77356A HU 9701912 A HU9701912 A HU 9701912A HU 9701912 A HU9701912 A HU 9701912A HU T77356 A HUT77356 A HU T77356A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
optionally substituted
compounds
group
alkyl
Prior art date
Application number
HU9701912A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul E. Bender
Siegfried Benjamin Christensen IV.
Joseph M. Karpinski
M. Dominic Ryan
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of HUT77356A publication Critical patent/HUT77356A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Cí' mer^dcre^és-Tökonveg^yüieteikre, ezeket a vegyületeket tartalmaVv’ «<-{(< !> / '7 fll zó gyógyszerkészítményekre^ teváfebá. β vegyületek allergiás és gyulladásos betegségek kezelésében, valamint a tumor nekrózis faktor (TNF) képződésének gátlására történő felhasználására vonatkozik . <Α,
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
Rx - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5) mR6, -(CR4R5)rR6, - (CR4R5) nO (CR4R5) mR6,
- (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5) mR6; m 0, 1 vagy 2; n 0, 1, 2, 3 vagy 4;
0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
< 1
- 2 • · ··
R4 és R5 hidrogénatom vagy szénatomos alkilcsoport;
Rg hidrogénatom, metil-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-alkil-, indanil-, indenil-, policikloalkil-, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranil- és cikloalkilcsoport;
azzal a mogköté33el>—hogy--~
a) ha Rg hidroxicsoport, akkor m 2; vagy
b) ha Rg hidroxicsoport, akkor m 2, 3, 4,5vagy 6; vagy
c) ha Rg 2-tetrahidropiranil-, 2-tQtrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy íh^tetrahidrotienilcsoport, akkor m 1 vagy 2; vagy^
d) ha Rg 2-tetrahi<ditopiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidpdruril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkorxr 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
e) Jra ni, és m 0, akkor a - (CR4R5) n0 (CR4R5)mR6 csoέ—-portban Rs hidrogénatomtól eltérő·;-X YR2, fluoratom, NR4R5 vagy formil-amino-csoport;
Y oxigénatom vagy S(0)m.;
m’ 0, 1 vagy 2;
X2 oxigénatom vagy NR8;
X3 hidrogénatom vagy X;
Xtj-hidrogénatom,—Giano^·,—R^,——C(Q)R-8, C(O)NR8R8, NR8R-8;R2 adott esetben szubsztituált metil- vagy etilcsoport; s 0, 1, 2, 3 vagy 4;
W alkil, alkenil- vagy alkinilcsoport; és
R3 COOR14, C(O)NR4R14 vagy R7;
Z OR14, Or15/ SR14, S(O)miR7, S(O)2NR10R14, NR4qR44,
NR14C(O)R9, NR1oC(Y’)R14, NR10C(O)OR7, NR1OC(Y’)NR1OR14,
- 3 • · ·· •··· *·
NR10S (0) 2NR10R14, NR10C (NCN)NR1oR14, NR10S(O)2R7,
NR10C (CR4NO2) NR10Rí4, NR1oC(NCN)SR9, NR10C (CR4NO2) sr9,
NR10C(NR10)NR10Ri4, NR10C (0) C (0) NR10R14 vagy
NR10C (0) C (0) 0R14;
Y' oxigén- vagy kénatom; ί>η<-’η (ykJ csoport, fluor-, bróm-, klóratom, nitro-, ~NR10Rii, -C(O)R8, -CO2Rq, -0 (CH2) 2_4OR8, -O(CH2)qR8, ci/áno-,
-C(O)NR10Rn, -O(CH2)qC(O)NR10R1:L, -0 (CH2UC (0) R9, -NR-^qC (0) NR10Rn, -NR]_qC (0) R]_]_, -Ní^qC (0) 0R9,
-NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Rn, -/(NCN) NR10Rn,
-C(NCN)SR9, -NR1oC(NCN)SR9, -NXi0C(NCN)NR10R1;l,
-NR10S (O)2R9, -S(O)m,R9, -NR10C(O)C(O)NR10Ri:l,
-NR10C(O)C(O)R10 vagy R13; / q 0, 1 vagy 2; / r12 r13' cikloalkil- vagy/adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;
R8 hidrogénatom vagy R9;
R9 és RX1 adott esetiben szubsztituált alkilcsoport;
R10 0R8 vagy R/;
NRiorh és NR/14 heteroatomos gyűrűt képezhet;
R13 adott/esetben szubsztituált heteroarilcsoport;
R14 hidrogénatom vagy R7;
R-15 >£(0)Ri4, C(O)NR8R14, S(O)qNR8R14 vagy S(0)qR7, / q 0, 1 vagy 2;
azzal: a megkötéssel, hogy (/ R7 nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsz-tituált 1-^4 szénatomos alkilcsupui Lol1:-KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY u Muhi
64.155/DE x
• · ·
S.B.G. & K.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest. Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
3,3- (DISZUBSZTITUÁLT) -l-CIKLOHEXANOL-MÖNOMEREKÉS ROKON ι Λ it' w ι ?ΛΤΓΥ0ΤιΓ.ΤΕΙΚ
VOé 'rXlEp. Kti liTWlifd'/FK
SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION,
King of Prussia, PA, US
Feltalálók:
CHRISTENSEN, Siegfried, Β., IV, Philadelphia, PA, US
KARPINSKI, Joseph, M., Pottstown, PA, US
RYAN, M., Dominic, Pottstown, PA, US
BENDER, Paul, E., Cherry Hill, NJ, US
A bejelentés napja: 1995. 12. 21.
Az elsőbbség napja: 1994. 12. 23.
08/363,126 US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/16840
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/19977 • ··f ·· ·
- 2 A találmány új 3,3-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol monomerekre és rokon vegyületeikre, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, továbbá a vegyületek allergiás és gyulladásos betegségek kezelésében, valamint a tumor nekrózis faktor (TNF) képződésének gátlására történő felhasználására vonatkozik.
Az asthma bornchiale komplex, többtényezős betegség, amelyet externalis stimulusok hatására fellépő reverzibilis légúti beszűkülés és a légutak hiperaktivitása jellemez.
Az asztma új terápiás hatóanyagainak azonosítását megnehezíti, hogy a betegség kifejlődéséért többféle mediátor felelős. Valószínűtlennek tűnik, hogy egyetlen mediátor hatásainak az eliminálása lényeges hatást gyakorolna a krónikus asztma mindhárom komponensére. A mediátor megközelítés alternatívája lehet a betegség kórélettanáért felelős sejtek aktivitásának a szabályozása.
Az egyik ilyen lehetőséget az cAMP (ciklikus adenozin-3’,5’-foszfát) koncentrációinak a növelése. A ciklikus AMP-ről a korábbiakban már kimutatták, hogy a cAMP egy második messenger, amely a legkülönbözőbb hormonokra, neurotranszmitterekre és hatóanyagokra adott biológiai válaszreakciókat közvetíti [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Experta Medica, 17-29 (1973)]. Amikor a megfelelő agonista hozzákapcsolódik a specifikus sejtfelületi receptorokhoz, adenilát-cikláz aktiválódik, amely a Mg -ATP-t fokozott sebességgel cAMP-vé alakítja át.
A ciklikus AMP az extrinszik (allergiás) asztma kóréletta3 ···· ·· · · ·· • · · · · · • · · · · · · · ·· • * · «·····«··· · nához hozzájáruló sejtek legtöbbjének — de nem mindegyikének — az aktivitását módosítja. A cAMP mennyiségének növelése tehát a következő előnyös hatásokat eredményezné: 1) a légúti simaizomsejtek relaxálása; 2) a hízósejt mediátor felszabadulás gátlása; 3) a neutrofil degranulációs szuppresszálása; 4) a bazofil degranuláció gátlása; és 5) a monocita és makrofág aktiváció gátlása. Ennek megfelelően az adenilát-ciklázt aktiváló vagy a foszfodiészterázt gátló vegyületeknek szuppresszálniuk kell a légúti simaizomsejtek és a különféle gyulladásos sejtek nem megfelelő aktivációját. A cAMP inaktiválásának a sejtszintű mechanizmusát a 3’-foszfodiészter kötés azon hidrolízise képezi, amelyet az izozimek családjának egy vagy több tagja, nevezetesen a ciklikus nukleotid-foszfodiészterázok (PDE-k) okoznak.
A közelmúltban arra is rámutattak, hogy egy eltérő ciklikus nukleotid-foszfodiészteráz (PDE) izozim, az úgynevezett PDE IV felelős a cAMP lebomlásáért a légúti simaizomsejtekben és a gyulladásos sejtekben [Torphy, Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets fór Növel Anti-asthmatic Agents in New Drugs fór Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd. (1989)]. A vizsgálatok azt jelzik, hogy ennek az enzimnek a gátlása nemcsak simaizomsejt-relaxációt eredményez, hanem a monociták és a neutrofilek aktiválásának gátlása mellett a hízósejtek, bazofilek és neutrofilek degranulációját is szuppresszálja. Ezenkívül a PDE IV inhibitorok előnyös hatásai jelentősen fokozhatok, ha a targetsejtek adenilát-cikláz aktivitását megfelelő hormonokkal vagy autakoidokkal fokozzuk, annak megfelelően, ahogyan ·········· · ·· · · ·· az in vivő történik. A PDE iV inhibitorok hatásosak lehetnek az asztmás tüdőben, ahol a protaglandin E2 és a prosztaciklin koncentrációja magasabb (a protaglandin E2 és a prosztaciklin az adenil-cikláz aktivátora). Az ilyen vegyületek egyedi megoldást nyújthatnak az asthma bornchiale farmakoterápiájához, és jelentős előnyökkel rendelkezhetnek a jelenleg kapható hatóanyagokhoz képest.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a tumor nekrózis faktor (TNF) képződését is (a tumor nekrózis faktor egy szérum glikoprotein) . A tumor nekrózis faktor túlzott vagy szabályozatlan képződése számos betegséget befolyásol vagy súlyosbít; az ilyen betegségek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és más arthriticus állapotok; szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, felnőtt légzőszervi distressz-szindróma, cerebralis malaria, krónikus tüdőgyulladás, szilikózis, pulmonalis sarcoidosis, csontreszorpciós betegségek, reperfúziós sérülés, graft versus hőst reakció, allograft rejectio, fertőzés következtében fellépő láz vagy myalgia, például influenza, fertőzés vagy rosszindulatú betegség következtében fellépő másodlagos cachexia, humán acquired immuné deficiency syndrome (AIDS) következtében fellépő másodlagos cachexia, AIDS, ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex; AIDS related complex), keloidképződés, hegszövetképződés, Crohn-féle betegség, ulcerativ colitis vagy pyrexia; valamint számos autoimmun-betegség, például sclerosis multiplex, autoimmun diabetes és • « szisztémás lupus erythematos’is.
Az AIDS a T-limfocitáknak a Humán Immunodéiiciency Vírus (HÍV) által okozott fertőzéséből alakul ki. A HIV-nek eddig legalább három típusát vagy törzsét azonosították, úgymint HIV-1, HÍV-2 és HIV-3. A HIV-fertőzés következtében a T-sejt által közvetített immunitás sérül és a fertőzött egyedekben súlyos opportunisticus fertőzések és/vagy nem szokásos neoplazmák jelentkeznek. A HIV-nek a T-limfocitákba történő belépése a T-limfociták aktivációját igényli. A T-sejt aktiváció után a vírusok, például a HIV-1 vagy HIV-2 megfertőzik a T-limfocitákat, és az ilyen vírusprotein-expressziót és/vagy -replikációt a Tsejt aktiváció közvetíti vagy tartja fenn. Amikor az aktivált T-limfocita HIV-vel fertőződik, a HÍV génexpresszió és/vagy a HÍV replikáció lehetővé tételéhez a T-limfocitának folyamatosan aktivált állapotban kell maradnia.
A citokinek, közelebbről a tumor nekrózis faktor, mivel szerepet játszanak a T-limfocita aktiválásban, beépülnek az aktivált T-sejt által közvetített HÍV protein expresszióba és/vagy vírusreplikációba. Egy HIV-fertőzéses egyed esetén a citokin aktivitás megzavarása, például a citokinképződés gátlása, nevezetesen a tumor nekrózis faktor képződésének a gátlása elősegíti a T-sejt aktiváció fennmaradásának korlátozását, miáltal csökken a korábban nemfertőzött sejtek HIV-fertőzésének az előrehaladása, és ennek eredményeként lelassul vagy eliminálódik a HIV-fertőzés által okozott immun-diszfunkció kifejlődése. A HIV-fertőzés fennmaradásában monociták, makrofágok és ezekkel rokon sejtek, például Kuppfer-sejtek és gliasejtek is szerepet • ·
- 6 játszanak. Ezek a sejtek, például a T-sejtek targetsejtekként szolgálnak a viralis replikáció számára, és a viralis replikáció intenzitása ezeknek a sejteknek az aktivációs állapotától függ [lásd: Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of Hív Infection, Advances in Immunology, Vol. 57 (1989)]. Korábban már azt is igazolták, hogy a monokinek, például a tumor nekrózis faktor, monocitákban és/vagy makrofágokban aktiválják a HÍV replikációt [lásd: Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87), 782784 (1990)], amelyből az következik, hogy a monokinképződés vagy -aktivitás gátlása elősegíti a HÍV kifejlődésének korlátozását, annak megfelelően, ahogyan azt a fentiekben a T-sejtekkel kapcsolatban részleteztük.
A tumor nekrózis faktor különféle szerepeket betöltve más vírusfertőzésekbe is beépül. Az ilyen fertőzéseket okozó vírusok közé tartozik — egyebek mellett — például a cytomegalovirus (CMV), az influenzavírus, az adenovirus, valamint a herpeszvírus .
A tumor nekrózis faktor élesztő- és más gombás fertőzésekkel kapcsolatban is szerepet játszik. A Candida albicans esetén a korábbiakban már bebizonyították, hogy humán monocitákban és természetes ölősejtekben in vitro TNF-képződést indukál [lásd: Riipi et al., Infection and Immunity, 58 (9), 2750-2754 (1990); Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164, 389-395 (1991);
Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35 (10), 20462048 (1991); valamint Luké et al., Journal of Infectious Diseases, 162, 211-214 (1990)] .
A tumor nekrózis faktor hátrányos hatásainak egy további • · ·· ·· • · • · · · szabályozási lehetőségét nyújtja az olyan vegyületek alkalmazása, amelyek gátolják a tumor nekrózis faktort az arra rászoruló emlősökben. Jelentős igény mutatkozik olyan vegyületek iránt, amelyek felhasználhatók az olyan, tumor nekrózis faktor által közvetített betegségek kezelésére, amelyeket a tumor nekrózis faktor túlzott vagy nem szabályozott képződése súlyosbít vagy okoz.
A jelen találmány egyik tárgyát az (I) általános képletű vegyületek
— amelyek képletében jelentése - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5)mRg, - (CR4R5) n0 (CR4R5)mRg, - (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5)mRg vagy -(CR4R5)rRg általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak;
m értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott • · ·· ·« · · ·· • · · · · · • ··· · · ·· ·· • · · · ···· ···· · · esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkil-csoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;
azzal a megkötéssel, hogy
a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;
vagy
b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3,
4, 5 vagy 6; vagy
c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy
d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a - (CR4R5) nO (CR4R5)mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;
X jelentése YR2 általános képletű csoport, fluoratom, NR4R5 • · · · • ··· · · · · • · · ········ • · · · · · általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;
Y jelentése oxigénatom vagy S(0)m« általános képletű csoport;
*2 *3
X4 m’ értéke 0, 1 vagy 2;
jelentése oxigénatom vagy NRg általános képletű csoport; jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével; jelentése hidrogénatom, cianocsoport, Rg, OR8, C(0)R8, C(O)NR8R8, vagy NR8R8 általános képletű csoport; jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport; értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és jelentése COOR44, C(O)NR4R44 vagy R7 általános képletű csoport;
jelentése OR44, OR15, SR44, S(O)miR7, S (0) 2NR4qRi4, NR4qR44, NR14C(O)R9, NR10C(Y’)Ri4z NR10C(O)OR7, NR1oC(Y’)NR1oR14,
NR10S (0) 2NR10Ri4, NR10C (NCN) NR1oR14,
NR4qS (0) 2^7/
NRiqC (cr4N02) nr10r14,
NR10C (NCN) SRg,
NR10C (CR4NO2) SRg,
NR10C (NR10) NR10Ri4,
NR10C (O) C (O) NR1oR14 vagy
NR10C(0)C(0)0R14 általános képletű csoport;
Y* jelentése oxigén- vagy kénatom;
R7 jelentése -(CR4R5)qR12 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a -(CR4R5)qRi2 általános képletű csoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metil- 10 • · ·· *w
- · · ·· • · · · · · • ··· · · · · ·· » ·· ····· «··· · « »· ·· · · ·· cianocsoport,
-0(CH2)qC(0)R9, -NR10C(O)OR9, -C(NCN)NR10R11,
-NRkjCÍNCNJNRíoRh, vagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NR10Rllz -C(O)Rg, -CO2R8,
-0 (CH2)2_4ORq, -O(CH2)qR8 általános képletű csoport,
-C(O)NR10Rn, -OÍCH^qCÍONRioRn,
-NR|qC (0) NRioRllz -NR^gC (0) Rji,
-NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Rnz
-C(NCN)SR9, -NR10C (NCN) sr9,
-NR10S (0) 2R9, “S(O)miR9, —NRjqC (O) C (0) NRioRH/ ~NR|qC (0) C (0) R10 vagy R^3 általános képletű csoport;
q értéke 0, 1 vagy 2;
jelentése azonos R13 jelentésével, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy adott esetben szubsztituált aril- vagy a heteroarilcsoport következők közül: 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, pirimidil-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2-imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport; jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy azonos R9 jelentésével;
jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése ORg vagy R1X általános képletű csoport;
R1X jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
- 11 ha R10 és R14 jelentése NR10Rn általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
R13 jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport: oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R13 az R12-n vagy az R13-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R13 gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben
1-3 fluoratommal szubsztituált;
R14 jelentése hidrogénatom vagy azonos R7 jelentésével; vagy ha Rg és R44 jelentése NR8R14 általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csopor- 12 * ν ·»« « · » • · · · ··«· ··« ·· ·· ♦ »
tót képezhet;
R15 jelentése C(0)R14, C(O)NR8R14, S(O)qNR8R14 vagy
S(O)qR7 általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2;
azzal a megkötéssel, hogy (f) R7 nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.
A találmány magában foglalja azokat a gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítószert tartalmaznak.
A találmány magában foglal továbbá egy eljárást a PDE IV enzimatikus aktivitásának (vagy katalitikus aktivitásának) a módosítására vagy gátlására emlősökben, köztük emberekben, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás allergiás vagy gyulladásos betegség kezelésére, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek, ezen belül embernek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás asztma kezelésére, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek, ezen belül embernek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
A találmány magában foglal továbbá egy eljárást a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására emlősökben, köztük embe- 13 rekben, amelynek során egy árra rászoruló emlősnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét. Az eljárás felhasználható bizonyos TNF által közvetített betegségek profilaktikus kezelésére vagy megelőzésére is.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás Humán Immunodeficiency Vírus (HÍV) által fertőzött ember kezelésére, amelynek során a betegnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét.
Az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk más, olyan vírusfertőzések kezelésében is, amelyekben a vírusok érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben a vírusok in vivő TNF képződést indukálnak.
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk élesztő- és más gombafertőzések kezelésében is, amelyekben az élesztő- és más gombák érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben az élesztő- és más gombák in vivő TNF képződést indukálnak.
A találmány magában foglal tehát egy eljárást a PDE IV enzimatikus aktivitásának (vagy katalitikus aktivitásának) a módosítására vagy gátlására, valamint a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására egy arra rászoruló emlősben, amelynek során az emlősnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
A foszfodiészteráz IV inhibitorok jól alkalmazhatók különféle, például az alábbiakban felsorolt allergiás és gyulladásos betegségek kezelésére: asztma, krónikus bronchitis, atopic dér- 14 ······· · ·· • · · · · · • ··· ·· ·· ·· • ·· ·····«···· · • · ·· · · ·· matitis, urticaria, allergiás rhinitis, allergiás conjunctivitis, tavaszi conjunctivitis, eosinophil granuloma, psoriasis, rheumatoid arthritis, szeptikus sokk, ulcerativ colitis, Crohn-féle betegség, a myocardium és az agy reperfúziós sérülése, krónikus glomerulonephritis, endotoxikus sokk és felnőtt légzőszervi distressz-szindróma. Ezenkívül a PDE IV inhibitorok felhasználhatók a diabetes insipudus és központi idegrendszeri rendellenességek, például a depresszió és a vegyes infarktusos dementia kezelésére is.
A találmány szerinti eljárással kezelhető vírusok közé azok tartoznak, amelyek a fertőzés eredményeként tumor nekrózis faktort termelnek, illetve azok, amelyek érzékenyek az (I) általános képletű TNF inhibitorok által közvetve vagy közvetlenül okozott gátlásra, például amelyek replikációja az említett gátlás hatására csökken. Az ilyen vírusok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: HIV-1, HIV-2 és HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovírus és a vírusok Herpes csoportja, egyebek mellett például a Herpes zoster és a Herpes simplex.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás Humán Immunodeficiency Vírus (HÍV) által fertőzött ember kezelésére, amelynek során a betegnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét.
A találmány szerinti vegyületeket a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására rászoruló állatok állatgyógyászati kezelésében is felhasználhatjuk. Az állatokban előforduló, terápiásán vagy profilaktikusan kezelhető, tumor nekrózis faktor által
- 15 ···· ·· · · ·· • · · · · · • ··· ·· ·· ·· • ·· ·········· · közvetített betegségek közé’a fentiekben említettek tartoznak, amelyek közül külön említendők a vírusfertőzések. Az ilyen fertőzést okozó vírusok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: Feline (macska) Immunodéticiency Vírus (FIV) és más retrovirusok, például a lovakat fertőző anaemiavirus, a kecske arthritis vírus, a visna vírus, a maedi vírus és más lencsevírusok.
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk élesztő- és más gombafertőzések kezelésében is, amelyekben az élesztő- és más gombák érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben az élesztő- és más gombák in vivő TNF képződést indukálnak. A találmány szerinti eljárás szempontjából kiemelt jelentőségű a gombás meningitis. Az (I) általános képletű vegyületeket más hatóanyagokkal együtt is beadhatjuk például szisztémás élesztő- vagy gombafertőzések esetén. A gombafertőzések kezelésére alkalmas egyéb hatóanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: az úgynevezett polymixinek osztályába tartozó vegyületek, például Polymycyn B; az imidazolok osztályába tartozó vegyületek, például clotrimazole, econazole, miconazole és ketoconazole; a triazolok osztályába tartozó vegyületek, például fluconazole és itranazole; valamint az úgynevezett Amphotericinek osztályába tartozó vegyületek, különösen az Amphotericin B és a liposzomális Amphotericin B.
Az (I) általános képletű vegyületeket ezenkívül felhasználhatjuk gombaellenes, antibakteriális és vírusellenes hatóanyagok toxicitásának gátlására és/vagy csökkentésére, amelynek
- 16 • · · · · · • · · · ·«·· · • · ·· során egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az Amphotericinek osztályába tartozó vegyületek, különösen az Amphotericin B toxicitásának gátlása és/vagy csökkentése érdekében alkalmazhatjuk.
A jelen leírásban alkalmazott ”1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, és amennyiben a szénlánc hosszát külön nem határozzuk meg, 1-10 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-csoport stb.
Az alkenilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, és amennyiben a szénlánc hosszát külön nem határozzuk meg, 2-6 szénatomos alkenilcsoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: vinil-, 1-propenil-, allil- és 2-butenilcsoport.
A cikloalkilcsoport vagy a cikloalkil-alkil-csoport kifejezés 3-7 szénatomos csoportokra vonatkozik, amilyen — egyebek mellett — például a következők: ciklopropil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Az arilcsoport vagy aralkilcsoport kifejezés, amennyiben másképpen nem jelöljük, egy aromás gyűrűből vagy gyűrűrendszerből származó 6-10 szénatomos csoportot jelent, amilyen például — egyebek mellett — a fenil-, a benzil-, a fenetil- és a naftilcsoport. Az arilcsoport előnyösen monociklusos csoport,
- 17 ······· · ·· • · · · · · • ··· ·· · · ·· • *· ·····«···· · ·· · · · · ·« például fenilcsoport. Az aíkillánc ezekben az esetekben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelöl.
A heteroarilcsoport kifejezés egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás csoportokra vonatkozik.
A halogénatom kifejezés magában foglalja az összes halogénatomot, azaz a klór-, fluor-, bróm- és jódatomot.
Az IL-1 képződésének gátlása, az IL-1 képződését gátló, illetve a TNF képződésének gátlása vagy a TNF képződését gátló kifejezés a következőkre utal:
a) a túlzott in vivő IL-1 vagy TNF koncentrációk normál szintre vagy a normál szint alá csökkentése emberben az IL-1 — a sejtek, köztük a monociták és makrofágok általi — in vivő felszabadulásának gátlása útján;
b) a túlzott in vivő IL-1 vagy TNF koncentrációk normál szintre vagy a normál szint alá csökkentése emberben a transzlációs vagy transzkripciós szinten történő reguláció útján;
c) az IL-1 vagy a TNF közvetlen szintézisének a transzlációt követő gátlása útján történő reguláció.
A TNF által közvetített betegség kifejezés magában foglalja az összes olyan betegséget, amelyben a tumor nekrózis faktor szerepet játszik, például magának a TNF-nek a képződésével, vagy a citokin, ezen belül például az IL-1 vagy az IL-6
TNF által okozott felszabadulásával. TNF által közvetített betegségnek tekintjük tehát az olyan betegségeket is, amelyekben az IL-1 az egyik fő komponens, és ahol az IL-1 képződése vagy hatása a TNF-re adott válaszreakcióban fokozódik. A TNF-β (vagy más néven lymphotoxin) szoros struktúrális homológiát mutat a • ·
- 18 TNF-a-val (vagy más néven cachectinnel). Mivel mindegyik hasonló biológiai válaszreakciókat indukál és ugyanahhoz a sejtreceptorhoz kötődik, továbbá a találmány szerinti vegyületek a TNF-a-t és a TNF-p-t egyaránt gátolják, a TNF-a-t és a TNF-0-t együttesen TNF vagy tumor nekrózis faktor néven említjük, hacsak az adott konkrét esetben másképpen nem jelöljük. A találmány szerinti megoldás alkalmazásával előnyösen a TNF-a-t gátoljuk.
A citokin kifejezés magában foglal bármely kiválasztott (szekretált) polipeptidet, amely hatást gyakorol a sejtek működésére, illetve bármely molekulát, amely az immun-, a gyulladásos vagy a haemopoeticus válaszreakciókban módosítja a sejtek közötti kölcsönhatásokat. A citokin magában foglalja — egyebek mellett — a monokineket és a limfokineket, függetlenül attól, hogy ezeket milyen sejtek termelték.
A HIV-fertőzött személyek kezelésében történő felhasználásra szolgáló találmány szerinti megoldás által gátolt citokinnek olyannak kell lennie, amely szerepet játszik (a) a Tsejt aktiváció és/vagy az aktivált T-sejt által közvetített HÍV gén expresszió és/vagy replikáció iniciálásában és/vagy fenntartásában; és/vagy (b) bármely citokin által kötvetített betegséghez kapcsolódó problémában, amilyen például a cachexia vagy az izomdegeneráció. Előnyösen a citokin TNF-a.
Az (I) általános képletű vegyületek mindegyike felhasználható a TNF — előnyösen makrofágok, monociták vagy makrofágok és monociták általi — képződésének arra rászoruló emlősökben, köztük emberekben történő gátlására. Az (I) általános képletű
- 19 ···· ·· · · ·· • · · · · · • ··· ·· ·· ·· « · · ··*···*··» * • · ·· · · ·· vegyületek mindegyike felhasználható a PDE IV enzimatikus vagy katalitikus aktivitásának gátlására vagy szabályozására, valamint az ily módon közvetített betegségek kezelésére.
Előnyös vegyületek a következők.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben Rx jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, a halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben jelentése egy vagy több fluoratommal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport. A halogénatom szubsztituált alkilcsoport előnyösen 1-2 szénatomos, és legelőnyösebb a trifluor-metil-, a fluor-metil-, a difluor-metil-, az 1,1,2,2-tetrafluor-etil, a 2,2,2-trifluor-etil- és a 2,2-difluor-etil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös R]_ szubsztituensei közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők:
adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált ciklopropil-metil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenilcsoport, fenilcsoport, 3-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált benzilvagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, - (CH2) 1-3O (CH2) q_2CH3, - (CH2) i_3C (0) 0 (CH2) 0-2CH3 és -(CH2)2_4OH általános képletű csoport .
Amennyiben R]^ olyan szubsztituenst jelent, amelynek része egy CR4R5 általános képletű csoport, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport. A (CR4R5)n vagy a (CR4R5)m általános képletű csoportok esetén lehetőség nyílik az egyedi metiléncsoport elágazására is; az ismétlődő metilén- 20 ·· · · ·· · · ·········· · ·· · * ·· csoportok egymástól függetlenek, például ha egy (CR.4R.5)n általános képletű csoportban n értéke 2, az általános képlet jelenthet egy -CH2CH(CH3)- képletű csoportot is. Az ismétlődő metiléncsoport vagy az elágazó szénhidrogéncsoport hidrogénatomjai adott esetben egymástól függetlenül fluoratommal helyettesíthetők, például a fentiekben ismertetett előnyös szubsztitúcióknak megfelelően.
Amennyiben jelentése 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, az ilyen szubsztituensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.2]oktil-, biciklo[3.2.1]oktil-, triciklo[5.2.1.02'6] decil-csoport stb. (további ilyen csoportokat ismertetnek például a WO 87/06576. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben) .
W jelentése előnyösen 3-5 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport. Alkenil-, illetve alkinilcsoportok esetén az adott csoportban egy vagy két kettős, illetve hármas kötés lehet. Legelőnyösebben W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport.
Z jelentése előnyösen ORi4, ORi5< SR]^, S(O)m.R7, S (0) 2NR^qR^4, NRiqR^, NR^CÍOJRg, NR|qC(O)Rj4, NR|qC(O)OR7, NR10C(O)NR10Ri4, NR10S(O)2NR10Ri4, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR1oC (CR4NO2)NR10R14, NR1oC(NCN)SR9, NR10C (CR4NO2) SR9, NR10C (NR10) NR10Ri4, NR10C (0) C (0) NR10R14 vagy NR10C (0) C (0) 0R14 általános képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben X jelentése előnyösen YR2 általános képletű csoport, amelyben Y jelentése oxigén- 21 ···· ·· · « ·· • · · · · · • ··· ·· ·· ·· • ·· ·········· « ·· ·· · · ·· atom. Az (I) általános képletű vegyületekben X2 jelentése előnyösen oxigénatom. Az (I) általános képletű vegyületekben X3 jelentése előnyösen hidrogénatom. Amennyiben alkalmazható, R2 jelentése előnyösen adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport. A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben fluoratom. Még előnyösebben R2 jelentése metilcsoport vagy fluorszubsztituált alkilcsoport, különösen 1-2 szénatomos alkilcsoport, például trifluor-metil-, difluor-metil- vagy 2,2-difluor-etil-csoport. Legelőnyösebb a difluor-metil- és a metilcsoport.
R3 jelentése COOR14, C(O)NR4R14 vagy R7 általános képletű csoport.
Előnyösen R7 jelentése adott esetben szubsztituált - (CH2) 0_2 (2-, 3- vagy 4-piridil), - (CH2) T_2 (2-imidazolil), -(CH2)2(4-morfolinil), -(CH2)2(4-piperazinil), - (CH2)!_2(2-tienil), - (CH2)!_2(4-tiazolil) általános képletű csoport, adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.
Ha az NR10Rn általános képletű csoportban R10 és R^ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képeznek, az ilyen csoportok előnyös példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: 1-imidazolil-, 2(Rg)—1—imidazolil—, 3-(Rg)-1-pirazolil-, Ι-triazolil-, 2-triazolil-, 5-(Rg)-1-triazolil-, 5-(Rg)-2-triazolil-, 5-(R8)-l• ·
- 22 -tetrazolil-, 5-(Rg)-2-tetrázolil-, Ι-tetrazolil-, 2-tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil-, 4-(Rg)-1-piperazinil- vagy pirrolilcsoport.
Ha az NR10R14 általános képletű csoportban R4q és R44 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képeznek, az ilyen csoportok előnyös példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: Ι-imidazolil-, 1-pirazolil-, Ι-triazolil-, 2-triazolil-, Ι-tetrazolil-, 2-tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil- vagy pirrolilcsoport. A megfelelő gyűrűs csoportok további R7 szubsztituenseket hordozhatnak — ahol lehetséges — egy alkalmas nitrogénatomon vagy szénatomon, annak megfelelően, ahogyan azt az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertettük. Az ilyen szénatomon szubsztituált csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 2-(R7)-1-imidazolil-, 4-(R7)-1-imidazolil-, 5-(R7)-1-imidazolil-, 3-(R7)-1-pirazolil-, 4-(R7)-1-pirazolil-, 5-(R7)-1-pirazolil-, 4-(R7)-2-triazolil-, 5-(R7)-2-triazolil-, 4-(R7)-1-triazolil-, 5-(R7)-1-triazolil-, 5—(R7)— -1-tetrazolil- és 5-(R7)-2-tetrazolil-csoport. Az ilyen nitrogénatomon R7 csoporttal szubsztituált csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 1-(R7)-2-tetrazolil-, 2-(R7)-1-tetrazolil- és 4-(R7,-1-piperazinil-csoport. Ahol erre lehetőség van, a gyűrűs csoportot egy vagy több R7 csoport szubsztituálhatja.
···· ·*·«
- 23 A heterociklusos csoportot tartalmazó NR10R14 általános képletű csoportok előnyös példái közé tartoznak a következők: 5-(R14)-1-tetrazolil-, 2-(R14)-1-imidazolil-, 5-(R14)-2-tetrazolil-, 4-(R14)-1-piperazinil- és 4-(R15)-1-piperazinil-csoport.
Az R13 szubsztituens jelentésében szereplő csoportok előnyös példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport; 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport; 1,2,3-triazol-4- vagy -5-il-csoport; 1,2,4-triazol-3vagy -5-il-csoport; 5-tetrazolilcsoport; 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport; 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport; 1,2,4-oxadiazol-3vagy -5-il-csoport; 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport; 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport; 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport; 2-, 3- vagy 5-oxazolidinilcsoport; 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport; valamint 2-, 4- vagy 5-imidazolidinilcsoport.
Amennyiben az R7 csoport adott esetben heterociklusos csoporttal, például imidazolil-, pirazolil-, pirimidinil-, triazolil-, tetrazolil- vagy tiazolilcsoporttal szubsztituált, adott esetben a heterociklusos csoport önmagában is Rg csoporttal szubsztituált lehet egy alkalmas nitrogén- vagy szénatomon. Ilyenek például a következő csoportok: 1-(Rg)-2-imidazolil-csoport; 1-(R8)-4-imidazolil-csoport; 1-(R8)-5-imidazolil-csoport; 1-(R8)-3-pirazolil-csoport; 1-(Rg)-4-pirazolil-csoport; l-(Rg)-5-pirazolil-csoport; 1-(Rg)-4-triazolil-csoport; vagy l-(Rg)-5-triazolil-csoport. Ahol erre lehetőség van, a gyűrűs csoportot egy vagy több Rg csoport szubsztituálhatja.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ame·· ·
- 24 • · · · · · • ··· ·· · · · · • · · · ···« ···· · · • · · · * · ·♦ lyekben
Rx jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált ciklopropil-metil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-,
4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenilcsoport, 3-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált benzil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és -(CH2)2_4OH általános képletű csoport;
R2 jelentése metilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport;
W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;
R3 jelentése R7 csoport, ahol
R7 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;
X jelentése YR2 általános képletű csoport; és
Z jelentése ORi4, OR15, NR10R14 vagy NR14C(O)Rg általános képletű csoport.
Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben
Rl jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxi-ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;
X jelentése YR2 általános képletű csoport;
Y jelentése oxigénatom;
X2 jelentése oxigénatom;
X3 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;
W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport; és
R3 jelentése adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport.
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, ·· · ·· · · · · • ··· ·· · · ·· • ·· te···· ··· te · · ·· ·· · · ·»
- 25 » hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formákban is létezhetnek. Ezek közül néhány még eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező, egymástól különböző diasztereomerek formájában is lehet. Valamennyi ilyen típusú vegyület a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány oltalmi köre kiterjed a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóira is. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé az olyan sók tartoznak, amelyek gyógyszerészeti felhasználásra alkalmasak. Ez azt jelenti, hogy a sók megőrzik az alapvegyület biológiai aktivitását, továbbá felhasználásuk, illetve a betegségek kezelésében történő alkalmazásuk során nem fejtenek ki nemkívánt vagy káros hatást.
A gyógyszerészetileg elfogadható sókat standard módszerekkel állítjuk elő. Például az alapvegyületet feloldjuk egy alkalmas oldószerben, majd egy bázis savaddiciós sójának az előállításakor az oldatot egy szerves vagy szervetlen sav feleslegével reagáltatjuk, illetve ha a molekula például karboxilcsoportot tartalmaz, az oldatot egy szerves vagy szervetlen bázis feleslegével reagáltatjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítószert, valamint meghatározott mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségben van jelen, ami megfelelő fiziológiai válaszreakciót vált ki, illetve ha ennél kisebb mennyiségben tartalmazza a gyógyszerkészítmény a hatóanyagot, a felhasználónak a készítmény két vagy több egységét kell alkalmaznia a ke- 26 ···· ·. · · ·* • · · · · · • ♦ ·· · · · « ·· • ·· ···*»······ · ·· ·· · · ·· zelés kívánt hatásának eléréséhez. A találmány szerinti készítményeket szilárd, folyékony vagy gázhalmazállapotú formában állíthatjuk elő. Ezt a három formát át is alakíthatjuk egymásba a beadást megelőzően, például amikor egy szilárd anyagot aeroszolként, illetve ha egy folyadékot spray vagy aeroszol formájában juttatunk be a kezelendő szervezetbe.
A készítmény, illetve a gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígítószer jellegét természetesen a választott beadási mód, például a parenteralis, topicalis, orális vagy inhalációs beadás határozza meg.
Helyi (topicalis) alkalmazás esetén a gyógyszerkészítmény bőrre, szemre, fülbe vagy orrba történő beadásra alkalmas krém, kenőcs, híg kenőcs, lotion, paszta, aeroszol vagy csepp formájában lehet.
A parenteralis beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény stéril, injektálható folyadék, illetve vizes vagy nemvizes szuszpenzió formájában lehet.
Az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény tabletta, kapszula, por, pellet, ostya, gyógycukorka, szirup, folyadék vagy emulzió lehet.
Amennyiben a gyógyszerkészítményt oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk, a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható hordozók vagy hígítószerek példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: vizes rendszerek esetén víz; nemvizes rendszerek esetén etanol, glicerin, propilénglikol, kukoricaolaj, gyapotmagolaj, mogyoróolaj, szezámolaj, folyékony paraffin és ezek keverékei; szilárd rendszerek esetén laktóz, ka- 27 »··» ·ν · · * » · · · · • ··* · · · · «« • 9 · 9999999999 9
99 9 9 99 olin és mannit; és aeroszol-rendszerek esetén difluor-diklór-metán, klór-trifluor-metán, valamint sűrített szén-dioxid. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozókon és hígítószereken kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények más összetevőket, például stabilizátorokat, antioxidánsokat, prezervatívumokat, síkosítóanyagokat (lubrikánsokat), szuszpendálószereket, viszkozitásmódosító anyagokat stb. is tartalmazhatnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzáadott komponensek nem csökkentik a találmány szerinti gyógyszerkészítmények terápiás hatását.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkémiai hagyományos módszereinek alkalmazásával, a kívánt végtermék jellegének megfelelően állítjuk elő.
A készítményekben a hordozók vagy hígítószerek mennyisége változó, de előnyösen a hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának a nagyobb részét alkotják. Amennyiben a hígítószer szilárd anyag, a készítményben a hígítószer a szilárd hatóanyag mennyiségénél kisebb, nagyobb vagy azzal egyenlő mennyiségben lehet jelen.
Az (I) általános képletű vegyületet szokásosan egy olyan készítmény formájában adjuk be a kezelendő alanynak, amely készítmény a hatóanyagot olyan, nemtoxikus mennyiségben tartalmazza, amely elég egy olyan betegség szimptómáinak a gátlásához, amely betegségben szerepük van a leukotriéneknek. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények körülbelül 0,01-5,0 tömeg% mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, és az ilyen készítményeket a preventív vagy kuratív hatáshoz elegendő mennyiségben visszük fel a károsodott területre. Orális vagy parenterális
- 28 beadás esetén a készítmény 'dózisai 50 mg és 1000 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A készítményt például napi 1-5 alkalommal adhatjuk be, amelynek eredményeként a teljes napi dózis mennyisége körülbelül 50 mg és körülbelül 5000 mg közötti értékű lehet.
A találmány szerinti vegyületek beadása esetén semmilyen el nem fogadható toxikus hatás nem várható.
Előállítási eljárások
Az (I) általános képletű vegyületeket az ezen a területen jártas szakember az alábbi példákban ismertetett eljárásoknak megfelelően egyszerűen elő tudja állítani. A példákban egyedileg nem ismertetett vegyületeket az alábbiakkal analóg eljárások alkalmazásával lehet szintetizálni.
1. reakcióvázlat
(1/1)
a) Pd(PPh3)4, PPh3, Cul, R3X, piperidin.
Az (I) általános képletű vegyületeket, például az 1. reakcióvázlat szerinti (1/2) általános képletű vegyületeket például
- 29 » * V · · · * ··« ί Η ·· • · · ····»«··<« φ »· ·· « ·<
a Brandsma-féle eljárásnak [Brandsma et al., Syn. Comm., 20, 1889 (1990)] megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 1. reakcióvázlat szerinti (1/1) általános képletű acetilénszármazékot — amelynek képletében Z jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy Z szubsztituenssé konvertálható csoport — alkalmas oldószerben, például egy aminban, egy alkalmas katalizátor, például egy réz(I)-halogenid és egy kétértékű vagy zéróértékű palládiumvegyület, például trifenil-foszfin-palládium jelenlétében egy megfelelő R3X általános képletű halogeniddel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy R3 szubsztituenssé átalakítható csoport — reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében ha m’ értéke 0, 1 vagy 2, akkor X vagy X3 jelentése bróm-, jódatomtól, nitro-, aminocsoporttól vagy S(O)miR2 általános képletű csoporttól eltérő, és Z jelentése hidroxicsoport, egy (2) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében R]_ jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy Rj szubsztituenssé konvertálható csoport, X vagy X3 jelentése a fentiekben az (I) álta* · ···· ···· ·
- 30 lános képletnél meghatározott vagy egy X vagy X3 szubsztituenssé konvertálható csoport, és R3 jelentése egy láncvégi hármas kötést tartalmazó csoport — egy alkalmas nemreaktív oldószerben, például 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy egy alkoholban egy alkalmas redukálószerrel, például lítium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenssel, disziamil-boránnal, lítium-alumínium- tris z (terc-butoxid)-dal vagy nátrium-[tetrahidrido-borát] (1—) reagenssel reagáltatunk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében Z jelentése hidroxicsoport. Az olyan (2) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében =Z' egy aldehid-védőcsoportot, például egy dimetil-acetált vagy egy dioxolánt jelent, analóg eljárással, majd az aldehid védőcsoportjának eltávolításával, és az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert további átalakításokkal előállíthatjuk a további olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z’ jelentése oxigénatomtól eltérő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében Z jelentése amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport, egy olyan (2) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^ jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy R^ szubsztituenssé konvertálható csoport, X vagy X3 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X vagy X3 szubsztituenssé konvertálható csoport, egy alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, egy alkalmas redukálószer, például nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) jelenlétében egy ammóniumsóval, például am• ·
- 31 mónium-formiáttal, metil-amin—hidrokloriddal vagy dimetil-amino—hidrokloriddal reagáltatunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése aminocsoport, alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy (2) általános képletű alkoholt — amelyek képletében Z jelentése hidroxicsoport, Rx jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy Rí szubsztituenssé konvertálható csoport, és X vagy X3 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X vagy X3 szubsztituenssé konvertálható csoport — egy imid, például ftálimid jelenlétében egy foszfinnal, például trifenilfoszfinnal és egy azo-dikarboxilát-észterrel reagáltatunk, majd például egy alkoholos oldószerben hidrazinolízist hajtunk végre .
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése SR44 általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (2) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R^ jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy Rj^ szubsztituenssé konvertálható csoport, és X vagy X3 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X vagy X3 szubsztituenssé konvertálható csoport — egy megfelelő aprotikus oldószerben egy merkaptán fémsójával, például egy NaSR14 általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése merkaptocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (2) általános képletű alkoholt — amelyek képletében Z jelentése hidroxicso• ·
- 32 port — merkapto-ecetsav jelenlétében egy foszfin, például trifenil-foszfin és egy azo-dikarboxilát-észter komplexével reagáltatunk, majd az így nyert merkapto-acetátot hidrolizáljuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése hidroxicsoport, a szakterületen jól ismert standard alkoholinverziós eljárásokkal egymásba átalakíthatok. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező, egymástól különböző diasztereomerek formájában is létezhetnek. Az ilyen izomereket standard kromatográfiás módszerekkel választhatjuk el. Az ilyen izomereket egymástól függetlenül átalakíthatjuk, például az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, különféle 0-, S- és N-alkilezési, szulfamidálási, imidálási, oxidációs vagy acilezési eljárásokkal az olyan (I) általános képletű további vegyületekké, amelyek képletében Z jelentése hidroxi-, merkapto- és aminocsoporttól eltérő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben NR13R14 egy gyűrűs csoportot, például egy 1-tetrazolil- vagy 2-tetrazolilcsoportot jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z jelentése kilépő csoport, például mezil-oxi-, tozil-oxi-csoport, klór- vagy brómatom, egy HNR13R24 általános képletű vegyület, például egy 5-(R14)-tetrazol megfelelő fémsójával reagáltatunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése mezil-oxi-, tozil-oxi-csoport, klór- vagy brómatom, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek képletében Z jelentése
- 33 • · te · · • ··· te te te te · te • · · · · · · ·*·· · ·· ·· · · ·· hidroxicsoport.
A kémiailag érzékeny funkciós csoportok átmeneti átalakításával (védésével, majd a védőcsoportok eltávolításával) bővíthetjük a találmány szerinti vegyületek előállítási lehetőségeit .
a) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X vagy X3 jelentése formil-amino-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan vegyületet, amelyben X vagy X3 jelentése aminocsoport, formilezünk; a szabad aminocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy védett aminocsoportról eltávolítjuk a védőcsoportot. Az ezen a területen jártas szakember számára a megfelelő védőcsoportok jól ismertek [lásd például: Greene, T. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and
Sons, New York (1991)].
b) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X vagy X3 jelentése bróm-, jódatom vagy SR2 általános képletű csoport, a védett formájából hasonló módon szabaddá tett aminból, az aminocsoport diazotálásával és diazónium-helyettesítésével állíthatjuk elő.
c) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X vagy X3 jelentése nitrocsoport, a védett formájából hasonló módon szabaddá tett aminból, az aminocsoport nitrocsoporttá történő oxidálásával állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlat (1/1) általános képletű vegyületeit például a 08/131053. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal analóg módon ál- 34 • ·· líthatjuk elő.
2. reakcióvázlat
(2/1) (2/2)
A 2. reakcióvázlatnak megfelelően konvertáljuk a ketonokat a megfelelő alkoholokká, illetve más, a fentiekben meghatározott Z szubsztituensekké.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z és R3 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, illetve Z vagy R3 szubsztituenssé konvertálható csoport, alternatív módon a megfelelő ketonokból, például a 2. reakcióvázlat szerinti (2/1) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk az alábbi előállítási eljárások, valamint bizonyos 3-ciklohexanon-intermedierek és a 08/131053. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárások alkalmazásával .
Az (I) általános képletű vegyületeket olyan prekurzorokból is előállíthatjuk, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom. Ezekben az esetekben olyan (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek a ciklohexángyűrű 1-es pozíciójában fór• · · · • ·
- 35 milcsoporttal, a 3-as helyzetében pedig egy ketál-védőcsoport formájában védett karbonilcsoporttal rendelkeznek (a 3-as helyzetű karbonilcsoportot úgy védjük, hogy a karbonil-vegyületet inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, csökkentett hőmérsékleten dimetil-(diazo-metil)-foszfonát és kálium-terc-butoxid keverékével reagáltatjuk; a megfelelő feldolgozást követően eltávolítjuk a keton védőcsoportját). így olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek C=CH képletű csoporttal rendelkeznek. A keton védőcsoportjának eltávolítása előtt az acetilént megfelelő körülmények között egy erős bázissal, majd egy R3L általános képletű alkilezőszerrel — amelynek képletében L jelentése kilépő csoport — reagáltathatjuk, majd eltávolítva a keton védőcsoportját olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerhetünk, amelyek OCR3 általános képletű csoporttal rendelkeznek.
Az olyan intermediereket, amelyekben X vagy X3 jelentése formil-amino-csoport, és Z jelentése oxigénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy az utolsó lépésben egy olyan vegyületet formilezünk, amelyben Z jelentése védett karbonilcsoport, és X jelentése aminocsoport, amely aminocsoportot úgy alakítunk ki, hogy a védett aminocsoportról eltávolítjuk a védőcsoportot. Az ezen a területen jártas szakember számára a megfelelő védőcsoportok jól ismertek [lásd például: Greene, T. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and
Sons, New York (1991)].
c) Azokat az intermediereket, amelyekben X vagy X3 jelentése bróm- vagy jódatom, a védett formájából hasonló módon sza- 36 ···· ·· · · · · » · · · · • ··· ·· ·· ·· • ·· ·········· ·· ·· · · ·· baddá tett aminból, az aminocsoport diazotálásával és Sandmeyer-reakcióval végzett diazónium-helyettesítésével állíthatjuk elő.
d) Azokat az intermediereket, amelyekben X vagy X3 jelentése nitrocsoport, a védett formájából hasonló módon szabaddá tett aminból, az aminocsoport nitrocsoporttá történő oxidálásával állíthatjuk elő.
e) Azokat az intermediereket, amelyekben Y jelentése S(O)m« általános képletű csoport, ahol m’ értéke 1 vagy 2, és Z jelentése oxigénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan kiindulási intermedierben, amelyben Y jelentése kénatom, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert körülmények között oxidáljuk az SR2 általános képletű csoportot.
A 2. reakcióvázlatnak megfelelően konvertáljuk a ketonokat a megfelelő alkoholokká, illetve más, a fentiekben meghatározott Z szubsztituensekké.
3. reakcióvázlat
(3/2) (3/1)
a) PdCl2, CuCl2, NaO2CCH3, CO, CH3OH.
• ·
- 37 • ··· · · ·· · · • ·· ·········· *· ·· · · ··
Alternatív módon például a Tsuji-féle eljárásnak [Tsuji et al., Tetrahedron Letters, 21, 849 (1980)] megfelelően eljárhatunk úgy is, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 3. reakcióvázlat szerinti (3/1) képletű acetilénszármazékot alkalmas alkoholban, például metanolban, egy alkalmas bázis mint savmegkötő szer, például nátrium-acetát jelenlétében, egy megfelelő fémsó, például egy rézsó és katalitikus mennyiségű palládiumsó alkalmazásával oxidatív karbonilezésnek vetünk alá, és így egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet [3. reakcióvázlat (3/2) képletű vegyületet] nyerünk. Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket a ketonnak a fentiekben ismertetett átalakításai útján, illetve ettől függetlenül az észtercsoport standard konvertálásával, például átészterezésével vagy amidálásával átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké. A keton kiindulási vegyületek előállítása megtalálható például a PCT/US94/10815. számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
Az olyan intermedierek előállításához, amelyek képletében ha m* értéke 1 vagy 2, akkor X vagy X3 jelentése bróm-, jódatomtól, nitro-, aminocsoporttól vagy S(O)m>R2 általános képletű csoporttól eltérő, egy (2') általános képletű vegyületet
XT' (2')
- 38 — amelynek képletében Rx jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy Rx szubsztituenssé konvertálható csoport, X jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X szubsztituenssé konvertálható csoport, X2 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X2 szubsztituenssé konvertálható csoport, X3 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X3 szubsztituenssé konvertálható csoport, és X4 jelentése ellenion (például lítium, magnétiumion stb.) — egy (3') általános képletű vegyülettel
(3’) — amelynek képletében X5 jelentése például metoxi-, etoxi-, izopropil-oxi-csoport stb. — reagáltatunk, majd a megfelelő feldolgozás után egy olyan (4’) általános képletű vegyületet nyerünk,
(4’) amelynek képletében Rx jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy Rx szubsztituenssé konvertál- 39 ···· ·♦ « · • ··· ható csoport, X jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X szubsztituenssé konvertálható csoport, X2 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X2 szubsztituenssé konvertálható csoport, X3 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X3 szubsztituenssé konvertálható csoport (lásd a WO 91/15451. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést). Egy ilyen (4*) általános képletű vegyületnek egy megfelelő R3 prekurzorral végzett Michael-tipusú reakciója egy (I) általános képletű vegyületet eredményez. Például dietil-alumínium-cianid alkalmazásával egy olyan (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, amelynek képletében Rx jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy R^ szubsztituenssé konvertálható csoport, X jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X szubsztituenssé konvertálható csoport, X2 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X2 szubsztituenssé konvertálható csoport, X3 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy X3 szubsztituenssé konvertálható csoport, és R3 jelentése cianocsoport.
Az olyan intermediereket, amelyekben a 3-as helyzetű szubsztituens formilcsoport, és Z jelentése oxigénatom, a keton megfelelő védése, például egy ketál útján történő védése után olyan más intermedierekből állíthatjuk elő, amelyekben a 3-as helyzetű szubsztituens cianocsoport, és Z jelentése oxigénatom. Az ilyen vegyületekben a cianocsoportot például diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd a reakciókeveréket megfelelő • ·
- 40 módon feldolgozzuk.
A Tsuji-féle eljárásban jól alkalmazhatjuk a 3. reakcióvázlat szerinti (3/2) általános képletű vegyületeket. Az igy előállított intermediereket a ketonnak a fentiekben ismertetett átalakításai útján, illetve ettől függetlenül az észtercsoport standard konvertálásával, például átészterezésével vagy amidálásával alakíthatjuk át (I) általános képletű vegyületekké.
4. reakcióvázlat
(4/1)
a) PdCl2, CuCl2, NaO2CCH3, CO, CH3OH.
Alternatív módon például a Tsuji-féle eljárásnak [Tsuji et al., Tetrahedron Letters, 21, 849 (1980)] megfelelően eljárhatunk úgy is, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 4. reakcióvázlat szerinti (4/1) képletű acetilénszármazékot, amelynek képletében Z jelentése az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy Z szubsztituenssé konvertálható csoport, egy alkalmas alkoholban, például metanolban, egy alkalmas bázis mint savmegkötő szer, például nátrium-acetát jelenlétében, egy megfelelő fémsó, például egy rézsó és kataliti- 41 • ·
9 · · 9 999 ··· • · kus mennyiségű palládiumsó alkalmazásával oxidatív karbonilezésnek vetünk alá, és így egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet [4. reakcióvázlat (4/2) képletű vegyületet] nyerünk. Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket az észtercsoport standard konvertálásával, például átészterezésével vagy amidálásával átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése hidroxicsoporttól eltérő, a szakterületen jól ismert, különösen a hidroxicsoport átalakítására szolgáló eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a 08/131053. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, illetve az ennek megfelelő PCT/US94/10798. számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
A fentiekben nem részletezett (I) általános képletű vegyületeket az előbbi kitanítás szerinti, illetve az alábbi előállítási példákban bemutatott eljárásokkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező, egymástól különböző diasztereomerek formájában is létezhetnek. Az ilyen izomereket standard kromatográfiás módszerekkel választhatjuk el.
Az alábbi példák a fentiekben ismertetett találmány további részleteinek a bemutatására szolgálnak. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a példák csak illusztratív jellegűek, a példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A találmány oltami körét, illetve terjedelmét a mellékelt szabadalmi igénypontok ha- 42 • · « · ·· • · • · ·· • · · · ···· ····

Claims (6)

  1. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK
    1. példa
    A 3-[3-(ciklopentil-oxi,-4-metoxi-fenil]-3-etinil-l-ciklohexanon előállítása la) 3-[(3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(trimetil-szilil)-etinil]-1-ciklohexanon
    1,97 ml (13,96 mmol) (trimetil-szilil)-acetilén 30 ml dietil-éterrel készített oldatához argonatmoszféra alatt, -45 °C hőmérsékleten cseppenként, 5 perc alatt hozzáadtunk 5,7 ml (13,96 mmol) 2,45 M hexános n-butil-lítium-oldatot. A keveréket 1,5 órán keresztül -45 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd fecskendővel hozzáadtuk 13,96 ml (13,96 mmol) 1,0 M hexános dimetil-alumínium-klorid-oldathoz. A reakciókeveréket 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd argonatmoszféra alatt celiten szűrtük. A különálló lombikban 360 mg (1,4 mmol) nikkel-acetil-acetonátot argonatmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten feloldottunk 25 ml dietil-éterben, majd keverés közben az oldathoz cseppenként hozzáadtunk 1,4 ml (1,4 mmol) 1,0 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Tízperces keverés után a keveréket -10 ’C hőmérsékletre hűtöttük, majd fecskendővel 15 perc alatt hozzáadtuk az alumínium-acetilid-oldatot. Az így nyert keverékhez cseppenként, 20 perc alatt hozzáadtuk 2,0 g (6,98 mmol) 3-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-ciklohexén-l-ont (5 362 915. számú amerikai egyesült államokbeli sza- 43 • · » · *w · · • · · · • ··· · · · · • · · ·»····♦·· ·· ·· 9 9 ·· *· badalmi leírás). A reakciókéveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 100 ml 0 ’C hőmérsékletű, telített, vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldatra öntöttük. Az így nyert keverékhez hozzáadtunk 100 ml 3 M sósavoldatot, majd a vizes fázist dietil-éterrel kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük, majd az anyalúgot gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címben meghatározott köztiterméket.
    Olvadáspont: 102-103 °C.
    lb) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-etinil-l-ciklohexanon
    900 mg (15,6 mmol) kálium-fluorid és 0,3 g (0,78 mmol) 3-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(trimetil-szilil)-etinil]-1-ciklohexanon keverékét 3 ml vízmentes N, W-dimetil-formamidban argonatmoszféra alatt 18 órán keresztül kevertettük. Ezt követően az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szári- 44 • · J» »· ·
    4 · * » · · 4 4 · • ·· ····· «· »· * »
    tottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában nyertük a címvegyületet.
    Elementáranalízis C2oH24°3·θ'10H2O összegképletre: számított (%) : C 76,45; H 7,76;
    talált (%) : C 76,32; H 7,60.
  2. 2. példa
    A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-(fenil-etinil)-1-ciklohexanon előállítása
    0,125 g (0,4 mmol) 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-etinil-l-ciklohexanon és 0,4 ml (2,0 mmol) jód-benzol 6 ml piperidinnel készített oldatához nyomnyi mennyiségekben trifenil-foszfint, tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst és réz(I)-jodidot adtunk. A reakciókeveréket 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 100 ml etil-acetáttal, az oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,09 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
    - 45 ··.
    . fc » t· • » *
    4 · · · - *« • ···· *··« · » » r ·♦
    Olvadáspont: 90-91 ’C.
  3. 3. példa
    A transz-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-(fenil-etinil)-l-ciklohexanol és a cisz-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-(fenil-etinil)-l-ciklohexanol előállítása
    0,18 g (0,46 mmol) 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-etinil-l-ciklohexanont argonatmoszféra alatt, enyhe melegítés közben feloldottunk 11 ml 10:1 térfogatarányú metanol/etanol oldószerelegyben, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,035 g (0,9 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst. A reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá. Az így nyert keveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában nyertük a címvegyületeket.
    Nagyobb mennyiségben képződött termék:
    VRK: Rf 0,26 (szilikagél; 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát).
    1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,44 (m, 2H) , 7,30 (m, 3H) , 7,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz,
    1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,80 (m, 1H), 4,1 (m, 1H) , 3,84
    - 46 • · · · · • · · · · ·· ·· (s, 3H), 2,35-1,60 (m, 16H).
    Kisebb mennyiségben képződött termék:
    VRK: Rf 0,20 (szilikagél; 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát).
    1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 3H) , 7,25 (széles s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6 ,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,81 (m, 1H), 4, 24 (m, 1H), 3, 86 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,12-
    1,57 (m, 13H), 1,27-1,35 (m, 2H) .
    A két termék relatív sztereokémiáját még nem határoztuk meg.
    Az intermedierek megfelelő megválasztásával hasonlóképpen állíthatjuk elő a további (I) általános képletű vegyületeket is.
    ALKALMAZÁSI PÉLDÁK
    A. példa
    Az (I) általános képletű vegyületek gátló hatása humán monociták in vitro TNF termelésére
    Az (I) általános képletű vegyületeknek a humán monociták TNF termelésére kifejtett gátló hatását a 0 411 754. számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 90/15534. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetetteknek megfelelően határozhatjuk meg.
    •· ·····«···· • · · · · ·
    - 47 B. példa
    Az (I) általános képletű vegyületek esetén az in vivő TNF aktivitás meghatározásához két endotoxikus sokk modellt használtunk fel. Az ezekben a modellekben alkalmazott protokoll leírása a 0 411 754. számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 90/15534. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben található.
    Az endotoxin injekció által indukált TNF szérumszintek csökkentésében az 1. példa szerinti vegyület pozitív in vivő választ eredményezett.
    C. példa
    A PDE izozimek izolálása
    Az (I) általános képletű vegyületek foszfodiészteráz inhibitor aktivitását és szelektivitását egy öt különböző PDE izozimből álló sorozat alkalmazásával határozhatjuk meg. A különböző izozimek forrásaként alkalmazott szövetek a következők: 1)
    PDE lb, sertés aorta; 2) PDE Ic, tengerimalac szív; 3) PDE III, tengerimalac szív; 4) PDE IV humán monocita; és 5) PDE V (más néven PDE la), kutya trachealis. A PDE Ia-t, Ib-t, Ic-t és Illat standard kromatográfiás módszerekkel [Torphy and Cieslinski, Mól. Pharmacol., 37, 206-214 (1990)] részlegesen tisztítottuk. A
    PDE IV-et egymást követő anioncserés, majd heparin-Sepharose kromatográf iával [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267, 1798-1804 (1992)] kinetikus homogenitás eléréséig tisztítottuk.
    A foszfodiészteráz aktivitást Torphy és Cieslinski módszerének [Torphy and Cieslinski, Mól. Pharmacol., 37, 206-214
    - 48 (1990)] megfelelően vizsgáltuk. Az előállítási példákban bemutatott (I) általános képletű vegyületek esetén a nanomoláris és mikromoláris tartományba eső pozitív IC50 értékeket nyertünk.
    - 49 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület amelynek képletében jelentése - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5)mR6, - (CR4R5) n0 (CR4R5) mR6,
    - (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5) mR6 vagy -(CR4R5)rR6 általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak;
    m értéke 0, 1 vagy 2; n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;
    Rg jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkil-csoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport • · · · · ·· ·· • ·········· • · · · · ·
    - 50 és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;
    azzal a megkötéssel, hogy
    a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;
    vagy
    b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3,
  4. 4, 5 vagy 6; vagy
    c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy
    d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
    e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a
    - (CR4R5) nO (CR4R5)mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    X jelentése YR2 általános képletű csoport, fluoratom, NR4R5 általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy S(O)mi általános képletű csoport;
    m' értéke 0, 1 vagy 2;
    X2 jelentése oxigénatom vagy NR8 általános képletű csoport;
    X3 jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;
    X4 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, R9, ORg, C(O)R8,
    - 51 *2
    R3
    C(O)NRgRg, vagy NRgRg általános képletű csoport;
    jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport;
    értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és jelentése COOR14, C(O)NR4R14 vagy R7 általános képletű csoport;
    jelentése OR44, OR45, SRi4, S(O)miR7, S (0) 2NR4qR44, NRjqR44,
    NR14C(O)R9, NR1oC(Y’)R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y’ )NR1oR14,
    NR10S (0) 2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7,
    NR1oC(NCN)SR9,
    NR10C (CR4NO2) SR9,
    NR10C (CR4NO2) NR1oR14 NRiqC (NR10) nr10r14,
    NR10C(O)C(O)NR10R14 vagy
    NR10C(0)C(0)OR14 általános képletű csoport;
    Y* jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R7 jelentése -(CR4R5)qR42 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a -(CR4R5)qR12 általános képletű csoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metilvagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, “NRiqRh, -C(O)Rg, -CO2R8, -0(CH2)2-4ORg, -O(CH2)qR8 általános képletű csoport, cianocsoport, -0(CH2)qC(0)R9, -NR10C(O)OR9, -C(NCN)NR10Rn,
    -C(O)NR10Rn, -0 (CH2) qC (0) NRjqRh, -NRíqCÍONRíqRh, -NR10C(O)Rn, -NR10C(O)R13, -CÍNRíqJNR^Rh,
    -C (NCN) SR9, -NRiqC (NCN) SR9,
    - 52 -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S (0) 2Rg, -S(0)m.Rg,
    -NR10C(O)C(O)NR10Rn, -NR10C (0) C (0) R10 vagy R13 általános képletű csoport;
    q értéke 0, 1 vagy 2;
    R12 jelentése azonos R13 jelentésével, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy adott esetben szubsztituált aril- vagy a heteroarilcsoport következők közül: 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, pirimidil-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2-imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;
    R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy azonos Rg jelentésével;
    Rg jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R10 jelentése ORg vagy R1X általános képletű csoport;
    RX1 jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R3q és Rn jelentése NR10Rn általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
    - 53 • ··« ·· ·· • ·· ·········
    R13 jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport:
    oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R13 az Ri2-n vagy az R13-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R13 gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben
    1-3 fluoratommal szubsztituált;
    R14 jelentése hidrogénatom vagy azonos R7 jelentésével; vagy ha Rg és R14 jelentése NR8R14 általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
    R15 jelentése C(O)R14, C(O)NR8R14, S(O)qNR8R14 vagy
    S(0)qR7 általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2;
    azzal a megkötéssel, hogy (f) R7 nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — ♦ *
    - 54 vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
    2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    R4 jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált ciklopropil-metil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-,
    4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenilcsoport, 3-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált benzil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és -(CH2)2_4OH általános képletű csoport;
    R2 jelentése metilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport;
    W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;
    R3 jelentése R7 csoport, ahol
    R7 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;
    X jelentése YR2 általános képletű csoport; és
    Z jelentése 0R14, OR15, NR19R14 vagy NR14C(O)R9 általános képletű csoport.
    3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    R7 jelentése adott esetben szubsztituált -(CH2) 0_2 (2-, 3vagy 4-piridil), - (CH2)4_2(2-imidazolil), -(CH2)2(4-morfolinil), -(CH2)2(4-piperazinil), - (CH2)4_2(2-tienil),
    - (CH2)4_2(4-tiazolil) általános képletű csoport, adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.
    4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:
    transz-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-(fenil* 9499 ··*· ·
    - 55 -etinil)-1-ciklohexanol; és cisz-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-(fenil-etinil)-1-ciklohexanol.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
  6. 6. Eljárás asztma kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre rászoruló emlősnek, például embernek önmagában vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal összekeverve beadjuk egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
    A meghatalmazott:
HU9701912A 1994-12-23 1995-12-21 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77356A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36312694A 1994-12-23 1994-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77356A true HUT77356A (hu) 1998-03-30

Family

ID=23428919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701912A HUT77356A (hu) 1994-12-23 1995-12-21 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5866616A (hu)
EP (1) EP0796091A4 (hu)
JP (1) JPH10511664A (hu)
CN (1) CN1175209A (hu)
AU (1) AU711101B2 (hu)
BR (1) BR9510289A (hu)
CA (1) CA2208445A1 (hu)
CZ (1) CZ196197A3 (hu)
FI (1) FI972674A (hu)
HU (1) HUT77356A (hu)
NO (1) NO972907L (hu)
NZ (1) NZ300524A (hu)
PL (1) PL321000A1 (hu)
WO (1) WO1996019977A1 (hu)
ZA (1) ZA9510826B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
PT2087908T (pt) 2001-06-26 2018-07-16 Amgen Inc Anticorpos contra opgl
JP2006517191A (ja) * 2002-12-30 2006-07-20 アムジエン・インコーポレーテツド 共刺激因子を用いた併用療法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0636026B1 (en) * 1992-04-02 2001-12-05 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
AU3803593A (en) * 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds
EP0801567A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp MONOMERS OF 1,3,3- (TRISUBSTITUE) CYCLOHEX-1-ENE AND RELATED COMPOUNDS
WO1996020157A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-ol dimers and related compounds
US5767151A (en) * 1995-12-21 1998-06-16 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted) cyclohexan-1-ylidine acetate dimers and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI972674A0 (fi) 1997-06-19
CN1175209A (zh) 1998-03-04
AU711101B2 (en) 1999-10-07
MX9704740A (es) 1997-10-31
CA2208445A1 (en) 1996-07-04
PL321000A1 (en) 1997-11-24
EP0796091A4 (en) 1998-03-25
JPH10511664A (ja) 1998-11-10
NO972907D0 (no) 1997-06-20
AU4590096A (en) 1996-07-19
EP0796091A1 (en) 1997-09-24
US5866616A (en) 1999-02-02
WO1996019977A1 (en) 1996-07-04
ZA9510826B (en) 1996-06-20
FI972674A (fi) 1997-06-19
NZ300524A (en) 1998-08-26
BR9510289A (pt) 1997-11-11
NO972907L (no) 1997-08-15
CZ196197A3 (cs) 1998-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10511398A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
HUT77356A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5869677A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US5990119A (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohexane monomers and related compounds
JPH10511391A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
US5646158A (en) 1,3,3-(trisubstituted)cyclohex-1-ene monomers and related compounds
US5767151A (en) 3,3-(disubstituted) cyclohexan-1-ylidine acetate dimers and related compounds
HUT77003A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT78042A (hu) 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6172118B1 (en) Compounds
US5900417A (en) 1,3,3-(Trisubstituted)cyclohexanemonomers and related compounds
US5719184A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate dimers and related compounds
HUT77350A (hu) 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0799205B1 (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohex-1-ene derivatives as pde iv- and tnf-inhibitors
WO1996020160A1 (en) 1,3,3-(trisubstituted)cyclohexane dimers and related compounds
US5777176A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ol dimers and related compounds
MXPA97004740A (en) Monomeros de 3,3- (disustitución) ciclohexan-1-ol and components related
NO972904L (no) 3,3-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser
EP0799204A1 (en) 1,3,3-(trisubstituted)cyclohexane monomers and related compounds
CA2328250A1 (en) Phosphodiesterase isoenzyme denominated 4 (pde 4) inhibiting compounds
JPH10511665A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート二量体および関連化合物
EP0801566A1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ylidine acetate monomers and related compounds
EP0794773A1 (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohexane monomers and related compounds
EP0796097A1 (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal