JPH10511660A - １，３，３−（三置換）シクロヘキシ−１−エン単量体および関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規１,３,３−（三置換）シクロヘキシ−１−エン単量体および関連化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 １,３,３−（三置換）シクロヘキシ−１−エン単量体および関連化合物 発明の分野 本発明は新規１,３,３−（三置換）シクロヘキシ−１−エン単量体および関連 化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギー性および炎 症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけるそれらの使 用に関する。 発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する気道の反応亢進を特 徴とする複雑な多因性疾患である。 複数のメディエイタが喘息の発達に関与しているという事実により、喘息用の 新規治療剤の同定は困難となっている。かくして、一のメディエイタの作用を除 去することで、慢性喘息の３種すべての要因に対する実質的な効果は得られない であろうと考えられる。「メディエイタ解決法」と別の方法が、この病気の病態 生理学に関与している細胞の活性を調節することである。 そのような方法の一つが、ｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モ ノホスフェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡ ＭＰは広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介 する第二メッセンジャーであることが示されている［Krebs Endocrinology Proc eedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973］ 。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼ が活性化され、それはＭg⁺²−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する。 サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する 細胞の、全てではないとしても、大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの増加は、 それ自体、以下：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞メディエイタの放出の阻 害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および（５）単球お よびマクロファージ活性化の阻害を含む有益な効果をもたらすであろう。したが って、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、ホスホジエステラーゼを阻害する 化合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および多種の炎症細胞を抑制するのに有 効である。ｃＡＭＰ不活化の主な細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステ ラーゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一連のイソ酵素による３'−ホ スホジエステル結合の加水分解にある。 独特な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素であるＰＤ Ｅ IVが、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解の原因であることが 明らかにされている［Torphy、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテ ンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアゼマティック・エージェンツ 」（“Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti-asthma tic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services L td.，1989）］。研究により、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩をもたらす だけでなく、単球および好中球の活性化を阻害すると共に、肥大細胞、好塩基球 および好中球の脱顆粒を抑制することが指摘される。その上、ＰＤＥ IV阻害剤 の有益な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活 性が適当なホルモンまたはオータコイドにより上昇した場合、著しく増強される 。このようなＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイク リン（アデニル酸シクラーゼの活性化物質）のレベルが高い、喘息性肺において 有効である。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特な解決方 法を提供し、現在市販されている医薬よりも優れた著しい治療効果を有する。 本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を 阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病お よび全身エリテマトーデスなどの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマ チ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症 、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、 成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、 骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフル エ ンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に派生的なカヘ キシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に派生的なカヘキシー、ＡＩＤ Ｓ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病 、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多数の疾患の媒介または再燃に関連がある。 ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起 こる。少なくとも３種のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩ Ｖ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫が損なわれ、感染 個体は重度の日和見感染症および／または異常な腫瘍を発病する。ＨＩＶがＴリ ンパ球に侵入するにはＴリンパ球の活性化が必要とされる。ＨＩＶ−１またはＨ ＩＶ−２などのウイルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このよう なウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化に より媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると 、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球 は活性化状態に維持され続けなければならない。 サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化の維持にて役割を果たすこと により活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複 製に関連する。従って、ＨＩＶに感染した個体にて、サイトカイン、特にＴＮＦ 産生を阻害することによるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維 持を制限する手助けをし、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行 を軽減し、ＨＩＶ感染により誘起される免疫機能不全の進行の遅れまたは除去を もたらす。単球、マクロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグ リア細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイ ルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する 。［Rosenbergら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エイチアイブイ・インフ ェクション、アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology）、第57巻（1989）を参照のこと］。 ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ 複製を活性化することが明らかにされており［Poliら、プロシーディングズ・オ ブ・ ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87：782 -784（1990）を参照のこと］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ 細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進行を制限する手助けとなる。 ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、 アデノウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染症で、前記と同 様の理由から種々の役割に関連している。 ＴＮＦはまた、酵母および真菌感染症にも関連している。特にカンジダ・アル ビカンス（Candida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞にて、 in vitroにおけるＴＮＦ産生を誘発することが明らかにされている。［Riipiら 、インフェクション・アンド・イミュニティー（Infection and Immunity）、58 （9）：2750-54（1990）；およびJafariら、ジャーナル・オブ・インフェクシャ ス・デイジージズ（Journal of Infectious Diseases）、164：389-95（1991） を参照のこと。さらに、Wasanら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アン ド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、35（10）：204 6-48（1991）；およびLukeら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジー ジズ、162：211-214（1990）を参照のこと］。 ＴＮＦの悪影響を制御する能力は、このような使用を必要とする哺乳動物にて ＴＮＦを阻害する化合物を使用することで促進される。ＴＮＦを過度および／ま たは未調整で産生することにより悪化または誘起されるＴＮＦ介在疾患の治療に おいて有用な化合物に対する要求が依然としてある。 発明の要約 式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、以下の構造式： ［式中、 Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄(Ｃ Ｒ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のハロゲンで 置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ₆は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー ルオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、 インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の 不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複 素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル 基または１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）であり； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｒ₂は置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のハロゲンで置換されて いる−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｓは０ないし４であり； Ｗは炭素数２ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルケニルまたは炭素 数２ないし６のアルキニルであり； Ｒ₃はＣＯＯＲ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄またはＲ₁₅であり； Ｚは、Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、ＯＳ(Ｏ)₂Ｒ₉、ＯＲ₉、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₇、ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_q Ｒ₇、Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯＲ₉またはＮＲ₉Ｒ₉であり； ｑは０または１であり； Ｒ₇は水素またはＲ₉であり； Ｒ₈は水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換さ れているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₈およびＲ₁₀が−ＮＲ₈Ｒ₁₀である場 合、これらは窒素と一緒になって炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、Ｎまたは Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成 し； Ｒ₉はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シク ロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキルであって、それぞれは置換されていないかまたは１個またはそれ以上の フッ素で置換されていてもよく、または−ＮＲ₉Ｒ₉などの２個のＲ₉は窒素と一 緒になって、炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択される少 なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₈であり； Ｒ₁₁は置換されていないかまたは１個ないし３個のフッ素で置換されている Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₂はＲ₁₃、Ｃ_3-Ｃ₇シクロアルキル、または（２−、３−または４−ピリジ ル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、 ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエ ニル）、キノリニル、ナフチル、およびフェニルからなる群から選択される非置 換または置換アリールまたはヘテロアリール基であり； Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ ソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され る置換または非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ₁₃がＲ₁₂またはＲ₁₃上で置換さ れている場合、環が炭素原子を介して連結し、それぞれ第二のＲ₁₃環は、置換さ れていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素原子で メチル上で置換されている１または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていても よく； Ｒ₁₄は水素またはＲ₁₅であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄である場 合、これらは窒素と一緒になって、炭素原子のみまたは炭素原子とＯ、Ｎまたは Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を 形成してもよく； Ｒ₁₅は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_tＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし ３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換さ れている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、Ｓi(Ｒ₄)₂、−ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(Ｏ )Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、− ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)Ｎ Ｒ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)Ｓ Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ_)m'Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ) Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり； ｔは０、１、または２である； ただし： ｆ）ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇中のｑが１である場合、Ｒ₇は水素以外の基であり； ｇ）Ｒ₇は置換されていないか、または１ないし３個のフッ素により置換され ているＣ_1-4アルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明の別の化合物は、式（II）： ［式中、 Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄(Ｃ Ｒ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、あるいは１またはそれ以上のハロゲン で置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素 環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）であり； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｒ₂は置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のハロゲンで置換されて いる−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｓは０ないし４であり； Ｗは炭素数２ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルケニルまたは炭素 数２ないし６のアルキニルであり； Ｒ₃はＣＯＯＲ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄またはＲ₁₅であり； ＺはＮＨＲ₁₄、Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、ＯＳ(Ｏ)₂Ｒ₉、ＯＲ₉、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₇、ＯＣ (Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇、Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯＲ₉またはＮＲ₉Ｒ₉であり； Ｚ'はＣ(Ｙ')Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄、Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、Ｃ(ＮＲ₈)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(Ｎ Ｒ₁₄)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、（２−、４−また は５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５ −トリアゾリル［１,２,３］）、（３−または５−トリアゾリル[１,２,４]）、 （５−テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４− または５−イソキサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル[１,２,４]） 、（２−オキサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］ ）、（２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ ジニル）、（２−、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または ５−イミダゾリジニル）であり、ここに複素環系はすべて所望により１回または それ以上Ｒ₁₄により置換されていてもよい； Ｙ'はＯまたはＳであり； ｑは０または１であり； Ｒ₇は水素またはＲ₉であり； Ｒ₈は水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換さ れているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₈およびＲ₁₀が−ＮＲ₈Ｒ₁₀である場 合、これらは窒素と一緒になって炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、Ｎまたは Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成 し； Ｒ₉はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シク ロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキルであって、それぞれは置換されていないかまたは１個またはそれ以上の フッ素原子で置換されていてもよく、または−ＮＲ₉Ｒ₉などの２個のＲ₉は窒素 と一緒になって、炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択され る少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₀ＯＲ₈またはＲ₈であり； Ｒ₁₁は置換されていないかまたは１個ないし３個のフッ素で置換されているＣ_1-4 アルキルであり； Ｒ₁₂はＲ₁₃、Ｃ_3-Ｃ₇シクロアルキル、または（２−、３−または４−ピリジ ル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、 ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエ ニル）、キノリニル、ナフチルおよびフェニルからなる群から選択される非置換 または置換アリールまたはヘテロアリール基であり； Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ ソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され る置換または非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ₁₃がＲ₁₂またはＲ₁₃上で置換さ れている場合、環が炭素原子を介して連結し、それぞれ第二のＲ₁₃環は、置換さ れていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素原子で メチル上で置換されている１または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていても よく； Ｒ₁₄は水素またはＲ₁₅であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄である場 合、これらは窒素と一緒になって、炭素原子のみまたは炭素原子とＯ、Ｎまたは Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を 形成してもよく； Ｒ₁₅は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_tＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし ３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換さ れている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、Ｓi(Ｒ₄)₂、−ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(Ｏ )Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、− ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)Ｎ Ｒ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)Ｓ Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり ； ｔは０、１、または２である； ただし： ｆ）ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇中のｑが１である場合、Ｒ₇は水素以外の基であり； ｇ）Ｒ₇は置換されていないか、または１ないし３個のフッ素により置換され ているＣ_1-4アルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明はまた、本発明の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とから なる医薬組成物に関する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触 媒活性）の媒介または阻害法であって、以下に示すように、有効量の本発明の化 合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与するこ とからなる、アレルギー性および炎症性疾患の治療法を提供する。 本発明はまた、有効量の本発明の化合物を、これを必要とするヒトを含む哺乳 動物に投与することからなる、喘息の治療法も提供する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、か かる治療を必要とする哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の本発明の化合物を投与す ることからなる方法に関する。この方法は、その治療に敏感に反応するある種の ＴＮＦ介在疾患の状態の予防的治療または予防に用いられる。 本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒトの治療法であ って、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の本発明の化合物を投与すること からなる方法に関する。 本発明の化合物は、別のウイルス感染症の治療において有用であり、このよう なウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるかまた はin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する。 加えて、本発明の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用 であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対 して感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。 発明の詳細な記載 本発明はまたこれを必要とする哺乳動物においてＰＤＥ IVの酵素活性（また は触媒活性）を媒介または阻害する方法およびこれを必要とする哺乳動物におい てＴＮＦ産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の本発明の化合物 を投与することからなる方法に関する。 ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、 蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫 、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋 または脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症 候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。 加えて、ＰＤＥ IV阻害剤は尿崩症ならびに鬱病および多梗塞痴呆等の中枢神経 系障害の治療においても有用である。 本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの であるか、または本発明のＴＮＦ阻害剤により、直接または間接的に複製が減少 する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスは、ＨＩＶ−１ 、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエ ンザ、アデノウイルスおよびヘルペス種のウイルス、例えば、限定されるもので はないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含するが、これに限定されない 。 本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳 動物の治療法であって、このような哺乳動物に有効なＴＮＦ抑制量の本発明の化 合物を投与することからなる方法に関する。 本発明の化合物は、ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的 処置に関連しても用いられる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴ ＮＦ介在疾患は、前記のような症状、特にウイルス性感染症を包含する。このよ うなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感染性 貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび 他のレンチウイルスなどを含むレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定 されない。 本発明の化合物はまた、酵母および真菌が、ＴＮＦによるアップレギュレーシ ョンに対して感受性であるか、またはin vivoにおけるＴＮＦ産生を惹起する場 合、かかる酵母および真菌感染症の治療においても有用である。治療に関して好 ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、本発明の化合物は、全身性酵母お よび真菌感染症について用いる他の医薬と組み合せて投与してもよい。真菌感染 症について選択される医薬は、ポリマイシンＢなどのポリミキシンと称される化 合物種、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール などのイミダゾールと称される化合物種；フルコナゾールおよびイトラナゾール などのトリアゾールと称される化合物種；アンホテリシン、特にアンホテリシン Ｂおよびリポソーム性アンホテリシンＢと称される化合物種を包含するが、これ に限定されない。 本発明の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤での治療を必要 とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することによって、その毒性を 阻害および／または軽減するために用いられる。好ましくは、本発明の化合物は アンホテリシン種の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を阻害または軽減する ために投与される。 本明細書において用いる「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6ア ルキル」または「アルキル」基なる語は、１ないし１０個の直鎖または分枝鎖の 両方の基を包含することを意味し、特に鎖長を限定しない限り、メチル、エチル 、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert −などを包含するが、これに限定されない。 「アルケニル」は、鎖長が限定されない限り、１ないし６個の炭素長の直鎖ま たは分枝鎖の両方を意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プ ロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されない 。 「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの３な いし７個の炭素原子の基を意味する。 「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル 、 フェネチルまたはナフチルなどの６ないし１０個の炭素原子の芳香族環または環 系を意味する。好ましくは、アリールは単環、すなわち、フェニルである。アル キル鎖は炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖基の両方を包含することを意図と する。 「ヘテロアリール」は１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族環系 、例えばイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、 ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。 「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ ードを意味する。 「ＩＬ−１の産生の阻害」または「ＴＮＦの産生の阻害」は： ａ）単球またはマクロファージを含む（これに限定されない）全細胞による、 in vivoでのＩＬ−１の放出を阻害することによる、ヒトにおける、in vivoでの それぞれのＩＬ−１またはＴＮＦの過剰レベルを正常レベル以下に減少させるこ と； ｂ）ヒトにおける、in vivoでのそれぞれのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの翻 訳または転写レベルを正常レベル以下にダウンレギュレーションすること；また は ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制する ことでダウンレギュレーションすること を意味する。 「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体を産生す るか、または限定されるものではないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６などの他のサ イトカインの放出を誘起するかのいずれかによって作用する、いずれの病状をも 意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要素であり、その産生および作用 がＴＮＦに対する応答として惹起または分泌される病状は、ＴＮＦを介在する症 状と考えられる。ＴＮＦ−β（また、リンホトキシンとして知られている）は、 ＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知られている）と構造的に近似しており、それ ぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ −αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害される。従って、本明細 書において、特記しないかぎり、それらを包括的に「ＴＮＦ」という。好ましく は、ＴＮＦ−αが阻害される。 「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答におい て細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味 する。サイトカインは、どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよび リンホカインを包含するが、これに限定されない。 ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害されるサ イトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝 子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）カ ヘキシーまたは筋肉衰退などのサイトカイン介在疾患に伴ういずれの問題にも関 連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインはＴＮ Ｆ−αである。 本発明のすべての化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺乳 動物において、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロファージと単球 によるＴＮＦの産生を阻害する方法において有用である。本発明のすべての化合 物は、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性の阻害または媒介法、およびこれにより 媒介される症状の治療において有用である。 本発明は、調製できる場合には、本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた 包含することを意図とする。これらの塩は医薬用途への適用において許容される ものである。これはその塩が親化合物の生物学的活性を保持し、かつ該塩が疾患 の治療におけるその適用および使用において不適当なまたは有害な作用を有しな いであろうことを意味する。 好ましい化合物は以下のとおりである： Ｒ₁が１またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲ ンは好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１またはそれ以上のフ ッ素で置換されたＣ_1-4アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は、１ または２個の炭素原子であり、最も好ましいのは−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂ 、 −ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂である。本発明の化合物に 関して好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキ ル、置換されていないかまたはＯＨで置換されているＣ_4-6シクロアルキル、Ｃ_{7 -11} ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テ トラヒドロフラン−３−イル、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフ ッ素で置換されているベンジルもしくはＣ_1-2アルキル、−(ＣＨ₂)_1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ( ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_1-3Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃および−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであ る。 Ｒ₁が(ＣＲ₄Ｒ₅)基を含む場合、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素またはアルキ ルである。これは、(ＣＲ₄Ｒ₅)_nまたは(ＣＲ₄Ｒ₅)_mのような個々のメチレン単位 が分枝することを可能とし、メチレン繰り返し単位が、各々、互いに独立し、例 えば、ｎが２である(ＣＲ₄Ｒ₅)_nは、例えば−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)−でありうる。 メチレン繰り返し単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、置換されてい なくても、または互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例えば、前記 した好ましいＲ₁置換を得ることができる。 Ｒ₁がＣ_7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２ .１］−ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］−オクチル、ビシクロ［３.２.１］− オクチル、トリシクロ［５.２.１.０^2'6］デシル等があり、別の例は、サッカマ ノ（Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に記 載されている。 Ｗは好ましくは、炭素数２ないし４のアルキル、アルケニルまたはアルキニル であり、アルケニルまたはアルキニルである場合、１または２個の二重または三 重結合が存在する。Ｗがエチニルまたは１,３−ブタジイニルであるのが最も好 ましい。 Ｚは好ましくはＯＲ₉、Ｏ(Ｓ)₂Ｒ₉およびＮＲ₉Ｒ₉である。最も好ましくは、 ＯＲ₉、Ｏ(Ｓ)₂Ｒ₉である。 好ましいＺ'はＣＯＯＲ₁₄である。 本発明の好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素のものである。本発明の好ま しいＸ₂基はＸ₂が酸素であるものである。本発明の好ましいＸ₃基は、Ｘ₃が水素 であるものである。好ましいＲ₂基は、可能ならば、置換されていないかあるい は１またはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ_1-2アルキルである。ハロゲ ン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より 好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチル、またはフッ素置換アルキル、特にＣ_1-2アルキ ル、例えば−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基のものである。ＣＨＦ₂ およびＣＨ₃基が最も好ましい。 好ましいＲ₁₅基は、非置換または置換の(ＣＨ₂)_0-2(２−、３−または４−ピ リジル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−イミダゾリル)、(ＣＨ₂)₂(４−モルホリニル)、(ＣＨ₂ )₂(４−ピペラジニル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−チエニル)、(ＣＨ2)_1-2(４−チアゾリ ル)、非置換または置換のピリミジニルおよび置換または非置換の(ＣＨ₂)_0-2フ ェニルである。 −ＮＲ₈Ｒ₁₁部分のＲ₈およびＲ₁₁およびＮＲ₉Ｒ₉部分のＲ₉がそれらが結合し ている窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される少 なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成する場合、好ま しい環は、１−イミダゾリル、２−(Ｒ₈)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル 、３−(Ｒ₈)−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈ )−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−テトラ ゾリル、５−(Ｒ₈)−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル 、モルホリニル、ピペラジニル、４−(Ｒ₈)−１−ピペラジニルまたはピロリル 環を包含するが、これに限定されない。 −ＮＲ₈Ｒ₁₄部分のＲ₈およびＲ₁₄がそれらが結合している窒素と一緒になって 、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子 を含有してなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリ ル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル 、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリル環を包含する が、これに限定されない。各環は、可能ならば、さらに可能な窒素または炭素上 で本発明の化合物について本明細書中で記載したようにＲ₇基で置換されていて もよ い。このような炭素置換の例は、２−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、４−(Ｒ₁₅)− １−イミダゾリル、５−(Ｒ₁₅)−１−イミダゾリル、３−(Ｒ₁₅)−１−ピラゾリ ル、４−(Ｒ₁₅)−１−ピラゾリル、５−(Ｒ₁₅)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ₁₅)− ２−トリアゾリル、５−(Ｒ₁₅)−２−トリアゾリル、４−(Ｒ₁₅)−１−トリアゾ リル、５−(Ｒ₁₅)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₁₅)−１−テトラゾリル、および ５−(Ｒ₁₅)−２−テトラゾリルを包含するが、これに限定されない。可能ならば 、該環はＲ₁₅で１回またはそれ以上置換されてもよい。 複素環式環を含むＮＲ₈Ｒ₁₄について好ましい基は、５−(Ｒ₁₄)−１−テトラ ゾリル、２−(Ｒ₁₄)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₁₄)−２−テトラゾリル、４− (Ｒ₁₄)−１−ピペラジニルまたは４−(Ｒ₁₅)−１−ピペラジニルである。 Ｒ₁₃について好ましい環は、（２−、４−または５−イミダゾリル）、(３− 、４−または５−ピラゾリル)、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］） 、(３−または５−トリアゾリル［１,２,４］)、(５−テトラゾリル)、(２−、 ４−または５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソキサゾリル)、(３− または５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、（２−オキサジアゾリル［１,３, ４］）、(２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−または５−チアゾリ ル)、(２−、４−または５−オキサゾリジニル)、（２−、４−または５−チア ゾリジニル）または(２−、４−または５−イミダゾリジニル)を包含する。 Ｒ₁₅基が、置換されていないか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリルまたはチアゾリルなどの複素環式環で置換されている場合、 複素環式環それ自体は、置換されていないか、または１−(Ｒ₈)−２−イミダゾ リル、１−(Ｒ₈)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−５−イミダゾリル、１−(Ｒ₈ )−３−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−５−ピラゾリル 、１−(Ｒ₈)−４−トリアゾリルまたは１−(Ｒ₈)−５−トリアゾリルなど、可能 な窒素または炭素原子上でＲ₈により置換されていてもよい。可能ならば、環は １回またはそれ以上Ｒ₈により置換されていてもよい。 Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、置換されてい ないかまたはＯＨで置換されている−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラ ン−３−イル、（３−または４−シクロペンテニル）、置換されていないかまた は１またはそれ以上のフッ素で置換されているベンジルまたはＣ_1-2アルキルお よび−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであり；Ｒ₂がメチル、またはフッ素置換アルキルであり ；Ｗがエチニルまたは１,３−ブタジイニルであり；Ｒ₁₅が非置換または置換ア リールまたはヘテロアリール環であり；ＸがＹＲ₂であり；ＺがＯＲ₉またはＯ( Ｓ)₂Ｒ₉であり、Ｚ'がＣＯＯＲ₁₄である式（Ｉ）の化合物が好ましい。 最も好ましいのは、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒ ドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが 酸素であり；Ｘ₂が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルで あり、Ｗがエチニルまたは１,３−ブタジイニルであり、Ｒ₃が置換または非置換 ピリミジニル環である化合物である。 代表的な化合物は： ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−(４−ピリジ ルエチニル)シクロヘキシ−１−エン−１−イル・トリフルオロメチルスルホネ ート、および ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−(４−ピリジ ルエチニル)−１−メトキシシクロヘキシ−１−エンである。 本発明の化合物のうちいくつかはラセミ体および光学活性な形態の両方で存在 してもよく；またいくつかは異なる物理的および生物学的性質を有する異なるジ アステレオマー形態で存在してもよいと考えられる。これらの化合物はすべて本 発明の範囲内に含まれると考えられる。 医薬上許容される塩は標準的方法で調製される。適当な溶媒中に溶解させた親 化合物を、塩基の酸付加塩の場合には過剰の有機または無機酸で処理し、また分 子が例えばＣＯＯＨを有する場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、一定量の本発明の化合物と からなる。該化合物は、生理学的応答を起こす量で存在するか、または意図する 治療を行うために使用者が２またはそれ以上の単位を摂取する必要があるような より少ない量で存在しうる。これらの組成物は、固体、液体または気体の形態と して形成しうる。あるいはこれら３種の形態のうちの一つを投与時、例えば固体 をエアロゾル手段でデリバーする場合、または液体をスプレーまたはエアロゾル でデリバーする場合のように別の形態に変換してもよい。 組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、例えば、非経口、局 所、経口または吸入によるか意図する投与経路に依存するであろう。 局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への適用に適したクリ ーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾルおよび滴剤の形態 である。 非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルなどの滅菌注射液あるいは水性ま たは非水性液体懸濁液の形態である。 経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ 、ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態である。 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希 釈剤の例は、例えば、水性系の場合、水；非水性系の場合、エタノール、グリセ リン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油 、流動パラフィンおよびその水との混合物；固体系の場合、ラクトース、カオリ ンおよびマンニトール；エアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロ ロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、医薬担体または 希釈剤に加えて、本発明の組成物は、他の成分、例えば安定化剤、酸化防止剤、 保存料、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度調整剤などを含んでもよい；ただし、添加成 分は本発明の組成物の治療作用に致命的影響を及ぼさないものとする。 このように記載されている医薬製剤は、薬剤師の通常の技術に従って、適宜、 所望の最終製品にされる。 これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変わるが、好ましくは活性成分の 懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、これは固体活性成 分より少ないか、または同量、あるいはより多い量で存在しうる。 通常、式Ｉの化合物は、非毒性量の、ロイコトリエンが要因である疾患の徴候 を阻害するのに十分な量を含有してなる組成物にて対象に投与される。局所処方 剤は、約０.０１ないし５.０重量％の活性成分を含み、必要に応じて患部に予防 または治療剤として塗布する。経口、または他の摂取または注射処方として用い る場合、組成物の投与量は、各投与について５０ｍｇないし１０００ｍｇの範囲 の活性成分から選択される。簡便のために、等用量を１日に１ないし５回投与し 、日用量を約５０ｍｇないし約５０００ｍｇから選択する。 許容できない毒学的効果は、これらの化合物を本発明にしたがって投与した場 合には考えられない。 以下の実施例は本発明をさらに説明するためのものである。これらの実施例は 本発明の例示のみを意図するものであって、何らかの方法で本発明を限定するも のと読むべきではない。発明者が保持している発明について、以下の請求の範囲 に言及する。 製法 原文記載による合成スキーム 式（Ｉ）の化合物は、末端アセチレン、例えば、化合物１−スキーム１を、ヨ ウ化フェニルのようなハロゲン化アリールと、適当な触媒、例えばトリフェニル ホスフィンの存在下でのハロゲン化銅（Ｉ）および二価または０価パラジウム化 合物の存在下、アミンなどの適当な溶媒中、ブランズマ（Brandsma）らの方法［ シンセシス・コミュニケイションズ（Syn.Comm.）、1990、20、1889］にあるよ うに反応させ、つづいて標準条件下、ケタール保護基を加水分解に付すことから なる本明細書に開示の方法により調製され、式２−スキーム１の化合物を得る。 式１−スキーム１の化合物は、先願の同時係属米国特許出願番号０７／８６２０ ８３、０７／９６８７５３およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９９０（米 国を指定国とする、１９９３年３月５日出願）（ＷＩＰＯ公開番号、ＷＯ９３／ １９７４８）またはＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０２３２５（公開番号ＷＯ９ ３／１９７５０）に記載したのと類似の方法により調製できる。 別法として、ＺおよびＲ₃が本発明について定義したようなＺおよびＲ₃である かまたはＺまたはＲ₃に変換可能な基である本発明の化合物は、例えば化合物１ −スキーム２ などの対応するケトンから、同時係属米国特許出願番号０８／１３ ０３４６（１９９３年１０月１日出願）およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１ ０８１７に記載した合成方法により調製できる。このようなケトン出発物質の合 成は同時係属米国特許出願番号０８／１３０２１５およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／Ｕ Ｓ９４／１０８１５（１９９４年９月２３日出願）に記載されている。 別法として、適当な金属塩、例えば銅塩と触媒量のパラジウム塩を用い、酸捕 獲剤としての適当な塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下、適当なアルコール、 例えばメタノール中、ツジ（Tsuji）らの方法［テトラヘドロン・レターズ（Tet .Lett.）、1980、21、849］に記載されているように、末端アセチレン、例えば 化合物１−スキーム３を酸化的カルボニル化に付し、式２−スキーム３の化合物 を得、ついでかかる化合物を前記のようなケトンの操作および標準的エステル交 換またはアミド化条件を用いたカルボン酸エステルの独立した操作により本発明 の他の化合物に変換する。このようなケトン出発物質の合成は同時係属米国特許 出願番号０８／１３０２１５およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０８１５（ １９９４年９月２３日出願）に記載されている。 同様に、末端アセチレン、例えばＺが本発明について定義したＺまたはＺに変 換可能な基を表す化合物１−スキーム４を、適当な金属塩、例えば銅塩と触媒量 のパラジウム塩を用い、酸捕獲剤としての適当な塩基、例えば酢酸ナトリウムの 存在下、適当なアルコール、例えばメタノール中、ツジ（Tsuji）らの方法［テ トラヘドロン・レターズ（Tet.Lett.）、1980、21、849］にあるように酸化的カ ルボニル化に付し、式２−スキーム４の化合物を得、この化合物を標準的エステ ル交換またはアミド化条件を用い、カルボン酸エステル基を操作して本発明の他 の化合物に変換する。 同様に、式（II）の化合物は、末端アセチレン（Ｚが本発明について定義した ＺまたはＺに変換可能な基を表す）、例えば化合物１−スキーム１を適当なハラ イドＲ₃Ｘ（式中、Ｒ₃は、本発明について定義したＲ₃またはＲ₃に変換可能な基 を表す）と、例えばトリフェニルホスフィンの存在下にある適当な触媒、例えば ハロゲン化銅（Ｉ）および二価または０価パラジウム化合物の存在下、アミンな どの適当な溶媒中、ブランズマ（Brandsma）らの方法［シンセシス・コミュニケ イションズ（Syn.Comm.）、1990、20、1889］にあるように反応させることから なる本明細書に開示されている方法により調製され、式２−スキーム５の化合物 を得る。式１−スキーム５の化合物は同時係属米国特許出願番号０８／１３０３ ４６（１９９３年１０月１日出願）およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０８ １７に記載したのと類似の方法により調製できる。 別法として、ＺおよびＲ₃が式（II）について定義したようなＺおよびＲ₃であ るかまたはＺまたはＲ₃に変換可能な基である本発明の化合物は、例えば化合物１−スキーム６ などの対応するケトンから同時係属米国特許出願番号０８／１３ ０３４６（１９９３年１０月１日出願）およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１ ０８１７に記載されている方法により調製できる。このようなケトンの合成は同 時係属米国特許出願番号０８／１３０２１５およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４ ／１０８１５（１９９４年９月２３日出願）に記載されている。 別法として、適当な金属塩、例えば銅塩と触媒量のパラジウム塩を用い、酸捕 獲剤としての適当な塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下、適当なアルコール、 例えばメタノール中、ツジ（Tsuji）らの方法［テトラヘドロン・レターズ（Tet .Lett.）、1980、21、849］にあるように、末端アセチレン、例えば化合物１− スキーム７ を酸化的カルボニル化に付し、式２−スキーム７の化合物を得、 ついでかかる化合物を前記のようなケトンの操作および標準的エステル交換また はアミド化条件を用いたカルボン酸エステル基の独立した操作により本発明の他 の化合物に変換する。このようなケトン出発物質の合成は同時係属米国特許出願 番号０８／１３０２１３およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０７６７（１９ ９４年９月２３日出願）に記載されている。 同様に、末端アセチレン、例えば、ＺおよびＺ'が式（II）について定義した ようなＺおよびＺ'であるかまたはＺまたはＺ'に変換可能な基である化合物１− スキーム８ を、適当な金属塩、例えば銅塩と触媒量のパラジウム塩を用い、酸捕 獲剤としての適当な塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下、適当なアルコール、 例えばメタノール中、ツジ（Tsuji）らの方法［テトラヘドロン・レターズ（Tet .Lett.）、1980、21、849］にあるように酸化的カルボニル化に付して式２−ス キーム８ の化合物を得、ついでこの化合物を標準的エステル交換またはアミド化 条件を用いたカルボン酸エステル基の操作により式（II）の別の化合物に変換す る。 本発明の残りの化合物の調製は、前記方法および以下の実施例に記載の方法と 類似の方法により達成できる。 式（Ｉ）および（II）の化合物のうちいくつかは異なる物理的および生物学的 性質を有する異なるジアステレオマー形で存在してもよく、このような異性体は 標準的クロマトグラフィー法により分離できる。 合成例 実施例１ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−(４−ピリジル エチニル)シクロヘキシ−１−エン−１−イル・トリフルオロメチルスルホネー トの調製 ０℃、アルゴン雰囲気下のジイソプロピルアミン（１.９５ｍＬ、１３.９ミリ モル）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（２.５ Ｍ溶液５.８ｍＬ、１４.１５ミリモル）を添加し、得られた溶液を２５分間攪拌 し、−７８℃に冷却する。これに、３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル)−３−(４−ピリジルエチニル)シクロヘキサン−１−オン（２.５ ９ｇ、６.６４ミリモル、Ｐ５０２８４で識別される本出願と同日に出願した同 時係属米国出願に記載の方法により調製）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中溶 液を添加する。得られた混合物−７８℃で２時間撹拌し、その時点でＮ−フェニ ルートリフルオロメチルスルホンイミド（４.９８ｇ、１３.９ミリモル）を添加 する。混合物をゆっくり室温まで加温し、５時間後、混合物を水中に注ぎ、塩化 メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥し（炭酸カリウム）、減圧下で濃縮する 。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。 実施例２ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−(４−ピリジル エチニル)−１−メトキシシクロヘキシ−１−エンの調製 ０℃、アルゴン雰囲気下の３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル)−３−(４−ピリジルエチニル)−シクロヘキサン−１−オン（０．３７ ｇ、０.９６ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液にカリウムｔ −ブトキシド（０.１１ｇ、０.９６ミリモル）を添加し、０.５時間後、硫酸ジ メチル（０.０９ｍＬ、０.９６ミリモル）を添加する。５分後、塩化アンモニウ ムを添加し、混合物をエーテルで３回抽出し、有機抽出液を水で３回、ブライン で１回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させる。フラッシュクロマト グラフィーにより精製して、標記化合物を得る。 実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する本発明の化合物の阻害効果 ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する本発明の化合物の阻害効果を、 バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年 ２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月 ２７日）に記載されている方法により測定する。 実施例Ｂ 本発明の化合物についてのin vivo ＴＮＦ活性を内毒素ショックの２種の実験 モデルを用いて測定した。これらの実験モデルにおいて用いたプロトコル方法 は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９ １年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１ ２月２７日）に記載されている。 本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベ ルの低下において正のin vivo応答を示した。 実施例Ｃ ＰＤＥイソ酵素の単離 本発明の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性は、５種の異な るＰＤＥイソ酵素を用いて決定できる。異なるイソ酵素の供給源として用いられ る組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥ Ｉｂ、ブタ大動脈；２）ＰＤＥ Ｉｃ 、モルモット心臓；３）ＰＤＥ III、モルモット心臓；４）ＰＤＥ IV、ヒト単 球；および５）ＰＤＥ Ｖ（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管。ＰＤＥ Ｉａ、 Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを標準的クロマトグラフィー技術を用いて一部精製する［ トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）、モレキュラ・フ ァーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37：206-214、1990］。ＰＤＥ IVをアニオ ン交換と、つづいてヘパリン−セファロースクロマトグラフィーを連続的に使用 し、速度論的同一について精製する［トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・オ ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267：1798-1804、1992］ 。 ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー （Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37 ：206-214、1990］に記載されているように分析する。本明細書に記載した実施 例の化合物についてナノモルないしμＭの範囲の正のＩＣ₅₀が測定されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カーピンスキー，ジョゼフ・エム アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州ポ ッツタウン、ノース・シャーロット・スト リート 308番 (72)発明者 ライアン，エム・ドミニク アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州ポ ッツタウン、フォックステイル・ドライブ 2146番 (72)発明者 ベンダー，ポール・イー アメリカ合衆国08003ニュージャージー州 チェリー・ヒル、ライラック・レイン 504番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉａ）または（Ｉｂ）： ［式中、 Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄(Ｃ Ｒ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のハロゲンで 置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ₆は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー ルオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、 インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の 不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複 素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル 基または１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）であり； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｒ₂は置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のハロゲンで置換されて いる−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｓは０ないし４であり； Ｗは炭素数２ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルケニルまたは炭素 数２ないし６のアルキニルであり； Ｒ₃はＣＯＯＲ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄またはＲ₁₅であり； Ｚは、Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、ＯＳ(Ｏ)₂Ｒ₉、ＯＲ₉、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₇、ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_q Ｒ₇、Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯＲ₉またはＮＲ₉Ｒ₉であり； ｑは０または１であり； Ｒ₇は水素またはＲ₉であり； Ｒ₈は水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換さ れているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₈およびＲ₁₀が−ＮＲ₈Ｒ₁₀である場 合、これらは窒素と一緒になって炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、Ｎまたは Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成 し； Ｒ₉はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シク ロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキルであって、それぞれは置換されていないかまたは１個またはそれ以上の フッ素原子で置換されていてもよく、または−ＮＲ₉Ｒ₉などの２個のＲ₉は窒素 と一緒になって、炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択され る少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₈であり； Ｒ₁₁は置換されていないかまたは１個ないし３個のフッ素で置換されているＣ_1-4 アルキルであり； Ｒ₁₂はＲ₁₃、Ｃ_3-Ｃ₇シクロアルキル、または（２−、３−または４−ピリジ ル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、 ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエ ニル）、キノリニル、ナフチル、およびフェニルからなる群から選択される非置 換または置換アリールまたはヘテロアリール基であり； Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ ソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され る置換または非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ₁₃がＲ₁₂またはＲ₁₃上で置換さ れている場合、環が炭素原子を介して連結し、それぞれ第二のＲ₁₃環は、置換さ れていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素原子で メチル上で置換されている１または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていても よく； Ｒ₁₄は水素またはＲ₁₅であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄である場 合、これらは窒素と一緒になって、炭素原子のみまたは炭素原子とＯ、Ｎまたは Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を 形成してもよく； Ｒ₁₅は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_tＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし ３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換さ れている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、Ｓi(Ｒ₄)₂、−ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(Ｏ )Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、− ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)Ｎ Ｒ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)Ｓ Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり ； ｔは０、１、または２である； ただし： ｆ）ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇中のｑが１である場合、Ｒ₇は水素以外の基であり； ｇ）Ｒ₇は置換されていないか、または１ないし３個のフッ素により置換され ているＣ_1-4アルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．式（II）： ［式中、 Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄(Ｃ Ｒ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、あるいは１またはそれ以上のハロゲン で置換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素 環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）であり； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； Ｘ₃は水素またはＸであり； Ｒ₂は置換されていないかまたは１もしくはそれ以上のハロゲンで置換されて いる−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｓは０ないし４であり； Ｗは炭素数２ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルケニルまたは炭素 数２ないし６のアルキニルであり； Ｒ₃はＣＯＯＲ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄またはＲ₁₅であり； ＺはＮＨＲ₁₄、Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、ＯＳ(Ｏ)₂Ｒ₉、ＯＲ₉、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₇、ＯＣ (Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇、Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯＲ₉またはＮＲ₉Ｒ₉であり； Ｚ'はＣ(Ｙ')Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄、Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ_{1 4} 、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、Ｃ(ＮＲ₈)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ_{1 4} )ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、（２−、４−または５ −イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−ト リアゾリル［１,２,３］）、(３−または５−トリアゾリル[１,２,４])、（５− テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または ５−イソキサゾリル）、(３−または５−オキサジアゾリル[１,２,４])、（２− オキサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２ −、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル） 、（２−、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミ ダゾリジニル）であり、ここに複素環系はすべて所望により１回またはそれ以上 Ｒ₁₄により置換されていてもよい； Ｙ'はＯまたはＳであり； ｑは０または１であり； Ｒ₇は水素またはＲ₉であり； Ｒ₈は水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換さ れているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₈およびＲ₁₀が−ＮＲ₈Ｒ₁₀である場 合、これらは窒素と一緒になって炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、Ｎまたは Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成 し； Ｒ₉はＣ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シク ロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキルであって、それぞれは置換されていないかまたは１個またはそれ以上の フッ素原子で置換されていてもよく、または−ＮＲ₉Ｒ₉などの２個のＲ₉は窒素 と一緒になって、炭素原子のみかまたは炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択され る少なくとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₈であり； Ｒ₁₁は置換されていないかまたは１個ないし３個のフッ素で置換されているＣ_1-4 アルキルであり； Ｒ₁₂はＲ₁₃、Ｃ_3-Ｃ₇シクロアルキル、または（２−、３−または４−ピリジ ル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、 ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエ ニル）、キノリニル、ナフチルおよびフェニルからなる群から選択される非置換 または置換アリールまたはヘテロアリール基であり； Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ ソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され る置換または非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ₁₃がＲ₁₂またはＲ₁₃上で置換さ れている場合、環が炭素原子を介して連結し、それぞれ第二のＲ₁₃環は、置換さ れていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素原子で メチル上で置換されている１または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていても よく； Ｒ₁₄は水素またはＲ₁₅であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄である場 合、これらは窒素と一緒になって、炭素原子のみまたは炭素原子とＯ、Ｎまたは Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を 形成してもよく； Ｒ₁₅は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_tＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし ３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換さ れている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、Ｓi(Ｒ₄)₂、−ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(Ｏ )Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ(Ｃ Ｈ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、− ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)Ｎ Ｒ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)Ｓ Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり ； ｔは０、１、または２である； ただし： ｆ）ＯＣ(Ｏ)(Ｏ)_qＲ₇中のｑが１である場合、Ｒ₇は水素以外の基であり； ｇ）Ｒ₇は置換されていないか、または１ないし３個のフッ素により置換され ているＣ_1-4アルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、置換され ていないかまたはＯＨで置換されている−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロ フラン−３−イル、（３−または４−シクロペンテニル）、置換されていないか または１またはそれ以上のフッ素で置換されているベンジルまたはＣ_1-2アルキ ル、および−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであり；Ｒ₂がメチルまたはフッ素置換アルキルで あり；Ｗがエチニルまたは１,３−ブタジイニルであり；Ｒ₁₅が非置換または置 換アリールまたはヘテロアリール環であり；ＸがＹＲ₂であり；ＺがＯＲ₉または Ｏ(Ｓ)₂Ｒ₉であり、Ｚ'がＣＯＯＲ₁₄である請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロ ペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂ が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルであり；Ｗがエチ ニルまたは１,３−ブタジイニルであり；Ｒ₃が置換または非置換ピリミジニル環 である請求項３記載の化合物。 ５． ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−(４−ピリジ ルエチニル)シクロヘキシ−１−エン−１−イルトリフルオロメチルスルホネー ト、または ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−(４−ピリジ ルエチニル)−１−メトキシシクロヘキシ−１−エン である請求項３記載の化合物。 ６．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される賦形剤とを含有 してなる医薬製剤。