TW201605450A - Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 - Google Patents

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爾林 愛默森
恩薩 海立洛維克
惠清 王
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Abstract

本發明係關於一種醫藥組合(例如一種產品)，其包含(i)Mdm2抑制劑與(ii)BRAF抑制劑或其各別醫藥學上可接受之鹽的組合，其在治療增生性疾病中為共同有效。本發明亦關於相應醫藥調配物、用途、方法、組合、資料載體及相關發明實施例。此外，本發明係關於Mdm2抑制劑治療結腸直腸癌之用途。

Description

Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途
本發明係關於一種醫藥組合(例如一種產品)，其包含(i)Mdm2抑制劑與(ii)BRAF抑制劑或其各自對應之醫藥學上可接受之鹽的組合，其在治療增生性疾病中為共同有效的。此外，本發明係關於用於治療之單獨Mdm2抑制劑或單獨BRAF抑制劑。本發明亦係關於相應醫藥調配物、用途、方法、組合、資料載體及相關發明實施例。
有絲分裂誘致劑活化蛋白激酶(MAPK)超活化為人類癌症之常見特性且常常係歸因於BRAF及RAS基因中之活化突變。BRAF激酶域突變促使產生蛋白之組成性活化形式且發生於約8%人類腫瘤中(Davies等人，2002；Wan等人，2004)。BRAF突變刺激細胞外信號調節激酶(ERK)信號傳導，誘導增生且能夠促進轉化。鑒於BRAF突變在人類癌症中頻繁出現且在BRAF突變之腫瘤中對BRAF活性有持續需求，正進行努力以研發BRAF及其下游效應子之靶向抑制劑。RAF激酶抑制劑已展示在患有BRAF突變黑素瘤之患者中之實質性治療作用。然而，儘管初始反應令人印象深刻，但治療作用常常因獲得之耐藥性而為暫時的。
蛋白p53為控制DNA損壞修復、細胞凋亡及細胞週期停滯(其均為抵抗腫瘤惡性生長之重要現象)中所涉及之眾多靶基因之表現的轉錄 因子。因此，p53對於保持基因穩定性及防止腫瘤發展為至關重要的。TP53基因為人類癌症中最常見突變基因之一。據報告，所有癌症之約一半具有由直接突變產生之不活化p53。在p53基因不突變之癌症中，已顯示在蛋白質層面之功能不活化。所述p53不活化機制之一係經由其與小鼠雙微體2(Mouse double minute 2，MDM2)人類同源物之相互作用。因此，Mdm2為p53腫瘤抑制因子之重要負調節因子。 Mdm2蛋白作為引起p53蛋白酶體降解之E3泛素接合酶及p53轉錄活化抑制因子而起作用。倘若p53保持野生型，則認為此抑制機制為可逆的。Mdm2抑制劑可限制Mdm2與p53之間的相互作用，且因此使蛋白質再次發揮其效應功能。
US 2013/0245039 A1揭示一種維羅非尼(vemurafenib)與mdm2抑制劑之組合。
BRAF突變癌症中獲得之耐藥性突顯了鑑別有效替代性治療方法以改良對RAF抑制劑之反應持久性的需要。意外地發現，活性mdm2抑制劑與特定BRAF抑制劑組合之特定組導致癌增生、存活力及體積之下降顯著許多。藉由使用式I或II之特定抑制劑(特定言之(S)-1-(4-氯-苯基))-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮)與使用強力抑制劑(特定言之(S)-甲基-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸酯或維羅非尼)來組合抑制Mdm2與BRAF抑制了活體外BRAF突變細胞之存活力及活體內之腫瘤生長。其共同誘導產生強抗腫瘤作用的抗增生及細胞凋亡刺激分子之補充組。在一個實施例中，抗腫瘤作用甚至為協同的。因此，藉由使用如本文所揭示之特定抑制劑的Mdm2與BRAF之組合抑制提供能夠克服在BRAF抑制劑單藥療法中觀測到之耐藥性的 有效治療模式，且因此可在臨床中產生提高之抗腫瘤活性或更持久反應。
特定言之，如在以下項目中所列，本發明分別單獨或以組合形式提供以下態樣、有利特徵及特定實施例：
1.一種醫藥組合，其包含(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
2.如項目1之醫藥組合，其中該醫藥組合包含分別或共同選用之(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
3.如項目1或2之醫藥組合，其用於同時或依序使用(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
4.如項目1至3中任一項之醫藥組合，其進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。
5.如項目1至4中任一項之醫藥組合，其呈固定組合形式。
6.如項目1至5中任一項之醫藥組合，其呈用於組合投與的部件套組之形式，其中式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可同時或分別在時間間隔內(尤其在可使組合搭配物共同有效之此等時間間隔內)獨立地投與。
7.如項目1至6中任一項之醫藥組合，其用於治療癌症，其中(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽呈治療上共同有效之量。
8.如項目7之醫藥組合，其中該癌症為黑素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、甲狀腺癌、肺癌或白血病。
9.如項目7或8之醫藥組合，其中該癌症為黑素瘤。
10.如項目7或8之醫藥組合，其中該癌症為結腸直腸癌。
11.如項目7至10中任一項之醫藥組合，其中該癌症包含具有V600E突變之BRAF。
12.如項目7至11中任一項之醫藥組合，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
13.式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物，其中式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽將與BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時或依序投與。
14.式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症，其中式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽將與BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時或依序投與。
15.如項目14之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為黑素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、甲狀腺癌、肺癌或白血病。
16.如項目14或15之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為黑素瘤。
17.如項目14或15之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為結腸直腸癌。
18.如項目14至17中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症包含具有V600E突變之BRAF。
19.如項目14至18中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症包含功能性p53或p53wt。
20.一種資料載體之用途，其包含關於同時或依序使用(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或 其醫藥學上可接受之鹽的資訊，以指示同時或依序投與(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療癌症。
21.一種治療罹患癌症之患者之方法，其包含同時或依序向患者投與：(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中Mdm2抑制劑及BRAF抑制劑之量使得其組合在治療上有效用於治療癌症。
22.如項目21之治療罹患癌症之患者的方法，其中該癌症為黑素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、甲狀腺癌、肺癌或白血病。
23.如項目21或22之治療罹患癌症之患者的方法，其中該癌症為黑素瘤。
24.如項目21或22之治療罹患癌症之患者的方法，其中該癌症為結腸直腸癌。
25.如項目21至24中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，其中該癌症包含具有V600E突變之BRAF。
26.如項目21至25中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
27.如項目1至12中任一項之醫藥組合，其呈組合產品形式。
28.一種醫藥組合，其包含(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品。
29.如項目28之醫藥組合，其中該癌症為黑素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、甲狀腺癌、肺癌或白血病。
30.如項目28或29之醫藥組合，其中該癌症為黑素瘤。
31.如項目28或29之醫藥組合，其中該癌症為結腸直腸癌。
32.如項目28至31中任一項之醫藥組合，其中該癌症包含具有 V600E突變之BRAF。
33.如項目28至32中任一項之醫藥組合，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
34.一種式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其組合用作藥品。
35.如項目1至12或27中任一項之醫藥組合，如項目13之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如項目28至33中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的量係小於單獨使用BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽時所投與之量。
36.如項目1至12或27中任一項之醫藥組合，如項目13之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如項目28至33中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的量為低於治療量。
37.如項目1至12或27中任一項之醫藥組合，如項目13之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26中任一項之治療罹患癌症之患者的方法， 如項目28至33中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的量係小於單獨使用Mdm2抑制劑時所投與之量。
38.如項目1至12或27中任一項之醫藥組合，如項目13之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如項目28至33中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的量為低於治療量。
39.式I或式II之Mdm2抑制劑，其用於治療結腸直腸癌。
40.如項目39之用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑，其中該結腸直腸癌包含具有V600E突變之BRAF。
41.如項目39或40之用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
42.一種醫藥組合物，其包含用於治療結腸直腸癌的式I或式II之Mdm2抑制劑。
43.如項目42之包含用於治療之式I或式II之Mdm2抑制劑的醫藥組合物，其中該結腸直腸癌包含具有V600E突變之BRAF。
44.如項目42或43之包含用於治療之式I或式II之Mdm2抑制劑的醫藥組合物，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
45.如項目1至12或27或35至38中任一項之醫藥組合，如項目13 或35至38中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19或35至38中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26或35至38中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如項目28至33或35至38中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34至38中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或如項目39至41中任一項之用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑，或如項目42至44中任一項之包含用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑之醫藥組合物，其中式I或式II之Mdm2抑制劑係選自由以下組成之群：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3- 酮
(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈
(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮
(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，及
(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
46.如項目1至12或27或35至38中任一項之醫藥組合，如項目13或35至38中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19或35至38中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26或35至38中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如項目28至33或35至38中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34至38中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或如項目39至41中任一項之用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑，或如項目42至44中任一項之包含用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑之醫藥組合物，其中Mdm2抑制劑為(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。
47.如項目1至12、27或35至38中任一項之醫藥組合，如項目13或35至38中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19或35至38中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26或35至38中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如項目28至33或35至38中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34至38中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或如項目39至41中任一項之用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑，或如項目42至44中任一項之包含用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑之醫藥組合物，其中Mdm2抑制劑為(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
48.如項目1至12、27、35至38或45至47中任一項之醫藥組合，如項目13、35至38或45至47中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19、35至38或45至47中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26、35至38或45至47中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如項目28至33、35至38或45至47中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34至38或45至47中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中BRAF抑制劑係選自由以下組成之群：(S)-甲基-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)- 1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氟-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-5-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2R)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氯-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；及維羅非尼。
49.如項目1至12、27、35至38或45至47中任一項之醫藥組合，如項目13、35至38或45至47中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19、35至38或45至47中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26、35至38或45至47中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如項目28至33、35至38或45至47中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34至38或45至47中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中BRAF抑制劑為(S)-甲基-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡 唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸酯、N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯或維羅非尼。
50.如項目1至12、27、35至38或45至47中任一項之醫藥組合，如項目13、35至38或45至47中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19、35至38或45至47中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26、35至38或45至47中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如項目28至33、35至38或45至47中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34至38或45至47中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中BRAF抑制劑為(S)-甲基-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸酯。
51.如項目1至12、27、35至38或45至50中任一項之醫藥組合，如項目13、35至38或45至50中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目14至19、35至38或45至50中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如項目21至26、35至38或45至50中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如項目28至33、35至38或45至50中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如項目34至38或45至50中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其進一步包含另一治療活性劑。
52.如項目1至12、27、35至38或45至51中任一項之醫藥組合，其呈醫藥組合物或產品形式。
圖1. BRAF抑制劑化合物B與Mdm2抑制劑化合物A之組合在黑素瘤衍生細胞株(WM2664、SkMe124及C32)中對增生之活體外作用之圖示。此處展示化合物B與化合物A組合在黑素瘤細胞株中之生長抑制及Loewe(ADD)過量抑制之矩陣。組合產生強協同抗增生作用。
圖2. BRAF抑制劑化合物B與Mdm2抑制劑化合物A之組合在黑素瘤衍生細胞株中對增生之活體外作用，及與維羅非尼與化合物A之組合比較的圖示。化合物A與化合物B之組合之協同效應在小於維羅非尼之濃度55倍之濃度下開始發生。
圖3. 化合物B與化合物A之組合之活體內作用的圖示。在WM266-4模型中，組合產生與單獨單一藥劑相比較強之抗腫瘤作用。
圖4. 化合物B與化合物A之組合之活體內作用的圖示。在WM266-4模型中，組合產生與單獨單一藥劑相比延長之存活期。
圖5. 化合物B與化合物A之組合之活體內作用的圖示。組合在裸小鼠中很好地耐受。
圖6. BRAF抑制劑化合物B與Mdm2抑制劑化合物C之組合在黑素瘤衍生細胞株(A-375、SKMEL5)中對增生之活體外作用之圖示。協同記分表示協同作用。
圖7. BRAF抑制劑化合物B與Mdm2抑制劑化合物A之組合在結腸直腸癌衍生細胞株(RKO)中對增生之活體外作用之圖示。組合產生強協同抗增生作用。
圖8. 展示化合物B與化合物C組合在結腸直腸細胞株中之生長抑制(頂部列)及Loewe(ADD)過量抑制(底部列)之矩陣。
圖9. 化合物C、化合物B及化合物C+B之組合在人類結腸直腸異種移植物模型中之抗腫瘤作用。
圖10. 化合物C、化合物B及化合物C+B之組合在人類結腸直腸 異種移植物模型中之抗腫瘤作用。
圖11. 經化合物C、化合物B及化合物C+B之組合治療的HCOX2145與HCOX1329模型中之體重變化。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合，其包含(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。意外地發現，當與BRAF抑制劑組合時，式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽可使其抗腫瘤作用顯著增強。組合誘導抗增生及細胞凋亡刺激分子之補充組，其導致抗贅生性作用有力地增強。相對於單一藥劑，同時或依序投與之組合搭配物實現持久之腫瘤消退及顯著延長之存活期。在一個實施例中，組合產生協同效應。當式I或式II之Mdm2抑制劑，例如(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(化合物A)或(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(化合物C)與濃度低至0.0018μM之(S)-甲基-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸酯(化合物B)組合時，此類顯著作用可例如在活體外觀測到。例如相同mdmd2抑制劑與維羅非尼組合時，作用之提高在BRAF抑制劑之小約55倍之濃度下看到。意外地，此亦在使用化合物A與B之組合之活體內研究期間明顯地觀測到。與mdm2抑制劑與維羅非尼之組合相比，該組合引起較深刻之腫瘤消退。與mdm2抑制劑組合之維羅非尼仍允許腫瘤自146.39mm3生長至400.67mm3(與起始體積相比270%腫瘤生長；參考US 2013/0245039 A1)，而本發明之組合可引起腫瘤自起始腫瘤體積縮小(13.2%消退)。結果亦顯示，單獨兩種化合物顯示在黑素瘤中之作 用。此外，當單獨用於結腸直腸癌時，觀測到Mdm2抑制劑或BRAF抑制劑之相同情況。顯而易見，單獨Mdm2抑制劑(特定言之化合物A或C)可用於治療結腸直腸癌。
根據本發明，Mdm2抑制劑亦可包括Mdm4抑制劑或Mdm2/4抑制劑。如本文所用之Mdm2抑制劑可為例如式I化合物：
其中Z為CH2或N-R4；X為鹵素；R4係選自由以下組成之群：H-
C1-C7烷基-；R6係獨立地選自由以下組成之群：H-
R'O-
(R')2N-；R7係獨立地選自由以下組成之群：R'O-
(R')2N-；各R'係獨立地選自由以下組成之群：H-
C1-C7烷基-
C1-C7烯基-
鹵基-C1-C7烷基-
鹵基-C1-C7烯基-
C3-C12環烷基-
雜環基-
芳基-
羥基-C1-C7烷基-
C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-
胺基-C1-C7烷基-
N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-
C3-C12環烷基-C1-C7烷基-
雜環基-C1-C7烷基-
芳基-C1-C7烷基-
C1-C7烷基-羰基-
鹵基-C1-C7烷基-羰基-
羥基-C1-C7烷基-羰基-
C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-羰基-
胺基-C1-C7烷基-羰基-
N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-
C3-C12環烷基-羰基-
雜環基-C1-C7烷基-羰基-
芳基-C1-C7烷基-羰基-
C3-C12環烷基-C1-C7烷基-羰基-
雜環基-羰基-
芳基-羰基-
C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-
鹵基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-
羥基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-
C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-
胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-
N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-
C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-
雜環基-羰基-C1-C7烷基-
芳基-羰基-C1-C7烷基-
羰基-C1-C7烷基-
羥基-羰基-C1-C7烷基-
C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-
胺基-羰基-C1-C7烷基-
N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-
C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-
雜環基-羰基-C1-C7烷基-
芳基-羰基-C1-C7烷基-
C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-
C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-
鹵基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-
鹵基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-
其中，芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1至4個選自 C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；各R1係獨立地選自由以下組成之群：鹵素-
氰基-
硝基-
C1-C7烷基-
C1-C7烯基-
鹵基-C1-C7烷基-
羥基-
C1-C7烷氧基-
胺基-
N-C1-C7烷基-胺基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-
胺基-羰基-胺基-
N-C1-C7烷基-胺基-羰基-胺基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-羰基-胺基-
C1-C7烷基-羰基-胺基-
胺基-羰基-
N-C1-C7烷基-胺基-羰基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-羰基-
羥基-C1-C7烷基-
胺基-C1-C7烷基-
N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-
C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-
C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-；n為0至2；R2係選自：(A)苯基、2-吡啶基及3-吡啶基
在相對於異喹啉酮或喹唑啉酮之對位經以下取代：(R3)2N-Y-
其中，Y不存在(一鍵)或(R3)2N-Y-選自：
且其中該苯基、2-吡啶基或3-吡啶基視情況經1至2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-
氰基- C1-C7烷基- 鹵基-C1-C7烷基- 羥基- C1-C7烷氧基-及羥基-C1-C7烷基-；或(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
在相對於異喹啉酮或喹唑啉酮之對位經選自以下之取代基取代：氰基-
鹵素-
硝基-
C1-C7烷基-
鹵基-C1-C7烷基-
羥基-C1-C7烷基-
羥基-羰基-
C1-C7烷氧基-羰基-
C1-C7烷基-羰基-
C1-C7烷氧基-
(C-結合)-雜環基-
其中，(C-結合)-雜環基未經取代或經1至4個選自C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；且視情況經1至2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-
氰基-
C1-C7烷基-
鹵基-C1-C7烷基-
羥基-
C1-C7烷氧基-
(C-結合或N-結合)雜環基-C1-C4烷基-
羥基-C1-C7烷基-；或(C)苯基，在相對於異喹啉酮或喹唑啉酮之鄰位經以下取代：R3O-
且在對位或間位經選自甲基、氯、C1-C7烷基-羰基-或C1-C7烷氧 基-羰基-之取代基取代；(D)選自以下之(C-結合)-雜環： 其中Z為在對位及間位成環至苯基之4至6員雜環，含有1至3個選自N、O或S之雜原子，其視情況經1至2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-
氰基-
C1-C7烷基-
鹵基-C1-C7烷基-
羥基-
C1-C7烷氧基-
羥基-C1-C7烷基-；(E)吡嗪-2-基，在位置5經以下取代：
(F)噠嗪-3-基，在位置6經以下取代：
或(G)嘧啶-2-基，在位置5經以下取代：
其中各R3係獨立地選自：H-
C1-C7烷基-
羥基-C1-C7烷基-
C3-C12環烷基-
C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-羰基-
胺基-C1-C7烷基-羰基
N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基
N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基
(R5)2N-C3-C12環烷基-
(R5)2N-C1-C7烷基-
(R5)2N-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-
(R5)2N-C3-C12環烷基-羰基-
R5O-C3-C12環烷基-
R5O-C1-C7烷基-
R5O-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-
R5O-(C1-C7烷基)-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-
R5O-(羥基-C1-C7烷基)-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-
(R5)2N-CO-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-
C1-C7烷氧基羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-
羥基羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-
胺基-羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-
R5O-C3-C12環烷基-羰基-
(R5)2N-羰基-C1-C7烷基-
R5O-羰基-C1-C7烷基-
芳基-C1-C7烷基-
雜環基-C1-C7烷基-
C1-C7烷基-羰基-
鹵基-C1-C7烷基-羰基-
雜環基-羰基-
芳基-羰基-
C3-C12環烷基-羰基-
C3-C12環烷基-C1-C7烷基-
雜環基-
芳基-
其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1至4個選自以下之取代基取代：鹵素-
C1-C7烷基-
鹵基-C1-C7烷基-
C1-C7烷基-羰基-
C3-C12環烷基-羰基-
C1-C7烷基-磺醯基-
胺基-磺醯基-
N-C1-C7烷基-胺基-磺醯基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-磺醯基-
胺基-羰基-
N-C1-C7烷基-胺基-羰基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-羰基-
側氧基=
或
兩個R3與其所連接之N一起形成3至9員雜環，其視情況含有1至4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素-
羥基-C1-C7烷基-
C1-C7烷基-
鹵基-C1-C7烷基-
側氧基=
羥基-
C1-C7烷氧基-
胺基-
N-C1-C7烷基-胺基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-
羥基-羰基-
C1-C7烷氧基-羰基-
胺基-羰基-
N-C1-C7烷基-胺基-羰基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-羰基-
C1-C7烷基-羰基-
C1-C7烷基-磺醯基-
雜環基-
C1-C7烷基-羰基-胺基-
C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-；且 各R5係獨立地選自：H-
C1-C7烷基-
羥基-C1-C7烷基-
C1-C7烷基-羰基-
C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-
胺基-羰基-C1-C7烷基-
N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-
C1-C7烷基-磺醯基-
胺基-磺醯基-
N-C1-C7烷基-胺基-磺醯基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-磺醯基-
雜環基-羰基-
胺基-羰基-
N-C1-C7烷基-胺基-羰基-
N,N-二-C1-C7烷基-胺基-羰基-
C3-C12環烷基-羰基-
C1-C7烷氧基-羰基-胺基-C1-C7烷基-
C1-C7烷氧基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-
C1-C7烷氧基-羰基-
C3-C12環烷基-
羥基-C3-C12環烷基-
或
兩個R5與其所連接之N一起形成3至9員雜環，其視情況含有1至4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1至3個選自以下 之取代基取代：C1-C7烷基- 側氧基=，C1-C7烷基-羰基，C1-C7烷基-磺醯基，羥基-C1-C7烷基；其限制條件為若Z為CH2，n為0或1且R1(若存在)為鄰氯，且R2係選自：對-C1-C3烷基-苯基-
對-(鹵基-C1-C3烷基)-苯基-
對-C1-C3烷氧基-苯基-
對-鹵基-苯基-
對-硝基-苯基-
對-(C1-C3烷氧基-羰基)-苯基-
對-(羥基-羰基)-苯基-
其中苯基視情況經1至2個其他取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基及甲基，則R6及R7不同時為乙氧基或甲氧基，芳基意謂苯基或萘基，且雜環基意謂不飽和、飽和或部分飽和之環或環系統，其包含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個環原子，且含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中N及S亦可視情況經氧化，且其中，除非另行說明，否則雜環基可在雜原子或碳原子處經連接。可如WO 2011/076786中所解釋來合成化合物。參考亦包括可能化合物之特定實例。
Mdm2抑制劑亦可為式II化合物：
其中A係選自： B係選自： 各R1係獨立地選自鹵基及甲基； R2係選自氯、氟、三氟甲基、甲基及氰基；R3係選自異丙基、環丙基、異丁基、環丁基及環戊基，或R3為：
其中R22係選自OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe及NHCOH；R4係選自：
其中R15係獨立地選自OCH3、CH2CH3、OH、OCF3及H；R16係選自H、-O-(C1-C4)烷基、鹵基、OCF3、CN、-C(O)NR9R10、-C(O)-嗎啉基-4-基、羥基-氮雜環丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)OH、-C(O)OH、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10及視情況經1或2個OH取代之(C1-C4)烷基；R17係選自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)NR9R10、-CH2C(O)O-(C1- C4)烷基、-CH2C(O)OH、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10、-C(O)OCH3及-CH2CN；R18係選自H、O(C1-C4)烷基、OH、CH2NR9R10、-NR9R10及氮雜環丁烷-1-基，該氮雜環丁烷-1-基經OH或CH3與OH取代，R19係選自H、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-NR9R10、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基及-C(O)NR9R10；R20係選自H、CH3及-CH2CH3；R21係選自-NR9R10、-CH2NR9R10、C(O)NR9R10及CN；R5係選自：●H，●雜環基1-C(O)-(CH2)n-，●(C1-C4)烷基-，該(C1-C4)烷基-視情況經1或2個獨立地選自OH、=O之取代基取代，●雜環基1-(C1-C4)烷基-，其中該雜環基1-(C1-C4)烷基-之烷基視情況經1或2個OH取代，且該雜環基1可視情況經甲基或乙基取代，●(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，及●氰基；R6係選自：●H，●(C1-C4)烷基-，其視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基，其視情況經(C1-C4)烷氧基取代，●(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，●鹵基，●R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-，●氰基，●R9(R10)N-(CH2)m-， ●R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-，●(C1-C4)alkyl-C(O)-(R10)N-(CH2)m-，●-O-(CH2)p-雜芳基2；R7係選自：●H，●鹵基，及●(C1-C4)烷基-，其視情況經(C1-C4)烷氧基取代；各R8係獨立地選自H、甲基、乙基、羥基乙基及甲氧基乙基-，其中該甲基或乙基視情況經1、2或3個氟取代基取代；各R9係獨立地選自H、甲基或乙基；各R10係獨立地選自H及(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基視情況經1或2個獨立地選自甲氧基、乙氧基、羥基及鹵基之取代基取代；或R9及R10與其所連接之N原子一起可接合形成飽和5或6員雜環，其進一步包含環碳原子及視情況選用之一個獨立地選自N、O及S之環雜原子，且其中當環含有S原子時，該S視情況經一或兩個側氧基取代基取代；R11為H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或鹵基；R12為H或鹵基；R13係選自NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)及-C(O)-NH(CH3)；R14係選自-C(O)-NR9(R10)、(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基；各R23係獨立地選自H、鹵基、環丙基及(C1-C4)烷基；n為1、2或3；p為0、1、2或3；雜環基1為3、4、5或6員完全飽和或部分不飽和之單環基團，其包含環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子； 雜芳基2為5或6員完全不飽和單環基團，其包含環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之環雜原子，其中環S原子總數不超過1，且環O原子總數不超過1；且m為0、1或2。
*表示連接至分子之其餘部分之點。
Mdm2抑制劑可選自由以下組成之群：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮；(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮；(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮；(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮；(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮；1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮；(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑- 4-酮；4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈；(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮；(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮；及(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
化合物可呈其醫藥學上可接受之鹽形式。式(I)化合物可藉由使用國際專利申請案WO 2011/076786中所述之方法來製備。式(II)化合物可藉由使用國際專利申請案WO 2013/111105中所述之方法來製備。Mdm2抑制劑之其他特定實例呈現在其中。
在一個實施例中，Mdm2抑制劑係選自如申請專利範圍或項目中提供之化合物清單，且為式(III)之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(化合物A)。化合物A可藉由國際專利申請案WO 2011/076786之實例106中所揭示之方法來製備。
在另一實施例中，Mdm2抑制劑為式(V)之(S)-5-(5-氯-1-甲基-2- 側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(化合物C)：
化合物C可如國際專利申請案WO 2013/111105中所解釋來合成。
BRAF抑制劑可例如選自由以下組成之群：(S)-甲基-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氟-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-5-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2R)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氯-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H- 吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；及維羅非尼。
在一個實施例中，BRAF抑制劑為式(IV)之(S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(化合物B)。
BRAF抑制劑可藉由WO 2011/025927中所揭示之方法獲得。
Ras-Raf-MEK-ERK信號傳導路徑將來自細胞表面受體之信號傳輸至細胞核且其例如在細胞增生及存活中為必需的。此信號傳導級聯之調節進一步由Ras(包括K-Ras、N-Ras及H-Ras)、Raf(A-Raf、B-Raf、C-Raf/Raf-1)、MEK(MEK-1及MEK-2)及ERK(ERK-1及ERK-2)之多個同功異型物增強。由於10%至20%之人類癌症具有致癌Ras突變且許多人類癌症具有活化之生長因子受體，因此此路徑可導致紊亂細胞增生且癌症增多。最近發現表明，Raf可在不需要致癌Ras對偶基因之情況下在某些腫瘤之形成中具有顯要作用。特定言之，已在約70%黑色素瘤、40%乳頭狀甲狀腺癌、30%卵巢低級癌及10%結腸直腸癌中確認B-Raf及N-Ras之活化對偶基因。K-Ras中之突變發生在約90%胰臟癌中。大部分B-Raf突變發現於激酶域內，其中單取代(V600E)佔至少80%。突變B-Raf蛋白藉助於提高之針對MEK之激酶活性或藉助於使C-Raf活化來使Raf-MEK-ERK路徑活化。因此，預期本發明之醫 藥組合、用途、投藥、組合物、方法、產品或調配物可在治療其中激酶活性(特定言之B-Raf活性，特定言之突變B-raf(例如V600E))促進疾病之病理及/或症候的動物疾病中獲得最佳反應。
同樣，可在許多增生性疾病中發現例如歸因於受感染細胞中之突變、多形現象或分子缺陷之MDM2/p53比率失調。MDM2能夠抑制腫瘤抑制蛋白p53之活性，因此導致p53之腫瘤抑制活性之損失且抑制使細胞避免失控增生之調節機制。因此，可發生失控增生，引起腫瘤、白血病或其他增生性疾病。投與Mdm2抑制劑使針對功能性p53之比率反向傾斜，其又可充當腫瘤抑制蛋白且幫助控制細胞完整性，且藉由在其他反應中起始生長遏止或細胞凋亡(受控之細胞死亡)來阻止永久受損細胞之增生。因此，本發明之組合可在p53為功能性p53或野生型(wild type，wt)p53之情況下最為有效。
本發明實施例亦包括根據本文所述之本發明適用的化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計量之量之適當鹼或酸於水或有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳的。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977) 中，該等文獻之全文各自係以引用之方式併入本文中。舉例而言，鹽為硫酸鹽或硫酸氫鹽。
本文採用之片語「醫藥學上可接受」係指處於可靠醫學判斷之範疇內、適用於與人類及動物之組織接觸而無過多毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相匹配之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
根據本發明適用之化合物(=根據本發明分別包含在組合(尤其醫藥組合)中或根據本發明而使用，其視情況亦包括如下文所定義之其他輔劑(亦即，所有活性成分))以及其醫藥學上可接受之鹽亦可以互變異構體、N-氧化物或溶劑合物(例如水合物)之形式存在。本文中包涵且應理解所有此等變體以及任何其單一一者，或者兩種或兩種以上直至少於所有此類變體之組合，其中提及包括於本發明之組合產品中之化合物，例如Mdm2抑制劑及/或BRAF抑制劑。若在特定適應症中單獨使用各別化合物，則上述情況亦適用。
根據上下文所提及之第一實施例，本發明係關於一種醫藥組合，尤其一種醫藥組合產品，其包含所提及之組合搭配物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
「醫藥組合」係指在具有或不具有關於組合使用之說明書的情況下各別搭配物之用途、應用或調配物，或指組合產品。因此，組合搭配物可完全獨立投與或成為完全獨立之醫藥劑型。尤其如下文所定義，組合搭配物可為醫藥組合物，其亦彼此獨立地出售且其中僅關於其組合使用之說明書提供於封裝設備(例如小冊或其類似物)中，或提供於其他資訊(例如，提供至醫師及醫療人員(例如，經口通信、書面通信或其類似方式))中，用於同時或依序使用以達至共同有效。其可指呈一個單位劑型之固定組合或用於組合投與的部件套組，其中Mdm2抑制劑及BRAF抑制劑(及視情況另一組合搭配物(例如，如下文 所解釋之另一藥物，亦稱為「輔劑」))可同時或分別在時間間隔內獨立地投與，尤其其中此等時間間隔使組合搭配物顯示合作(=共同)作用。在一個實施例中，該作用為協同的。如本文所用之術語「共同投與」或「組合投與」或「組合使用」或其類似術語意欲包涵向單個有需要之個體(例如患者)投與所選擇之組合搭配物，且意欲包括藥劑不一定藉由相同投與途徑及/或同時投與之治療方案。
因此，如本文所用之術語「醫藥組合」意謂混合或組合超過一種活性成分所產生之醫藥產品，且包括活性成分(其亦可為組合的)之固定及非固定組合。
術語「固定組合」意謂活性成分(例如Mdm2抑制劑及BRAF抑制劑)均以單個實體或劑量形式同時向患者投與。換言之：活性成分係存在於一種劑型中，例如存在於一個錠劑中或一個膠囊中。
術語「非固定組合」意謂活性成分均以獨立實體形式同時、並行或在無特定時間限制之情況下依序向患者投與，其中此類投與在患者體內提供治療有效含量之兩種化合物。後者亦應用於雞尾酒療法，例如投與三種或三種以上活性成分。因此，術語「非固定組合」尤其定義投與、用途、組合物或調配物，其意為如本文所定義之組合搭配物(i)Mdm2抑制劑及(ii)BRAF抑制劑(及其他一或多種輔劑(若存在))可以組合搭配物之特定量彼此獨立地或藉由使用不同固定組合(亦即，同時或在不同時間點)給藥，其中組合搭配物亦可以完全獨立之醫藥劑型或醫藥調配物形式使用，其亦彼此獨立地出售且僅其組合使用之可能性之說明書係提供於封裝設備(例如小冊或其類似物)中，或提供於其他資訊(例如，提供至醫師及醫療人員)中。隨後，獨立調配物或調配物、產品或組合物之部分可例如同時或按時間順序交錯(亦即，在不同時間點且部件套組之任何部分以相同或不同之時間間隔)投與。特定言之，選擇時間間隔以使該等部分之組合使用對經治療之 疾病之作用大於藉由僅使用組合搭配物(i)與(ii)中之任一者將獲得之作用，因此其為共同有效的。組合製劑中待投與的組合搭配物(i)與組合搭配物(ii)之總量之比率可變化，例如以便配合待治療之患者亞群體之需要或單個患者之需要，患者之不同需要可歸因於患者之年齡、性別、體重等。
因為BRAF抑制劑(特定言之，選自本文揭示之化合物清單之一者)之組合已在微小劑量下增強式I或II之Mdm2抑制劑(特定言之，來自所選擇抑制劑)之作用，因此組合搭配物中之一者的劑量可小於單獨使用化合物(例如，不以組合形式)時投與之量。亦預期，能夠降低醫藥組合中兩種化合物之劑量。此具有限制或減少副作用之益處及提高之決定治療計劃之靈活性。當涉及另一輔劑時，降低劑量之優點甚至更佳。
在另一實施例中，本發明醫藥組合之化合物中之一者或兩者可以低於治療劑量使用。舉例而言，由於在活體外實驗中觀測到BRAF抑制劑在極小量下已可使Mdm2抑制劑之抗增生作用達至幾乎兩倍，因此吾人預期，當與本發明之Mdm2抑制劑組合時，以其他方式不足以引起完全治療作用的BRAF抑制劑之劑量實際上可用於治療癌症。上述情況對於Mdm2抑制劑可能亦為正確的。
任何本發明實施例中之組合搭配物(i)與(ii)較佳經調配或使用以共同(預防上或尤其治療上)有效。此尤其意謂存在至少一種有利作用，例如組合搭配物(i)與(ii)之作用的相互促進，特定言之協同效應(例如，大於累加效應)，其他有利作用(例如，關於任何單個化合物未發現之另一治療作用)，較少副作用，在組合搭配物(i)與(ii)中之一者或兩者之非有效劑量下的組合治療作用，以及極佳地組合搭配物(i)與(ii)之明顯協同效應。
舉例而言，術語「共同(治療上)有效」可意謂化合物可以使得其 較佳在待治療之溫血動物(尤其人類)中仍顯示(較佳協同)相互作用(共同治療上有效)之時間間隔單獨或依序(以長期交錯之方式，尤其順序特定之方式)給與。共同治療作用尤其可藉由追蹤血液含量來測定，顯示兩種化合物至少在某些時間間隔期間存在於待治療人類之血液中，但此不排除化合物共同有效但其不同時存在於血液中之情況。
因此，本發明係關於一種同時或依序使用之組合產品，諸如組合製劑或醫藥固定組合或此類製劑與組合之組合。
在本發明之組合療法中，根據本發明適用之化合物可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，組合搭配物可彙集成組合療法：(i)在向醫師發放組合產品(例如，在包含本發明化合物及另一治療劑之套組的情況下)之前；(ii)在投與之前不久由醫師自身(或在醫師指導下)；(iii)在患者自身體內，例如在依序投與本發明化合物及另一治療劑期間。
在一個實施例中，提供資料載體，其包含關於同時或依序使用(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的資訊。例如呈產品資訊小冊或標籤、封裝、彩頁或網頁指示形式之資料載體可用於指示同時或依序投與(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療癌症。資料載體在組合之兩種搭配物未共同調配且單獨供應或出售之情況下特別適用。搭配物中之每一者均可與告知或指示使用本發明醫藥組合中之組合搭配物之可能性的資料載體一起供應，或甚至使資料載體分開或單獨提供。資料載體亦可在兩種搭配物共同供應或出售之固定組合或情形中用於相同目的。
在特定實施例中，以上醫藥組合、用途、投與、組合物、方法、產品或調配物中之任一者涉及進一步投與一或多種其他(例如， 第三)輔劑，尤其化學治療劑。
因此，在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組合，特定言之一種醫藥組合物或產品，其包含治療有效量之(i)Mdm2抑制劑及(ii)BRAF抑制劑或其各自之醫藥學上可接受之鹽，及至少一種第三治療活性劑(輔劑)，例如另一化合物(i)及/或(ii)或不同輔劑。其他輔劑較佳係選自由抗癌劑及消炎劑組成之群，特定言之抗癌劑。
亦在此情況下，根據本發明形成相應組合之組合搭配物可混合以形成固定醫藥組合物，或其可單獨或成對投與(亦即，在其他原料藥之前、與其同時或在其之後)。
除此之外或此外，本發明之組合產品尤其可與化學療法、放射療法、免疫療法、手術干預或此等療法之組合組合投與用於癌症治療。如上所述，如其他治療策略內容中之輔助治療，長期療法同樣為可能的。其他可能治療為在腫瘤消退後維持患者狀況之療法或甚至化學預防療法(例如，對處於風險中之患者)。
作為輔劑之可能抗癌劑(例如用於化學療法)包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質激酶活性之化合物；抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物；性腺釋素促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性疾病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑；紡錘體驅動蛋白(kinesin spindle protein)抑制劑；MEK抑制劑；甲醯四氫葉酸；EDG結合劑；抗白血病化合物；核糖核苷酸還原酶抑 制劑；S-腺苷甲硫胺酸去羧酶抑制劑；血管生成抑制性(angiostatic)類固醇；皮質類固醇；其他化學治療化合物(如下文所定義)；光敏化合物。
另外，或者或此外，本發明之組合產品可與其他腫瘤治療方法，包括手術、電離輻射、光動力療法、植入(例如用皮質類固醇、激素)組合使用，或其可用作放射敏化劑。
本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係關於抑制雌激素產生(亦即受質雄烯二酮及睾固酮分別轉化為雌酮及雌二醇)之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及特別為非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。
本文所用之術語「抗雌激素」係關於在雌激素受體層面上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及雷諾昔酚鹽酸鹽。
本文所用之術語「抗雄激素」係關於能夠抑制雄性激素生物效應之任何物質且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(CASODEX)，其可例如按US 4,636,505中所揭示來調配。
本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。本文所用之術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓朴替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物，9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148(WO 99/17804中之化合物A1)。
如本文所用之術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素，諸如小紅莓(包括脂質調配物，例如CAELYX)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)，米托蒽醌(anthraquinones mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依託泊苷(podophillotoxines etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。
術語「微管活性化合物」係關於微管穩定化合物、微管去穩定化合物及微管聚合抑制劑，其包括(但不限於)：紫杉烷，例如太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇；長春花生物鹼，例如長春鹼(尤其硫酸長春鹼)、長春新鹼(尤其硫酸長春新鹼)及長春瑞賓；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)；及埃博黴素(epothilone)及其衍生物，例如埃博黴素B或D或其衍生物。
如本文所用之術語「烷基化化合物」包括(但不限於)環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係關於抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。其包括WO 02/22577中揭示之化合物，尤其N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其醫藥學上可接受之鹽。其另外尤其包括辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。靶向、降低或抑制諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)之組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑之活性的化合物抑制稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。特定HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前為FR901228)、曲古黴素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，尤其N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基] 苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲唑(pemetrexed))。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧賽力鉑(oxaliplatin)。
如本文所用之術語「靶向/降低蛋白或脂質激酶活性之化合物」或「蛋白或脂質磷酸酶活性」或「其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)c-Met酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如：a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，諸如WO 02/092599中揭示之彼等化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域之抗體；c)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，或艾普瑞林(ephrin)激酶家族抑制劑；d)靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族活性之化合物； e)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合物，例如伊馬替尼；g)靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR家族之部分)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，例如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物活性之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955(來自ParkeDavis)；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；i)靶向、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)成員及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族成員，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt成員及Ras/MAPK家族成員，及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)成員之活性的化合物，且尤其為US 5,093,330中所揭示之彼等星形孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括例如UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(Ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，諸如WO 00/09495中所揭示之彼等化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；j)靶向、降低或抑制蛋白-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC)或泰福斯汀(tyrphostin)。泰福斯汀較佳為低分子量(Mr<1500)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，尤其為選自亞苯 甲基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈類或雙受質喹啉類化合物之化合物，更尤其為選自由以下組成之群的任何化合物：泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44(+)對映異構體；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957及達服斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410、達服斯汀；k)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶(均或雜二聚體形式之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)之表皮生長因子家族及其突變體活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性之化合物，尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合至EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白或抗體，且尤其為WO 97/02266(例如實例39之化合物)或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及尤其WO 96/30347(例如稱為CP 358774之化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中一般且特定揭示之彼等化合物、蛋白或單株抗體；例如曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，及WO 03/013541中所揭示之7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；以及l)靶向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其抑制c-Met受體激酶活性之化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合至HGF之抗體；m)靶向、降低或抑制Ron受體酪胺酸激酶活性之化合物。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白或脂質激酶抑制作用無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(THALOMID)及TNP-470。
術語「靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物」包括(但不限於)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，例如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
術語「誘導細胞分化過程之化合物」包括(但不限於)例如視黃酸，α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語「環加氧酶抑制劑」包括(但不限於)例如Cox-2抑制劑5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(CELEBREX)、羅非昔布(rofecoxib)(VIOXX)、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，即魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。
術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物之雷帕黴素(rapamycin)標靶(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)(Rapamune®)、依維莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於)PI-88。
如本文所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴因子(lymphokine)或干擾素，例如干擾素γ。
如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物抑制劑」(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras致癌活性之化合物，例如「法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑」，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，例如端粒酶抑素(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺肽酶活性之化合物為例如苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其具有經口生物可用性之類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液科惡性疾病之化合物」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物；干擾素；1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑制退行性淋巴瘤激酶之化合物。
術語「靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物」尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白或抗 體，例如PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶(ATPase)活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17-demethoxygeldanamycin)(17AAG、17-DMAG)、格爾德黴素衍生物；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑；IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(來自Conforma Therapeutics)；替莫唑胺(temozolomide)、AUY922(來自Novartis)。
如本文所用之術語「抗增生抗體」包括(但不限於)艾必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、PRO64553(抗-CD40)及2C4抗體。抗體意謂例如完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體，及抗體片段，只要其展現所要生物活性。
術語「抗白血病化合物」包括例如Ara-C(一種嘧啶類似物)，其為脫氧胞苷之2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)之嘌呤類似物。為治療急性骨髓白血病(AML)，可將式(I)化合物與標準白血病療法組合使用，尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定言之，式(I)化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或適用於治療AML之其他藥物(諸如道諾黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412)組合使用。
如本文所用之「生長抑素受體拮抗劑」係指靶向、處理或抑制 生長抑素受體之化合物，諸如奧克許(octreotide)及SOM230。
「腫瘤細胞破壞方法」係指諸如電離輻射之方法。上下文中提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)放射療法中且在此項技術中已知。參見Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devita等人編，第4版，第1卷，第248-275頁(1993)。
如本文所用之術語「EDG結合劑」係指一類調節淋巴細胞再循環之免疫抑制劑，諸如FTY720。
術語「驅動蛋白軸蛋白抑制劑」在該領域中為已知的且包括SB715992或SB743921(來自GlaxoSmithKline)、潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪(來自CombinatoRx)。
術語「MEK抑制劑」在該領域中為已知的且包括ARRY142886(來自Array PioPharma)、AZD6244(來自AstraZeneca)、PD181461(來自Pfizer)、甲醯四氫葉酸。
術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」包括(但不限於)嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括(但不限於)氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰嘌呤(尤其與ara-C組合抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物，諸如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961頁(1994)中提及之PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
如本文所用之術語「S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑」包括(但不限於)US 5,461,076中所揭示之化合物。
亦尤其包括WO 98/35958中所揭示之VEGF/VEGFR之彼等化合物、蛋白或單株抗體，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或 其醫藥學上可接受之鹽(例如丁二酸鹽)，或WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819及EP 0 769 947中所揭示之彼等化合物、蛋白或單株抗體；Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第93卷，第14765-14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214頁(1998)；及Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21頁(1999)中所描述之彼等化合物、蛋白或單株抗體；WO 00/37502及WO 94/10202中所描述之彼等化合物、蛋白或單株抗體；O'Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328頁(1994)中所描述之血管生長抑素；O'Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285頁(1997)所描述之內皮生長抑素；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，例如rhuMAb及RHUFab、VEGF適體(例如Macugon)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgG1抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗。
如本文所用之「光動力療法」係指使用某些稱作光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括用諸如VISUDYNE及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物進行治療。
如本文所用之「血管生成抑制性類固醇」係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇、17α-羥基孕酮、皮質酮、去氧皮質酮、睾固酮、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
如本文所用之「皮質類固醇」包括(但不限於)諸如氟新龍(fluocinolone)、地塞米松之化合物；尤其呈植入物形式。
其他化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗 劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明之組合產品亦可與一或多種選自以下之群的其他原料藥組合使用或包含該等原料藥：消炎原料藥、抗組織胺原料藥、支氣管擴張原料藥、NSAID、趨化因子受體拮抗劑。
適合消炎藥包括類固醇，尤其糖皮質類固醇，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)，或WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其實例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99及101之彼等類固醇)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述之類固醇；非類固醇糖皮質激素受體促效劑，諸如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中所述之彼等促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247及US 5451700中所述之彼等拮抗劑；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(Rofluilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)及WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607及WO 04/037805中所揭示之彼等抑制劑；A2a促效劑，諸如EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618及WO 04/046083中所揭示之彼等促效劑；A2b拮抗劑，諸如WO 02/42298中所述之彼等拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)(羥甲異丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素、間羥異丁腎上腺素、沙美特羅、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅(formoterol)及其醫藥學上可接受之鹽，以及WO 0075114(該文獻以引用之方式併入本文中)之式I化合物(呈游離或鹽或溶劑合物形式)，較佳其實例化合物，尤其下式化合物
及其醫藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I化合物(呈游離或鹽或溶劑合物形式)及WO 04/033412之化合物。
適合之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼激導性或抗毒蕈鹼化合物，尤其異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226(Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)，以及WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495及WO 04/018422中所述之彼等藥物。
適合趨化因子受體包括例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700及SCH-D，武田拮抗劑(諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]狀基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770))，及US 6166037(尤其申請專利範圍18及19)、WO 00/66558(尤其申請專利範圍8)、WO 00/66559(尤其申請專利範圍9)、WO 04/018425及WO 04/026873中所述之CCR-5拮抗劑。
適合抗組織胺原料藥包括鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、反丁烯二酸克雷滿汀(clemastine fumarate)、普敏太定(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特芬那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841及JP 2004107299中所揭示之彼等抗組織胺原料藥。
以編碼序號、類屬或商標名識別之活性劑之結構可自標準概要「摩克索引(The Merck Index)」之實際版本或自數據庫，例如專利國 際(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。其相應內容係以引用之方式併入本文中。
術語「醫藥學上有效」較佳係關於如本文所揭示之有效抗疾病或病症進展之量。
醫藥組合適用於治療一或多種疾病(其回應於Mdm2或BRAF活性之抑制)，尤其贅生性或腫瘤疾病，尤其實體腫瘤，更尤其其中涉及Mdm2或BRAF之彼等癌症，諸如良性或惡性腫瘤，肉瘤(諸如脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤或骨癌(例如骨肉瘤))，癌(諸如腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌)，神經膠母細胞瘤，多發性骨髓瘤，胃腸癌(尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤)，頭頸部腫瘤，黑素瘤，前列腺增生，贅瘤，上皮特徵贅瘤，白血病或淋巴瘤(諸如B或T細胞起源)，及其他器官中之轉移、病毒感染(例如疱疹、乳頭狀瘤、HIV、卡波西氏病(Kaposi's)、病毒性肝炎)。
本發明之組合產品尤其適合於治療罹患增生性病症，尤其實體腫瘤(例如黑素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、肺癌、甲狀腺癌及白血病)之患者。在一個實施例中，可由醫藥組合治療之癌症為黑素瘤。在另一實施例中，腫瘤為結腸直腸癌。在另一實施例中，癌症包含具有V600E突變之BRAF。在另一實施例中，癌症包含功能性p53或p53wt。在其他實施例中，各別化合物單獨用於治療結腸直腸癌。特定言之，Mdm2抑制劑可在單獨使用時向患者投與以治療結腸直腸癌。在一特定實施例中，Mdm2抑制劑為化合物A或化合物C。
術語本發明化合物的「治療有效量」係指將誘發個體之生物學或醫學反應的本發明化合物之量，該反應例如降低或抑制酶或蛋白之活性，或改善症狀、緩解病狀、減緩或延緩疾病進展或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向個體投與時 有效地(1)至少部分地緩解、抑制、預防及/或改善(i)由Mdm2介導及/或由BRAF活性介導，或(ii)由Mdm2及/或BRAF活性(普通或異常)表徵的病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制Mdm2及/或BRAF活性；或(3)降低或抑制Mdm2及/或BRAF表現的本發明化合物之量。如本文所用之「低於治療」劑量描述不引起臨床上令人滿意之作用之劑量。
如本文所用之術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
醫藥組合之式I或II之Mdm2抑制劑可以1-5000mg活性成分，或約1mg至3g或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約1-50mg活性成分之單位劑量向約50-70kg個體投與。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及個體狀況、治療之病症或疾病或其嚴重程度而定。一般技術之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之各活性成分之有效量。
可藉助於此項技術中已知之常見及可接受模式中之任一者以治療有效量投與本發明之BRAF抑制劑。治療有效量可視疾病之嚴重程度、個體年齡及相對健康、所用化合物之效能及其他因素而極為不同。一般而言，指示以每公斤體重約0.03mg至30mg之每日劑量全身用藥可獲得滿意結果。在較大哺乳動物(例如人類)中指示之每日劑量係在約0.5mg至約2,000mg之範圍內，例如分次給藥多達一天四次或以延緩形式方便地投藥。用於經口投與之適合單位劑型包含約1mg至500mg活性成分。
一般而言，待應用於溫血動物之活性成分之劑量視各種因素而定，包括患者類型、物種、年齡、重量、性別及醫療狀況，待治療病 狀之嚴重程度，投藥途徑，患者之腎臟及肝臟功能，及所採用之特定化合物。一般技術之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定及規定預防、阻遏或阻止病狀進展所需之藥物有效量。達至在產生功效而無毒性之範圍內的藥物濃度之最佳精確度需要基於藥物對標靶位點之可用性之動力學的方案。此涉及藥物分佈、平衡及消除之考慮。
如本文所用，術語「載劑」或「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除任何習知載劑與活性成分不相容之情況以外，涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。
本發明之醫藥組合產品(呈固定組合形式或呈套組形式，例如呈一或兩種組合搭配物之固定組合之組合及個別調配物形式或呈組合搭配物之個別調配物之套組形式)包含本發明之組合及一或多種醫藥學上可接受之載劑物質(載劑、賦形劑)。單獨Mdm2抑制劑可在其欲經投與用於治療之前以相同方式與一或多種醫藥學上可接受之載劑物質(載劑、賦形劑)混合。醫藥組合或構成其之組合搭配物可調配用於特定投與途徑，諸如經口投與、非經腸投與及經直腸投與等。此外，本發明之組合產品可製成固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。組合產品及/或其組合搭配物可經歷諸如滅菌之習知醫藥操作，且/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等)。上述情況可應用於製備單獨Mdm2抑制劑時。
在一個實施例中，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及一或多種通常已知之載劑，例如一或多種選自由以下組成之群的載劑：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦包含c)結合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要，則包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
根據此項技術中已知之方法，錠劑可包覆膜衣或包覆腸溶包衣。同樣，作為組合，包含單獨Mdm2抑制劑或單獨BRAF抑制劑之醫藥組合物可以最終劑型調配。
用於經口投與之適合組合物尤其包括有效量之一或多種組合搭配物(活性成分)或(在固定組合調配物之情況下)組合搭配物(活性成分)中之每一者，其呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑之形式。根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備意欲口服使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑，以提供醫藥學上精緻及可口之製劑。錠劑可含有活性成分，其與適於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑一起形成混雜物。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；結合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑 石。錠劑未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用之調配物可以其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或以其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式呈遞。
非經腸組合物，經皮、表面組合物及其他組合物可藉由此項技術中已知之方法製備。
以下實例說明本發明且提供特定實施例，然而不限制本發明之範疇。
實例：
化合物A：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
化合物B：1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸(S)-甲酯
化合物C：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮；
實例1. BRAF抑制劑化合物B或維羅非尼與Mdm2抑制劑化合物A組合在細胞株中對增生之活體外作用(WM2664、SkMel24及C32)。
以10mM之濃度將兩種化合物溶解於100% DMSO(Cellgro，目錄號25-290-CQC)中且在-20℃下儲存直至使用。在2ml深96孔盤(Greiner bio-one，目錄號780271)中排列連續3倍稀釋之化合物。在0.0-4μM之濃度範圍中使用化合物A。在WM2664及C-32細胞中以0.0-1.3μM之濃度範圍且在SkMel24中以0.0-4μM之濃度範圍使用化合物 B。
協同記分
SS~0→劑量添加
SS>2→協同
SS>1→弱協同
所有細胞株係購自ATTC(WM2664、SkMel24及C32)。根據供應商建議，在補充有10% FBS(GIBCO，目錄號10099-141)之伊格爾(Eagle's)最低必需培養基(ATCC，目錄號30-2003)中培養細胞。
細胞株在37℃及5% CO2保溫箱中培養且在T-75燒瓶中擴張。在所有情況下，在接種於96孔盤中之前，自冷凍儲備液解凍細胞，使用1：3稀釋液經由1個通道擴張，使用ViCell計數器(Beckman-Coulter)計數且評定其存活力。為分裂及擴張細胞株，使用0.25%胰蛋白酶-EDTA(GIBCO，目錄號25200)自燒瓶將細胞移位。如藉由在Idexx Radil(Columbia,MO,USA)進行之PCR偵測方法所測定，所有細胞株均經測定不含黴漿菌污染且藉由SNP池偵測恰當地確認。
以72小時CellTiter-GloTM(CTG)分析來量測細胞增生且所有展示之結果均為至少一式三份量測之結果。關於CellTiter-GloTM分析，將細胞分配至經組織培養物處理之具有80μL最終體積培養基且密度為每孔3000個細胞之96孔盤(Costar，目錄號3904)中。接種之後12至24小時，將20μL各化合物稀釋系列轉移至含有細胞之盤中，產生上文所述之化合物濃度範圍及0.16%之最終DMSO濃度。將盤培育72小時且使用CellTiter-GloTM發光細胞存活力分析(Promega)及VictorTM X4盤讀取器(Perkin Elmer)測定化合物對細胞增生之作用。
CellTiter-Glo®發光細胞存活力分析為基於所存在ATP之定量測定培養物中活細胞數目的均質方法，其對代謝活性細胞之存在發信號。該方法詳細描述於Technical Bulletin,TB288 Promega中。簡言之，如 上所述，在不透明壁多孔盤中之培養基中接種細胞。亦製備含有培養基而不含細胞之對照孔以獲得背景發光值。如上所述培育72小時之後，使盤及其內容物在室溫下平衡約30分鐘。隨後，添加相當於各孔中存在之細胞培養基之體積的體積之CellTiter-Glo®試劑且在迴轉式震盪器上混合內容物2分鐘以誘導細胞溶解。隨後，在室溫下將盤培育10分鐘，其後記錄發光。
使用Chalice軟體(CombinatoRx,Cambridge MA)分析生長抑制及過量抑制百分比。在標記抑制之池中顯示相對於DMSO之生長抑制百分比及超過池中預期量之抑制量(標記之ADD過量抑制)。沿自左至右之底部列展示化合物B之濃度且沿自底部至頂部之最左邊欄展示化合物A之遞增濃度。網格顯示器中之所有剩餘點由對應於兩個軸上指示之單一藥劑濃度的兩種抑制劑之組合產生。使用如(Lehar等人2009)中所述之Chalice分析器進行細胞增生之資料分析。若兩種藥物以劑量添加方式表現，則使用Loewe協同模型計算過量抑制，該協同模型量測相對於預期生長對生長之作用。正數表示增加協同之區域。
IC50為抑制50% CTG信號達50%之化合物濃度。使用來自XLfit Microsoft ExcelTM加載項版本5.2.0.0(IDBS Enabling Science)之模型第203號進行IC50計算。如(Lehar等人2009)中所述測定協同記分及IC50計算。
圖1展示化合物B與化合物A組合在黑素瘤細胞株中之生長抑制及Loewe(ADD)過量抑制之矩陣。
圖2展示維羅非尼與化合物A組合相比於具有化合物B之組合在黑素瘤細胞株中之生長抑制及Loewe(ADD)過量抑制之矩陣。
下表展示各化合物之單一藥劑IC50值及化合物A-化合物B組合之組合的協同記分量測值(描述於Lehar J,Krueger AS,A very W等人(2009).Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity.Nat Biotechnol 27,659-666中)。當觀測之記分2.0時，認為相互作用為協同的。
在活體外，具有維羅非尼之組合之作用在1μM維羅非尼之濃度下開始發生。與化合物B之協同效應在0.0018μM其濃度下開始發生。
實例2. 使用化合物A及B之組合之活體內WM266-4異種移植物
在含有10%熱不活化胎牛血清而不含抗生素之EMEM中培養WM266-4細胞直至植入時。WM266-4具有B-RAF V600E突變及CDKN2A損失。在雌性裸小鼠中製備WM266-4黑素瘤異種移植物模型。收集呈指數生長之WM266-4細胞。將200μl PBS中之兩百萬個細胞皮下植入雌性裸小鼠之右上側腹中。一般而言，每組總計8隻動物在功效研究中登記。關於單一藥劑及組合研究，藉助於化合物B與化合物A之經口管飼向動物給藥。在0.5% CMC/0.5% Tween 80中調配化合物B，且在0.5% HPMC中以50mg/kg調配呈游離鹼形式之化合物A(等效於65mg/kg化合物A，硫酸氫鹽)。腫瘤在細胞植入後第18天達至約320mm3。在第18天，將負載腫瘤之小鼠隨機分入治療組中。在整個研究中維持治療，當腫瘤達至1000mm3時，視為小鼠達至終點且將其處死。
包括所有治療組之給藥時程之研究設計概括於下表中。在給藥日稱重動物且按體重調節劑量，給藥體積為10ml/kg。在隨機化時收集腫瘤尺寸及體重且其後在研究持續時間內每週收集兩次。每天資料收集之後提供以下資料：死亡之發生、個體及組平均體重以及個體及組平均腫瘤體積。
關於該研究，在兩百萬個WM266-4細胞之腫瘤細胞植入之後第18天，當平均腫瘤體積為320mm3時，起始治療。
資料分析 (a)體重
體重變化%經計算為(BW目前-BW初始)/(BW初始)×100。資料呈現為自治療起始之日起的體重變化百分比。
(b)腫瘤體積及研究中剩餘小鼠百分比
使用下式計算治療/對照(T/C)百分比值：% T/C=100×△T/△C(若△T>0)
%消退=100×△T/T0(若△T<0)
其中：T=最終研究日之藥物治療組之平均腫瘤體積；△T=最終研究日之藥物治療組之平均腫瘤體積-初始給藥日之藥物治療組之平均腫瘤體積；T0=定組日之藥物治療組之平均腫瘤體積；C=最終研究日之對照組之平均腫瘤體積；及△C=最終研究日之對照組之平均腫瘤體積-初始給藥日之對照組之平均腫瘤體積。
研究中剩餘小鼠百分比=8-達至終點之小鼠數目/8*100
(c)統計分析
所有資料均表述為平均值±平均值標準誤差(SEM)。△腫瘤體積及體重變化百分比用於統計分析。使用Kruskal-Wallis ANOVA，隨後使用事後杜氏測試(post hoc Dunn's test)進行組間比較。對於所有統計評估，顯著性水準設定為p<0.05。除非另行說明，否則報告相比於媒劑對照組之顯著性。
d)結果
20mg/kg化合物B產生統計學上不顯著之抗腫瘤作用，具有40% T/C。50mg/kg化合物B產生不顯著抗腫瘤作用，具有52% T/C。化合物B+化合物A之組合引起腫瘤消退，具有-13.2% T/T0。
在活體內，相對於任一單一藥劑(圖3及圖4)，組合治療引起持久腫瘤消退及顯著延長之生存期。總體而言，此等資料顯示經由抑制Mdm2實現之p53活化在黑素瘤中產生抗腫瘤作用。另外，資料顯示同時活化腫瘤抑制因子p53及抑制BRAF協同抑制黑素瘤生長。因此，Mdm2與BRAF在黑素瘤中之組合抑制可提供能夠克服在BRAF抑制劑單藥療法中所觀測到之耐藥性的有效治療模式，且因此在臨床中產生較持久之反應。
此外，圖5中展示第32天之平均體重變化。由於WM266-4異種移植物腫瘤為惡病質模型，因此生長之腫瘤引起小鼠體重損失。媒劑治療組中-10.5%之體重損失與腫瘤大小有關。用化合物B或A治療小鼠展現較少體重損失(分別為-3.9%及-5.7%)。組合組顯示最少體重損失(-0.5%)。此研究中未觀測到其他不良事件跡象。
實例3. BRAF抑制劑化合物B與Mdm2抑制劑化合物C之組合在A-375及 SKMEL5黑素瘤細胞株中對增生之活體外作用
針對化合物B與mdm2抑制劑(其在此情況下為化合物C，即代表性式II化合物)之組合重複實例1之方案。用A-375及SKMEL5黑素瘤細胞株進行實驗。圖6中描繪該組合之增強之抗增生作用。資料指示協同作用。
實例4. BRAF抑制劑化合物B與Mdm2抑制劑化合物A之組合在RKO結腸直腸癌細胞株中對增生之活體外作用
針對化合物B與mdm2抑制劑化合物A之組合重複實例1之方案。用RKO結腸直腸癌細胞株進行實驗。圖7中描繪該組合之協同抗增生作用。
實例5. BRAF抑制劑化合物B與Mdm2抑制劑化合物C之組合在細胞株(LIM2405及RKO)中對增生之活體外作用。
以10mM之濃度將兩種化合物溶解於100% DMSO(Sigma，目錄號D2650)中且在-20℃下儲存直至使用。在4×濃度下在300μl深之384孔盤(BrandTech，目錄號701355)中排列連續3倍稀釋之化合物。隨後，將10μL 4×化合物盤衝壓至30μL細胞上，產生最終1×濃度。在0.0-3μM之濃度範圍中使用化合物C。在0.0-1μM之濃度範圍中使用化合物B。
協同記分
SS~0→劑量添加
SS>2→協同
SS>1→弱協同
RKO細胞株係購自ATTC且LIM2405細胞株係購自CellBank Australia。根據供應商建議，在補充有10% FBS(HyClone，目錄號SH30071.03)之RPMI1640(ATCC，目錄號30-2110)中培養細胞。兩個細胞株攜有BRAF V600E突變且為野生型TP53。
在37℃及5% CO2保溫箱中培養且在T-75燒瓶中擴張細胞株。在所有情況下，在於384孔中接種之前，自冷凍儲備液解凍細胞，使用1：3稀釋液經由1個通道擴張，使用ViCell計數器(Beckman-Coulter)計數且評定其存活力。為分裂及擴張細胞株，使用0.25%胰蛋白酶-EDTA(GIBCO，目錄號25200)自燒瓶將細胞移位。如藉由在Idexx Radil(Columbia,MO,USA)進行之PCR偵測方法所測定，所有細胞株均經測定不含黴漿菌污染且藉由SNP池偵測恰當地確認。
以72小時CellTiter-GloTM(CTG)分析來量測細胞增生且所有展示之結果為至少一式三份量測之結果。關於CellTiter-GloTM分析，將細胞分配至經組織培養物處理之具有30μL最終體積培養基且密度為每孔1000個細胞之384孔盤(Costar，目錄號3707)中。接種之後12至24小時，將10μL各化合物稀釋系列轉移至含有細胞之盤中，產生上文所述之化合物濃度範圍及0.16%之最終DMSO濃度。將盤培育72小時且使用CellTiter-GloTM發光細胞存活力分析(Promega)及VictorTM X4盤讀取器(Perkin Elmer)測定化合物對細胞增生之作用。
CellTiter-Glo®發光細胞存活力分析為基於所存在之ATP之定量測定培養物中活細胞數目的均質方法，其對代謝活性細胞之存在發信號。該方法詳細描述於Technical Bulletin,TB288 Promega中。簡言之，如上所述，在不透明壁多孔盤中之培養基中接種細胞。亦製備含有培養基而不含細胞之對照孔以獲得背景發光值。隨後，添加相當於各孔中存在之細胞培養基之體積的體積之CellTiter-Glo®試劑且在迴轉式震盪器上混合內容物60分鐘以誘導細胞溶解。隨後，使用盤讀取器記錄發光。
使用Chalice軟體(CombinatoRx,Cambridge MA)分析生長抑制及過量抑制百分比。在標記抑制之池中顯示相對於DMSO之生長抑制百分比及超過池中預期量之抑制量(標記之ADD過量抑制)。沿自左至右 之底部列展示化合物B之濃度且沿自底部至頂部之最左邊欄展示化合物C之遞增濃度。網格顯示器中之所有剩餘點由對應於兩個軸上指示之單一藥劑濃度的兩種抑制劑之組合產生。使用如(Lehar等人2009)中所述之Chalice分析器進行細胞增生之資料分析。若兩種藥物以劑量添加方式表現，則使用Loewe協同模型計算過量抑制，該協同模型量測相對於預期生長對生長之作用。正數表示增加協同之區域。
IC50為抑制50% CTG信號達50%之化合物濃度。使用來自XLfit Microsoft ExcelTM加載項版本5.2.0.0(IDBS Enabling Science)之模型第203號進行IC50計算。如(Lehar等人2009)中所述測定協同記分及IC50計算。
下表展示各化合物之單一藥劑IC50值及化合物B與化合物C之組合的協同記分量測(描述於Lehar J,Krueger AS,A very W等人(2009)中)。當觀測之記分2.0時，認為相互作用為協同的。
呈單一藥劑形式之化合物C強烈地抑制兩個細胞株之生長(圖8)，其藉由奈莫耳IC50值顯而易見。呈單一藥劑形式之化合物B強烈地抑制LIM2405細胞之生長且微弱地抑制RKO細胞之生長(圖8)，其藉由IC50值顯而易見(參見表格)。在組合中，化合物C與化合物B之治療在兩個細胞株中引起強烈之協同生長抑制。使用如(Lehar等人2009)中所述之Loewe模型計算協同作用。
實例6. 使用化合物C與B之組合的活體內HCOX2145及HCOX1329人類原發腫瘤結腸直腸異種移植物
藉由將絞碎之手術物質直接皮下(sc)植入裸小鼠之皮下區域中，建立異種移植物模型。隨後，腫瘤在小鼠中連續繼代。使用無菌技術進行所有手術。在整個程序期間麻醉小鼠。HCOX2145及HCOX1329 具有B-RAF V600E突變及野生型p53。
一般而言，每組總計5隻動物在功效研究中登記。關於單一藥劑及組合研究，藉助於化合物B與化合物C之經口管飼向動物給藥。在0.5% CMC/0.5% Tween 80中調配化合物B，且在含0.5% w/V甲基纖維素之pH 6.8之50mM磷酸鹽緩衝液中以20mg/kg調配呈游離鹼形式之化合物C。對於模型HCOX2145，在片段植入後第29天，腫瘤達至約200mm3。在第29天，將負載腫瘤之小鼠隨機分入治療組中。對於模型HCOX1329，在片段植入後第14天，腫瘤達至約236mm3至288mm3。在第14天，將負載腫瘤之小鼠隨機分入治療組中。
包括所有治療組之給藥時程之研究設計概括於下表中。在給藥日稱重動物且按體重調節劑量，給藥體積為10ml/kg。在隨機化時收集腫瘤尺寸及體重且其後在研究持續時間內每週收集兩次。每天資料收集之後提供以下資料：死亡之發生、個體及組平均體重以及個體及組平均腫瘤體積。
治療及劑量：
資料分析 (d)體重
體重變化%經計算為(BW目前-BW初始)/(BW初始)×100。資料呈現為自治療起始之日起的體重變化百分比。
(e)腫瘤體積及研究中剩餘小鼠百分比
使用下式計算治療/對照(T/C)百分比值：% T/C=100×△T/△C(若△T>0)
%消退=100×△T/T0(若△T<0)
其中：T=最終研究日之藥物治療組之平均腫瘤體積；△T=最終研究日之藥物治療組之平均腫瘤體積-初始給藥日之藥物治療組之平均腫瘤體積；T0=定組日之藥物治療組之平均腫瘤體積；C=最終研究日之對照組之平均腫瘤體積；及△C=最終研究日之對照組之平均腫瘤體積-初始給藥日之對照組之平均腫瘤體積。
研究中剩餘小鼠百分比=8-達至終點之小鼠數目/8*100
(f)統計分析
所有資料均表述為平均值±平均值標準誤差(SEM)。△腫瘤體積及體重變化百分比用於統計分析。使用單因數ANOVA，隨後使用事後圖克測試(post hoc Tukey test)進行組間比較。對於所有統計評估，顯著性水準設定為p<0.05。除非另行說明，否則報告相比於媒劑對照組之顯著性。
d)結果
在HCOX2145模型(圖9)中，20mg/kg化合物B產生統計學上不顯著之抗腫瘤作用，具有53% T/C。20mg/kg化合物C產生不顯著抗腫瘤 作用，具有67% T/C。化合物B+化合物C之組合引起腫瘤停滯(4% T/C)，其相比於經媒劑與化合物C治療之腫瘤為統計學上顯著的。
在HCOX1329模型(圖10)中，20mg/kg化合物B產生統計學上不顯著之抗腫瘤作用，具有32% T/C。20mg/kg化合物C不具有任何抗腫瘤作用(94% T/C)。化合物B+化合物C之組合產生抗腫瘤作用，具有17% T/C，其相比於經媒劑與化合物C治療之腫瘤為統計學上顯著的。
總體而言，此等資料顯示經由抑制Mdm2實現之p53活化作為單藥療法在CRC模型中不具有抗腫瘤作用。然而，資料顯示同時活化腫瘤抑制因子p53且抑制BRAF有力地抑制CRC腫瘤生長。因此，Mdm2與BRAF在CRC中之組合抑制可提供能夠克服在BRAF抑制劑單藥療法中所觀測到之主要耐藥性的有效治療模式，且因此在臨床中產生較持久之反應。
此外，圖11中展示關於HCOX2145及HCOX1329之平均體重變化。由於兩種異種移植物腫瘤為惡病質模型，因此生長之腫瘤引起關於HCOX2145為-3.9%及關於HCOX1329為-4.75%之小鼠體重損失。用化合物C治療小鼠展現體重損失(分別為-8.1%及-7.4%)。相比於化合物B組，組合組顯示較少體重損失。化合物B治療組之體重變化最少。未觀測到其他不良事件跡象。

Claims (52)

  1. 一種醫藥組合，其包含(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之醫藥組合，其中該醫藥組合分別或一起包含(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合，同時或依序使用(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合，其進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合，其呈固定組合形式。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合，其呈用於組合投與的部件套組(kit of parts)之形式，其中該式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及該BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可同時或分別在時間間隔內獨立地投與，尤其此等時間間隔允許組合搭配物共同有效。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合，其用於治療癌症，其中(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽呈治療上共同有效之量。
  8. 如請求項7之醫藥組合，其中該癌症為黑素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、甲狀腺癌、肺癌或白血病。
  9. 如請求項7或8之醫藥組合，其中該癌症為黑素瘤。
  10. 如請求項7或8之醫藥組合，其中該癌症為結腸直腸癌。
  11. 如請求項7至10中任一項之醫藥組合，其中該癌症包含具有 V600E突變之BRAF。
  12. 如請求項7至11中任一項之醫藥組合，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
  13. 一種式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物，其中該式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽將與BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時或依序投與。
  14. 一種式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症，其中該式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽將與BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽同時或依序投與。
  15. 如請求項14之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為黑素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、甲狀腺癌、肺癌或白血病。
  16. 如請求項14或15之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為黑素瘤。
  17. 如請求項14或15之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症為結腸直腸癌。
  18. 如請求項14至17中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症包含具有V600E突變之BRAF。
  19. 如請求項14至18中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
  20. 一種資料載體之用途，其包含關於同時或依序使用(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的資訊，以指示同時或依序投與(i)式I或 式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療癌症。
  21. 一種治療罹患癌症之患者之方法，其包含同時或依序向該患者投與：(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該Mdm2抑制劑及BRAF抑制劑之量使得其組合在治療上有效用於治療該癌症。
  22. 如請求項21之治療罹患癌症之患者的方法，其中該癌症為黑素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、甲狀腺癌、肺癌或白血病。
  23. 如請求項21或22之治療罹患癌症之患者的方法，其中該癌症為黑素瘤。
  24. 如請求項21或22之治療罹患癌症之患者的方法，其中該癌症為結腸直腸癌。
  25. 如請求項21至24中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，其中該癌症包含具有V600E突變之BRAF。
  26. 如請求項21至25中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
  27. 如請求項1至12中任一項之醫藥組合，其呈組合產品形式。
  28. 一種醫藥組合，其包含(i)式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品。
  29. 如請求項28之醫藥組合，其中該癌症為黑素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、甲狀腺癌、肺癌或白血病。
  30. 如請求項28或29之醫藥組合，其中該癌症為黑素瘤。
  31. 如請求項28或29之醫藥組合，其中該癌症為結腸直腸癌。
  32. 如請求項28至31中任一項之醫藥組合，其中該癌症包含具有V600E突變之BRAF。
  33. 如請求項28至32中任一項之醫藥組合，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
  34. 一種式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其組合用作藥品。
  35. 如請求項1至12或27中任一項之醫藥組合，如請求項13之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如請求項34之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的量低於單獨使用該BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽時所投與之量。
  36. 如請求項1至12或27中任一項之醫藥組合，如請求項13之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如請求項34之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的量為低於治療(subtherapeutic)量。
  37. 如請求項1至12或27中任一項之醫藥組合，如請求項13之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或 其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如請求項34之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的量低於單獨使用該Mdm2抑制劑時所投與之量。
  38. 如請求項1至12或27中任一項之醫藥組合，如請求項13之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如請求項34之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的量為低於治療量。
  39. 一種式I或式II之Mdm2抑制劑，其用於治療結腸直腸癌。
  40. 如請求項39之用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑，其中該結腸直腸癌包含具有V600E突變之BRAF。
  41. 如請求項39或40之用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
  42. 一種醫藥組合物，其包含用於治療結腸直腸癌的式I或式II之Mdm2抑制劑。
  43. 如請求項42之包含用於治療之式I或式II之Mdm2抑制劑的醫藥組合物，其中該結腸直腸癌包含具有V600E突變之BRAF。
  44. 如請求項42或43之包含用於治療之式I或式II之Mdm2抑制劑的醫 藥組合物，其中該癌症包含功能性p53或p53 wt。
  45. 如請求項1至12、27或35至38中任一項之醫藥組合，如請求項13或35至38中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19或35至38中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26或35至38中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33或35至38中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如請求項34至38中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項39至41中任一項之用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑，或如請求項42至44中任一項之包含用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑之醫藥組合物，其中該式I或式II之Mdm2抑制劑係選自由以下組成之群：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基(oxo)-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮 (S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈(S)-5-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，及(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。
  46. 如請求項1至12、27或35至38中任一項之醫藥組合，如請求項13或35至38中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19或35至38中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26或35至38中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33或35至38中任一項之用於製造治療癌症之 藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如請求項34至38中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項39至41中任一項之用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑，或如請求項42至44中任一項之包含用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑之醫藥組合物，其中該Mdm2抑制劑為(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。
  47. 如請求項1至12、27或35至38中任一項之醫藥組合，如請求項13或35至38中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19或35至38中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26或35至38中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33或35至38中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如請求項34至38中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項39至41中任一項之用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑，或如請求項42至44中任一項之包含用於治療的式I或式II之Mdm2抑制劑之醫藥組合物，其中該Mdm2抑制劑為(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
  48. 如請求項1至12、27、35至38或45至47中任一項之醫藥組合，如請求項13、35至38或45至47中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19、35至38或45至47中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑 或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26、35至38或45至47中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33、35至38或45至47中任一項之用於製造治療癌症之藥物或藥物產品的醫藥組合，或如請求項34至38或45至47中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該BRAF抑制劑係選自由以下組成之群：(S)-甲基-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氟-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-3-甲烷磺醯胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-5-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2R)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氯-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯；及維羅非尼(vemurafenib)。
  49. 如請求項1至12、27、35至38或45至47中任一項之醫藥組合，如請求項13、35至38或45至47中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19、35至38或45至47中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26、35至38或45至47中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33、35至38或45至47中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如請求項34至38或45至47中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該BRAF抑制劑為(S)-甲基-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸酯、N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺醯胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯或維羅非尼。
  50. 如請求項1至12、27、35至38或45至47中任一項之醫藥組合，如請求項13、35至38或45至47中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19、35至38或45至47中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26、35至38或45至47中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33、35至38或45至47中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如請求項34至38或45至47中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該BRAF抑制劑為(S)-甲基-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸酯。
  51. 如請求項1至12、27、35至38或45至50中任一項之醫藥組合，如請求項13、35至38或45至50中任一項之用作藥物的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項14至19、35至38或45至50中任一項之用於治療癌症的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，如請求項21至26、35至38或45至50中任一項之治療罹患癌症之患者的方法，如請求項28至33、35至38或45至50中任一項之用於製造治療癌症之藥物或醫藥產品的醫藥組合，或如請求項34至38或45至50中任一項之組合用作藥品的式I或式II之Mdm2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)BRAF抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其進一步包含另一治療活性劑。
  52. 如請求項1至12、27、35至38或45至51中任一項之醫藥組合，其呈醫藥組合物或產品形式。
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