CZ195997A3 - 3,3-(disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

3,3-(disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ195997A3
CZ195997A3 CZ971959A CZ195997A CZ195997A3 CZ 195997 A3 CZ195997 A3 CZ 195997A3 CZ 971959 A CZ971959 A CZ 971959A CZ 195997 A CZ195997 A CZ 195997A CZ 195997 A3 CZ195997 A3 CZ 195997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
methoxyphenyl
cyclopentyloxy
Prior art date
Application number
CZ971959A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried B. Christensen
Joseph M. Karpinski
Dominic M. Ryan
Paul E. Bender
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ195997A3 publication Critical patent/CZ195997A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

3,3-(disubstituované)cyklohexan-l-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použiti
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových 3,3-(disubstituovaných)cyklohexan-l-onových monomerů a odvozených příbuzných sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro léčení alergických a zánětových onemocnění a inhibování tvorby faktoru nekrotizujícího nádory (TNF).
Dosavadní stav techniky
Bronchiální astma představuje komplexní, vícefaktorové onemocnění charakterizované reverzibilním zúžením vzduchových cest a hyperaktivitou respiraČního traktu na externí podněty.
Identifikace nových terapeutických činidel vhodných pro léčení astma je značně ztížena vzhledem ke skutečnosti, že vývoj tohoto onemocnění je způsoben řadou zprostředkovatelů (mediátorů) . Vzhledem k výše uvedenému se jeví jako nepravděpodobné, že eliminování účinků jednoho mediátorů by mohlo vést k nějakému podstatnému efektu pokud se týče všech tří komponent chronického astma. Alternativou k mediátorovému přístupu je regulování aktivity buněk způsobuj ících patofyziologický stav této nemoci .
Jedním z těchto způsobů je zvýšení hladiny cAMP (adenosin cyklický 3’,5’-monofosfát). Ukázalo se, že cyklický AMP představuje druhý posel zprostředkující
biologickou odezvu na široký rozsah hormonů, neurotransmiterů a léčiv [viz Krebs, Endocrinology
Proceedings of the 4th International Congress Excerpta
Medica, 17-29, 1973}. V případě, že se vhodný agonist váže na specifické receptory povrchu buněk, potom se aktivuje 9 .
adenylátcykláza, která přeměňuje Mg -ATP na cAMP se zvýšenou rychlostí.
Cyklický AMP moduluje aktivitu většiny, ne-li všech, buněk, které přispívají k patofyziologii vnějšího (alergického) astma. Zvýšení hladiny cAMP by mohlo vyvolat příznivé efekty, zejména :
(1) relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest, (2) inhibování uvolnění mediátoru žírných buněk, (3) potlačení degranulace neutrofilů, (4) inhibování degranulace bazifilů, (5) inhibování monocytové nebo makrofágové aktivace.
Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny, které aktivují adenylátcyklázu nebo které inhibují fosfodiesterázu by mohly být účinné při potlačování nevhodné aktivace hladkého svalstva dýchacích cest a celé řady zánětových buněk. Základním buněčným mechanizmem pro inaktivování cAMP je hydrolýza 3’-fosfodiesterové vazby jedním nebo více látek ze skupiny isozymů, označovány jako cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE).
V poslední době bylo zjištěno, že distinktivní cyklický nukleotidový fosfodiesterázový (PDE) isozym, PDE IV, způsobuje cAMP rozrušeni v hladkém svalstvu dýchacích cest a v zánětových buňkách [viz Torphy, Phosphodie stera se Isozymes : Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents v New Drugs for Asthma, Barnes, vydavatel IBC Technical Services Ltd., 1989}. Provedené výzkumy naznačují, • ·
že inhibováním tohoto enzymu se nedosáhne jenom relaxace hladkého svalstva dýchacích cest, ale rovněž se potlačí degranulace žírných buněk, bazofilů a neutrofilů společně s inhibováním aktivace monocytů a neutrofilů. Kromě toho je třeba uvést, že pozitivní efekty PDE IV inhibitorů j sou značně umocněny, jestliže je adenylátcyklázová aktivita cílových buněk zvýšena vhodnými hormony nebo autokoidy,což by mohlo přicházet v úvahu in vivo. Vzhledem k výše uvedenému by mohly být PDE IV inhibitory účinné v případě astmatických plic, kdy hladina prostaglandinu E2 a prostacyklinu (aktivátory adenylátcyklázy) jsou zvýšené. Tyto sloučeniny by mohly poskytnout unikátní přístup pokud se týče farmakoterapie bronchiálního astma a dosáhnout významných terapeutických výhod oproti činidlům, které jsou nyní běžně na trhu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu rovněž inhibuj i faktor nekrotizující nádory (TNF), což je sérový glykoprotein. Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF má za následek zprostředkování nebo aktivování řady nemocí, včetně revmatoidní artritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dnové artritidy a jiných artritidových stavů, dále sepse, septického šoku, endotoxického šoku gramnegativní sepse, syndromu toxického šoku, ARDS (adult respirátory distress syndrom), mozkové malárie, chronického pulmonálního zánětového onemocnění, silikózy, pulmonální sarkoidózy, resorpce kostí, reperfuzního poškození, reakce štěp versus hostitel, odmítnutí aloimplantátu, horečka a myalgie v důsledku infekce, jako je například chřipka, kachexie sekundárně k infekci nebo zhoubnému bujení, kachexie sekundárně k syndromu získané imunodeficience (AIDS), AIDS, ARC (komplex souvisící s AIDS), keloidní tvorba, skarifikace tkáně, Crohnova nemoc, ulcerózní »···«··· kolitida nebo pyresis, kromě řady autoimunních onemocnění, jako je například roztroušená skleróza, autoimunní diabetes a systemický lupus erythematosis.
K AIDS dochází v důsledku infekce T lymfocytů virem lidské imunodeficience (HIV, Human Immunodeficiency Virus). Do současně doby byly identifikovány přinejmenším tři typy nebo kmeny HIV, to znamená HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Důsledkem HIV infekce je to, že imunita zprostředkovaná T-buňkami se zhorší a u infikovaných jedinců se projevují závažné oportunní infekce a/nebo neobvyklý neoplasmus. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci tohoto T lymfocytů. Viry, jako jsou HIV-1, HIV-2, infikují T-lymfocyty po aktivaci T buněk a tato virová proteinová exprese a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržena aktivací T buněk. Jakmile je T lymfocyt aktivován, je infikován HIV, přičemž tento T lymfocyt musí být kontinuálně udržován v aktivovaném stavu aby byla umožněna HIV genová exprese a/nebo HIV replikace.
Bylo prokázáno, že cytokiny, zejména TNF, jsou zapojeny do aktivování HIV proteinové exprese a/nebo virové replikace zprostředkované T buňkami tím, že udržují T lymfocytovou aktivaci. Z výše uvedeného vyplývá, že narušování cytokinové aktivity, jako je například inhibování produkce cytokinů, zejména TNF, u jedinců infikovaných HIV, napomáhá k omezování udržování aktivace T-buněk, čímž se zmenšuje postup HIV infekce na předtím neinfikované buňky, což má za následek zpomaleni nebo eliminaci postupu imunitní dysfunkce způsobené HIV infekcí. Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou například kupfer-buňky a gliové buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobně jako T buňky, jsou cílem virových replikací, přičemž úroveň virové replikace je závislá na aktivačním
stavu těchto buněk [viz. Rosenberg a kol.,
Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Z provedených výzkumů bylo zjištěno, že monokiny, jako je TNF, aktivují HIV replikace v monocytech a/nebo makrofázích [viz. Poli a kol., Proč. Nati. Acad.
Sci., 87, 782-784 (1990)}, takže ze shora uvedeného je patrné, že prevence nebo inhibování produkce monokinů nebo jejich aktivity napomáhá při omezování šíření HIV, podobně jako to bylo uvedeno výše v případě T buněk.
Z dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že TNF je zapojen různým způsobem do jiných virových infekcí, jako je například cytomegalovirus (CMV), virus chřipky a virus herpes, a sice z podobných důvodů jako bylo výše uvedeno.
TNF rovněž souvisí s infekcemi způsobené kvasinkami nebo plísněmi. Konkrétně je možno uvést, že bylo zjištěno, že Candida albicans vyvolává tvorbu TNF in vitro v případě lidských monocytů a přírodních buněk zabiječů [viz. Riipi a kol., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; a Jafari a kol., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991·. a rovněž Wasan a kol., Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, 35, (10):2046-48, 1991; a Luke a kol., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214, 1990}.
Schopnost kontrolovat nepříznivý účinek TNF je podpořen použitím sloučenin, které inhibují TNF u savců, kteří potřebují toto podání. V tomto oboru tedy existuje potřeba vyvinout sloučeniny, které by byly použitelné pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF, které jsou aktivovány nebo způsobeny nadměrnou a/nebo neregulovanou tvorbou TNF.
• ·
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce I :
ve kterém znamená :
skupinu -(CR4R5)nC(O)O(CR4Rg)mRg, skupinu -(GR4R.5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, skupinu -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 nebo skupinu -(CR4Rg)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, ra j e 0 až 2, n j e 0 až 4, r j e 0 až 6,
R4 a Rg představuj i nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, • · · · 4
Ί • · · • « ···· · · · · pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu,
-thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj ící až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedená cykloalkylové část nebo heterocyklické část mohou být ve výše uvedených skupinách nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tou podmínkou, že :
(a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo
2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a m je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4R^)nO(CR4R5)mRg,
X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo formylaminovou skupinu,
Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, m’ je 0, 1 nebo 2,
X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
X3 znamená atom vodíku nebo X,
R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CH3 nebo -CH2CH3, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, s j e 0 až 4,
Rg znamená skupina COOR-^4, C(O)NR^R24 nebo Ry,
V znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
Z znamená atom kyslíku, skupinu NRy,
NCR4R5-alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, skupinu NOR-^4, skupinu NOR^g,
NOCR4R2-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, skupinu NNR^R^, NNR^R^g, NCN, NNRgC(0)NRgR-^4, NNRgC(S)NRgR-^4, nebo =Z znamená
2-(1,3-dithian)ovou skupinu, 2-(1,3-dithiolan)ovou skupinu, dimethylthioketalovou skupinu, diethylthioketalovou skupinu,
2-(1,3-dioxolan)ovou skupinu, 2-(1,3-dioxan)ovou skupinu,
2-(1,3-oxathiolan)ovou skupinu, dimethylketalovou skupinu nebo diethylketalovou skupinu,
Ry znamená skupinu -(CR4R3)qR-^2 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R-^2 část nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, -Cl,
-N02, -NR1O R11’ -C(O)Rs, -CO2R8, -O(CH2) 2_4ORg, -0(CH2)qRg, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR1QC(0)0R9, -NR1QC(0)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SRg,
-NR10C(NCN)SR9 , -NR10C(NCN)NR1()R11, -NR1QS (0) 2Rg ,
-S(O)m’R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10 nebo R13,
3, je 0, 1 nebo 2,
R-^2 znamená skupinu R-^3, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1- 9 nebo 2-imidazolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo
3-thienyl)ovou skupinu, chinolylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku nebo skupinu Rg,
Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru,
R-^θ znamená skupinu ORg nebo R^,
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R^q a R^ tvoří skupinu NR-^qR-^-^, potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující přinejmenším jeden další heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
R^3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž v případě, kdy R^ je substituován na R^ nebo ^13’ Potora ra°h°u být tyto kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R^ kruh může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru,
R^4 znamená atom vodíku nebo skupinu R7, nebo v případě, kdy Rg a R14 znamenají NRgR14, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru,
R^5 znamená skupinu C(0)R-£4, C(0)NR-£4R-^4, 8(0)2^7 nebo
S(O)2^^14^14’ s tou podmínkou, že :
(f) R7 neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Další skupina sloučenin podle předmětného vynálezu je reprezentována obecným vzorcem II :
ve kterém :
R-j_ znamená - (CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mRg , skupinu
-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6 , skupinu -(CR4R5)n0(CR4R5)raR6 nebo skupinu ~(CR4R5)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, m je 0 až 2, • · · • · »··· ···· n je Ο až 4, r j e 0 až 6,
R4 a Rg představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aíkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aíkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj ící až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část jsou ve výše uvedených skupinách nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tou podmínkou, že :
(a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, • * ·· ft··· • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·
2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo
2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a m je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4Rg)n0(CR4Rg)niRg,
X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo formylaminovou skupinu,
Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, m’ je 0, 1 nebo 2,
X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
X3 znamená atom vodíku nebo X,
R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CH3 nebo -CH2CH3, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, s j e 0 až 4 ,
R-j znamená skupina COOR-^4, C(0)NR4R-^4 nebo R7,
V znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
Z’ znamená skupinu C(Y’)Ri4, C(O)OR^4, C(Y’)NR-^qR-^4, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NRgNRgC(O)Rg, C(O)NR8NR10R14, C(N0R14)Rg, C(NRg)NR10R14, C(NR14)NR8Rg C(NCN)NR^qR-^4 , C(NCN)SRg, (2-, 4- nebo 5-imidazolyl) ovou skupinu, (3-, 4- nebo 5-pyrazolyl)ovou skupinu, (4- nebo
5-triazolyl[1,2,3])ovou skupinu, (3- nebo
5-triazolyl[1,2,4])ovou skupinu, (5-tetrazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo
5-isoxazolyl)ovou skupinu, (3- nebo
5-oxadíazoly1[1,2,4])ovou skupinu, (2-oxadiazoly1[1,3,4])ovou skupinu, (2-thiadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-, 4- nebo
5-thiazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolidinyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl)ovou skupinu, nebo (2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl)ovou skupinu, ve kterých • ·
všechny heterocyklické kruhové systémy mohou být případně substituovány jednou nebo vícekrát substituentem R^4,
Y’ znamená kyslík nebo síru,
Ry znamená skupinu -(CR4R3)qR^2 neb° alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R^2 skupina je fenylová skupina nebo alkylová skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, -F, -Br, -Cl, -N02, -Si(R4)3, -NR-^qR-^-^ , -C(O)Rg, -O(CH2)2_4OR8, -C02Rg, -ORg, -CN, -C(O)NR1QR11, -OC(O)NR10R1:l, OC(O)Rg, -NR10C(O)NR10Rn, -NR-L0C(O)R-L1, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10Rn,
-C (NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR1QC(NCN)SR9,
-NR10C(NCN)NR10R11, -NR1QS(0)2Rg, -S(O)m’R9,
-NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina nebo tetrazolylová skupina, fl je 0, 1 nebo 2,
Rl2 znamená skupinu R^, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1nebo 2-imidazolyl)ovou skupinu, thiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo 3-thienyl)ovou skupinu, (4nebo 5-thiazolyl)ovou skupinu, chinolinylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
Rg je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupinu Rg,
Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru,
R10 znamená skupinu ORg nebo R-^,
R-j^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R^q a R^^ tvoří skupinu » potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující přinejmenším jeden další heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
R^2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž v případě, kdy R^ je substituován na R-^2 nebo Rl3, potom mohou být tyto kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R-^ kruh může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru,
R^4 znamená atom vodíku nebo skupinu R-y, nebo v případě, kdy Rg a R-^4 znamenají NRgR^, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s tou podmínkou, že :
(f) Rj neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4
atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a II a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu zprostředkování nebo inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se při něm podává savci, potřebuj ícímu toto léčení, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II, jak je uvedeno dále.
Dále se vynález týká způsobu léčení alergických a zánětových onemocnění, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského jedince, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení astma, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského jedince, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II.
Vynález se rovněž týká způsobu inhibování tvorby TNF u savce, včetně lidského jedince, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II pro inhibování TNF. Tento postup je možno použít pro profylaktické léčení nebo pro prevenci určitých onemocnění zprostředkovaných TNF při podlehnutí této nemoci.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení lidských jedinců postižených virem lidské imunodeficience (HIV), jehož podstata spočívá v tom, že se tomuto jedinci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II inhibující TNF.
Sloučeniny obecného vzorce I a II jsou rovněž účinné při léčení dalších virových infekcí, u kterých jsou tyto viry senzitivní na regulaci TNF nebo u kterých je vyvolána tvorba TNF in vivo.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I a II jsou rovněž vhodné pro léčení kvasinkových a fungálních infekcí, u kterých jsou tyto kvasinky a plísně senzitivní na regulaci TNF nebo u kterých je vyvolána tvorba TNF in vivo.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu zprostředkování nebo inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV u savců, kteří potřebují tento druh inhibování enzymatické aktivity (nebo katalytické aktivity) PDE IV, a způsobu inhibování tvorby TNF u savců, u kterých se vyskytuje potřeba tohoto inhibování, jehož podstata spočívá v tom, že se postiženému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II.
Inhibitory fosfodiesterázy IV jsou použitelné pro léčení řady různých alergických a zánětových onemocnění, včetně astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, urtikárie, alergické rinitidy, alergické konjuktivitidy, jarní konjunktivitidy, eozinofilního granulomu, psoriázy, revmatoidní artritidy, septického šoku, ulcerativní kolitidy, Crohnovy nemoci, reperfuzního poškození myokardu a mozku, chronické glomerulonefritidy, endotoxického šoku a ARDS (respirační distres syndrom u dospělých). Kromě toho jsou inhibitory PDE IV vhodné pro léčení diabetes insipidus a poruch centrálního nervového systému,jako jsou například deprese a multi-infarktová demence.
Postup léčení podle předmětného vynálezu se uvažuje v souvislosti s viry, které produkují TNF jako výsledek infekce, nebo jsou těmito viry takové viry, které jsou senzitivní na inhibování, jako je například snížená replikace, af již přímé nebo nepřímé, dosažené TNF inhibitory výše uvedeného obecného vzorce I a II. Mezi tyto viry je možno zařadit například HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry ze skupiny Herpes, jako jsou například Herpes zoster a Herpes simplex, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není na tyto příkladně uvedené viry nijak omezen.
Konkrétně je možno uvést, že se předmětný vynález týká způsobu léčení savců, kteří jsou postiženi virem lidské imunodeficience (HIV), jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a 11 inhibuj ící TNF.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž použity pro veterinární léčení zvířat, to znamená živočichů jiných než lidé, u kterých se vyskytuje potřeba inhibovat TNF produkci. Mezi druhy léčení nemocí zprostředkovaných TNF, af již terapeuticky nebo profylakticky, je možno v případě zvířat zařadit léčení takových nemocí, které jsou uvedeny výše, ovšem zejména je třeba zdůraznit léčení virových infekcí. Jako příklad těchto virů je možno uvést virus kočičí imunodeficience (FIV) nebo jiné retrovirové • · ······ • ·· ··«·«··· • · · « · · ······ ··· ·· ·· · infekce, jako je například infekční virus koňské anémie, virus kozí artritidy, visna virus, maedi virus a jiné lentiviry.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž použitelné pro léčení infekcí způsobených kvasinkami a pro léčení fungálních infekcí, v případech, kdy jsou tyto kvasinky a houby citlivé na regulaci prostřednictvím TNF nebo které vyvolávají tvorbu TNF in vivo. Ve výhodném provedení v tomto případě léčení fungální meningitidy. Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I a II mohou být podávány ve spojení s jinými doporučovanými léčivy určenými pro léčení systemických infekcí způsobených kvasinkami nebo fungálních infekcí. Mezi tato doporučená léčiva v případě fungálních infekcí patří například látky ze skupiny sloučenin označovaných jako polymixiny, jako je například Polymycin B, dále ze skupiny sloučenin označovaných jako imidazoly, jako je například clotrimazol, econazol, miconazol a ketoconazol, dále ze skupiny sloučenin označovaných jako triazoly, jako je například fluconazol a itranazol, a ze skupiny sloučenin označovaných jako Amphotericiny, zejména je možno v této souvislosti uvést Amphotericin B a liposomální Amphotericin B, přičemž ovšem rozsah vynálezu není nijak na výše uvedené látky omezen.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I a II mohou být rovněž použity pro inhibování a/nebo snížení toxicity anti-fungálních, anti-bakteriálních nebo anti-virových činidel, při kterém se savci, u kterého je potřeba provést toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a II. Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce I a II použije k podávání za účelem inhibování nebo snížení toxicity sloučenin ze skupiny Amphotericinů, zejména
Amphotericinu Β.
Výše uvedeným termínem alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylová skupina, které jsou použity v textu tohoto vynálezu, se míní jak skupiny s přímým tak s rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku, pokud ovšem délka tohoto řetězce není omezena, jak bylo výše uvedeno, a jako příklad těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terciární butylovou skupinu a podobné další skupiny, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není těmito příkladně uvedenými skupinami nijak omezen.
Termínem alkenylová skupina, se míní skupiny jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, pokud ovšem není délka tohoto řetězce omezena jinak, a jako příklad je možno uvést vinylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu nebo
3-methyl-2-propenylovou skupinu, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není těmito příkladně uvedenými skupinami nijak omezen.
Termínem cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina se míní skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Termínem arylová skupina nebo aralkylová skupina,
pokud nebude výslovně specifikováno jinak, se míní aromatický kruh nebo kruhový systém obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo naftylová skupina. Ve výhodném provedení je touto arylovou skupinou monocyklická skupina, jako je například fenylová skupina. Uvedeným alkylovým řetězcem se míní jak přímý tak rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Termínem heteroarylová skupina se míní aromatický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů.
Termínem halogen se míní všechny halogeny, to znamená chlor, fluor, brom nebo jod.
Termínem inhibování tvorby IL-1 nebo inhibování tvorby TNF se míní :
(a) pokles přebytkové úrovně IL-1 nebo TNF in vivo u lidských jedinců na normální úroveň nebo na podnormální úroveň inhibováním uvolňování IL-1 in vivo všemi buňkami, včetně monocytů nebo makrofágů, přičemž ovšem tímto není rozsah nijak omezen, (b) na translační nebo transkripční úrovni regulování přebytkové úrovně IL-1 nebo TNF in vivo u lidských jedinců směrem dolů na normální hladinu nebo na podnormální hladiny, nebo (c) regulace úrovně IL-1 nebo TNF inhibováním přímé syntézy IL-1 nebo TNF směrem dolů při posttranslačním stádiu.
Termínem nemoc nebo stav nemoci zprostředkovaný TNF se míní libovolné nebo všechny stavy nemoci, ve kterých hraje nějakou roli TNF, af již se to týká produkování TNF jako takového nebo jevů při kterých TNF způsobuje uvolňováni ···· ···« dalšího cytokinu, jako je například IL-1 nebo IL-6, přičemž ovšem rozsah tímto není nijak omezen. Nemoc, ve které například IL-1 představuje hlavní komponentu a jejíž produkce nebo účinek je aktivován nebo secernován v odezvě na TNF, je je tudíž možno považovat za stav nemoci zprostředkovaný TNF. Vzhledem k tomu, že TNF-β (který je rovněž znám jako lymfotoxin) má velice podobnou strukturální homologii jako TNF-α (který je rovněž znám jako kachektin) a vzhledem k tomu, že každý z nich vyvolává podobnou biologickou odezvu a váže se na stejné buněčné receptory, jsou oba TNF-α a TNF-β inhibovány sloučeninami podle předmětného vynálezu a vzhledem k výše uvedenému jsou proto v textu předmětného vynálezu společně označovány jako TNF, pokud nebudou v konkrétním případě uváděny jinak. Ve výhodném provedení je inhibován TNF-a.
Termínem cytokin se míní jakýkoliv secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk, přičemž představuje molekulu, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní, zánětové nebo hematopoietické odezvě. Mezi tyto cytokiny je možno zařadit monokiny a lymfokiny, bez ohledu jakými buňkami jsou produkovány, přičemž ovšem není tímto rozsah nijak omezen. Tento cytokin inhibovaný způsobem podle vynálezu při léčení lidských jedinců infikovaných HIV musí představovat cytokin, který je zapojen :
(a) do iniciování a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo HIV genové exprese a/nebo replikace zprostředkované aktivovanými T buňkami, (b) do jakýchkoliv potíží vyskytujících se při nemocích zprostředkovaných cytokiny, jako je například kachexie nebo degenerace svalů.
Ve výhodném provezení je tímto inhibovaným cytokinem TNF-a.
Všechny výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I a II jsou vhodné pro použití při postupu inhibováni tvorby TNF, ve výhodném provedení tohoto postupu se jedná o makrofágy, monocyty nebo makrofágy a monocyty, u savců, včetně lidí, u kterých se vyskytne potřeba tohoto léčení. Všechny tyto sloučeniny obecného vzorce I a II jsou vhodné při postupu inhibováni nebo zprostředkování enzymatické nebo katalytické aktivity PDE IV a při léčení veškerých nemocí zprostředkovaných tímto způsobem.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu j sou následující látky :
V případě, že substituentem je v případě sloučenin obecného vzorce I a II alkylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenů, potom těmito halogeny jsou ve výhodném provedení fluor a chlor, podle ještě výhodnějšího provedení se jedná o alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy fluoru. Výhodnou alkylovou skupinou substituovanou halogenem je řetězec obsahující jeden nebo dva uhlíkové atomy, a podle nejvýhodnějšího provedení se jedná o zbytky -CF^ , -CI^F, -CHF2 , CF2CHF2 , -CH2CF3 a -CH2CHF2 . Ve výhodném provedení jsou těmito substituenty R^ v případě sloučenin obecného vzorce I a II Cl^-cyklopropylová skupina, Cl^-cykloalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, který je nesubtituovaná nebo je substituovaná hydroxylovou skupinou OH, polycykloalkylová skupina obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, (3- nebo 4- cyklopentenyl)ová skupina, fenylová skupina, tetrahydrofuran-3-yl, benzylová skupina nebo alkylová skupina obsahuj ící 1 až 2 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, - (CH2)^_3C(0)0(^2)9.2^3 ,
- (CH2)1-3°(Ch2)0-2CH3 a -(CH2)2-40H·
V případě, že znamená skupinu (CR4R5), potom R4 a R5 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu. Tímto způsobem je umožněno rozvětvení jednotlivých methylenových jednotek za vzniku například skupin (CR4R5)n nebo (CR4R3)m, ve kterých každá opakující se methylenová jednotka je nezávislá na jiné, jako například skupina (CR4R5)n, ve které n je 2, může představovat -CF^CHC-CH^) - , například. Jednotlivé vodíkové atomy opakujících se methylenových jednotek nebo rozvětveného uhlovodíku mohou být nesubstituovány nebo mohou být substituovány atomy fluoru, navzájem na sobě nezávisle, za vzniku například výhodných substituovaných skupin R^, jak bylo uvedeno výše.
V případě, že skupina R^ představuje polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, je možno jako příklad těchto skupin uvést bicyklo[2,2,1]-heptylovou skupinu, bicyklo[2,2,2]-oktylovou skupinu, bicyklo[3,2,1]-oktylovou skupinu, tricyklo[5,2,1,0^’°]decylovou skupinu, atd. další podobné příklady, které jsou popisovány například v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 87/06576, zveřejněné 5. listopadu 1987 (autoři Saccamano a kol.), která je zde uvedena celá jako odkazový materiál.
Ve výhodném provedení jsou uvedenými skupinami Z atom kyslíku O, skupiny NCN, NRy, NOR74, NOR-^, NNR-^R-^, NNR14R15, C(CN)2, C(-CN)OC(O)R9, C(-CN)OR9, CR14C(0)0Rg, CR9C(O)NR-^3R-£4, 2-(1,3-dithían) , dimethylthioketalová skupina, 2-(1,3-dioxolan)ová skupina nebo dimethylketalová skupina. Podle ještě výhodnějšího provedení jsou těmito skupinami atom kyslíku 0, NR7, NOR-j^, NOR^ ···· · · · « a 2-(1,3-dioxolan)ová skupina.
Ve výhodném provedení jsou skupinami X ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce I a II takové skupiny, ve kterých X znamená skupinu YR2, přičemž Y znamená atom kyslíku. Výhodnými skupinami X2 v případě sloučenin obecného vzorce I a II jsou takové skupiny, kdy X2 je atom kyslíku. Výhodnými skupinami X3 v případě sloučenin obecného vzorce I a II jsou takové skupiny, kdy X3 je atom vodíku. Výhodnými skupinami R2, v případě kdy je to možné, jsou alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituované jedním nebo vice atomy halogenů. Těmito halogenovými atomy jsou ve výhodném provedení podle vynálezu atom fluoru a chloru, podle ještě výhodnějšího provedení atom fluoru. Ještě výhodnějšími skupinami R2 jsou methylová skupina nebo alkylové skupiny substituované fluorem, zejména alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je například -CF3, -CHF2 nebo -CH2CHF2. Podle nejvýhodnějšího provedení jsou uvedenými skupinami skupiny -CHF2 a -CH3.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu V představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, přičemž v případě, že touto skupinou je alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, potom mohou být přítomny jedna nebo dvě dvojné vazby nebo trojné vazby.
Substituent Z’ představuje ve výhodném provedení skupinu COOR14.
Mezi výhodné Ry skupiny je možno zařadit R^j, nesubstituované nebo substituované skupiny -(CH2)θ_2(2-, 3-
nebo 4-pyridyl) , (CH2)-^_2(2-imidazolyl) , (CH2) 2(4-morfolinyl), (CH2)2(4-piperazinyl, (CH2)1_2(2-thienyl), (CH2)1_2(4-thiazolyl) , nesubstituované nebo substituovaná pyrimidinylová skupina a substituované nebo nesubstituované (CH2)0_2fenylová skupina.
Výhodnými kruhovými systémy, v případě kdy R-^θ a ve skupině NR^qR^^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující přinejmenším jeden další heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík 0, dusík N nebo síru S, jsou 1-imidazolylová skupina, 2-(Rg)-1-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, 3-(Rg)-1-pyrazolylová skupina,
1- triazolylová skupina, 2-triazolylová skupina,
5- (Rg) -l-triazolylová skupina, 5-(Rg)-2-triazolylová skupina, 5-(Rg)-1-tetrazolylová skupina,
5-(Rg)-2-tetrazolylová skupina, 1-tetrazolylová skupina,
2- tetrazolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-(Rg)-1-piperazinylová skupina nebo pyrrolylový kruh, přičemž ovšem tímto výčtem není tento výše uvedený termín nijak omezen.
Výhodnými kruhovými systémy, v případě, kdy Rg a R-^4 ve skupině -NRgR^ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny mohou tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující přinejmenším jeden další heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík O, dusík N nebo síru S, jsou 1-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, l-triazolylová skupina, 2-triazolylová skupina,
1-tetrazolylová skupina, 2-tetrazolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina a pyrrolylová skupina, přičemž ovšem tímto výčtem není tento termín nijak omezen. Odpovídající kruhy mohou být kromě toho dále • · ·· · · · ·♦···· ···· * · · · » · « • · ····*· • · · · · ······ • · · · · · · ········ · · · ·· ·· 4» substituovány, tam kde je to možné, na přístupném atomu dusíku nebo uhlíku skupinou Rj, která byla definována výše v souvislosti s definováním sloučenin obecného vzorce I a II. Pro ilustraci těchto substitucí na atomu uhlíku je možno uvést 2-(R7)-1-imidazolylovou skupinu,
4-(R7)-1-imidazolylovou skupinu, 5-(R7)-1-imidazolylovou skupinu, 3-(R7)-1-pyrazolylovou skupinu,
4- (R7)-1-pyrazolylovou skupinu, 5-(R7)-1-pyrazolylovou skupinu, 4-(R7)-2-triazolylovou skupinu,
5- (R7)-2-triazolylovou skupinu, 4-(R7)-1-triazolylovou skupinu, 5-(R7)-1-triazolylovou skupinu,
5-(R7)-1-tetrazolylovou skupinu a 5-(R7)-2-tetrazolylovou skupinu, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah výše uvedeného termínu nijak omezen. Mezi vhodné substituce na atomu dusíku skupinou R7 je možno zařadit například
1- (R7)-2-tetrazolylovou skupinu, 2-(R7)-1-tetrazolylovou skupinu, 4-(R7)-1-piperazinylovou skupinu, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah výše uvedeného termínu nijak omezen. V případě vhodnosti může být tento kruh substituován jednou nebo vícekrát skupinou R7.
Výhodnými skupinami v případě NRgR^4, které obsahuj i heterocyklický kruh,jsou 5-(R-^4)-l-tetrazolylová skupina,
2- (Ri4)-l-imidazolylová skupina, 5-(R^4)-2-tetrazolylová skupina, 4-(R^4)-1-piperazinylová skupina nebo
4- (R15)-1-piperazinylová skupina.
Mezi výhodné kruhové systémy v případě R^g je možno zařadit (2-, 4- nebo 5-imidazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo
5- pyrazolyl)ovou skupinu, (4- nebo 5-triazolyl[1,2,3])ovou skupinu, (3- nebo 5-triazolyl[1,2,4])ovou skupinu, (5-tetrazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo 5-isoxazolyl)ovou skupinu, (3- nebo • fl ř flfl *
5-oxadiazolyl[1,2,4])ovou skupinu, (2-oxadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-thiadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-, 4- nebo
5-thiazolyl)ovou skupinu, (2, 4- nebo 5-oxazolidinyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl)ovou skupinu nebo (2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl)ovou skupinu.
V případě, že skupina Ry je nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklickým kruhem, jako je například imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina nebo thiazolylová skupina, potom heterocyklický kruh jako takový může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rg buďto na přístupném dusíkovém atomu nebo na uhlíkovém atomu, jako je například 1-(Rg)-2-imidazolylová skupina,
1-(Rg)-4-imidazolylová skupina, 1-(Rg)-5-imidazolylová skupina, 1-(Rg)-3-pyrazolylová skupina,
1-(Rg)-4-pyrazolylová skupina, 1-(Rg)-5-pyrazolylová skupina, 1-(Rg)-4-triazolylová skupina nebo 1-(Rg)-5-triazolylová skupina V případě, kdy je to možné, může být tento kruhový systém substituován jednou nebo vícekrát substituentem Rg.
V je ve výhodném provedení podle vynálezu alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, a v případě, kdy je tímto substituentem alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, potom může přítomna jedna nebo dvě dvojné vazby nebo trojné vazby. Podle nejvýhodnějšího provedení V představuje ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadienylovou skupinu.
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I a II takové sloučeniny, ve • · • » • · ········ kterých znamená -CH2-cyklopropylovou skupinu,
-CH2-C5_6-cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxylovou skupinou OH,
-C4_g-cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou hydroxylovou skupinou OH, tetrahydrofuran-3-ylovou skupinu, (3- nebo 4-cyklopentenylovou skupinu), benzylovou skupinu nebo -C-^_2-alkylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo více atomy fluoru, a skupinu -(CH2)2_4OH; R2 představuje methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou atomem fluoru; Rg znamená Ry, kde Ry je nesubstituovaný nebo substituovaný arylový nebo heteroarylový kruhový systém; X znamená skupinu YR2 a Z znamená atom kyslíku 0 nebo NR-y.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle předmětného vynálezu j sou sloučeniny, ve kterých R^ znamená -CH2-cyklopropylovou skupinu, -cyklopentylovou skupinu,
3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CF2H; X znamená skupinu YR2, Y znamená atom kyslíku, X2 znamená atom kyslíku, Xg znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V znamená ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadienylovou skupinu, Rg znamená nesubstituovaný nebo substituovaný pyrimidinylový kruhový systém a Z znamená atom kyslíku nebo skupinu NRy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné soli odvozené od sloučenin podle předmětného vynálezu, v případech, kdy je možno tyto soli připravit. Těmito solemi jsou takové sloučeniny, které jsou přijatelné z hlediska jejich použití pro farmaceutické účely. Tímto termínem se míní to, že tato sůl si zachovává svoji biologickou účinnost základní sloučeniny a kromě toho tato sůl neprojevuje nevhodné nebo škodlivé účinky pokud se týče její aplikace a použití při léčení těchto nemocí.
Tyto farmaceuticky přijatelné soli se připraví standardním způsobem, běžně známým z dosavadního stavu techniky. Základní sloučenina, která se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, se zpracuje přebytkovým množstvím organické nebo anorganické kyseliny, v případě adičních solí s kyselinami, nebo přebytkovým množstvím organické nebo anorganické bazické látky, v případech kdy uvedená molekula obsahuje například skupinu COOH.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu obsahují farmaceutickou nosičovou látku nebo ředidlo a určitý podíl sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Tato výše uvedená sloučenina může být přítomna v množství účinném k dosažení fyziologické odezvy, nebo může být obsažena v množství menším, což platí pro případy, kdy uživatel potřebuje brát dvě nebo více jednotek tohoto prostředku k dosažení potřebného léčebného účinku. Tyto prostředky mohou být vyrobeny j ako pevné látky, kapalné látky nebo mohou být v plynné formě. Libovolná z těchto třech forem může být převedena na jinou při podávání, jako například v případě, kdy je pevná látka podávána jako aerosolový přípravek, nebo kdy je kapalná látka uvolňována ve sprejové formě nebo jako aerosol.
Povaha tohoto prostředku a farmaceutické nosičové látky nebo ředidla bude samozřejmě záviset na uvažovaném způsobu podávání, přičemž může v úvahu přicházet například parenterální, místní nebo perorální podávání nebo aplikace ínhalováním.
• ·
V případě místního podávání může být tento farmaceutický prostředek ve formě krému, masti, linimentu, lotionu, pasty, aerosolu a kapek vhodných pro aplikaci na kůži, do očí, do uší nebo do nosu.
V případě parenterálního podávání tohoto farmaceutického prostředku bude tento prostředek ve formě sterilní kapaliny vhodné pro injekce, jako je například ampule nebo vodný roztok nebo nevodná kapalinová suspenze.
V případě perorálního podávání je tento farmaceutický prostředek ve formě tablety, kapsle, prášku, pelety, dražé, pastilky, sirupu, kapaliny nebo emulze.
V případech, kdy je tento farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě roztoku nebo suspenze, potom je možno jako příklady vhodných farmaceuticky nosičových látek nebo ředidel uvést :
- v případě vodných systémů vodu,
- v případě nevodných systémů ethanol, glycerol, propylenglykol, kukuřičný olej, olej ze lněného semene, olej z podzemnice olejně, sezamový olej, kapalné parafiny a směsi těchto látek s vodou,
- v případě pevných systémů laktozu, kaolin a manitol,
- a v případě aerosolových systémů dichlordifluormethan, chlortrifluorethan a komprimovaný oxid uhličitý.
Rovněž je třeba uvést, že kromě farmaceutických nosičových látek nebo ředidel mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu obsahovat i jiné složky, jako jsou například stabilizátory, antioxidační látky, konzervační přísady, maziva, suspendační činidla, modifikátory viskozity a podobné další látky, s tou podmínkou, že tyto další komponenty nemají nepříznivý vliv na terapeutický účinek prostředků, podle předmětného vynálezu.
Tyto farmaceutické prostředky, jejich popis je uveden v předchozím textu, je možno připravit za použití běžně používaných metod ve farmaceutické chemii, které jsou vhodné k přípravě požadovaného konečného produktu.
V těchto farmaceutických prostředcích se množství nosičové látky a ředidla mění podle potřeby, ovšem ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto komponenty představují hlavní podíl suspenzí nebo roztoků obsahujících účinnou složku. V případech, kdy toto ředidlo je v pevné formě, potom může být přítomno v menším množství, ve stejném množství nebo ve větším množství než je podíl účinné látky.
V obvyklém provedení se sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I podává danému subjektu ve formě prostředku obsahujícího netoxické množství, které je dostatečné k dosažení inhibování symptomů dané nemoci, v případě kterých představují faktory leukotrieny. Prostředky pro místní aplikaci (topické prostředky) obsahují účinnou látku v množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 5,0 % hmotnostních, přičemž tyto látky se aplikují podle potřeby pro preventivní účely nebo jako léčebné prostředky na postižené místo.
V případě, že se tyto látky použijí jako perorální prostředky, nebo jako jiné další prostředky pro vstřebávání nebo jako injekce, potom dávka tohoto prostředku se pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do 1000 miligramů účinné látky v případě každého podávání. Pokud se týče tohoto podávání, je vhodné podávat odpovídající dávky jedenkrát až pětkrát za den a dávkovači režim zvolit v rozmezí od asi 50 miligramů do asi 5000 miligramů.
V této souvislosti je třeba poznamenat, že určité sloučeniny obecného vzorce I a II mohou existovat jak v racemické formě tak v opticky aktivní formě, přičemž některé mohou rovněž existovat v odlišných diastereomernich formách, které projevují odlišné fyzikální a biologické vlastnosti. Všechny tyto sloučeniny jsou považovány za součást předmětného vynálezu, to znamená že náleží do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých Z znamená atom kyslíku, a sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II mohou existovat v tautomerní formě, jako je například enolová forma. Tento stav může být vyjádřen tak, že =0 představuje exocyklickou strukturu k cyklohexanovému kruhu, neboli strukturu
R3 na rozdíl od endocyklické struktury neboli struktury -C(-OH)=C(-R) -, ve které je cyklohexanový kruh v poloze 1-2 nyní nenasycený, to znamená cyklohex-l-enová struktura, neboli
R3
R • ·
přičemž R znamená Z ve sloučenině obecného vzorce I. Rovněž je třeba uvést, že 2.poloha tohoto kruhu v exocyklické formě může být substituována (R), jako je tomu například ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce I.
Postupy přípravy
Schémata syntetické přípravy a jejich popis.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I je možno připravit postupem znázorněným dále, který zahrnuje reakci terminálního acetonu, jako je například sloučenina vzorce 1 v dále uvedeném Schématu 1, s arylhalogenidovou sloučeninou, jako je například fenyljodid, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například halogenid měďný, a dvojmocné sloučenina paládia nebo sloučeniny paladia s nulovým mocenstvím tohoto kovu, v přítomnosti například trifenylfosfinu a ve vhodném rozpouštědle, jako je například amin, přičemž tento postup odpovídá postupu podle Brandsma a kol. (Syn. Comm. 1990, 20, 1889), přičemž potom následuje hydrolýza chránící ketalové skupiny, která se provede běžným standardním způsobem, a tímto způsobem se získá sloučenina vzorce 2, viz Schéma 1. Sloučeninu vzorce 1 (viz Schéma 1) je možno připravit postupem analogickým jako je postup popsaný v související patentové přihlášce Spojených států amerických č. 08/130,215, která byla podána 10.října 1993 a následující souvisící patentové přihlášce, která byla podána jako pokračovací mezinárodní patentová přihláška prostřednictvím PCT.
Reakční schéma 1
• · » « · » « tm (1) (2)
Cul
C6H5I piperidin
b) pyridinium-p-toluensulfonát (h3c)2ci/h2o • · · · · ·
V alternativním provedení je možno sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I připravit reakcí terminálního acetylenu, jako je například sloučenina 1 z dále uvedeného reakčního schématu 2, se vhodným halogenidem obecného vzorce :
r3x ve kterém :
R3 znamená substituent R3 definovaný v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I, nebo skupinu převoditelnou na R3 ’ v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například halogenid měďný, a dvojmocné sloučeniny paladia nebo sloučeniny paladia s nulovým mocenstvím a v přítomnosti například trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, jako je například amin, přičemž je možno postupovat stejným způsobem jako je postup podle Brandsma a kol. (Syn. Comm, 1990, 20, 1889), přičemž se získá sloučenina vzorce 2, viz dále uvedené schéma 2. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce I je možno potom převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se provede standardní zpracování funkčních skupina na části R3. Sloučeniny vzorce 1 z dále uvedeného schématu 2 je možno připravit postupy analogickými jako je postup popsaný v související patentové přihlášce Spojených států amerických č. 08/130,215, která byla podána 10.října 1993 a následující souvisící patentové přihlášce, která byla podána jako pokračovací mezinárodní patentová přihláška prostřednictvím PCT.
• · · · « • · · · · · · • · · · • · « · *
(1)
r3x piperidín • · • ·
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I připravit tak, že se provede oxidační karbonylace terminálního acetylenu, jako je například sloučenina 1 v dále uvedeném reakčním schématu 3, přičemž se použije vhodné kovové soli, jako je například sůl mědi, s katalytickým množstvím soli paladia, a postup se provede v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například acidická zachycující látka, například acetát sodný, ve vhodném alkoholu, jako je například methanol, což je postup obdobný jako postup podle Tsuji. a kol. (Tet. Lett. 1980, 21, 849), a potom následuje hydrolýza takto získaného methylesteru provedená za standardních podmínek, a tímto způsobem se získá sloučeniny obecného vzorce I (viz sloučenina 2 v dále uvedeném schématu 3), přičemž tuto sloučeninu obecného vzorce I je možno potom převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I standardními zpracovávacími metodami karboxylové esterové části.
Reakční schéma 3
a) PdCl2 · CuCl2 NaO2CCH3,
CO, ch3oh • · · ·
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II je možno připravit analogickým způsobem jako jsou postupy podle výše uvedených schémat 1, 2 a 3, přičemž tento postup je ilustrován v dále uvedené reakčním schématu č. 4.
V závislosti na přesném charakteru Z’ skupin v těchto sloučeninách obecného vzorce II může skupina =0 vyžadovat chránění během provádění adičního stupně, popisovaném v tomto textu, jako je například sloučenina obecného vzorce II, ve které =0 znamená dimethylketalovou skupinu nebo
2-(1,3-dioxolan)ovou skupinu, načež následuje odstranění chránící skupiny a syntetická reakce provedená stejným způsobem jako je uvedeno v související patentové přihlášce Spojených států amerických č. 08/130,215, podané 10.října 1993 a následující souvisící patentové přihlášce, která byla podána jako pokračovací mezinárodní patentová přihláška prostřednictvím PCT, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II. Podobným způsobem Z’ skupina může vyžadovat chránění během provádění adičního stupně, načež následuje odstranění chránící skupiny a získá se sloučenina obecného vzorce II, přičemž tyto uvedené chránící skupiny jsou pro odborníky pracuj ící v daném oboru běžně známy z dosavadního stavu techniky (viz. například Green T, a Wuts P.G.M, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. John Wiley and Sons, New York, 1991.
• ·
a) Pd(PPh3)4,
PPh3
Cul r3x piperidin • · ·· · · · · · · • · · · · · «·· ··· · · ·· ·
Přípravu zbývajících sloučenin výše uvedených obecných vzorců I a II je možno provést postupy analogickými, jako jsou postupy uvedené výše a postupy obdobnými jako jsou dále uvedené postupy v příkladech.
V dané souvislosti je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce I a II mohou existovat v rozdílných diastereomernich formách, přičemž tyto jednotlivé formy mají rozdílné fyzikální a biologické vlastnosti, a tyto isomery je možno oddělit standardními chromatografickými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky.
Příklady provedení vynálezu
Výše uvedené 3,3-(disubstituované)cyklohexan-l-onové monomery a odvozené sloučeniny, postup jejich přípravy a použití a rovněž testy farmakologické účinnosti budou v dalším blíže popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Rozsah tohoto vynálezu je dán pouze patentovými nároky, které následují na těmito příklady.
V souvislosti s farmakologickými testy je třeba uvést, že v případě podání těchto sloučenin podle předmětného vynálezu nenastávají žádné nežádoucí toxikologické účinky.
Příklad 1
Postup přípravy 3-(karbomethoxyethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl )cyklohexan-l-onu.
(la) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3tr imethylsilylethinyl-cyklohexan-1-onu.
• · • · • · ·
- 49 - · · · · · · · · · • · · · ········ « · · · ·
Podle tohoto provedení bylo n-butyllithium (2,45 M roztok v hexanech, 5,7 mililitru, což je 13,93 mmolu) přidáváno po kapkách během intervalu 5 minut do roztoku trimethylsilylacetylenu (1,97 mililitru, což je 13,96 mmolu), který byl rozpuštěn v suchém etheru (30 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě -45 C pod atmosférou argonu. Po 1,5 hodině byl tento roztok kanylován do roztoku dimethylaluminiumchloridu (1,0 M roztok v hexanech, 13,96 mililitru, což je 13,96 mmolu). Po 3,5 hodině zpracovávání při teplotě místnosti byla tato réakční směs zfiltrována přes Celit, což bylo provedeno pod atmosférou argonu.
V oddělené nádobě byl diisobutylaluminiumhydrid (ve formě 1,0 M roztoku v toluenu, 1,4 mililitru, což je 1,4 mmolu) pomalu po kapkách přidáván k promíchávané směsi obsahuj ící acetylacetonát niklu (360 miligramů, což je 1,4 mmolu) v suchém etheru (25 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu. Po 10 minutách byla tato směs dále ochlazena na teplotu -10 “C a tento roztok aluminiumacetylidu byl přidáván prostřednictvím kanyly během intervalu 15 minut. Dále byl přidán 3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohex-2-en-1-on (v množství 2,0 gramy, což je 6,98 mmolu), který byl připraven postupem podle patentu Spojených států amerických č. 5362915, rozpuštěný v suchém etheru (70 mililitrů), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během intervalu 20 minut. Po 18 hodinách, kdy probíhala reakce při teplotě místnosti byla takto získaná réakční směs nalita do 100 mililitrů nasyceného vodného roztoku fosforečnanu draselného (jednosytný) o teplotě 0 °C, načež byl přidán 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla extrahována dvakrát etherem. Takto získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen (síranem hořečnatým a odpařen.
Získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a etheru v poměru 2:1, načež následovala triturace ze směsi ether/hexany, potom další přečištění matečného louhu mžikovou chromatografickou metodou, eluování směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1a potom triturace ze směsi ether/hexany, čímž byla připravena bílá pevná látka.
Teplota tání : 102-103 °C (lb) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-ethinylcyklohexan-l-onu.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Podle tohoto provedení byla směs obsahující fluorid draselný (900 miligramů, což je 15,6 mmolu) a 3- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -3-trimethylsilylethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,3 gramu, což je 0,78 molu) promíchávána v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (3 mililitry), což bylo prováděno pod atmosférou argonu. Po 18 hodinách bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, přičemž získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát, vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem, získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl extraktů byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexany/ethylacetát v poměru 4:1, čímž byl získán čirý bezbarvý olej.
C20H24°3 · 1/10 H2°
76,45 % C 7,76 % H
76,32 % C 7,60 % H (lc)
Postup přípravy 3-(karbomethoxyethinyl)-3-(3-cyklopentyIoxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-onu.
* Y • · · »
Podle tohoto provedení byl 3-(3-eyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-3-ethinylcyklohexan-l-on (v množství 0,30 gramu, což je 0,98 mmolů) rozpuštěn v suchém methanolu (20 mililitrů) a do tohoto roztoku byl potom probubláván oxid uhelnatý po dobu 10 minut. Potom byla přidána směs obsahující chlorid měďnatý (v množství 0,264 gramu, což je 1,96 mmolů) a trihydrát acetátu sodného (v množství 0,267 gramu, což je 1,96 mmolů), načež následoval přídavek stopového množství chloridu paladnatého. Po 2,5 hodinovém zpracovávání při teplotě místnosti byla přidána voda a použitý methanol byl odpařen. Takto získaný vodný zbytek byl extrahován třikrát etherem, načež byly spojené extrakty promyty solankou, usušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny. Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi hexanů a ethylacetátu, a tímto způsobem byl připraven produkt ve formě světle žlutého oleje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ
6,95 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H),
4.78 (m, 1H),
3,76 (s, 3H),
2.78 (d, J=25 Hz, 1H),
2,0-1,8 (m, 7H),
7,0 (d, J=2,3 Hz, 1H),
6.84 (d, J=8,4 Hz, 1H)
3.84 (s, 3H),
2,82 (d, J=25 Hz, 1H), 2,5-2,1 (m, 5H),
1,61 (m, 2H).
Příklad 2
Postup přípravy 3-(karboxyethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu byl 3-(karbomethoxyethinyl)3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-on (v množství 0,14 gramu, což je 0,38 mmolů) rozpuštěn ve směsi • · • · · · · · · • · · ·· ♦»···· • · · · · · · ······· ··· «· ·· » tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 5:5:2 a potom byla tato reakční směs zpracovávána práškovitým hydroxidem sodným (0,046 gramu, což je 1,114 mmolu). Po 2 hodinovém zpracovávání při teplotě místnosti byla takto získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, potom byla zředěna vodou (5 mililitrů), načež byla okyselena vodným roztokem 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována pětkrát dichlormethanem. Jednotlivé získané extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Přečištěním chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 88 : 10 : 2 byl připraven produkt ve formě oleje, který byl potom opětně rozpuštěn a odpařen celkem třikrát z toluenu a dvakrát z chloroformu, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání : 71-72,5 °C.
Příklad 3
Rozštěpení (+/-)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-ethinylcyklohexan-1-onu.
Sloučeniny získaná postupem podle příkladu 1 (postup b), byla rozštěpena následujícím způsobem za vzniku enantiomerních olejů :
HPLC R-j. = 15,5 minuty (enantiomer 1 = El) ,
23,2 minuty (enantiomer 2 = E2) (Diacel Chiralpak AS, 21,2 x 250 milimetrů, hexan/isopropanol v poměru 4 : 1, 10 mililitrů/mínutu, UV detekce při 295 nm).
Příklad 4
Postup přípravy (+/-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)- 46
3-f enylethinylcyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu l(b) (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a jodbenzen (v množství 0,4 mililitru,
2,0 mmoly) v piperidinu (6 mililitrů) a pod atmosférou argonu přidáno stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v mocenství 0), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zředěn ethylacetátem (100 mililitrů), potom byl promyt solankou a usušen (síran hořečnatý) a odpařen. Přečištěním takto získaného produktu mžikovou chromatografickou metodou, při které jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1, načež následovala triturace ze směsi etheru a hexanů, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,09 gramu (58 %) .
Teplota tání : 90-91 °C.
Příklad 5
Postup přípravy (+/-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-(3-karbomethoxyfeny1)ethinylcyklohexan-1-onu.
(5a) Postup přípravy methyl-3-jodbenzoátu.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny
3-jodbenzoové připraven standardním chemickým postupem běžně známým odborníkům pracujícím v daném oboru, přičemž tato sloučenina byla připravena ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 40 - 41 °C.
• · · · · · (5b) Postup přípravy (+/-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-3-(3-karbomethoxyfeny1)ethinylcyklohexan-1- onu.
Při tomto postupu bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu l(b) (v množství 0,30 gramu, což je 0,96 mmolu) a methylester kyseliny 3-jodbenzoové (0,30 gramu, což je 1,15 mmolu) ve triethylaminu (10 mililitrů), přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v mocenství 0), jodidu měďného a trifenylfosfinu. Tato směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 0,5 hodiny, načež byla zkoncentrována ve vakuu.
Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze byla potom usušena (za pomoci síranu sodného) a odpařena. Takto získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 0,35 gramu (80 %) .
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C28H30°5 72,39 72,47
1,0 h2o C 6,94 % H
C 6,80 % H.
Příklad 6
Postup přípravy (+/-)-3-(3-karboxyfenylethinyl)-3-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Při tomto postupu byl k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 5(b) ve směsi THF/methanol/voda (10 mililitrů) pod atmosférou argonu přidán hydroxid sodný (v množství 0,60 gramu, což je 1,5 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě • · · · °C pod dobu 2 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Takto získaný zbytek byl extrahován ze 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové ethylacetátem, a získaný produkt byl promyt solankou, usušen (za pomoci síranu hořečnatého) a zkoncentrován. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroform/methanol/kyselina octová v poměru 98 : 2 : 0,3, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 71-73 °C.
Příklad 7
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3 - [3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
(7a) Postup přípravy 1-jod-3-(5-methyl-[1,3,4]thiadíazol-2yl)benzenu.
Podle tohoto provedení byl l-jod-3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzen připraven standardním chemickým postupem, který je pro odborníky pracující v daném oboru běžně znám, přičemž produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 86 - 89 °C (7b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-[3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El) (v množství 0,10 gramu, což je 0,32 mmolu) a 1-j od-3-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzen v triethylaminu, přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladium (v nulovém mocenství) , jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,20 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta solankou, usušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Takto získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,135 gramu (87 %) .
Teplota tání : 97 - 99 ’C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu 3 (E2) a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 97 - 99 °C.
Příklad 8
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3 - [3-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
(8a) Postup přípravy l-jod-3-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2yl)benzenu.
Podle tohoto provedení byl l-jod-3-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracuj ícím v daném oboru běžně známým,
přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 104 - 105 °C (8b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-[3-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El) (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a 1-jod-3-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzen (v množství 0,09 gramu, což je 0,32 mmolu) v triethylaminu (3 mililitry), přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství), jodid mědňý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta solankou, usušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2:1, načež následovala rekrystalizace ze směsi ethylacetát/hexany, a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,11 gramu (61 %) .
Teplota tání : 117 - 119 °C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 3 (E2), a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 117 - 119 °C.
Příklad 9
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3- [3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
(9a) Postup přípravy l-jod-3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5yl)benzenu.
Podle tohoto provedení byl l-jod-3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 101,5 - 103 °C.
(9b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3 - [3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenylethinyl]cyk1ohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El) (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolů) a 1-jod-3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)benzen (v množství 0,09 gramu, což je 0,32 mmolů) v triethylaminu (3 mililitry), přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta solankou, usušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, načež následovala rekrystalizace ze směsi ethylacetát/hexany a potom následovala triturace ze směsi hexany/ethylacetát, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 122 - 123 °C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 3 (E2) , a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 122 - 123 °C.
Příklad 10
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3 - [ 3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl]cyklohexan-l-onu.
(10a) Postup přípravy 1-jod-3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol3-yl)benzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 86 - 87 °C.
• ·· · (10b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El) (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a 1-jod-3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzen (v množství 0,09 gramu, což je 0,32 mmolu) v triethylaminu (3 mililitry), přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta solankou, usušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, načež následovala triturace ze směsi hexany/ethylacetát, a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvých krystalků.
Teplota tání : 116 - 118 °C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 3 (E2), a produkt byl získán ve formě bezbarvých krystalků.
Teplota tání : 116-118 °C
Příklad 11
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)• 9
3-(3-kyanofenylethiny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El) (v množství 0,125 gramu, což je 0,4 mmolu) a 3-jodbenzonitril (Transworld, v množství 0,09 gramu, což je 0,4 mmolu) v triethylaminu (3 mililitry), přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství), jodid měďný a trif enylf osfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta solankou, usušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě čirého žlutého sklovitého produktu
Výtěžek : 0,12 gramu (73 %) .
MS (El) m/e 414 [M+H]+.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3 (E2) a produkt byl získán ve formě čirého žlutého sklovitého materiálu.
Příklad 12
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3- (3-nítrofenylethiny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval
sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El) (v množství 0,2 gramu, což je 0,64 mmolu) a 3-jodnitrobenzen (Aldrich, v množství 0,16 gramu, což je 0,64 mmolu) v triethylaminu (4 mililitry), přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato réakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,2 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta solankou, usušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky. Výtěžek : 0,25 gramu (90 %).
Teplota tání ; 46-48 °C
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3 (E2) a produkt byl získán ve formě žluté pevné látky. Teplota tání ; 46 - 48 °C.
Příklad 13
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-(2-hydroxyethoxyfenylethiny1)cyklohexan-1-onu.
(13a) Postup přípravy 2-hydroxyethoxy-l-jodbenzenu.
Podle tohoto provedení byl 2-hydroxyethoxy-lj odbenzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bezbarvé olejovité látky.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ
7,77 (dd, 1=7,9 1, 3 Hz, 1H), 7,3 (t, J=7Hz, 1H) •
6,84 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 6,74 (t, 1=7,9 Hz, 1H) ,
4,13 (t, J=4,3 Hz, 2H) , 3,99 (t, 1=4,3 Hz, 2H) ,
2,2 (br s, 1H).
(13b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-(2-hydroxyethoxyfenylethiny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El) (v množství 0,25 gramu, což je 0,8 mmolu) a 2-hydroxyethoxy-l-jodbenzen (v množství 0,21 gramu, což je 0,8 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta solankou, usušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,05 gramu (14 %) .
Teplota tání : 93 - 94 °C.
Příklad 14
Postup přípravy 3-(3-acetamidofenylethinyl)-3-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
(14a) Postup přípravy 3-acetamido-l-jodbenzenu.
Podle tohoto provedení byl 3-acetamido-1-jodbenzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 117 - 118 °C.
(14b) Postup přípravy 3-(3-acetamidofenylethinyl)-3-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El) (v množství 0,2 gramu, což je 0,64 mmolu) a 3-acetamido-l-jodbenzen (v množství 0,17 gramu, což je 0,64 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství), jodid mědhý a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,3 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky červenohnědého odstínu.
Výtěžek : 0,17 gramu (60 %) .
Teplota tání : 58 - 60 “C.
Příklad 15
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3- (3-methansulfonamidofenylethiny1)cyklohexan-1-onu.
(15a) Postup přípravy l-jod-3-methansulfonamidobenzenu
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-methansulfonamidobenzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě světle růžové pevné látky.
Teplota tání : 102 - 103 °C.
(15b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3 -(3-methansulfonamidofenylethiny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El) (v množství 0,2 gramu, což je 0,64 mmolů) a 1-jod-3-methansulfonamidobenzen (v množství 0,19 gramu, což je 0,64 mmolů) v triethylaminu (5 mililitrů), přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 0,3 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky červenohnědého odstínu.
»·· · ····
Výtěžek : 0,18 gramu (58 %) .
Teplota tání : 59 - 62 °C.
Příklad 16
Postup přípravy 3-(3-aminofenylethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) cyklohexan-1- onu.
(16a) Postup přípravy 1-jod-3-trifluoracetamidobenzenu.
Podle tohoto provedení byl 1-jod-3-trifluoracetamidobenzen připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 120 - 121 °C.
(16b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3 -(3-trifluoracetamidofenylethiny1)cyklohexan-1- onu.
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El) (v množství 0,5 gramu, což je 1,6 mmolu) a 1-jod-3-trifluoracetamidobenzen (v množství 0,5 gramu, což je 1,6 mmolu) v triethylaminu (10 mililitrů), přidáno pod atmosférou argonu malé množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 “C po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky světle žlutého • ·
zabarvení .
Výtěžek : 0,62 gramu (78 %) .
Teplota tání : 63 - 65 °C.
(16c) Postup přípravy 3-(3-aminofenylethinyl)-3-(3-cyklopentyIoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval 3- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-trifluoracetamidofenylethinyl)cyklohexan-1-on (v množství 0,62 gramu, což je 1,24 mmolu) ve směsi methanolu a vody v poměru 95 : 5 (10 mililitrů) pod atmosférou argonu přidán uhličitan draselný (v množství 0,86 gramu, což je 6,2 mmolu). Tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byla promíchávána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Pevná sraženina byla oddělena a vyčištěna triturací ze směsi obsahující ethylacetát a hexany, přičemž tímto způsobem byla připravena titulní požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,39 gramu (77 %) .
Teplota tání : 100 - 102 °C.
Příklad 17
Za použití stejných metod a postupů uvedených v předchozích příkladech byly připraveny následující sloučeniny :
3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(2-[3-(5trif luormethyl [1,2,4] oxadiazol-3-yl) fenyl ] ethinyl) cyklohexan-1-on,
3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(2-[3- (3t rif luormethyl [1,2,4] oxadiazol-5-yl) fenyl ] ethinyl) cyklohexan-l-on,
3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(2-[3-(5trifluormethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethiny1)cyklohexan-1-on, a
3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(2-[3-(5trifluormethy1[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl]ethinyl)cyklohexan-1-on.
Příklad 18
Postup přípravy (+/-)-3-(4-karboxyfenylethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
(18a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-jodbenzooové.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny
4-jodbenzoové připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracuj ícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě krémově zbarvené pevné látky.
Teplota tání : 103 - 105 °C.
(18b) Postup přípravy (+/-)-3-(4-karbomethoxyfenylethinyl)3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu lb (v množství 0,17 gramu, což je 0,64 mmolu) a methylester kyseliny 4-jodbenzoové (v množství 0,17 gramu, což je 0,64 mmolu) v triethylaminu (5 mililitrů), přidáno pod atmosférou argonu stopové množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství), jodid měďný a trifenylfosfin. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,25 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrována za použití vakua.
Takto získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě čirého bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,25 gramu (87 %).
(18c) Postup přípravy (+/-)-3-(4-karboxyfenylethinyl)-3(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 17b (v množství 0,25 gramu, což je 0,55 mmolu) ve směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 5 : 5 : 2 (5 mililitrů) pod atmosférou argonu přidán hydroxid sodný (1,1 mmolu, což je 0,04 gramu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla okyselena 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze byla potom extrahována třikrát chloroformem, načež byla usušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Takto získaný zbytek byl rekrystalován ze směsi hexanů a ethylacetátu a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,18 gramu (78 %).
Teplota tání ; 102 - 104 °C.
Příklad 19
Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3 - [3-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-onu.
(19a) Postup přípravy 3-(3-jodfenyl)-5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazolu.
Podle tohoto provedení byl 3-(3-jodfenyl)-5trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 36-37 °C.
(19b) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-[3-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl]cyklohexan-l-onu.
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El, v množství 0,200 gramu, což je 0,64 mmolu) a 3-(3-jodfenyl)-5-trifluormethyl-[1,2,4]oxadiazol (v množství 0,220 gramu, což je 0,64 mmolu) v suchém triethylaminu (5 mililitrů), zpracovávána pod atmosférou argonu stopovým množstvím tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,2 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Takto získaný zbytek byl adsorbován na silikagelu a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1, načež byla provedena rekrystalizace z chladných hexanů a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,27 gramu (83 %) .
Teplota tání : 99 - 100 °C • · • · ·
Analýza pro ^29^27^3^204 vypočteno : 66,40 % C 5,19 % H 5,304 % N nalezeno : 66,46 % C 5,35 % H 5,15 % N.
Příklad 20
Postup přípravy (+) a (-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf eny 1) - 3 - f eny lethiny lcyklohexan-1 - onu.
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 3 (El, v množství 0,13 gramu, což je 0,40 mmolů) a jodbenzen (v množství 0,4 gramu, což jsou 2,0 mmoly) v suchém piperidinu (6 mililitrů), zpracovávána pod atmosférou argonu stopovým množstvím tetrakis(trifenylfosfin)paladia (v nulovém mocenství) a jodidem měďným. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 mililitrů), promyt dvakrát solankou usušen a odpařen. Takto získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1, načež byl triturován ze směsi etheru a hexanů a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,03 gramu (19 %) .
Teplota tání : 90 - 91 °C.
Enantiomer byl připraven podobným způsobem, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3 (E2), a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,09 gramu (58 %) .
• · · ·
Teplota tání : 90-91 °C.
Příklad 21
Postup přípravy 3-[3-N-(4-brombenzyl)benzamido]ethinyl-3( 3 - cyklopenty loxy- 4 - methoxy feny 1) cyklohexan-1 - onu.
(21a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 3-jodbezoové.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny 3-jodbenzoové připraven běžným standardním chemickým postupem, odborníkům pracuj ícím v daném oboru běžně známým, přičemž tento produkt byl připraven ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 40 - 41 °C.
(21b) Postup přípravy (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3-(3-karbomethoxyfenyl)ethinylcyklohexan-l-onu.
Tato titulní sloučenina byla připravena obdobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 5b, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3 (El, v množství 0,30 gramu, což je 0,96 mmolu) a produkt byl získán ve formě čirého žlutého oleje. Výtěžek : 0,43 gramu (100 %) .
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ
8, 07 (s, 1H) , 7,96 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H) ,
7, 58 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,38 (t. 1=7,8 Hz, 1H),
7, 16 (d, 1=2,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, 1=8,43, 2,2 Hz. . 1H),
6, 86 (d, J=8,43 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H) ,
3, 92 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) ,
2, 82 (dd, J=26, 13,6 Hz, 2H) , 2,50 (m, 1H) ,
2, 42- 2,15 (m, 4H), 2,05 (m, 1H) ,
1, 90 (m, 6H) , 1,62 (m, 3H) .
• · (21c) Postup přípravy 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-karboxyfenyl)ethinyl-cyklohexan-l-onu.
Tato titulní sloučenina byla připravena obdobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 20(c) (El, v množství 0,43 gramu, což je 0,96 mmolu) a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,36 gramu (87 %) .
Teplota tání : 82-84 °C.
(21d) Postup přípravy 3-[3-N-(4-brombenzyl)benzamido]ethinyl-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-onu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávané směsi, která obsahovala sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 20(c) (v množství 0,36 gramu, což je 0,83 mmolu), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (Aldrich, 0,13 gramu, což je 0,91 mmolu), 4-methylmorfolin (Aldrich, 0,19 mililitru, 1,7 mmolu) a hydrochloridu 4-brombenzylaminu (Aldrich, 0,20 gramu, 0,91 mmolu) v dichlormethanu (5 mililitrů), přidán pod atmosférou argonu při teplotě 0 °C hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (Aldrich, 0,18 gramu, což je 0,91 mmolu). Po promíchání, které probíhalo po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, byla přidána voda. Tato reakční směs byla potom okyselena 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež byla extrahována třikrát dichlormethanem, produkt byl promyt jednou vodou a potom jednou 10 %-ním roztokem hydroxidu sodného, načež byl usušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Potom byl tento produkt přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako • · elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2:1, načež následovala triturace ze směsi etheru a hexanů, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,25 gramu (50%).
Teplota tání : 98 - 100 °C.
Testy na použitelnost sloučenin podle vynálezu
Příklad A
Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I a II na tvorbu TNF in vitro lidskými monocyty.
Inhibiční účinek sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a II na tvorbu TNF in vitro lidskými monocyty byla stanovena testem podle protokolu v EPO publikované přihlášce vynálezu 0 411 754 A2, ze 6. února 1991 (autor Badger a kol.), a v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 90/15534 ze 27.prosince 1990 (autor Hanna).
Příklad B
V případě sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a II bylo ke stanovené endotoxického šoku použito dvou modelů sloužících k určení TNF aktivity in vivo. Popis těchto modelů je uveden v EPO publikované přihlášce vynálezu 0 411 754 A2, ze 6.února 1991 (autor Badger a kol.), a v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 90/15534 ze 27.prosince 1990 (autor Hanna).
V případě sloučeniny podle příkladu 1, viz výše, byla prokázána pozitivní in vivo odezva při snižování hladiny TNF v séru vyvolaná injekcí endotoxinu.
• · • ·
Příklad C
Izolování PDE isozymů.
Fosfodiesterázový inhibiční účinek a selektivitu sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a II je možno určit za použití skupiny pěti odlišných PDE isozymů. Jednotlivé tkáně použité jako zdroje těchto rozdílných isozymů byly následující :
(1) PDE Ib aorta vepře,
(2) PDE Ic, srdce morčete,
(3) PDE III , srdce morčete,
(4) PDE IV, lidský monocyt, a
(5) PDE V, (rovněž označovaný Ia), canine trachealis,
PDE Ia, Ib, Ic a III byly částečně vyčištěny za použití
běžných standardních chromatografických metod [viz. Torphy a Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990}. PDE IV byl vyčištěn na kinetickou homogenitu postupným použitím aniontové výměny, po které následovala heparin-Sepharosová chromatografie [viz. Torphy a kol., J. Biol. Chem.
267:1798-1804, 1992}.
Fosfodiesterázová aktivita byla testována za použití protokolu popsaného v publikaci Torphy a Cieslinski., Mol. Pharmacol., 37:206-214. N případě sloučenin podle výše uvedených příkladů obecného vzorce I a II byly prokázány pozitivní hodnoty IC^q v nanomolárním až μΜ rozsahu.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I :
    (I) ve kterém znamená :
    Ri skupinu -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mRg, skupinu - (CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, skupinu -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 nebo skupinu -(CR4Rg)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, ra j e 0 až 2, n j e 0 až 4, rje 0 až 6,
    R4 a Rg představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
    Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, pyranylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující
    3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj ící
    4 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část mohou být ve výše uvedených skupinách nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tou podmínkou, že :
    (a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
  2. 2-tetráhydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
    2-tetráhydrofuranylovou skupinu nebo
    2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a m je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4R3)nO(CR4R3)mRg,
    X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR4R5 nebo formylaminovou skupinu,
    Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, m’ je 0, 1 nebo 2,
    X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
    X3 znamená atom vodíku nebo X,
    R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CH^ nebo
    -CH2CH3, které jsou nesubstituované nebo substituované
    - 71 jedním nebo více atomy fluoru, s je 0 až 4,
    R3 znamená skupina COOR-^, C(0)NR4R-^4 nebo Ry,
    V znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
    Z znamená atom kyslíku, skupinu NRy,
    NCR4R5-alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, skupinu NOR-^4, skupinu NOR^g,
    NOCR4R5-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, skupinu NNR^R^, NNR^R^, NCN, NNRgC(O)NRgR-^4, NNRgC(S)NRgR-^4, nebo =Z znamená
    2-(1,3-dithian)ovou skupinu, 2-(1,3-dithiolan)ovou skupinu, dimethylthioketalovou skupinu, diethylthioketalovou skupinu,
    2-(1,3-dioxolan)ovou skupinu, 2-(1,3-dioxan)ovou skupinu,
    2-(1,3-oxathiolan)ovou skupinu, dimethylketalovou skupinu nebo diethylketalovou skupinu,
    Ry znamená skupinu -(CR4R3)qRi2 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R^2 část nebo alkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, -Cl,
    -N02, -NR10Rllt -C(O)Rg, -CO2Rg, -O(CH2)2_4ORg, -O(CH2)qRg, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -0(CH2)qC(0)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR1QC(O)OR9, -NR10C(0)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9,
    -nr10c(ncn)sr9, -nr10c(ncn)nr10r11, -nr10s(o)2r9,
    -S(O)m’R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR1QC(O)C(O)R10 nebo R13, a je 0, 1 nebo 2,
    R^2 znamená skupinu R^3, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1- 72 nebo 2-imidazolyl)ovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo
  3. 3-thienyl)ovou skupinu, chinolylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    Rg znamená atom vodíku nebo skupinu Rg,
    Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru,
    R10 znamená skupinu ORg nebo R-q ,
    R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R^g a R-^ tvoří skupinu NR-^qR-^-^, potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující přinejmenším jeden další heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
    R-^2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž v případě, kdy R^ je substituován na R^2 nebo ^13’ Ρθΐθπ1 m°hou být tyto kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý R-^j kruh může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma aikylovými skupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy fluoru, » · ·· · ·· ·· ···· ···· ·
    -73- .*·*· !!····
    R-L4 znamená atom vodíku nebo skupinu Ry, nebo v případě, kdy Rg a R^4 znamenají NRgR^4, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru,
    R-£3 znamená skupinu C(O)R74, C(0)NR74R^4, S(O)2R7 nebo
    S (0) 2^14^14 ’ s tou podmínkou, že :
    (f) R7 neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
    2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená -CH2-cyklopropylovou skupinu, -cyklopentylovou skupinu,
    3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CF2H, X znamená skupinu YR2, Y znamená atom kyslíku. X2 znamená atom kyslíku, Xj znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V znamená ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadiynylovou skupinu, R3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný pyrimidinylový kruh,
    X znamená skupinu YR2 a Z znamená atom kyslíku nebo skupinu NR?.
    3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ představuje CH2~cyklopropylovou skupinu -cyklopentylovou skupinu,
    3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CF2H, X znamená skupinu YR2, Y znamená atom kyslíku, X2 znamená atom kyslíku, X3 znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V znamená ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadiynylovou skupinu, R3 znamená Ry, • · přičemž Ry znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, s výjimkou pyrimidinylové skupiny, X znamená YR2 a Z znamená atom kyslíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 4, kterou je :
    (+/-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3fenylethinyl-cyklohexan-l-on, (+/-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3 - ( 3 - kar bomethoxyf eny 1) ethiny lcy klohexan-1 - on, (+/-)-3-(3-karboxyfenylethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on,
    3- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -3-[3-(5-methyl[1.3.4] thiadiazol-2-yl) fenylethinyl]cyklohexan-l-on,
    3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-[3-(5-methyl[1.3.4] oxadiazol-2-yl)fenylethinyl]cyklohexan-l-on,
    3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-[3-(3-methyl[1.2.4] oxadiazol-5-yl) feny lethinyl] cyklohexan-l-on,
    3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -3-[3-(5-methyl[1,2,4] oxadiazol-3-yl) f eny lethiny 1 ] cyklohexan-l-on,
    3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-kyanofenylethinyl)cyklohexan-l-on,
    3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitrofenylethiny1)cyklohexan-1-on, • · · · · ·
    3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxyethoxyfenylethinyl)cyklohexan-l-on,
    3-(3-acetamidofenylethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on,
    3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(3-methansulfonamidofenylethinyl)cyklohexan-1-on,
    3-(3-aminofenylethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfeny1)cyklohexan-1- on, (+/-)-3-(4-karboxyfenylethinyl)-3-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on,
    3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)3- [3-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenylethinyl]cyklohexan-1-on, (+) a (-) 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3fenylethinylcyklohexan-1-on, nebo
    3-[3-N-(4-brombenzyl)benzamido]ethinyl-3(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-on.
  5. 5. Farmaceuticky přijatelná kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje libovolnou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  6. 6. Způsob léčení astma, vyznačující se tím, že zahrnuje podání savci, u kterého se vyskytne potřeba tohoto léčení, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, samotné nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelnou • · nosičovou látkou.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce II :
    O
    Z RlX2X^jř<
    (II) ve kterém znamená :
    R^ znamená - (CR4R5)nC(0)0(CR4R5)raR6 , skupinu - (CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, skupinu -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 nebo skupinu -(CR4Rg)rRg, ve kterých alkylové části mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, m je 0 až 2, n j e 0 až 4, r j e 0 až 6,
    R4 a Rg představují nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
    Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, arylovou skupinu, halogenem substituovanou arylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové částí 1 až 3 atomy uhlíku, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, pyranylovou skupinu, tetrahydrofhienylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu thiopyranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující
    3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj icí
    4 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedená cykloalkylová část nebo heterocyklická část jsou ve výše uvedených skupinách nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tou podmínkou, že :
    (a) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom m je 2, nebo (b) v případě, že Rg znamená hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6, nebo (c) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
    2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom m je 1 nebo 2, nebo (d) v případě, že Rg znamená 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu,
    2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo
    2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je 1 až 6, (e) v případě, že n je 1 a m je 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině -(CR4R5)nO(CR4Rg)mRg,
    X znamená skupinu YR2, atom fluoru, skupinu NR^R^ nebo formylaminovou skupinu,
    Y je kyslík nebo skupina S(0)m’, m’ j e 0, 1 nebo 2,
    X2 znamená atom kyslíku nebo skupinu NRg,
    X3 znamená atom vodíku nebo X,
    R2 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující -CH3 nebo -CH2CH3, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy fluoru, s j e 0 až 4,
    Rj znamená skupina COOR^, CÍOÍNR^R-^^ nebo R-y,
    V znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
    Z’ znamená skupinu C(Y’)Ry4, C(0)0Ry4, C(Y’ )NR-^qR-^4 , C(NR10)NR10R14, CN, C(NORg)R14, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR10R14, C(NR14)NR8R8 C(NCN)NR-LqR14, C(NCN)SRg, (2-, 4- nebo 5-imidazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo 5-pyrazolyl)ovou skupinu, (4- nebo
    5-triazolyl[l,2,3])ovou skupinu, (3- nebo
    5-triazolyl[1,2,4])ovou skupinu, (5-tetrazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl)ovou skupinu, (3-, 4- nebo
    5-isoxazolyl)ovou skupinu, (3- nebo
    5-oxadiazoly1[1,2,4])ovou skupinu, (2-oxadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-thiadiazolyl[1,3,4])ovou skupinu, (2-, 4- nebo
    5-thiazolyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-oxazolidinyl)ovou skupinu, (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl)ovou skupinu, nebo (2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl)ovou skupinu, ve kterých všechny heterocyklické kruhové systémy mohou být případně substituovány jednou nebo vícekrát substituentem Ry4,
    Y’ znamená kyslík nebo síru,
    Ry znamená skupinu -(CR4Rg)qRy2 neb° alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedená R^ skupina je fenylová skupina nebo alkylová skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, -F, -Br, -Cl, -NO2, -Si(R4)3, “NRypRyy, -C(O)Rg, -0(CH2)2-4or8’ -co2R8’ ’0R8’ _CN’ -C(O)NR1QR11, -OC(O)NR10R11, OC(O)Rg, -NR1QC(O)NR1()R11, -NR1()C(O)R11, -NR10C(0)0R9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11,
    -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR1QC(NCN)SR9,
    -NR10C(NCN)NR10R11, -NR1QS(0)2R9, -S(O)m’R9,
    9 9
    -NR1qC(O)C(O)NR1qR11, -NR10C(O)C(O)R10, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina nebo tetrazolylová skupina, a je 0, 1 nebo 2,
    R12 znamená skupinu R13, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (2-, 3- nebo 4-pyridyl)ovou , skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, (1nebo 2-imidazolyl)ovou skupinu, thiazolylovou skupinu, , triazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo 3-thienyl)ovou skupinu, (4nebo 5-thiazolyl)ovou skupinu chinolinylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    Rg je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupinu Rg,
    Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru,
    R10 znamená skupinu ORg nebo R-^-^,
    R^. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo v případě, že R^q a R-^-^ tvoří skupinu NR-^qR-^-^, potom mohou představovat společně s atomem dusíku pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující přinejmenším jeden další heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, * R|3 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, thíazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu a thiadiazolylovou skupinu, přičemž v případě, kdy Ryj je substituován na Ry2 neb° Ryj, P°tom n,°bou být tyto kruhy spojeny prostřednictvím atomu uhlíku a každý druhý Ryj kruh může být nesubstituován nebo substituován jednou až dvěma alkylovými skupinami obsahuj ícími 1 až 2 atomy uhlíku nesubstituovanými nebo substituovanými na methylové skupině jedním až třemi atomy » fluoru,
    R74 znamená atom vodíku nebo skupinu Ry, nebo v případě, kdy Rg a Ry^ znamenají NRgRy^, potom mohou společně s atomem dusíku tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh případně obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s tou podmínkou, že :
    (f) Ry neznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 8, ve které Ry znamená -CH2~cyklopropylovou skupinu, -cyklopentylovou skupinu,
    3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu CF2H, X znamená skupinu YR2, Y znamená atom kyslíku, X2 znamená atom kyslíku, Xj znamená atom vodíku, R2 znamená ♦ skupinu CF2H nebo methylovou skupinu, V znamená ethinylovou skupinu nebo 1,3-butadiynylovou skupinu, Rj znamená substituovaný nebo nesubstituovaný pyrimidinylový kruh,
    X znamená skupinu YR2 a Z znamená atom kyslíku nebo skupinu NRy.
  9. 9. Farmaceuticky přijatelná kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje libovolnou sloučeninu obecného vzorce II podle nároku 8 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
CZ971959A 1994-12-23 1995-12-21 3,3-(disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití CZ195997A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36366994A 1994-12-23 1994-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ195997A3 true CZ195997A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=23431187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971959A CZ195997A3 (cs) 1994-12-23 1995-12-21 3,3-(disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5892098A (cs)
EP (1) EP0799183A4 (cs)
JP (1) JPH10511396A (cs)
KR (1) KR980700951A (cs)
CN (1) CN1175242A (cs)
AU (1) AU708007B2 (cs)
BR (1) BR9510219A (cs)
CA (1) CA2208501A1 (cs)
CZ (1) CZ195997A3 (cs)
FI (1) FI972675A (cs)
NO (1) NO972904L (cs)
NZ (1) NZ300511A (cs)
PL (1) PL320957A1 (cs)
WO (1) WO1996020158A1 (cs)
ZA (1) ZA9510829B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2933632C (en) 2013-12-24 2022-06-21 Oncotartis, Inc. Benzamide and nicotinamide compounds and methods of using same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT67194B (en) * 1976-11-02 1979-03-23 Lilly Co Eli Process for preparing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindines
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
MX9704739A (es) 1997-10-31
CN1175242A (zh) 1998-03-04
EP0799183A1 (en) 1997-10-08
FI972675A0 (fi) 1997-06-19
AU4527696A (en) 1996-07-19
EP0799183A4 (en) 1998-03-25
NO972904D0 (no) 1997-06-20
WO1996020158A1 (en) 1996-07-04
NO972904L (no) 1997-08-15
US5892098A (en) 1999-04-06
FI972675A (fi) 1997-08-19
BR9510219A (pt) 1997-11-04
ZA9510829B (en) 1996-07-03
PL320957A1 (en) 1997-11-24
NZ300511A (en) 1999-01-28
AU708007B2 (en) 1999-07-29
KR980700951A (ko) 1998-04-30
CA2208501A1 (en) 1996-07-04
JPH10511396A (ja) 1998-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10511398A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
US5861421A (en) 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
JP2003522129A (ja) １，４−置換４，４−ジアリールシクロヘキサン類
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
CZ195997A3 (cs) 3,3-(disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
JPH10511391A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
WO1996019988A1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
CZ196297A3 (cs) 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
CZ196197A3 (cs) 3,3-(Disubstituované)cyklohexan-1-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceuticý prostředek a použití
JP2002503200A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連する化合物
JPH10511660A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキシ−１−エン単量体および関連化合物
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
JPH10511657A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
MXPA97004739A (en) Monomeros de 3,3- (disustitude) ciclohexan-1-ona and components related
JPH10511394A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連化合物
JPH10513153A (ja) Ｐｄｅｉｖ−およびｔｎｆ−阻害剤としての１，４，４−（三置換）シクロヘキサ−１−エン誘導体
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
JPH10511661A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサ−１−エン二量体および関連化合物
MXPA97004740A (en) Monomeros de 3,3- (disustitución) ciclohexan-1-ol and components related

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic