JPH10511661A - １，３，３−（三置換）シクロヘキサ−１−エン二量体および関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アレルギー性および炎症性疾患の治療にて有用な、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害する、ある種の１,３,３−（三置換）シクロヘキサ−１−エン二量体および関連化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 １,３,３−（三置換）シクロヘキサ−１−エン二量体および関連化合物 発明の分野 本発明は新規１,３,３−（三置換）シクロヘキサ−１−エンおよび関連化合物 、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾 患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけるそれらの使用に関 する。 発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する気道の反応亢進を特 徴とする複雑な多因性疾患である。 複数のメディエイタが喘息の発達に関与しているという事実により、喘息用の 新規治療剤の同定は困難となっている。かくして、一のメディエイタの作用を除 去することで、慢性喘息の３種すべての要因に対する実質的な効果は得られない であろうと考えられる。「メディエイタ解決法」と別の方法が、この病気の病態 生理学に関与している細胞の活性を調節することである。 そのような方法の一つが、ｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モ ノホスフェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡ ＭＰは広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介 する第二メッセンジャーであることが示されている［Krebs Endocrinology Proc eedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973］ 。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼ が活性化され、それはＭg⁺²−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する。 サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する 細胞の、全てではないとしても、大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの増加は、 それ自体、以下：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞メディエイタの放出の阻 害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および５）単球およ びマクロファージ活性化の阻害を含む有益な効果をもたらすであろう。したがっ て、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、ホスホジエステラーゼを阻害する化 合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および多種の炎症細胞を抑制するのに有効 である。ｃＡＭＰ不活化の主な細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステラ ーゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一連のイソ酵素による３'−ホス ホジエステル結合の加水分解にある。 独特な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素であるＰＤ Ｅ IVが、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解の原因であることが 明らかにされている［Torphy、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテ ンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアゼマティック・エージェンツ 」（“Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti-asthma tic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services L td., 1989）］。研究は、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩をもたらすだけ でなく、単球および好中球の活性化を阻害すると共に、肥大細胞、好塩基球およ び好中球の脱顆粒を抑制することを指摘する。その上、ＰＤＥ IV阻害剤の有益 な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活性が適 当なホルモンまたはオータコイドにより上昇した場合、著しく増強される。この ようなＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイクリン（ アデニル酸シクラーゼの活性化物質）のレベルが高い、喘息性肺において有効で ある。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特な解決方法を提 供し、現在市販されている医薬よりも優れた著しい治療効果を有する。 本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を 阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病お よび全身エリテマトーデスなどの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマ チ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症 、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、 成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、 骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフル エ ンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に派生的なカヘ キシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に派生的なカヘキシー、ＡＩＤ Ｓ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病 、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多数の疾患の媒介または再燃に関連がある。 ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起 こる。少なくとも３種のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩ Ｖ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫が損なわれ、感染 個体は重度の日和見感染症および／または異常な腫瘍を発病する。ＨＩＶがＴリ ンパ球に侵入するにはＴリンパ球の活性化が必要とされる。ＨＩＶ−１またはＨ ＩＶ−２などのウイルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このよう なウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化に より媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると 、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球 は活性化状態に維持され続けなければならない。 サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化の維持にて役割を果たすこと により活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複 製に関連する。従って、ＨＩＶに感染した個体にて、サイトカイン、特にＴＮＦ 産生を阻害することによるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維 持を制限する手助けをし、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行 を軽減し、ＨＩＶ感染により誘起される免疫機能不全の進行の遅れまたは除去を もたらす。単球、マクロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグ リア細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイ ルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する 。［Rosenbergら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エイチアイブイ・インフ ェクション、アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology）、第57巻（1989）を参照のこと］。 ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ 複製を活性化することが明らかにされており［Poliら、プロシーディングズ・オ ブ・ ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87：782 -784（1990）を参照のこと］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ 細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進行を制限する手助けとなる。 ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、 アデノウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染症で、前記と同 様の理由から種々の役割に関連している。 ＴＮＦはまた、酵母および真菌感染症にも関連している。特にカンジダ・アル ビカンス（Candida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞にて、 in vitroにおけるＴＮＦ産生を誘発することが明らかにされている。[Riipiら、 インフェクション・アンド・イミュニティー（Infection and Immunity）、58（ 9）：2750-54（1990）；およびJafariら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス ・ディジージズ（Journal of Infectious Diseases）、164：389-95（1991）を 参照のこと。さらに、Wasanら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アンド ・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、35（10）：2046- 48（1991）；およびLukeら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージ ズ、162：211-214（1990）を参照のこと］。 ＴＮＦの悪影響を制御する能力は、このような使用を必要とする哺乳動物にて ＴＮＦを阻害する化合物を使用することで促進される。ＴＮＦを過度および／ま たは未調整で産生することにより悪化または誘起されるＴＮＦ介在疾患の治療に おいて有用な化合物に対する要求が依然としてある。 発明の要約 式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式： ［式中、 Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄(Ｃ Ｒ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のハロゲンで 置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素 環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｒ₂は置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のハロゲンで置換されて いる−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｓは０ないし４であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； ＺはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₉、ＯＳ(Ｏ)₂Ｒ₉、ＯＲ₉、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₇、ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_q Ｒ₇、Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯＲ₉またはＮＲ₉Ｒ₉であり； ｑは０または１であり； Ｒ₇は水素またはＲ₉であり； Ｒ₈は水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換さ れているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₈およびＲ₁₀が−ＮＲ₈Ｒ₁₀である場 合、これらは窒素と一緒になって炭素原子のみか、または炭素原子とＯ、Ｎまた はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形 成し； Ｒ₉はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シク ロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル（その各々は置換されていないか、または１もしくはそれ以上のフッ素 原子で置換されている）であるか、またはＮＲ₉Ｒ₉で表される２個のＲ₉は、窒 素と一緒になって、炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択さ れる少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成してもよ く； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₈である； ただし、 ｆ）ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇において、ｑが１の場合、Ｒ₇は水素以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明の別の一連の化合物は、式（II）： ［式中、 Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄(Ｃ Ｒ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のハロゲ ンで置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素 環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されている）である； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｒ₂は置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のハロゲンで置換されて いる−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｓは０ないし４であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； ＺはＮＨＲ₁₄、Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、ＯＳ(Ｏ)₂Ｒ₉、ＯＲ₉、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₇、ＯＣ (Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇、Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯＲ₉またはＮＲ₉Ｒ₉であり； Ｚ'はＣ(Ｙ')Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄、Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ_{1 4} 、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、Ｃ(ＮＲ₈)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ_{1 4} )ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、（２−、４−または５ −イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−ト リアゾリル［１,２,３］）、(３−または５−トリアゾリル[１,２,４])、（５− テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または ５−イソキサゾリル）、(３−または５−オキサジアゾリル[１,２,４])、（２− オキサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２ −、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル） 、（２−、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミ ダゾリジニル）であり、ここに複素環系はすべて、１回またはそれ以上の回数、 Ｒ₁₄により置換されていてもよい； Ｙ'はＯまたはＳであり； ｑは０または１であり； Ｒ₇は水素またはＲ₉であり； Ｒ₈は水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換さ れているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₈およびＲ₁₀が−ＮＲ₈Ｒ₁₀である場 合、これらは窒素と一緒になって炭素原子のみか、または炭素原子とＯ、Ｎまた はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形 成し； Ｒ₉はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シク ロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル（その各々は置換されていないか、または１もしくはそれ以上のフッ素 原子で置換されている）であるか、またはＮＲ₉Ｒ₉で表される２個のＲ₉基は、 窒素と一緒になって、炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択 される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成しても よく； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₈であり； Ｒ₁₁は置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ_{1- 4} アルキルであり； Ｒ₁₂はＲ₁₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピ リミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、ピペラジ ニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエニル）、 キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これら複素環式環 は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていないか、または１ もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく； Ｒ₁₄は水素またはＲ₁₅であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄のような 場合、これらは窒素と一緒になって、炭素原子のみまたは炭素原子とＯ、Ｎまた はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環 を形成し； Ｒ₁₅は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_tＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし ３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換さ れている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−Ｓi(Ｒ₄)₂、−ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ( Ｏ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、 −Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ( ＮＲ₁₀)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ( ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₈、-ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m 'Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃ であり； ｔは０、１または２である； ただし、 ｆ）ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇において、ｑが１の場合、Ｒ₇は水素以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明はまた、本発明の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とから なる医薬組成物に関する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触 媒活性）の媒介または阻害法であって、以下に示すように、有効量の本発明の化 合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与するこ とからなる、アレルギー性および炎症性疾患の治療法を提供する。 本発明はまた、有効量の本発明の化合物を、これを必要とするヒトを含む哺乳 動物に投与することからなる、喘息の治療法も提供する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、か かる治療を必要とする哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の本発明の化合物を投与す ることからなる方法に関する。この方法は、その治療に敏感に反応するある種の ＴＮＦ介在疾患の状態の予防的治療または予防に用いられる。 本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒトの治療法であ って、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の本発明の化合物を投与すること からなる方法に関する。 本発明の化合物は、別のウイルス感染症の治療において有用であり、このよう なウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるかまた はin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する。 加えて、本発明の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用 であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対 して感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。 発明の詳細な記載 本発明はまたこれを必要とする哺乳動物においてＰＤＥ IVの酵素活性（また は触媒活性）を媒介または阻害する方法およびこれを必要とする哺乳動物におい てＴＮＦ産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の本発明の化合物 を投与することからなる方法に関する。 ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、 蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫 、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋 または脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症 候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。 加えて、ＰＤＥ IV阻害剤は尿崩症ならびに鬱病および多梗塞痴呆等の中枢神経 系障害の治療においても有用である。 本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの であるか、または本発明のＴＮＦ阻害剤により、直接または間接的に複製が減少 する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスは、ＨＩＶ−１ 、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエン ザ、アデノウイルスおよびヘルペス種のウイルス、例えば、限定されるものでは ないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含するが、これらに限定されない 。 本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳 動物の治療法であって、このような哺乳動物に有効なＴＮＦ抑制量の本発明の化 合物を投与することからなる方法に関する。 本発明の化合物は、ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的 処置に関連しても用いられる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴ ＮＦ介在疾患は、前記のような症状、特にウイルス性感染症を包含する。このよ うなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感染性 貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび 他のレンチウイルスなどを含むレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定 されない。 本発明の化合物はまた、酵母および真菌が、ＴＮＦによるアップレギュレーシ ョンに対して感受性であるか、またはin vivoにおけるＴＮＦ産生を惹起する場 合、かかる酵母および真菌感染症の治療においても有用である。治療に関して好 ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、本発明の化合物は、全身性酵母お よび真菌感染症について用いる他の医薬と組み合せて投与してもよい。真菌感染 症について選択される医薬は、ポリマイシンＢなどのポリミキシンと称される化 合物種、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール などのイミダゾールと称される化合物種；フルコナゾールおよびイトラナゾール などのトリアゾールと称される化合物種；アンホテリシン、特にアンホテリシン Ｂおよびリポソーム性アンホテリシンＢと称される化合物種を包含するが、これ に限定されない。 本発明の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤での治療を必要 とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することによって、その毒性を 阻害および／または軽減するために用いられる。好ましくは、本発明の化合物は アンホテリシン種の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を阻害または軽減する ために投与される。 本明細書において用いる「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6ア ルキル」または「アルキル」基なる語は、１ないし１０個の直鎖または分枝鎖の 両方の基を包含することを意味し、特に鎖長を限定しない限り、メチル、エチル 、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert −などを包含するが、これに限定されない。 「アルケニル」は、鎖長が限定されない限り、１ないし６個の炭素長の直鎖ま たは分枝鎖の両方を意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プ ロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されない 。 「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの３な いし７個の炭素原子の基を意味する。 「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル 、フェネチルまたはナフチルなどの６ないし１０個の炭素原子の芳香族環または 環系を意味する。好ましくは、アリールは単環、すなわち、フェニルである。ア ルキル鎖は炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖基の両方を包含することを意図 とする。 「ヘテロアリール」は１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族環系 、例えば、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル 、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。 「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ ードを意味する。 「ＩＬ−１の産生の阻害」または「ＴＮＦの産生の阻害」は： ａ）単球またはマクロファージを含む（これに限定されない）全細胞による、 in vivoでのＩＬ−１の放出を阻害することによる、ヒトにおける、in vivoでの それぞれのＩＬ−１またはＴＮＦの過剰レベルを正常レベル以下に減少させるこ と； ｂ）ヒトにおける、in vivoでのそれぞれのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの翻 訳または転写レベルを正常レベル以下にダウンレギュレーションすること； または ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制する ことでダウンレギュレーションすること を意味する。 「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体を産生す るか、または限定されるものではないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６などの他のサ イトカインの放出を誘起するかのいずれかによって作用する、いずれの病状をも 意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要素であり、その産生および作用 がＴＮＦに対する応答として惹起または分泌される病状は、ＴＮＦを介在する症 状と考えられる。ＴＮＦ−β（また、リンホトキシンとして知られている）は、 ＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知られている）と構造的に近似しており、それ ぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ −αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害される。従って、本明細 書において、特記しないかぎり、それらを包括的に「ＴＮＦ」という。好ましく は、ＴＮＦ−αが阻害される。 「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答におい て細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味 する。サイトカインは、どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよび リンホカインを包含するが、これに限定されない。 ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害されるサ イトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝 子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）カ ヘキシーまたは筋肉衰退などのサイトカイン介在疾患に伴ういずれの問題にも関 連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインはＴＮ Ｆ−αである。 式（Ｉ）のすべての化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺 乳動物において、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロファージと単 球によるＴＮＦの産生を阻害する方法において有用である。式（Ｉ）のすべての 化合物は、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性の阻害または媒介法、およびこれに より媒介される症状の治療において有用である。 本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた、それらが調製できる場合、本発 明に包含されるものである。これらの塩は、その医薬用途への適用において許容 できるものである。その塩は親化合物の生物学的活性を保持し、疾患の治療にお ける適用および使用において有害または有毒な作用を有しないことを意味する。 好ましい化合物は以下のとおりである［独立して、式（Ｉ）または（II）に適 用する］： Ｒ₁が１またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲ ンは好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１またはそれ以上のフ ッ素で置換されたＣ_1-4アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は、１ または２個の炭素であり、最も好ましいのは−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、 −ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂である。本発明の化合物で の好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、 非置換またはＯＨで置換されたＣ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキ ル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３ −イル、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置換されている ベンジルもしくはＣ_1-2アルキル、−(ＣＨ₂)_1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃、−( ＣＨ₂)_1-3Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃および−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨである。 Ｒ₁基が(ＣＲ₄Ｒ₅)を含有する場合、Ｒ₄およびＲ₅基は、独立して、水素また はアルキルである。これは、(ＣＲ₄Ｒ₅)_nまたは(ＣＲ₄Ｒ₅)_mのような個々のメチ レン単位が分枝することを可能とし、メチレン繰り返し単位が、各々、互いに独 立し、例えば、ｎが２である(ＣＲ₄Ｒ₅)_nは、例えば−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)−であ りうる。メチレン繰り返し単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、置換 されていなくても、または互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例え ば、前記した好ましいＲ₁置換を得ることができる。 Ｒ₁がＣ_7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２ .１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.２.１］オクチ ル、トリシクロ［５.２.１.０^2'6］デシル等が挙げられ、別の例は、サッカマノ （Ｓaccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に記載 されている。 Ｗは、好ましくは、炭素数２ないし４のアルキル、アルケニルまたはアルキニ ルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合、１または２個の二重または 三重結合が存在する。最も好ましくはＷは１,３−ブタジイニルである。 Ｚは、好ましくは、ＯＲ₉、Ｏ(Ｓ)₂Ｒ₉およびＮＲ₉Ｒ₉である。ＯＲ₉、Ｏ(Ｓ)₂ Ｒ₉が最も好ましい。 好ましいＺ'はＣＯＯＲ₁₄である。 本発明に関して好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素のものである。本発明 に関して好ましいＸ₂基はＸ₂が酸素であるものである。本発明に関して好ましい Ｘ₃基は、Ｘ₃が水素であるものである。好ましいＲ₂基は、可能ならば、置換さ れていないかあるいは１またはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ_1-2アル キルである。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、より好ましくは フッ素である。より好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチル、またはフルオロ置換アルキ ル、特にＣ_1-2アルキル、例えば−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基の ものである。ＣＨＦ₂およびＣＨ₃基が最も好ましい。 好ましいＲ₁₅基は、非置換または置換の-(ＣＨ₂)_1-2（シクロプロピル）、−( ＣＨ₂)_0-2（シクロブチル）、非置換またはＯＨで置換された−(ＣＨ₂)_0-2（シ クロペンチル）、−(ＣＨ₂)_0-2（シクロヘキシル）、−(ＣＨ₂)_0-2(２−、３− または４−ピリジル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−イミダゾリル)、(ＣＨ₂)₂(４−モルホリ ニル)、(ＣＨ₂)₂(４−ピペラジニル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−チエニル)、(ＣＨ₂)_1-2( ４−チアゾリル)および(ＣＨ₂)_0-2フェニルを包含する。 −ＮＲ₈Ｒ₁₀部のＲ₈およびＲ₁₀が、ＮＲ₉Ｒ₉部のＲ₉が、それらが結合してい る窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される少なく とも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい 環は、１−イミダゾリル、２−(Ｒ₈)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３ −(Ｒ₈)−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)− １−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−テトラゾリ ル、５−(Ｒ₈)−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モ ルホリニル、ピペラジニル、４−(Ｒ₈)−１−ピペラジニルまたはピロリル環を 包含するが、これに限定されない。 複素環式環を含有する−ＮＲ₈Ｒ₁₄についての好ましい基は、５−(Ｒ₁₄)−１ −テトラゾリル、２−(Ｒ₁₄)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₁₄)−２−テトラゾリ ル、４−(Ｒ₁₄)−１−ピペラジニルまたは４−(Ｒ₁₅)−１−ピペラジニルである 。 Ｒ₁₃についての好ましい環は、(２−、４−または５−イミダゾリル)、(３− 、 ４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−トリアゾリル［１,２,３］)、(３ −または５−トリアゾリル［１,２,４］)、(５−テトラゾリル)、(２−、４−ま たは５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソキサゾリル)、(３−または ５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(２−オキサジアゾリル［１,３,４］)、( ２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−または５−チアゾリル)、(２− 、４−または５−オキサゾリジニル)、(２−、４−または５−チアゾリジニル) または(２−、４−または５−イミダゾリジニル)を包含する。 Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペン チル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂が 酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルであり；Ｗが１,３− ブタジイニルである化合物が最も好ましい。 化合物として、例えば： １,４−ビス−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメチルスルホナト］−３−イ ル｝ブタ−１,３−ジイン、および １,４−ビス−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−１−メトキシシクロヘキサ−１−エン］−３−イル｝ブタ−１,３−ジイン が挙げられる。 本発明の化合物のうちいくつかはラセミ体および光学活性な形態の両方で存在 してもよく；またいくつかは個々の物理的および生物学的性質を有する個々のジ アステレオマー形態で存在してもよいと考えられる。これらの化合物はすべて本 発明の範囲内にあると考えられる。 医薬上許容される塩は標準的方法で調製される。適当な溶媒中に溶解させた親 化合物を、塩基の酸付加塩の場合には過剰の有機または無機酸で処理し、また分 子が例えばＣＯＯＨを有する場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、一定量の式（Ｉ）の化合物 とからなる。該化合物は、生理学的応答を起こす量で存在するか、または意図す る治療を行うために使用者が２またはそれ以上の単位を摂取する必要があるよう なより少ない量で存在しうる。これらの組成物は、固体、液体または気体の形態 として形成しうる。あるいはこれら３種の形態のうちの一つを投与時、例えば固 体をエアロゾル手段でデリバーする場合、または液体をスプレーまたはエアロゾ ルでデリバーする場合のように別の形態に変換してもよい。 組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、例えば、非経口、局 所、経口または吸入によるか意図する投与経路に依存するであろう。 局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への適用に適したクリ ーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾルおよび滴剤の形態 である。 非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルなどの滅菌注射液あるいは水性ま たは非水性液体懸濁液の形態である。 経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ 、ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態である。 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希 釈剤の例は、例えば、水性系の場合、水；非水性系の場合、エタノール、グリセ リン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油 、流動パラフィンおよびその水との混合物；固体系の場合、ラクトース、カオリ ンおよびマンニトール；エアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロ ロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、医薬担体または 希釈剤に加えて、本発明の組成物は、他の成分、例えば安定化剤、酸化防止剤、 保存料、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度調整剤などを含んでもよい；ただし、添加成 分は本発明の組成物の治療作用に致命的影響を及ぼさないものとする。 このように記載されている医薬製剤は、薬剤師の通常の技術に従って、適宜、 所望の最終製品にされる。 これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変わるが、好ましくは活性成分の 懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、これは固体活性成 分より少ないか、または同量、あるいはより多い量で存在しうる。 通常、式（Ｉ）の化合物は、非毒性量の、ロイコトリエンが要因である疾患の 徴候を阻害するのに十分な量を含有してなる組成物にて対象に投与される。局所 処方剤は、約０.０１ないし５.０重量％の活性成分を含み、必要に応じて患部に 予防または治療剤として塗布する。経口、または他の摂取または注射処方として 用いる場合、組成物の投与量は、各投与について５０ｍｇないし１０００ｍｇの 範囲の活性成分から選択される。簡便のために、等用量を１日に１ないし５回投 与し、日用量を約５０ｍｇないし約５０００ｍｇから選択する。 これらの化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は 考えられない。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。これら実施例は本発明 を説明するにすぎず、本発明を制限するものと解釈すべきではない。請求の範囲 において本発明者らの保持する事項に言及する。 調製法 原文記載による合成スキーム 式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、ＡおよびＢが式 （Ｉ）に関して定義されているＺであるか、またはＺに変換可能な基である）は 、例えば、ＥglingtonおよびＧalbraithの方法（Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.，1959，889） にあるように、酢酸銅のような適当な金属塩を用い、ＤＭＦまたはピリジンある いはピリジン／メタノール／水のような組み合わせ中、式１−スキーム１の分子 を、式２−スキーム１の分子とカップリングさせ、式３−スキーム１の化合物を 得ることからなる、本明細書に開示の方法により製造できる。 別法として、式（Ｉ）の化合物（ここに、ＷおよびＺは式（Ｉ）に関して定義 されているＷおよびＺであるか、またはＷもしくはＺに変換可能な基である）は 、同時係属中の米国特許出願０８／１３０３４６（１９９３年１０月１日出願） およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０８１７に記載の合成方法により、例え ば、化合物１−スキーム２のような対応するケトンより調製できる；このような ケトン出発物質の合成は、同時係属の米国特許出願０８／１３０２１５およびＰ ＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０８１５（１９９４年９月２３日出願）に記載さ れている。 式（II）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、ＺおよびＺ'は式 （II）に関して定義されているＺおよびＺ'またはＺまたはＺ'に変換可能な基で ある）は、例えば、ＥglingtonおよびＧalbraithの方法（Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.，1959 ，889）にあるように、酢酸銅のような適当な金属塩を用い、ＤＭＦまたはピリ ジンあるいはピリジン／メタノール／水のような組み合わせ中、式１−スキーム ３の分子を、式２−スキーム３の分子とカップリングさせ、式３−スキーム３の 化合物を得ることからなる、本明細書に開示の方法により製造できる。 別法として、式（II）の化合物（ここに、Ｗ、ＺおよびＺ'は式（II）に関し て定義されているＷ、ＺおよびＺ'であるか、またはＷ、ＺもしくはＺ'に変換可 能な基である）は、同時係属中の米国特許出願０８／１３０３４６（１９９３年 １０月１日出願）およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０８１７に記載の合成 方法により、例えば、化合物１−スキーム４のような対応するケトンより調製で きる；このようなケトン出発物質の合成は、同時係属の米国特許出願０８／１３ ０２１５およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０８１５（１９９４年９月２３ 日出願）に記載されている。 式（Ｉ）および（II）の残りの化合物の製造は、前記した方法および以下の実 施例に類似する方法により行うことができる。 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（II）の化合物が個々の物理および生物学的特性 を有する個々のジアステレオマーの形態にて存在してもよく；かかる異性体が標 準的クロマトグラフィー法により分離できることは明らかであろう。 合成例 実施例１ １,４−ビス−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメチルスルホナト］−３−イル ｝ブタ−１,３−ジインの調製 ０℃、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１.９５ｍｌ、１３.９ミリ モル）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２. ５Ｍ溶液を５.８ｍｌ、１４.１５ミリモル）を加え、得られた溶液を２５分間撹 拌し、ついで−７８℃に冷却する。これに、１,４−ビス−｛［３−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−オン］−３−イ ル｝ブタ−１,３−ジイン（２.０７ｇ、３.３２ミリモル、同日に出願した、Ｐ ５０２８６で特定される同時係属の米国特許出願に記載の方法により調製）のテ トラヒドロフラン（９ｍｌ）中溶液を加える。得られた混合物を−７８℃で２時 間撹拌し、その時点でＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（４.９ ８ｇ、１３.９ミリモル）を加える。混合物を室温までゆっくりと加温させ、５ 時間経過した後、該混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液 を乾燥（炭酸カリウム）し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラ フィーにより精製する。 実施例２ １,４−ビス−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１−メトキシシクロヘキサ−１−エン］−３−イル｝ブタ−１,３−ジインの 調製 ０℃、アルゴン雰囲気下、１,４−ビス−｛［３−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−オン］−３−イル｝ブタ−１, ３−ジイン（０.３ｇ、０.４８ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中 溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０.１１ｇ、０.９６ミリモル）を、０.５時 間後に硫酸ジメチル（０.０９ｍｌ、０.９６ミリモル）を加える。５分後、塩化 アンモニウムを加え、混合物をエーテルで３回抽出し、有機抽出液を水で３回、 ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させる。フラッシュ クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。 実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する本発明の化合物の阻害効果 ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する本発明の化合物の阻害効果は、 バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年 ２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月 ２７日）に記載されている方法により測定できる。 実施例Ｂ 内毒素ショックの２種の実験モデルを用いて、式（Ｉ）の化合物についてのin vivo ＴＮＦ活性を測定した。これらの実験モデルにおいて用いたプロトコル方 法は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９ ９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年 １２月２７日）に記載されている。 本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベ ルの低下において正のin vivo応答を示した。 実施例Ｃ ＰＤＥイソ酵素の単離 本発明の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性は、５種の異な るＰＤＥイソ酵素を用いて決定できる。異なるイソ酵素の供給源として用いられ る組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥ Ｉｂ、ブタ大動脈；２）ＰＤＥ Ｉｃ 、モルモット心臓；３）ＰＤＥ III、モルモット心臓；４）ＰＤＥ IV、ヒト単 球；および５）ＰＤＥ Ｖ（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管。ＰＤＥ Ｉａ、 Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを標準的クロマトグラフィー技術を用いて一部精製する［ トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）、モレキュラ・フ ァーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37：206-214、1990］。ＰＤＥ IVをアニオ ン交換と、つづいてヘパリン−セファロースクロマトグラフィーを連続的に使用 し、速度論的同一について精製する［トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・オ ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267：1798-1804、1992］ 。 ホスホジエステラーゼ活性を、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー （Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37 ：206-214、1990］に記載されているように分析する。本明細書に記載した実施 例の化合物についてナノモルないしμＭの範囲の正のＩＣ₅₀が測定されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 309/66 Ｃ０７Ｃ 309/66 (72)発明者 カーピンスキー，ジョゼフ・エム アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州 ポッツタウン、ノース・シャーロット・ス トリート 308番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉａ）または（Ｉｂ）： ［式中、 Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄(Ｃ Ｒ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のハロゲンで 置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素 環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｒ₂は置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のハロゲンで置換されて いる−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｓは０ないし４であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； ＺはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₉、ＯＳ(Ｏ)₂Ｒ₉、ＯＲ₉、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₇、ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_q Ｒ₇、Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯＲ₉またはＮＲ₉Ｒ₉であり； ｑは０または１であり； Ｒ₇は水素またはＲ₉であり； Ｒ₈は水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換さ れているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₈およびＲ₁₀が−ＮＲ₈Ｒ₁₀である場 合、これらは窒素と一緒になって炭素原子のみか、または炭素原子とＯ、Ｎまた はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形 成し； Ｒ₉はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シク ロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル（その各々は置換されていないか、または１もしくはそれ以上のフッ素 原子で置換されている）であるか、またはＮＲ₉Ｒ₉で表される２個のＲ₉基は、 窒素と一緒になって、炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択 される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成しても よく； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₈である； ただし、 ｆ）ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇において、ｑが１の場合、Ｒ₇は水素以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．式（II）： ［式中、 Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄ (ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆（こ こに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のハロゲ ンで置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素 環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されている）である； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｒ₂は置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のハロゲンで置換されて いる−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｓは０ないし４であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； ＺはＮＨＲ₁₄、Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、ＯＳ(Ｏ)₂Ｒ₉、ＯＲ₉、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₇、ＯＣ (Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇、Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯＲ₉またはＮＲ₉Ｒ₉であり； Ｚ'はＣ(Ｙ')Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄、Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ_{1 4} 、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、Ｃ(ＮＲ₈)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ_{1 4} )ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、（２−、４−または５ −イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−ト リアゾリル［１,２,３］）、(３−または５−トリアゾリル[１,２,４])、（５− テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または ５−イソキサゾリル）、(３−または５−オキサジアゾリル[１,２,４])、（２− オキサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２ −、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル） 、（２−、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミ ダゾリジニル）であり、ここに複素環系はすべて、１回またはそれ以上の回数、 Ｒ₁₄により置換されていてもよい； Ｙ'はＯまたはＳであり； ｑは０または１であり； Ｒ₇は水素またはＲ₉であり； Ｒ₈は水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換さ れているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₈およびＲ₁₀が−ＮＲ₈Ｒ₁₀である場 合、これらは窒素と一緒になって炭素原子のみか、または炭素原子とＯ、Ｎまた はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形 成し； Ｒ₉はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シク ロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル（その各々は置換されていないか、または１もしくはそれ以上のフッ素 原子で置換されている）であるか、またはＮＲ₉Ｒ₉で表される２個のＲ₉基は、 窒素と一緒になって、炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択 される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成しても よく； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₈であり； Ｒ₁₁は置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ_{1- 4} アルキルであり； Ｒ₁₂はＲ₁₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピ リミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、ピペラジ ニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエニル）、 キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これら複素環式環 は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていないか、または１ もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく； Ｒ₁₄は水素またはＲ₁₅であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄のような 場合、これらは窒素と一緒になって、炭素原子のみまたは炭素原子とＯ、Ｎまた はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環 を形成し； Ｒ₁₅は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_tＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし ３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換さ れている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−Ｓi(Ｒ₄)₂、−ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ( Ｏ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ( ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀) ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ) ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₈、-ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり ； ｔは０、１または２である； ただし、 ｆ）ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇において、ｑが１の場合、Ｒ₇は水素以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ３． １,４−ビス−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメチルスルホナト］−３−イ ル｝ブタ−１,３−ジイン、または １,４−ビス−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−１−メトキシシクロヘキサ−１−エン］−３−イル｝ブタ−１,３−ジイン である請求項１記載の化合物。 ４．請求項１の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と、医薬上許容される賦形 剤とを含有してなる医薬組成物。