NO972904L - 3,3-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser - Google Patents

3,3-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser

Info

Publication number
NO972904L
NO972904L NO972904A NO972904A NO972904L NO 972904 L NO972904 L NO 972904L NO 972904 A NO972904 A NO 972904A NO 972904 A NO972904 A NO 972904A NO 972904 L NO972904 L NO 972904L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
methoxyphenyl
cyclopentyloxy
Prior art date
Application number
NO972904A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972904D0 (no
Inventor
Iv Siegfried Benja Christensen
Joseph M Karpinski
M Dominic Ryan
Paul Elliot Bender
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO972904D0 publication Critical patent/NO972904D0/no
Publication of NO972904L publication Critical patent/NO972904L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye 3,3-(disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelsene og anvendelse av dem for behandling av allergiske og inflammatoriske sykdommer og for hemning av produksjon av Tumor Nekrose Faktor (TNF).
Bakgrunn for oppfinnelsen
Bronkial astma er en kompleks, multifaktor-sykdom som karakteriseres ved reversibel innsnevring av luftveiene og hyperreaktivitet av respirasjonskanalen overfor ytre stimuli.
Identifisering av nye terapeutiske midler for astma er vanskelig fordi multiple mediatorer er ansvarlige for utvikling av sykdommen. Det virker således usannsynlig at å eliminere virkningen av en enkelt mediator vil ha noen vesentlig virkning på alle tre komponentene til kronisk astma. Et alternativ til "mediator-tilnærmelse" er å regulere aktiviteten til cellene som er ansvarlige for patofysiologien til sykdommen.
En slik metode er å øke nivåene til cAMP (adenosin-cyklisk-3',5<1->monofosfat). Cyklisk AMP er vist å være en andre budbringer som formidler biologiske responser på en rekke hormoner, nevrotransmittere og medikamenter; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Når den aktuelle agonist bindes til spesifikke celleoverflate-reseptorer, aktiveres adenylat-cyklase, hvilket omdanner Mg<+2_>ATP til cAMP med en akselerert hastighet.
Cyklisk AMP modulerer aktiviteten av de fleste, om ikke alle, celler som bidrar til patofysiologien til extrinsic (allergisk) astma. Som sådanne, vil en økning av cAMP gi fordelaktige virkninger, omfattende: 1) luftveis-glattmuskel-avslapning, 2) hemning av mastcelle-mediator-frigjøring, 3) undertrykkelse av neutrofil degranulering, 4) hemning av basofil degranulering og 5) hemning av monocytt- og makrofag-aktivering. Forbindelser som aktiverer adenylat-cyklase eller hemmer fosfodiesterase ville således være effektive for å undertrykke uønsket aktivering av luftveis-glattmuskel og en rekke inflammatoriske celler. Den cellulære hovedmekanismen for inaktivering av cAMP er hydrolyse av 3'-fosfodiester-bindingen av én eller flere av en familie isozymer betegnet som cykliske nukleotide fosfodiesteraser (PDE).
Det er nå vist at et bestemt cyklisk nukleotid fosfodiesterase- (PDE) isozym, PDE IV, er ansvarlig for cAMP-nedbrytning i luftveis-glattmuskel og inflammatoriske celler. [Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" i New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. Forskning indikerer at hemning av dette enzym ikke bare gir luftveis-glattmuskel-avslapning, men også undertrykker degranulering av mastceller, basofiler og neutrofiler samt hemmer aktivering av monocytter og neutrofiler. De fordelaktige virkningene av PDE IV-inhibitorer blir markert forsterket når adenylat-cyklase-aktiviteten til målcellene økes med passende hormoner eller autokoider, hvilket ville være tilfellet in vivo. PDE IV-inhibitorer ville således være effektive for en astmatisk lunge, hvor nivåene av prostaglandin E2 og prostacyklin (aktivatorer av adenylat cyklase) er forhøyet. Slike forbindelser ville gi en unik tilnærmelse mot farmakoterapi for bronkial astma og har betydelige terapeutiske fordeler sammenlignet med midler som nå er på markedet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer også produksjon av Tumor Nekrose Faktor (TNF), et serum-glykoprotein. Overdreven eller ukontrollert THF-produksjon er implisert ved mediering eller forverring av en rekke sykdommer, innbefattet reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, giktisk artritt og andre artritt-lidelser, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram negativ sepsis, toksisk sjokk-syndrom, adult respiratory distress syndrom, cerebral malaria, kronisk pulmonær inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonær sarkoidose, ben-resorpsjons-sykdommer, reperfusjons-skade, graft vs. host reaksjon, allograft-avvisning, feber og myalgier som skyldes infeksjon, så som influensa, kakeksi som skyldes infeksjon eller ondartet sykdom, kakeksi som skyldes menneskelig ervervet immundefekt-syndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-relatert kompleks), keloid-dannelse, arrvev-dannelse, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt eller pyresis, i tillegg til en rekke autoimmune sykdommer, så som multippel sklerose, autoimmun diabetes og systemisk lupus erythematosus.
AIDS et et resultat av infeksjon av T-lymfocytter med Human Immunodeficiency Virus (HIV). Minst tre typer eller stammer av HIV er identifisert, dvs. HIV-1, HIV-2 og HIV-3. Som en følge av HIV-infeksjon blir T-celle-mediert immunitet ødelagt, og infiserte individer får alvorlige opportunistiske infeksjoner og/eller uvanlige neoplasmer. HIV-inntrengning i T-lymfocytt krever T-lymfocytt-aktivering. Virus så som HIV-1 eller HIV-2 infiserer T-lymfocytter etter T-celle-aktivering, og slik virus-protein-ekspresjon og/eller replikasjon blir mediert eller opprettholdt av slik T-celle-aktivering. Når en aktivert T-lymfocytt er infisert med HIV, må T-lymfocytten fortsatt bli holdt i en aktivert tilstand for å tillate HIV gen- ekspresjon og/eller HIV replikasjon.
Cytokiner, spesielt TNF, er implisert i aktivert T-celle-mediert HlV-protein-ekspresjon og/eller virus-replikasjon ved at de spiller en rolle for å opprettholde T-lymfocytt-aktivering. Inngrep i cytokin-aktivitet, som f.eks. ved hemning av cytokin-produksjon, spesielt TNF, hos et HlV-infisert individ, bidrar således til å begrense opprettholdelse av T-celle-aktivering, og reduserer derved utviklingen av HIV-infeksjon hos tidligere ikke infisert celler, hvilket forsinker eller eliminerer utvikling av immun dysfunksjon forårsaket av HIV-infeksjon. Monocytter, makrofager og beslektede celler, så som kupffer- og glia-celler, er også implisert i opprettholdelse av en HIV-infeksjon. Disse cellene, på samme måte som T-celler, er mål for viral replikasjon, og nivået av viral replikasjon er avhengig av aktiverings-tilstanden til cellene [Se Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989]. Monokiner, så som TNF, er vist å aktivere HIV-replikasjon i monocytter og/eller makrofager [Se Poli et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 87:782-784, 1990], og hemning av monokin-produksjon eller aktivitet bidrar derfor til å begrense HIV-utvikling, som angitt ovenfor for T-celler.
TNF er også implisert i forskjellige roller ved andre virale infeksjoner, så som cytomegalovirus (CMV), influensa-virus, adenovirus og herpes virus av lignende årsaker som angitt.
TNF er også knyttet til gjær- og sopp-infeksjoner. Spesielt er Candida albicans vist å fremkalle TNF-produksjon in vitro i humane monocytter og naturlige dreper-celler. [Se Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; og Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991. Se også Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35,(10):2046-48, 1991; og Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214,1990].
Muligheten til å kontrollere de skadelige virkningene til TNF fremmes ved anvendelse av forbindelser som hemmer TNF hos pattedyr som trenger dette. Det er et fortsatt behov for forbindelser som er nyttige for behandling av TNF-medierte sykdomstilstander som forverres eller fremkalles ved overdreven og/eller uregulert produksjon av TNF.
Oppsummering av oppfinnelsen
Ved et første aspekt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I):
hvor:
R1er-(CR4R5)nC(0)0(CR4R5)mR6. -(CR4R5)nC(0)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 eller -(CR4R5)rR6hvor alkylrestene kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer;
m er 0 til 2;
n er 0 til 4;
r er 0 til 6;
R4og R5er uavhengig hydrogen eller C-i-2alkyl;
R6er hydrogen, metyl, hydroksyl, aryl, halogen substituert aryl, aryloksyCi-3alkyl, halogen-substituert aryloksyCi-3alkyl, indanyl, indenyl, C7-11polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3-6cykloalkyl eller C4-6cykloalkyl inneholdende én eller to umettede bindinger, hvor cykloalkyl-gruppen eller den heterocykliske gruppen kan være usubstituert eller substituert med 1 til 3 metylgrupper, én etylgruppe eller en hydroksylgruppe;
forutsatt at:
a) når R6er hydroksyl, er m 2; eller
b) når R6er hydroksyl, er r 2 til 6; eller
c) når R6er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl,
2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er m 1 eller 2; eller
d) når R6er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er r 1 til 6; e) når n er 1 og m er 0, er R6forskjellig fra H i -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X er YR2, fluor, NR4R5eller formylamin;
Y er O eller S(0)m';
rn' erO, 1 eller 2;
X2er O eller NRs;
X3er hydrogen eller X;
R2er uavhengig valgt fra -CH3eller -CH2CH3usubstituert eller substituert med 1 eller flere fluoratomer;
s er 0 til 4;
R3er COOR14, C(0)NR4Ri4eller R7;
W er alkyl med 2 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer;
Z er O, NR7, NCR4R5C2-6alkenyl, NOR14, NOR15, NOCR4R5C2-6 alkenyl, NNR4R14, NNR4R15, NCN, NNR8C(0)NRsRl4. NNR8C(S)NR8R14eller =Z er 2-(1,3-ditian), 2-(1,3-ditiolan), dimetyltioketal, dietyltioketal, 2-(1,3-dioksolan), 2(1,3-dioksan), 2-(1,3-oksatiolan), dimetylketal eller dietylketal;
R7er -(CR4R5)qRi2eller C<|_6alkyl hvor R12eller C<|_6alkylgruppen er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med metyl eller etyl usubstituert eller substituert med 1-3 fluoratomer, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11. -C(0)R8, -CO2R8, -0(CH2)2-40R8, -0(CH2)qR8, -CN, -C(O)NRi0Rl1, -0(CH2)qC(0)NRioRl1, -0(CH2)qC(0)R9, -NRioC(0)NRioR11, -NR10C(0)R11, -NRioC(0)OR9, -NRioC(0)Ri3, -C(NRio)NRioRl 1, -C(NCN)NRioRl1, -C(NCN)SRg, -NRioC(NCN)SRg , -NRioC(NCN)NR-|oRl1, -NRioS(0)2R9, -S(0)m'R9, -NRioC(0)C(0)NRioRl1, -NRioC(0)C(0)Rio eller R-] 3;
q erO, 1 eller 2;
R12er R13, C3-C7cykloalkyl, (2-, 3- eller 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1-eller 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2-eller 3-tienyl), kinolinyl, naftyl eller fenyl;
Rq er hydrogen eller Rg;
Rg er C-|_4alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer;
R<I0erORs eller Rn;
R<l 1 er hydrogen eller C-|_4alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller når R10og Ri 1 er bundet som NR10R11kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring eventuelt inneholdende minst ett ytterligere heteroatom valgt fra O, N eller S;
R13er en substituert eller usubstituert heteroaryl-gruppe valgt fra gruppen bestående av oksazolidinyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl og når R13 er substituert på R12 eller R13 er ringene forbundet gjennom et karbonatom og hver andre R13-ring kan være usubstituert eller substituert med én eller to C<|_2alkylgrupper usubstituert eller substituert på metyl med 1 til 3 fluoratomer;
R-14er hydrogen eller R7; eller når Rs og R14er bundet som NR8R14kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring eventuelt inneholdende ett eller flere ytterligere heteroatomer valgt fra O, N eller S;
R-I5 er C(0)R14, C(0)NR4Ri4, S(0)2R7eller S(0)2NR4R14;
forutsatt at:
(f) R7ikke er Ci_4alkyl som er usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer;
eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
Et annet sett forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er representert ved Formel (II):
hvor:
Ri er -(CR4R5)nC(0)0(CR4R5)mR6. -(CR4R5)nC(0)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 eller -(CR4R5)rR6hvor alkylrestene kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer;
m er 0 til 2;
n er 0 til 4;
r er 0 til 6;
R4og R5er uavhengig hydrogen eller C1-2alkyl;
R6er hydrogen, metyl, hydroksyl, aryl, halogen substituert aryl, aryloksyCi-3alkyl, halogen substituert aryloksyCi-3alkyl, indanyl, indenyl, C7-11polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3-6cykloalkyl eller C4-6cykloalkyl inneholdende én eller to umettede bindinger, hvor cykloalkyl-gruppen eller den heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 metylgrupper, en etylgruppe eller en hydroksylgruppe;
forutsatt at:
a) når R6er hydroksyl, er m 2; eller
b) når R6er hydroksyl, er r 2 til 6; eller
c) når R6er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl,
2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er m 1 eller 2; eller
d) når R6er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er r 1 til 6; e) når n er 1 og m er 0, er R6forskjellig fra H i -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X er YR2, fluor, NR4R5eller formylamin;
Y er O eller S(0)m';
m' erO, 1 eller 2;
X2er O eller NR8,
X3er hydrogen eller X;
R2er uavhengig valgt fra -CH3eller -CH2CH3usubstituert eller substituert med 1 eller flere fluoratomer;
s er 0 til 4;
R3er COOR14, C(0)NR4Ri4 eller R7;
W er alkyl med 2 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer;
Z' er C(Y')R14, C(0)ORi4, C(Y')NRioRl4, C(NRio)NRioR14, CN, C(N0R8)R14, C(0)NR8NR8C(0)R8, C(0)NR8NRiqR14, C(NORi4)Rs, C(NR8)NR10R14, C(NR14)NR8R8C(NCN)NRioR14, C(NCN)SRg, (2-, 4- eller 5-imidazolyl), (3-, 4- eller 5-pyrazolyl), (4- eller 5-triazolyl[1,2,3]), (3- eller 5-triazolyl[1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolyl), (3-, 4- eller 5-isoksazolyl), (3- eller 5-oksadiazolyl[1,2,4]), (2-oksadiazolyl[1,3,4]), (2-tiadiazolyl[1,3,4J), (2-, 4- eller 5-tiazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolidinyl), (2-, 4-eller 5-tiazolidinyl) eller (2-, 4- eller 5-imidazolidinyl); hvor alle de heterocykliske ringsystemene eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med R14;
Y' er O eller S;
R7 er-(CR4R5)qRi2 eller C<|_6alkyl hvor R12er fenyl eller C-j.6alkyl-gruppen er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med C1-2alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer, -F, -Br, -Cl, -NO2,
-Si(R4)3, -NR10R11, -C(0)R8, -0(CH2)2-40R8. -C02R8, -OR8, -CN, -C(0)NRioRl1, -0C(0)NR1QR11, -OC(0)Rs, -NRioC(0)NRioRl1, -NR10C(0)R11, -NRioC(0)ORg, -NRioC(0)Ri3, -C(NRio)NRioR11.-C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SRg, -NRioC(NCN)SRg , -NR<|oC(NCN)NRioRl1, -NRioS(0)2Rg, -S(0)m'R9, -NRioC(0)C(0)NRioRl1, -NRioC(0)C(0)Rio. tiazolyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrazolyl, triazolyl eller tetrazolyl;
q er 0, 1 eller 2;
R12 er R-J3, C3-7cykloalkyl, (2-, 3- eller 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- eller 2-imidazolyl), tiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2- eller 3-tienyl), (4- eller 5-tiazolyl), kinolinyl, naftyl eller fenyl;
Rq er uavhengig valgt fra hydrogen eller Rg;
Rg er C1.4alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer;
R-IO er OR8eller Rn;
R-| i er hydrogen eller C1.4alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller når R10og R11er bundet som NR10R11kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring eventuelt inneholdende minst ett ytterligere heteroatom valgt fra 0, N eller S;
R13er en substituert eller usubstituert heteroarylgruppe valgt fra gruppen bestående av oksazolidinyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl og når R13 er substituert på R12 eller R13er ringene forbundet gjennom et karbonatom, og hver andre R13-ring kan være usubstituert eller substituert med én eller to C-|_2alkylgrupper usubstituert eller substituert på metyl med 1 til 3 fluor atomer;
R14er hydrogen eller R7; eller når R8og R14er bundet som NR8R14kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring eventuelt inneholdende én eller flere ytterligere heteroatomer valgt fra O, N eller S;
forutsatt at:
(f) R7ikke er C1^4alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer;
eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel (I) og (II) og et farmasøytisk godtagbart bæremiddel eller fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen angår også en metode for mediering eller hemning av den enzymatiske aktiviteten (eller katalytiske aktiviteten) til PDE IV hos pattedyr, omfattende mennesker, som omfatter administering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og (II) som vist nedenfor til et pattedyr som trenger dette.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en metode for behandling av allergiske og inflammatoriske sykdommer som omfatter administering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og (II) til et pattedyr, omfattende mennesker, som trenger dette.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en metode for behandling av astma som omfatter administering til et pattedyr, omfattende mennesker, som har behov for dette, en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og (II).
Foreliggende oppfinnelse angår også en metode for hemning av TNF-produksjon hos et pattedyr, omfattende mennesker, hvilken metode omfatter administering til et pattedyr som har behov for slik behandling, av en effektiv TNF-hemmende mengde av en forbindelse med formel (I) og (II). Denne metoden kan anvendes for profylaktisk behandling eller forhindring av visse TNF-medierte sykdomstilstander som kan tilbakeføres dertil.
Foreliggende oppfinnelse angår også en metode for behandling av et menneske rammet av menneskelig immunsvikt-virus (HIV), som omfatter administering til et slikt menneske, av en effektiv TNF-hemmende mengde av en forbindelse med formel (I) og (II).
Forbindelser med formel (I) og (II) er også nyttige for behandling av ytterligere virale infeksjoner, hvor slike virus er sensitive for oppregulering av TNF eller vil frembringe TNF-produksjon in vivo.
I tillegg er forbindelser med formel (I) og (II) også nyttige for behandling av gjær- og sopp-infeksjoner, hvor slike gjær- og sopp-infeksjoner er sensitive for oppregulering av TNF eller vil frembringe TNF-produksjon in vivo.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår også en metode for mediering eller hemning av enzymatisk aktivitet (eller katalytisk aktivitet) av PDE IV hos pattedyr som har behov for dette, og hemning av produksjon av TNF hos et pattedyr som har behov for dette, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og (II) til pattedyret.
Fosfodiesterase IV inhibitorer er nyttige for behandling av en rekke allergiske og inflammatoriske sykdommer, omfattende: astma, kronisk bronkitt, atopisk dermatitt, urticaria, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, vernal konjunktivitt, eosinofilt granulom, psoriasis, reumatoid artritt, septisk sjokk, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, reperfusjonsskade i myocardium og hjerne, kronisk glomerulonefritt, endotoksisk sjokk og adult respiratory distress syndrom. I tillegg er PDE IV inhibitorer nyttige for behandling av diabetes insipidus og sentralnervesystem-lidelser så som depresjon og multi-infarkt-demens.
De virus som er ment for behandling er de som produserer TNF som resultat av infeksjon eller de som er sensitive for hemning, som ved redusert formering, direkte eller indirekte, av TNF-inhibitorene med formel (I) og (II). Slike virus omfatter, men er ikke begrenset til, HIV-1, HIV-2 og HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influensa-virus, adenovirus og Herpes-gruppen av virus, så som, men ikke begrenset til, Herpes zoster og Herpes simplex.
Foreliggende oppfinnelse angår mer spesifikt en metode for behandling av et pattedyr rammet av menneskelig immunsvikt-virus (HIV), som omfatter administrering av en effektiv TNF-hemmende mengde av en forbindelse med formel (I) og (II) til et slikt pattedyr.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved veterinær-behandling av dyr, som ikke er mennesker, som trenger hemning av TNF-produksjon. TNF-medierte sykdommer for behandling, terapeutisk eller profylaktisk, hos dyr, omfatter sykdommer så som de som er angitt ovenfor, men spesielt virale infeksjoner. Eksempler på slike vimser omfatter, men er ikke begrenset til, felint immunsvikt-virus (FIV) eller andre retrovirale infeksjoner så som ekvint infektiøst anemi-virus, kaprint artritt-virus, visna virus, maedi virus og andre lentivirus.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for behandling av gjær- og soppinfeksjoner, hvor slik gjær og sopp er sensitive for oppregulering av TNF eller vil fremme TNF-produksjon in vivo. En spesiell sykdomstilstand for behandling er fungal meningitt. Videre kan forbindelsene med formel (I) og (II) administreres sammen med andre valgte medikamenter for systemiske gjær- og sopp-infeksjoner. Valgte medikamenter for fungale infeksjoner, omfatter men er ikke begrenset til klassen forbindelser betegnet polymixiner, så som Polymycin B, klassen forbindelser betegnet imidazoler, så som clotrimazol, econazol, miconazol og ketoconazol; klassen forbindelser betegnet triazoler, så som fluconazol og itranazol og klassen forbindelser betegnet Amphotericiner, spesielt Amphotericin B og liposomal Amphotericin B.
Forbindelsene med formel (I) og (II) kan også anvendes for å hemme og/eller redusere toksisiteten til et anti-fungalt, anti-bakterielt eller anti-viralt middel ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og (II) til et pattedyr som trenger slik behandling. Fortrinnsvis administreres en forbindelse med formel (I) og (II) for å hemme eller redusere toksisiteten til Amphotericin-klassen av forbindelser, spesielt Amphotericin B.
Betegnelsen "C-1.3 alkyl", "C<|_4alkyl", "Ci_e alkyl" eller "alkyl" som anvendt her skal omfatte både lineære og forgrenede rester med 1 til 10, hvis ikke kjede-lengden er begrenset, omfattende, men ikke begrenset til metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, fert-butyl og lignende.
"Alkenyl" betyr både lineære og forgrenede rester med 1 til 6 karbonatomer, hvis ikke kjedelengden er begrenset, omfattende men ikke begrenset til vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl eller 3-metyl-2-propenyl.
Betegnelsen "cykloalkyl" eller "cykloalkylalkyl" betyr grupper med 3-7 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
"Aryl" eller "aralkyl" betyr, hvis ikke annet er angitt, en aromatisk ring eller ringsystem med 6-10 karbonatomer, så som fenyl, benzyl, fenetyl eller naftyl. Fortrinnsvis er aryl-gruppen monocyklisk, dvs. fenyl. Alkyl-kjeden skal omfatte både lineære og forgrenede rester med 1 til 4 karbonatomer. "Heteroaryl" betyr et aromatisk ringsystem inneholdende ett eller flere heteroatomer.
"Halogen" betyr alle halogener, dvs. klor, fluor, brom eller jod.
"Hemning av produksjon av IL-1" eller "hemning av produksjon av TNF" betyr: a) reduksjon av henholdsvis for høye in vivo IL-1- eller TNF-nivåer, hos et menneske, til normale nivåer eller under normale nivåer ved hemning av in
vivo frigjøring av IL-1 av alle celler, omfattende, men ikke begrenset til, monocytter eller makrofager;
b) nedregulering, på translasjonelt eller transkripsjonelt nivå, av henholdsvis for høye in vivo IL-1- eller TNF-nivåer hos et menneske, til normale
nivåer eller under normale nivåer; eller
c) nedregulering, ved hemning av direkte syntese av IL-1- eller TNF-nivåer som en posttranslasjonell hendelse.
Uttrykket "TNF-mediert sykdom eller sykdomstilstand" betyr hvilke som helst sykdomstilstander hvor TNF spiller en rolle, enten ved produksjon av TNF selv, eller ved at TNF forårsaker frigjøring av et annet cytokin, så som, men ikke begrenset til, IL-1 eller IL-6. En sykdomstilstand hvor f.eks. IL-1, er en hovedkomponent og hvis produksjon eller virkning blir forverret eller utskilt som respons på TNF, vil derfor betraktes som en sykdomstilstand mediert av TNF. Ettersom TNF-6 (også kjent som lymfotoxin) har nær strukturell homologi med TNF-a (også kjent som cachectin) og ettersom begge fremkaller lignende biologiske responser og binder til samme cellulære reseptor, hemmes både TNF- g og TNF-B av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og angis derfor her kollektivt som "TNF" hvis ikke annet spesielt er angitt. Fortrinnsvis hemmes TNF- a .
"Cytokin" betyr et hvilket som helst utskilt polypeptid som påvirker funksjonen til celler, og er et molekyl som modulerer interaksjon mellom celler ved immune, inflammatoriske eller hematopoietiske responser. Et cytokin omfatter, men er ikke begrenset til, monokiner og lymfokiner uansett hvilke celler som produserer dem. Cytokinet som hemmes ved foreliggende oppfinnelse for anvendelse ved behandling av et HIV-infisert menneske, må være et cytokin som er implisert i (a) initiering og/eller opprettholdelse av T-celle-aktivering og/eller aktivert T-celle-mediert HIV gen-ekspresjon og/eller replikasjon og/eller (b) et hvilket som helst cytokin-mediert sykdoms-tilknyttet problem så som kakeksi eller muskel-degenerering. Dette cytokin er fortrinnsvis TNF- a .
Alle forbindelsene med formel (I) og (II) er nyttige for hemning av produksjon av TNF, spesielt av makrofager, monocytter eller makrofager og monocytter, hos et pattedyr, innbefattet mennesker, som har behov for dette. Alle forbindelsene med formel (I) og (II) er nyttige for å hemme eller mediere enzymatisk eller katalytisk aktivitet av PDE IV og for behandling av sykdomstilstander mediert av disse.
Foretrukne forbindelser er som følger:
Når Ri i forbindelsene med formel (I) og (II) er alkyl substituert med 1 eller flere halogenatomer, er halogenatomene fortrinnsvis fluor og klor, og mer foretrukket C1-4alkyl substituert med 1 eller flere fluoratomer. Den foretrukne halogen-substituerte alkyl-kjedelengden er én eller to karbonatomer og mest foretrukket er gruppene -CF3, -ChtøF, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3 og
-CH2CHF2. Foretrukne Ri-substitutenter i forbindelsene med formel (I) og (II) er CH2-cyklopropyl, CH2-C5-6cykloalkyl, C4-6cykloalkyl usubstituert eller substituert med OH, C7-11polycykloalkyl, (3- eller 4-cyklopentenyl), fenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl eller C1-2alkyl usubstituert eller substituert med 1 eller flere fluoratomer, -(CH2)1-3C(0)0(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-30(CH2)0-2CH3 og -(CH2)2-40H.
Når Ri er(CR4R5), er R4og R5uavhengig hydrogen eller alkyl. Dette tillater forgrening av de individuelle metylen-enheter som (CR4R5)neller (CR4R5)m; idet hver repeterende metylen-enhet er uavhengig av de andre, f.eks. kan (CR4R5)nhvor n er 2 være -CH2CH(-CH3)-. De individuelle hydrogenatomer i den repeterende metylen-enhet eller det forgrenede hydrokarbon kan være usubstituert eller substituert med fluor uavhengig av hverandre for å gi f.eks. de foretrukne Ri substitusjoner som angitt ovenfor.
NårRi erC7.11polycykloalkyl, er eksempler bicyklo[2,2,1 ]-heptyl,
bicyklo[2,2,2]oktyl, bicyklo[3,2,1]oktyl, tricyklo[5,2,1,0<2>.<6>]decyl, etc. Ytterligere eksempler på slike er beskrevet i Saccamano et al., WO 87/06576, publisert 5 November 1987, som inntas her i sin helhet ved referanse.
Foretrukne betydninger for Z erO, NCN, NR7, NOR14, NOR15, NNR4R14, NNR4R15,C(CN)2, C(-CN)OC(0)R9, C(-CN)OR9, CR14C(0)0R8, CRgC(0)NRi3Ri4, 2-(1,3-ditian), dimetyltioketal, 2-(1,3-dioksolan) eller dimetylketal. Mer foretrukket er O, NR7, NOR14, NOR15 og 2-(1,3-dioksolan).
Foretrukne grupper X i Formel (I) og (II) er de hvor X er YR2og Y er oksygen. Den foretrukne gruppe X2i Formel (I) og (II) er den hvor X2er oksygen. Den foretrukne gruppe X3i Formel (I) og (II) er den hvor X3er hydrogen. Foretrukne R2-grupper, der de er aktuelle, er C1-2 alkyl usubstituert eller substituert med 1 eller flere halogenatomer. Halogen- atomene er fortrinnsvis fluor og klor, mer foretrukket fluor. Mer foretrukne R2-grupper er de hvor R2er metyl eller fluor-substituert alkyl, spesielt C-|-2alkyl, så som -CF3,
-CHF2eller -CH2CHF2. Mest foretrukket er -CHF2og -CH3.
W er fortrinnsvis alkyl, alkenyl eller alkynyl med 3 til 5 karbonatomer og når den er alkenyl eller alkynyl, er én eller to dobbelt- eller trippel-bindinger til stede.
Z' er fortrinnsvis COOR14.
Foretrukne R7-grupper omfatter R13, usubstituert eller substituert -(CH2)0-2(2-, 3- eller 4-pyridyl), (CH2)l-2(2-imidazolyl), (CH2)2(4-morfolinyl), (CH2)2(4-piperazinyl), (CH2)l-2(2-tienyl), (CH2)l-2(4-tiazolyl), usubstituert eller substituert pyrimidinyl og substituert eller usubstituert (CH2)0-2fenyl.
Foretrukne ringer når R10og R11i gruppen -NR10R11sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 5- til 7-leddet ring eventuelt inneholdende minst ett ytterligere heteroatom valgt fra O, N eller S omfatter, men er ikke begrenset til, 1-imidazolyl, 2-(R8)-1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3- (R8)-1 -pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 5-(Rs)-1 -triazolyl, 5-(R8)-2-triazolyl, 5-(R8)-1-tetrazolyl, 5-(R8)-2-tetrazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazloyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-(Rs)-1-piperazinyl eller pyrrolyl.
Foretrukne ringer når R8og R14i gruppen -NR8R14sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 5- til 7-leddet ring eventuelt inneholdende minst ett ytterligere heteroatom valgt fra O, N eller S omfatter, men er ikke begrenset til, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morfolinyl, piperazinyl og pyrrolyl. De respektive ringene kan være ytterligere substituert, når dette er aktuelt, på et tilgjengelig nitrogen-eller karbon-atom med gruppen R7som beskrevet her for Formel (I) og (II). Illustrasjoner av slike karbon-substitusjoner omfatter, men er ikke begrenset til, 2-(R7)-1-imidazolyl, 4-(R7)-1-imidazolyl, 5-(R7)-1-imidazolyl, 3-(R7)-1-pyrazolyl, 4- (R7)-1-pyrazolyl, 5-(R7)-1-pyrazolyl, 4-(R7)-2-triazolyl, 5-(R7)-2-triazolyl, 4-(R7)-1-triazolyl, 5-(R7)-1 -triazolyl, 5-(R7)-1-tetrazolyl og 5-(R7)-2-tetrazolyl. Anvendbar nitrogen-substitusjon med R7omfatter, men er ikke begrenset til, 1-(R7)-2-tetrazolyl, 2-(R7)-1-tetrazolyl, 4-(R7)-1-piperazinyl. Når det er aktuelt kan ringen være substituert én eller flere ganger med R7.
Foretrukne grupper for NR8R14som inneholder en heterocyklisk ring er 5-(Ri4)-1-tetrazolyl, 2-(Ri4)-1-imidazolyl, 5-(Ri4)-2-tetrazolyl, 4-(Ri4)-1-piperazinyl eller 4-(Ri 5)-1 -piperazinyl.
Foretrukne ringer for R13omfatter (2-, 4- eller 5-imidazolyl), (3-, 4- eller 5-pyrazolyl), (4- eller 5-triazolyl[1,2,3]), (3- eller 5-triazolyl[1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolyl), (3-, 4- eller 5-isoksazolyl), (3- eller 5-oksadiazolyl[1,2,4]), (2-oksadiazolyl[1,3,4]), (2-tiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4- eller 5-tiazolyl), (2-, 4-, 5-oksazolidinyl), (2-, 4- eller 5-tiazolidinyl) eller (2-, 4- eller 5-imidazolidinyl).
Når gruppen R7er usubstituert eller substituert med en heterocyklisk ring så som imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl eller tiazolyl, kan den heterocykliske ringen selv være usubstituert eller substituert med Rs enten på et tilgjengelig nitrogen- eller karbon-atom, så som 1-(R8)-2-imidazolyl, 1-(R8)-4-imidazolyl, 1-(R8)-5-imidazolyl, 1-(Rs)-3-pyrazolyl, 1-(Rs)-4-pyrazolyl, 1-(R8)-5-pyrazolyl, 1-(R8)-4-triazolyl eller 1-(R8)-5-triazolyl. Når det er aktuelt, kan ringen være substituert én eller flere ganger med R8-
W er fortrinnsvis alkyl, alkenyl eller alkynyl med 3 til 5 karbonatomer og når den er alkenyl eller alkynyl, er én eller to dobbelt- eller trippel-bindinger til stede. Mest foretrukket er W etynyl eller 1,3-butadiynyl.
Foretrukket er de forbindelser med formel (I) og (II) hvor R-| er -CH2-cyklopropyl, -CH2-C5-6cykloalkyl usubstituert eller substituert med OH, -C4-6
cykloalkyl usubstituert eller substituert med OH, tetrahydrofuran-3-yl, (3- eller 4-cyklopentenyl), benzyl eller -C1-2alkyl usubstituert eller substituert med 1 eller flere fluoratomer og -(CH2)2-4OH; R2er metyl eller fluor-substituert alkyl, R3 er R7 hvor R7 er en usubstituert eller substituert aryl- eller heteroaryl- ring, X er YR2og Z er O, NR7.
Mest foretrukket er de forbindelser hvor Ri er -CH2-cyklopropyl, -cyklopentyl, -3-hydroksycyklopentyl, metyl eller CF2H; X er YR2; Y er oksygen; X2er oksygen; X3er hydrogen; R2er CF2H eller metyl, W er etynyl eller 1,3-butadiynyl, R3er en substituert eller usubstituert pyrimidinyl-ring og Z er O, NR7.
Farmasøytisk godtagbare salter av foreliggende forbindelser, når slike kan fremstilles, omfattes også av foreliggende oppfinnelse. Disse saltene vil være slike som er godtagbare for anvendelse for farmasøytiske formål. Med dette menes at saltet opprettholder den biologiske aktiviteten til stam-forbindelsen og at saltet ikke har uheldige eller skadelige virkninger ved påføring og anvendelse for behandling av sykdommer.
Farmasøytisk godtagbare salter fremstilles ved standard metoder. Stam-forbindelsen, oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, behandles med
et overskudd av en organisk eller uorganisk syre, i tilfellet med syreaddisjonssalter av en base eller et overskudd av en organisk eller uorganisk base når molekylet for eksempel inneholder COOH.
Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel og en mengde av en forbindelse med formel (I) og (II). Forbindelsen kan være til stede i en mengde som gir en fysiologisk respons, eller den kan være til stede i en mindre mengde, slik at brukeren vil trenge å ta to eller flere enheter av preparatet for å oppnå den forventede behandling. Disse preparatene kan fremstilles i fast, flytende eller gass-form. Eventuelt kan en av disse tre former overføres til en annen ved tidspunktet for administrering, så som når et fast preparat gis ved hjelp av aerosol eller når en væske gis som en spray eller aerosol.
Egenskapene til preparatet og det farmasøytiske bæremiddel eller fortynningsmiddel vil selvfølgelig avhenge av administreringsveien, f.eks. parenteralt, topisk, oralt eller ved inhalering.
For topisk administrering vil det farmasøytiske preparatet være i form av en krem, salve, liniment, losjon, pasta, aerosol og dråper egnet for administrering på huden, øyet, øret eller nesen.
For parenteral administrering vil det farmasøytiske preparat være i form av en steril, injiserbar væske, så som en ampulle eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.
For oral administrering vil det farmasøytiske preparatet være i form av en
tablett, kapsel, pulver, pellet, pastill, drops, sirup, væske eller emulsjon.
Når det farmasøytiske preparatet anvendes i form av en løsning eller suspensjon, omfatter eksempler på passende farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler: for vandige systemer, vann; for ikke-vandige systemer, etanol, glycerin, propylenglykol, maisolje, bomullsfrøolje, jordnøttolje, sesamolje, flytende parafiner og blandinger derav med vann; for faste systemer, laktose, kaolin og mannitol; og for aerosol-systemer, diklordifluormetan, klortrifluoretan og komprimert karbondioksyd. I tillegg til det farmasøytiske bæremiddel eller fortynningsmiddel, kan foreliggende preparater også inneholde andre bestanddeler så som stabilisatorer, antioksydasjonsmidler, konserveringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, viskositets-modifiserende midler og lignende, forutsatt at disse ytterligere bestanddelene ikke har noen skadelig virkning på den terapeutiske virkningen til foreliggende preparater.
De farmasøytiske preparatene beskrevet fremstilles ved konvensjonelle teknikker av en farmasøyt etter hva som er hensiktsmessig for å oppnå det ønskede sluttprodukt.
I disse preparatene vil mengden av bærer eller fortynningsmiddel variere, men vil fortrinnsvis være hoveddelen av en suspensjon eller oppløsning av den aktive bestanddel. Når fortynningsmidlet er fast, kan det være til stede i mindre, like eller større mengder enn den faste, aktive bestanddel.
Vanligvis administreres en forbindelse med formel I til et individ i et
preparat som omfatter en ikke-toksisk mengde som er tilstrekkelig til å fremkalle hemning av symptomene av en sykdom hvor leukotriener er en faktor. Topiske preparater vil inneholde mellom ca. 0,01 til 5,0 vekt% av den aktive bestanddel og vil anvendes som nødvendig som et preventativt eller kurerende middel på det berørte område. Når det anvendes som et oralt eller annet fordøyet eller injisert preparat, velges dosen av preparatet i området fra 50 mg til 1000 mg aktiv bestanddel for hver administrering. Hensiktsmessig kan like doser administreres 1 til 5 ganger daglig, med en daglig dose valgt fra ca. 50 mg til ca. 5000 mg.
Det vil forstås at noen av forbindelsene med formel (I) og (II) kan eksistere både i racemisk og optisk aktive former; noen kan også eksistere i distinkte diastereomere former som har distinkte fysiske og biologiske egenskaper. Alle disse forbindelsene omfattes av omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel (I) hvor Z er O og (II) kan eksistere i en
tautomer form, så som enol-formen. Denne kan være representert ved at =0
er exocyklisk til cykloheksan-ringen (eller
i motsetning til endocyklisk eller -C(-OH)=C(-R)-gruppen hvor cykloheksan-ringen nå er umettet 1-2 stillingen, dvs. cykloheks-1-en eller
og R er Z i Formel (I). Det
vil også sees at 2-stillingen i ringen i den exocykliske formen kan være substituert (R) så som i forbindelsene med formel (I).
De følgende eksempler er gitt for ytterligere å illustrere den beskrevne oppfinnelsen. Disse eksempler er kun for illustrasjon av oppfinnelsen og skal ikke begrense oppfinnelsen på noen måte. For omfanget av oppfinnelsen henvises til de følgende krav.
Ingen uakseptable toksikologiske virkninger er forventet når disse forbindelsene administreres i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fremstillings-metoder
Syntese-skjema(er) med tekst-beskrivelse
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet her, som omfatter omsetning av terminal acetylen som, f. eks. forbindelse 1- Skjema 1. med et aryl-halogenid, så som fenyljodid, i nærvær av en egnet katalysator, så som kobber(l) halogenid og en bivalent eller nullvalent palladiumforbindelse i nærvær av, f. eks. trifenylfosfin, i et egnet oppløsningsmiddel, så som et amin, som ved fremgangsmåten ifølge Brandsma et al. (Syn. Comm., 1990, 20, 1889), fulgt av hydrolyse av ketal-beskyttelses-gruppen under standard betingelser, hvilket gir en forbindelse med Formel 2z Skjema 1. Forbindelser med Formel 1- Skjema 1 kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i samtidige US-patent søknad 08/130,215 innlevert 10 Oktober 1993 og dens etterfølger innlevert som "continuation" via PCT.
a) Pd(PPh3)4l PPh3, Cul, C6H5I, piperidin; b) pyridinium p-toluensulfonat, (H3C)2CO/H20 Alternativt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved omsetning av terminal acetylen som, f. eks. forbindelse 1- Skjema 2, med et passende halogenid, R3X, hvor R3representerer R3som definert i forbindelse med Formel (I) eller en gruppe som kan omdannes til R3, i nærvær av en egnet katalysator, så som et kobber (I) halogenid og en bivalent eller nullvalent palladium forbindelse i nærvær av, f. eks. trifenylfosfin, i et egnet oppløsningsmiddel, så som et amin, som i fremgangsmåten ifølge Brandsma et al. (Syn. Comm., 1990, 20, 1889), hvilket gir en forbindelse med Formel 2-Skjema 2: og slike forbindelser med Formel (I) kan deretter omdannes til andre forbindelser med Formel (I) ved standard manipulering av de funksjonelle grupper på R3-gruppen. Forbindelser med Formel 1- Skjema 2 kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i samtidig US-patentsøknad 08/130,215 innlevert 10 Oktober 1993 og dens etterfølger innlevert som en "continuation" via PCT.
a) Pd(PPh3)4, PPh3, Cul, R3X, piperidin
Alternativt gir oksydativ karbonylering av terminal acetylen som, f. eks.,
forbindelse 1- Skjema 3. ved anvendelse av et passende metallsalt, så som et kobbersalt med en katalytisk mengde av et palladiumsalt, i nærvær av en egnet base som en syrefelle, så som natriumacetat, i en egnet alkohol, så som metanol, som i metoden ifølge Tsuji et al. (Tet. Lett., 1980, 21, 849), fulgt av hydrolyse av metylesteren under standard betingelser, forbindelsen med Formel (I) ( 2- Skiema 3): og slike forbindelser med Formel (I) kan deretter omdannes til andre forbindelser med Formel (I) ved standard manipulering av karboksylsyreester-gruppen.
a) PdCI2,CuCI2, Na02CCH3,CO, CH3OH
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge
med de i Skjema 1, 2 og 3 ovenfor, som illustrert i Skjema 4. Avhengig av de eksakte egenskapene til Z'-gruppene kan forbindelsene trenge beskyttelse
under koblingstrinnet beskrevet her, som, f. eks. en forbindelse med Formel (II) hvor =0 er et dimetylketal eller 2-(1,3-dioksolan), fulgt av avbeskyttelse og deretter omsetning ved syntese-metodene beskrevet i samtidig US-patentsøknad 08/130,215 innlevert 10 Oktober 1993 og dens etterfølger innlevert som en "continuation" via PCT, for å gi en Formel (II) forbindelse; og
på samme måten kan Z'-gruppen kreve beskyttelse under koblingstrinnet, fulgt av avbeskyttelse for å gi en Formel (II) forbindelse og slike beskyttelsesgrupper er velkjent for fagfolk på området. (Se: Green, T. og Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley og Sons, New York, 1991.)
a) Pd(PPh3)4, PPh3, Cul, R3X, piperidin
Fremstilling av de resterende forbindelser med Formel (I) og (II) kan
utføres ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor og i eksemplene, infra.
Det vil forstås at forbindelsene med Formel (I) og (II) kan eksistere i distinkte diastereomere former som har distinkte fysiske og biologiske egenskaper, og slike isomerer kan separeres ved standard kromatografiske metoder.
Eksperimentelt
Eksempel 1
Fremstilling av 3-( karbometoksvetvnvl)- 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)-cykloheksan- 1- on
1 a) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-trimetylsilyletynyl cykloheksan-1 -on
n-Butyllitium (2,45 M i heksaner, 5,7 ml, 13,96 mmol) ble satt dråpevis over 5 min til en oppløsning av trimetylsilylacetylen (1,97 ml, 13,96 mmol) oppløst i tørr eter (30 ml) ved -45°C under en argon-atmosfære. Etter 1,5 time ble løsningen kanylert inn i en oppløsning av dimetylaluminiumklorid (1,0 M i heksaner, 13,96 ml, 13,96 mmol). Etter 3,5 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom Celite<®>under en argon-atmosfære. I en separat kolbe ble diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M i toluen, 1,4 ml, 1,4 mmol) satt dråpevis til en omrørt blanding av nikkel-acetylacetonat (360 mg, 1,4 mmol) i tørr eter (25 ml) ved 0°C under en argon-atmosfære. Etter 10 min. ble blandingen videre avkjølt til -10°C og løsningen av aluminium-acetylid ble tilsatt via kanylering i løpet av 15 min. 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheks-2-en-1-on (2,0 g, 6,98 mmol, fremstilt som beskrevet i U.S. patent 5362915) oppløst i tørr eter (70 ml) ble dråpevis tilsatt over 20 min. Etter 18 timer ved romtemperatur ble blandingen hellet i 100 ml mettet vandig løsning av kaliumfosfat (monobasisk) ved 0°C, 100mL vandig 3N HCI-løsning ble tilsatt, og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med eter. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/eter fulgt av utgnidning fra eter/heksaner, og deretter videre rensning av moderluten ved "flash" kromatografi, under eluering med 4:1 heksaner/etylacetat fulgt av utgnidning fra eter/heksaner, ga et hvitt, fast stoff. Sm.p. 102-103°C.
1 b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-etynylcykloheksan-1 -on
En blanding av kaliumfluorid (900 mg, 15,6 mmol) og 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-trimetylsilyletynyl-cykloheksan-1-on (0,3 g, 0,78 mmol) ble omrørt i tørr N,N-dimetylformamid (3 ml) under en argon-atmosfære. Etter 18 timer ble oppløsningsmidlet fjernet /' vakuum, residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat, det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat, de samlede ekstrakter ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 4:1 heksaner/etylacetat ga en klar, farveløs olje . Anal. (C20H24O3'Vl0 H2O) beregnet: C 76,45, H 7,76; funnet: C 76,32, H 7,60.
1c) 3-(karbometoksyetynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-on
3-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-etynylcykloheksan-1-on (0,30 g, 0,98 mmol) ble oppløst i tørr metanol (20mL) og karbonmonoksyd ble boblet inn i løsningen i 10 min. En blanding av kobber (II) klorid (0,264 g, 1,96 mmol) og natriumacetat-trihydrat (0,267 g, 1,96 mmol) ble tilsatt, og deretter ble spor av palladium (II) klorid tilsatt. Etter 2,5 timer ved romtemperatur ble vann tilsatt, og metanolen ble avdampet. Det vandige residuet ble ekstrahert tre ganger med eter, de samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, ga en blekgul olje.<1>H NMR(400 MHz, CDCI3) 5 7,0 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,82 (d, J=25Hz, 1H), 2,78 (d, J=25Hz, 1H), 2,5-2,1 (m, 5H), 2,0-1,8 (m, 7H), 1,61 (m, 2H).
Eksempel 2
Fremstilling av 3-( karboksvetvnvl)- 3-( 3- cvklopentyloksv- 4-metoksvfenvl) cvkloheksan- 1 - on
3-(karbometoksyetynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on (0,14 g, 0,38 mmol) ble oppløst i 5:5:2 tetrahydrofuran/metanol/vann og behandlet med pulverisert natriumhydroksyd (0,046 g, 1,114 mmol). Etter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert /' vakuum, fortynnet med vann (5 ml), surgjort med vandig 3N HCI og ekstrahert fem ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 88:10:2 kloroform/metanol/eddiksyre, ga an olje, som ble oppløst påny og inndampet tre ganger med toluen og to ganger med kloroform, hvilket ga et farveløst, fast stoff. Sm.p. 71-72,5°C.
Eksempel 3
Spaltning av (+/-)- 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3- etvnvl-cykloheksan- 1- on
Forbindelsen fra Eksempel 1b ble spaltet på følgende måte for å gi enantiomere oljer HPLC Rt = 15,5 min (enantiomer 1 = E1), 23,2 min (enantiomer2 = E2) (Diacel Chiralpak AS"; 21,2 x 250 mm; heksan:isopropanol, 4:1; 10 ml/min; UV deteksjon ved 295 nm).
Eksempel 4
Fremstilling av (+/-) 3-( 3- cyklopentyloksv- 4- metoksvfenvl)- 3- fenyletvnyl-cvkloheksan- 1- on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1b (0,125 g, 0,4 mmol) og jodbenzen (0,4 ml, 2,0 mmol) i piperidin (6 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer og deretter konsentrert / vakuum. Residuet ble fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, fulgt av utgnidning fra eter/heksaner, ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,09 g, 58%), sm.p. 90-91 °C.
Eksempel 5
Fremstilling av (+/-) 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3-( 3-karbometoksyfenvl) etynvlcykloheksan- 1- on
5a) metyl 3-jodbenzoat
Metyl-3-jodbenzoat ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 40-41 °C.
5b) (+/-) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-karbometoksyfenyl)etynyl-cykloheksan-1-on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1b (0,30 g, 0,96 mmol) og metyl 3-jodbenzoat (0,30 g, 1,15 mmol) i trietylamin (10 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 0,5 time og ble deretter konsentrert / vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble tørret (Na2S04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, ga tittelforbindelsen som en blekgul olje (0,35 g, 80%). Anal (C28H30O5-<1>,0 H2O) beregnet: C, 72,39; H, 6,94; funnet: C, 72,47; H, 6,80.
Eksempel 6
Fremstilling av (+/-) 3-( 3- karboksvfenvletvnvl)- 3-( 3- cvklopentvloksv- 4-metoksvfenvl) cykloheksan- 1 - on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 5(b) i 5:5:2 THF/metanol/vann (10 ml) under en argon-atmosfære ble satt natriumhydroksyd (0,60 g, 1,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer og ble deretter konsentrert / vakuum. Residuet ble ekstrahert fra 3N HCI med etylacetat, vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 98:2:0,3 kloroform/metanol/eddiksyre, ga et hvitt, fast stoff, sm.p. 71-73°C.
Eksempel 7
Fremstilling av 3-( 3- cyklopentvloksv- 4- metoksvfenvD- 3[ 3-( 5- metyl-[ 1. 3. 41tiadiazol- 2- yl) fenyletvnvncvkloheksan- 1- on
7a) 1-jod-3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzen
1-jod-3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er hvitt fast stoff, sm.p. 86-89°C.
7b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) ( 0,10 g, 0,32 mmol) og 1-jod-3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzen (0,10 g, 0,32 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palldium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 0,20 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgSC«4) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 heksaner/etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,135 g, 87%), sm.p. 97-99°C.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et hvitt, fast stoff, sm.p. 97-99°C.
Eksempel 8
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3- r3-( 5- metvl-f1, 3. 41oksadiazol- 2- vl) fenyletynvl] cvkloheksan- 1- on
8a) 1-jod-3-(5-metyl-[1,3,4]oksadizol-2-yl)benzen
1-jod-3-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)benzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 104-105°C. 8b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,125 g, 0,4 mmol) og 1-jod-3-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)benzen (0,09 g, 0,32 mmol) i trietylamin (3 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av
tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 0,2 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert /' vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgSO-4) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 etylacetat/heksaner, fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/heksaner, ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,11 g, 61%), sm.p. 117-119°C.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et hvitt, fast stoff, sm.p. 117-119°C.
Eksempel 9
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3- r3-( 3- metvl-ri. 2. 4loksadiazol- 5- vl) fenvletvnvl] cvkloheksan- 1- on
9a) 1-jod-3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)benzen
1-jod-3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)benzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 101,5-103°C.
9b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,125 g, 0,4 mmol) og 1-jod-3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)benzen (0,09 g, 0,32 mmol) i trietylamin (3mL) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 0,2 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgSG-4) og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, fulgt av utgnidning fra heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 122 123°C.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et hvitt, fast stoff, sm.p. 122-123°C.
Eksempel 10
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3- r3-( 5- metvl-[ 1, 2. 4] oksadiazol- 3- yl) fenyletvnyl| cykloheksan- 1- on
10a) 1-jod-3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzen
1-jod-3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 86-87°C. 10b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1-on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,125 g, 0,4 mmol) og 1-jod-3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzen (0,09 g, 0,32 mmol) i trietylamin (3 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0). kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert/' vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, fulgt av utgnidning fra heksaner/etylacetat, ga tittelforbindelsen som farveløse krystaller (0,12 g, 67%), sm.p. 116-118°C.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som farveløse krystaller, sm.p,116-118°C.
Eksempel 11
Fremstillin<g>av 3-( 3- cyklopentyloksv- 4- metoksyfenyl)- 3-( 3-cvanofenvletvnvDcvkloheksan- 1- on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,125 g, 0,4 mmol) og 3-jodbenzonitril (Transworld, 0,09 g, 0,4 mmol) i trietylamin (3ml_) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0). kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et klart, gult glass (0,12 g, 73%). MS(EI) m/e 414 [M+H]<+>.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et klart, gult glass.
Eksempel 12
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3-( 3-nitrofenyletvnvl) cvkloheksan- 1- on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,2 g, 0,64 mmol) og 3-jodnitrobenzen (Aldrich, 0,16 g, 0,64 mmol) i trietylamin (4 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 3:1 heksaner/etylacetat, ga tittelforbindelsen som gult fast stoff (0,25 g, 90%), sm.p. 46-48°C.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et gult, fast stoff. sm.p. 46-48°C.
Eksempel 13
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenv0- 3-( 2-hvdroksvetoksvfenvletvnvl) cvkloheksan- 1- on
13a) 2-hydroksyetoksy-1 -jodbenzen
2- hydroksyetoksy-1-jodbenzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er en farveløs olje.<1>H NMR(400 MHz, CDCI3) 8 7,77 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,3 (t, J=7H, 1H), 6,84 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,74 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,13 (t, J=4,3 Hz, 2H), 3,99 (t, J=4,3 Hz, 2H), 2,2 (br s, 1H).
13b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetoksyfenyletynyl)-cykloheksan-1-on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,25 g, 0,8 mmol) og 2-hydroksyetoksy-1 -jodbenzen (0,21 g, 0,8 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 1 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 heksaner/etylacetat, ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,05 g, 14%), sm.p. 93-94<0>C.
Eksempel 14
Fremstilling av 3-( 3- acetamidofenvletvnvl)- 3-( 3- cvklopentvloksv- 4-metoksvfenvl) cykloheksan- 1 - on
14a) 3-acetamido-1-jodbenzen
3- acetamido-1 -jodbenzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 117-118°C.
14b) 3-(3-acetamidofenyletynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,2 g, 0,64 mmol) og 3-acetamido-1-jodbenzen (0,17 g, 0,64 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 0,3 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som ry gyldenbrunt, fast stoff (0,17 g, 60%), sm.p. 58-60°C.
Eksempel 15
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3-( 3-metansulfonamidofenyletynyl) cykloheksan- 1- on
15a) 1 -jod-3-metansulfonamidobenzen
1-jod-3-metansulfonamidobenzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et lys-rosa, fast stoff, sm.p. 102-103°C. 15b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-metansulfonamidofenyletynyl)cykloheksan-1-on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,2 g, 0,64 mmol) og 1-jod-3-metansulfonamidobenzen (0,19 g, 0,64 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 0,3 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff (0,18 g, 58%), sm.p. 59-62°C.
Eksempel 16
Fremstilling av 3-( 3- aminofenvletvnv0- 3-( 3- cvklopentvloksv- 4-metoksvfenvl) cvkloheksan- 1 - on
16a) 1 -jod-3-trifluoracetamidobenzen
1-jod-3-trifluoracetamidobenzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 120-121°C.
16b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-trifluoracetamidofenyletynyl)-cykloheksan-1-on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,5 g. 1,6 mmol) og 1-jod-3-trifluoracetamidobenzen (0,5 g, 1,6 mmol) i trietylamin (10 ml) under en argon-atmosfære ble satt en liten mengde av tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 3:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (0,62 g, 78%), sm.p. 63-650C.
16c) 3-(3-aminofenyletynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
Til en oppløsning av 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-trifluoracetamidofenyletynyl)cykloheksan-1-on (0,62 g, 1,24 mmol) i 95:5
metanol/vann (10 ml) under en argon-atmosfære ble satt kaliumkarbonat (0,86 g, 6,2 mmol). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 6 timer og omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Det utfelte faste stoffet ble oppsamlet og renset ved utgnidning fra etylacetat/heksaner hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,39 g, 77%), sm.p. 100-102°C.
Eksempel 17
Ved anvendelse av metodene og fremgangsmåtene angitt i de foregående eksempler, kan følgende forbindelser også fremstilles: 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(2-[3-(5- trifluormetyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on,
3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(2-[3-(3-trifluormetyl[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on,
3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(2-[3-(5-trifluormetyl[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on eller
3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(2-[3-(5-trifluormetyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on.
Eksempel 18
Fremstilling av (+/-)- 3-( 4- karboksvfenvletvnvl)- 3-( 3- cvklopentvloksv- 4-metoksvfenvl) cykloheksan- 1 - on
18(a) metyl 4-jodbenzoat
Metyl-4-jodbenzoat ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et kremfarvet, fast stoff, sm.p. 103-105°C.
18(b) (+/-) 3-(4-karbometoksyfenyletynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1b (0,2 g, 0,64 mmol), metyl-4-jodbenzoat (0,17 g, 0,64 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og kobber(l) jodid . Blandingen ble tilbakeløpskokt i 0,25 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 3:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som en klar, farveløs olje (0,25 g, 87%).
18(c) (+/-) 3-(4-karboksyfenyletynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 17b ( 0,25 g, 0,55 mmol) i 5:5:2 tetrahydrofuran/metanol/vann (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt natriumhydroksyd (1,1 mmol, 0,04 g). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og surgjort med 3N saltsyre. Den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med kloroform, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra heksaner/etylacetat hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,18g, 78%), sm.p. 102-104°C.
Eksempel 19
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentyloksy- 4- metoksvfenyl)- 3- r3-( 5- trifluormetvl-[ 1. 2. 4loksadiazol- 3- yl) fenvletvnvl) cykloheksan- 1 - on
19(a) 3-(3-jodfenyl)-5-trifluormetyl-[1,2,4]oksadiazol
3-(3-Jodfenyl)-5-trifluormetyl-[1,2,4]oksadiazol ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, Sm.p. 36-37°C. 19(b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(5-trifluormetyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyletynyl)cykloheksan-1-on
En omrørt blanding av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1, 0,200 g, 0,64 mmol) og 3-(3-jodfenyl)-5-trifluormetyl-[1,2,4]oksadiazol (0,220 g, 0,64 mmol) i tørr trietylamin (5 ml) ble behandlet under en argon-atmosfære med spor av tetrakis(trifenylfosfin)paltadium og kobber(l) jodid. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og inndampet. Residuet ble adsorbert på silikagel og renset ved "flash" kromatografi under eluering med 3:1 heksaner/etylacetat, og omkrystallisering fra kalde heksaner ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,27 g, 83%), Sm.p. 99-100°C. Anal.
(C29H27F3N2O4) beregnet: C 66,40, H 5,19, N 5,304 ;funnet: C 66,46, H 5,35 , N5.15.
Eksempel 20
Fremstilling av (+) og (-) 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3-fenyletynylcykloheksan- 1 - on
En omrørt blanding av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1, 0,13 g, 0,40 mmol) og jodbenzen (0,40 g, 2,0 mmol) i tørr piperidin (6 ml) ble behandlet under en argon-atmosfære med spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og kobber(l) jodid. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer, avkjølt til romtemperatur og inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml), vasket to ganger med saltvann, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi under eluering med 2:1 heksaner/eter og utgnidning fra eter/heksaner ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,03 g, 19%), sm.p. 90-91 oc.
Enantiomeren ble fremstilt på lignende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et hvitt, fast stoff (0,09 g, 58%), sm.p. 90-91°C.
Eksempel 21
Fremstilling av 3- r3- N-( 4- brombenzvl) benzamidoletvnvl- 3-( 3- cvklopentvloksv- 4-metoksvfenvl) cvkloheksan- 1 - on
21 (a) metyl 3-jodbenzoat
Metyl-3-jodbenzoat ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 40-41°C.
21 (Ob) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-karbometoksyfenyl)etynyl-cykloheksan-1-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt på tilsvarende måte som forbindelsen ifølge Eksempel 5b, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E1, 0,30 g, 0,96 mmol), som en klar, gul olje (0,43 g, 100%).<1>H NMR(400MHz, CDCI3) 6 8,07 (s, 1H), 7,96 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,43, 2,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,43 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,82 (dd, J=26, 13,6 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,42-2,15 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,90 (m, 6H), 1,62, (m, 3H).
20c) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-karboksyfenyl)etynyl-cykloheksan-1-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt på tilsvarende måte som forbindelsen fra Eksempel 6, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 20c (0,43 g, 0,96 mmol), som et hvitt, fast stoff (0,36 g, 87%), sm.p. 82-84°C.
21 (d) 3-[3-N-(4-brombenzyl)benzamido]etynyl-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -on
Til en omrørt blanding av forbindelsen fra Eksempel 20c (0,36 g, 0,83 mmol), 1-hydroksybenzotriazol hydrat (Aldrich, 0,13 g, 0,91 mmol), 4-metylmorfolin (Aldrich, 0,19ml_, 1,7 mmol) og 4-brombenzylaminhydroklorid (Aldrich, 0,20 g, 0,91 mmol) i diklormetan (5 ml) under en argon-atmosfære ved 0°C ble satt 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (Aldrich, 0,18 g, 0,91 mmol). Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur, ble vann tilsatt. Blandingen ble surgjort med 3N saltsyre, ekstrahert tre ganger med diklormetan, vasket én gang med vann, vasket én gang med 10% natriumhydroksyd, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 etylacetat/heksaner, fulgt av utgnidning fra eter/heksaner ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,25 g, 50%), sm.p. 98-100°C.
ANVENDELSESEKSEMPLER
EKSEMPELA
Hemmende virkning av forbindelser med formel (I) og (II) på in vitro TNF-produksjon av humane monocytter
Den hemmende virkning av forbindelser med formel (I) og (II) på in vitro TNF-produksjon av humane monocytter kan bestemmes ved protokollen beskrevet i Badger et al., EPO publisert søknad 0 411 754 A2, Februar 6, 1991 og i Hanna, WO 90/15534, Desember 27, 1990.
EKSEMPEL B
To modeller på endotoksisk sjokk har vært anvendt for å bestemme in vivo TNF-aktivitet til forbindelsene med formel (I) og (II). Protokollen anvendt i disse modellene er beskrevet i Badger et al., EPO publisert søknad 0 411 754 A2, Februar 6, 1991 og i Hanna, WO 90/15534, Desember 27, 1990.
Forbindelsen fra Eksempel 1 her viste positiv in vivo respons når det gjaldt å redusere serum-nivåer av TNF fremkalt ved injeksjon av endotoksin.
EKSEMPEL C
Isolering av PDE-lsozymer
Den fosfodiesterase-hemmende aktiviteten og selektiviteten til forbindelsene med formel (I) og (II) kan bestemmes ved anvendelse av fem distinkte PDE isozymer. Vevene anvendt som kilder for de forskjellige isozymer er som følger: 1) PDE Ib, svine-aorta; 2) PDE le, marsvin-hjerte; 3) PDE III, marsvin-hjerte; 4) PDE IV, human monocytt; og 5) PDE V (også betegnet "la"), hund-luftrør. PDE la, Ib, le og III blir delvis renset ved anvendelse av standard kromatografi-teknikker [Torphy og Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990]. PDE IV renses til kinetisk homogenitet ved sekvensiell anvendelse av anion-bytting fulgt av heparin-Sepharose kromatografi [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267:1798-1804, 1992].
Fosfodiesterase-aktivitet blir bedømt som beskrevet i protokollen til Torphy og Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990. Positiv IC50i det nanomolare til mikromolare område for forbindelser ifølge arbeidseksemplene beskrevet her for Formel (I) og (II) er demonstrert.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I)
hvor: R-l er -(CR4 R5 )n C(0)0(CR4 R5 )m R6 , -(CR4 R5 )n C(0)NR4 (CR4 R5 )mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 eller -(CR4 R5 )r R6 hvor alkylrestene kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer; m er 0 til 2; n er 0 til 4; r er 0 til 6; R4 og R5 er uavhengig hydrogen eller C1 -2 alkyl; R6 er hydrogen, metyl, hydroksyl, aryl, halogen-substituert aryl, aryloksyCi-3 alkyl, halogen-substituert aryloksyCi-3 alkyl, indanyl, indenyl, C7 -11 polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3 -6 cykloalkyl eller C4 -6 cykloalkyl inneholdende én eller to umettede bindinger, hvor cykloalkyl-gruppen eller den heterocykliske gruppen kan være usubstituert eller substituert med 1 til 3 metylgrupper, én etylgruppe eller en hydroksylgruppe; forutsatt at: a) når R6 er hydroksyl, er m 2; eller b) når R6 er hydroksyl, er r 2 til 6; eller c) når R6 er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er m 1 eller 2; eller d) når R6 er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er r 1 til 6; e) når n er 1 og m er 0, er R6 forskjellig fra H i -(CR4 R5 )nO(CR4R5)mR6; X er YR2 , fluor, NR4 R5 eller formylamin; Y er O eller S(0)m' ; m' er 0, 1 eller 2; X2 er O eller NRs; X3 er hydrogen eller X; R2 er uavhengig valgt fra -CH3 eller -CH2 CH3 som er usubstituert eller substituert med 1 eller flere fluoratomer; s er 0 til 4; R3 er COOR14, C(0)NR4 R14 eller R7 ; W er alkyl med 2 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer; ZerO, NR7 , NCR4 R5 C2 -6 alkenyl, NOR14 , NOR15 , NOCR4 R5 C2 -6 alkenyl, NNR4 R14 . NNR4 R15 , NCN, NNR8 C(0)NR8 R14 . NNR8 C(S)NRsRl4 eller =Z er 2-(1,3-ditian), 2-(1,3-ditiolan), dimetyltioketal, dietyltioketal, 2-(1,3-dioksolan), 2(1,3-dioksan), 2-(1,3-oksatiolan), dimetylketal eller dietylketal; R7 er -(CR4 R5 )qRi2 eller C-|_6 alkyl hvor R12 eller C-|_6 alkyl-gruppen er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med metyl eller etyl usubstituert eller substituert med 1-3 fluoratomer, -F, -Br, -Cl, -NO2 , -NR10 R11 . -C(0)R8 , -C02 R8 , -0(CH2 )2 -4 0R8- -0(CH2 )qR8 , -CN, -C(O)NRi0 Rl1 , -0(CH2 )qC(0)NRi oRl1 , -0(CH2 )qC(0)R9 , -NRio C(0)NRi0 Rl1 , -NRioC(0)Rii, -NRioC(0)ORg. -NRioC(0)Ri3 , -C(NRio)NRioRl1 , -C(NCN)NRioRl1 , -C (N CN )SR9 , -NRioC(NCN)SRg , -NRirjC(NCN)NRioRl 1, -NRioS(0)2 R9 , -S(0)m' Rg, -NRioC(0)C(0)NRioRl 1, -NRioC(0)C(0)Rio eller Ri 3; q er 0, 1 eller 2; R12 er R13 , C3 -C7 cykloalkyl, (2-, 3- eller 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1-eller 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2-eller 3-tienyl), kinolinyl, naftyl eller fenyl; R8 er hydrogen eller Rg; Rg er C<|_4 alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; R-IO© r OR8 eller Rn; R-| i er hydrogen eller Ci_4 alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller når Rio og Ri 1 er bundet som NR-|fjRl1 kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring eventuelt inneholdende minst ett ytterligere heteroatom valgt fra O, N eller S; R13 er en substituert eller usubstituert heteroarylgruppe valgt fra gruppen bestående av oksazolidinyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl og når R13 er substituert på R12 eller R13 er ringene forbundet gjennom et karbonatom og hver andre R13 -ring kan være usubstituert eller substituert med én eller to C-|_2 alkylgrupper som er usubstituert eller substituert på metyl med 1 til 3 fluoratomer; R-I4 er hydrogen eller R7 ; eller når Rq og R14 er bundet som NR8 R14 kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring eventuelt inneholdende ett eller flere ytterligere heteroatomer valgt fra O, N eller S; R15 er C(0)R-|4 , C(0)NR4 R14 . S(0)2 R7 eller S(0)2 NR4 R14 ; forutsatt at: (f) R7 ikke er C1 .4 alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atRier -CH2 -cyklopropyl, -cyklopentyl, -3-hydroksycyklopentyl, metyl eller CF2 H; X er YR2 ; Y er oksygen; X2 er oksygen; X3 er hydrogen; R2 er CF2 H eller metyl, W er etynyl eller 1,3-butadiynyl, R3 er en substituert eller usubstituert pyrimidinyl-ring, X er YR2 og Z er O, NR7 .
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atRier -CH2 -cyklopropyl, -cyklopentyl, -3-hydroksycyklopentyl, metyl eller CF2 H; X er YR2 ; Y er oksygen; X2 er oksygen; X3 er hydrogen; R2 er CF2 H eller metyl, W er etynyl eller 1,3-butadiynyl, R3 er R7 hvor R7 er en usubstituert eller substituert aryl- eller heteroaryl-ring, bortsett fra pyridiminyl, X er YR2 og Z er O.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (+/-) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-fenyletynylcykloheksan-1-on, (+/-) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3- karbometoksyfenyl)etynylcykloheksan-1-on, (+/-) 3-(3-karboksyfenyletynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on, 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3[3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1-on, 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1-on, 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1-on, 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1-on, 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-cyanofenyletynyl)cykloheksan-1-on, 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-nitrofenyletynyl)cykloheksan-1-on, 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(2- hydroksyetoksyfenyletynyl)cykloheksan-1 -on, _ 3-(3-acetamidofenyletynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on, 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3- metansulfonamidofenyletynyl)cykloheksan-1-on, 3-(3-aminofenyletynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on, (+/-)-3-(4-karboksyfenyletynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -on, 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(5-trifluormetyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyletynyl)cykloheksan-1-on, (+)°9 (-) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-fenyletynylcykloheksan-1-on eller 3-[3-N-(4-brombenzyl)benzamido]etynyl-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on.
5. Farmasøytisk godtagbart preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel.
6 Fremgangsmåte for behandling av astma som omfatter administering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 alene eller blandet med et farmasøytisk tilsetningsstoff, til et pattedyr som har behov for dette.
7. Forbindelse, karakterisert ved formel II
hvor: R<l er -(CR4 R5 )n C(0)0(CR4 R5 )m R6 , -(CR4 R5 )n C(0)NR4 (CR4 R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 eller -(CR4 R5 )r R6 hvor alkylrestene kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer; m er 0 til 2; n er 0 til 4; r er 0 til 6; R4 og R5 er uavhengig hydrogen eller C1 -2 alkyl; R6 er hydrogen, metyl, hydroksyl, aryl, halogen-substituert aryl, aryloksyCi-3 alkyl, halogen-substituert aryloksyCi-3 alkyl, indanyl, indenyl, C7 -11 polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3 .6 cykloalkyl eller C4 -6 cykloalkyl inneholdende én eller to umettede bindinger, hvor cykloalkyl- gruppen eller den heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 metylgrupper, en etylgruppe eller en hydroksylgruppe; forutsatt at: a) når R6 er hydroksyl, er m 2; eller b) når R6 er hydroksyl, er r 2 til 6; eller c) når R6 er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er m 1 eller 2; eller d) når R6 er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl,eller 2-tetrahydrotienyl, er r 1 til 6; e) når n er 1 og m er 0, er R6 forskjellig fra H i -(CR4 R5 )n O(CR4 R5)mR6; X er YR2 , fluor, NR4 R5 eller formylamin; Y er O eller S(0)m' ; rn' erO, 1 eller 2; X2 er O eller NRs; X3 er hydrogen eller X; R2 er uavhengig valgt fra -CH3 eller -CH2 CH3 som er usubstituert eller substituert med 1 eller flere fluoratomer; s er 0 til 4; R3 er COOR14, C(0)NR4 R14 eller R7 ; W er alkyl med 2 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer; Z' er C(Y')R14 , C(0)ORi4 , C(Y')NRioR14 , C(NRio)NRioRl4- CN, C(N0R8 )R14 . C(0)NR8 NR8 C(0)R8 , C(0)NRsNRioRl4- C(NOR<|4 )R8- C(NR8 )NRioR14 , C(NRi4 )NRsR8 C(NCN)NRirjRl4, C(NCN)SR9 , (2-, 4- eller 5-imidazolyl), (3-, 4- eller 5-pyrazolyl), (4- eller 5-triazolyl[1,2,3]), (3- eller 5-triazolyl[1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolyl), (3-, 4- eller 5-isoksazolyl), (3- eller 5-oksadiazolyl[1,2,4]), (2-oksadiazolyl[1,3,4]), (2-tiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4- eller 5-tiazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolidinyl), (2-, 4-eller 5-tiazolidinyl) eller (2-, 4- eller 5-imidazolidinyl); hvor alle de heterocykliske ringsystemene eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med R14 ; Y' er O eller S; R7 er -(CR4 R5 )qRi2 eller C<|_6 alkyl hvor R12 er fenyl eller C-|_6 alkylgruppen er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med C1 -2 alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer, -F, -Br, -Cl, -NO2 , -Si(R4)3- -NR10 R11 , -C(0)Rs, -0(CH2 )2 -4 0R8 . -C02 R8, -OR8 , -CN, -C(0)NRi oRl1 , -OC(0)NRioR11 , -OC(0)R8 , -NRioC(0)NRioRl1, -NRio C(0)Rii , -NRi oC(0)ORg, -NRioC(0)Ri3 , -C(NRio)NRioRl 1, -C(NCN)NRirj Rl1 , -C(NCN)SRg, -NRioC(NCN)SRg , -NRi oC(NCN)NRio Rl1 , -NRioS(0)2 R9 , -S(0)m' R9 . -NRi0 C(O)C(O)NRi0 R11 , -NRi0 C(O)C(O)Ri0 , tiazolyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrazolyl, triazolyl eller tetrazolyl; q erO, 1 eller 2; R12 er R-13 , C3 -7 cykloalkyl, (2-, 3- eller 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- eller 2-imidazolyl), tiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2- eller 3-tienyl), (4- eller 5-tiazolyl), kinolinyl, naftyl eller fenyl; Rq er uavhengig valgt fra hydrogen eller Rg; Rg er C-|_4 alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; RlO er OR8 eller R11; Ri 1 er hydrogen eller C<|_4 alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller når R10 og Rn er bundet som NR10 R11 kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring eventuelt inneholdende minst ett ytterligere heteroatom valgt fra O, N eller S; R13 er en substituert eller usubstituert heteroarylgruppe valgt fra gruppen bestående av oksazolidinyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl og når R13 er substituert på R12 eller R13 er ringene forbundet gjennom et karbonatom og hver andre R13 -ring kan være usubstituert eller substituert med én eller to C-|_2 alkylgrupper som er usubstituert eller substituert på metyl med 1 til 3 fluoratomer; R-14 er hydrogen eller R7 ; eller når Rs og R14 er bundet som NR8 R14 kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring eventuelt inneholdende ett eller flere ytterligere heteroatomer valgt fra O, N eller S; forutsatt at: (f) R7 ikke er C<|_4 alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at Ri er -CH2 -cyklopropyl, -cyklopentyl, -3-hydroksycyklopentyl, metyl eller CF2 H; X er YR2 ; Y er oksygen; X2 er oksygen; X3 er hydrogen; R2 er CF2 H eller metyl, W er etynyl eller 1,3-butadiynyl, R3 er en substituert eller usubstituert pyrimidinyl-ring, X er YR2 og Z er O, NR7 .
9. Farmasøytisk godtagbart preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel II ifølge krav 8 og et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel.
NO972904A 1994-12-23 1997-06-20 3,3-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser NO972904L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36366994A 1994-12-23 1994-12-23
PCT/US1995/016710 WO1996020158A1 (en) 1994-12-23 1995-12-21 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO972904D0 NO972904D0 (no) 1997-06-20
NO972904L true NO972904L (no) 1997-08-15

Family

ID=23431187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO972904A NO972904L (no) 1994-12-23 1997-06-20 3,3-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5892098A (no)
EP (1) EP0799183A4 (no)
JP (1) JPH10511396A (no)
KR (1) KR980700951A (no)
CN (1) CN1175242A (no)
AU (1) AU708007B2 (no)
BR (1) BR9510219A (no)
CA (1) CA2208501A1 (no)
CZ (1) CZ195997A3 (no)
FI (1) FI972675A (no)
NO (1) NO972904L (no)
NZ (1) NZ300511A (no)
PL (1) PL320957A1 (no)
WO (1) WO1996020158A1 (no)
ZA (1) ZA9510829B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3756666A1 (en) * 2013-12-24 2020-12-30 Oncotartis Inc. Nicotinamide compound for use in the treatment of cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT67194B (en) * 1976-11-02 1979-03-23 Lilly Co Eli Process for preparing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindines
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
JPH10511396A (ja) 1998-11-04
NZ300511A (en) 1999-01-28
BR9510219A (pt) 1997-11-04
FI972675A (fi) 1997-08-19
AU4527696A (en) 1996-07-19
KR980700951A (ko) 1998-04-30
WO1996020158A1 (en) 1996-07-04
MX9704739A (es) 1997-10-31
FI972675A0 (fi) 1997-06-19
CA2208501A1 (en) 1996-07-04
US5892098A (en) 1999-04-06
CZ195997A3 (cs) 1998-01-14
EP0799183A4 (en) 1998-03-25
CN1175242A (zh) 1998-03-04
AU708007B2 (en) 1999-07-29
PL320957A1 (en) 1997-11-24
NO972904D0 (no) 1997-06-20
ZA9510829B (en) 1996-07-03
EP0799183A1 (en) 1997-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5863926A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US5861421A (en) 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
NO972904L (no) 3,3-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser
NO972898L (no) 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser
NO972906L (no) 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-ol-monomerer og beslektede forbindelser
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
NZ300524A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-ol derivatives, medicaments and treatment of asthma
EP0799205B1 (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohex-1-ene derivatives as pde iv- and tnf-inhibitors
WO1996020159A1 (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-ylidine acetate monomers and related compounds
MXPA97004739A (en) Monomeros de 3,3- (disustitude) ciclohexan-1-ona and components related
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
WO1996019994A1 (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
WO1996019992A1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ylidine acetate monomers and related compounds
EP0799204A1 (en) 1,3,3-(trisubstituted)cyclohexane monomers and related compounds