SI9300168A - 3,4-disubstttuirani fenilcikloheksan-1-oni za zdravljenje bolezni, ki so v zvezi s pdeiv - Google Patents

Abstract

Tu so opisani novi cikloheksani s formulama (I) in (II): Sl 9300168 A Inhibirajo nastajanja faktoija tumorske nekroze in so uporabni pri zdravljenju bolezenskih stanj, ki jih posreduje aG pospešuje nastajanje TNF. Te spojine so uporabne tudi pri posredovanju ali inhibiciji encimske ali katalitske aktivnosti fosfodiesteraze IV.

Description

Pričujoči izum se nanaša na nove spojine, na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo te spojine, in na njihovo uporabo pri zdravljenju alergijskih in vnetnih bolezni in za inhibiranje nastajanja faktorja tumorske nekroze (TNF).

Ozadje izuma

Bronhialna astmh je kompleksna, multifaktorialna bolezen, za katero je značilno reverzibilno zoženje dihalnih poti in hiperreaktivnost respiratornega trakta na zunanje dražljaje.

Identifikacijo novih terapevtskih sredstev za astmo otežkoča dejstvo, da so za razvoj bolezni odgovorni številni mediatoiji. Zato se zdi malo verjetno, da bo imelo odstranjenje učinkov enega samega mediatorja bistven učinek na vse tri komponente kronične astme. Alternativa mediatorskemu pristopu je reguliranje aktivnosti celic, ki so odgovorne za patofiziologijo bolezni.

En tak način je z zvišanjem nivojev cAMP (ciklični adenozin 3’,5’-monofosfat). Pokazalo se je, da je ciklični AMP drugi prenašalec informacij, ki posreduje biološke odzive širokemu krogu hormonov, nevrotransmiterjev in učinkovin [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Če se ustrezni agonist veže na specifične receptorje na celični površini, se aktivira adenilat ciklaza, ki pospešeno pretvori Mg⁺²-ATP v cAMP.

Ciklični AMP modulira aktivnost večine, če ne vseh celic, ki prispevajo k patofiziologiji astme, ki jo povzročajo zunanji vzroki (alergijske astme). Kot tako bi zvišanje cAMP povzročilo ugodne učinke, vševši: 1) relaksacijo gladkega mišičja dihal, 2) inhibiranje sproščanja mediatorja mastocitov, 3) supresijo degranulacije nevtrofilcev, 4) inhibicijo degranulacije bazofilcev, in 5) inhibicijo aktivacije monocitov in makrofagov. Zato naj bi bile spojine, ki aktivirajo adenilat ciklazo ali inhibirajo fosfodiesterazo, učinkovite pri supresiji neustrezne aktivacije gladkega mišičja dihal in širokega kroga vnetnih celic. Glavni celični mehanizem za inaktivacijo cAMP je hidroliza 3’-fosfodiestrske vezi z enim ali več člani iz družine izocimov, kijih označujemo kot ciklične nukleotid fosfodiesteraze (PDE).

Sedaj pa se je pokazalo, da je določeni izocim ciklične nukleotid fosfodiesteraze (PDE), PDE IV, odgovoren za razpad cAMP v gladkem mišičju dihal in vnetnih celicah. [Torphy, Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents v New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. Raziskave kažejo, da inhibicija tega encima ne le, da povzroči relaksacijo gladkega mišičja dihal, temveč tudi prepreči degranulacijo mastocitov, bazofilcev in nevtrofilcev in obenem inhibira aktivacijo monocitov in nevtrofilcev. Še več, ugodni učinki inhibitorjev PDE IV so izrazito potencirani, če zvečamo s primernimi hormoni ali avtokoidi, kot se to dodaja in vivo, aktivnost adenat ciklaze tarčnih celic. Zato bodo inhibitorji PDE IV učinkoviti v astmatskih pljučih, kjer so nivoji prostaglandina E₂ in prostaciklina (aktivatorja adenilat ciklaze) zvišani. Take spojine bi nudile edinstven pristop k farmakoterapiji bronhialne astme in bi imele pomembne terapevtske prednosti pred sredstvi, ki so trenutno na tržišču.

Spojine v smislu izuma tudi inhibirajo nastajanje faktorja tumorske nekroze (TNF), ki je serumski glikoprotein. Pretirano ali neurejeno nastajanje TNF je udeleženo pri posredovanju ali poslabšanju vrste bolezni, vključno revmatičnega artritisa, revmatičnega spondilitisa, osteoartritisa, protina in drugih artritičnih stanj; sepse, septičnega šoka, endotoksičnega šoka, gramnegativne sepse, sindroma toksičnega šoka, sindroma respiratorne stiske odraslih, cerebralne malarije, kronične pljučne vnetne bolezni, silikoze, pljučne sarkodioze, bolezni resorpcije kosti, reperfuzijske poškodbe, reakcije prejemnika pri presaditvi, zavračanje alotransplantatov, vročine in mialgij zaradi okužbe, kot so influenca, kaheksija po okužbi ali malignosti, kaheksija po sindromu pridobljene humane imunske pomanjkljivosti (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-u soroden kompleks), nastanek keloidov, nastanek brazgotinskega tkiva, Crohnova bolezen, ulcerativni kolitis ali piroza poleg vrste avtoimunskih bolezni, kot multiple skleroze, avtoimunskega diabetesa in sistemskega eritematoznega lupusa.

AIDS je posledica okužbe limfocitov T z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV). Identificirali so vsaj tri vrste sevov HIV, to je HIV-l, HIV-2 in HIV-3. Posledica okužbe s HIV je, da je imunost, ki jo posredujejo celice T, oslabljena in da kažejo okužene osebe resne oportunistične okužbe in/ali nenavadne neoplazme. Za vdor HIV v limfocit T je potrebna aktivacija limfocitov T. Virusi, kot je HIV-l ali HIV-2, okužijo limfocite T po aktivaciji celic T in tako ekspresijo in/ali replikacijo virusnega proteina posreduje ali ohranja taka aktivacija celic T. Ko je aktivirani limfocit T enkrat okužen s HIV, mora ostati limfocit T v aktiviranem stanju, da je omogočena ekspresija gena HIV in/ali replikacija HIV.

Citokini, posebej TNF, so udeleženi pri ekspresiji proteina HIV in/ali replikaciji virusa, ki ju posredujejo aktivirane celice T, ker igrajo citokini določeno vlogo pri ohranjanju aktivacije limfocitov T. Zato bo motenje aktivnosti citokinov, kot npr. z inhibiranjem nastajanja citokinov, zlasti TNF, v osebi, okuženi s HIV, pomagalo s tem, da bo omejevalo ohranjanje aktivacije celic T in s tem zmanjševalo napredovanje infektivnosti HIV na celice, ki so bile prej neokužene, kar bo imelo za posledico upočasnitev ali eliminacijo napredovanja imunske disfunkcije, ki jo povzroča okužba s HIV. Tudi monociti, makrofagi in sorodne celice, kot Kuppferjeve celice in glijalne celice, so udeleženi pri ohranjanju okužbe s HIV. Te celice so, podobno kot celice T, tarče za virusno replikacijo in nivo virusne replikacije je odvisen od stanja aktivacije celic [glej Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989]. Pokazalo se je, da monokini, kot je TNF, aktivirajo replikacijo HIV v monocitih in/ali makrofagih [glej Poli et al., Proč. Natl. Acad. Sci., 87:782-784, 1990], zato inhibicija nastajanja ali aktivnosti monokinov pomaga pri omejevanju napredovanja HIV, kot smo navedli zgoraj za celice T.

TNF je bil tudi udeležen v različnih vlogah pri drugih virusnih okužbah, kot s citomegalovirusom (CMV), virusom gripe, adenovirusom in herpes virusom, iz podobnih razlogov, kot so zgoraj omenjeni.

TNF je povezan tudi z okužbami s kvasovkami in glivicami. Posebno za Candido albicans se je pokazalo, da inducira nastajanje TNF in vitro v humanih monocitih in naravnih celicah ubijalkah [glej Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; in Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991. Glej tudi Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, (10):2046:48, 1991; in Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214,1990].

Sposobnost za kontroliranje neugodnih učinkov TNF podpira uporaba spojin, ki inhibirajo TNF pri sesalcih, ki jim je taka uporaba potrebna. Obstaja potreba po spojinah, ki so uporabne pri zdravljenju bolezenskih stanj, ki jih posreduje TNF, ki jih poslabšuje ali povzroča pretirano in/ali neurejeno nastajanje TNF.

Kratka vsebina izuma

Ta izum se nanaša na nove spojine s formulama (I) in (II), kot sta prikazani niže, ki so uporabne pri posredovanju inhibicije encimske aktivnosti (ali katalitske aktivnosti) fosfodiesteraze IV (PDE IV). Te spojine imajo tudi inhibitorni učinek na faktor tumorske nekroze (TNF).

Ta izum se nanaša tudi na farmacevtske pripravke, ki obsegajo spojino s formulama (I) in (II) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali razredčilo.

Izum se nanaša tudi na metodo za posredovanje ali inhibicijo encimske aktivnosti (ali katalitske aktivnosti) encima PDE IV pri sesalcih, vključno ljudeh, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulama (I) ali (II), kot je prikazana niže, sesalcu, ki mu je potrebna.

Izum nadalje zagotavlja postopek za zdravljenje alergijske in vnetne bolezni, ki jo obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulama (I) ali (II), kot je prikazana niže, sesalcu, vključno ljudem, ki jim je potrebna.

Izum tudi zagotavlja postopek za zdravljenje astme, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulama (I) ali (II), sesalcu, vključno ljudem, ki jim je potrebna.

Ta izum se nanaša tudi na postopek za inhibiranje nastajanja TNF pri sesalcih, vključno ljudeh, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulama (I) ali (II), ki inhibira TNF, sesalcu, ki mu je tako zdravljenje potrebno. Ta postopek lahko uporabimo za profilaktično zdravljenje ali preprečevanje določenih bolezenskih stanj, kijih posreduje TNF, na katerega reagirajo.

Ta izum se nanaša tudi na postopek za zdravljenje človeka, okuženega z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulama (I) ali (II), ki inhibira TNF, takemu človeku.

Spojine s formulama (I) ali (II) so tudi uporabne pri zdravljenju virusnih okužb, kjer so virusi dovzetni, občutljivi za pozitivni vpliv TNF na njihov razvoj ali bodo izzvali nastajanje TNF in vivo.

Poleg tega so spojine s formulama (I) ali (II) tudi uporabne pri zdravljenju okužb s kvasovkami in glivicami, kjer so kvasovke in glivice dovzetne za pozitivni vpliv TNF na njihov razvoj ali bodo izzvale nastajanje TNF in vivo.

Nekatere nove spojine v smislu izuma predstavlja formula (I)

kjer je

R_x -(CR₄R₅) C(O)O(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅) C(O)NR₄(CR₄R₅)_mR₆,

-(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ ali -(CR₄R₅)_rR₆, kjer so alkilni deli lahko v danem primeru substituirani z enim ali več halogeni; m je 0 do 2;

n je 1 do 4;

rje 1 do 6;

R. in R. sta neodvisno izbrana izmed vodika ali C, _ alkila;

R₆ je vodik, metil, hidroksil, aril, s halogenom substituiran aril, ariloksiC₁₃ alkil, s halogenom substituiran ariloksiCj ₃ alkil, indanil, indenil, C₇_ policikloalkil, tetrahidrofuranil, furanil, tetrahidropiranil, piranil, tetrahidrotienil, tienil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, C₃^ cikloalkil ali C₄^ cikloalkil, ki vsebuje eno ali dve nenasičeni vezi, kjer so cikloalkilni in heterociklični deli lahko v danem primeru substituirani z 1 do 3 metilnimi skupinami ali eno etilno skupino;

pod pogojem, daje,

a) kadar je hidroksil, potem je m 2; ali

b) kadar je R₆ hidroksil, potem je r 2 do 6; ali

c) kadar je R₆ 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali

2-tetrahidrotienil, potem je m 1 ali 2; ali

d) kadar je R₆ 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali

2-tetrahidrotienil, potem je r 1 do 6;

e) kadar je n 1 in mO, potem je R₆ različen od H v -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆;

X je YR₂, halogen, nitro, NR₄R₅ ali formil amin;

Y je O ali S(O)_m>;

m’je 0,1 ali 2;

X2jeOaliNR₈;

Xj je vodik aliX;

R₂ je neodvisno izbran izmed -CH₃ in -CH₂CH₃, ki sta v danem primeru substituirana z 1 ali več halogeni; s je 0 do 4;

R₃ je vodik, halogen, C_p alkil, s halogenom substituiran ₄-alkil, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, -CH=CR₈,R_g,, ciklopropil, ki je v danem primeru substituiran z R_g„ CN, OR₈, CH₂OR₈, NR₈R_1o, CH₂NR_gR₁₀, C(Z’)H, C(O)OR_g, C(O)NR_gR₁₀ ali C=CR_g,;

Z’je O, NR₉, NOR_g, NCN, C(-CN)₂, CR_gCN, CR_gNO₂, CR_gC(O)OR_g,

CR_gC(O)NR_gR_g, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉ ali C(-CN)C(O)NR_gR_g;

Z je O, NR_?, NCR₄R₅C₂^-alkenil, NOR₁₄, NOR₁₅, NOCR₄R₅C₂^-alkenil,

NNR₄R₁₄, NNR₄R₁₅, NCN, NNR_gC(O)NR_gR₁₄, NNR₈C(S)NR_gR₁₄ ali je =Z

2-(l,3-ditian), 2-(l,3-ditiolan), dimetiltio ketal, dietiltio ketal, 2-(l,3-dioksolan),

2-(l,3-dioksan), l-(l,3-oksatiolan), dimetil ketal ali dietil ketal;

R_? je -(CR₄R₅)_qR₁₂ ali C₁₄₅ alkil, kjer sta R₁₂ ali C^ alkilna skupina v danem primeru enkrat ali večkrat substituirana s C_{4 2} alkilom, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -Si(R₄)₃, -NR₁₀R_n, -C(O)R_g, -CO₂R_g, -OR_g, -CN, -C(O)NR₁₀R_n, -OC(O)NR₁₀R_n, -OC(O)R_g, -NR₁„qO)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R_n, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)NR₁₀R_n, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R_lp -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m,R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R_n, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;

q je 0,1 ali 2;

R₁₂ je C_{3 7} cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), pirimidil, pirazolil, (1- ali 2-imidazolil), tiazolil, triazolil, pirolil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, furanil, (2- ali 3-tienil), (4ali 5-tiazolil), kinolinil, naftil ali fenil;

R_g je neodvisno izbran izmed vodika ali R₉;

Rg, je Rg ali fluor;

R₉ je C₁₄ alkil, kije v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori;

^Rio J^{e OR}8 ^{ali R}ir

R_n je vodik ali C_M alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R₁₀ in R_u kot NR₁₀R_n, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;

R₁₃ je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil, in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 C₁₂ alkilnima skupinama;

R₁₄ je vodik ali R_?; ali če sta R_g in R₁₄ kot NR_gR₁₄, lahko skupaj z dušikom tvorita 5do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru enega ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;

R₁₅ je C(O)R₁₄, C(O)NR₄R₁₄, S(O)₂R₇ ali S(O)₂NR₄R₁₄;

pod pogojem, da (f) kadar je Z O, X je XR₂, Y je kisik, je kisik, X₃ je vodik, s je 0, R₂ je CH₃ in R₃ je CH₃, potem je R₃ različen od CN;

(g) kadar je Z O, je kisik, X₃ je vodik, s je 0 in X je YR₂, potem je R₃ različen od vodika;

(h) kadar je Z N-O-CH₂CH=CH₂, X je YR₂, Y je kisik, je kisik, Xg je vodik, s je 0, Rj je CH₃ in R₃ je CH₃, potem je R₃ različen od CN;

(i) kadar je R₁₂ N-pirazolil, N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil, N-piperidinil ali N-morfolinil, potem q ni 1; ali (j) kadar je Z O ali je Z 2-(l,3-dioksolan) in R₃ je CH₃, CH₂OH ali CH₂OC_M-alkil, potem R^ ni C_{3 3}-alkoksi in X ni halogen, metoksi, etoksi, metiltio ali etiltio;

ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Drugo skupino spojin v smislu izuma predstavlja formula (II)

(Π) kjer je

R_x -(CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅) C(O)NR₄(CR₄R₅)_mR₆,

-(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ ali -(CR₄R₅)_rR₆, kjer so alkilni deli lahko v danem primeru substituirani z enim ali več halogeni; m je Odo 2;

nje 1 do 4;

rje 1 do 6;

R₄ in R₅ sta neodvisno izbrana izmed vodika ali C₁₂ alkila;

R₆ je vodik, metil, hidroksil, aril, s halogenom substituiran aril, ariloksiC₁₃ alkil, s halogenom substituiran ariloksiC^ ₃ alkil, indanil, indenil, C_{7 n} policikloalkil, tetrahidrofuranil, furanil, tetrahidropiranil, piranil, tetrahidrotienil, tienil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, C_34J cikloalkil ali C₄₆ cikloalkil, ki vsebuje eno ali dve nenasičeni vezi, kjer so cikloalkilni in heterociklični deli lahko v danem primeru substituirani z 1 do 3 metilnimi skupinami ali eno etilno skupino;

pod pogojem, daje,

a) kadar je R_fi hidroksil, potem je m 2; ali

b) kadar je R₆ hidroksil, potem je r 2 do 6; ali

c) kadar je R₆ 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je m 1 ali 2; ali

d) kadar je R_fi 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je r 1 do 6;

e) kadar je n 1 in m 0, potem je R₆ različen od H v -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆;

X je YR₂, halogen, nitro, NR₄R₅ ali formil amin;

Y je O ali S(O)_m>;

m’ je 0,1 ali 2;

X₂ je O ali NR_g;

X₃ je vodik ali X;

R₂ je neodvisno izbran izmed -CH₃ in -CH₂CH₃, ki sta v danem primeru substituirana z 1 ali več halogeni;

s je 0 do 4;

R₃ je vodik, halogen, C_M alkil, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, s halogenom substituiran Cj ₄- alkil, -CH=CRg,R_g„ ciklopropil, ki je v danem primeru substituiran z R_g>, CN, OR_g, CP^ORg, NR₈R_1o, CP^NRgR^, C(Z’)H, C(O)OR_g, C(O)NR_gR₁₀ ali C=CR₈,;

Z’je O, NR₉, NORg, NCN, C(-CN)₂, CR_gCN, CR_gNO₂, CR₈C(O)OR₈,

CR_gC(O)NRgRg, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉ ali C(-CN)C(O)NR₈R_g;

Z je C(Y’)R₁₄, C(O)OR₁₄, C(Y’)NR_1oR₁₄, C(NR₁₀)NR_wR₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)Rg, C(O)NR_gNR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈Rg, C(NCN)NR₁₀R₁₄, C(NCN)SR₉, (2-, 4- ali 5-imidazolil), (3-, 4- ali

5- pirazolil), (4- ali 5-triazolil[l,2,3j), (3- ali 5-triazolil[l,2,4]), (5-tetrazolil), (2-, 4ali 5-oksazolil), 3-, 4- ali 5-izoksazolil), (3- ali 5-oksadiazolil[l,2,4]), (2-oksadiazolil[1,3,4]), 2-tiadiazolil[l,3,4]), (2-, 4- ali 5-tiazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolidinil), (2-, 4- ali 5-tiazolidinil) ali (2-, 4- ali 5-imidazolidinil); kjer so lahko vsi heterociklični obročni sistemi v danem primeru substituirani enkrat ali večkrat z R₁₄;

Y’ je O ali S;

preostali substituenti za spojine s formulo (II), vključno R_?, q, R₁₂, R₈, R_g„ R₉, R₁₀, ^13’ ^14 in R_1S imajo iste definicije, kot so navedene v zvezi s formulo (I), kjer je to primerno;

pod pogojem, da

f) kadar je R₁₂ N-pirazolil, N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil, N-piperidinil ali N-morfolinil, potem q ni 1; ali

g) kadar je Z C(O)OR₁₄, kjer je R₁₄ nižji alkil in R₃ je CN, potem R^ ni C₁₃alkoksi in X ni halogen, metoksi, etoksi, metiltio ali etiltio;

ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Podroben opis izuma

Ta izum se nanaša tudi na postopek za posredovanje ali inhibiranje encimske aktivnosti (ali katalitske aktivnosti) PDE IV pri sesalcu, ki mu je to potrebno, in na inhibiranje nastajanja TNF pri sesalcu, ki mu je to potrebno, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I) ali (II) sesalcu, ki mu je to potrebno.

Inhibitorji fosfodiesteraze IV so uporabni pri zdravljenju različnih alergijskih in vnetnih bolezni, vključno astme, kroničnega bronhitisa, atipičnega dermatitisa, urtikarije, alergijskega rinitisa, alergijskega konjunktivitisa, pomladnega konjunktivitisa, eozinofilnega granuloma, psoriaze, revmatičnega artritisa, septičnega šoka, ulcerativnega kolitisa, Crohnove bolezni, reperfuzijske poškodbe miokardija in možganov, kroničnega glomerulonefritisa, endotoksičnega šoka in sindroma respiratorne stiske odraslih. Poleg tega so inhibitorji PDE IV uporabni pri zdravljenju diabetesa insipidusa in motenj centralnega živčevja, kot sta depresija in multiinfarktna demenca.

Virusi, katerih zdravljenje obravnavamo tukaj, so tisti, ki tvorijo TNF kot posledico okužbe, ali tisti, ki so občutljivi za inhibicijo, kot z neposrednim ali posrednim zmanjšanjem replikacije, z inhibitorji TNF s formulo (I) ali (II). Taki virusi vključujejo, vendar neomejujoče, HIV-1, HIV-2 in HIV-3, citomegalovirus (CMV), virus gripe, adenovirus in skupino herpes virusov, kot so, vendar neomejujoče, Herpes zoster in Herpes simplex.

Ta izum se bolj določno nanaša na postopek za zdravljenje sesalca, okuženega z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ki obsega dajanja učinkovite količine spojine s formulo (I) ali (II), ki inhibira TNF, takemu sesalcu.

Spojine v smislu izuma lahko uporabimo tudi v zvezi z veterinarskim zdravljenjem živali, torej ne samo ljudi, ki jim je potrebna inhibicija nastajanja TNF. Bolezni, ki jih posreduje TNF, primerne za terapevtsko ali profilaktično zdravljenje živali, vključujejo bolezenska stanja, kot so tista, ki smo jih omenili zgoraj, vendar zlasti virusne infekcije. Primeri takih virusov vključujejo, vendar neomejujoče, virus mačje imunske pomajkljivosti (FIV) in druge retrovirusne okužbe, kot virus konjske kužne anemije, virus kozjega artritisa, visna virus, maedi virus in druge lentiviruse.

Spojine v smislu izuma so uporabne tudi pri zdravljenju okužb s kvasovkami in glivicami, kjer so take kvasovke in glivice občutljive za pozitivni vpliv TNF na njihov razvoj ali bodo izzvale nastajanje (tvorbo) TNF in vivo. Prednostno bolezensko stanje za zdravljenje je glivični menigitis. Poleg tega lahko dajemo spojine s formulo (I) ali (II) v kombinaciji z drugimi izbranimi zdravili za sistemske okužbe s kvasovkami in glivicami. Izbrana zdravila za glivične okužbe vključujejo, vendar neomejujoče, razred spojin, imenovanih polimiksini, kot polimiksin B, razred spojin, imenovanih imidazoli, kot klotrimazol, ekonazol, mikonazol in getokonazol; razred spojin, imenovanih triazoli, kot flukonazol in itranazol, in razred spojin, imenovanih amfotericini, zlasti amfotericin B in liposomski amfotericin B.

Spojine s formulo (I) ali (II) lahko uporabimo tudi za inhibiranje in/ali zmanjšanje toksičnosti protiglivičnega, antibakterijskega ali antivirusnega sredstva tako, da damo učinkovito količino spojine s formulo (I) ali (II) sesalcu, ki mu je tako zdravljenje potrebno. Prednostno dajemo spojino s formulo (I) ali (II) za inhibiranje ali zmanjšanje toksičnosti spojin iz razreda amfotericinov, zlasti amfotericina B.

Prednostne spojine so takele:

Če je Rj za spojine s formulo (I) ali (II) alkil, substituiran z 1 ali več halogeni, sta halogena prednostno fluor in klor, bolj prednostno C₁₄-alkil, substituiran z 1 ali več fluori. Prednostna dolžina alkilne verige, substituirane s halogenom, je 1 ali 2 ogljika, in najbolj prednostni so deli -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₂CHF₂, -CH₂CF₃ in -CH₂CHF₂. Prednostni substituenti Rj za spojine s formulo (I) so CH₂-ciklopropil, CH₂-C₅_₆cikloalkil, C_{4 6}-cikloalkil, C_{7 n}-policikloalkil, (3- ali 4-ciklopentenil), fenil, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali Cj ₂-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, -(01,)^(0)0(0¾)^¾ -(CH₂)j.₃O(CH₂)₀.₂CH₃ in -(C^OH.

Če je izraz Rj (CR₄R₅), sta izraza R₄ in R₅ neodvisno vodik ali alkil. To dopušča razvejenje posameznih metilenskih enot kot (CR₄R₅)_n ali (CR₄R₅)_m; vsaka ponavljajoča se metilenska enota je neodvisna od drugih; npr. (CR₄R₅)_n, kjer je n 2, je lahko npr. -CH₂CH(-CH₃)-. Posamezni atomi vodika ponavljajoče se metilenske enote ali razvejenega ogljikovodika so lahko v danem primeru substituirani neodvisno drug od drugega s fluorom, da dobimo npr. prednostne substitucije za R_p kot je omenjeno zgoraj.

Če je Rj C_? jj-policikloalkil, so primeri zanj biciklo[2.2.1]-heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, triciklo[5.2.1.0^2,6]decil, za katere so dodatni primeri opisani v Saccamano et al., W0 87/06576, objavljeni 5. novembra 1987, in opis te objave je tukaj v celoti vključen kot referenca.

Prednostni izrazi Z so O, NCN, NR₇, NOR₁₄, NOR₁₅, NNR₄R₁₄, NNR₄R₁₅, dimetil ketal ali dime til tio ketal. Bolj prednostna sta O ali NOH.

Prednostne skupine X za formulo (I) so tiste, kjer je X YR, in Y kisik. Prednostna skupina X, za formulo (I) je tista, kjer je X, kisik. Prednostna skupina za formulo (I) je tista, kjer je X₃ vodik. Prednostna skupina R,, kjer je to primerno, je Cj ,-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več halogeni. Atomi halogena so prednostno fluor in klor, bolj predostno fluor. Bolj prednostne skupine R₂ so tiste, kjer je R, metil ali s fluoro substituirani alkili, posebej Cj ,-alkil, kot deli -CF₃, -CHF, ali -CH₂CHF₂. Najbolj prednostna sta dela -CHF, in -0¾.

Prednostni deli R₃ so C(O)NH₂, C=CR_g, CN, C(Z’)H, CH₂OH, CH₂F, CF₂H in CF_g. Bolj prednostna sta C^CH in CN. Z’je prednostno O ali NOR_g.

Prednostni deli R_? vključujejo v danem primeru substituiran -(CH₂)₁₂(ciklopropil), -(CH₂)₀.₂(ciklobutil), -(CH₂)_{0 2}(ciklopentil), -(CH₂)_{0 2}(cikloheksil), -(CH₂)_{0 2}(2-, 3- ali 4-piridil), -(CH₂)₁₂(2-(imidazolil), -(CH₂)₂(4-morfolinil), -(CH₂)₂(4-piperazinil), -(CH₂)₁₂(2-tienil), -(CH₂)₁₂(4-tiazoIil) in -(CH₂)_{0 2}fenil.

Če^Rio in Rn v delu -NR10^Rn skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S, vključujejo, vendar neomejujoče, 1-imidazolilni, 2-(R_g)-limidazolilni, 1-pirazolilni, 3-(R_g)-l-pirazolilni, 1-triazolilni, 2-triazolilni, 5-(R_g)-ltriazolilni, 5-(R_g)-2-triazolilni, 5-(R_g)-l-tetrazolilni, 5-(R_g)-2-tetrazolilni, 1-tetrazolilni, 2-tetrazolilni, morfolinilni, piperazinilni, 4-(R_g)-l-piperazinilni ali pirolilni obroč.

ČeR_g in R₁₄ v delu -NR_gR₁₄ skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, lahko tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S, vključujejo prednostni obroči, vendar neomejujoče,

1-imidazolil, 1-pirazolil, 1-triazolil, 2-triazolil, 1-tetarazolil, 2-tetrazolil, morfolinil, piperazinil in pirolil. Ustrezni obroči so lahko dodatno substituirani, kjer je primerno, na razpoložljivem dušiku ali ogljiku z delom R_?, kot je opisano tukaj za formulo (I). Primeri za take substitucije na ogljiku vključujejo, vendar neomejujoče, 2-(R_?)-l- imidazolil, 4-(R₇)-l-imidazolil, 5-(R₇)-l-imidazolil, 3-(R₇)-l-pirazolil, 4-(R_?)-1-pirazolil, 5-(R₇)-l-pirazolil, 4-(R₇)-2-triazolil, 5-(R₇)-2-triazolil, 4-(R₇)-l-triazolil, 5-(R_?)-l- triazolil, 5-(R₇)-l-tetrazolil in 5-(R₇)-2-tetrazolil. Primerna substitucija na dušiku z R_? vključuje, vendar neomejujoče, l-(R₇)-2-tetrazolil, 2-(R₇)-l-tetrazolil in 4-(R₇)-lpiperazinil. Kjer je to primerno, je lahko obroč substituiran enkrat ali večkrat z R_?.

Prednostne skupine za NR_gR₁₄, ki vsebuje heterocikličen obroč, so 5-(R₁₄)-ltetrazolil, 2-(R₁₄)-l-imidazolil, 5-(R₁₄)-2-tetrazolil, 4-(R₁₄)-l-piperazinil ali 4-(R₁₅)-lpiperazinil.

Prednostni obroči za R₁₃ vključujejo (2-, 4- ali 5-imidazolil), (3-, 4- ali 5-pirazolil), (4ali 5-triazolil[l,2,3]), (3- ali 5-triazolil[l,2,4]), (5-tetrazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolil), (3-, 4- ali 5-izoksazolil), (3- ali 5-oksadiazolil[ 1,2,4]), (2-oksadiazolil[l,3,4]), (2-tiadiazolil[l,3,4j), (2-, 4- ali 5-tiazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolidinil), (2-, 4- ali 5-tiazolidinil) ali (2-, 4- ali 5-imidazolidinil).

Če je skupina R_? v danem primeru substituirana s heterocikličnim obročem, kot imidazolilom, pirazolilom, triazolilom, tetrazolilom ali tiazolilom, je lahko heterociklični obroč sam v danem primeru substituiran z R_g bodisi na razpoložljivem atomu dušika ali ogljika, kot so l-(R_g)-2-imidazolil, l-(R_g)-4-imidazolil, l-(R_g)-5-imidazolil, l-(R_g)3-pirazolil, l-(R_g)-4-pirazolil, l-(R_g)-5-pirazolil, l-(R_g)-4-triazolil ali l-(R_g)-5triazolil. Kjer je to primerno, je lahko obroč substituiran enkrat ali večkrat z R_g.

Prednostne so tiste spojine s formulo (I), kjer je Rj -CH₂-ciklopropil, -CH₂-C₅^cikloalkil, -C₄₆-cikloalkil, tetrahidrofuran-3-il, (3- ali 4-ciklopentenil), benzil ali -C_{3 2}-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, in -(CH₂)₂₄OH; R₂ je metil ali s fluoro substituiran alkil, R₃ je CN ali C=CR_g; in X je XR₂.

Najbolj prednostne so tiste spojine, kjer je R_x -CH₂-ciklopropil, ciklopentil, metil ali CF₂H; R₃ je CN ali C=CH; X je YR₂; Y je kisik; X₂ je kisik; X₃ je vodik in R₂ je CF₂H ali metil.

Prednostna podvrsta spojin s formulo (I) so spojine s formulo (Ia)

(Ia) kjer je

Rj CH₂-ciklopropil, CH₂-C₅^-cikloalkil, C₄₆-cikloalkil, C_{? n}-policikloalkil, (3- ali

4-ciklopentenil), fenil, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali Cj ₂-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, -(CH₂)₁.₃C(O)O(CH₂)₀.₂CH₃, -(CH^^CH^CH., MCH^OH;

X je XR₂, halogen, nitro, NR₄R₅ ali formil amin;

Y je O ali S(O)_m>;

m’ je 0,1 ali 2;

R₂ je -CH₃ ali -CH₂CH₃, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več halogeni;

R₃ je vodik, Cj ₄-alkil, s halogenom substituiran Cj ₄-alkil, CH₂C(O)C(O)N, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, CN, CH₂OR₈, C(Z’)H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₁₀ ali C^CR_g; Z’je O ali NOR_g;

Z je O, NR₇, NOR₁₄, NOR₁₅, NNR₄R₁₄, NNR₄R₁₅, NCN ali =Z je 2-(l,3-ditian), dimetiltio ketal, 2-(l,3-dioksolan) ali dimetil ketal;

R₇je-(CR₄R₅)R,₂ ali C^-alkil, kjer sta R₁₂ ali C_M-alkilna skupina v danem primeru substituirana enkrat ali večkrat s C₁₂-alkilom, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -Si(R₄)₃, -NR₁₀R_n, -C(O)R_g, -CO₂R_g, -OR_g,

-CN, -C(O)NR₁₀R_u, -OqO)NR₁₀R_u, -OC(O)R_g, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R_u, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R_n,

-C(NCN)NR₁₀R_n, -C(NCN)SR₉, -NR_1oC(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R_lp -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m,R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R_lp -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;

q je 0,1 ali 2;

R₁₂ je C_{3 7}-cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), (1- ali 2-imidazolil), piperazinil, morfolinil, (2- ali 3-tienil), (4- ali 5-tiazolil) ali fenil;

R_g je neodvisno izbran izmed vodika ali R₉;

R₉ je C^-alkil, kije v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori;

^Ri_Oje OR₈aliR_lp

R_n je vodik ali Cj^-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R₁₀ in Rjj kot NRj₀R_lp lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;

R₁₃ je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 Cj ₂-alkilnima skupinama;

R₁₄ je vodik ali R_?; ali če sta R_g in R₁₄ kot NR_gR₁₄, lahko skupaj z dušikom tvorita 5do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru en ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;

R₁₅ je C(O)R₁₄, C(O)NR₄R₁₄, S(O)₂R_? ali S(O)₂NR₄ ^R14;

pod pogojem, da

a) kadar je Z O, X je YR₂, Y je kisik, R₂ je CH₃ in Rj je CH₃, potem je R₃ različen odCN;

b) kadar je R₁₂ N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil ali N-morfolinil, potem q ni 1;

ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

V primerih prikazane prednostne spojine s formulo (I) so:

4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-on;

4-ciano-4-(3-difluorometoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on;

4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on; 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on oksim; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on; 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan- 1-on dimetil ketal;

4- (3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil) -4-formilcikloheksan-1 -on dimetil ketal; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(hidroksimetil)cikloheksan-l-on; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(hidroksimetil)cikloheksan-l-on dimetil ketal: 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(fluorometil)cikloheksan-l-on; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(fluorometil)cikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-aminokarbonil-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on; 4-aminokarbonil-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-etinilcikloheks-l-on dimetil ketal; 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on; 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan- 1-on dimetil ketal; 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-(3,4-bisdifluorometoksi)-4-etinilcikloheks-l-on dimetil ketal; 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-(oksamidometil)cikloheksan-l-on; 4-aminometil-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-(oksamidometil)cikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-ciano-4-[3-ciklopentiloksi-4-(4-fluorobenziloksi)fenil]cikloheksan-l-on; 4-ciano-4-[3-ciklopentiloksi-4-(4-fluorobenziloksi)fenil]cikloheksan-l-on oksim; 4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on; 4-ciano-4-(3-ciklopropmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on oksim.

Prednostne skupine Z so za spojine s formulo (II) C(O)R₁₄, C(O)OR₁₄,

C(O)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈,

C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈,

C(NCN)NR_1oR₁₄, C(NCN)SR₉, (1-, 4- ali 5-{R₁₄}-2-imidazolil), (1-, 4- ali 5-{R₁₄}-316 pirazolil), (1-, 2- ali 5-{R₁₄}-4-triazolil[l,2,3]), (1-, 2-, 4- ali 5-{R₁₄}-3triazolil[l,2,4j), (1- ali 2-{R₁₄}-5-tetrazolil), (4- ali 5-{R₁₄}-2-oksazoliI), (3- ali 4-{R₁₄}-5-izoksazolil), (3-{R₁₄}-5-oksadiazolil[l,2,4j), (5-{R₁₄}-3-oksadiazolil[l,2,4j), (5-{R₁₄}-2-oksadiazolil[l,3,4]), (5-{R₁₄}-2-tiadiazolil[l,3,4]), (4- ali 5-{R₁₄}-2-tiazolil), (4- ali 5-{R₁₄}-2-oksazolidinil), (4- ali 5-{R₁₄}-2-tiazolidinil), (1-, 4- ali 5-{R₁₄}-2-imidazolidinil). Preostali prednostni substituenti za spojine s formulo (II) so enaki, kot tisti, ki so navedeni zgoraj za spojine s formulo (I), kjer je to primerno.

V primerih prikazane prednostne spojine s formulo (II) so:

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-2-karbometoksi-4-cianocikloheksan-l-on;

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-difluorometoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan1- on;

2- karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan1- on;

2- aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on; 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2-[2-(trimetilsilil)etoksikarbonil)]-cikloheksan-l-on;

2-karboksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on; 4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2,4-dicianocikloheksan-l-on in

2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi)-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on.

Razumljivo je, da lahko nekatere od spojin s formulo (I) in (II) obstojajo tako v racemični kot v optično aktivnih oblikah; nekatere lahko obstojajo tudi kot razločne diastereomerne oblike, ki imajo razločne fizikalne in biološke lastnosti. Za vse te spojine je mišljeno, da so v obsegu pričujočega izuma.

Nekatere spojine s formulo (I) ali (II) lahko obstoje v tavtomerni obliki, kot enol. To lahko predstavimo tako, da je =0 v eksociklični legi glede na cikloheksanov obroč (ali

Η

Ο v nasprotju z enodcikličnim delom ali delom -C(-OH)=C(R)-, kjer je cikloheksanov obroč sedaj nenasičen v legi 1-2, to je cikloheks-l-en, ali in R je H v formuli (I) ali Z v formuli (II). Razumljivo je tudi, da je lahko lega 2 v obroču v endociklični obliki substituirana (R) kot v spojinah s formulo (II).

Izrazi Cj ₃alkil, C_{x 4}alkil, C_x6alkil ali alkil, kot jih uporabljamo tukaj, vključujejo tako radikale z nerazvejeno kot z razvejeno verigo z 1 do 10 členi, ki vključujejo, v kolikor dolžina verige ni omejena nanje, vendar neomejujoče, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek.butil, izobutil, terc.butil ipd.

Alkenil vključuje radikale z 1 do 6 ogljiki z nerazvejeno ali razvejeno verigo, ki vključujejo, v kolikor dolžina verige ni omejena nanjo, vendar neomejujoče, vinil,

1-propenil, 2-propenil, 2-propinil ali 3-metil-2-propenil.

Izraz cikloalkil ali cikloalkil alkil vključuje skupine s 3 do 7 atomi ogljika, kot so ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopentil ali cikloheksil.

Aril ali aralkil pomeni, v kolikor ni navedeno drugače, aromatski obroč ali obročni sistem s 6 do 10 atomi ogljika, kot fenil, benzil, fenetil ali naftil. Prednostno je aril monocikličen, npr. fenil. Alkilna veriga vključuje radikale z 1 do 4 atomi ogljika tako z nerazvejeno kot z razvejeno verigo.

Heteroaril pomeni aromatski obročni sistem, ki vsebuje enega ali več heteroatomov, kot imidazolil, triazolil, oksazolil, piridil, pirimidil, pirazolil, pirolil, furanil ali tienil.

Halo pomeni vse halogene, t.j. kloro, fluoro, bromo ali jodo.

Izraz ki inhibira nastajanje IL-1 ali ki inhibira nastajanje TNF pomeni:

a) znižanje pretiranih nivojev IL-1 oz. TNF in vivo pri človeku na normalne ali pod normalne nivoje z inhibiranjem sproščanja IL-1 in vivo v vseh celicah, vključno, vendar neomejujoče, z monociti ali makrofagi;

b) regulacijo navzdol - pri translacijskem ali transkripcijskem nivoju - pretiranih nivojev IL-1 oz. TNF in vivo pri človeku na normalne ali pod normalne nivoje; ali

c) regulacijo navzdol, z inhibiranjem direktne sinteze nivojev IL-1 ali TNF kot posttranslacijskega dogodka.

Izraz s TNF posredovana bolezen ali bolezenska stanja pomeni katerokoli in vsa bolezenska stanja, pri katerih igra TNF določeno vlogo, bodisi z nastajanjem samega TNF bodisi s tem, da TNF povzroči sproščanje še drugega citokina, kakršen je, vendar neomejujoče, IL-1 ali IL-6. Bolezensko stanje, v katerem je IL-1 npr. glavna komponenta in ki se izloča kot odgovor na TNF ali katerega nastanek ali delovanje kot odgovor na TNF poslabšuje to bolezensko stanje, bomo zato smatrali kot bolezensko stanje, posredovano s TNF. Ker ima TNF-/3 (znan tudi kot limfotoksin) stukturno tesno homolognost s TNF-α (ki je znan tudi kot kahektin), in ker vsak inducira podobne biološke odzive in se veže na isti celični receptor, inhibirajo spojine v smislu izuma tako TNF-α kot TNF-β in zato govorimo tukaj o njih kolektivno kot o TNF, v kolikor ni posebej označeno drugače. Prednostno inhibirajo TNF-a.

Citokin pomeni katerikoli izločeni polipeptid, ki vpliva na funkcije celic, in je molekula, ki modulira medsebojno delovanje med celicami pri imunskih, vnetnih ali hematopoetičnih odzivih. Citokin vključuje, vendar neomejujoče, monokine in limfokine ne glede na to, katere celice jih proizvajajo.

Citokin, ki ga inhibira pričujoči izum, za uporabo pri zdravljenju človeka, okuženega s HIV, mora biti citokin, ki je udeležen pri (a) iniciaciji in/ali vzdrževanju aktivacije celic T in/ali ekspresiji in/ali replikaciji gena HIV, ki ga posreduje aktivirana celica T, in/ali (b) pri katerem koli problemu, kije povezan z boleznijo, ki jo posreduje citokin, kot je kaheksija ali mišična degeneracija. Prednostno je ta citokin TNF-a.

Vse spojine s formulama (I) in (II) so uporabne pri postopku za inhibiranje nastajanja TNF, prednostno v makrofagih, monocitih ali makrofagih in monocitih, v sesalcih, vključno ljudeh, ki jim je to potrebno. Vse spojine s formulama (I) in (II) so uporabne pri postopku za inhibiranje ali posredovanje encimske ali katalitske aktivnosti PDE IV in pri zdravljenju bolezenskih stanj, ki jih ta posreduje.

Postopki za pripravo

Pripravo spojin s formulo (I) lahko izvede strokovnjak s tega področja v skladu s postopki, opisanimi v primerih niže. Pripravo katerihkoli preostalih spojin s formulo (I), ki tam ni opisana, lahko izvedemo po analognih postopkih, ki so opisani tukaj in ki obsegajo:

a) za spojine, kjer sta X in Xj različna od Br, J, NO₂, amina, formilamina ali S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, presnovo spojine s formulo (2)

kjer Rj pomeni Rj, kot je definiran v zvezi s formulo (I) ali skupino, ki se jo da pretvoriti v Rj, in X pomeni X, kot je definiran v zvezi s formulo (I), ah skupino, ki se jo da pretvoriti v X, in X₃ pomeni X_y kot je definiran v zvezi s formulo (I), ali skupino, ki se jo da pretvoriti v Xy in je Xj H, z litijevim halidom in silil halidom v primernem topilu, ki ji sledi redukcija s primernim reducentom, kot siloksanom, da dobimo spojino s formulo (3), kjer je X₄ halid. Alternativno da redukcija spojine s formulo (2), kjer je Xj H, s primernim reducentom, kot natrijevim borohidridom, spojino s formulo (3), kjer je X₄ OH. Presnova take spojine s formulo (3) z npr. fosforjevim trikloridom, tionil kloridom, fosforjevim tribromidom, bakrovim(n) bromidom ali ogljikovim tetrabromidom in trifenilfosfinom tudi da spojino s formulo (3), kjer je X₄ halid;

spodrinjenje halida s cianidom da spojino s formulo (3), kjer je X₄ CN. Presnova spojine s formulo (3), kjer je X₄ CN, s prebitkom akrilata, kot metil, etil, fenil, benzil ali t-butil akrilata, v prisotnosti baze, kot prebitka kovinskega hidrida, ali kataliza ali prebitek kvatemame aminske baze, kot benziltrimetilamonijevega hidroksida, v primernem topilu, ki ne reagira, kot tetrahidrofuranu ali 1,2-dimetoksietanu, če uporabimo bazo kovinskega hidrida, ali v teh topilih ali acetonitrilu, če uporabimo kvaternarno aminsko bazo, da nato spojino s formulo (4), v kateri je X₄ CN in je R₁₆ alkilna, fenilna ali benzilna skupina.

Presnova spojine s formulo (4) z bazo, kot prebitnim kovinskim hidridom, v primernem topilu, ki ne reagira, kot tetrahidrofuranu ali 1,2-dimetoksietanu, pri zvišani temperaturi, da nato spojino s formulo (5), kjer je X₄ CN in je R₁₆ alkilna, fenilna ali benzilna skupina;

Alternativno lahko spojino s formulo (5) [podskupina spojin s formulo (II)] dobimo direktno iz spojine s formulo (3), kjer sta X₄ in R₁₆ taka, kot je opisano zgoraj, s presnovo s prebitkom akrilata, kot metil, etil, fenil, benzil ali t-butil akrilata, s prebitkom baze, kot kovinskega hidrida, v primernem topilu, ki ne reagira, kot tetrahidrofuranu ali 1,2-dimetoksietanu, pri zvišani temperaturi.

Obdelava spojine s formulo (5), npr. z natrijevim kloridom v vodnem dimetilsulfoksidu pri zvišani temperaturi, ima za posledico umiljenje in dekarboksilacijo estrskega dela, da dobimo spojino s formulo (I), v kateri je R₃ CN in je Z O. Alternativno lahko spojino s formulo (2), kjer je Χ_χ H, pretvorimo v homologno spojino s formulo (3), kjer je X₄ COOR_1?, po številnih postopkih, ki so v stroki znani, kot je reakcija z metil metilsulfinil-metil sulfidom in bazo, kot natrijevim hidroksidom, ki ji sledi obdelava z npr. alkoholno (R_1?OH) kislino. Presnova take spojine s formulo (3), kjer je X₄ COOR₁₇, s prebitkom akrilata, kot metil, etil, fenil, benzil ali t-butil akrilata, in s prebitkom baze, kot kovinskega hidrida, v primernem topilu, ki ne reagira, kot tetrahidrofuranu ali 1,2-dimetoksietanu, da spojino s formulo (4), kjer je X₄ COOR₁₇ in sta R₁₆ in R_1? neodvisno alkilna, fenilna ali benzilna skupina. Presnova spojine s formulo (4), kjer je X₄ COOR_1? in sta R₁₆ in R_J? neodvisno alkilna, fenilna ali benzilna skupina, z bazo, kot prebitkom kovinskega hidrida, v primernem topilu, ki ne reagira, kot tetrahidrofuranu ali 1,2-dimetoksietanu, pri zvišani temperaturi, da nato spojino s formulo (5), kjer je Χ_χ COOR₁₇ in sta R₁₆ in R_1? neodvisno alkilna, fenilna ali benzilna skupina. Obdelava take spojine s formulo (5) z npr. natrijevim kloridom v vodnem dimetilsulfoksidu pri zvišani temperaturi ima za posledico umiljenje in dekarboksiliranje /3-ketoestrskega dela, da dobimo spojino s formulo (I) kjer je R₃ COOR_1? in je Z O, čeprav bomo pri določenih reakcijskih pogojih dobili tudi nekaj spojin s formulo (I), kjer je R₃ COOH in je Z O. Karboksilno skupino take spojine s formulo (I) lahko nato pretvorimo v več estrov, v katerih je R₃ COOR_g, ali amidov, v katerih je R₃ CONR_gR_g, pri čemer lahko uporabimo katerokoli od zelo različnih variant standardnih pretvorb, ki so znane v stroki. V nekaterih primerih lahko keto karbonil take spojine s formulo (I) zahteva zaščito, kot npr. ketal, pred tvorbo estra ali amida, s sprostitvijo zaščitenega ketona pri primernih blagih kislinskih pogojih kot končne stopnje. Enostavni amidni derivat, tisti, v katerem je R₃ CONH₂ in je Z O, lahko po primerni zaščiti ketona obdelamo z dehidratirnim sredstvom, da dobimo po odstranitvi zaščite s ketona spojino s formulo (I), v kateri je R_g CN in je Z O.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ CHO in je Z O, lahko pripravimo iz spojine s formulo (I), v kateri je R₃ CN in je Z O, po primerni zaščiti ketona kot npr. ketala, ki ji sledi redukcija dela CN z npr. diizobutilaluminijevim hidridom, ki ji sledi primerna predelava in odstranitev zaščite s ketona.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ CH₂OH in je Z O, lahko pripravimo z redukcijo spojine s formulo (I), v kateri je R₃ CHO in je =Z ketalna zaščitna skupina, npr. z natrijevim borohidridom, ki ji sledi primerna predelava in odstranitev zaščite s ketona.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ CH₂NR_gR_g in je Z O, lahko pripravimo z redukcijo spojine s formulo (I), v kateri je R₃ CN in je =Z ketalna zaščitna skupina, z npr. litijevim aluminijevim hidridom ali vodikom v prisotnosti katalizatorja, ki ji sledi primerna predelava, standardno alkiliranje z R_g in nato odstranitev zaščite s ketona.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ OH in je Z O, lahko pripravimo iz spojine s formulo (I), v kateri je R₃ CHO in je =Z ketalna zaščitna skupina, z npr. Bayer-Villigerjevo oksidacijo aldehida in umiljenjem estra, da dobimo spojino s formulo (I), v kateri je R₃ OH in je =Z ketalna zaščitna skupina, ki mu sledi odstranitev zaščite s ketona.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ halogen in je Z O, lahko pripravimo iz spojine s formulo (I), v kateri je R₃ OH in je =Z ketalna zaščitna skupina, npr. z dehidratacijo do olefina in dodatkom halogenovodikove kisline, da dobimo spojino s formulo (I), v kateri je R₃ halogen in je = Z ketalna zaščitna skupina, ki mu sledi odstranitev zaščite s ketona.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ C=CR_g, in je Z O, lahko pripravimo iz spojine s formulo (I), v kateri je R₃ CHO in je =Z ketalna zaščitna skupina, s presnovo z zmesjo dimetil (diazometil)fosfonata in kalijevega t-butoksida ali druge primerne baze, v inertnem topilu, kot tetrahidrofuranu, pri znižani temperaturi, ki ji sledi primerna predelava in odstranitev zaščite s ketona, da dobimo spojine s formulo (I), kjer je R₃ C=CH; alternativno dobimo pred odstranitvijo zaščite s ketona, z alkiliranjem acetilena pod primernimi pogoji z močno bazo in nato alkilirnim sredstvom R_gL, kjer je L odhodna skupina in R_g, ni H, ki ji sledi odstranitev zaščite s ketona, spojine s formulo (I), kjer je R₃ C=CR_g„

Spojine s formulo (I), kjer je R_g CH₂F in je Z O, lahko pripravimo iz spojine s formulo (I), kjer je R₃ CH₂OH in je =Z ketalna zaščitna skupina, z obdelavo z dietilaminožveplovim trifluoridom (DAST), ki ji sledi odstranitev zaščite s ketona.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ CHO in je Z O, lahko pripravimo iz spojine s formulo (I), kjer je R₃ CHF₂ in je =Z ketalna zaščitna skupina, z obdelavo z dietilaminožveplovim trifluoridom (DAST), kiji sledi odstranitev zaščite s ketona.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ CF₃ in je Z O, lahko pripravimo iz spojine s formulo (3), kjer je CF₃, ob uporabi postopkov, opisanih zgoraj za pripravo spojin s formulo (I), kjer je R₃ CN ali COOR₁₆ in je Z O; spojino s formulo (3), kjer je CF₃, lahko po njeni plati pripravimo iz spojine s formulo (2), kjer je Χ_χ H, bodisi elektrokemijsko po metodi po Shono et al., J. Org. Chem., 56:2-4, 1991, ali z obdelavo spojine s formulo (6)

kjer je X₅ npr. brom, z metalizirnim sredstvom, kot alkillitijem, v inertnem topilu, kot tetrahidrofuranu ali 1,2-dimetoksietanu, pri -78°C, in nato s trifluoroocetno kislino ali difluoroocetno kislino po metodi po Nada et al., Izvest, 71,1959: Chem. Abstr., 53, št. 14977 in 53, št. 17933, 1959, da dobimo spojino s formulo (2), kjer je Xj CF₃, ki jo nato tioketaliziramo z npr. 1,3-propanditiolom in nato desulfuriziramo z npr. Raneyevim nikljem.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ C_x alkil in je Z O, lahko pripravimo iz spojine s formulo (I), kjer je R₃ CH₂OH in je =Z zaščiten keton, z reduktivnim odstranjenjem alkohola z litijem v amoniaku, z aluminijevim hidridom, ali s pretvorbo alkohola v ustrezni tiokarbamat, ki ji sledi redukcija z npr. tributilkositrovim hidridom ali trialkilsilil hidridom in odstranitev zaščite s ketona; alternativno lahko spojine s formulo (I), kjer je R₃ C_x alkil in je Z O, pripravimo iz spojine s formulo (I), kjer je R₃ CHO in je =Z zaščiten keton, s tvorbo tioketala, desulfurizacijo in odstranitvijo zaščite s ketala.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ C_{2 4}-alkil ali s halogenom substituiran C_{2 4}-alkil in je Z O, lahko pripravimo z analognimi postopki deoksigeniranja iz ustreznega alkohola, ki izvira iz presnove spojine s formulo (I), kjer je R₃ CHO in je =Z zaščiten keton, z metalalkilnim ali s halogenom substituiranim C₂₄-metalalkilnim reagentom in temu sledečo odstranitvijo zaščite, da sprostimo =Z keton.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ vinil in je Z O, lahko pripravimo npr. z Wittigovo ali drugo reakcijo olefiniranja spojine s formulo (I), kjer je R₃ CHO in je =Z zaščiten keton, in temu sledečo odstranitvijo zaščite, da sprostimo =Z keton.

Spojine s formulo (I), kjer je R₃ ciklopropil in je Z O, lahko pripravimo iz spojine s formulo (I), kjer je R₃ vinil in je =Z zaščiten keton, s presnovo z npr. metilen jodidom in dvojico cink-baker, in temu sledečo odstranitvijo zaščite, da sprostimo =Z keton.

Alternativno lahko določene spojine s formulo (I), kjer je Z O in je R₃ COOR₈ (ali COOR₁₆), pripravimo tako, da reduciramo dvojno vez cikloheksenonskih sintetičnih intermediatov, dobljenih po metodi po Parkinsonu in Pinheyu, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1053-7, 1991, ki je tu v celoti vključena kot referenca. Podobna redukcija dvojne vezi ustreznih sintetičnih intermediatov, kjer je R₃ CN, izvedenih z analognimi postopki ob uporabi 4-ciano-3-cikloheksen-l-ona in/ali 4-ciano-2-cikloheksen1-ona, lahko da določene spojine s formulo (I), kjer je Z O in je R₃ CN.

Večino spojin s formulo (I), kjer Z ni O, pripravimo iz ustreznih spojin s formulo (I), kjer je Z O, s pretvorbo z ustreznim aminom, alkoholom ali tiolom, v prisotnosti katalizatorja, ali z odstranitvijo vode, če je potrebno, kot je opisano v postopkih, opisanih v primerih niže. Vendar pa lahko, če je R₃ CHO, ta skupina R₃ zahteva med presnovo zaščito, npr. kot ketal, nato pa odstranitev zaščite.

b) Spojine s formulo (I), kjer je X ali X₃ formil amin in je Z O, lahko pripravimo s formiliranjem - kot zadnje stopnje - spojine, kjer je =Z zaščiten keton in X NH₂, dobljene z odstranitvijo zaščitne skupine z aminske funkcije; take zaščitne skupine so strokovnjaku s tega področja dobro znane, glej Greene, T. in Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York (1991).

c) Spojine s formulo (I), kjer je X ali X₃ Br ali J in je Z O, lahko pripravimo iz amina, s katerega smo podobno odstranili zaščito, z diazotiranjem amina in zamenjavo diazonija preko Sandmeyerjeve reakcije.

d) Spojine s formulo (I), kjer je X ali X^ NO₂ in je Z O, lahko pripravimo iz amina, s katerega smo podobno odstranili zaščito, z oksidacijo amino skupine v nitro skupino.

e) Spojine s formulo (I), kjer je Y S(O)m’, kadar je m’ 1 ali 2, in je Z O, lahko pripravimo iz spojin s formulo (I), kjer je Y S, z oksidacijo dela SR₂ pri pogojih, ki so strokovnjaku dobro znani.

Spojine s formulo (II), kjer je R₁₄ v C(O)OR₁₄ skupine Z različen od alkilne, fenilne ali benzilne skupine, dobimo iz spojin s formulo (5) ali iz drugih spojin s formulo (II) po standardnih postopkih preestrenja. Podobno lahko pripravimo druge spojine s formulo (II), npr. Z amide, aldehide, ketone, hidrazide itd., iz drugih spojin s formulo (II), npr. s standardno manipulacijo funkcionalne skupine na skupini Z, bodisi pred manipulacijo funkcionalne skupine skupine R₃ ali po njej. V nekaterih primerih je lahko potrebna med manipulacijo funkcionalnih skupin skupine Z primerna zaščita določenih kemično občutljivih skupin R₃ in/ali keto (=O) dela s formulo (II) in temu sledeča odstranitev zaščite, da dobimo želeno spojino s formulo (II). Nekatere take manipulacije skupine Z lahko izvedemo po postopkih, opisanih v US prijavi št. 862 030, vloženi 2.aprila 1992, ki je istočasno v postopku preizkušanja, in v njeni ustrezni delni nadaljevalni prijavi USSN 968,762, vloženi 30.oktobra 1992. V drugih primerih lahko nekatere spojine s formulo (II) pretvorimo v druge spojine s formulo (II) z manipulacijo skupine R₃ ob uporabi zgoraj opisanih splošnih tehnik in, če je potrebno, ob uporabi primerne zaščite in odstranitve zaščite s kemijsko občutljivih funkcionalnosti, kot keto (=0) dela ali kemijsko občutljivih delov skupine Z. Nekatere spojine s formulo (II) lahko pripravimo tudi s presnovo primerne spojine s formulo (I) s primerno bazo v primernih razmerjih pri primernih pogojih, ki ji sledi presnova s haloformiatom, kot metil ali etil kloroformiatom, ali z obdelavo primerne spojine s formulo (I) z metil metoksimagnezijevim karbonatom; take spojine s formulo (II) lahko nato pretvorimo po više in niže opisanih tehnikah v druge spojine s formulo (II).

Poleg tega lahko nekatere spojine s formulo (II) pripravimo s presnovo spojine s formulo (3), kjer R_x pomeni R_p kot je definiran v zvezi s formulo (I), ali skupino, ki se jo da pretvoriti v R_p in X, in X₃ pomeni X, X₂ in kot so definirani v zvezi s formulo (I), ali skupino, ki se jo da pretvoriti ali X_y in R₃ pomeni R₃, kot je definiran v zvezi s formulo (I), ali skupino, ki se jo da pretvoriti v R₃, in je X₄ CN, s prebitkom akrilonitrila v prisotnosti baze, kot prebitka kovinskega hidrida, ali katalitske ali prebitne kvaternarne aminske baze, kot benziltrimetilamonijevega hidroksida, v primernem topilu, ki ne reagira, kot tetrahidrofuranu ali 1,2dimetoksietanu, če uporabimo bazo kovinskega hidrida, ali v teh topilih ali acetonitrilu, če uporabimo kvaternarno aminsko bazo, da dobimo spojino s formulo (Ό

kjer je X₄ CN. Presnova spojine s formulo (7) z bazo, kot prebitnim kovinskim hidridom, v primernem topilu, ki ne reagira, kot tetrahidrofuranu ali 1,2-dimetoksietanu, pri zvišani temperaturi, da nato spojino s formulo (8)

kjer je X₄ CN in sta X₅ in X₆ oba H. Alternativno lahko spojino s formulo (8) dobimo direktno iz spojine s formulo (7), kjer je X₄ tak, kot je opisano zgoraj, s presnovo s prebitkom v danem primeru z R₂ substituiranega akrilonitrila, s prebitkom baze, kot kovinskega hidrida, v primernem topilu, ki ne reagira, kot tetrahidrofuranu ali 1,2-dimetoksietanu, pri zvišani temperaturi.

Obdelava spojine s formulo (8) s kislino, npr. 6N klorovodikovo kislino, pri sobni ali zvišani temperaturi, v topilu, kot etanolu, s sotopilom ali brez njega, kot s klorofor-

kjer je X₅ H, pripravimo tako, da segrevamo spojine s formulo (9) v raztopini hidrazojske kisline, pripravljeni in situ, npr. s primešanjem azida alkalijske kovine, kot natrijevega azida, in amonijevega halogenida, kot trietilamin hidroklorida, v polarnem neprotičnem topilu, kot N-metilpirolidinonu.

Z uporabo niza zgoraj opisanih reakcij, začenši z reakcijo ustrezne spojine s formulo (3), vendar z 2-(R₂)- ali 3-(R₂)-akrilatom, dobimo ustrezno in zapored 2,6-(R₂)₂- ali

3,5-(R2)₂-pimelate s formulo (4), 2,6-(R₂)₂- ali 3,5-(R₂)₂-2-(COOR₁₆)-cikloheksanone s formulo (5) in nato 2,6-(R₂)₂- ali 3,5-(R₂)₂-cikloheksanone s formulo (I). Podobno dobimo, začenši s presnovo primerne spojine s formulo (3), vendar z 2,3-(R2)₂- ali

3,3-(R₂)₂-akrilatom, ustrezno in zapored, 2,3,5,6-(R₂)₄- ali 3,3,5,5-(R₂)₄-pimelate s formulo (4), 2,3,5,6-(R₂)₄- ali 3,3,5,5-(R₂)₄-2-(COOR₁₆)-cikloheksanone s formulo (5) in nato 2,3,5,6-(R₂)₄- ali 3,3,5,5-(R₂)₄-cikloheksanone s formulo (I). Podobno dobimo začenši s presnovo primerne spojine s formulo (3), vendar z zmesjo primernih akrilatov, npr. metil akrilata in metil 3-(R₂)- ah 2,3-(R₂)₂-akrilata, ustrezno in zapored npr. 3-(R₂)- ali 2,3-(R₂)₂-pimelate s formulo (4), 3-(R₂)-, 5-(R₂)-, 5,6-(R₂)₂- ali 2,3(R₂)₂-2-(COOR₁₆)-cikloheksanone s formulo (5) in nato 3-(R₂)- ali 2,3-(R₂)₂-(R₂)₄27 cikloheksanone s formulo (I). Alternativno da presnova primerne spojine s formulo (I) s primemo bazo v primernih razmerjih v primernih pogojih, ki ji sledi presnova z alkilimim sredstvom R_?L, kjer je L odhodna skupina, 2-(R₂)-, 2,2-(R^₂-, 2,6-(R₂)₂oziroma 2,2,6,6-(R₂)₄-cikloheksanone s formulo (I). Podobna presnova primerno alkilirane spojine s formulo (I), npr. 3,5-(R₂)₂- ali 2,6-(R2)₂-cikloheksanona, da npr.

2,3,5-(R₂)₃- oziroma 2,2,6-(R₂)₃-cikloheksanon s formulo (I). Podobno da podobna presnova spojine s formulo (5), npr. 2-(R₂)-, 2,6-(R₂)₂- ali 2,6,6-(R2)₃-2-(COOR₁₆)cikloheksanone s formulo (5). Take spojine s formulo (5) lahko nato pretvorimo v ustrezne spojine s formulo (I) z umiljenjem estra in dekarboksilacijo, kot je opisano zgoraj. Take spojine s formulo (I) lahko nato pretvorimo v druge spojine s formulo (I) ob uporabi splošnih tehnik in, če je potrebno, ustrezne zaščite in odstranitve zaščite s kemijsko občutljivih funkcionalnosti, opisanih zgoraj. Podobno lahko take spojine s formulo (II) pretvorimo v druge spojine s formulo (II) ob uporabi splošnih tehnik in, če je potrebno, primerne zaščite in odstranitve zaščite s kemijsko občutljivih funkcionalnosti, opisanih zgoraj.

Sledeče primere navajamo, da bi ponazorili, kako pripraviti spojine v smislu izuma, in metode za določitev terapevtske aktivnosti, ki je z njimi povezana. Ti primeri niso namenjeni zato, da bi kakorkoli omejevali izum, njihov smoter je bolj ilustrativen kot omejevalen.

PRIMERI

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-cikloheksan-l-on la. (3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)acetonitril. K raztopini 3-ciklopentiloksi4-metoksibenzaldehida (20 g, 90,8 mmola) v acetonitrilu (100 ml) smo dodali litijev bromid (15 g, 173 mmolov) in nato po kapljicah trimetilsililklorid (17,4 ml, 137 mmolov). Po 15 min smo reakcijsko zmes ohladili na 0°C, dodali po kapljicah 1,1,3,3tetrametildisiloksan (26,7 ml, 151 mmolov) in nastalo zmes pustili, da seje segrela na sobno temperaturo. Po 3 h mešanja smo zmes ločili v dva sloja. Spodnji sloj smo odstranili, razredčili z metilen kloridom in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo koncentrirali pod zmanjšanim tlakom, raztopili v metilen kloridu in ponovno filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili svetlo rumeno ijavo olje. K raztopini tega neprečiščenega a-bromo-3-ciklopentiloksi-4-metoksitoluena v dimetilformamidu (160 ml) smo pod atmosfero argona dodali natrijev cianid (10,1 g, 206 mmolov), nastalo zmes mešali pri sobni temperaturi 18 h, jo nato zlili v mrzlo vodo (600 ml) in ekstrahirali trikrat z etrom. Organski ekstrakt smo sprali trikrat z vodo, enkrat s slanico in ga sušili (kalijev karbonat). Topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo in eluirali z 10 % etil acetata/heksani, da smo dobili sivo belo trdno snov (17,7 g, 84 %): tal. 32-34°C. Izolirali smo tudi dodatno množino (1,3 g) rahlo onečiščenega materiala.

lb. Dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pimelat. K raztopini (3ciklopentiloksi-4-metoksifenil)acetonitrila (7 g, 30,3 mmola) v acetonitrilu (200 ml) smo pod atmosfero argona dodali 40 %-no raztopino Tritona-B v metanolu (1,4 ml, 3,03 mmola) in zmes segreli do refluksa. Previdno smo dodali metil akrilat (27 ml, 303 mmole), reakcijsko zmes vzdrževali pri refluksu 5 h in nato ohladili. Zmes smo razredčili z etrom, sprali enkrat z 1 N klorovodikovo kislino in enkrat s slanico, sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Trdni preostanek smo triturirali s 5 % etanolom/heksanom, da smo dobili belo trdno snov (9 g, 74 %): tal. 81-82°C; iz filtrata smo dobili tudi dodatnih 1,1 g (9 %).

Analiza: Izrač. za C^H^NO^ C 65,49, H 7,25, N 3,47; ugot.: C 65,47, H 7,11,

N 3,49.

lc. 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on.

K raztopini dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pimelata (5,9 g, 14,6 mmola) v suhem 1,2-dimetoksietanu (120 ml) smo pod atmosfero argona dodali natrijev hidrid (80 %-na suspenzija v mineralnem olju, 1,05 g, 43,8 mmola). Zmes smo segrevali do refluksa 4,5 h, jo nato ohladili na sobno temperaturi in mešali 16 h. Dodali smo vodo in reakcijsko zmes porazdelili med etrom in nakisano vodo. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 3:1 heksani/etil acetatom, da smo dobili belo peno (4,9 g, 93 %).

Analiza: Izrač. za C₁₉H₂₃NO₃.1/4H₂O: C 67,09, H 6,84, N 3,72; ugot.: C 66,92, H 6,61, N 3,74.

PRIMER 2

4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-2-karbometoksi-4-cianocikloheksan-l-on

2a. 3,4-bisdifluorometoksibenzaldehid. Med močnim mešanjem smo zmes 3,4dihidroksibenzaldehida (40 g, 290 mmolov) in uprašenega kalijevega karbonata (120 g, 870 mmolov) v dimetilformamidu (500 ml) segrevali pod atmosfero klorodifluorometana pri 80°C 7 h in jo nato mešali pri sobni temperaturi preko noči. Zmes smo razredčili z etrom in filtrirali. Filtrat smo koncentrirali pod zmanjšanim tlakom, preostanek porazdelili med etrom in vodnim kalijevim karbonatom in ekstrahirali petkrat z etrom. Organski ekstrakt smo sprali z vodnim kalijevim karbonatom in sušili (kalijev karbonat). Topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 4:1 heksani/etrom, da smo dobili olje (26,2 g, 38 %).

2b. 3.4-bisdifluorometoksibenzil alkohol. 3,4-bisdifluorometoksibenzaldehid (26,2 g, 110 mmolov) v absolutnem etanolu (150 ml) smo obdelovali pod atmosfero argona 0,5 h z natrijevim borohidridom (8,32 g, 220 mmolov). Dodali smo 10 %-ni natrijev hidroksid (130 ml), etanol odstranili v vakuumu, zmes porazdelili med etrom in vodo in ekstrahirali dvakrat z etrom. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in uparili do svetlo rumenega olja (26,4 g, 100 %).

2c. 2-(3.4-bisdifluorometoksifenil)acetonitril. Raztopino 3,4-bisdifluorometoksibenzil alkohola (26,4 g, 110 mmolov) in piridina (9,79 ml, 120 mmolov) v kloroformu (200 ml) smo pod atmosfero argona obdelali s tionil kloridom (9,62 ml, 130 mmolov) in zmes segrevali pri refluksu 1 h. Topilo smo odstranili, dodali eter in oborino odstranili s filtracijo. Filtrat smo koncentrirali do škrlatnega olja. K raztopini tega

3,4-bisdifluorometoksibenzil klorida v dimetilformamidu (200 ml) smo pod atmosfero argona dodali natrijev cianid (11,86 g, 240 mmolov). Nastalo zmes smo mešali in rahlo segrevali pri 45°C 3 h, ohladili in koncentrirali. Zmes smo porazdelili med etrom in 5 %-nim vodnim natrijevim karbonatom in ekstrahirali petkrat z etrom. Organski ekstrakt smo sprali enkrat s slanico, sušili (natrijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje (27 g).

2d. Dimetil 4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianopimelat. K raztopini

2-(3,4-bisdifluorometoksifeniI)acetonitrila (27 g, 108 mmolov) in 40 %-ne raztopine Tritona-B v metanolu (5 ml, 11 mmolov) v acetonitrilu (450 ml) smo pri sobni temperaturi pod atmosfero argona dodali metil akrilat (48,6 ml, 540 mmolov). Po 20 min smo dodali vodno klorovodikovo kislino (3 N, 20 ml) in zmes koncentrirali. Preostanek smo porazdelili med vodo in etrom, ekstrahirali dvakrat z etrom, etmi sloj sušili (magnezijev sulfat) in uparili v vakuumu, da smo dobili rumeno olje (45,32 g, 99 %).

2e. 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-2-karbometoksi-4-cianocikloheksan-l-on.

K raztopini dimetil 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianopimelata (45,32 g, 107 mmolov) v suhem 1,2-dimetoksietanu (450 ml) smo pod atmosfero argona dodali natrijev hidrid (80 %-na disperzija v mineralnem olju, 13 g, 432 mmolov). Nastalo zmes smo refluktirali 1 h, ohladili na sobno temperaturo, polili z vodo in koncentrirali. Zmes smo porazdelili med etrom in nakisano slanico, ekstrahirali dvakrat z etrom, organski sloj sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Preostanek samo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 3:1 heksani/etil acetatom, da smo dobili svetlo oranžno olje (19,5 g, 46,6 %).

Analiza: Izrač. za C_1?H₁₅F₄NO₅: C 52,45, H 3,88, N 3,60; ugot.: C 52,60, H 4,07, N 3,22.

PRIMER 3

2“karbometoksi-4-ciano-4-(3-difluorometoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on

3a. 3-difluorometoksi-4-metoksibenzaldehid. Med močnim mešanjem smo zmes

3-hidroksi-4-metoksibenziladehida (2,5 g, 16,4 mmola) in uprašenega cezijevega kar31 bonata (5,6 g, 17,2 mmola) v dimetilformamidu (50 ml) segrevali pod atmosfero klorodifluorometana pri 80°C 4 h. Zmes smo pustili, da se je ohladila, jo zlili v vodo in ekstrahirali trikrat z etil acetatom. Organski ekstrakt smo sušili (natrijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 5 % etil acetata/kloroformom je dalo olje (2 g, 60 %).

3b. (3-difluorometoksi-4-metoksifenil)acetonitril. K 3-difluorometoksi-4-metoksibenzaldehidu (2 g, 9,8 mmola) smo dodali litijev bromid (1,7 g, 19,6 mmola) in acetonitril (11 ml). Po raztopitvi smo reakcijsko zmes ohladili na 0°C. Počasi smo dodali trimetilsililklorid (1,86 ml, 14,7 mmola) in reakcijsko zmes pustili, da se segrela na sobno temperaturo in jo mešali 15 min. Reakcijsko zmes smo ponovno ohladili na 0°C, dodali 1,1,3,3-tetrametildisiloksan (2,6 ml, 14,7 mmola) in nastalo zmes pustili, da se je segrela do sobne temperature. Po 3 h mešanja smo zmes ločili v dva sloja. Spodnji sloj smo odstranili, razredčili z metilen kloridom in filtrirali. Filtrat smo koncentrirali pod zmanjšanim tlakom, raztopili v metilen kloridu in ponovno filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje, ki smo ga pod atmosfero argona raztopili v dimetilformamidu (10 ml) in obdelali z natrijevim cianidom (1,08 g, 22 mmolov). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi preko noči, jo nato zlili v mrzlo vodo (250 ml) in ekstrahirali trikrat z etil acetatom. Organski ekstrakt smo sprali trikrat z vodo, enkrat s slanico in ga sušili (kalijev karbonat). Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili rumeno olje (1,54 g, 74 %), ki smo ga uporabili brez čiščenja.

3c. Dimetil 4-ciano-4(3-difluorometoksi-4-metoksifenil)pimelat. K raztopini (3difluorometoksi-4-metoksifenil)acetonitrila (1,54 g, 7,2 mmola) v acetonitrilu (78 ml) smo pod atmosfero argona dodali 40 %-no raztopino Tritona-B v metanolu (0,33 ml, 0,72 mmola). Nastalo zmes smo segreli do refluksa in previdno dodali metil akrilat (13 ml, 144 mmolov). Po 3 h smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo, dodali vodo in zmes koncentrirali. Preostanek smo porazdelili med vodno klorovodikovo kislino in etil acetatom, ekstrahirali dvakrat z etil acetatom, organski sloj sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 2:1 heksani/etil acetatom je dalo peno (1,7 g, 61 %).

3d. 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-difluorometoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-lon. K suspenziji natrijevega hidrida (95 %-na, 0,33 g, 13,2 mmola) v suhem 1,2dimetoksietanu (70 ml) smo pod atmosfero argona dodali raztopino dimetil 4-ciano4-(3-difluorometoksi-4-metoksifenil)pimelata (1,7 g, 4,4 mmola) v suhem 1,232 dimetoksietanu (70 ml). Nastalo zmes smo refluktirali 5 h, ohladili na sobno temperaturo, mešali preko noči in polili z vodo. Zmes mo porazdelili med etil acetatom in nakisano vodo, ekstrahirali trikrat z etil acetatom, organski sloj sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 3:1 heksani/etil acetatom je dalo olje (0,51 g, 33 %, 51 %-ni dobitek na osnovi ponovno pridobljenega izhodnega materiala).

PRIMER 4

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on.

4a. 3-ciklopropilmetoksi-4-metoksibenzaldehid. Med močnim mešanjem smo zmes 3-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (20 g, 131 mmolov), klorometilciklopropana (18,2 ml, 197 mmolov) in uprašenega kalijevega karbonata (27,3 g, 197 mmolov) v dimetilformamidu (400 ml) segrevali pod atmosfero argona pri 80°C 9 h. Zmes smo pustili, da se je ohladila in jo filtrirali skozi Celite. Filtrat smo koncentrirali pod zmanjšanim tlakom, preostanek ekstrahirali dvakrat z etil acetatom, organski ekstrakt sprali petkrat z nasičenim vodnim natrijevim karbonatom in sušili (natrijev sulfat). Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili sivo belo trdno snov (21,2 g, 78 %): tal. 67-69°C.

4b. 3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)acetonitril. K 3-ciklopropilmetoksi-4metoksibenzaldehidu (21,2 g, 103 mmoli) smo dodali litijev bromid (17,8 g, 206 mmolov) in acetonitril (110 ml). Po raztapljanju smo reakcijsko zmes ohladili na 0°C. Počasi smo dodali trimetilsililklorid (19,6 ml, 154 mmolov), reakcijsko zmes pustili, da se je segrela na sobno temperaturo in jo mešali 15 min. Reakcijsko zmes smo ponovno ohladili na 0°C, dodali 1,1,3,3-tetrametildisiloksan (27,2 ml, 154 mmolov) in nastalo zmes pustili, da se je segrela na sobno temperaturo. Po 2 h mešanja smo zmes ločili v dva sloja. Spodnji sloj smo odstranili, ga razredčili z metilen kloridom, filtrirali in filtrat koncentrirali pod zmanjšanim tlakom. Ta postopek smo ponovili skupno trikrat. Nastalo svelo rumeno rjavo olje smo pod atmosfero argona raztopili v dimetilformamidu (90 ml) in obdelali z natrijevim cianidom (11,3 g, 232 mmolov). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2 h, jo nato zlili v mrzlo vodo in ekstrahirali dvakrat z etil acetatom. Združeni organski ekstrakt smo sprali trikrat z vodo in enkrat s slanico in sušili (natrijev sulfat). Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje (21,4 g, 96 %), ki smo ga uporabili brez čiščenja.

4c. Dimetil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)pimelat. K raztopini (3-ciklopropilmetoksi-4-metoksisfenil)acetonitrila (21,4 g, 98,6 mmola) v acetonitrilu (400 ml) smo pod atmosfero argona dodali 40 %-no raztopino Tritona-B v metanolu (4,5 ml, 9,9 mmola). Nastalo zmes smo segreli do refluksa in previdno dodali metil akrilat (178 ml, 197 mmolov). Po 3 h smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali. Preostanek smo porazdelili med 10 %-no vodno klorovodikovo kislino in etil acetatom, ekstrahirali trikrat z etil acetatom, organski sloj sušili (kalijev karbonat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 2:1 heksani/etil acetatom je dalo olje (27 g, 71 %).

4d. 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan1- on. K raztopini dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)pimelata (10,4 g, 26,7 mmola) v suhem 1,2-dimetoksietanu (500 ml) smo pod atmosfero argona dodali natrijev hidrid (80 %-na disperzija v mineralnem olju, 2,5 g, 31,2 mmola). Nastalo zmes smo refluktirali 4 h, ohladili na sobno temperaturo in polili z vodo. Zmes smo porazdelili med etil acetatom in nakisano vodo, trikrat ekstrahirali, organski sloj sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Produkt smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 2:1 heksani/etil acetatom, da smo dobili olje (9 g, 95 %).

Analiza: Izrač. za C^H^NOj.l/S P^O: C 66,79, H 6,52, N 3,89; ugot.: C 66,62,

H 6,43, N 3,92.

PRIMER 5

2- karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan1-on

5a. 4-difluorometoksi-3-hidroksibenzaldehid. Med močnim mešanjem smo zmes

3,4-dihidroksibenzaldehida (50 g, 362 mmolov) in uprašenega kalijevega karbonata (50 g, 362 mmolov) v dimetilformamidu (250 ml) segrevali pod atmosfero ldorodifluorometana 5,5 h pri 100°C ob uporabi kondenzatorja z -78°C. Dodali smo dodatno množino kalijevega karbonata (10 g) in s presnovo nadaljevali še 0,5 h. Zmes smo pustili, da se je ohladila, jo nakisali s koncentrirano klorovodikovo kislino na pH 5-6 in koncentrirali pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo porazdelili med etrom in 3 N vodno klorovodikovo kislino in petkrat ekstrahirali z etrom. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 2:1 heksani/etil acetatom, da smo dobili rumeno trdno snov, ki smo jo triturirali z etil acetatom/heksani, da smo dobili v treh dobitkih belo trdno snov (12,1 g, 18 %): tal. 84-86°C.

5b. 3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksibenzaldehid. K zmesi 3-hidroksi-4difluorometoksibenzaldehida (2,9 g, 15 mmolov) in uprašenega kalijevega karbonata (3,2 g, 23 mmolov) v dimetilformamidu (15 ml) smo pod atmosfero argona dodali bromociklopentan (2,5 ml, 23 mmolov) in zmes mešali in segrevali pri 50°C 1 h in pri 80-85°C 1,5 h. Zmes smo pustili, da se je ohladila, in jo porazdelili med etil acetatom in vodo. Organski ekstrakt smo sprali trikrat z vodo, sušili (natrijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 20-30 % etra/heksani je dalo rumeno trdno snov (3,5 g, 89 %).

5c. (3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)acetonitril. K raztopini (3ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)benzaldehida (3,4 g, 13,4 mmola) v absolutnem etanolu (33 ml) smo pod atmosfero argona pri sobni temperaturi dodali natrijev borohidrid (1,06 g, 28 mmolov). Po 20 min smo dodali 10 %-ni vodni natrijev hidroksid (15 ml), etanol odstranili v vakuumu in vodni preostanek ekstrahirali trikrat z etrom. Organski ekstrakt smo sprali dvakrat s slanico, ga sušili (magnezijev sulfat) in uparili do svetlo rumenega olja (3,44 g). Raztopino tega alkohola (1,52 g, 5,89 mmola) in piridina (0,48 ml, 6 mmolov) v kloroformu, sušenem z glinico (15 ml) smo pod atmosfero argona obdelali s tionil kloridom (0,52 ml, 7,08 mmola) in zmes segrevali ob refluksu 1 h. Topilo smo odstranili, dodali eter in oborino odstranili s filtracijo. Filtrat smo koncentrirali do svetlo rumenega olja, ki smo ga pod atmosfero argona raztopili v dimetilformamidu (10 ml) in obdelali z natrijevim cianidom (0,58 g, 11,8 mmola). Po 72 h mešanja pri sobni temperaturi smo zmes porazdelili med 5 %-nim vodnim natrijevim karbonatom in etrom. Organski ekstrakt smo sprali štirikrat z vodo, ga sušili (kalijev karbonat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 15-20 % etil acetata/heksani je dalo svetlo rumeno trdno snov (3,2 g, 90 %): tal. 39-41°C.

5d. Dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)pimelat. K raztopini (3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)acetonitrila (1,8 g, 6,7 mmola) v acetonitrilu (35 ml) smo pod atmosfero argona dodali 40 %-no raztopino Tritona-B v metanolu (0,31 ml, 0,67 mmola). Nastalo zmes smo segreli do refluksa in previdno dodali metil akrilat (6,1 ml, 67,2 mmola). Po nadaljnjih 20 min smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali. Preostanek smo porazdelili med vodno klorovodikovo kislino in etrom, organski sloj sušili (magnezijev sulfat) in uparili do olja (3,1 g, 100 %).

5e. 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on. K raztopini dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)pimelata (3,1 g, 6,7 mmola) v suhem 1,2-dimetoksietanu (50 ml) smo pod atmosfero argona dodali natrijev hidrid (80 %-na disperzija v mineralnem olju, 0,81 g, 27 mmolov). Nastalo zmes smo refluktirali 20 minut, dodali še dodatni 1,2dimetoksietan (50 ml) in zmes refluktirali še 70 min. Zmes smo ohladili na 0°C, nakisali z razredčeno klorovodikovo kislino in koncentrirali. Zmes smo porazdelili med etrom in razredčeno klorovodikovo kislino, organski sloj sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Produkt smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 85/15 heksani/etil acetatom, da smo dobili trdno belo snov (0,76 g, 37 %); tal. 109-110,5°C.

Analiza: Izrač. za C 61,91, H 5,69, N 3,44; ugot.: C 61,83, H 5,66,

N 3,39.

PRIMER 6

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenillcikloheksan-l-on

6a. 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzaldehid. K zmesi 3-hidroksi-4difluorometoksibenzaldehida (19,55 g, 104 mmolov) in kalijevega karbonata (21,56 g, 156 mmolov) v dimetilformamidu (150 ml) smo pod atmosfero argona pri 60°C dodali bromometilciklopropan (15,13 ml, 156 mmolov) in zmes mešali in segrevali pri 65°C. Po 1,5 h smo zmes pustili, da se je ohladila, in jo filtrirali. Filtrat smo koncentrirali pod zmanjšanim tlakom in preostanek porazdelili med etil acetatom in vodo in ga ekstrahirali štirikrat z etil acetatom. Organski ekstrakt smo sprali dvakrat z vodo in ga sušili (natrijev sulfat). Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje (26,4 g).

6b. 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzil alkohol. Neprečiščeni 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzaldehid (26,4 g) v absolutnem etanolu (200 ml) smo pod atmosfero argona obdelovali pri sobni temperaturi 0,33 h z natrijevim borohidridom (8,23 g, 217 mmolov). Dodali smo 10 %-ni vodni natrijev hidroksid (150 ml), etanol odstranili v vakuumu in vodni preostanek ekstrahirali trikrat z etrom. Organski ekstrakt smo sprali dvakrat s slanico, ga sušili (natrijev sulfat), filtrirali in uparili do svetlo rumenega olja (24,4 g).

6c. 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzil klorid. Raztopino neprečiščenega 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzil alkohola (24,4 g) in piridina (9,8 ml, 120 mmolov) v kloroformu (150 ml) smo pod atmosfero argona obdelali s tionil kloridom (8,0 ml, 110 mmolov) in zmes segrevali ob refluksu 1 h. Topilo smo odstranili, dodali eter in oborino odstranili s filtracijo. Filtrat smo koncentrirali do svetlo rumenega olja (26 g).

6d. (3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)acetonitril. K 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzil kloridu (26 g) v dimetilformamidu (150 ml) smo pod atmosfero argona dodali natrijev cianid (9,7 g, 198 mmolov). Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi in jo rahlo segrevali 2 h, jo nato ohladili in koncentrirali. Zmes smo porazdelili med alkalno slanico in etrom in dvakrat ekstrahirali. Organski ekstrakt smo sprali s slanico in sušili (natrijev sulfat). Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili oranžno rjavo olje (24 g), ki smo ga uporabili brez čiščenja.

6e. Dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)pimelat. K raztopini neprečiščenega (3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)acetonitrila (24 g) v acetonitrilu (500 ml) smo pod atmosfero argona dodali 40 %-no raztopino Tritona-B v metanolu (4,3 ml, 9,5 mmola). Nastalo zmes smo segreli do refluksa in previdno dodali metil akrilat (43 ml, 470 mmolov). Po 20 min smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo, dodali vodo in razredčeno klorovodikovo kislino in zmes koncentrirali. Preostanek smo porazdelili med vodo in etrom, organski sloj sušili (magnezijev sulfat) in uparili do oranžno rjavega olja (41 g).

6f. 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on. K suspenziji natrijevega hidrida (80 %-na disperzija v mineralnem olju, 11,6 g, 388 mmolov) v suhem 1,2-dimetoksietanu (700 ml) smo pod atmosfero argona dodali raztopino neprečiščenega dimetil 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4difluorometoksifenil)pimelata (41 g) v suhem 1,2-dimetoksietanu (700 ml). Nastalo zmes smo segrevali pri 60°C 1 h, ohladili na sobno temperaturo, polili z razredčeno vodno klorovodikovo kislino in koncentrirali. Preostanek smo razredčili z vodo, ga nakisali na pH 3 in dvakrat ekstrahirali z metilen kloridom. Organski ekstrakt smo sprali z nakisano vodo, ga sušili (natrijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu.

Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z metilen kloridom, ki mu je sledilo trituriranje z mrzlim etrom, je dalo trdno snov (17,7 g, 43 % iz 3-ciklopropilmetoksi4-difluorometoksibenzaldehida): tal. 115-116°C.

Analiza: Izrač. za C_2QH₂₁F₂NO₅: C 61,06, H 5,38, N 3,56; ugot.: C 61,16, H 5,40,

N 3,52.

PRIMER 7

4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on

Zmes 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-cikIopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona (0,80 g, 2,15 mmola), dimetil sulfoksida (16 ml), vode (1 ml) in natrijevega klorida (0,8 g) smo pod atmosfero argona segrevali pri 140-145°C 5 h. Reakcijsko zmes smo ohladili in koncentrirali. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 3:1 heksani/etil acetatom, da smo dobili rumeno trdno snov. Trituriranje s heksani/etil acetatom je dalo belo trdno snov (0,52 g, 77 %): tal. 111-112°C.

Analiza: Izrač. za C₁₉H₂₃NO₃: C 72,82, H 7,40, N 4,47; ugot.: C 72,72, H 7,39,

N 4,48.

PRIMER 8

4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)4-cianocikloheksan-l-on

Zmes 2-karbometoksi-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-ona (0,55 g, 1,4 mmola), dimetil sulfoksida (8 ml), vode (0,5 ml) in natrijevega klorida (0,5 g) smo pod atmosfero argona segrevali pri 140-145°C 4 h. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali. Preostanek smo porazdelili med etrom in vodo, organski sloj sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Produkt smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 1:1 heksani/etrom. Preostanek smo porazdelili med vodo in etil acetatom in organski sloj uparili, da smo dobili rumeno trdno snov. Trituriranje z minimalno množino etil acetata/heksanov je dalo trdno snov (0,3 g, 63,6 %): tal. 64-66°C.

Analiza: Izrač. za C₁₅H₁₃NO₃F₄: C 54,39, H 3,96, N 4,23; ugot.: C 54,25, H 3,96,

N 4,20.

PRIMER 9

4-ciano-(3-difluorometoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on

Zmes 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-difluorometoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-lona (0,51 g, 1,44 mmola), dimetil sulfoksida (11 ml), vode (1 ml) in natrijevega klorida (0,53 g) smo pod atmosfero argona segrevali pri 150°C 5 h. Reakcijsko zmes smo porazdelili med etil acetatom in vodo in trikrat ekstrahirali z etil acetatom. Združeni organski ekstrakt smo sprali dvakrat z vodo in enkrat s slanico, ga sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu. Produkt smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 2:1 heksani/etil acetatom, da smo dobili olje (0,36 g,

%).

Analiza: Izrač. za C₁₅H₁₅NO₃F₂.l/8 H₂O: C 60,55, H 5,17, N 4,71; ugot.: C 60,42, H 5,07, N 4,77.

PRIMER 10

4-ciano-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on

Zmes 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan1-ona (1,7 g, 4,7 mmola), dimetil sulfoksida (34 ml), vode (3 ml) in natrijevega klorida (1,6 g) smo pod atmosfero argona segrevali pri 150°C 4 h, mešali pri sobni temperaturi preko noči in koncentrirali. Preostanek smo porazdelili med etil acetatom in vodo in ekstrahirali trikrat z etil acetatom. Združeni organski ekstrakt smo sprali dvakrat z vodo in enkrat s slanico, ga sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Produkt smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 2:1 heksani/etil acetatom, da smo dobili trdno snov (1,09 g, 77 %): tal. 116-118°C.

Analiza: Izrač. za C^NOj.1/8 H₂O: C 71,68, H 7,10, N 4,64; ugot.: C 71,51, H 7,03, N 4,55.

PRIMER 11

4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on

Zmes 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-ona (0,98 g, 2,4 mmola), dimetil sulfoksida (10 ml), vode (0,62 ml) in natrijevega klorida (0,62 g) smo pod atmosfero argona segrevali pri 145°C 5 h. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali. Preostanek smo porazdelili med etrom in vodo, organski sloj sprali z vodo, ga sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Produkt smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 20 do 30 % etil acetata/heksanov. Izolirani preostanek smo raztopili v etil acetatu, raztopino sprali dvakrat z razdredčenim natrijevim hidroksidom, enkrat z vodo in enkrat s slanico in nato sušili in uparili, da smo dobili trdno snov (0,2 g, 23,6 %): tal. 76-78,5°C.

Analiza: Izrač, za C₁₉H₂₁F₂NO₃.l/6 Hfi: C 64,76, H 6,10, N 3,97; ugot.: C 64,76, H 6,04, N 3,89.

PRIMER 12

4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on

Zmes 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-ona (0,5 g, 1,27 mmola), dimetil sulfoksida (10 ml), vode (1 ml) in natrijevega klorida (0,5 g) smo pod atmosfero argona segrevali pri 145-150°C 4,5 h. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali. Preostanek smo porazdelili med etil acetatom in vodo, ekstrahirali dvakrat z etil acetatom, organski sloj sprali dvakrat z vodo in enkrat s slanico, ga sušili (natrijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Produkt smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 20-25 % etil acetata/heksani in nastalo trdno snov triturirali z etrom/heksanom in nato z mrzlim etrom, da smo dobili trdno snov (0,22 g, 51,6 %): tal. 85,5-86,5°C.

Analiza: Izrač. za C_lgH₁₉F₂NO₃: C 64,47, H 5,71, N 4,18; ugot.: C 64,28, H 5,63, N 4,20.

PRIMER 13

4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on oksim

K raztopini 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona (0,125 g,

0,4 mmola) v piridinu (2 ml) smo dodali hidroksilamin hidroklorid (0,031 g, 0,44 mmola), zmes mešali pri sobni temperaturi pod atmosfero argona 4 h in topilo uparili. Zmes smo porazdelili med vodo in etil acetatom, ekstrahirali dvakrat z etil acetatom, organski ekstrakt sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 25 % etil acetata/heksani, ki mu je sledilo trituriranje produkta z etrom/heksani, je dalo belo trdno snov (0,125 g, 95 %); tal. 50-53°C.

Analiza: Izrač. za C^H^N^: C 69,44, H 7,37, N 8,53; ugot.: C 69,35, H 7,47, N 8,28.

PRIMER 14

4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on

14a. 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketal. Zmes 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona (0,5 g, 1,6 mmola), trimetil ortoformiata (0,21 ml, 1,9 mmola) in katalitske množine p-toluensulfonske kisline v metanolu (20 ml) smo rahlo segrevali pod atmosfero argona 2 h. Zmes smo ohladili, jo porazdelili med vodnim natrijevim karbonatom in etil acetatom, ekstrahirali dvakrat z etil acetatom, organski ekstrakt sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje (0,57 g, 99 %).

14b. 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-formilcikloheksan- 1-on dimetil ketal. Raztopino 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketala (0,57 g, 1,6 mmola) v toluenu (20 ml) smo pod atmosfero argona pri sobni temperaturi obdelali z raztopino diizobutilaluminijevega hidrida (1,5 M v toluenu, 2,7 ml, 4 mmoli). Po 2 h smo dodali raztopino nasičenega vodnega natrijevega bisulfita in zmes ekstrahirali dvakrat z etil acetatom. Organski ekstrakt smo sprali s 5 %-nim vodnim natrijevim karbonatom, ga sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje (0,55 g, 96 %).

14c. 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on. 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on dimetil ketal (0,1 g, 0,28 mmola) v etil acetatu (2 ml) smo obdelali s 3 N klorovodikovo kislino (5 ml) in zmes močno mešali in rahlo segrevali 10 min. Zmes smo ekstrahirali dvakrat z etil acetatom, združene organske ekstrakte sprali s 5 %-nim vodnim natrijevim karbonatom, sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu. Ta material, združen z materialom, dobljenim iz enake presnove, smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju z 2 % etil acetata/kloroformom, da smo dobili belo trdno snov (0,1 g, 57 %): tal. 55-57°C.

Analiza: Izrač. za C₁₉H₂₄O₄: C 72,13, H 7,65, ugot: C 72,09, H 7,57.

PRIMER 15

4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(hidroksimetil)cikloheksan-l-on

15a. 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(hidroksimetil)cikloheksan-l-on dimetil ketal. K raztopini 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on dimetil ketala (0,24 g, 0,66 mmola) v 1,2-dimetoksi-etanu (5 ml) smo pod atmosfero argona dodali natrijev borohidrid (0,05 g, 1,3 mmola) in zmes mešali pri sobni temperaturi 0,75 h. Dodali smo vodo, zmes porazdelili med etrom in vodo, jo ekstrahirali dvakrat z etrom, organski ekstrakt sušili (kalijev karbonat) in uparili do olja (0,19 g, 79 %).

15b. 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(hidroksimetil)cikloheksan-l-on. 4-(3ciklopentiloksi-4-metoksifenil-4-(hidroksimetil)cikloheksan-l-on dimetil ketal (0,15 g, 0,41 mmola) v etru (2 ml) smo obdelali z 1 N klorovodikovo kislino (2 ml) in zmes močno mešali in rahlo segrevali 10 min. Zmes smo ekstrahirali z etrom, združene organske ekstrakte sprali s 5 %-nim vodnim natrijevim karbonatom, sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 25 % etil acetata/kloroformom je dalo vosek (0,06 g, 56 %).

Analiza: Izrač. za C 71,67, H 8,23, ugot.: C 71,81, H 8,19.

PRIMER 16

4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(fluorometil)cikloheksan-l-on

16a. 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(fluorometil)cikloheksan-l-on dimetil ketal. Raztopino 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(hidroksimetil)cikloheksan1-on dimetil ketala (0,37 g, 1,02 mmola) v metilen kloridu (5 ml) smo pod atmosfero argona po kapljicah dodali k raztopini dietilaminožveplovega trifluorida (0,14 ml,

1,02 mmola) pri -78°C. Zmes smo pustili, da se je segrela na sobno temperaturo, in po 0,75 h dodali 5 %-ni vodni natrijev karbonat. Zmes smo ekstrahirali s kloroformom, organski ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili rumeno olje (0,3 g, 80 %).

16b.4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(fluorometil)cikloheksan-l-on. 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(fluorometil)cikloheksan-l-on dimetil ketal (0,35 g, 0,95 mmola) v etil acetatu (2 ml) smo obdelali z 1 N klorovodikovo kislino (2 ml) in zmes močno mešali in rahlo segrevali 10 min. Zmes smo ekstrahirali z etil acetatom, organski ekstrakt sprali s 5 %-nim vodnim natrijevim karbonatom, sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 25 % etil acetata/heksani, ki mu je sledilo trituriranje z etrom/heksani, je dalo belo trdno snov (0,075 g, 24 %): tal. 72-74°C.

Analiza: Izrač. za C₁₉H₂₅FO₃: C 71,23, H 7,87, ugot.: C 71,22, H 7,70.

PRIMER 17

4-aminokarbonil-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on

17a. 4-aminokarbonil-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketal. Raztopino 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketala (0,34 g, 0,95 mmola) in uprašenega kalijevega karbonata (0,7 g, 5,1 mmola) v metanolu (20 ml) in vodi (4 ml) smo pri 0°C obdelali z vodikovim peroksidom (30 %-na raztopina, 2,55 ml). Zmes smo pustili, da seje segrela na sobno temperaturo, in po 7 dneh dodali slanico in zmes ekstrahiali z metilen kloridom. Organski ekstrakt smo sprali dvakrat s slanico, sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo je dalo amid (0,055 g, 15 %) skupaj s ponovno pridobljenim izhodnim materialom (0,25 g).

17b. 4-aminokarbonil-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on. Zmes 4-aminokarbonil-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheks-l-on dimetil ketala (0,055 g, 0,15 mmola) in p-toluensulfonske kisline (katalitska množina) v 20 %-nem vodnem acetonu (5 ml) smo mešali pod atmosfero argona ob refluksu 8 h. Zmes smo ohladili, razredčili z vodo in ekstrahirali z metilen kloridom. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili higroskopen, amorfen material (0,035 g, 72 %).

Analiza: Izrač. za C₁₉H₂₅NO₄. 3/8 Κ,Ο: C 67,48, H 7,67, N 4,14; ugot.: C 67,38, H

7,54, N 3,86.

PRIMER 18

4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on

18a. 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-etinilcikloheks-l-on dimetil ketal.

K raztopini kalijevega t-butoksida (0,155 g, 1,38 mmola) v suhem tetrahidrofuranu (5 ml) smo pod atmosfero argona pri -78°C dodali raztopino dimetil (diazometil)fosfonata (čistota okoli 88 %, 0,24 g, 1,38 mmola). Po 0,25 h smo po kapljicah dodali raztopino 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on dimetil ketala (0,42 g, 1,15 mmola) v suhem tetrahidrofuranu (5 ml) in zmes mešali pri -78°C pod atmosfero argona 5 h. Dodali smo vodno ocetno kislino, zmes koncentrirali, porazdelili med metilen kloridom in vodo in dvakrat ekstrahirali. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 3:1 heksani/etil acetatom je dalo olje (0,13 g, 32 %).

18b. 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on. Zmes 4-(3ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-etinilcikloheks-l-on dimetil ketala (0,13 g, 0,36 mmola) in p-toluensulfonske kisline ( katalitska množina) v acetonu (5 ml) smo mešali pod atmosfero argona pri sobni temperaturi 1,5 h. Zmes smo koncentrirali, razredčili z etil acetatom in sprali z vodo. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje (0,11 g, 97 %).

Analiza: Izrač. za 1/2 H₂O: C 74,74, H 7,84; ugot.: C 74,81, H 7,84.

PRIMER 19

4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on

19a. 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-on dimetil ketal. Zmes 4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)cikloheksan-l-ona (1,34 g, 4,05 mmola), trimetil ortoformiata (0,53 ml, 4,85 mmola) in katalitske množine p-toluensulfonske kisline v metanolu (40 ml) smo rahlo segrevali pod atmosfero argona 2 h. Zmes smo ohladili in nato koncentrirali. Preostanek smo porazdelili med 5 %-nim vodnim natrijevim karbonatom in etil acetatom, dvakrat ekstrahirali z etil acetatom, organski ekstrakt sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje (1,5 g, 98%).

19b. 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on dimetil ketal. Raztopino 4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketala (1,5 g, 3,98 mmola) v toluenu (50 ml) smo pri sobni temperaturi pod atmosfero argona obdelali z raztopino diizobutilaluminijevega hidrida (1M v toluenu, 10 ml, 10 mmolov). Po 4 h smo dodali raztopino nasičenega vodnega natrijevega bisulfita in zmes ekstrahirali dvakrat z etil acetatom. Združeni organski ekstrakt smo sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje (1,5 g, 99 %).

19c. 4-(3.4-bisdifluorometoksi)-4-etinilcikloheks-l-on dimetil ketal. K suspenziji kalijevega t-butoksida (0,18 g, 1,6 mmola) v suhem tetrahidrofuranu (5 ml) smo pod atmosfero argona pri -78°C dodali raztopino dimetil (diazometil)fosfonata (čistota okoli 90 %, 0,27 g, 1,6 mmola) v tetrahidrofuranu (5 ml). Po 0,25 h smo po kapljicah dodali raztopino 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on dimetil ketala (0,5 g, 1,3 mmola) v suhem tetrahidrofuranu (5 ml) in zmes mešali pod atmosfero argona pri -78°C 10 min. Dodali smo vodno ocetno kislino, zmes koncentrirali in porazdelili med metilen kloridom in vodo. Organskih ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in uparili. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 3:1 heksani/etil acetatom je dalo olje (0,2 g, 41 %).

19d. 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on. Zmes 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-etinilcikloheks-l-on dimetil ketala (0,2 g, 0,53 mmola) in p-toluensulfonske kisline (katalitska množina) v acetonu (10 ml) smo mešali pod atmosfero argona pri sobni temperaturi 0,5 h. Zmes smo koncentrirali, jo razredčili z metilen kloridom in sprali z vodo. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje (0,17 g, 98 %).

Analiza: Izrač. za C₁₆H₁₄F₄O₃: C 58,19, H 4,27; ugot.: C 58,30, H 4,40.

PRIMER 20

4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-(oksamidometil)cikloheksan-l-on

20a. 4-aminometil-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketal. Raztopino 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-on dimetil ketala (0,5 g, 1,33 mmola) v tetrahidrofuranu (3 ml) smo pri sobni temperaturi pod atmos45 fero argona dodali k suspenziji litijevega aluminijevega hidrida (0,1 g, 2,66 mmola) v tetrahidrofuranu (4,5 ml). Po 6 h smo dodali etil acetat in nasičeno vodno razatopino natrijevega kalijevega tartrata, nato pa nasičen vodni natrijev karbonat, in zmes ekstrahirali Štirikrat z etil acetatom. Organski ekstrakt smo sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili olje (0,43 g, 85 %).

20b. 4-(3.4-bisdifluorometoksifenil)-4-(oksamidometil)cikloheksan-l-on. K raztopini 4-aminometil-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketala (0,43 g, 1,13 mmola) in trietilamina (0,16 ml, 1,13 mmola) v metilen kloridu (7 ml) smo pod atmosfero argona pri -78°C dodali metil oksalil klorid (0,12 ml, 1,07 mmola). Po 5 min smo dodali vodo in zmes porazdelili med metilen kloridom in nakisano vodo in dvakrat ekstrahirali. Organski ekstrakt smo sušili (kalijev karbonat) in uparili do olja (0,59 g). To olje v metanolu (okoli 2 ml) v tlačni cevi smo ohladili na -78°C in v cev kondenzirali enak volumen brezvodnega amoniaka. Cev smo neprodušno zaprli, pustili, da se je segrela na sobno temperaturo in pod tlakom mešali 6 h. Amoniak smo uparili, zmes porazdelili med kloroformom in vodo in trikrat ekstrahirali. Organski ekstrakt smo sušili (kalijev karbonat) in uparili do ketala, olja (0,6 g). To olje smo v tetrahidrofuranu (13 ml) obdelali s 5 %-no klorovodikovo kislino (7,6 ml) in zmes mešali pod atmosfero argona pri sobni temperaturi 20 h. Zmes smo zlili v nakisano vodo, jo trikrat ekstrahirali z metilen kloridom, organski ekstrakt sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 5 % etra/kloroformom, ki mu je sledilo trituriranje z etrom/metilen kloridom, je dalo belo trdno snov (0,21 g, 45 %): tal. 164-165°C.

Analiza: Izrač. za C₁₇H_lgF₄N₂O₅: C 50,25, H 4,47, N 6,89; ugot.: C 50,04, H 4,45.

N 6,64.

PRIMER 21

4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil-2-i2-(trimetilsilil)etoksikarbonil)lcikloheksan-l-on

Raztopino 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)cikloheksan-l-ona (0,18 g, 0,45 mmola) v 2-(trimetilsilil)-etanolu (1,0 ml) smo segrevali pri 180°C pod atmosfero argona 2,5 h. Zmes smo ohladili, jo koncentrirali in produkt očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 3:1 heksani/etrom, da smo dobili brezbarvno olje (0,2 g, 95 %).

PRIMER 22

4-ciano-4-[3-ciklopentiloksi-4-(4-fluorobenziloksi)fenillcikloheksan-l-on

Raztopino 4-ciano-4-[3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona (0,75 g, 2,4 mmola) in koncentrirane klorovodikove kisline (2 ml) v metanolu (10 ml) smo segrevali ob refluksu pod atmosfero argona 2 h. Zmes smo ohladili, jo razredčili z vodo in ekstrahirali trikrat z metilen kloridom. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in uparili do fenola (0,54 g, 92 %). Med močnim mešanjem smo zmes tega fenola, 4-fluorobenzilbromida (0,83 ml, 6,6 mmola) in kalijevega karbonata (0,92 g, 6,6 mmola) v dimetilformamidu (12 ml), segrevali pod atmosfero argona pri 90°C 2 h. Zmes smo pustili, da se je ohladila, jo razredčili z vodo in ekstrahirali trikrat z etrom. Organski ekstrakt smo sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografjo ob eluiranju s 30 % etil acetata/heksani je dalo belo trdno snov (0,6 g, 78 %): tal. 145-146°C.

5,59, N 3,99.

PRIMER 23

4-ciano-4-[3-ciklopentiloksi-4-(4-fluorobenziloksi)fenil]cikloheksan-l-onoksim

Raztopino 4-ciano-4-[3-ciklopentiloksi-4-(4-fluorobenziloksi)fenil)cikloheksan-l-ona (0,525 g, 1,49 mmola) in hidroksilamin hidroklorida (0,114 g, 1,63 mmola) v piridinu (5 ml) smo mešali pri sobni temperaturi pod atmosfero argona 18 h. Zmes smo porazdelili med 1 N klorovodikovo kislino in metilen kloridom, organski ekstrakt sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 35 % etil acetata/heksani je dalo belo trdno snov (0,45 g, 82 %): tal. 55-57°C.

PRRIMER 24

4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on

Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za 4-(3,4-bis47 difluorometoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on v primeru 19, smo izolirali kot trdno snov: tal. 75-77°C.

Analiza: Izrač. za C 68,25, H 6,03; ugot.: C 67,93, H 6,10.

PRIMER 25

4-ciano-4-(3-ciklopropmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on oksim

Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za 4-ciano-4-(3ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on oksim v primeru 13, smo izolirali kot trdno snov; tal. 75-77°C.

Analiza: Izrač. za CjgH^C^ . 1/4 H₂O: C 67,80, H 7,11, N 8,78; ugot.: C 68,03, H 7,08, N 8,59.

PRIMER 26

2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on

26a. 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-(metoksimetiloksi)cikloheks-l-en. Raztopino 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-ona (1,0 g, 2,8 mmola) in natrijevega hidrida (80 %-na disperzija v mineralnem olju, 0,09 g, 3,1 mmola) v suhem heksametilfosforil triamidu (8 ml) smo mešali pod atmosfero argona pri sobni temperaturi 0,5 h. Dodali smo klorometil metil eter (0,26 ml, 3,4 mmola) in z mešanjem nadaljevali še 4,5 h. Zmes smo porazdelili med etil acetatom in nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom, trikrat ekstrahirali, organski sloj sušili (natrijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Produkt smo očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 3:1 heksani/etil acetatom, da smo dobili belo trdno snov (0,5 g, 44 %): tal. 98-99°C.

26b. 2-karboksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-(metoksimetiloksi)-cikloheks-l-en. Raztopino 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4metoksifenil)-l-(metoksimetiloksi)cikloheks-l-ena (0,5 g, 1,25 mmola) in kalijevega hidroksida (0,21 g, 3,75 mmola) v metanolu (13 ml), tetrahidrofuranu (5 ml) in vodi (7,5 ml) smo pod atmosfero argona segrevali pri 65°C 3 h. Zmes smo porazdelili med metilen kloridom in nakisano vodo, jo dvakrat ekstrahirali, organski sloj sušili (magnezijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 5 % metanola/kloroformom je dalo olje (0,26 g, 54 %).

26c. 2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-(metoksimetiloksijcikloheks-l-en. Zmes 2-karboksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4metoksifenil)-l-(metoksimetiloksi)cikloheks-l-ena (0,26 g, 0,67 mmola), N-metil morfolina (0,09 ml, 0,8 mmola) in izobutil kloroformiata (0,1 ml, 0,77 mmola) v suhem 1,2-dimetoksietanu (7 ml) smo mešali pod atmosfero argona pri sobni temperaturi 10 min. Dodali smo amonijev hidroksid (0,07 ml, 1,0 mmola) in z mešanjem nadaljevali 0,5 h. Zmes smo porazdelili med metilen kloridom in 5 %-nim vodnim natrijevim karbonatom, jo trikrat ekstrahirali, organski sloj sušili (kalijev karbonat) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili belo trdno snov (0,22 g, 85 %): tal. 120122°C.

26d. 2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan1- on. Raztopino 2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-1(metoksimetiloksi)cikloheks-l-ena (0,22 g, 0,57 mmola) v 50 %-ni vodni ocetni kislini (12 ml, ki je vsebovala 9 kapljic koncentrirane žveplove kisline na 30 ml) smo segrevali pri 75°C pod atmosfero argona 2 h. Zmes smo ohladili, jo porazdelili med metilen kloridom in vodo, dvakrat ekstrahirali, organski sloj sušili (kalijev kabonat) in topilo odstranili v vakuumu. Čiščenje z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 5 % metanola/kloroformom, ki mu je sledila kristalizacija iz etra/metilen klorida, je dalo bel prah (0,07 g, 51 %): tal. 154-155°C.

Analiza: Izrač. za C^N^. 1/2 H₂O: C 64,94, H 6,60, N 7,97; ugot.: C 64,93, H 6,56, N 7,61.

PRIMER 27

2- karboksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)cikloheksan-l-on

27a. 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2-[2-(trimetilsilil)etoksikarbonil)]cikloheksan-l-on. Raztopino 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)cildoheksan-l-ona (0,18 g, 0,45 mmola) v 2-(trimetilsilil)etanolu (1,0 ml) smo segrevali pri 180°C pod atmosfero argona 2,5 h. Zmes smo ohladili, koncentrirali in produkt očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 3:1 heksani/etrom, da smo dobili brezbarvno olje (0,2 g, 95 %).

27b. 2-karboksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-cikloheksan-l-on. Raztopino 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)2-[2-(trimetilsilil)etoksikarbonil)]cikloheksan-l-ona (0,2 g, 0,42 mmola) in tetrabutilamonijevega fluorida (1 M raztopina v tetrahidrofuranu, 2 ml, 2 mmola) smo mešali pri sobni temperaturi pod atmosfero argona 2,5 h. Zmes smo zlili v mrzlo razredčeno vodno klorovodikovo kislino, jo ekstrahirali dvakrat z etrom, organski ekstrakt trikrat sprali z ledeno vodo, ga sušili (natrijev sulfat) in topilo odstranili v vakuumu. Trituriranje preostanka je dalo bel prah (0,12 g, 77 %): tal. 110-112°C (razkroj).

Analiza: Izrač. za C₁₉H₁₉F₂NO₅: C 60,16, H 5,05, N 3,69; ugot.: C 60,25, H 5,07, N 3,57.

PRIMER 28

4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2,4-dicianocikloheksan-l-on

Raztopini l-amino-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2,4-dicianocikloheks-l-ena (0,25 g, 0,696 mmola) v etanolu (2 ml) smo med mešanjem dodali 6 N klorovodikovo kislino (0,6 ml) in zmes mešali pri sobni temperaturi 1,5 h. Reakcijsko zmes smo zlili v ledeno vodo, jo trikrat ekstrahirali z etrom in združeno organsko fazo sprali z vodo in slanico in sušili (natrijev sulfat). Topilo smo uparili in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo ob eluiranju s 4 % metanola/toluenom in preostanek triturirali z etrom, da smo dobili bel prah (0,08 g, 32 %): tal. 142143°C.

Analiza: Izrač. za C₁₉H_lgF₂N₂O₃ . 1/4 H₂O: C 62,55, H 5,11, N 7,68; ugot.: C 62,69, 62,39, H 5,05,5,04, N 7,47,7,43.

PRIMER 29

2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan

29a. 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)l-(metoksimetiloksi)cikloheks-l-en. Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za 2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l-(metoksimetiloksi)cikloheks-l-en v primeru 26a, smo triturirali z etrom, da smo dobili bele kristale (0,334 g, 77 %): tal. 81-82,5°C.

Analiza: Izrač. za C₂₂H₂₅F₂NO₆: C 60,41, H 5,76, N 3,20; ugot.: C 60,32, H 5,80, N 3,21.

29b. 2-karboksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-l(metoksimetiloksi)cikloheks-l-en. Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za 2-karboksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-l(metoksimetiloksi)cikloheks-l-en v primeru 26b, smo izolirali kot olje.

29c. 2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-l(metoksimetiloksi)cikloheks-l-en. Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za 2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)l-(metoksimetiloksi)cikloheks-l-en v primeru 26c, smo izolirali kot olje.

29d. 2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on. Naslovno spojino, pripravljeno v bistvu tako, kot je opisano zgoraj za2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on v primeru 26d, smo izolirali kot bel prah (0,025 g, 24 %): tal. 157-159°C.

Analiza: Izrač. za C^H^N^. 1/2 H₂O: C 58,91, H 5,46, N 7,23; ugot.: C 58,86, H 5,32, N 6,95.

Postopki za zdravljenje

Za uporabo spojine s formulo (I) ali (II) ali njene farmacevtsko sprejemljive soh za zdravljenje ljudi in drugih sesalcev jo normalno formuliramo v skladu s standardno farmacevtsko prakso kot farmacevtski pripravek.

Spojine s formulo (I) ali (II) ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol lahko uporabimo pri izdelavi zdravila za profilaktično ali terapevtsko zdravljenje katerega koli bolezenskega stanja pri človeku ali drugem sesalcu, ki se posreduje z inhibicijo PDE IV, kot so, vendar neomejujoče, astma, alergijske ali vnetne bolezni.

Spojine s formulo (I) ali (II) dajemo v količini, ki je zadostna za zdravljenje take bolezni pri človeku ali drugem sesalcu.

Za tukajšnje smotre veljajo vsi postopki za zdravljenje in režimi doziranja enako tako za spojine s formulo (I) kot s formulo (II).

Za uporabo spojine s formulo (I) ali (II) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli za zdravljenje ljudi in drugih sesalcev jo normalno formuliramo v skladu s standardno farmacevtsko prakso kot farmacevtski pripravek.

Množina spojine s formulo (I) ali (II), ki je potrebna za terapevtski učinek pri lokalnem dajanju, bo seveda variirala v odvisnosti od izbrane spojine, narave in resnosti stanja in bitja, ki ga zdravimo, in je konec koncev prepuščena odločanju zdravnika.

Primerno je dnevni rešim doziranja za oralno dajanje okoli 0,001 mg/kg do 100 mg/kg, prednostno 0,01 mg/kg do 40 mg/kg spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, izračunane kot prosta baza. Učinkovino lahko dajemo 1do 6-krat dnevno, v množini, kije zadostna, da se pokaže učinek.

Če dajemo te spojine v skladu s pričujočim izumom, ni pričakovati toksičnih učinkov.

PRIMERI UPORABNOSTI

PRIMER A

Inhibitorni učinek spojin s formulo (I) na in vitro nastajanje (tvorbo, proizvodnjo) TNF v humanih monocitih.

Inhibitorni učinek spojin s formulo (I) na in vitro nastajanje (tvorbo, proizvodnjo) TNF v humanih monocitih lahko določimo s predpisom, kot opisujejo Badger et al., objavljena EPO prijava 0 411 754 A2, 6. februar 1991, in Hanna, WO 90/15534, 27. dec. 1990.

PRIMER B

Za določitev in vivo aktivnosti TNF za spojine s formulo (I) smo uporabili dva modela endotoksičnega šoka. Predpis, ki smo ga uporabili v teh modelih, opisujejo

Badger et al., objavljena EPO prijava 0 411 754 A2, 6. februar 1991, in Hanna, WO

90/15534, 27. dec. 1990.

Spojina iz primera 1 je pokazala pozitiven odziv in vivo s tem, da je zmanjšala nivoje TNF v serumu, inducirane z injiciranjem endotoksina.

PRIMER C

Izolacija izocimov PDE

Inhibitorni učinek spojin s formulo (I) ali (II) na fosfodiesterazo in njihovo selektivnost lahko določimo z uporabo skupine petih različnih izocimov PDE. Tkiva, ki smo jih uporabili kot vir različnih izocimov, so tale: 1) PDE Ib, prašičja aorta; 2) PDE Ic, budrino srce; 3) PDE III, budrino srce; 4) PDE IV, humani monocit; in 5) PDE V (imenovan tudi la), pasja traheja. PDE la, Ib, Ic in III delno očistimo z uporabo standardnih kromatografskih tehnik [Torphy in Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206214, 1990]. PDE IV očistimo do kinetične homogenosti z zaporedno uporabo anionske izmenjave, ki ji sledi kromatografija s heparin-Sepharoso [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267:1798-1804,1992].

Aktivnost fosfodiesteraze testiramo tako, kot opisujeta v predpisu Torphy in Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990. Dokazali smo pozitivne vrednosti IC₅₀ v nanomolamem do μΜ območju za spojine s formulo (I) ali (II) iz tukaj opisanih izvedbenih primerov.

PRIMER D

Sposobnost izbranih inhibitorjev PDE IV, da povečajo nabiranje cAMP v nepoškodovanih tkivih, določimo ob uporabi celic U-937, linije humanih monocitov, za katero se je pokazalo, da vsebuje veliko količino PDE IV. Da bi določili aktivnost inhibicije PDE IV v nepoškodovanih celicah, smo nediferencirane celice U-937 (približno 10⁵ celic/epruveto) inkubirali z različnimi koncentracijami (0,01 do 1000 μΜ) inhibitorjev PDE eno minuto in 1 μΜ prostaglandina E2 še štiri minute. Pet minut po sproženju reakcije smo celice lizirali z dodatkom 17,5 %-ne perklorove kisline, z dodatkom 1 M kalijevega karbonata smo nevtralizirali pH in vsebnost cAMP določili z RIA. Splošen predpis za ta test je opisan v Brooker et al., Radioimmunas say of cyclic AMP and cyclic GMP. Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10:1-33, 1979. Spojine iz izvedbenih primerov, kot so tu opisane za formulo (I) ali (II), so v gornjem testu pokazale pozitivne vrednosti EC₅₀ v μΜ območju.

Claims (11)

1. Spojina s formulo (I) (R₂)_s (D substituirani z enim ali več halogeni;

m je Odo 2;

nje 1 do 4;

rje 1 do 6;

R₄ in R₅ sta neodvisno izbrana izmed vodika ali C₁₂ alkila;

R₆ je vodik, metil, hidroksil, aril, s halogenom substituiran aril, ariloksiC₁₃ alkil, s halogenom substituiran ariloksiC₁₃ alkil, indanil, indenil, C_{7 n} policikloalkil, tetrahidrofuranil, furanil, tetrahidropiranil, piranil, tetrahidrotienil, tienil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, C₃^ cikloalkil ali C_43> cikloalkil, ki vsebuje eno ali dve nenasičeni vezi, kjer so cikloalkilni in heterociklični deli lahko v danem primeru substituirani z 1 do 3 metilnimi skupinami ali eno etilno skupino;

pod pogojem, daje,

a) kadar je R₆ hidroksil, potem je m 2; ali

b) kadar je R₆ hidroksil, potem je r 2 do 6; ali

c) kadar je R₆ 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je m 1 ali 2; ali

d) kadar je R₆ 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je r 1 do 6;

e) kadar je n 1 in mO, potem je R₆ različen od H v -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆;

X je YR2, halogen, nitro, NR₄R₅ ali formil amin;

Y je O ali S(O)_m<;

m’ je 0,1 ali 2;

XJeOaliNR₈; je vodik ali X;

Rje neodvisno izbran izmed -CH₃ in -CH₂CH₃, ki sta v danem primeru substituirana z 1 ali več halogeni; s je 0 do 4;

R₃ je vodik, halogen, C_p4 alkil, s halogenom substituiran C_v4-alkil, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, -CH=CR₈,R₈„ ciklopropil, ki je v danem primeru substituiran z Rg,, CN, OR₈, CH₂OR₈, NR_gR₁₀, CH₂NR_gR₁₍₎, C(Z’)H, C(O)OR_g, C(O)NR_gR₁₀ ali C=CR_g>;

Z’je O, NR₉, NORg, NCN, C(-CN)₂, CR_gCN, CR_gNO₂, CR₈C(O)OR₈,

CR_gC(O)NRgRg, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉ ali C(-CN)C(O)NR₈R₈;

Z je O, NR_?, NCR₄R₅C₂^-alkenil, NOR₁₄, NOR₁₅, NOCR₄R₅C₂^-alkenil,

NNR₄R₁₄, NNR₄R₁₅, NCN, NNRgC(O)NR₈R₁₄, NNR₈C(S)NR₈R₁₄ ali je =Z 2-(l,3-ditian), 2-(l,3-ditiolan), dimetiltio ketal, dietiltio ketal, 2-(l,3-dioksolan), 2-(l,3-dioksan), l-(l,3-oksatiolan), dimetil ketal ali dietil ketal;

R_? je -(CR₄R₅)_qR₁₂ ali C^ alkil, kjer sta R₁₂ ali C^ alkilna skupina v danem primeru enkrat ali večkrat substituirana s C₁₂ alkilom, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -Si(R₄)₃, -NR₁₀R_n, -C(O)R_g, -CO₂R_g, -OR_g, -CN, -C(O)NR₁₀R_n, -OC(O)NR₁₀R_n, -OC(O)R₈, -NR₁₀C(O)NR₁₀R_n, -NR₁₀C(O)R_n, -NR_wC(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R_n, -C(NCN)NR₁₀R_n, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R_u, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m,R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R_n, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;

qje 0,1 ali 2;

R₁₂ je C_{3 7} cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), pirimidil, pirazolil, (1- ali 2-imidazolil), tiazolil, triazolil, pirolil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, furanil, (2- ali 3-tienil), (4ali 5-tiazolil), kinolinil, naftil ali fenil;

Rg je neodvisno izbran izmed vodika ali R₉;

Rg.jeRg ali fluor;

R₉ je C_lJt alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori;

^R10 J^{e 0R}8 ^{ali R}ll’

R_n je vodik ali C_M alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R₁₀ in R_n kot NR₁₀R_n, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;

R₁₃ je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil, in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 C₁₂ alkilnima skupinama;

R₁₄ je vodik ali R_?; ali če sta R_g in R₁₄ kot NR_gR₁₄, lahko skupaj z dušikom tvorita 5do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru enega ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;

R₁₅ je C(O)R₁₄, C(O)NR₄R₁₄, S(O)₂R₇ ali S(O)₂NR₄R₁₄;

pod pogojem, da (f) kadar je Z O, X je XR₂, Y je kisik, je kisik, X₃ je vodik, s je 0, R₂ je CH₃ in R₇ je CH₃, potem je R₃ različen od CN;

(g) kadar je Z O, je kisik, X^ je vodik, s je 0 in X je ΥΙ^, potem je R₃ različen od vodika;

(h) kadar je Z N-O-CH₂CH=CH₂, X je YR₂, Y je kisik, X₂ je kisik, X₃ je vodik, s je 0, R2 je CH₃ in R₇ je CH₃, potem je R₃ različen od CN;

(i) kadar je R₁₂ N-pirazolil, N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil, N-piperidinil ali N-morfolinil, potem q ni 1; ali (j) kadar je Z O ali je Z 2-(l,3-dioksolan) in R₃ je CH₃, CH₂OH ali CH₂OC₁₄-alkil, potem R^ ni C_{7 3}-alkoksi in X ni halogen, metoksi, etoksi, metiltio ali etiltio;

ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.

2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima formulo (la) da) kjer je

R_x CH₂-ciklopropil, CH₂-C₅₄-cikloalkil, C₄₄-cikloalkil, C_{7 n}-policikloalkil, (3- ali 4-ciklopentenil), fenil, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali C_{7 2}-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več fluori, -(CH₂)₁.₃C(O)O(CH₂)₀.₂CH₃, -(CH₂)₁.₃O(CH₂)₀.₂CH₃ in-^OH;

X je XR₂, halogen, nitro, NR₄R₅ ali formil amin;

Y je O ali S(O)_m,;

m’ je 0,1 ali 2;

R₂ je -CH₃ ali -CH₂CH₃, ki je v danem primeru substituiran z 1 ali več halogeni;

R₃ je vodik, ₄-alkil, s halogenom substituiran C₁₄-alkil, CH₂C(O)C(O)N, Cf^NHCfOjClOjNR,, CN, CH₂OR_g, C(Z’)H, C(O)OR_g, C(O)NR_gR₁₀ ali C=CR_g; Z’je O ali NOR_g;

Z je O, NR_?, NOR₁₄, NOR₁₅, NNR₄R₁₄, NNR₄R₁₅, NCN ali =Z je 2-(l,3-ditian), dimetiltio ketal, 2-(l,3-dioksolan) ali dimetil ketal;

R₇ je -(CR₄R₅)_qR₁₂ ali C^-alkil, kjer sta R₁₂ ali C^-alkilna skupina v danem primeru substituirana enkrat ali večkrat s C₁₂-alkilom, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -CI, -NO₂, -Si(R₄)₃, -NRj^j, -C(O)R_g, -CO₂R_g, -OR_g,

-CN, -C(O)NR₁₀R_n, -OC(O)NR₁₀R_n, -OC(O)R_g, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R_n, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R_n,

-C(NCN)NR₁₀R_n, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR^ONCNjNRj^j, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m,R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R_n, -NR₁₀C(O)qO)R₁₀, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;

qjeO, 1 ali 2;

R₁₂ je C_{3 7}-cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), (1- ali 2-imidazolil), piperazinil, morfolinil, (2- ali 3-tienil), (4- ali 5-tiazolil) ali fenil;

R_g je neodvisno izbran izmed vodika ali R₉;

R₉ je C^-alkil, kije v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori;

^R10 J^{e OR}8 ^{ali R}ll’

R_n je vodik ali C^-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R₁₀ in R_n kot NR₁₀R_n, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;

R₁₃ je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 C₁₂-alkilnima skupinama;

R₁₄ je vodik ali R_?; ali če sta R_g in R₁₄ kot NR_gR₁₄, lahko skupaj z dušikom tvorita 5do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru en ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;

R₁₅ je C(O)R₁₄, C(O)NR₄R₁₄,8(0)^ ali S(O)₂NR₄R₁₄;

pod pogojem, da

a) kadar je Z O, X je YR₂, Y je kisik, R₂ je CH₃ in R_x je CH₃, potem je R₃ različen odCN;

b) kadar je R₁₂ N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil ali N-morfolinil, potem q ni 1;

ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.

3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da je R_x -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, CH,-ciklopropil, CH₂-C_{5 6}-cikloalkil, C₄₆cikloalkil, C_{7 n}-policikloalkil, (3- ali 4-ciklopentenil), fenii, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali Cj ,-alkil, ki je nesubstituiran ali substituiran z 1 ali več fluori, -(CH₂)₁.₃C(O)O(CH₂)₀.₂CH₃, ali -(CHJ^OH;

Z je O, NCN, NR_?, NOR₁₄, NOR₁₅, NNR₄R₁₄, NNR₄R₁₅, dimetil ketal ali dimetiltio ketal;

X je YR, in Y je kisik;

X, je kisik;

Xg je vodik;

R, je metU, -CF₃, -CHF, ali -CH,CHF,;

R₃ je C(O)NH,, C^CR₈, CN, C(Z’)H, CH,OH, CH,F, CF,H ali CF₃;

Z’ je O ali NOR_g;

R_? je nesubstituiran ali substituiran -(CH,)₁₂(ciklopropil), -(CH₂)₀_,(cadobutil), -(CH₂)_{0 2}(ciklopentil), -(CH₂)₀ ,(cikloheksil), -(0^)^,(2-, 3- ali 4-piridil), (0¾¾ ,(2-imidazoia), (CH₂)₂(4-morfolinil), (CH,),(4-piperazinil), (0¾¾ ,(2-tienil), (CH₂)₁₂(4-tiazolil) ali (01¾¾ ,(fenii);

če R₁₀ in R_n v delu -NR₁₀R_n skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita 5- do 7-členski obroč, je 1-midazolil, 2-(R_g)-l-imidazoia, 1-pirazolil, 3-(R_g)-l-pirazolil,

1- triazolU, 2-triazolil, 5-(R_g)-l-triazolU, 5-(R_g)-2-triazoia, 5-(R_g)-l-tetrazoia, 5-(R_g)2- tetrazolil, 1-tetrazolil, 2-tetrazolU, morfolina, piperazinil, 4-(R_g)-l-piperazina ali piroUl;

če R_g in R₁₄ v delu -NR_gR₁₄ skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, lahko tvorita

5- do 7-členski obroč, je 1-imidazoHl, 1-pirazolil, 1-triazolil, 2-triazolil, 1-tetrazolil,

2- tetrazolil, morfolinil, piperazina in pirolil; kjer je lahko vsak obroč substituiran na razpoložljivem dušiku ali ogljiku z R_?, ki je 2-(R₇)-l-imidazoia, 4-(R₇)-l-imidazolil,

3- (R₇)-l-imidazoia, 3-(R₇)-l-pirazolil, 4-(R_?)-l-pirazolil, 5-(R₇)-l-pirazolil, 4-(R_?)-2triazolil, 5-(R₇)-2-triazolil, 4-(R₇)-l- triazolil, 5-(R₇)-l-triazolil, 5-(R₇)-l-tetrazolil in 5-(R₇)-2-tetrazolil;

R₁₃ je (2-, 4- ali 5-imidazoia), (3-, 4- ali 5-pirazohl), (4- ali 5-triazolil[l,2,3]), (3- ali 5-triazolil[l,2,4]), (5-tetrazoia), (2-, 4- ali 5-oksazolil), (3-, 4- ali 5-izoksazoUl), (3- ali 5-oksadiazolil[l,2,4]), (2-oksadiazolil[l,3,4]), (2-tiadiazoia[l,3,4]), (2-, 4- ali 5-tiazoia), (2-, 4- ah 5-oksazolidinil), (2-, 4- ali 5-tiazolidinil) ali (2-, 4- ali 5-imidazolidinil).

4. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da je R_x -CH₂-ciklopropil, ciklopentenil, metil ali CF₂H; R₃ je CN ali C=CR_g, C(O)NH₂ ali C(Z’)H; X je YR₂; Y je kisik; je kisik; X^ je vodik in R₂ je CF₂H ali metil.

5. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, da je

4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-on;

4-ciano-4-(3-difluorometoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on;

4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on; 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-onoksim; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on; 4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-formilcikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(hidroksimetil)cikloheksan-l-on; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(hidroksimetil)cikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(fluorometil)cikloheksan-l-on; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-(fluorometil)cikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-aminokarbonil-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on; 4-aminokarbonil-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on; 4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-etinilcikloheks-l-on dimetil ketal; 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on; 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-cianocikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-formilcildoheksan-l-on dimetil ketal; 4-(3,4-bisdifluorometoksi)-4-etinilcikloheks-l-on dimetil ketal; 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-(oksamidometil)cikloheksan-l-on; 4-aminometil-4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)cikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-4-(oksamidometil)cikloheksan-l-on dimetil ketal; 4-ciano-4-[3-ciklopentiloksi-4-(4-fluorobenziloksi)fenil]cikloheksan-l-on; 4-ciano-4-[3-ciklopentiloksi-4-(4-fluorobenziloksi)fenil]cikloheksan-l-on oksim; 4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-4-etinilcikloheksan-l-on ali 4-ciano-4-(3-ciklopropmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on oksim.

6. Spojina s formulo (II) (Π) označena s tem, daje

R_x -(CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅) C(O)NR₄(CR₄R₅)_mR₆,

-(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ ali -(CR₄R₅)_rR₆, kjer so alkilni deli lahko v danem primeru substituirani z enim ali več halogeni; mjeOdo 2;

nje 1 do 4;

rje 1 do 6;

R₄ in R₅ sta neodvisno izbrana izmed vodika ali C₁₂ alkila;

R₆ je vodik, metil, hidroksil, aril, s halogenom substituiran aril, ariloksiCj ₃ alkil, s halogenom substituiran ariloksiCj ₃ alkil, indanil, indenil, C_?41 policikloalkil, tetrahidrofuranil, furanil, tetrahidropiranil, piranil, tetrahidrotienil, tienil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, C₃^ cikloalkil ali C_{4 6} cikloalkil, ki vsebuje eno ali dve nenasičeni vezi, kjer so cikloalkilni in heterociklični deli nesubstituirani ali substituirani z 1 do 3 metilnimi skupinami ali eno etilno skupino;

pod pogojem, daje,

a) kadar je R₆ hidroksil, potem je m 2; ali

b) kadar je R₆ hidroksil, potem je r 2 do 6; ali

c) kadar je R_fi 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je m 1 ali 2; ali

d) kadar je R₆ 2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrotiopiranil, 2-tetrahidrofuranil ali 2-tetrahidrotienil, potem je r 1 do 6;

e) kadar je n 1 in m 0, potem je R₆ različen od H v -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆;

X je YR₂, halogen, nitro, NR₄R₅ ali formil amin;

Y je O ali S(O)_m>;

m’ je 0,1 ali 2;

X₂jeOaliNR_g;

X^ je vodik ali X;

R₂ je neodvisno izbran izmed -CH₃ in -CH₂CH₃, ki sta v danem primeru substituirana z 1 ali več halogeni; s je 0 do 4;

R₃ je vodik, halogen, C_M alkil, CH2NHC(O)C(O)NH₂, s halogenom substituiran

C₁₄-alkil, -CH=CR_g,R_8>, ciklopropil, ki je v danem primeru substituiran z R_gl, CN, ORg, CH₂OR₈, NR₈R₁₀, CH^NRgR^, C(Z’)H, C(O)OR_g, C(O)NR_gR₁₀ ali C=CR₈ Z’je O, NR₉, NOR₈, NCN, C(-CN)₂, CRgCN, CR₈NO₂, CR_gqO)OR₈, CR₈C(O)NR₈Rg, C(-CN)NO₂, q-CN)C(O)OR₉ ali C(-CN)qO)NR_gR₈;

Z je C(Y’)R₁₄, C(O)OR₁₄, C(Y’)NR_1oR₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)Rg, C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NR_1OR_W, C(NCN)SR₉, (2-, 4- ali 5-imidazolil), (3-, 4- ali

5-pirazolil), (4- ali 5-triazolil[l,2,3]), (3- ali 5-triazolil[l,2,4]), (5-tetrazolil), (2-, 4ali 5-oksazolil), 3-, 4- ali 5-izoksazolil), (3- ali 5-oksadiazolil[l,2,4]), (2-oksadiazolil[1,3,4]), 2-tiadiazolil[l,3,4]), (2-, 4- ali 5-tiazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolidinil), (2-, 4- ali 5-tiazolidinil) ali (2-, 4- ali 5-imidazolidinil); kjer so lahko vsi heterociklični obročni sistemi v danem primeru substituirani enkrat ali večkrat z R₁₄;

Y’ je O ali S;

R₇ je -(CR₄R₅)_qR₁₂ ali C^-alkil, kjer sta R₁₂ ali C₁₆-alkilna skupina v danem primeru substituirana enkrat ali večkrat s C₁₂-alkilom, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -Si(R₄)₃, -NR₁₀R_n, -C(O)R_g, -CO₂R_g, -OR_g,

-CN, -C(O)NR₁₀R_n, -OC(O)NR₁₀R_n, -OC(O)R₈, -NR_loqO)NR₁₀R_n, -NR₁₀C(O)R_n, -NR^OjOR,, -NR_loqO)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R_n,

-C(NCN)NR_1OR_U, -qNCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR_loqNCN)NR_loR_n, -NR^O)^, -S(O)_m,R₉, -NR₁₀qo)qo)NR₁₀R_u, -NR_loqO)qO)R₁₀, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil ali tetrazolil;

qjeO, 1 ali 2;

R₁₂ je C_{3 7}-cikloalkil, (2-, 3- ali 4-piridil), pirimidil, pirazolil, (1- ali 2-imidazolil), tiazolil, triazolil, pirolil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, furanil, (2- ali 3-tienil), (4ali 5-tiazolil), kinolinil, naftil ali fenil;

Rg je neodvisno izbran izmed vodika ali R₉;

Rg. je R_g ali fluor;

R₉ je C^-alkil, ki je v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori;

^RioJ^{e OR}8 ^aliRll’

R_n je vodik ali C₁_₄-alkil, kije v danem primeru substituiran z 1 do 3 fluori; ali če sta R₁₀ in R_n kot NR₁₀R_n, lahko skupaj z dušikom tvorita 5- do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru vsaj en dodaten heteroatom, izbran izmed O, N ali S;

R₁₃ je oksazolidinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoksazolil, oksadiazolil ali tiadiazolil in vsak od teh heterocikličnih obročev je povezan preko atoma ogljika in vsak je lahko nesubstituiran ali substituiran z 1 ali 2 q ₂-alkilnima skupinama;

R₁₄ je vodik ali R_?; ali če sta R_g in R₁₄ kot NR_gR₁₄, lahko skupaj z dušikom tvorita 562 do 7-členski obroč, ki vsebuje v danem primeru en ali več dodatnih heteroatomov, izbranih izmed O, N ali S;

R,_s je C(O)R₁₄, C(O)NR₄R₁₄> S(O)₂R, ali S(O)₂NR₄R₁₄;

pod pogojem, da

f) kadar je R₁₂ N-pirazolil, N-imidazolil, N-triazolil, N-pirolil, N-piperazinil, Npiperidinil ali N-morfolinil, potem q ni 1; ali

g) kadar je Z C(O)OR₁₄, kjer je R₁₄ nižji alkil in je R₃ CN, potem X₁X₂ ni C^alkoksi in X ni halogen, metoksi, etoksi, metiltio ali etiltio;

ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.

7. Spojina po zahtevku 6, označena s tem, da je Rj -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, CH₂-ciklopropil, CH₂-C₅.₆-cikloalkil, C₄.₆cikloalkil, C_{7 n}-policikloalkil, (3- ali 4-ciklopentenil), fenil, tetrahidrofuran-3-il, benzil ali Cj ₂-alkil, ki je nesubstituiran ali substituiran z 1 ali več fluori, .(^0)0(¾¾ -(CH₂)₁.₃O(CH₂)₀.₂CH₃ ali -(CH^OH;

Z je O, NCN, NR_?, N0R₁₄, N0R₁₅, NNR₄R₁₄, NNR₄R₁₅, dimetil ketal ali dimetiltio ketal;

X je YR₂ in Y je kisik;

X₂ j e kisik; je vodik;

R₂ je metil, -CF₃, -CHF₂ ali -CH₂CHF₂;

R₃ je QO)NH₂, C=CR_g, CN, C(Z’)H, CH₂0H, CH₂F, CF₂H ali CF₃;

Z’je O aliNOR_g;

R_? je nesubstituiran ali substituiran -(CH^ ₂(ciklopropil), -(CH₂)_{0 2}(ciklobutil), -(CH₂)_{0 2}(ciklopentil), -(CH₂)_{0 2}(cikloheksil), -(CH₂)₀₂(2-, 3- ali 4-piridil), (CH₂)₁₂(2-imidazolil), (CH₂)₂(4-morfolinil), (CH₂)₂(4-piperazinil), (CH₂)₁₂(2tienil), (CH₂)₁₂(4-tiazolil) ali ₂fenil;

če R₁₀ in R_n v delu -NR₁₀R_n skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita 5- do 7-členski obroč, je 1-imidazolil, 2-(Rg)-l-imidazolil, 1-pirazolil, 3-(R_g)-l-pirazolil,

1- triazolil, 2-triazolil, 5-(R_g)-l-triazolil, 5-(R_g)-2-triazolil, 5-(R_g)-l-tetrazolil, 5-(R_g)-2-tetrazolil, 1-tetrazolil, 2-tetrazolil, morfolinil, piperazinil,

4- (R_g)-l-piperazinil ali pirolil;

če R_g in R₁₄ v delu -NR_gR₁₄ skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, lahko tvorita

5- do 7-členski obroč, je 1-imidazolil, 1-pirazolil, 1-triazolil, 2-triazolil, 1-tetrazolil,

2- tetrazolil, morfolinil, piperazinil in pirolil; kjer je vsak obroč lahko substituiran na razpoložljivem dušiku ali ogljiku z R_?, ki je , 2-(R₇)-l-imidazolil, 4-(R₇)-l-imidazolil, 5-(R₇)-l-imidazolil, 3-(R₇)-l-pirazolil, 4-(R₇)-l-pirazolil, 5-(R₇)-l-pirazolil, 4-(R₇)-263 triazolil, 5-(R₇)-2-triazolil, 4-(R₇)-l-triazolil, 5-(R₇)-l-triazolil, 5-(R₇)-l-tetrazoliI in 5-(R₇)-2-tetrazolil;

R₁₃ je (2-, 4- ali 5-imidazolil), (3-, 4- ali 5-pirazolil), (4- ali 5-triazolil[l,2,3]), (3- ali 5-triazolil[l,2,4]), (5-tetrazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolil), (3-, 4- ali 5-izoksazolil), 3- ali 5-oksadiazolil[l,2,4]), (2-oksadiazolil[l,3,4]), (2-tiadiazolil[l,3,4J), (2-, 4- ali 5-tiazolil), (2-, 4- ali 5-oksazolidinil), (2-, 4- ali 5-tiazolidinil) ali (2-, 4- ali 5-imidazolidinil).

8. Spojina po zahtevku 7, označena s tem, da je

R_x -CHj-ciklopropil, ciklopentil, metil ali CF₂H;

R₃ je CN ali C=CR_g, C(O)NH₂ ali C(Z’)H;

XjeYR2;

Y je kisik;

Χ2 je kisik; je vodik;

R^ je CF₂H ali metil; in

ZjeC(O)R₁₄, C(O)OR₁₄, C(O)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NR₁₀R₁₄, C(NCN)SR₉, (1-, 4- ali 5-{R₁₄}-2-imidazolil), (1-, 4- ali 5-{R₁₄}-3-pirazolil, (1-, 2- ali 5-{R₁₄}-4-triazolil[l,2,3]), (1-, 2-, 4- ali 5-{R₁₄}-3-triazolil[l,2,4]), (1- ali 2-{R₁₄}-5-tetrazolil), (4- ali 5-{R₁₄}-2-oksazolil), (3- ali 4-{R₁₄}-5-izoksazolil), (3-{R₁₄}-5-oksadiazolil[l,2,4]), (5-{R₁₄}-3oksadiazolil[l,2,4]), (5-{R₁₄}-2-oksadiazolil[l,3,4j), (5-{R₁₄}-2tiadiazolil[l,3,4]), (4- ali 5-{R₁₄}-2-tiazolil), (4- ah 5-{R₁₄}-2-oksazolidinil), (4- ali 5-{R₁₄}-2-tiazolidinil), (1-, 4- ali 5-{R₁₄}-2-imidazolidinil).

9. Spojina po zahtevku 8, označena s tem, da je

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

4-(3,4-bisdifluorometoksifenil)-2-karbometoksi-4-cianocikloheksan-l-on;

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-difluorometoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on;

2-karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan1- on;

2- karbometoksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan1- on;

2- aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-on; 4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2-[2-(trimetilsilil)etoksikar64 bonil)]-cikloheksan-l-on;

2-karboksi-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on; 4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2,4-dicianocikloheksan-l-on in

2-aminokarbonil-4-ciano-4-(3-ciklopropilmetoksi)-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-on.

10. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega spojino po kateremkoli od zahtevkov 1 do 9 in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.

11. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 9 pri izdelavi zdravila za uporabo pri zdravljenju alergijskih reakcij.