JP3192424B2 - アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物 - Google Patents

アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬
組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾患の治療
および腫瘍壊死因子（TNF）の産生の阻害におけるそれ
らの使用に関する。
発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対
する呼吸管の反応性亢進を特徴とする複合的多因性疾患
である。
複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているので、こ
の疾患についての新規治療薬の確認は困難となる。従っ
て、１つの媒介物質の影響を除去することにより慢性喘
息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得な
いと考えられる。「媒介物質法」に代わる方法は、この
病気の病態生理学的原因の細胞の活性を調節することで
ある。
そのような方法の一つはcAMP（アデノシン・サイクリ
ック３′,5′−モノホスフェート）のレベルを上昇させ
ることである。サイクリックAMPは、広範囲のホルモ
ン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒
介する第二のメッセンジャーであることが示されている
［クレブス・エンドクリノロジー・プロシーディングス
・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレ
ス・エクサープト・メディカ（Krebs Endocrinology Pr
oceedings of the 4th International Congress Excerp
ta Medica）,17−29,1973］。適当な作用物質が特異的
細胞表面受容体と結合すると、アデニル酸サイクラーゼ
が活性化され、これがMg+2−ATPをcAMPに速い速度で変
換する。
サイクリックAMPは、外因性（アレルギー性）喘息の
病態生理学に関連する細胞の、全てでないとしても、大
部分の活性を調節する。cAMPの増加は、それ自体、以下
に示す有益な効果をもたらす：（１）気道平滑筋の緩
和、（２）肥満細胞媒介物質の放出の抑制、（３）好中
球脱顆粒の抑制、（４）好塩基球脱顆粒の阻害、および
（５）単球およびマクロファージ活性化の抑制。かくし
て、アデニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホス
ホジエステラーゼを阻害する化合物は、不適当な気道平
滑筋の活性化および種々の炎症細胞を抑制するのに有効
である。cAMP不活化についての主要な細胞機構は１また
はそれ以上のサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエ
ステラーゼ（PDE）と称せられる一連のイソ酵素による
３′−ホスホジエステル結合の加水分解である。
あるサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラ
ーゼ（PDE）イソ酵素、PDE IVは、気道平滑筋および炎
症性細胞におけるcAMPの破損の原因となることが示され
ている。［トーフィー、喘息用の新規薬剤における「ホ
スホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテンシャル・
ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアスマティック・
エージェント］（Trophy,“Phosphodiesterase Isozyme
s:Potential Targets for Novel Anti−asthmatic Agen
ts"in New Drugs for Asthma），バーンズ編（Barnes,e
d.）IBCテクニカル・サービセス・リミテッド（IBC Tec
hnical Services Ltd.）,1989］。研究は、この酵素の
阻害が、気道平滑筋の緩和をもたらすだけでなく、単球
および好中球の活性化を阻害することに加えて、肥大細
胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを指
摘する。さらには、PDE IV阻害剤の有益な効果は、in v
ivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸サイクラー
ゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより上昇
した場合、著しく強化される。このように、PDE IV阻害
剤は、プロスタグランジンE2およびプロスタサイクリン
（アデニル酸サイクラーゼの活性化物質）のレベルが上
昇している喘息肺において有効である。このような化合
物は、気管支喘息の薬物療法に対する独特の解決方法を
提供し、現在市場にある医薬よりも有意な優れた治療効
果を有する。
本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（TNF）、血清
糖タンパク質の産生を阻害する。過度または未調整のTN
F産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形
性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗
血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒
性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリ
ア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収
症、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反
応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋
肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的な悪液質、ヒ
ト後天性免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的な悪液
質、AIDS、ARC（AIDS関連症候群）、ケロイド形成、瘢
痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病、
さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリ
テマトーデスなどの多くの自己免疫疾患を含む多くの疾
患の媒介または悪化に関連がある。
AIDSは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（HIV）
での感染の結果起こる。少なくとも３種の型または系統
のHIVが確認されている。即ち、HIV−１、HIV−２およ
びHIV−３である。HIV感染の結果、Ｔ細胞介在免疫性が
損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／ま
たは異常な腫瘍を示す。HIVがＴリンパ球に侵入するに
はＴリンパ球が活性化されなければならない。HIV−１
またはHIV−２のようなウイルスはＴ細胞の活性化の後
にＴリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質
の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化
により媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球
が一旦HIVに感染すると、該Ｔリンパ球は活性化状態に
維持され、HIV遺伝子の発現および／またはHIVの複製を
続ける。
サイトカイン、特にTNFは、Ｔリンパ球の活性化を維
持することにて役割を果たすことにより活性化Ｔ細胞介
在HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関
連する。従って、HIV感染の個体における、サイトカイ
ン、特にTNF産生の阻害によるようなサイトカイン活性
の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を助成的に制限し、これ
により、未だ感染していない細胞に対するHIV感染性の
進行を軽減し、その結果、HIV感染により起こる免疫機
能不全の進行が遅くなるかまたはなくなる。単球、マク
ロファージならびにクッパー細胞およびグリア細胞のよ
うな関連細胞もまた、HIV感染の維持に関与する。Ｔ細
胞などのこれらの細胞は、ウイルス複製の目標であり、
ウイルス複製のレベルは、該細胞の活性化状態に依存す
る。［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ジ・イムノパ
ソジェネシス・オブ・エッチ・アイ・ブイ・インフェク
ション、アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immu
nopathogenesis of HIV Infection,Advances in Immuno
logy）、第57巻（1989）参照］。TNFのようなモノカイ
ンは、単球および／またはマクロファージにおけるHIV
複製を活性化することが示されている［ポリ（Poli）
ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87:78
2−784（1990）参照］。従って、モノカイン産生または
活性の阻害は、Ｔ細胞に関して前記したように、HIV進
行の制限を助成する。
TNFはまた、サイトメガロウイルス（CMV）、インフル
エンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイル
スのような他のウイルスの感染症についての種々の役割
にも前記と同様の理由から関連がある。
TNFはまた酵母および真菌感染症とも関連がある。特
にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）はヒト
単球および自然キラー細胞にてin vitroのTNF産生を誘
発することが示されている。［リーピ（Riipi）ら、イ
ンフェクション・アンド・イミュニティー（Infection
and Immunity）、58（９）:2750−54（1990）；および
ジャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェ
クシャス・ディシーズ（Journal of Infections Diseas
es）、164:389−95（1991）参照。また、ウェイサン（W
asan）ら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アン
ド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemoth
erapy）、35（10）:2046−48（1991）；およびルーク
（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・デ
ィシーズ（Journal of Infections Diseases）、162:21
1−214（1990）参照］。
TNFの悪影響をコントロールする能力は、TNFを阻害す
る化合物の使用を必要とする哺乳動物にて該化合物の使
用により増進される。TNFの過度のおよび／または未調
整の産生により悪化するかまたは起こるTNF媒介疾患の
治療において有用な化合物がいぜんとして必要とされて
いる。
発明の要約 本発明は、ホスホジエステラーゼIV（PDE IV）の酵素
活性（または触媒活性）の媒介または阻害において有用
である、以下の式（Ｉ）および（II）の新規化合物に関
する。これらの化合物はまた腫瘍壊死因子（TNF）阻害
活性を有する。
本発明はまた、式（Ｉ）または（II）の化合物および
医薬上許容される担体または希釈体からなる医薬組成物
に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるPDE IVの
酵素活性（または触媒活性）を媒介または阻害する方法
であって、有効量の以下に示す式（Ｉ）または（II）の
化合物をその媒介または阻害を必要とする哺乳動物に投
与することからなる方法に関する。
本発明はさらに、アレルギー性および炎症性疾患の治
療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物に有効量の式
（Ｉ）または（II）の化合物を投与することからなる、
該疾患の治療法を提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）または（II）の化合
物を、喘息の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投
与することからなる、喘息の治療法を提供する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてTNF産生
を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする
哺乳動物にTNF阻害に有効な量の式（Ｉ）または（II）
の化合物を投与することからなる阻害方法に関する。こ
の方法は、該方法に敏感に反応するある種のTNF媒介病
態の予防的治療または防止に用いられる。
本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染
したヒトの治療法であって、このようなヒトにTNF阻害
に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与する
ことからなる治療法に関する。
式（Ｉ）または（II）の化合物は、別のウイルス性感
染症の治療において有用であり、このようなウイルスは
TNFによるアップレギュレーションに対して感受性であ
るかまたはin vivoにおけるTNF産生を惹起する。
加えて、式（Ｉ）または（II）の化合物はまた、酵母
おおよび真菌感染症の治療においても有用であり、この
ような酵母および真菌はTNFによるアップレギュレーシ
ョンに対して感受性であるかまたはin vivoにおけるTNF
産生を惹起する。
本発明のある新規化合物は、式（Ｉ）： ［式中、 R1は−（CR4R5）nC（Ｏ）Ｏ（CR4R5）mR6、−（CR
4R5）nC（Ｏ）NR4−（CR4R5）mR6、−（CR4R5）nO（CR4
R5）mR6または−（CR4R5）rR6（ここで、アルキル部分
は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換され
ていてもよい）； ｍは０〜2; ｎは１〜4; ｒは１〜6; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-2アルキルか
ら選択され； R6は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置
換アリール、アリールオキシC1-3アルキル、ハロ置換ア
リールオキシC1-3アルキル、インダニル、インデニル、
C7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒド
ロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チ
オピラニル、C3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個
の不飽和結合を含有するC4-6シクロアルキル（ここで、
シクロアルキルおよび複素環部分は所望により１〜３個
のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよ
い）； ただし、 （ａ）R6がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；また
は （ｂ）R6がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか；
または （ｃ）R6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または２である
か；または （ｄ）R6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６であり； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、R6は（CR4R5）nO（CR
4R5）mR6においてＨ以外の基であり； ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR4R5またはホルミルア
ミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または2; X2はＯまたはNR8; X3は水素またはX; R2は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロ
ゲンで置換されていてもよい−CH3または−CH2CH3から
選択され； ｓは０〜4; R3は水素、ハロゲン、C1-4アルキル、ハロ置換C1-4ア
ルキル、CH2NH−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NH2、−CH＝CR８′Ｒ
８′、所望によりＲ８′で置換されていてもよいシクロ
プロピル、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、Ｃ
（Ｚ′）Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Ｏ）NR8R10またはＣ≡C
R８′； Ｚ′はＯ、NR9、NOR8、NCN、Ｃ（−CN）２、CR8CN、C
R8NO2、CR8C（Ｏ）OR8、CR8C（Ｏ）NR8R8、Ｃ（−CN）N
O2、Ｃ（−CN）Ｃ（Ｏ）OR9またはＣ（−CN）Ｃ（Ｏ）N
R8R8; ＺはＯ、NR7、NCR4R5C2-6アルケニル、NOR14、NO
R15、NOCR4R5C2-6アルケニル、NNR4R14、NNR4R15、NC
N、NNR8C（Ｏ）NR8R14、NNR8C（Ｓ）NR8R14であるか、
または＝Ｚは２−（1,3−ジチアン）、２−（1,3−ジチ
オラン）、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケター
ル、２−（1,3−ジオキソラン）、２−（1,3−ジオキサ
ン）、２−（1,3−オキサチオラン）、ジメチルケター
ルまたはジエチルケタール； R7は−（CR4R5）qR12またはC1-6アルキル（ここで、R
12またはC1-6アルキル基は、所望により１〜３個のフッ
素で置換されていてもよいC1-2アルキルで所望により１
回またはそれ以上置換されていてもよく）、−Ｆ、−B
r、−Cl、−NO2、−Si（R4）３、−NR10R11、−Ｃ
（Ｏ）R8、−CO2R8、−OR8、−CN、−Ｃ（Ｏ）NR
10R11、−OC（Ｏ）NR10R11、−OC（Ｏ）R8、−NR10C
（Ｏ）NR10R11、−NR10C（Ｏ）R11、−NR10C（Ｏ）O
R9、−NR10C（Ｏ）R13、−Ｃ（NR10）NR10R11、−Ｃ（N
CN）NR10R11、−Ｃ（NCN）SR9、−NR10C（NCN）SR9、−
NR10C（NCN）NR10R11、−NR10S（Ｏ）2R9、−Ｓ（Ｏ）
ｍ′R9、−NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR10R11、−NR10C
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R10、チアゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリ
ル； ｑは０、１または2; R12はC3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−
ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２
−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラ
ニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−
チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニル； R8は、独立して、水素またはR9から選択され； Ｒ８′はR8またはフッ素； R9は、所望により１〜３個のフッ素により置換されて
いてもよいC1-4アルキル； R10はOR8またはR11; R11は水素または所望により１〜３個のフッ素により
置換されていてもよいC1-4アルキル；またはR10およびR
11がNR10R11である場合、これらは窒素原子と一緒にな
って、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少な
くとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜
７員環を形成してもよい； R13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであ
り、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し
ており、各々、置換されていないか、または１もしくは
２個のC1-2アルキル基で置換されていてもよい； R14は水素またはR7;あるいはR8およびR14がNR8R14で
ある場合、これらは窒素原子と一緒になって、所望によ
りＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の別
のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成
し； R15はＣ（Ｏ）R14、Ｃ（Ｏ）NR4R14、Ｓ（Ｏ）2R7ま
たはＳ（Ｏ）2NR4R14を意味する； ただし： （ｆ）ＺがＯ、ＸがYR2、Ｙが酸素、X2が酸素、X3が水
素、ｓが０、R2がCH3およびR1がCH3である場合、R3はCN
以外の基であり； （ｇ）ＺがＯ、X2が酸素、X3が水素、ｓが０、およびＸ
がYR2である場合、R3は水素以外の基であり； （ｈ）ＺがＮ−Ｏ−CH2CH＝CH2、ＸがYR2、Ｙが酸素、X
2が酸素、X3が水素、ｓが0,R2がCH3、R1がCH3である場
合、R3はCN以外の基であり； （ｉ）R12がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−
トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−
ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは
１以外であり；または （ｊ）ＺがＯまたは＝Ｚが２−（1,3−ジオキソラン）
であり、R3がCH3、CH2OHまたはCH2OC1-4アルキルである
場合、R1X2はC1−C3アルコキシ以外の基であり、Ｘはハ
ロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチル
チオ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
本発明の別の一連の化合物は、式（II）： ［式中、 R1は（CR4R5）nC（Ｏ）Ｏ（CR4R5）mR6、−（CR4R5）
nC（Ｏ）NR4−（CR4R5）mR6、−（CR4R5）nO（CR4R5）m
R6または−（CR4R5）rR6（ここで、アルキル部分は、所
望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていて
もよい）； ｍは０〜2; ｎは１〜4; ｒは１〜6; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-2アルキルか
ら選択され； R6は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置
換アリール、アリールオキシC1-3アルキル、ハロ置換ア
リールオキシC1-3アルキル、インダニル、インデニル、
C7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒド
ロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チ
オピラニル、C3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個
の不飽和結合を含有するC4-6シクロアルキル（ここで、
シクロアルキルおよび複素環部分は所望により１〜３個
のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよ
い）； ただし、 （ａ）R6がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；また
は （ｂ）R6がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか；
または （ｃ）R6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または２である
か；または （ｄ）R6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６であり； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、R6は−（CR4R5）nO（CR4
R5）mR6においてＨ以外の基であり； ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR4R5またはホルミルア
ミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または2; X2はＯまたはNR8; X3は水素またはX; R2は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロ
ゲンで置換されていてもよい−CH3または−CH2CH3から
選択され； ｓは０〜4; R3は水素、ハロゲン、C1-4アルキル、CH2NHC（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）NH2、ハロ置換C1-4アルキル、−CH＝CR８′Ｒ
８′、所望によりＲ８′で置換されていてもよいシクロ
プロピル、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、Ｃ
（Ｚ′）Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Ｏ）NR8R10またはＣ≡C
R８′； Ｚ′はＯ、NR9、NOR8、NNR8R8、NCN、Ｃ（−CN）２、
CR8CN、CR8NO2、CR8C（Ｏ）OR9、CR8C（Ｏ）NR8R8、Ｃ
（−CN）NO2、Ｃ（−CN）Ｃ（Ｏ）OR9またはＣ（−CN）
Ｃ（Ｏ）NR8R8; Ｚ″はＣ（Ｙ′）R14、Ｃ（Ｏ）OR14、Ｃ（Ｙ′）NR
10R14、Ｃ（NR10）NR10R14、CN、Ｃ（NOR8）R14、Ｃ
（Ｏ）NR8NR8C（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）NR8NR10、R14、Ｃ（N
OR14）R8、Ｃ（NR8）NR10R14、Ｃ（NR14）NR8R8、Ｃ（N
CN）NR10R14、Ｃ（NCN）SR9、（２−、４−または５−
イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ
ル）、（４−または５−トリアゾリル［1,2,3］）、
（３−または５−トリアゾリル［1,2,4］）、（５−テ
トラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ
ル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３
−または５−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（２−オ
キサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チアジアゾリル
［1,3,4］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、
（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、
４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−ま
たは５−イミダゾリジニル）であり、その複素環系はす
べて、所望により、１またはそれ以上の回数、R14によ
って置換されていてもよい； Ｙ′はＯまたはS; R7、ｑ、R12、R8、Ｒ８′、R9、R10、R11、R13、R14
およびR15を含む、式（II）の化合物についての残りの
置換基は、適用できるならば、式（Ｉ）における所定の
定義と同じである； ただし： （ｆ）R12がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−
トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−
ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは
１以外であるか；または （ｇ）Ｚ″がＣ（Ｏ）OR14（R14は低級アルキル）、R3
がCNである場合、R1X2はC1−C3アルコキシ以外の基であ
り、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオま
たはエチルチオ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
発明の詳細な記載 本発明はまた、PDE IVの酵素活性（または触媒活性）
の媒介または阻害の必要のある哺乳動物において該活性
を媒介または阻害する方法、およびTNF産生の阻害の必
要のある哺乳動物において該産生を阻害する方法であっ
て、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合
物を投与することからなる方法に関する。
ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支
炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増加性肉芽種、
乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸
炎、クローン病、心筋層および脳の再潅流傷害、慢性糸
球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を
包含する。種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療
において有用である。加えて、PDE IVは尿崩性ならびに
鬱病および多梗塞痴呆のような中枢神経系障害の治療に
おいて有用である。
本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果とし
てTNFを産生するウイルス、または式（Ｉ）または（I
I）のTNF阻害物質により、直接または間接的に複製が減
少するような、阻害に対して感受性であるウイルスであ
る。このようなウイルスは、限定されるものではない
が、HIV−１、HIV−２およびHIV−３、サイトメガロウ
イルス（CMV）、インフルエンザ、アデノウイルスおよ
ひヘルペス群のウイルス、例えば、限定されるものでは
ないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含する。
本発明は。さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス
（HIV）に悩んでいる哺乳動物を治療する方法であっ
て、そのような哺乳動物に、TNF阻害有効量の式（Ｉ）
または（II）の化合物を投与することからなる方法に関
する。
本発明の化合物はまた、TNF産生の阻害を必要とす
る、ヒト以外の動物の獣医治療と組み合わせて用いても
よい。動物にて、治療学的にまたは予防学的に処理する
ためのTNF介在疾患は、前記の疾患、特にウイルス感染
症のような症状を包含する。このようなウイルス感染症
の例は、限定されるものではないが、ネコ免疫不全ウイ
ルス（FIV）または他のレトロウイルス、例えばウマ伝
染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイル
ス、マエジウイルスおよび他のレンチウイルスの感染症
を包含する 本発明の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療
においても有用であり、この場合、かかる酵母および真
菌は、TNFによるアップレギュレーションに対して感受
性であるかまたはin vivoでのTNF産生を惹起する。治療
に関して好ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加え
て、式（Ｉ）または（II）の化合物は、全身性酵母およ
び真菌感染症について選択される他の医薬と組み合せて
投与してもよい。真菌感染症に関して選択される医薬
は、限定されるものではないが、ポリマイシンＢのよう
なポリミキシンと称される一群の化合物、クロトリマゾ
ール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾー
ルのようなイミダゾールと称される一群の化合物；フル
コナゾールおよびイトラナゾールのようなトリアゾール
と称される一群の化合物；アンフォテリシンと称される
一群の化合物、特にアンフォテリシンＢおよびリポソー
ム性アンフォテリシンＢを包含する。
抗真菌薬の式（Ｉ）の化合物との共投与は、当業者に
周知であるような、該化合物について好ましい組成物、
例えば種々のアンフォテリシンＢ処方である。
式（Ｉ）または（II）の化合物はまた、抗真菌剤、抗
菌剤または抗ウイルス剤の毒性を抑制および／または軽
減することを必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）
の化合物を投与することにより、その毒性を阻害および
／または軽減するために用いてもよい。好ましくは、式
（Ｉ）または（II）の化合物はアンフォテリシン種の化
合物、特にアンフォテリシンＢの毒性を阻害または軽減
するために投与される。
好ましい化合物は以下のとおりである： 式（Ｉ）または（II）の化合物についてのR1が１また
はそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルである場
合、ハロゲンは好ましくはフッ素および塩素であり、よ
り好ましくは１またはそれ以上のフッ素で置換されたC
1-4アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は
炭素原子が１または２個であり、最も好ましいのは−CF
3、−CH2F、−CHF2、−CF2CHF2、−CH2CF3および−CH2C
HF2基である。式（Ｉ）の化合物についての好ましいR1
置換基は、CH2−シクロプロピル、CH2−C5-6シクロアル
キル、C4-6シクロアルキル、C7-11ポリシクロアルキ
ル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、
テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそ
れ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたは
C1-2アルキル、−（CH2）1-3C（Ｏ）Ｏ（CH2）0-2CH3、
−（CH2）1-3O（CH2）0-2CH3および−（CH2）2-4OHであ
る。
R1なる語が（CR4R5）である場合、R4およびR5基は、
独立して、水素またはアルキルである。これにより、各
メチレン単位が（CR4R5）ｎまたは（CR4R5）ｍのように
分枝し、繰り返しメチレン単位の各々は互いに独立し、
例えば、ｎが２である（CR4R5）ｎは、例えば−CH2CH
（CH3）−とすることができる。繰り返しメチレン単位
または分枝炭化水素の各水素原子は、所望により、互い
に独立してフッ素で置換されていてもよく、例えば前記
の好ましいR1置換基を得ることができる。
R1がC7-11のポリシクロアルキルである場合、例え
ば、ビシクロ［2.2.1］−ヘプチル、ビシクロ［2.2.2］
オクチル、ビシクロ［3.2.1］オクチル、トリシクロ
［5.2.1.0２′６］デシル等が挙げられ、別の例が、サ
ッカマノ（Saccamano）ら、WO87/06576（1987年11月５
日公開、その開示を出展明示により本明細書の一部とす
る）に記載されている。
好ましいＺなる語は、Ｏ、NCN、NR7、NOR14、NOR15、
NNR4R14、NNR4R15、ジメチルケタールまたはジメチルチ
オケタールである、さらに好ましくは、ＯまたはNOHで
ある。
式（Ｉ）についての好ましいＸ基は、ＸがYR2、Ｙが
酸素のものである。式（Ｉ）についての好ましいX2基は
X2が酸素のものである。式（Ｉ）についての好ましいX3
基は、X3が水素のものである。好ましいR2基は、適用可
能ならば、所望により１またまその以上のハロゲンで置
換されていてもよいC1-2アルキルである。ハロゲン原子
は、好ましくは、フッ素および塩素、より好ましくはフ
ッ素である。より好ましいR2基は、R2がメチル、または
フッ素−置換アルキル、特にC1-2アルキル、例えば−CF
3、−CHF2、または−CH2CHF2基である。最も好ましいく
は、−CHF2および−CH3基である。
好ましいR3基は、Ｃ（Ｏ）NH2、Ｃ≡CR8、CN、Ｃ
（Ｚ′）Ｈ、CH2OH、CH2F、CF2HおよびCF3である。最も
好ましいのは、Ｃ≡CHおよびCNである。Ｚ′は、好まし
くは、ＯまたはNOR8である。
好ましいR7基は、所望により置換されていてもよい−
（CH2）1-2（シクロプロピル）、−（CH2）0-2（シクロ
ブチル）、−（CH2）0-2（シクロペンチル）、−（C
H2）0-2（シクロヘキシル）、−（CH2）0-2（２−、３
−または４−ピリジル）、−（CH2）1-2（２−イミダゾ
リル）、−（CH2）２（４−モルホリニル）、−（CH2）
２（４−ピペラジニル）、−（CH2）1-2（２−チエニ
ル）、−（CH2）1-2（４−チアゾリル）および−（C
H2）0-2フェニルである。
−NR10R11部分のR10およびR11がそれらが結合する窒
素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選
択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してい
てもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限
定されるものではないが、１−イミダゾリル、２−
（R8）−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−
（R8）−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリ
アゾリル、５−（R8）−１−トリアゾリル、５−（R8）
−２−トリアゾリル、５−（R8）−１−テトラゾリル、
５−（R8）−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２
−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−
（R8）−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含す
る。
−NR8R14部分のR8およびR14がそれらが結合する窒素
と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択
される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していて
もよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限定
されるものではないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾ
リル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テト
ラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジ
ニルおよびピロリルである。各環は、式（Ｉ）について
記載したように、適用可能であるならば、可能な窒素ま
たは炭素がR7基でさらに置換されていてもよい。このよ
うな炭素置換の例は、限定されるものではないが、２−
（R7）−１−イミダゾリル、４−（R7）−１−イミダゾ
リル、５−（R7）−１−イミダゾリル、３−（R7）−１
−ピラゾリル、４−（R7）−１−ピラゾリル、５−
（R7）−１−ピラゾリル、４−（R7）−２−トリアゾリ
ル、５−（R7）−２−トリアゾリル、４−（R7）−１−
トリアゾリル、５−（R7）−１−トリアゾリル、５−
（R7）−１−テトラゾリルおよび５−（R7）−２−テト
ラゾリルを包含する。適用可能なR7による窒素置換は、
限定されるものではないが、１−（R7）−２−テトラゾ
リル、２−（R7）−１−テトラゾリル、４−（R7）−１
−ピペラジニルを包含する。適用可能な場合、環はR7で
一回またはそれ以上の回数置換されていてもよい。
複素環を含有するNR8R14についての好ましい基は、５
−（R14）−１−テトラゾリル、２−（R14）−１−イミ
ダゾリル、５−（R14）−２−テトラゾリル、４−
（R14）−１−ピペラジニルまたは４−（R15）−１−ピ
ペラジニルを包含する。
R13についての好ましい環は、（２−、４−または５
−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ
ル）、（４−または５−トリアゾリル［1,2,3］）、
（３−または５−トリアゾリル［1,2,4］）、（５−テ
トラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ
ル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３
−または５−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（２−オ
キサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チアジアゾリル
［1,3,4］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、
（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、
４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−ま
たは５−イミダゾリジニル）を包含する。
R7基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルのような複
素環で置換されていてもよい場合、該複素環自体は、所
望により可能な窒素または炭素原子のいずれかについて
R8で置換されてもよく、例えば、１−（R8）−２−イミ
ダゾリル、１−（R8）−４−イミダゾリル、１−（R8）
−５−イミダゾリル、１−（R8）−３−ピラゾリル、１
−（R8）−４−ピラゾリル、１−（R8）−５−ピラゾリ
ル、１−（R8）−４−トリアゾリルまたは１−（R8）−
５−トリアゾリルである。適用可能ならば、該環はR8で
１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。
好ましい化合物は、R1が−CH2−シクロプロピル、−C
H2−C5-6シクロアルキル、−C4-6シクロアルキル、テト
ラヒドロフラン−３−イル、（３−または４−シクロペ
ンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で置
換されていてもよいベンジルまたはC1-2アルキルおよび
−（CH2）2-4OH;R2がメチル、またはフッ素−置換アル
キル;R3がCNまたはＣ≡CR8;XがYR2である式（Ｉ）の化
合物である。
最も好ましい化合物は、R1が−CH2−シクロプロピ
ル、シクロペンチル、メチルまたはCF2H;R3がCNまたは
Ｃ≡CH;XがYR2;Yが酸素;X2が酸素;X3が水素；およびR2
がCF2Hまたはメチルである化合物である。
式（Ｉ）の好ましい下位群の化合物は、式（I a）： ［式中、 R1はCH2−シクロプロピル、CH2−C5-6シクロアルキ
ル、C4-6シクロアルキル、C7-11ポリシクロアルキル、
（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テト
ラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以
上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはC1-2
アルキル、−（CH2）1-3C（Ｏ）Ｏ（CH2）0-2CH3、−
（CH2）1-3O（CH2）0-2CH3および−（CH2）2-4OHであ
り； ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR4R5またはホルミルア
ミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または2; R2は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換
されていてもよい−CH3または−CH2CH3; R3は水素、C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルキルCH2C
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ、CH2NHC（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NH2、CN、CH2
OR8、Ｃ（Ｚ′）Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Ｏ）NR8R10また
はＣ≡CR8; Ｚ′はＯまたはNOR8; ＺはＯ、NR7、NOR14、NOR15、NNR4R14、NNR4R15、NCN
であるか、または＝Ｚは２−（1,3−ジチアン）、ジメ
チルチオケタール、２−（1,3−ジオキソラン）または
ジメチルケタールであり； R7は−（CR4R5）qR12またはC1-6アルキル（ここで、R
12またはC1-6アルキル基は、所望により、１〜３個のフ
ッ素で置換されていてもよいC1-2アルキルで所望により
１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）、−
Ｆ、−Br、−Cl、NO2、−Si（R4）３、−NR10R11、−Ｃ
（Ｏ）R8、−CO2R8、−OR8、−CN、−Ｃ（Ｏ）NR
10R11、−OC（Ｏ）NR10R11、−OC（Ｏ）R8、−NR10C
（Ｏ）NR10R11、−NR10C（Ｏ）R11、−NR10C（Ｏ）O
R9、−NR10C（Ｏ）R13、−Ｃ（NR10）NR10R11、−Ｃ（N
CN）NR10R11、−Ｃ（NCN）SR9、−NR10C（NCN）SR9、−
NR10C（NCN）NR10R11、−NR10S（Ｏ）2R9、−Ｓ（Ｏ）
ｍ′R9、−NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR10R11、−NR10C
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R10、チアゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリ
ル； ｑは０、１または2; R12はC3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−
ピリジル）、（１−または２−イミダゾリル）、ピペラ
ジニル、モルホリニル、（２−または３−チエニル）、
（４−または５−チアゾリル）またはフェニル； R8は、独立して、水素またはR9から選択され； R9は所望により１〜３個のフッ素により置換されてい
てもよいC1-4アルキル； R10はOR8またはR11; R11は水素または所望により１〜３個のフッ素により
置換されていてもよいC1-4アルキルであるか；またはR
10およびR11がNR10R11である場合、これらは窒素と一緒
になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される
少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい
５〜７員環を形成し； R13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであ
り、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し
ており、各々、置換されていないか、または１または２
個のC1-2アルキル基で置換されていてもよい； R14は水素またはR7であるか；あるいはR10およびR14
がNR10R14である場合、これらは窒素と一緒になって、
所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ
以上の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環
を形成し； R15はＣ（Ｏ）R14、Ｃ（Ｏ）NR4R14、Ｓ（Ｏ）2R7ま
たはＳ（Ｏ）2NR4R14を意味する； ただし： ａ）ＺがＯ、ＸがYR2、Ｙが酸素、R2がCH3、およびR1が
CH3である場合、R3はCN以外の基であり； ｂ）R12がＮ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−
ピロリル、Ｎ−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニルで
ある場合、ｑは１以外の数である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、例えば： ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４
−シアノシクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ
ン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・オキシ
ム； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチ
ルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン・ジメ
チルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１
−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１
−オン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−（フルオロメチル）シクロヘキサン−１−
オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−（フルオロメチル）シクロヘキサン−１−
オン・ジメチルケタール； ４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ
ン； ４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ
ン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−エチニルシクロヘキサ−１−オン・ジメチ
ルケタール； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４
−エチニルシクロヘキサン−１−オン； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４
−シアノシクロキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４
−ホルミルシクロヘキサン−１−オン・ジメチルケター
ル； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシ）−４−エチニ
ルシクロヘキサ−１−オン・ジメチルケタール； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４
−（オキサミドメチル）シクロヘキサン−１−オン； ４−アミノメチル−４−（3,4−ビスジフルオロメト
キシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケ
タール； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４
−（オキサミドメチル）シクロヘキサン−１−オン・ジ
メチルケタール； ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−
（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキ
サン−１−オン； ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−
（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキ
サン−１−オン・オキシム； ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロ
メトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１
−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロプメトキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・オキシ
ムである。
式（II）の化合物について、好ましいＺ″基は、Ｃ
（Ｏ）R14、Ｃ（Ｏ）OR14、Ｃ（Ｏ）NR10R14、Ｃ（N
R10）NR10R14、CN、Ｃ（NOR8）R14、Ｃ（Ｏ）NR8NR8C
（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）NR8NR10R14、Ｃ（NOR14）R8、Ｃ（N
R8）NR10R14、Ｃ（NR14）NR8R8、Ｃ（NCN）NR10R14、Ｃ
（NCN）SR9、（１−、４−または５−｛R14｝−２−イ
ミダゾリル）、（１−、４−または５−｛R14｝−３−
ピラゾリル）、（１−、２−または５−｛R14｝−４−
トリアゾリル［1,2,3］）、（１−、２−、４−または
５−｛R14｝−３−トリアゾリル［1,2,4］）、（１−ま
たは２−｛R14｝−テトラゾリル）、（４−または５−
｛R14｝−２−オキサゾリル）、（３−または４−
｛R14｝−５−イソキサゾリル）、（３−｛R14｝−５−
オキサジアゾリル［1,2,4］）、（５−｛R14｝−３−オ
キサジアゾリル［1,2,4］）、（５−｛R14｝−２−オキ
サジアゾリル［1,3,4］）、（５−｛R14｝−２−チアジ
アゾリル［1,3,4］）、（４−または５−｛R14｝−２−
チアゾリル）、（４−または５−｛R14｝−２−オキサ
ゾリジニル）、（４−または５−｛R14｝−２−チアゾ
リジニル）、（１−、４−または５−｛R14｝−２−イ
ミダゾリジニル）である。式（II）の化合物について、
残りの好ましい置換基は、適用可能であるならば、式
（Ｉ）の化合物について前記されているものと同じであ
る。
式（II）の好ましい化合物は、例えば： ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ
ン−１−オン； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−２
−カルボメトキシ−４−シアノシクロヘキサン−１−オ
ン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−ジフル
オロメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン
−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ
サン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シ
クロヘキサン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−オン； ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘ
キサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［２−（トリメ
チルシリル）エトキシカルボニル）］−シクロヘキサン
−１−オン； ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロ
ピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロ
メトキシフェニル）−2,4−ジシアノシクロヘキサン−
１−オン；および ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−オンである。
式（Ｉ）および（II）の化合物のうちいくつかは、ラ
セミ体および光学活性な形態の両方で存在すると考えら
れ、また異なる物理的および生物学的性質を有する異な
るジアステレオマー形態で存在するものもある。これら
の化合物はすべて本発明の範囲内に含まれると考えられ
る。
式（Ｉ）または（II）の化合物のうちいくつかの化合
物は、エノールのような互変異性体の形態にて存在して
もよい。これは、シクロヘキサン環に対して＝Ｏが環外
にあり（または それに対して環内または−Ｃ（OH）＝Ｃ（Ｒ）−基、こ
こで、シクロヘキサン環は１−２位にて不飽和で、すな
わちシクロヘキサ−１−エンであるか、または により表すことができる。この場合、Ｒは式（Ｉ）では
Ｈであり、式（II）ではＺ″である。また、環内形態に
ある環の２−位は式（II）の化合物におけるように置換
（Ｒ）できることがわかる。
本明細書で用いる「C1-3アルキル」、「C1-4アルキ
ル」、「C1-6アルキル」、または「アルキル」基なる語
は、鎖長が制限されないかぎり、１〜10個の直鎖または
分枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを包
含する。
「アルケニル」は、鎖長が制限されないかぎり、１〜
６個の炭素長の直鎖または分枝鎖の基を含み、限定され
るものではないが、ビニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペ
ニルを包含する。
「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキ
ル」なる語は、シクロプロピル、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような炭素
数３〜７の基を意味する。
「アリール」または「アラルキル」は、特に記載しな
いかぎり、６〜10個の炭素原子の芳香族環または環系、
例えば、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチ
ルを意味する。好ましくは、アリールは、単環、即ちフ
ェニルである。アルキル鎖は、１〜４個の炭素原子の直
鎖または分枝鎖基の両方を包含する意図である。
「ヘテロアリール」は、１またはそれ以上のヘテロ原
子を含む芳香族環系、例えばイミダゾリル、トリアゾリ
ル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリ
ル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。
「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、塩素、フッ
素、臭素またはヨウ素を意味する。
「IL−１の産生を阻害する」または「TNFの産生を阻
害する」とは次のことを意味する： （ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含ま
れるがこれに限定されない）によるIL−１のin vivo放
出の阻害により、ヒトにおいて正常レベルまたは正常レ
ベル以下に、過度のin vivoにおけるIL−１またはTNFレ
ベルが、各々、減少すること； （ｂ）翻訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベ
ルまたは正常レベル以下に、過度のin vivoにおけるIL
−１またはTNFレベルが、各々、ダウンレギュレーショ
ンすること； （ｃ）翻訳後の事象としてのIL−１またはTNFレベルの
直接合成を抑制することによってダウンレギュレーショ
ンすること。
「TNF媒介疾患または症状」なる語は、TNF自体の産生
または他の放出されるサイトカイン（例えば、IL−１ま
たはIL−６であるが、これに限定されない）を誘起する
TNFのいずれかによって、TNFが役割を果たすいずれかお
よびあらゆる症状を意味する。例えばIL−１が主成分で
あり、その産生または作用がTNFに対する応答にて悪化
または分泌される症状は、TNFにより媒介される症状と
考えられる。TNF−β（リンホトキシンとしても公知）
は、TNF−α（カヘクチンとしても公知）と構造的に近
似しており、それぞれが同様な生物学的応答を誘発し、
同一の細胞受容体に結合するので、TNF−αおよびTNF−
βは共に本発明の化合物により阻害され、かくして、本
明細書において、特記しない限り、集合的に「TNF」と
いう。好ましくは、TNF−αを阻害する。
「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎
症、または造血応答において細胞間の相互作用を調節す
る分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味す
る。サイトカインは、限定されるものではないが、いず
れの細胞が産生するかに関係なく、モノカインおよびリ
ンフォカインを包含する。
HIVに感染したヒトの治療において用いるための本発
明により阻害されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性
化および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現およ
び／または複製の開始および／または維持に関連し、お
よび／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉変性のような
サイトカイン媒介疾患に付随の問題に関連するサイトカ
インでなければならない。このましくは、このサイトカ
インはTNF−αである。
式（Ｉ）および（II）のすべての化合物は、好ましく
は、マクロファージ、単球またはマクロファージと単球
による、TNF産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺乳
動物におけるTNF産生の阻害法において有用である。式
（Ｉ）および（II）のすべての化合物は、PDE IVの酵素
または触媒活性を阻害または媒介する方法、およびこれ
により媒介される症状の治療において有用である。
調製方法： 式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例に概要を示
す操作に従って当業者であれば行うことができる。実施
例に記載されていない式（Ｉ）の残りのいずれの化合物
の調製も、本明細書に開示された方法に類似する方法に
より調製できる。該方法は： ａ）ＸおよびX1がBr、Ｉ、NO2、アミン、ホルミルアミ
ンまたはＳ（Ｏ）ｍ′（ｍ′は１または２）以外の基で
ある化合物の場合、式（２）： ［式中、R1は式（Ｉ）について定義されているR1と同じ
であるかまたはR1に変換可能な基であり、Ｘは式（Ｉ）
について定義されているＸと同じであるかまたはＸに変
換可能な基であり、X3は式（Ｉ）について定義されてい
るX3と同じであるかまたはX3に変換可能な基であり、X1
はＨを意味する］ で示される化合物を、適当な溶媒中、ハロゲン化リチウ
ムおよびハロゲン化シリルと反応させ、つづいてシロキ
サンのような適当な還元剤で還元し、式（３）の化合物
（X4はハライド）を得る。別法として、式（２）の化合
物（X1はＨ）を、水素化ホウ素ナトリウムのような適当
な還元剤で還元し、式（３）の化合物（X4はOH）を得
る。さらに、そのような式（３）の化合物を、例えば三
塩化リン、塩化チオニル、三臭化リン、臭化第二銅また
は四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させ
て式（３）の化合物（X4はハライド）を得る； シアニドによるハライド置換に付し、式（３）の化合物
（X4はCN）を得る。ついで、式（３）の化合物（X4はC
N）を、塩基の存在下、例えば過剰量の金属水素化物ま
たは触媒量もしくは過剰量の第四級アミン塩基、例えば
水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの存在下、適当
な非反応性溶媒中、例えば金属水酸化物の塩基を用いる
場合、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタ
ン中、または第四級アミンの塩基を用いる場合、これら
の溶媒またはアセトニトリル中、過剰量のアクリレー
ト、例えば、メチル、エチル、フェニル、ベンジルまた
はｔ−ブチルアクリレートを反応させ、式（４）の化合
物（X4はCN、R16はアルキル、フェニルまたはベンジル
基）を得る； ついで、式（４）の化合物を、テトラヒドロフランまた
は1,2−ジメトキシエタンのような適当な非反応性溶媒
中、高温で、塩基、例えば過剰量の金属水素化物と反応
させて式（５）の化合物（X4はCN、R16はアルキル、フ
ェニルまたはベンジル基）を得る； 別法として、式（３）の化合物（X4およびR16は前記と
同じ）を、適当な非反応性溶媒、例えばテトラヒドロフ
ランまたは1,2−ジメトキシエタン中、高温で金属水素
化物のような過剰量の塩基と一緒に、過剰量のアクリレ
ート、例えばメチル、エチル、フェニル、ベンジルまた
はｔ−ブチルアクリレートと反応させることにより、式
（５）の化合物［式（II）の化合物の部分集合］を直接
得てもよい。
式（５）の化合物を、水性ジメチルスルホキシド中、
高温で例えば、塩化ナトリウムと反応させてエステル基
をケン化および脱カルボキシル化し、式（Ｉ）の化合物
（R3はCN、ＺはＯ）を得る。別法として、式（２）の化
合物（X1はＨ）を、メチルメチルスルフィニル−メチル
スルフィドおよび塩基、例えば水酸化ナトリウムと反応
させ、つづいて例えば、アルコール性（R17OH）酸で処
理するような、その分野において周知の多数の方法によ
り、式（３）の化合物（X4はCOOR17）にホモロゲートし
てもよい。そのような式（３）の化合物（X4はCOOR17）
を、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタン
のような適当な非反応性溶媒中、過剰量のアクリレー
ト、例えばメチル、エチル、フェニル、ベンジルまたは
ｔ−ブチルアクリレートと、過剰量の塩基、例えば金属
水素化物と反応させ、式（４）の化合物（X4はCOOR17、
R16およびR17は、独立して、アルキル、フェニルまたは
ベンジル基）を得る。ついで、式（４）の化合物（X4は
COOR17、R16およびR17は、独立して、アルキル、フェニ
ルまたはベンジル基）を、テトラヒドロフランまたは1,
2−ジメトキシエタンのような適当な非反応性溶媒中、
高温で、塩基、例えば過剰量の金属水素化物と反応させ
て式（５）の化合物（X1はCOOR17、R16およびR17は、独
立して、アルキル、フェニルまたはベンジル基）を得
る。ある反応条件下では、式（Ｉ）の化合物（R3はCOO
H、ＺはＯ）もまた得られるが、そのような式（５）の
化合物を、水性ジメチルスルホキシド中、高温で、例え
ば塩化ナトリウムで処理し、β−ケトエステル基のケン
化および脱カルボキシル化を生じさせ、式（Ｉ）の化合
物（R3はCOOR17、ＺはＯ）を得る。その場合、そのよう
な式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基は、当該分野にお
いては公知の広範な標準的変換操作に従って、多くのエ
ステル（R3はCOOR8）またはアミド（R3はCONR8R8）に変
換できる。ある場合においては、そのような式（Ｉ）の
化合物のケトカルボニルは、エステルまたはアミド形成
の前に、例えばエタノールのように保護し、最終段階と
して適当な中程度の酸性条件下、保護ケトンを遊離させ
る必要があるかもしれない。R3がCONH2で、ＺがＯであ
る簡単なアミド誘導体は、該ケトンを適宜保護した後、
脱水剤で処理し、ケトンの脱保護の後、式（Ｉ）の化合
物（R3はCN、ＺはＯ）を得る。
式（Ｉ）の化合物（R3はCHO、ＺはＯ）は、式（Ｉ）
の化合物（R3はCN、ＺはＯ）より、該ケトンを、例えば
ケタールのように適宜保護し、つづいてCN基を、例えば
水素化ジイソブチルアンモニウムで処理し、ついで適宜
後処理し、ケトンの脱保護に付すことにより製造でき
る。
式（Ｉ）の化合物（R3はCH2OH、ＺはＯ）は、式
（Ｉ）の化合物（R3はCHO、＝Ｚはケタール保護基）
を、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元し、つづいて
適宜後処理し、ケトンを脱保護に付すことにより製造で
きる。
式（Ｉ）の化合物（R3はCH2NR8R8、ＺはＯ）は、式
（Ｉ）の化合物（R3はCN、＝Ｚはケタール保護基）を、
触媒の存在下、水素化アルミニウムリチウムまたは水素
で還元し、つづいて適宜後処理、R8による標準アルキル
化に付し、ついでケトン脱保護に付すことにより製造で
きる。
式（Ｉ）の化合物（R3はOH、Ｚは）は、式（Ｉ）の化
合物（R3はCHO、＝Ｚはケタール保護基）を、例えばア
ルデヒドをBayer−Villiger酸化反応およびエステルを
ケン化反応に付して式（Ｉ）の化合物（R3はOH、＝Ｚは
ケタール保護基）を得、つづいてケトン脱保護に付すこ
とにより製造できる。
式（Ｉ）の化合物（R3はハロゲン、ＺはＯ）は、式
（Ｉ）の化合物（R3はOH、＝Ｚはケタール保護基）よ
り、例えば、オレフィンに脱水し、ハロゲン化水素酸を
添加し、式（Ｉ）の化合物（R3はハロゲン、＝Ｚはケタ
ール保護基）を得、つづいてケトン脱保護に付すことに
より製造できる。
式（Ｉ）の化合物（R3はＣ≡CR８′,ZはＯ）は、式
（Ｉ）の化合物（R3はCHO、＝Ｚはケタール保護基）
を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、低温
で、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネートおよびカリ
ウムｔ−ブトキシドまたは他の適当な塩基の混合物と反
応させ、つづいて適宜後処理し、ケトン脱保護して式
（Ｉ）の化合物（R3はＣ≡CH）を得ることにより製造し
てもよい； また、ケトン脱保護の前に、強塩基、つづいてアルキル
化剤、R8L（Ｌは離脱基、Ｒ８′は水素以外の基）を用
いる適当な条件下、アセチレンをアルキル化し、つづい
てケトン脱保護に付して式（Ｉ）の化合物（R3はＣ≡CR
８′）を得る。
式（Ｉ）の化合物（R3はCH2F、ＺはＯ）は、式（Ｉ）
の化合物（R3はCH2OH、＝Ｚはケタール保護基）を三フ
ッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）と反応させ、つづいて
ケトン脱保護して製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物（R3はCHF2、ＺはＯ）は、式（Ｉ）
の化合物（R3はCHO、＝Ｚはケタール保護基）を、三フ
ッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）と反応させ、つづいて
ケトン脱保護基して製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物（R3はCF3、ＺはＯ）は、式（Ｉ）
の化合物（R3はCNまたはCOOR16、ＺはＯ）の製造につい
て前記した操作を用いて式（３）の化合物（X2はCF3）
より製造してもよい。式（３）の化合物（X2はCF3）
は、順次、ショーノ（Shono）ら、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,56:2−4,
1991の方法により、またはナッド（Nad）ら、イズベス
ト（Izvest）,71,1959:ケミカル・アブストラクト（Che
m.Abstr.）,53,No.14977および53,No.17933,1959の方法
により、式（６）： ［式中、X5は、例えば臭素である］ で示される化合物を、テトラヒドロフランまたは1,2−
ジメトキシエタンのような不活性溶媒中、−78℃で、ア
ルキルリチウムのような金属化剤と反応させ、つづいて
トリフルオロ酢酸またはジフルオロ酢酸と反応させて式
（２）の化合物（X1はCF3）を得、ついでそれを、例え
ば、1,3−プロパンジチオールでチオケタール化し、そ
の後、例えば、ラネーニッケルで脱硫に付すことによ
り、式（２）の化合物（X1はＨ）を製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物（R3はC1アルキル、ＺはＯ）は、式
（Ｉ）の化合物（R3はCH2OH、＝Ｚは保護ケトン）を、
該アルコールを水素化アルミニウムと共にリチウム／ア
ンモニアで還元除去するか、または該アルコールを対応
するチオカルバメートに変換し、つづいて、例えば水素
化トリブチル錫または水素化トリアルキルシリルで還元
し、ケトン脱保護することにより製造してもよく；ま
た、式（Ｉ）の化合物（R3はC1アルキル、ＺはＯ）は、
式（Ｉ）の化合物（R3はCHO、＝Ｚは保護ケトン）をチ
オケタール形成、脱硫および脱保護に付すことにより製
造してもよい。
式（Ｉ）の化合物（R3はC2-4アルキルまたはハロゲン
置換のC2-4アルキル、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物
（R3はCHO、＝Ｚは保護ケトン）を金属アルキルまたは
ハロゲン置換のC2-4金属アルキル試薬と反応させ、その
後、脱保護して＝Ｚケトンを遊離させることにより誘導
した対応するアルコールからの類似脱酸素化操作により
製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物（R3はビニル、ＺはＯ）は、式
（Ｉ）の化合物（R3はCHO、＝Ｚは保護ケトン）を、例
えばウィッティッヒ（Wittig）または他のオレフィン化
反応に付し、その後、脱保護して＝Ｚケトンを遊離させ
ることにより製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物（R3はシクロプロピル、ＺはＯ）
は、式（Ｉ）の化合物（R3はビニル、＝Ｚは保護ケト
ン）を、例えばヨウ化メチルおよび亜鉛−銅と反応さ
せ、その後、脱保護して＝Ｚケトンを遊離させることに
より製造できる。
また、式（Ｉ）のある化合物（ＺはＯ、R3はCOOR
8（またはCOOR16））は、出展明示により本明細書の一
部とする、パーキンソンおよびピンヘイ（Parkinsonお
よびPinhey）の方法、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイエティー・パーキンソン・トランザクションズＩ
（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I）,1053−7,1991により製
造されるシクロヘキセノン合成中間体の二重結合を還元
することにより製造できる。４−シアノ−３−シクロヘ
キセン−１−オンおよび／または４−シアノ−２−シク
ロヘキセン−１−オンを用いる類似操作により誘導され
る対応する合成中間体（R3はCN）の二重結合を還元する
ことにより、式（Ｉ）のある化合物（ＺはＯ、R3はCN）
が得られる。
式（Ｉ）の大部分の化合物（Ｚは酸素以外の基であ
る）は、式（Ｉ）の対応する化合物（ＺはＯ）を、触媒
の存在下、または水を除去しながら、必要ならば、後記
の実施例にて概説した操作に従って、適当なアミン、ア
ルコールまたはチオールと反応させることにより製造さ
れる。しかし、R3がCHOである場合、このR3基は、反応
の間、例えばケタールのように保護を必要とし、つづい
て脱保護する。
ｂ）式（Ｉ）の化合物（ＸまたはX3はホルミルアミン、
ＺはＯ）は、最終工程で、アミン官能基より保護基を除
去することにより得られる化合物（＝Ｚは保護ケトン、
ＸはNH2）をホルミル化することにより製造できる；そ
のような保護基は当該分野において周知である、グリー
ン・ティーおよびウッテス・ピー・ジー・エム（Green
e,T.およびWuts,P.G.M.）、プロテクティング・グルー
プ・イン・オーガニック・シンセシス（Protecting Gro
ups in Organic Synthesis），第２版，ジョン・ウィリ
ー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons），ニュー
ヨーク（1991）参照。
ｃ）式（Ｉ）の化合物（ＸまたはX3はBrまたはＩ、Ｚは
Ｏ）は、サンドマイヤー反応（Sandmeyer reaction）に
より、アミンをジアゾ化し、ジアゾニウムを置換するこ
とにより同様に脱保護されたアミンより製造できる。
ｄ）式（Ｉ）の化合物（ＸまたはX3はNO2、ＺはＯ）
は、アミンをニトロ基に酸化することにより同様に脱保
護されたアミンより製造できる。
ｅ）式（Ｉ）の化合物（ＹはＳ（Ｏ）ｍ′（ｍ′は１ま
たは２）、ＺはＯ）は、当業者に周知の条件下、SR2基
を酸化することにより式（Ｉ）の化合物（ＹはＳ）より
製造できる。
式（II）の化合物（Ｚ″基のＣ（Ｏ）OR14のR14は、
アルキル、フェニルまたはベンジル基以外の基である）
は、標準エステル交換操作により式（５）の化合物また
は別の式（II）の化合物より得られる。同様に、別の式
（II）の化合物（例えば、Ｚ″アミド、アルデヒド、ケ
トン、ヒドラジドなど）は、別の式（II）の化合物よ
り、例えば、前記または後記したR3基の官能基操作であ
る、Ｚ″基の標準官能基操作により製造できる。ある場
合には、式（II）の化合物のある化学的に反応性に富む
R3基および／またはケト（＝Ｏ）の適当な保護が、Ｚ″
基の官能基操作の間に必要とされ、その後に脱保護して
所望の式（II）の化合物を得る。そのようなＺ″基の操
作は、継続の米国特許出願番号862,030（1992年４月２
日出願）およびその対応する一部継続出願USSN 968,762
（1992年10月30日出願）に記載の操作により行うことが
できる。別の場合には、式（II）の化合物を、前記の一
般技法を用いるR3基の操作により、必要ならば、化学的
に反応性に富む官能基、例えばケト（＝Ｏ）基または化
学的に反応性に富むＺ″基の部分を適宜保護および脱保
護し、他の式（II）の化合物に変換してもよい。また、
式（II）の化合物は、適当な式（Ｉ）の化合物を、適当
な条件下、適当な割合で適合な塩基と反応させ、つづい
てハロギ酸エステル、例えばクロロギ酸メチルまたはエ
チルと反応させるか、または適当な式（Ｉ）の化合物
を、メチルメトキシマグネシウムカーボネートと反応さ
せることにより製造できる； ついで、そのような式（II）の化合物を、前記または後
記する技法により別の式（II）の化合物に変形してもよ
い。
加えて、式（II）の化合物は、式（３）の化合物（R1
は式（Ｉ）に関して定義したR1と同じであるか、または
R1に変換可能な基であり、Ｘ、X2およびX3は式（Ｉ）に
関して定義したＸ、X2およびX3と同じであるか、または
Ｘ、X2またはX3に変換可能な基であり、R3は式（Ｉ）に
関して定義したR3と同じであるか、またはR3に変換可能
な基であり、X4はCNである）を、塩基の存在下、例え
ば、過剰量の金属水素化物、または触媒量または過剰量
の第四級アミン塩基、例えば水酸化ベンジルトリメチル
アンモニウムの存在下、金属水素化物を用いる場合、テ
トラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタンのよう
な適当な非反応性溶媒中、または第四級アミン塩基を用
いる場合、これらの溶媒またはアセトニトリル中、過剰
量のアクリロニトリルと反応させ、式（７）： ［式中、X4はCNを意味する］ で示される化合物を得、ついで、その式（７）の化合物
を、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタン
のような適当な非反応性溶媒中、高温で、塩基、例えば
過剰量の金属水素化物と反応させて式（８）： ［式中、X4はCN、X5およびX6は共にＨを意味する］ で示される化合物を得ることにより製造してもよい；別
法として、式（８）の化合物は、過剰量の所望によりR2
置換されていてもよいアクリロニトリルと、過剰量の塩
基、例えば金属水素化物と共に、テトラヒドロフランま
た1,2−ジメトキシエタンのような非反応性溶媒中、高
温で反応させることにより、式（７）の化合物（X4は前
記と同じ）から直接製造してもよい。
式（８）の化合物を、室温または高温で、クロロホル
ムのような共溶媒と共にまたは無しでエタノールのよう
な溶媒中、酸、例えば6N塩酸と反応させることで、式
（９）の化合物を得る。
式（10）： ［式中、X5はＨを意味する］ で示される化合物は、例えば、ナトリウムアジドのよう
なアルカリ金属アジドとトリエチルアミン塩酸塩のよう
なアンモニウムハライドを、極性非プロトン性溶媒
（例、Ｎ−メチルピロリジノン）中、混合することによ
り系内にて生成したアジ化水素酸の溶液中、式（９）の
化合物を加熱することにより製造される。
一連の前記反応を、適当な式（３）の化合物と２−
（R2）−または３−（R2）−アクリレートと反応させて
開始し、各々、逐次、式（４）の2,6−（R2）２−また
は3,5−（R2）２−ピメレートを、式（５）の2,6−
（R2）２−または3,5−（R2）２−２−（COOR16）−シ
クロヘキサノンを、ついで式（Ｉ）の2,6−（R2）２−
または3,5−（R2）２−シクロヘキサノンを生成する。
同様に、適当な式（３）の化合物と、2,3−（R2）２−
または3,3−（R2）２−アクリレートとの反応を開始
し、各々、逐次、式（４）の2,3,5,6−（R2）４−また
は3,3,5,5−（R2）４−ピメレートを、式（５）の2,3,
5,6−（R2）４−または3,3,5,5−（R2）４−２−（COOR
16）−シクロヘキサノンを、ついで式（Ｉ）の2,3,5,6
−（R2）４−または3,3,5,5−（R2）４−シクロヘキサ
ノンを生成する。同様に、適当な式（３）の化合物と、
適当なアクリレートの混合物、例えば、メチルアクリレ
ートとメチル３−（R2）−または2,3−（R2）２−アク
リレートとの反応を開始し、各々、逐次、例えば、式
（４）の３−（R2）−または2,3−（R2）２−ピメレー
トを、式（５）の３−（R2）−、５−（R2）−、5,6−
（R2）２−または2,3−（R2）２−２−（COOR16）−シ
クロヘキサノンを、ついで式（Ｉ）の３−（R2）−また
は2,3−（R2）２−（R2）４−シクロヘキサノンを生成
する。別法として、適当な式（Ｉ）の化合物を、適当な
条件下、適当な割合にて適当な塩基と反応させ、つづい
てアルキル化剤、R2L（Ｌは離脱基）と反応させて式
（Ｉ）の２−（R2）−、2,2−（R2）２−、2,6−（R2）
２−または2,2,6,6−（R2）４−シクロヘキサノンを生
成する；適宜アルキル化した式（Ｉ）の化合物、例え
ば、3,5−（R2）２−または2,6−（R2）２−シクロヘキ
サノンを類似する反応に付し、各々、例えば、式（Ｉ）
の2,3,5−（R2）３−または2,2,6−（R2）３−シクロヘ
キサノンを得る。同様に、式（５）の化合物を類似反応
に付し、例えば式（５）の２−（R2）−、2,6−（R2）
２−または2,6,6−（R2）３−２−（COOR16）−シクロ
ヘキサノンを得る；ついで、このような式（５）の化合
物を、前記のようなエステルケン化および脱カルボキシ
ル化操作により、対応する式（Ｉ）の変換してもよい。
ついで、このような式（Ｉ）の化合物を、一般的技法を
用い、要すれば、前記した化学的に反応性に富む官能基
を適宜保護し、かつ脱保護して別の式（Ｉ）の化合物に
変換してもよい；同様に、式（II）の化合物を、一般的
技法を用い、要すれば、前記した化学的に反応性に富む
官能基を適宜保護し、かつ脱保護して別の式（II）の化
合物に変換してもよい。
以下の実施例は本発明の化合物の製法および関連する
治療活性の測定法を説明するものである。これらの実施
例は何ら本発明を制限するものではなく、その目的は制
限よりもむしろ例示にある。
実施例１ ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン
−１−オン 1a.（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）アセトニトリル ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド（20g、90.8ミリモル）のアセトニトリル（100m
L）中溶液に、臭化リチウム（15g、173ミリモル）を添
加し、続いてトリメチルシリルクロリド（17.4mL、137
ミリモル）を滴下した。15分後、反応混合物を０℃に冷
却し、1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン（26.7mL、1
51ミリモル）を滴下し、得られた混合物を室温に加温し
た。３時間攪拌した後、混合物を２層に分けた。下層を
除去し、塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過
した。濾液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンに溶解し、
再び濾過した。溶媒を真空下に除去して、明黄褐色油状
物を得た。この粗α−ブロモ−３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシトルエンのジメチルホルムアミド（16
0mL）中溶液に、アルゴン雰囲気下でシアン化ナトリウ
ム（10.1g、206ミリモル）を添加し、得られた混合物を
室温で18時間撹拌し、次いで冷水（600mL）中に注ぎ、
エーテルで３回抽出した。有機抽出物を水で３回、食塩
水で１回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した。溶媒を真
空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、灰
白色固体を得た（17.7g、84％）：融点32〜34℃；さら
に、わずかに不純な物質を付加的に単離した（1.3g）。
1b.4−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル （３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリ
ル（7g、30.3ミリモル）のアセトニトリル（200mL）中
溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリトン−Ｂのメタノー
ル中40％溶液（1.4mL、3.03ミリモル）を添加し、混合
物を加熱還流した。アクリル酸メチル（27mL、303ミリ
モル）を慎重に添加し、反応混合物を還流温度に５時間
維持し、次に冷却した。混合物をエーテルで希釈し、1N
塩酸で１回および食塩水で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、溶媒を真空下に除去した。固体残渣を５
％エタノール／ヘキサンでトリチュレートして白色固体
を得た（9g、74％）。融点81〜82℃；濾液よりさらに1.
1g（９％）を得た。
元素分析（C22H29NO6として） 計算値（％）:C,65.49;H,7.25;N,3.47 測定値（％）:C,65.47;H,7.11;N,3.49 1c.2−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ
ン−１−オン ４−シアノ−４−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル
（5.9g、14.6ミリモル）の乾燥1,2−ジメトキシエタン
（120mL）中溶液に、アルゴン雰囲気下で、水素化ナト
リウム（80％鉱油中懸濁液、1.05g、43.8ミリモル）を
添加した。混合物を4.5時間加熱還流し、次に室温まで
冷却し、16時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をエ
ーテルおよび酸性水間で分配した。有機抽出物を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下に除去した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル（3:1）で溶出）により精製して、白色泡状物を得
た（4.9g、93％）。
元素分析（C19H23NO3・1/4H2Oとして） 計算値（％）:C,67.09;H,6.84;N,3.72 測定値（％）:C,66.92;H,6.61;N,3.74 実施例２ ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−２−
カルボメトキシ−４−シアノシクロヘキサン−１−オン 2a.3,4−ビスジフルオロメトキシベンズアルデヒド 3,
4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（40g、290ミリモ
ル）および炭酸カリウム粉末（120g、870ミリモル）の
ジメチルホルムアミド（500mL）中の激しく撹拌した混
合物を、クロロジフルオロメタン雰囲気下、80℃で７時
間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。混合物をエーテ
ルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を
エーテルおよび水性炭酸カリウム間で分配し、エーテル
で５回抽出した。有機抽出物を水性炭４酸カリウムで洗
浄し、乾燥（炭酸カリウム）した。溶媒を真空下に除去
し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
エーテル（4:1）で溶出）により精製し、油状物を得た
（26.2g、38％）。
2b.3,4−ビスジフルオロメトキシベンジルアルコール
無水エタノール（150mL）中3,4−ビスジフルオロメトキ
シベンズアルデヒド（26.2g、110ミリモル）を、水素化
ホウ素ナトリウム（8.32g、220ミリモル）で、アルゴン
雰囲気下、室温で0.5時間処理した。10％水酸化ナトリ
ウム水溶液（130mL）を添加し、エタノールを真空下に
除去し、混合物をエーテルおよび水間で分配し、エーテ
ルで２回抽出した。有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、蒸発させて、淡黄色油状物を得た（26.4g、100
％）。
2c.2−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）アセ
トニトリル 3,4−ビスジフルオロメトキシベンジルア
ルコール（26.4g、110ミリモル）およびピリジン（9.79
mL、120ミリモル）のクロロホルム（200mL）中溶液を、
アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（9.62mL、130ミリモ
ル）で処理し、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を除
去してエーテルを添加し、沈殿を濾過により除去した。
濾液を濃縮して紫色油状物を得た。この3,4−ビスジフ
ルオロメトキシベンジルクロリドのジメチルホルムアミ
ド（200mL）中溶液に、アルゴン雰囲気下、シアン化ナ
トリウム（11.86g、240ミリモル）を添加した。得られ
た混合物を撹拌し、穏やかに45℃で３時間加熱し、冷却
し、濃縮した。混合物をエーテルおよ５％炭酸ナトリウ
ム水溶液間で分配し、エーテルで５回抽出した。有機抽
出物を食塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸ナトリウム）
し、溶媒を真空下に除去して、油状物を得た（27g）。
2d.4−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフ
ェニル）−４−シアノピメリン酸ジメチル ２−（3,4
−ビスジフルオロメトキシフェニル）アセトニトリル
（27g、108ミリモル）およびトリトン−Ｂのメタノール
中40％溶液（5mL、11ミリモル）のアセトニトリル（450
mL）中溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でアクリル酸メ
チル（48.6mL、540ミリモル）を添加した。20分後、塩
酸水溶液（3N、20mL）を添加し、混合物を濃縮した。残
渣を水およびエーテル間で分配し、エーテルで２回抽出
し、エーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下
で蒸発させて黄色油状物を得た（45.32g、99％）。
2e.4−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−２
−カルボメトキシ−４−シアノシクロヘキサン−１−オ
ン ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−
４−シアノピメリン酸ジメチル（45.32g、107ミリモ
ル）の乾燥1,2−ジメトキシエタン（450mL）中溶液に、
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（80％鉱油中分散
液、13g、432ミリモル）を添加した。得られた混合物を
１時間還流し、室温まで冷却し、水で急冷し、濃縮し
た。混合物をエーテルおよび酸性食塩水間で分配し、エ
ーテルで２回抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、溶媒を真空下に除去した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（3:1）で溶
出）により精製して、淡橙色油状物を得た（19.5g、46.
6％）。
元素分析（C17H15F4NO5として） 計算値（％）:C,52.45;H,3.88;N,3.60 測定値（％）:C,52.60;H,4.07;N,3.22 実施例２ ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−ジフルオ
ロメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−
１−オン 3a.3−ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンズアルデ
ヒド ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
（2.5g、16.4ミリモル）および炭酸セシウム粉末（5.6
g、17.2モル）のジメチルホルムアミド（50ml）中激し
く撹拌した混合液を、クロロジフルオロメタン雰囲気
下、80℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、水中に注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫
酸ナトリウム）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／クロロホルム
で溶出）に付して精製し、油状物を得た（2g、60％）。
3b.（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）アセトニトリル ３−ジフルオロメトキシ−４−メ
トキシベンズアルデヒド（2g、9.8ミリモル）に、臭化
リチウム（1.7g、19.6ミリモル）およびアセトニトリル
（11mL）を添加した。溶解後、反応混合物を０℃に冷却
した。トリメチルシリルクロリド（1.86mL、14.7ミリモ
ル）をゆっくりと加え、反応混合物を放置して室温まで
加温し、15分間撹拌した。反応混合物を０℃に戻し、1,
1,3,3−テトラメチルジシロキサン（2.6mL、14.7ミリモ
ル）を加え、得られた混合物を放置して室温まで加温し
た。３時間撹拌した後、混合液を２層に分離した。下層
を除去し、塩化メチレンで希釈して濾過した。濾液を減
圧下で濃縮し、塩化メチレンに溶かして再び濾過した。
溶媒を真空下で除去して油状物を得、それをアルゴン雰
囲気下でジメチルホルムアミド（10mL）に溶かし、シア
ン化ナトリウム（1.08g、22ミリモル）で処理した。得
られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついで冷水（250m
L）中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液
を水で３回、食塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸カリウ
ム）した。溶媒を真空下で除去して黄色油状物（1.54
g、74％）を得、それを精製することなく用いた。
3c.4−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メ
トキシフェニル）ピメリン酸ジメチル （３−ジフルオ
ロメトキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
（1.54g、7.2ミリモル）のアセトニトリル（78mL）中溶
液に、アルゴン雰囲気下、トリトン−Ｂのメタノール中
40％溶液（0.33mL、0.72ミリモル）を加えた。得られた
混合物を加熱還流し、アクリル酸メチル（13mL、144ミ
リモル）を慎重に添加した。３時間後、反応物を室温に
冷却し、水を加え、混合液を濃縮した。残渣を塩酸水溶
液と酢酸エチルの間で分配し、酢酸エチルで２回抽出
し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）して蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル（2:1）で溶出）に付して精製し、泡沫体を得た
（1.7g、61％）。
3d.2−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−ジフル
オロメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン
−１−オン 水素化ナトリウム（95％、0.33g、13.2ミ
リモル）の乾燥1,2−ジメトキシエタン（70mL）中懸濁
液に、アルゴン雰囲気下、４−シアノ−４−（３−ジフ
ルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）ピメリン酸ジ
メチル（1.7g、4.4ミリモル）の乾燥1,2−ジメトキシエ
タン（70mL）中溶液を加えた。得られた混合物を５時間
還流し、室温に冷却し、一夜撹拌して水でクエンチし
た。混合液を酢酸エチルと水の間で分配し、酢酸エチル
で３回洗浄し、有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル（3:1）で溶出）に付し
て精製し、油状物（0.51g、33％、回収した出発物質に
基づいて51％）を得た。
実施例４ ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプ
ロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ
ン−１−オン 4a.3−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデ
ヒド（20g、131ミリモル）、クロロメチルシクロプロパ
ン（18.2mL、197ミリモル）および炭酸カリウム粉末（2
7.3g、197モル）のジメチルホルムアミド（400ml）中激
しく撹拌した混合液を、アルゴン雰囲気下、80℃で９時
間加熱した。混合物を冷却し、セライトを介して濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで２回抽
出し、有機抽出液を炭酸ナトリウム飽和水溶液で５回洗
浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を真空下で除
去し、灰白色固体（21.2g、78％）を得た。融点67−69
℃。
4b.（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）アセトニトリル ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド（21.2g、103ミリモル）に、臭化リチウム（1
7.8g、206ミリモル）およびアセトニトリル（110mL）を
添加した。溶解後、反応混合物を０℃に冷却した。トリ
メチルシリルクロリド（19.6mL、154ミリモル）をゆっ
くりと加え、反応混合物を放置して室温まで加温し、15
分間撹拌した。反応混合物を０℃に戻し、1,1,3,3−テ
トラメチルジシロキサン（27.2mL、154ミリモル）を加
え、得られた混合物を放置して室温まで加温した。２時
間撹拌した後、混合液を２層に分離した。下層を除去
し、塩化メチレンで希釈して濾過して濾液を減圧下で濃
縮した；この操作を合計３回繰り返した。得られた明黄
褐色油状物をアルゴン雰囲気下でジメチルホルムアミド
（80mL）に溶かし、シアン化ナトリウム（11.3g、232ミ
リモル）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹
拌し、ついで冷水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合した有機抽出液を水で３回、食塩水で１回洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を真空下で除去
して油状物（21.4g、96％）を得、それを精製すること
なく用いた。
4c.4−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル （３−シク
ロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル） アセト
ニトリル（21.4g、98.6ミリモル）のアセトニトリル（4
00mL）中溶液に、アルゴン雰囲気下、トリトン−Ｂのメ
タノール中40％溶液（4.5mL、9.9ミリモル）を加えた。
得られた混合物を加熱還流し、アクリル酸メチル（178m
L、197ミリモル）を慎重に添加した。３時間後、反応物
を室温に冷却して濃縮した。残渣を10％塩酸水溶液と酢
酸エチルの間で分配し、酢酸エチルで３回抽出し、有機
層を乾燥（炭酸カリウム）して蒸発させた。フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（2:1）で
溶出）に付して精製し、油状物を得た（27g、71％）。
4d.2−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ
サン−１−オン ４−シアノ−４−（３−シクロプロピ
ルメトキシ−４−メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチ
ル（10.4g、26.7ミリモル）の乾燥1,2−ジメトキシエタ
ン（500mL）中溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ナト
リウム（鉱油中80％分散液、2.5g、31.2ミリモル）を加
えた。得られた混合液を４時間還流し、室温に冷却して
水でクエンチした。混合液を酢酸エチルと酸性水の間で
分配し、３回抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（2:1）で
溶出）に付して精製し、油状物（9g、95％）を得た。
元素分析（C20H23NO5・1/8H2Oとして） 計算値（％）:C,66.79;H,6.52;N,3.89 測定値（％）:C,66.62;H,6.43;N,3.92 実施例５ ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−オン 5a.4−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアル
デヒド 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（50g、36
2ミリモル）および炭酸カリウム粉末（50g、362モル）
のジメチルホルムアミド（250ml）中激しく撹拌した混
合液を、クロロジフルオロメタン雰囲気下、−78℃冷却
器を用いて5.5時間100℃で加熱した。付加量の炭酸カリ
ウム（10G）を加え、反応をさらに0.5時間続けた。混合
物を冷却し、濃塩酸でpH5−６に酸性化し、減圧下で濃
縮した。残渣をエーテルと3N塩酸水溶液の間に分配し、
エーテルで５回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（2:
1）で溶出）に付して精製して黄色固体を得、それを酢
酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、白色固体（1
2.1g、18％）を得た。融点84−86℃。
5b.3−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ
ベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメ
トキシベンズアルデヒド（2.9g、15ミリモル）および炭
酸カリウム粉末（3.2g、23ミリモル）のジメチルホルム
アミド（15mL）中混合物に、アルゴン雰囲気下、ブロモ
シクロペンタン（2.5mL、23ミリモル）を加え、混合物
を撹拌し、50℃で１時間、80〜85℃で1.5時間加熱し
た。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。
有機抽出液を水で３回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラ
フィー（20〜30％エーテル／ヘキサンで溶出）に付して
精製し、黄色固体を得た（3.5g、89％）。
5c.（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメト
キシフェニル）アセトニトリル （３−シクロペンチル
オキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ベンズアル
デヒド（3.4g、13.4ミリモル）の無水エタノール（33m
L）中溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で水素化ホウ素
ナトリウム（1.06g、28ミリモル）を加えた。20分後、1
0％水酸化ナトリウム水溶液（15mL）を加え、エタノー
ルを真空下で除去し、水性残渣をエーテルで３回抽出し
た。有機抽出液を食塩水で２回洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、淡黄色固体まで蒸発させた（3.44g）。
このアルコール（1.52g、5.89ミリモル）とピリジン
（0.48mL、６ミリモル）のアルミナ乾燥クロロホルム
（15mL）中溶液を、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル
（0.52mL、7.08ミリモル）で処理し、混合物を１時間加
熱還流した。溶媒を除去し、エーテルを加え、沈殿物を
濾過により除去した。濾液を淡黄色油にまで濃縮し、そ
れを、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド（10m
L）に溶かし、シアン化ナトリウム（0.58g、11.8ミリモ
ル）で処理した。室温で72時間撹拌した後、混合物を５
％炭酸ナトリウム水溶液とエーテルの間に分配した。有
機抽出液を水で４回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）して
蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（15〜20％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、淡黄色
固体（3.2g、90％）を得た。融点39−41℃。
5d.4−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
ジフルオロメトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル
（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ
フェニル）アセトニトリル（1.8g、6.7ミリモル）のア
セトニトリル（35mL）中溶液に、アルゴン雰囲気下、ト
リトン−Ｂのメタノール中40％溶液（0.31mL、0.67ミリ
モル）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、アクリ
ル酸メチル（6.1mL、67.2ミリモル）を慎重に添加し
た。さらに20分後、反応物を室温に冷却して濃縮した。
残渣を塩酸水溶液とエーテルの間で分配し、有機層を乾
燥（硫酸マグネシウム）し、油状物まで蒸発させた。
5e.2−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シ
クロヘキサン−１−オン ４−シアノ−４−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）
ピメリン酸ジメチル（3.1g、6.7ミリモル）の乾燥1,2−
ジメトキシエタン（50mL）中溶液に、アルゴン雰囲気
下、水素化ナトリウム（鉱油中80％分散液、0.81g、27
ミリモル）を加えた。得られた混合液を20分間還流し、
さらに1,2−ジメトキシエタン（50mL）を加え、該混合
物を別途70分間還流した。混合物を０℃に冷却し、希塩
酸で酸性化し、濃縮した。該混合物をエーテルと希塩酸
の間で分配し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、
溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（85:15）で溶出）
に対して精製し、白色固体（0.76g、37％）を得た。融
点109〜110.5℃。
元素分析（C21H23F2NO5として） 計算値（％）:C,61.91;H,5.69;N,3.44 測定値（％）:C,61.83;H,5.66;N,3.39 実施例６ ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプ
ロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シ
クロヘキサン−１−オン 6a.3−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキ
シベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−ジフルオロ
メトキシベンズアルデヒド（19.55g、104ミリモル）お
よび炭酸カリウム（21.56g、156ミリモル）のジメチル
ホルムアミド（150mL）中混合物に、アルゴン雰囲気
下、60℃でブロモメチルシクロプロパン（15.13mL、156
ミリモル）を加え、その混合物を撹拌し、65℃に加熱し
た。1.5時間後、混合物を冷却して濾過した。濾液を減
圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、酢
酸エチルで４回抽出した。有機抽出液を水で２回洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を真空下で除去
し、油状物を得た（26.4g）。
6b.3−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキ
シベンジルアルコール 無水エタノール（200mL）中の
粗３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキ
シベンズアルデヒド（26.4g）を、アルゴン雰囲気下、
室温で0.33時間、水素化ホウ素ナトリウム（8.23g、214
ミリモル）と反応させた。10％水酸化ナトリウム水溶液
（150mL）を加え、エタノールを真空下で除去し、水性
残渣をエーテルで３回抽出した。有機抽出液を食塩水で
２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、淡黄
色油状物まで蒸発させた（24.4g）。
6c.3−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキ
シベンジルクロリド 粗３−シクロプロピルメトキシ−
４−ジフルオロメトキシベンジルアルコール（24.4g）
およびピリジン（9.8mL、120ミリモル）のクロロホルム
（150mL）中溶液を、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル
（8.0mL、110ミリモル）で処理し、混合物を１時間加熱
還流した。溶媒を除去し、エーテルを加え、沈殿物を濾
過により除去した。濾液を淡黄色油にまで濃縮した（26
g）。
6d.（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメ
トキシフェニル）アセトニトリル ジメチルホルムアミ
ド（150mL）の３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフ
ルオロメトキシベンジルクロリド（26g）に、アルゴン
雰囲気下、シアン化ナトリウム（9.7g、198ミリモル）
を加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、穏やかに２
時間加熱し、ついで冷却して濃縮した。混合物を塩基性
食塩水とエーテルの間に分配し、２回抽出した。有機抽
出液を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒
を真空下で除去して橙褐色油（24g）を得、それを精製
することなく用いた。
6e.4−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−ジフルオロメトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル
粗（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメト
キシフェニル）アセトニトリル（24g）のアセトニトリ
ル（500mL）中溶液に、アルゴン雰囲気下、トリトン−
Ｂのメタノール中40％溶液（4.3mL、9.5ミリモル）を加
えた。得られた混合物を加熱還流し、アクリル酸メチル
（43mL、470ミリモル）を慎重に添加した。20分後、反
応物を室温に冷却し、水および希塩酸を加え、該混合物
を濃縮した。残渣を水とエーテルの間で分配し、有機層
を乾燥（硫酸マグネシウム）し、橙褐色油状物にまで蒸
発させた（41g）。
6f.2−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−オン 水素化ナトリウム（鉱油中
80％分散液、11.6g、388ミリモル）の乾燥1,2−ジメト
キシエタン（700mL）中懸濁液に、アルゴン雰囲気下、
粗４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−ジフルオロメトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル
（41g）の乾燥1,2−ジメトキシエタン（700mL）中溶液
を添加した。得られた混合物を60℃で１時間加熱し、室
温に冷却し、希塩酸水溶液でクエンチして濃縮した。残
渣を水で希釈し、pH3に酸性化し、塩化メチレンで２回
抽出した。有機抽出液を酸性水で洗浄し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュク
ロマトグラフィー（塩化メチレンで溶出）に付して精製
し、続いて冷エーテルでのトリチュレーションに付し、
固体（17.7g、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフ
ルオロメトキシベンズアルデヒド）を得た。融点115−1
16℃。
元素分析（C20H21F2NO5として） 計算値（％）:C,61.06;H,5.38;N,3.56 測定値（％）:C,61.16;H,5.40;N,3.52 実施例７ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ
ン−１−オン（0.80g、2.15ミリモル）、ジメチルスル
ホキシド（16mL）、水（1mL）および塩化ナトリウム
（0.8g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、140〜145℃で
５時間加熱した。該反応混合物を冷却して濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル（3:1）で溶出）により精製し、黄色固体を得た。
ヘキサン／酢酸エチルでトリチュレーションし、白色固
体（0.52g、77％）を得た。融点111−112℃。
元素分析（C19H23NO3として） 計算値（％）:C,72.82;H,7.40;N,4.47 測定値（％）:C,72.72;H,7.39;N,4.48 実施例８ ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−
シアノシクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−（3,4−ビスジフルオロメ
トキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−オ
ン（0.55g、1.4ミリモル）、ジメチルスルホキシド（8m
L）、水（0.5mL）および塩化ナトリウム（0.5g）の混合
物を、アルゴン雰囲気下、140〜145℃で４時間加熱し
た。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をエー
テルと水の間に分配し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル（1:1）で溶
出）に付して精製した。残渣を水と酢酸エチルの間に分
配し、有機層を蒸発させて黄色固体を得た。最少量の酢
酸エチル／ヘキサンよりトリチュレーションし、固体
（0.3g、63.6％）を得た。融点64−66℃。
元素分析（C15H13NO3F4として） 計算値（％）:C,54.39;H,3.96;N,4.23 測定値（％）:C,54.25;H,3.96;N,4.20 実施例９ ４−シアノ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ
フェニル）シクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−ジフル
オロメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン
−１−オン（0.51g、1.44ミリモル）、ジメチルスルホ
キシド（11mL）、水（1mL）および塩化ナトリウム（0.5
3g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、150℃で５時間加
熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、酢
酸エチルで３回抽出した。合した有機抽出液を水で２
回、食塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、溶
媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（2:1）で溶出）に付
して精製し、油状物（0.36g、85％）を得た。
元素分析（C15H15NO3F2・1/8H2Oとして） 計算値（％）:C,60.55;H,5.17;N,4.71 測定値（％）:C,60.42;H,5.07;N,4.77 実施例10 ４−シアノ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト
キシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ
サン−１−オン（1.7g、4.7ミリモル）、ジメチルスル
ホキシド（34mL）、水（3mL）および塩化ナトリウム
（1.6g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、150℃で４時
間加熱し、室温で一夜撹拌して濃縮した。残渣を酢酸エ
チルと水の間に分配し、酢酸エチルで３回抽出した。合
した有機抽出液を水で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除去した。生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル（2:1）で溶出）に付して精製し、固体（1.09g、
77％）を得た。融点116−118℃。
元素分析（C18H21NO3・1/8H2Oとして） 計算値（％）:C,71.68;H,7.10;N,4.64 測定値（％）:C,71.51;H,7.03;N,4.55 実施例11 ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジ
フルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シ
クロヘキサン−１−オン（0.98g、2.4ミリモル）、ジメ
チルスルホキシド（10mL）、水（0.62mL）および塩化ナ
トリウム（0.62g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、145
℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮
した。残渣をエーテルと水の間に分配し、有機層を水で
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で
除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（20
−30％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し
た。単離した残渣を酢酸エチルに溶かし、この物質を希
水酸化ナトリウムで２回、水で１回、食塩水で１回洗浄
し、ついで乾燥し、蒸発させて固体（0.2％、23.6％）
を得た。融点76−78.5℃。
元素分析（C19H21F2NO3・1/6H2Oとして） 計算値（％）:C,64.76;H,6.10;N,3.97 測定値（％）:C,64.76;H,6.04;N,3.89 実施例12 ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ
ン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シ
クロヘキサン−１−オン（0.5g、1.27ミリモル）、ジメ
チルスルホキシド（10mL）、水（1mL）および塩化ナト
リウム（0.5g）の混合物を、アルゴン雰囲気下、145−1
50℃で4.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して
濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を水で２回、食塩水で１回洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除
去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（20−
25％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、得
られた固体をエーテル／ヘキサンで、ついで冷エーテル
でトリチュレートし、固体（0.22g、51.6％）を得た。
融点85.5−86.5℃。
元素分析（C18H19F2NO3として） 計算値（％）:C,64.47;H,5.71;N,4.18 測定値（％）:C,64.28;H,5.63;N,4.20 実施例13 ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・オキシム ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（0.125
g、0.4ミリモル）のピリジン（2mL）中溶液に、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（0.031g、0.44ミリモル）を加え、
該混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で４時間撹拌し、
溶媒を蒸発させた。混合物を水と酢酸エチルの間に分配
し、酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出液を乾燥（炭酸
カリウム）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュク
ロマトグラフィー（25％酢酸エチル／ヘキサン）に付し
て精製し、つづいて該生成物をエーテル／ヘキサンでト
リチュレートし、白色固体（0.125g、95％）を得た。融
点50−53℃。
元素分析（C19H24N2O3として） 計算値（％）:C,69.44;H,7.37;N,8.53 測定値（％）:C,69.35;H,7.47;N,8.28 実施例14 ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン 14a.4−シアノ−４−（３−シクロペチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチ
ルケタール ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ
ン（0.5g、1.6ミリモル）、オルトギ酸トリメチル（0.2
1mL、1.9ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸のメタノール（20mL）中混合液を、アルゴン雰囲気
下、２時間緩やかに加熱した。混合物を冷却し、炭酸ナ
トリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチル
で２回抽出し、有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、
溶媒を真空下で除去して油状物（0.57g、99％）を得
た。
14b.4−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン・ジ
メチルケタール ４−シアノ−４−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１
−オン・ジメチルケタール（0.57g、1.6ミリモル）のト
ルエン（20mL）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、
水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中1.
5M、2.7mL、４ミリモル）で処理した。２時間後、重亜
硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチル
で２回抽出した。有機抽出液を５％炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で
除去し、油状物を得た（0.55g、96％）。
14c.4−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン 酢
酸エチル（2mL）中の４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサ
ン−１−オン・ジメチルケタール（0.1g、0.28ミリモ
ル）を、3N塩酸（5mL）で処理し、混合物を10分間激し
く撹拌し、緩やかに加熱した。混合物を酢酸エチルで２
回抽出し、合した有機抽出液を５％炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で
除去した。この物質を同一反応より得られた物質と合
し、フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／
クロロホルムで溶出）に付して精製し、白色固体（0.1
％、57％）を得た。融点55〜57℃。
元素分析（C19H24O4として） 計算値（％）:C,72.13;H,7.65 測定値（％）:C,72.09;H,7.57 実施例15 ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−
オン 15a.4−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−
１−オン・ジメチルケタール ４−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシク
ロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール（0.24g、0.6
6ミリモル）の1,2−ジメトキシエタン（5mL）中溶液
に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（0.05
g、1.3ミリモル）を加え、その混合物を室温で0.75時間
撹拌した。水を加え、混合物をエーテルと水の間に分配
し、エーテルで２回抽出し、有機抽出液を乾燥（炭酸カ
リウム）し、油状物まで蒸発させた（0.19g、79％）。
15b.4−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−
１−オン エーテル（2mL）中の４−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキ
シメチル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケター
ル（0.15g、0.41ミリモル）を1N塩酸（2mL）で処理し、
混合物を10分間激しく撹拌し、緩やかに加熱した。混合
物をエーテルで抽出し、合した有機抽出液を５％炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、溶
媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー
（25％酢酸エチル／クロロホルムで溶出）に付して精製
し、ワックス状物（0.06g、56％）を得た。
元素分析（C19H26O4として） 計算値（％）:C,71.67;H,8.23 測定値（％）:C,71.81;H,8.19 実施例16 ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４−（フルオロメチル）シクロヘキサン−１−オ
ン 16a.4−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−（フルオロメチル）シクロヘキサン−１
−オン・ジメチルケタール ４−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキシメ
チル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール
（0.37g、1.02ミリモル）の塩化メチレン（5mL）中溶液
を、−78℃、アルゴン雰囲気下、三フッ化ジエチルアミ
ノ硫黄（0.14mL、1.02ミリモル）の溶液に滴下した。該
混合物を室温に加温し、0.75時間後、５％炭酸ナトリウ
ム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、有
機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下
で除去して黄色油（0.3g、80％）を得た。
16b.4−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−（フルオロメチル）シクロヘキサン−１
−オン 酢酸エチル（2mL）中の４−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（フルオロ
メチル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール
（0.35g、0.95ミリモル）を1N塩酸（2mL）で処理し、混
合物を10分間激しく撹拌し、緩やかに加熱した。混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を５％炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒
を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー
（25％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、
白色固体（0.075g、24％）を得た。融点72−74℃。
元素分析（C19H25FO3として） 計算値（％）:C,71.23;H,7.87 測定値（％）:C,71.22;H,7.70 実施例17 ４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン 17a.4−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
オン・ジメチルケタール ４−シアノ−４−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ
サン−１−オン・ジメチルケタール（0.34g、0.95ミリ
モル）および炭酸カリウム粉末（0.7g、5.1ミリモル）
のメタノール（20mL）および水（4mL）中溶液を、０℃
で、過酸化水素（30％溶液、2.55mL）で処理した。混合
物を室温に加温し、７日後、食塩水を加え、その混合物
を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を食塩水で２回
洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去
した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、出
発物質（0.25g）を回収すると同時に、アミド（0.055
g、15％）を得た。
17b.4−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
オン ４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−
オン・ジメチルケタール（0.055g、0.15ミリモル）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）の20％水性アセト
ン（5mL）中混合物を、アルゴン雰囲気下、還流温度で
８時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メ
チレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、溶媒を真空下で除去し、吸湿性アモルファス物
質（0.035g、72％）を得た。
元素分析（C19H25NO4・3/8H2Oとして） 計算値（％）:C,67.48;H,7.67;N,4.14 測定値（％）:C,67.38;H,7.54;N,3.86 実施例18 ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−オン 18a.4−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−エチニルシクロヘキサ−１−オン・ジメ
チルケタール カリウムｔ−ブトキシド（0.155g、1.38ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン（5mL）中溶液に、アルゴン雰
囲気下、−78℃で、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネ
ート（約88％純度、0.24g、1.38ミリモル）の溶液を加
えた。0.25時間後、４−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン
−１−オン・ジメチルケタール（0.42g、1.15ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン（5mL）中溶液を滴下
し、混合物を、アルゴン雰囲気下、−78℃で５時間撹拌
した。水性酢酸を加え、混合物を濃縮し、塩化メチレン
と水の間に分配し、２回抽出した。有機抽出液を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。フラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（3:1））に付
して精製し、油状物（0.13g、32％）を得た。
18b.4−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−オン ４
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４−エチニルシクロヘキサ−１−オン・ジメチル
ケタール（0.13g、0.36ミリモル）およびｐ−トルエン
スルホン酸（触媒量）のアセトン（5mL）中混合物を、
アルゴン雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。混合物を
濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出
液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除去
し、油状物（0.11g、97％）を得た。
元素分析（C20H24O3・1/2H2Oとして） 計算値（％）:C,74.74;H,7.84 測定値（％）:C,74.81;H,7.84 実施例19 ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−
エチニルシクロヘキサン−１−オン 19a.4−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４
−シアノシクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール
４−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフ
ェニル）シクロヘキサン−１−オン（1.34g、4.05ミリ
モル）、オルトギ酸トリメチル（0.53mL、4.85ミリモ
ル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のメタノー
ル（40mL）中混合物を、アルゴン雰囲気下、２時間緩や
かに加熱した。該混合物を冷却し、ついで濃縮した。残
渣を５％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配
し、酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出液を乾燥（炭酸
カリウム）し、溶媒を真空下で除去し、油状物（1.5g、
98％）を得た。
19b.4−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４
−ホルミルシクロヘキサン−１−オン・ジメチルケター
ル ４−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロメトキシ
フェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケター
ル（1.5g、3.98ミリモル）のトルエン（50mL）中溶液
を、アルゴン雰囲気下、室温で水素化ジイソブチルアル
ミニウム（トルエン中1M、10mL、10ミリモル）の溶液と
反応させた。４時間後、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液
を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合した有
機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除
去し、油状物（1.5g、99％）を得た。
19c.4−（3,4−ビスジフルオロメトキシ）−４−エチニ
ルシクロヘキサ−１−オン・ジメチルケタール カリウ
ムｔ−ブトキシド（0.18g、1.6ミリモル）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（5mL）中懸濁液に、ジメチル（ジアゾメ
チル）ホスホネート（約90％純度、0.27g、1.6ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（5mL）中溶液を加えた。0.2
5時間後、４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン・ジメチ
ルケタール（0.5g、1.3ミリモル）の乾燥テトラヒドロ
フラン（5mL）中溶液を滴下し、混合物を、アルゴン雰
囲気下、−78℃で10分間撹拌した。水性酢酸を加え、混
合物を濃縮し、塩化メチレンと水の間に分配した。有機
抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）して蒸発させた。フ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
（3:1）で溶出）に付して精製し、油状物（0.2g、41
％）を得た。
19d.4−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４
−エチニルシクロヘキサン−１−オン ４−（3,4−ビ
スジフルオロメトキシフェニル）−４−エチニルシクロ
ヘキサ−１−オン・ジメチルケタール（0.2g、0.53ミリ
モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）のアセ
トン（10mL）中混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で0.
5時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレンで希釈
し、水で洗浄した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、溶媒を真空下で除去し、油状物（0.17g、98
％）を得た。
元素分析（C16H14F4O3として） 計算値（％）:C,58.19;H,4.27 測定値（％）:C,58.30;H,4.40 実施例20 ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−
（オキサミドメチル）シクロヘキサン−１−オン 20a.4−アミノメチル−４−（3,4−ビスジフルオロメト
キシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケ
タール ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−オン・ジメチル
ケタール（0.5g、1.33ミリモル）のテトラヒドロフラン
（3mL）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、水素化
アルミニウムリチウム（0.1g、2.66ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（4.5mL）中懸濁液に加えた。６時間後、
酢酸エチルおよび酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液
を、つづいて炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、混合物
を酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出液を乾燥（炭酸
カリウム）し、溶媒を真空下で除去し、油状物（0.43
g、85％）を得た。
20b.4−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４
−（オキサミドメチル）シクロヘキサン−１−オン ４
−アミノメチル−４−（3,4−ビスジフルオロメトキシ
フェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケター
ル（0.43g、1.13ミリモル）およびトリエチルアミン
（0.16mL、1.13ミリモル）の塩化メチレン（7mL）中溶
液に、アルゴン雰囲気下、−78℃でメチルオキサリルク
ロリド（0.12mL、1.07ミリモル）を加えた。５分後、水
を加え、混合物を塩化メチレンと酸性水の間に分配し、
２回抽出した。有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、
油状物にまで蒸発させた。加圧管中、メタノール中のこ
の油状物（約2mL）を−78℃に冷却し、等容量の無水ア
ンモニアを該管に圧縮した。該管を密封し、室温にし、
加圧下で６時間撹拌した。アンモニアを蒸発させ、該混
合物をクロロホルムと水の間に分配し、３回抽出した。
有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、油状物のケター
ル（0.6g）にまで蒸発させた。テトラヒドロフラン（13
mL）中のこの油状物を５％塩酸（7.6mL）で処理し、こ
の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で20時間撹拌し
た。該混合物を酸性水中に注ぎ、塩化メチレンで３回抽
出し、有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真
空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％
エーテル／クロロホルムで溶出）により精製し、つづい
てエーテル／塩化メチレンでトリチュレートし、白色固
体（0.21g、45％）を得た。融点164−165℃。
元素分析（C17H18F4N2O5として） 計算値（％）:C,50.25;H,4.47;N,6.89 測定値（％）:C,50.04;H,4.45;N,6.64 実施例21 ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
ジフルオロメトキシフェニル）−２−［２−（トリメチ
ルシリル）エトキシカルボニル）］シクロヘキサン−１
−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−オン（0.18g、0.45ミリモル）の
２−（トリメチルシリル）エタノール（1.0mL）中溶液
を、アルゴン雰囲気下、180℃で2.5時間加熱した。混合
物を冷却し、濃縮し、その生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン／エーテル（3:1）で溶出）に付
して精製し、無色油（0.2g、95％）を得た。
実施例22 ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−
（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキ
サン−１−オン ４−シアノ−［３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（0.78g、2.4
ミリモル）および濃塩酸（2mL）のメタノール（10mL）
中溶液を、アルゴン雰囲気下、還流温度で２時間加熱し
た。混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで３回
抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、
フェノール（0.54g、92％）まで蒸発させた。このフェ
ノール、臭化４−フルオロベンジル（0.83mL、6.6ミリ
モル）および炭酸カリウム（0.92g、6.6ミリモル）のジ
メチルホルムアミド（12mL）中の激しく撹拌した混合物
を、アルゴン雰囲気下、90℃で２時間加熱した。混合物
を冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機
抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で
除去した。フラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、白色固体（0.
6g、78％）を得た。融点145−146℃。
元素分析（C21H20F4NO3・1/5H2Oとして） 計算値（％）:C,70.65;H,5.76;N,3.92 測定値（％）:C,70.59;H,5.59;N,3.99 実施例23 ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−
（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキ
サン−１−オン・オキシム ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロヘキ
サン−１−オン（0.525g、1.49ミリモル）およびヒドロ
キシルアミン塩酸塩（0.114g、1.63ミリモル）のピリジ
ン（5mL）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で18時間
撹拌した。混合物を1N塩酸と塩化メチレンの間に分配
し、有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を
真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（35
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、白色
固体（0.45g、82％）を得た。融点55−57℃。
実施例24 ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメ
トキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−
オン 実施例19における４−（3,4−ビスジフルオロメトキ
シフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−オン
と実質的に同じように製造した標記化合物を固体として
単離した。融点75−77℃。
元素分析（C19H20F2O3として） 計算値（％）:C,68.25;H,6.03 測定値（％）:C,67.93;H,6.10 実施例25 ４−シアノ−４−（３−シクロプロプメトキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・オキシム 実施例13における４−シアノ−４−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−
１−オン・オキシムと実質的に同じように製造した標記
化合物を固体として単離した。融点75−77℃。
元素分析（C18H22N2O3・1/4H2Oとして） 計算値（％）:C,67.80;H,7.11;N,8.78 測定値（％）:C,68.03;H,7.08;N,8.59 実施例26 ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ
サン−１−オン 26a.2−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−
（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン ２
−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロ
ピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン
−１−オン（1.0g、2.8ミリモル）および水素化ナトリ
ウム（80％鉱油中分散液、0.09g、3.1ミリモル）の乾燥
ヘキサメチルリン酸トリアミド（8mL）中溶液を、アル
ゴン雰囲気下、室温で0.5時間撹拌した。クロロメチル
メチルエーテル（0.26mL、3.4ミリモル）を加え、撹拌
を4.5時間続けた。混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液の間に分配し、３回抽出し、有機層を
乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空下で除去した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル（3:1）で溶出）に付して精製し、白色固体
（0.5g、44％）を得た。融点98−99℃。
26b.2−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプ
ロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メト
キシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン ２−カル
ボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メトキシメチ
ルオキシ）シクロヘキサ−１−エン（0.5g、1.25ミリモ
ル）および水酸化カリウム（0.21g、3.75ミリモル）の
メタノール（13mL）、テトラヒドロフラン（5mL）およ
び水（7.5mL）中溶液を、アルゴン雰囲気下、65℃で３
時間加熱した。混合物を塩化メチレンと酸性水の間に分
配し、２回抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラ
フィー（５％メタノール／クロロホルムで溶出）により
精製し、油状物（0.26g、54％）を得た。
26c.2−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シ
クロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−
（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン ２
−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピル
メトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メトキシメ
チルオキシ）シクロヘキサ−１−エン（0.26g、0.67ミ
リモル）、Ｎ−メチルモルホリン（0.09ml、0.8ミリモ
ル）およびクロロギ酸イソブチル（0.1mL、0.77ミリモ
ル）の乾燥1,2−ジメトキシエタン（7mL）中混合物を、
アルゴン雰囲気下、室温で10分間撹拌した。水酸化アン
モニウム（0.07mL、1.0ミリモル）を加え、撹拌を0.5時
間続けた。該混合物を塩化メチレンと５％炭酸ナトリウ
ム水溶液の間に分配し、３回抽出し、有機層を乾燥（炭
酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去して白色固体（0.
22g、85％）を得た。融点120−122℃。
26d.2−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シ
クロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロ
ヘキサン−１−オン ２−アミノカルボニル−４−シア
ノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキ
サ−１−エン（0.22g、0.57ミリモル）の50％水性酢酸
（12mL、30mL当たり９滴の濃硫酸を含有）中溶液を、ア
ルゴン雰囲気下、75℃で２時間加熱した。該混合物を冷
却し、塩化メチレンと水の間に分配し、２回抽出し、有
機層を乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去し
た。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／
クロロホルムで溶出）に付して精製し、つづいてエーテ
ル／塩化メチレンから結晶化し、白色粉末（0.07g、51
％）を得た。融点154−155℃。
元素分析（C19H22N2O4・1/2H2Oとして） 計算値（％）:C,64.94;H,6.60;N,7.97 測定値（％）:C,64.93;H,6.56;N,7.61 実施例27 ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピ
ルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロ
ヘキサン−１−オン 27a.4−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−
４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［２−（トリ
メチルシリル）エトキシカルボニル）］シクロヘキサン
−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−
（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキ
シフェニル）シクロヘキサン−１−オン（0.18g、0.45
ミリモル）の２−（トリメチルシリル）エタノール（1.
0mL）中溶液を、アルゴン雰囲気下、180℃で2.5時間加
熱した。混合物を冷却し、濃縮し、生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル（3:1）で溶
出）に付して精製し、無色油（0.2g、95％）を得た。
27b.2−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプ
ロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シ
クロヘキサン−１−オン ４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボ
ニル）］シクロヘキサン−１−オン（0.2g、0.42ミリモ
ル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒ
ドロフラン中1M溶液、2mL、２ミリモル）の溶液を、ア
ルゴン雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。混合物を冷
希塩酸水溶液中に注ぎ、エーテルで２回抽出し、有機抽
出液を氷水で３回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
溶媒を真空下で除去した。残渣をトリチュレートし、白
色粉末（0.12g、77％）を得た。融点110−112℃（分
解）。
元素分析（C19H19F2NO5として） 計算値（％）:C,60.16;H,5.05;N,3.69 測定値（％）:C,60.25;H,5.07;N,3.57 実施例28 ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメ
トキシフェニル）−2,4−ジシアノシクロヘキサン−１
−オン １−アミノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−ジフルオロメトキシフェニル）−2,4−ジシアノシク
ロヘキサ−１−エン（0.25g、0.696ミリモル）のエタノ
ール（2mL）中撹拌溶液に、6N塩酸（0.6mL）を加え、該
混合物を外界温度で1.5時間撹拌した。反応物を氷水中
に注ぎ、エーテルで３回抽出し、合した有機層を水、食
塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を
蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４％
メタノール／トルエンで溶出）に付して精製し、白色粉
末（0.08g、32％）を得た。融点142−143℃。
元素分析（C19H18F2N2O3・1/4H2Oとして） 計算値（％）:C,62.55;H,5.11;N,7.68 測定値（％）:C,62.69、62.39;H,5.05、5.04;N,7.47、
7.43 実施例29 ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−オン 29a.2−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１
−エン 実施例26aにおける２−カルボメトキシ−４−
シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト
キシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロ
ヘキサ−１−エンと実質的に同じように製造した標記化
合物をエーテルでトリチュレートし、白色結晶（0.334
g、77％）を得た。融点81−82.5℃。
元素分析（C22H25F2NO6として） 計算値（％）:C,60.41;H,5.76;N,3.20 測定値（％）:C,60.32;H,5.80;N,3.21 29b.2−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプ
ロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−
１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン
実施例26bにおける２−カルボキシ−４−シアノ−４
−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１
−エンと実質的に同じように製造した標記化合物を油状
物として単離した。
29c.2−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シ
クロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１
−エン 実施例26cにおける２−アミノカルボニル−４
−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シク
ロヘキサ−１−エンと実質的に同じように製造した標記
化合物を油状物として単離した。
29d.2−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シ
クロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−オン 実施例26dにおける２
−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプ
ロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ
ン−１−オンと実質的に同じように製造した標記化合物
を白色粉末（0.025g、24％）として単離した。融点157
−159℃。
元素分析（C19H20F2N2O4・1/2H2Oとして） 計算値（％）:C,58.91;H,5.46;N,7.23 測定値（％）:C,58.86;H,5.32;N,6.95 治療法 式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容
される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療用に用いるた
めに、通常、該化合物を標準的製薬技法に従って医薬組
成物として処方する。
式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容
される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、PDE IV
の阻害により媒介される症状、限定されるものではない
が、例えば喘息、アレルギー性または炎症性疾患の予防
または治療用の医薬の製造に用いることができる。式
（Ｉ）または（II）の化合物を、ヒトまたは他の哺乳動
物においてこのような病気を治療するのに十分な量で投
与する。
本発明の目的においては、治療法および投与量はすべ
て、式（Ｉ）または（II）の化合物を同等に適用する。
式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容
される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療用に用いるた
めに、通常、該化合物を標準的製薬技法に従って医薬組
成物として処方する。
局所投与した場合の薬理効果について要求される式
（Ｉ）または（II）の化合物の量は、もちろん、選択さ
れる化合物、症状の特性および重度、治療を受ける動物
で変化し、最終的には内科医の自由である。
経口投与用の一日用量は、適当には約0.001mg/kgから
100mg/kg、好ましくは0.01mg/kgから40mg/kgの式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基とし
て換算）である。活性成分を一日に１〜６回、活性を示
すのに十分な量服用してもよい。
これらの化合物を本発明に従って投与した場合、毒性
は全く考えられない。
実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro TNF産生に関する式（Ｉ）また
は（II）の化合物の阻害効果 ヒト単球によるin vitro TNF産生に関する式（Ｉ）ま
たは（II）の化合物の阻害効果は、バジャー（Badger）
ら、EPO公開出願第0411754A2号（1991年２月６日）およ
びハンナ（Hanna）、WO90/15534号（1990年12月27日）
に記載されているプロトコルにより測定できる。
実施例Ｂ 内毒素ショックの２つの実験を用いて、式（Ｉ）また
は（II）の化合物に関するin vivo TNF活性を測定し
た。これらの実験に用いるプロトコルは、バジャーら、
EPO公開出願第0411754A2号（1991年２月６日）およびハ
ンナ、WO90/15534号（1990年12月27日）に記載されてい
る。
本明細書の実施例１の化合物は、内毒素の注射により
誘発されるTNFの血清レベルの低下において陽性のin vi
vo応答を示した。
実施例Ｃ PDEイソ酵素の単離 式（Ｉ）または（II）の化合物のホスホジエステラー
ゼ阻害活性および選択性は、５つの異なるPDEイソ酵素
組を用いて測定できる。異なるイソ酵素源として用いた
組織は以下のとおりである:1）PDE I b:ブタ大動脈;2）
PDE I c:モルモット心臓;3）PDE III:モルモット心臓;
4）PDE IV:ヒト単球；および５）PDE V（「I a」とも言
う）：イヌ気管。PDE I a、I b、I cおよびIIIを、標準
的クロマトグラフィー技法を用いて部分的に精製する
［トーフィーおよびシースリンスキ（TorphyおよびCies
linski），モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Phar
macol.）,37:206〜214（1990）］。PDE IVを、動力学的
に均質になるまで、アニオン交換、続いてヘパリン−セ
ファロース・クロマトグラフィーの連続的使用により精
製する［トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267:
1798〜1804（1992）］。
ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィーおよびシー
スリンスキ、モレキュラー・ファーマコロジー,37:206
〜214（1990）のプロトコルにおいて記載されているよ
うにして試験する。式（Ｉ）または（II）について本明
細書に記載されている実施例の化合物は、ナノモルから
μＭの範囲にて正のIC50を示した。
実施例Ｄ 選択されたPDE IV阻害剤の、安全な組織におけるcAMP
蓄積増加能をＵ−937細胞を用いて評価し、ヒト単球細
胞系は多量のPDE IVを含有することがわかった。完全細
胞におけるPDE IV阻害活性を評価するために、非分化Ｕ
−937細胞（約105細胞／反応管）を種々の濃度（0.01〜
1000μＭ）のPDE阻害剤と共に１分間インキュベート
し、１μＭプロスタグランジンE2でさらに４分間インキ
ュベートした。反応を開始した５分後に、17.5％の過塩
素酸を添加することにより細胞を溶解させ、1M炭酸カリ
ウムを添加してそのpHを中和し、RIAによりcAMP含量を
測定した。この検定の一般的プロトコルは、ブルッカー
（Brooker）ら、ラジオイムノアッセイ・オブ・サイク
リック・エイ・エム・ピー・アンド・サイクリック・ジ
ー・エム・ピー（Radioimmunoassay of cyclicAMP and
cyclic GMP），アドブ・サイクリック・ヌクレオチド・
レス（Adv.CyclicNucleotide Res.）,10:1〜33（1979）
に記載されている。式（Ｉ）または（II）について本明
細書に記載されている実施例の化合物は、前記検定にお
いてμＭの範囲にある正のEC50を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 235/82 Ｃ０７Ｃ 235/82 255/37 255/37 255/40 255/40 323/17 323/17 Ｃ０７Ｆ 7/12 Ｃ０７Ｆ 7/12 Ａ // Ａ６１Ｋ 31/085 Ａ６１Ｋ 31/085 31/12 31/12 31/165 31/165 31/275 31/275 31/695 31/695 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 (31)優先権主張番号 ＰＣＴ／ＵＳ９３／０２０４５ (32)優先日 平成５年３月５日(1993．3．5) (33)優先権主張国 世界知的所有権機関（ＷＯ） (72)発明者 ベンダー，ポール・エリオット アメリカ合衆国ニュージャージー州 08003、チェリー・ヒル、ライラック・ レーン504番 (72)発明者 フォースター，コーネリア・ジャッタ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19020、 ベンサレム、ウィンザー・ドライブ2605 番 (56)参考文献 特開 昭53−18546（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 57，Ｎｏ．４（Ｆｅｂｒｕａｒｙ 14, 1992）ｐ．1309−ｐ．1313 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R1はCH2−シクロプロピル、CH2−C5-6シクロアルキル、
    C4-6シクロアルキル、C7-11ポリシクロアルキル、（３
    −または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒ
    ドロフラン−３−イル、ベンジルまたはC1-2アルキル
    （１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよ
    い）、−（CH2）1-3C（Ｏ）Ｏ（CH2）0-2CH3、−（C
    H2）1-3O（CH2）0-2CH3、あるいは−（CH2）2-4OH; ＸはYR2; ＹはO; R2は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよ
    い−CH3または−CH2CH3; R3はヒドロキシメチル、フルオロメチル、ホルミル、−
    CH＝CR８′Ｒ８′、CNまたはＣ≡CR８′； ＺはＯまたはその２−（1,3−ジチアン）、２−（1,3−
    ジチオラン）、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケ
    タール、２−（1,3−ジオキソラン）、２−（1,3−ジオ
    キサン）、２−（1,3−オキサチオラン）、ジメチルケ
    タールもしくはジエチルケタールから選択されるケター
    ル；またはNOH; ただし： ＺがＯ、R2がCH3およびR1がCH3である場合、R3はCN以外
    の基であり； R8は、独立して、水素またはR9より選択され； Ｒ８′はR8またはフッ素； R9は１〜３個のフッ素により置換されていてもよいC1-4
    アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオ
    キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ
    ン； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−
    シアノシクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メト
    キシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
    メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジ
    フルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ
    ン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
    ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ
    ン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
    トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチル
    ケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン・ジメチ
    ルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−
    オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−
    オン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−４−（フルオロメチル）シクロヘキサン−１−オ
    ン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−４−（フルオロメチル）シクロヘキサン−１−オ
    ン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−４−エチニルシクロヘキサ−１−オン・ジメチル
    ケタール； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−
    エチニルシクロヘキサン−１−オン； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−
    シアノシクロキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−
    ホルミルシクロヘキサン−１−オン・ジメチルケター
    ル； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシ）−４−エチニル
    シクロヘキサ−１−オン・ジメチルケタール； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−
    （オキサミドメチル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−
    （４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキ
    サン−１−オン； ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−
    （４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキ
    サン−１−オン・オキシム； ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメ
    トキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−
    オン；または ４−シアノ−４−（３−シクロプロプメトキシ−４−メ
    トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・オキシム
    である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】式（II）： ［式中、 R1はCH2−シクロプロピル、CH2−C5-6シクロアルキル、
    C4-6シクロアルキル、C7-11ポリシクロアルキル、（３
    −または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒ
    ドロフラン−３−イル、ベンジルまたはC1-2アルキル
    （１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよ
    い）、−（CH2）1-3C（Ｏ）Ｏ（CH2）0-2CH3、−（C
    H2）1-3O（CH2）0-2CH3、あるいは−（CH2）2-4OH; ＸはYR2; ＹはO; X2はO; R2は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよ
    い−CH3または−CH2CH3; R3はヒドロキシメチル、フルオロメチル、ホルミル、−
    CH＝CR８′Ｒ８′、CNまたはＣ≡CR８′； Ｚ″はＣ（Ｙ′）R14、Ｃ（Ｏ）OR14; Ｙ′はＯまたはS; R8は、独立して、水素またはR9より選択され； Ｒ８′はR8またはフッ素； R9は１〜３個のフッ素により置換されていてもよいC1-4
    アルキル； R14は水素またはC1-6アルキルであり、ここにC1-6アル
    キル基は１ないし３個のフッ素で置換されていてもよい
    １またはそれ以上のC1-2アルキルで置換されていてもよ
    い］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−
    （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
    シクロヘキサン−１−オン； ４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−２−
    カルボメトキシ−４−シアノシクロヘキサン−１−オ
    ン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−ジフルオ
    ロメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−
    １−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプ
    ロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ
    ン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペ
    ンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シク
    ロヘキサン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプ
    ロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シ
    クロヘキサン−１−オン； ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロ
    プロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ
    サン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
    ジフルオロメトキシフェニル）−２−［２−（トリメチ
    ルシリル）エトキシカルボニル）］−シクロヘキサン−
    １−オン； ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピ
    ルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロ
    ヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメ
    トキシフェニル）−2,4−ジシアノシクロヘキサン−１
    −オン；または ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロ
    プロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）
    シクロヘキサン−１−オンである請求項３記載の化合
    物。
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