KR20050057408A - 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로하는 약제 - Google Patents

트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로하는 약제 Download PDF

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요시카즈 다카오카
레나 니시자와
시로 시바야마
겐지 사가와
마사요시 마츠오
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 (I)
(상기 식에서, 모든 기호는 명세서에 기재한 바와 같음)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염.
화학식 (I)로 표시되는 화합물은 각종 염증성 질환(천식, 신장염, 신증, 간염, 관절염, 만성관절류머티즘, 비염, 결막염, 궤양성 대장염 등), 면역 질환(자기면역질환, 이식장기 거부반응, 면역억제, 건선, 다발성 경화증 등), 인간 면역부전 바이러스 감염(후천성면역부전증후군 등), 알레르기 질환(아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 기관지 폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 허혈 재관류 상해, 급성호흡궁박증후군, 세균 감염에 수반하는 쇼크, 당뇨병, 암 전이 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로 하는 약제{TRIAZASPIRO[5.5]UNDECANE DERIVATIVES AND DRUGS COMPRISING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은,
(1) 화학식 (I)
(상기 식에서, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염, 및
(2) 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 질환, 면역 질환, 인간 면역부전 바이러스 감염, 알레르기 질환, 허혈 재관류 상해, 급성호흡궁박증후군, 세균 감염에 수반하는 쇼크, 당뇨병, 암 전이 등의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
케모카인은 내인성의 백혈구 주화성(走化性), 활성화 작용을 가지며, 헤파린 결합성이 강한 염기성 단백질로서 알려져 있다. 현재, 케모카인은 염증, 면역 반응시의 특이적 백혈구의 침윤을 제어할 뿐만 아니라, 발생, 생리적 조건 하에서의 림프구의 호밍(homing), 혈구 전구 세포, 체세포의 이동에도 관여하는 것으로 생각되고 있다.
혈구 세포는 각종 사이토카인에 의해, 그 분화, 증식, 세포사가 제어된다. 생체내에서 염증은 국소적으로 나타나고, 림프구의 분화, 성숙 등은 어떤 특정한 부위에서 발생한다. 즉, 필요한 각종 세포가 어떤 특정한 부위로 이동하고 집적하여, 일련의 염증, 면역 반응이 일어난다. 따라서, 세포의 분화, 증식, 세포사에 더하여 세포의 이동도 면역계에 있어서 필요 불가결한 현상이다.
생체내에서의 혈구 세포의 이동은, 우선, 발생 과정에 있어서, AGM 영역에서 시작되는 조혈이 태아의 간을 경유하여 골수에서의 영구 조혈로 이행함으로써 시작된다. 더욱이, 태아의 간, 골수에서 흉선으로, T 세포, 흉선 수상 세포의 전구 세포가 이동하고, 흉선 환경 하에서 세포 분화한다. 클론 선택을 받은 T 세포는 2차 림프 조직으로 이동하여, 말초에 있어서의 면역 반응에 관여한다. 항원을 포착하여 활성화, 분화한 피부의 랑게르한스 세포는 국소 림프절의 T 세포 영역으로 이동하고, 수상 돌기 세포로서 나이브(naive) T 세포를 활성화한다. 메모리 T 세포는 림프관, 혈관을 경유하여 다시 림프절에 호밍한다. 또한, B 세포, 장관 상피내 T 세포, γδ T 세포, NKT 세포, 수상 세포는 골수로부터 흉선을 경유하지 않고 이동, 분화하여, 면역 반응에 관여한다.
케모카인은 이러한 각종 세포의 이동에 깊게 관여하고 있다. 예컨대, MIP3β, SLC와 그 수용체인 CCR7은 항원을 포착한 성숙 수상 세포가 나이브 T 세포 및 메모리 T 세포와 효율적으로 만나기 위해서, 이들 세포의 국소 림프 조직으로의 이동, 호밍에 있어서 중요한 작용을 하고 있다. SLC의 발현에 결손이 있는 PLT 마우스의 2차 림프절에는 항원 특이적인 면역 반응을 담당하기 위해서 필요한 T 세포 및 수상 세포가 거의 관찰되지 않는다(J. Exp. Med., 189(3), 451(1999)).
MDC, TARC와 그 수용체인 CCR4는 Th2 세포가 관여하는 면역, 염증 반응에 있어서, Th2 세포의 국소에의 이동에 중요한 작용을 하고 있다. 래트 극증 간염 모델(P.acnes+LPS)에 있어서, 항 TARC 항체는 혈중 ALT량의 상승 및 간장중 TNFα, FasL의 발현량의 상승을 억제하고, 추가로 래트 치사율을 개선하였다(J. Clin. Invest., 102, 1933(1998)). 또한, 마우스 OVA 유발 기도 과민성 모델에 있어서, 항 MDC 항체는 폐 간질에 집적되는 호산구 수를 줄여 기도 과민성을 억제하였다(J. Immunology, 163, 403(1999)).
MCP-1과 그 수용체인 CCR2는 대식 세포의 염증 부위로의 침윤에 관여하고 있다. 항 MCP-1 항체는 래트 항 Thy1.1 항체 신장염 모델에 있어서, 사구체로의 단구, 대식 세포의 침윤에 대한 억제 효과를 나타내었다(Kidney Int., 51, 770(1997)).
이와 같이, 케모카인 수용체는 각종 특이적인 세포에 있어서, 어떤 특정한 시기에 발현되어, 그 이펙터 세포가 케모카인이 생성되는 곳에 집적된다고 하는 메카니즘을 통해 염증, 면역 반응의 제어에 크게 관여하고 있다.
인간 면역부전 바이러스(이하, HIV라 약칭함) 감염에 의해 야기되는 후천성 면역부전 증후군(에이즈(AIDS)라 불림)은 최근 가장 그 치료법이 갈망되고 있는 질환의 하나이다. 주요한 표적 세포인 CD4 양성 세포에 HIV의 감염이 한번 성립되면, HIV는 환자의 체내에서 증식을 반복하고, 결국 면역 기능을 담당하는 T 세포를 괴멸적으로 파괴한다. 이 과정에서 서서히 면역 기능이 저하되어, 발열, 설사, 림프절의 종창 등의 여러 가지 면역부전 상태를 보이게 되고, 카리니 폐렴 등의 각종 기회 감염증을 병발하기 쉽게 된다. 이러한 상태가 에이즈의 발증으로서, 카포시 육종 등의 악성 종양을 유발하여, 중독화하는 것은 잘 알려져 있다.
현재 에이즈에 대한 각종 예방, 치료 방법으로서는, 예컨대, (1) 역전사 효소 억제제나 프로테아제 억제제의 투여에 의한 HIV의 증식 억제, (2) 면역 부활 작용이 있는 약품의 투여에 의한 기회 감염증의 예방, 완화 등이 시도되고 있다.
HIV는 면역계의 중추를 담당하는 헬퍼 T 세포에 주로 감염된다. 그 때, T 세포의 막상에서 발현되는 막 단백질 CD4를 이용하는 것은 1985년부터 알려져 있다(Cell, 52, 631(1985)). CD4 분자는 433개의 아미노산 잔기로 이루어지고, 성숙 헬퍼 T 세포 이외에 대식 세포, 일부의 B 세포, 혈관 내피 세포, 피부 조직의 랑게르한스 세포, 림프 조직에 있는 수상 세포, 중추신경계의 글리아 세포 등에서 발현된다. 그러나, CD4 분자만으로는 HIV의 감염이 성립되지 않는 것이 밝혀짐에 따라 HIV가 세포에 감염될 때에 관계되는 CD4 분자 이외의 인자의 존재 가능성이 시사되게 되었다.
1996년에 와서, CD4 분자 이외의 HIV 감염에 관계되는 인자로서 퓨신(Fusin)이라는 세포막 단백질이 확인되었다(Science, 272, 872(1996)). 이 퓨신 분자는 스트로마 세포 유래 인자-1(Stromal Derived Factor-1: SDF-1이라 약칭함)의 수용체(즉, CXCR4임)인 것이 증명되었다. 더욱이, 시험관내에서 SDF-1이, T 세포 지향성(X4) HIV의 감염을 특이적으로 억제하는 것도 증명되었다(Nature, 382, 829(1996), Nature, 382, 833(1996)). 즉, SDF-1이 HIV보다 먼저 CXCR4에 결합함으로써, HIV가 세포에 감염될 수 있는 가능성을 없애어 HIV의 감염이 억제된 것으로 생각된다.
또한, 같은 무렵, 별도의 케모카인 수용체이며, RANTES, MIP-1α, MIP-1β의 수용체인 CCR5도 대식 세포 지향성(R5) HIV가 감염될 때에 이용되는 것이 발견되었다(Science, 272, 1955(1996)).
따라서, HIV와 CXCR4나 CCR5를 서로 없앨 수 있는 것, 또는 HIV 바이러스에 결합하여, 그 바이러스가 CXCR4나 CCR5에 결합할 수 없는 상태로 만드는 것은 HIV 감염 억제제가 될 수 있을 것이다. 또한 당초, HIV 감염 억제제로서 발견된 저분자 화합물이 사실은 CXCR4의 길항 물질인 것으로 나타난 예도 있다(Nature Medicine, 4, 72(1998)).
이상으로부터, 케모카인/케모카인 수용체는, 염증, 면역 질환 또는 HIV 감염에 깊게 관여하고 있다고 생각된다. 예컨대, 각종 염증성 질환(천식, 신장염, 신증, 간염, 관절염, 만성관절류머티즘, 비염, 결막염, 궤양성 대장염 등), 면역 질환(자기면역질환, 이식장기 거부반응, 면역억제, 건선, 다발성 경화증 등), 인간 면역부전 바이러스 감염(후천성면역부전증후군 등), 알레르기 질환(아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 기관지 폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 허혈 재관류 상해, 급성호흡궁박증후군, 세균 감염에 수반하는 쇼크, 당뇨병, 암 전이 등에 관여하는 것으로 생각된다.
화학식 (Z)
(상기 식에서, AiZ 및 BjZ는 각각 별개로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고(단, AiZ의 적어도 1개의 원자는 탄소이며, 또한 적어도 1개의 BjZ는 탄소임); AiZ 및 BjZ에 의해 형성되는 스피로 이환은 각각 경우에 따라 부분적으로 불포화이어도 좋고, pZ 및 qZ는 각각 별개로 2∼6의 수이며, mZ는 0∼pZ의 수이고, R10Z는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 알킬, 할로 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, =O, =S 등으로부터 각각 별개로 선택되는 비간섭성 치환기이고, nZ는 0∼ qZ의 수이며, R0Z는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 알킬, 할로 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, =O, =S 등으로부터 각각 별개로 선택되는 비간섭성 치환기이며, -(LZ)-는 결합이거나 또는 탄소, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1∼10개의 원자로 이루어진 2가의 치환 또는 비치환 쇄이고, QZ는 1개 또는 2개 이상의 염기성 라디칼을 포함하는 염기성 기이며, 또한 R3Z는 1개 또는 2개 이상의 산성 라디칼을 포함하는 산성기이다)로 표시되는 화합물이 혈소판 응집 억제에 유용하다는 취지의 보고가 있다(WO 97/11940호 공보 참조).
또한, 화학식 (Y)
(상기 식에서, mY 또는 lY는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고, R1Y는 수소 원자, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기 등을 나타내며, WY는 단일 결합, C1∼3 알킬기, 옥소 등으로 치환된 C1∼3 알킬기 등을 나타내고, QY는 -NR2-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-를 나타내며, XY는 단일 결합, C1∼3 알킬기, 옥소 등으로 치환된 C1∼3 알킬기 등을 나타내고, YY-ZY 환은 페닐, 나프틸, 헤테로아릴을 나타낸다. 단, 각 기호의 정의는 일부를 발췌한 것이다)로 표시되는 화합물이 케모카인 수용체 조절인자로서 유용하다는 취지의 보고가 있다(WO 98/25605호 공보 참조).
한편, 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥시드 또는 이들의 비독성염이 케모카인/케모카인 수용체(CCR)의 작용을 제어함으로써 각종 염증성 질환, 천식, 아토피성 피부염, 담마진, 알레르기 질환(알레르기성 기관지 폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 신장염, 신증, 간염, 관절염, 만성관절류머티즘, 건선, 비염, 결막염, 허혈 재관류 상해의 억제, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 급성호흡궁박증후군, 세균 감염에 수반하는 쇼크, 당뇨병, 자기면역질환의 치료, 이식장기 거부반응, 면역억제, 암 전이, 후천성면역부전증후군의 예방 및/또는 치료로서 유용하다는 것이 보고되어 있다(WO 01/40227호 참조).
WO 01/40227호 공보에 기재된 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥시드 또는 이들의 비독성염은 CCR의 작용을 제어함으로써 각종 질환의 예방 및 치료제로서 매우 유용한 화합물이지만, 이들의 대사 안정성, 간 및 전신 제거(clearance), 생물학적 이용률, 또는 CCR 수용체에 대한 친화력(affinity)에 관해서 개량의 여지가 있었다. 따라서, 임상 응용에 있어서 의약품의 간 및 전신 제거, 생물학적 이용률, 또는 CCR 수용체에 대한 친화력을 개선하는 것은 의료의 견지, 경제적인 견지의 양 면에서 매우 의의가 높기 때문에, 그와 같은 화합물을 제공하는 것이 요구되고 있었다.
발명의 개시
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물이 이 목적에 부합한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명 화합물은 WO 01/40227호 공보에 기재된 화합물과 비교하여, 대사 안정성, 간 및 전신 제거, 생물학적 이용률, 또는 CCR 수용체에 대한 친화력이 향상된 화합물이다.
본 발명은,
1. 화학식 (I)
(상기 식에서, R1은 (1) 환 1, 또는 (2) 하기 (a)∼(i): (a) -OR5, (b) -COR6, (c) -NR7R8, (d) -CONR9R10, (e) -NR11COR12, (f) -NR13SO2R14, (g) 환 1, (h) =NR15, 및 (i) =NOR16으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼4 알케닐 또는 C2∼4 알키닐을 나타내고, R5∼R13, R15 및 R16은 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬, (3) C2∼8 알케닐, (4) C2∼8 알키닐, (5) 환 1, 또는 (6) 환 1 및 -O-환 1로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
R14는 C1∼4 알킬 또는 환 1을 나타내고,
환 1은 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼15의 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴을 나타내고,
환 1은 (1) C1∼8 알킬, (2) C2∼8 알케닐, (3) C2∼8 알키닐, (4) 할로겐 원자, (5) 시아노, (6) 환 2, (7) -OR17, (8) -SR18, (9) -NR19R20, (10) -COR21, (11) -COOR22, (12) -CONR23R24, (13) -NR25COR26, (14) -SO2NR27R28, (15) -NR29SO2R30, (16) -N(SO2R31)2, (17) 옥소, 및 (18) 하기 (a)∼(e): (a) 할로겐 원자, (b) 환 2, (c) -OR32, (d) -NR33COR34, 및 (e) =NOR35로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되더라도 좋고, R17∼R29 및 R32∼R35는 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬, (3) C2∼8 알케닐, (4) C2∼8 알키닐, (5) 환 2, 또는 (6) 하기 (a)∼(f): (a) 환 2, (b) -OR36, (c) -COOR37, (d) -NR38R39, (e) 할로겐 원자, 및 (f) =NR40으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
R30 및 R31은 C1∼4 알킬을 나타내고,
R36∼R40은 수소 원자 또는 수산기로 치환되어 있더라도 좋은 C1∼4 알킬을 나타내고,
환 2는 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼15의 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴을 나타내고,
환 2는 (1) C1∼8 알킬, (2) 할로겐 원자, (3) -OCF3, (4) 시아노, (5) 환 3, (6) -OR41, (7) -NR42R43, (8) -COR44, (9) -COOR45, (10) -CONR46R47, (11) -NR48COR49, (12) -SO2NR50R51, (13) -NR52SO2R53, 및 (14) -C(NH2)=NR54로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되더라도 좋고,
R41∼R52 및 R54는 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬, (3) C2∼8 알케닐, (4) C2∼8 알키닐, (5) 환 3, (6) -OR55, 또는 (7) 하기 (a)∼(d): (a) 환 3, (b) -OR56, (c) -COOR57, 및 (d) -NR58R59로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
R53은 C1∼8 알킬을 나타내고,
R55∼R59는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타내고,
환 3은 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼8의 단환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼8원의 단환식 헤테로 환아릴을 나타내고,
환 3은 1∼3개의 =O 또는 =S에 의해서 치환되어 있더라도 좋고,
R2는 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬, (3) C2∼8 알케닐, (4) C2∼8 알키닐, (5) 환 4, 또는 (6) 하기 (a)∼(i): (a) 수소 원자, (b) -OR60, (c) -NR61R62, (d) -CONR63R64, (e) -NR65COR66, (f) -NR67SO2R68, (g) NR69COOR70, (h) 환 4, 및 (i) 시아노로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
R60∼R67 및 R69는 수소 원자, C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
R68 및 R70은 C1∼4 알킬, C2∼4 알케닐, 또는 C2∼4 알키닐을 나타내고,
환 4는 페닐, 피리디닐, 또는 C3∼8 시클로알킬을 나타내고,
환 4는 1∼5개의 C1∼4 알킬에 의해서 치환되어 있더라도 좋고,
R3 및 R4는 이들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 C3∼8 시클로알킬을 나타내거나, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬, (3) C2∼8 알케닐, (4) C2∼8 알키닐, (5) 하기 (a)∼(c): (a) 환 5, (b) 수산기, 및 (c) 로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
환 5는 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼15의 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴을 나타내고,
환 5는 1∼5개의 -OR71, C1∼4 알킬, 또는 옥소에 의해서 치환되어 있더라도 좋고,
R71은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타낸다)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염,
2. 화합물이,
(1) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(2) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
(3) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(4) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(5) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일)카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(6) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(7) (3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(8) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(9) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(10) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(11) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)펜틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(12) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(13) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로헥센-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(14) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(15) (3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 1에 기재한 화합물,
3. 화합물이,
(1) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(2) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(3) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(4) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(5) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(N,N,-디메틸아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(6) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(7) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2,6-디메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(8) (3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(9) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(10) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(11) (3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-디메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(12) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(13) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(14) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(15) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(16) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(17) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(18) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(19) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2,2-디메틸프로필아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(20) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(21) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(22) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(23) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(24) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(25) (3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(26) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(27) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-카르복시페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 1에 기재한 화합물,
4. R1이 -COR6, =NR15 또는 =NOR16(R6, R15, 및 R16은 상기 1과 동일한 의미를 나타낸다)으로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼4 알케닐 또는 C2∼4 알키닐인 상기 1에 기재한 화합물,
5. R1에 있어서의 환 1의 치환기 중 적어도 하나가 -COR21, 옥소, 또는 =NOR35(R21 및 R35는 상기 1과 동일한 의미를 나타낸다)인 상기 1에 기재한 화합물,
6. R1에 있어서의 환 2의 치환기 중 적어도 하나가 -COR44 또는 -C(NH2)=NR54(R44 및 R54는 상기 1과 동일한 의미를 나타낸다)인 상기 1에 기재한 화합물,
7. R1에 있어서의 환 3의 치환기 중 적어도 하나가 =O 또는 =S인 상기 1에 기재한 화합물,
8. 상기 1에 기재한 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
9. 상기 1에 기재한 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 케모카인/케모카인 수용체의 작용의 제어제,
10. 케모카인/케모카인 수용체의 작용의 제어제가 CCR5 길항제인 상기 9에 기재한 제어제,
11. 상기 1에 기재한 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 질환, 면역 질환, 인간 면역부전 바이러스 감염, 알레르기 질환, 허혈 재관류 상해, 급성호흡궁박증후군, 세균 감염에 수반하는 쇼크, 당뇨병, 암 전이의 예방 및/또는 치료제,
12. 상기 1에 기재한 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 있어서의 CCR5를 길항하는 방법, 및
13. CCR5 길항제를 제조하기 위한 청구의 범위 1항에 기재한 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염의 사용에 관한 것이다.
상세한 설명
본 명세서 중 C1∼4 알킬이란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중 C1∼8 알킬이란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중 C2∼4 알케닐이란 에테닐, 프로페닐, 부테닐 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중 C2∼8 알케닐이란 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중 C2∼4 알키닐이란 에티닐, 프로피닐, 부티닐 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중 C2∼8 알키닐이란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중 C3∼8 시클로알킬이란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 기이다.
본 명세서 중 환 1, 환 2, 또는 환 5로 표시되는 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼15의 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴로서는, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸, 시클로도데칸, 시클로트리도데칸, 시클로테트라데칸, 시클로펜타데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 헵탈렌, 퍼히드로헵탈렌, 비페닐렌, as-인다센, s-인다센, 아세나프틸렌, 아세나프텐, 플루오렌, 페날렌, 페난트렌, 안트라센, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵타-2-엔, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵타-2-엔, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥타-2-엔, 아다만탄, 노르아다만탄 등을 들 수 있다.
본 명세서 중 환 1, 환 2 또는 환 5로 표시되는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴 중 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 프라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 푸린, 프탈라진, 페테리딘, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조프라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르보린, 아크리딘, 페나진, 디벤조푸란, 크산텐, 디벤조티오펜, 페노티아진, 페녹사진, 페녹사티인, 티안스렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 페리미딘 환 등을 들 수 있다.
또한, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부 포화된 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴로서는, 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로프라잔, 테트라히드로프라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 퍼히드로디벤조푸란, 퍼히드로디벤조티오펜, 디옥솔란, 디옥산, 디티오란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로멘, 벤조디티오란, 벤조디티안 환 등을 들 수 있다.
본 명세서 중 환 3으로 표시되는 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼8의 단환식 탄소환이란, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠 등을 들 수 있다.
본 명세서 중 환 3으로 표시되는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼8원의 단환식 헤테로환 아릴 중 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하는 3∼8원의 단환식 헤테로환 아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 프라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀 환 등을 들 수 있다.
또한, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부 포화된 3∼8원의 단환 헤테로환 아릴로서는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티오디아졸, 테트라히드로티오디아졸, 테트라히드로옥사디아진, 테트라히드로티아디아진, 테트라히드로옥사아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 테트라히드로티아아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥솔란, 디옥산, 디티오란, 디티안 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1기, R2기, R3기, R4기가 나타내는 각각의 기는 어느 것이나 바람직하다.
R1기 중 환 1로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼4 알케닐 또는 C2∼4 알키닐이 특히 바람직하다.
R2기 중 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐,-OR60으로 치환된 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐, 또는 벤질이 특히 바람직하다.
R3기 및 R4기 중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수산기 및/또는 환 5로 치환된 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐이 특히 바람직하다.
또한, 특히 실시예에 기재된 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는,
(1) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(2) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(3) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(4) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(5) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(6) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(7) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(N,N,-디메틸아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(8) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(9) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2,6-디메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(10) (3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(11) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(12) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(13) (3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-디메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(14) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(15) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(16) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(17) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(18) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(19) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(20) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(21) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(22) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2,2-디메틸프로필아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(23) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(24) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일)카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(25) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(26) (3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(27) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(28) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(29) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(30) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(31) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(32) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(33) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)펜틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(34) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(35) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로헥센-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(36) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(37) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(38) (3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(39) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(40) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(41) (3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(42) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-카르복시페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸 또는 이의 염을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는,
(1) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(2) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(3) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(4) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(5) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(N,N,-디메틸아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(6) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(7) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2,6-디메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(8) (3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(9) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(10) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(11) (3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-디메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(12) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(13) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(14) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(15) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(16) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(17) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(18) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(19) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2,2-디메틸프로필아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(20) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(21) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(22) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(23) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(24) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(25) (3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(26) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
(27) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-카르복시페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸, 또는 이의 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R체, S체, α배치, β배치, 거울상 이성체, 부분입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D체, L체, d체, l체), 크로마토그래피 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한, 당업자에 있어서 분명한 바와 같이 기호 는 지면의 상대편(즉 α-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고, 는 지면의 자기쪽(즉 β-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고, 는 α-배치, β-배치 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내고, 는 α-배치와 β-배치의 혼합물인 것을 나타낸다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물은 공지의 방법으로 염으로 변환된다.
염으로서는 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, 아민염, 산부가염 등을 들 수 있다.
염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
산부가염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루크론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 염은 용매화물로 변환할 수도 있다.
용매화물은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는, 예컨대 물, 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와 같은 용매화물을 들 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 전부 바람직하다. 구체적으로는, 실시예에 기재한 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물의 4급 암모늄염이란 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 질소 원자가, R0 기에 의해 4급화된 것을 나타낸다.
R0 기는 C1∼8 알킬기, 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물의 N-옥시드란 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물 중 질소 원자가 4급 암모늄염 또는 N-옥시드를 나타내지 않는 화합물, 즉 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (I-1)
(상기 식에서, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1은 R1, R2, R3, R4와 동일한 의미를 나타내고, N1은 질소 원자를 나타낸다. 단, 어느 쪽의 질소 원자도 4급 암모늄염 또는 N-옥시드를 나타내지 않는 것으로 한다)
화학식 (I-1) 중 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1기 중 어느 것도 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내지 않는 화합물, 즉, 화학식 (I-1A)로 표시되는 화합물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 환화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (I-1A)
(상기 식에서, R1-1A, R2-1A, R3-1A, R4-1A는 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 모두 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
화학식 (II)
(상기 식에서, T는 C1∼4 알킬기, C5∼6의 단환식 탄소환, 또는 C5∼6의 단환식 탄소환 또는 1∼2개의 질소 원자 및/또는 1개의 산소 원자를 함유하는 5∼6원환의 단환식 복소환에 의해 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
이 환화 방법은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(디클로로에탄, 톨루엔 등) 중 3급 아민(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)을 이용하거나, 산(아세트산, 트리플루오로아세트산 등)을 이용하거나, 또는 이용하지 않고 60∼120℃로 가열함으로써 수행된다. 이 반응은 T기의 절단과 동시에 환화되는 반응이다.
또한, 이 환화 반응은 R3 또는 R4 기가 수산기를 함유하는 기를 나타내는 화합물에 있어서도 수행할 수 있다.
또한, 이 환화 반응은 R1, R2, R3, 또는 R4 기 중 질소 원자가 N-옥시드를 나타내는 화합물에 관해서도 수행할 수 있다.
또한 필요하면, 이 반응에 이어 공지의 방법에 의해서 원하는 염으로 변환하는 조작을 행하더라도 좋다.
또한, 화학식 (I-1A)로 표시되는 화합물은 화학식 (III)
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 화학식 (IV)
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 환원적 아미노화 반응은 공지이며, 예를 들면, 유기 용매(예컨대, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세트산 및 이들의 혼합물 등) 중 환원제(수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등)의 존재 하, 0∼40℃의 온도에서 수행된다.
또한, 이 환원적 아미노화 반응은 R1기 중의 질소 원자가 N-옥시드를 나타내는 화합물에 있어서도 수행할 수 있다.
또한, 이 환원적 아미노화 반응은 R3 또는 R4 기가 수산기를 함유하는 기를 나타내는 화합물에 있어서도 수행할 수 있다.
또한, 화학식 (I-1A)로 표시되는 화합물은 화학식 (V)
(상기 식에서, X는 할로겐 원자 또는 메실산에스테르를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(예컨대, 디메틸설폭시드 등) 중 알칼리(탄산칼륨, 탄산나트륨 등) 및 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 존재 하, 100∼150℃의 온도에서 수행된다.
또한, 이 반응은 R1, R2, R3 또는 R4 기 중 질소 원자가 N-옥시드를 나타내는 화합물에 관해서도 수행할 수 있다.
화학식 (I-1A) 중, R1-1A가 환 1을 나타내고, 또한 C3∼15의 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴을 나타내지 않는 화합물, 즉 화학식 (I-1A-1a)
(상기 식에서, R1-1A-1a는 환 1을 나타내고, 또한 C3∼15의 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴을 나타내지 않는다. 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물은 화학식 (VI)
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 환원적 아미노화 반응은 공지이며, 예를 들면, 유기 용매(예컨대, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세트산 및 이들의 혼합물 등) 중 환원제(수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등)의 존재 하, 0∼40℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (I-1) 중 R1, R2, R3, R4 기 중 적어도 하나의 기가 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 (I-1B)로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 (I-1A) 중 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1 중 적어도 하나의 기가 보호기에 의해 보호된 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 (I-1A-1)로 표시되는 화합물을 보호기의 탈보호 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 (I-1B)
(상기 식에서, R1-1B, R2-1B, R3-1B, R4-1B는 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
화학식 (I-1A-1)
(상기 식에서, R1-1A-1, R2-1A-1, R3-1A-1, R4-1A-1은 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 보호기에 의해 보호된 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
카르복실기의 보호기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 알릴기, t-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질(Bn)기, 페나실기 등을 들 수 있다.
수산기의 보호기로서는, 예컨대, 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
티올기의 보호기로서는, 예컨대 벤질기, 메톡시벤질기, 메톡시메틸(MOM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 디페닐메틸기, 아세틸(Ac)기를 들 수 있다.
카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기의 보호기는, 상기한 것 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 문헌[T. W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 것이 이용된다.
카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 알칼리 가수분해
(2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응
(4) 실릴기의 탈보호 반응
(5) 금속을 이용한 탈보호 반응,
(6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 이용하여 0∼100℃의 온도에서 수행된다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중 0∼100℃의 온도에서 수행된다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등) 중 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하, 0∼200℃의 온도에서 수행된다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여 0∼40℃의 온도에서 수행된다.
(5) 금속을 이용한 탈보호 반응은, 예컨대, 산성 용매(아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매와의 혼합액) 중 분말아연의 존재 하, 필요하면 초음파 처리하여, 0∼40℃의 온도에서 수행된다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)를 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 수행된다.
또한, 상기 이외에도, 예컨대, 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 방법에 의해서 탈보호 반응을 수행할 수 있다.
당업자라면 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구별지어 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물 중 적어도 하나의 질소 원자가 4급 암모늄염을 나타내는 화합물, 즉 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물은 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물을 화학식 (VI)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (I-2)
(상기 식에서, R1-2, R2-2, R3-2, R4-2는 R1, R2, R3, R4와 동일한 의미를 나타내고, N2는 질소 원자를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 질소 원자가 4급 암모늄염을 나타내는 것으로 하고, Q는 할로겐 원자를 나타내는 것으로 한다)
화학식 (VII)
(상기 식에서, R0은 C1∼4 알킬기 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고, Q는 할로겐 원자를 나타낸다)
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(아세톤, 디메틸포름아미드, 메틸에틸케톤 등) 중 0∼40℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물 중 적어도 하나의 질소 원자가 N-옥시드를 나타내는 화합물, 즉 화학식 (I-3)으로 표시되는 화합물은 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (I-3)
(상기 식에서, R1-3, R2-3, R3-3, R4-3은 R1, R2, R3, R4와 동일한 의미를 나타내고, N3은 질소 원자를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 질소 원자가 N-옥시드를 나타내는 것으로 한다)
이 산화 반응은 공지이며, 예컨대, 적당한 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 헥산, t-부틸알코올 등) 중에서, 과잉의 산화제(과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕산나트륨, 과산(예컨대, 3-클로로과벤조산, 과아세트산 등), 옥손(포타슘퍼옥시모노설페이트의 상품명), 과망간산칼륨, 크롬산 등)의 존재 하, 20∼60℃의 온도에서 반응시킴으로써 수행된다.
화학식 (II) 및 화학식 (IV)로 표시되는 화합물은 다음에 나타내는 반응 공정식 1에 의해서 제조할 수 있다.
상기 반응 공정식 중 각 반응은 각각 공지의 방법에 의해 수행된다. 또한, 상기 반응 공정식에 있어서, 출발 물질로서 이용하는 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X) 및 화학식 (XI)로 표시되는 화합물은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 가열을 이용하는 반응은 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이, 수욕, 유욕, 사욕 또는 마이크로파를 이용하여 수행할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 적절하게 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상 담지 시약을 이용하더라도 좋다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
본 발명에 있어서의 기타 출발 물질 및 각 시약은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[본 발명 화합물의 효과]
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물의 효과는 이하의 실험에 의해서 증명되었다. 이하에 실험 방법을 나타내지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
[실험 방법]
<본 발명 화합물의 약리 작용>
(1) 인간 CCR5 유전자의 단리
인간 태반 cDNA는 Marathon cDNA amplification kit(Clontech)를 이용하여 작제하였다. PCR 프라이머인 hCCR5XbaI-F1: 5'-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3'(서열 번호 1) 및 hCCR5XbaI-R1: 5'-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3'(서열 번호 2)는 GenBank U54994의 서열에 기인하여 디자인하였다.
인간 태반 cDNA를 주형으로서, Ex Taq(Takara)를 이용하여 PCR 반응(95℃에서 2분 →[95℃에서 30초, 60℃에서 45초, 72℃에서 1분] ×35회)을 수행하였다. 증폭한 PCR 산물을 1% 아가로스 겔 전기 영동한 후, QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)를 이용하여 정제하고, 제한 효소 XbaI로 절단하였다. 절단한 단편을 발현 벡터 pEF-BOS-bsr에 DNA Ligation Kit Ver. 2(Takara)를 이용하여 연결하고, 대장균 DH5a로 형질 전환하였다. 이 플라스미드 pEF-BOS-bsr/hCCR5를 조제하여, DNA 서열을 확인하였다.
(2) CHO 세포의 배양
CHO-dhfr(-)는 Ham's F-12(소 태아 혈청(10%), 페니실린(50 U/㎖), 스트렙토마이신(50 ㎎/㎖) 함유)를 이용하여 배양하였다. 또한, 형질 도입한 세포는 상기에 블라스트사이딘(5 ㎎/㎖)을 첨가하여 배양하였다.
(3) CHO 세포에의 형질 도입
DMRIE-C reagent(Gibco BRL)를 이용하여 플라스미드 pEF-BOS-bsr/hCCR5를 CHO-dhfr(-) 세포에 형질 도입하였다. 48 시간 후, 5 ㎎/㎖의 블라스트사이딘을 포함하는 배지로 교환하여 선별을 행하고, 안정 과잉 발현 세포를 수립하였다.
(4) RANTES와 CCR5의 결합(RANTES의 Ca 이온 일과성 상승 유도 활성)에 대한 억제 실험
수립한 인간 CCR5 안정 과잉 발현 CHO 세포(CCR5/CHO 세포)를 Ham's F-12 배지 및 FBS(10%)에 현탁하고, 96 웰 플레이트에 3.0 ×106 세포/웰이 되도록 도말하였다. 37℃에서 하루 배양한 후, 배양 상청을 제거하고, Ham's F-12 배지(Fura-2AM(5 μM), Probenecid(2.5 mM) 및 HEPES(20 mM; pH 7.4) 함유)를 80 ㎕/웰로 첨가하여, 차광 상태로 37℃에서 1 시간 항온 처리하였다. 1 ×Hanks/HEPES(20 mM; pH 7.4) 용액으로 2회 세정한 후, 동 용액을 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 이 Fura-2AM을 혼입한 CCR5/CHO 세포에 대하여, 시험 화합물을 첨가한 후 3분 경과시에, 1 ×Hanks/HEPES(20 mM; pH 7.4) 용액으로 희석한 재조합 인간 RANTES(PeproTech)를 최종 농도 10 nM로 첨가하였다. 인간 RANTES에 의해 유도되는 세포내 Ca2+ 농도의 일과성 상승을, 96 웰용 Ca2+ 검출기(하마마쯔 포토닉스사 제품)를 이용하여 측정하고, 시험 화합물의 억제율(%)을 이하의 계산식에 의해 산출하였다.
Ec: RANTES에 의한 Ca2+ 일과성 상승의 측정치
Ea: 시험 화합물을 첨가했을 때의 RANTES에 의한 Ca2+ 일과성 상승의 측정치
그 결과, 본 발명 화합물은 10 μM에서 50% 이상의 억제를 보였다. 예컨대, 실시예 3(179)으로 제조한 화합물은 IC50치가 0.01 μM였다.
<본 발명 화합물의 약물 동태>
(5) 간 마이크로솜 중 안정성 시험
인산 완충 용액(2 g/L KCl, 2 g/L KH2PO4, 80 g/L NaCl, 11.5 g/L Na2HPO4)(50 μL), 50 mM 염화마그네슘(63 μL), 10 mM EDTA(63 μL), 20 mg/mL 간 마이크로솜(30 μL), 증류수(328 μL)의 혼합 용액에 1 mM(50% 아세토니트릴 용액)의 본 발명 화합물을 6 μL 첨가하여, 37℃에서 3분간 사전 항온 처리하였다. 20 mM NADPH 또는 증류수를 60 μL 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 항온 처리하면서, 0, 5, 10, 15, 30분에 반응액을 100 μL씩 취하여, 아세토니트릴(3 mL) 및 10 μg/mL 내부 표준액(노닐파라벤-50% 아세토니트릴 용액)(50 μL)이 첨가된 용액에 가하여 반응을 정지시켰다. 교반 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심 분리하였다. 상청을 별도의 시험관에 옮겨, 원심 농축기로 건조하였다. 건조물에 10 mM SDS(0.1% TFA-50% 아세토니트릴 용액)를 100 μL 첨가하고, 교반 후, HPLC에서 미변화체 농도의 측정을 수행하였다.
HPLC의 데이터는 화합물과 내부 표준(노닐파라벤)의 피크 면적을 컴퓨터로 자동 계산하였다. 화합물 면적을 내부 표준의 면적으로 나누어, 보정을 수행하였다. 0분의 값을 100%로 하여 각 시간에서의 미변화체의 잔존율을 계산하였다. 시간을 횡축, 미변화체 잔존율의 대수를 종축으로 그래프화하여 직선 근사를 행하여, 기울기를 계산하였다. 얻어진 기울기로부터 하기의 계산식을 이용하여 반감기를 계산하였다.
반감기(t1/2)=0.693/(-2.303 ×기울기)
본 발명 화합물은 WO 01/40227호에 기재된 화합물과 비교하여 대사 안정성이 향상하였다.
(6) 혈장 중 단백질 결합률 측정
혈장 990 μL에 화합물 용액(1 mg/mL-50% 아세토니트릴 용액)을 10 μL 가하였다. 50 μL(n=2)를 취하여, 아세토니트릴(3 mL) 및 10 μg/mL 내부 표준액(노닐파라벤-50% 아세토니트릴 용액)(50 μL)이 첨가된 용액에 가하였다. 나머지의 화합물을 첨가한 혈장을 100,000 rpm, 10℃에서 3 시간 초원심 분리를 수행하였다. 상청으로부터 50 μL(n=2)를 취하여, 아세토니트릴(3 mL) 및 10 μg/mL 내부 표준액(노닐파라벤-50% 아세토니트릴 용액)(50 μL)이 첨가된 용액에 가하였다. 각각의 아세토니트릴 용액을 교반 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심 분리하였다. 상청을 별도의 시험관에 옮겨, 원심 농축기로 건조하였다. 건조물에 10 mM SDS(0.1% TFA-50% 아세토니트릴 용액)를 100 μL 첨가하고, 교반 후, HPLC에서 화합물 농도의 측정을 수행하였다.
HPLC의 데이터는 화합물과 내부 표준(노닐파라벤)의 피크 면적을 컴퓨터로 자동 계산하였다. 화합물 면적을 내부 표준의 면적으로 나누어, 보정을 수행하였다. 각각의 데이터로부터 하기의 계산식을 이용하여 단백질 결합률을 계산하였다.
단백질 결합률(%)=(1-(원심 상청의 보정치)/(원심 전의 보정치)) ×100
또한, (5), (6)의 실험으로 얻은 결과로부터 하기의 계산식을 이용하여 간 제거와 간 이용률을 계산하였다(Dispersion model: J Pharm Pharmacol 1986, 38(3), 177-81, Biopharm. Drug Dispos., 1996, 17, 273-310 참조).
CLh=Qh(1-Fh)
a=(1+4RN·DN)1/2
RN=(fu/RB)·CLint/Qh
CLint=Ke/(mg MS 단백질/mL)·(mg MS 단백질/g 간)·(g 간/kg)
Ke=0.693/t1/2
CLh: 간 제거
Qh: 간 혈류량
Fh: 간 이용률
DN: 분산 수(dispersion number)
fu: 혈장 중 비결합형 분율(1-단백질 결합률)
RB: 혈액 대 혈장 중 농도비
CLint: 대사 고유 제거
본 발명 화합물은 WO 01/40227호에 기재된 화합물과 비교하여 간 제거 및 간 이용률이 개선되었다.
(7) 래트 정맥내 투여 시 화합물 전신 제거 및 혈장 중 농도 측정
Crj: CD(SD) IGS계 웅성 래트(8∼9 주령)를 이용하여, 본 발명 화합물(용매는 30% HP-β CD/dH2O)을 정맥내 투여하였다. 투여 후 2, 10, 30, 60, 120, 240분에 경정맥으로부터 약 400 μL씩 헤파린 가채혈을 수행하였다. 채취한 혈액을 원심 분리(12,000 rpm, 3분간, 4℃)하여, 얻어진 혈장 중의 미변화체 농도를 HPLC로 분석하였다. 본 발명 화합물의 제거(CL)값 및 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC(i.v), μg·min/mL)은 시판되는 소프트웨어(Winnonln)를 이용하여 추정하였다.
본 발명 화합물은 WO 01/40227호에 기재된 화합물과 비교하여 전신 제거가 개선되었다.
(8) 래트 경구 투여 화합물 혈장 중 농도 측정
Crj: CD(SD) IGS계 웅성 래트(8∼9 주령)를 이용하여, 본 발명 화합물(용매는 1% DK 에스테르)을 경구 투여하였다. 투여 후 15, 30, 60, 120, 240, 360분에 경정맥으로부터 약 400 μL씩 헤파린 가채혈을 수행하였다. 채취한 혈액을 원심 분리(12,000 rpm, 3분간, 4℃)하여, 얻어진 혈장 중의 미변화체 농도를 HPLC로 분석하였다. 본 발명 화합물의 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC(p.o), μg·min/mL)은 시판되는 소프트웨어(Wnnonln)를 이용하여 추정하였다.
또한, (7), (8)의 실험으로 얻은 결과로부터 하기의 계산식을 이용하여 생물학적 이용률(BA)을 계산하였다.
생물학적 이용률(BA)={AUC(p.o)/AUC(i.v)} ×100
단, (7), (8)에서 투여한 본 발명 화합물의 농도가 다른 경우 농도를 보정하여 BA를 계산하였다.
본 발명 화합물은 WO 01/40227호에 기재된 화합물과 비교하여 생물학적 이용률이 향상되었다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로서, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다고 판단할 수 있다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR 데이터는 특별히 기재하지 않는 한 H-NMR의 데이터이다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
화합물의 명명은 IUPAC 명명법에 준하여 명명하였다.
참고예 1:
1-벤질-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸아미노카르보닐)-4-(N-부틸-N-((2R,3R)-2-아미노-3-히드록시-3-시클로헥실프로파노일)아미노)피페리딘
벤질피페리돈(49.4 g)의 메탄올 용액(1 L)에 (2R, 3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-3-히드록시프로판산(75 g), n-부틸아민(258 mL)을 가하였다. 실온에서 수분 교반한 후, 2-(모르폴린-4-일)에틸이소시아나이드(36 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 진한 염산(261 mL)을 가하여, 50℃에서 추가로 가열하여 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 물(500 mL), 아세트산에틸(1 L)을 가하고, 탄산나트륨 분말을 가하여 추출하였다. 또한, 수층을 아세트산에틸(2 L)로 추출하였다. 모든 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(151 g: 잔류 용매를 포함한다)을 얻었다. 이 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1).
실시예 1:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-페닐메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
참고예 1에서 제조한 화합물(151 g)의 톨루엔 용액(1 L)에 아세트산(71.6 mL)을 가하였다. 70℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸(1.5 L)로 희석하고, 물(200 mL)로 유기층을 2회 세정하였다. 유기층을 포화 중조수(800 mL)로 중화한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(103 g)을 얻었다. 또한, 통상의 방법에 의해 해당하는 산부가물염으로 변환하였다.
프리체:
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51-7.24, 4.13, 3.88, 3.60-2.95, 2.42-2.11, 2.10-1.56, 1.54-1.08, 1.08-0.79.
염산염:
TLC: Rf 0.76(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.47, 4.35, 4.15, 3.99, 3.74, 3.55-3.42, 3.33-3.20, 2.54-2.35, 2.12-1.90, 1.80-1.65, 1.44-1.15, 1.01-0.87.
메탄설폰산염:
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51-7.22, 4.36, 4.14, 4.00, 3.76, 3.59-3.38, 3.30-3.03, 2.70, 2.54-1.83, 1.82-1.56, 1.53-1.08, 1.06-0.77.
참고예 2:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
20% 수산화팔라듐탄소(20 g, wet)에 실시예 1에서 제조한 화합물(102.5 g)의 에탄올 용액(1 L)을 가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하, 50℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)를 통해서 여과하였다. 여과액에 빙냉 하 4 N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하고, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(83 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.32(부탄올:아세트산:물=4:2:1);
NMR(CD3OD): δ 4.16, 3.95, 3.70, 3.52, 3.37, 3.28, 3.22-3.13, 2.46-1.93, 1.80-1.64, 1.48-1.15, 1.02-0.87.
비선광도: [α] D-37.5(c1.04, 메탄올, 18℃).
실시예 2:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-메틸설포닐아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 2에서 제조한 화합물(100 mg)의 디메틸포름아미드 용액(3 mL)에, 아세트산(16 μL)(또는 트리에틸아민(40 μL))을 가하였다. 반응 혼합물에 N-(4-포르밀페닐)메탄설폰아미드(56 mg)와 수소화트리아세톡시붕소나트륨(82 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)에 의해서 정제하고, 4 N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하고, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(72 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.67(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.34, 4.32, 4.15, 3.99, 3.74, 3.54-3.42, 3.33-3.16, 3.01, 2.49-2.24, 2.14-1.91, 1.80-1.60, 1.40-1.15, 1.00-0.87.
실시예 2(1)∼실시예 2(165):
N-(4-포르밀페닐)메탄설폰아미드 대신에 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 2와 동일한 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 2(1):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.05, 7.61, 7.19, 7.08, 4.38, 4.17, 4.02, 3.78, 3.60-3.40, 3.30-3.10, 2.56-1.86, 1.82-1.60, 1.52-1.16, 1.06-0.82, 0.97.
실시예 2(2):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)피리딘-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.51, 7.89, 7.66, 7.60, 7.16, 4.52, 4.16, 4.11, 3.85, 3.61-3.50, 3.33-3.20, 2.92, 2.62-2.35, 2.16-1.91, 1.78-1.65, 1.45-1.15, 1.05-0.86, 0.97.
실시예 2(3):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-메틸아미노카르보닐페녹시-1-옥시드)피리딘-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.31, 7.93, 7.75, 7.25, 7.24, 4.58, 4.16, 4.13, 3.87, 3.52-3.48, 3.30-3.19, 2.92, 2.51-2.30, 2.16-1.92, 1.80-1.62, 1.45-1.18, 1.05-0.88, 0.96.
실시예 2(4):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2,6-디메틸-4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.83, 7.04, 6.87, 4.49, 4.20, 4.17, 3.96, 3.62-3.42, 3.38-3.10, 2.91, 2.62-1.58, 2.47, 1.54-0.80, 0.95.
실시예 2(5):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-메톡시페닐메틸아미노카르보닐)피리딘-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 9.12, 8.33, 7.70, 7.29, 6.88, 4.61, 4.52, 4.16, 4.10, 3.85, 3.76, 3.61-3.50, 3.30-3.26, 2.62-2.42, 2.13, 2.04-1.92, 1.81-1.61, 1.50-1.15, 1.00-0.86, 0.97.
실시예 2(6):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.09, 8.76, 8.01, 4.58, 4.15, 4.07, 3.82, 3.62-3.48, 3.36, 3.28, 2.83, 2.75-2.42, 2.13-1.91, 1.80-1.63, 1.45-1.15, 1.00-0.87.
실시예 2(7):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.58, 8.10, 7.59, 4.43, 4.15, 4.01, 3.77, 3.56-3.45, 3.33-3.19, 2.59-2.35, 2.14-1.92, 1.80-1.62, 1.45-1.15, 1.00-0.87.
실시예 2(8):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-아미노피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.17-8.14, 7.07, 4.30, 4.15, 3.97, 3.74, 3.60-3.45, 3.37-3.26, 2.70-2.40, 2.13-1.91, 1.80-1.60, 1.45-1.10, 1.02-0.87, 0.95.
실시예 2(9):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47, 7.02, 4.28, 4.15, 3.96, 3.82, 3.70, 3.58-3.36, 3.30-3.10, 2.56-2.20, 2.18-1.86, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(10):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42, 7.31, 4.30, 4.14, 3.98, 3.70, 3.60-3.08, 2.56-2.20, 2.37, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(11):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-히드록시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.35, 6.87, 4.24, 4.15, 3.96, 3.68, 3.58-3.36, 3.30-3.06, 2.54-1.82, 1.80-1.58, 1.48-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(12):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-카르복시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.13, 7.67, 4.44, 4.15, 4.02, 3.78, 3.62-3.40, 3.38-3.02, 2.56-1.84, 1.82-1.56, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(13):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.81, 7.63, 4.40, 4.15, 4.00, 3.76, 3.60-3.38, 3.36-3.18, 3.27, 2.70-2.38, 2.16-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.94.
실시예 2(14):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(N,N-디메틸아미노설포닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.91-7.84, 4.47, 4.15, 4.02, 3.78, 3.58-3.40, 3.30-3.18, 2.71, 2.64-2.36, 2.18-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(15):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-히드록시에톡시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47, 7.05, 4.28, 4.14, 4.08, 3.96, 3.87, 3.70, 3.58-3.36, 3.30-3.08, 2.58-2.20, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(16):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.24, 8.97-8.89, 8.16, 4.63, 4.15, 4.04, 3.84, 3.66-3.18, 2.84-2.38, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.80, 0.94.
실시예 2(17):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(피리딘-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.81, 8.20, 7.84, 7.72, 4.62, 4.16, 4.14, 3.86, 3.66-3.42, 3.40-3.20, 2.72-2.26, 2.20-1.86, 1.84-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.96.
실시예 2(18):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-클로로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58, 7.50, 4.35, 4.14, 3.98, 3.74, 3.58-3.36, 3.30-3.12, 2.58-2.22, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.78, 0.95.
실시예 2(19):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-시아노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(아세트산에틸:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.87, 7.79, 4.45, 4.15, 4.02, 3.78, 3.60-3.36, 3.30-3.16, 2.60-2.24, 2.18-1.82, 1.80-1.56, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(20):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-시클로헥실메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.16, 3.96, 3.78-3.40, 3.38-3.20, 3.00, 2.64-2.26, 2.20-1.60, 1.58-0.80, 0.97.
실시예 2(21):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.16, 4.06-3.86, 3.80-3.40, 3.38-3.16, 3.06, 2.66-2.32, 2.28-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.97.
실시예 2(22):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(피리딘-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.98, 8.44, 4.70, 4.15, 4.10, 3.84, 3.66-3.16, 2.84-2.36, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(23):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-메톡시피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.50, 8.34, 7.06, 4.41, 4.15, 4.11, 4.00, 3.78, 3.60-3.40, 3.38-3.16, 2.66-2.40, 2.18-1.84, 1.82-1.60, 1.52-1.04, 1.04-0.80, 0.94.
실시예 2(24):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-메틸카르보닐아미노피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.60, 8.48, 7.73, 4.47, 4.15, 4.02, 3.76, 3.64-3.40, 3.38-3.18, 2.66-2.38, 2.30, 2.18-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.94.
실시예 2(25):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-메틸설포닐아미노피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.42, 7.99, 7.12, 4.36, 4.15, 4.00, 3.76, 3.60-3.40, 3.38-3.14, 3.30, 2.60-2.24, 2.22-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(26):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.92, 7.68, 4.42, 4.15, 4.02, 3.76, 3.58-3.38, 3.32-3.10, 2.92, 2.58-2.24, 2.18-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(27):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-메틸-1-옥시드피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.00, 8.23, 7.89, 4.51, 4.15, 4.04, 3.80, 3.62-3.42, 3.40-3.20, 2.80-2.40, 2.70, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.80, 0.94.
실시예 2(28):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-카르복시피리딘-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 9.25, 8.44, 7.63, 4.63, 4.20-4.16, 3.94-3.82, 3.64-3.50, 3.30-3.16, 2.61-2.36, 2.24-2.10, 2.06-1.90, 1.82-1.62, 1.52-1.14, 1.12-0.85.
실시예 2(29):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-메틸피리딘-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.59(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.77, 8.29, 8.06, 4.64, 4.15, 4.10, 3.87, 3.55-3.52, 3.33, 3.27, 2.65, 2.54-2.48, 2.15-1.91, 1.76-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.86.
실시예 2(30):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-옥시드피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.98, 8.70, 8.26, 7.87, 4.53, 4.16, 4.11, 3.82, 3.60-3, 49, 3.34, 3.28, 2.61-2.46, 2.15-1.91, 1.75-1.65, 1.39-1.14, 1.00-0.92.
실시예 2(31):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-옥시드피리딘-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.74, 8.14, 4.55, 4.15, 4.06, 3.82, 3.59-3.47, 3.36, 3.28, 2.73-2.42, 2.13-1.91, 1.75-1.64, 1.40-1.14, 1.00-0.86.
실시예 2(32):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(N-에틸-N-메틸설포닐아미노)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57, 7.41, 7.12, 7.08, 4.34, 4.15, 4.00, 3.76, 3.72, 3.58-3.38, 3.32-3.10, 2.94, 2.58-2.24, 2.20-1.86, 1.84-1.60, 1.52-1.06, 1.11, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(33):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.82, 8.19, 4.51, 4.15, 4.06, 3.80, 3.58-3.40, 3.32-3.08, 2.97, 2.58-2.24, 2.20-1.82, 1.80-1.58, 1.50-1.06, 1.04-0.78, 0.94.
실시예 2(34):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-메틸아미노카르보닐페닐)펜틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.72, 7.29, 4.16, 3.92, 3.76-3.42, 3.36-3.02, 2.90, 2.78-2.64, 2.58-2.22, 2.20-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.97.
실시예 2(35):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-아미노-1-옥시드피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.53, 8.04, 7.19, 4.31, 4.15, 3.98, 3.76, 3.64-3.42, 3.40-3.20, 2.76-2.30, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.52-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(36):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-메틸아미노카르보닐-1-옥시드피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.67, 8.39, 7.85, 4.46, 4.15, 4.06, 3.80, 3.60-3.42, 3.32-3.14, 3.01, 2.60-2.28, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(37):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-카르복시페닐)펜틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93, 7.31, 4.16, 3.94, 3.78-3.40, 3.32-3.02, 2.80-2.64, 2.56-2.22, 2.20-1.60, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.97.
실시예 2(38):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)시클로헥실메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.12(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75, 6.96, 4.37, 4.17, 3.98, 3.72, 3.64-3.55, 3.33-3.20, 3.08-3.06, 2.89, 2.60-2.41, 2.24-1.93, 1.80-1.63, 1.57-1.19, 1.00-0.91.
실시예 2(39):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-시클로헥실옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42, 7.00, 4.37, 4.27, 4.15, 3.97, 3.71, 3.53-3.40, 3.33-3.15, 2.49-1.95, 1.85-1.18, 1.00-0.87.
실시예 2(40):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-벤질페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.72(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45, 7.34, 7.29-7.17, 4.31, 4.14, 4.00, 3.98, 3.73, 3.52-3.41, 3.33-3.14, 2.47-2.20, 2.13-1.91, 1.80-1.63, 1.45-1.15, 1.00-0.87.
실시예 2(41):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-페닐에테닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.76-7.64, 7.62-7.46, 7.42-7.16, 4.36, 4.15, 4.00, 3.78, 3.60-3.40, 3.38-3.10, 2.60-1.86, 1.84-1.58, 1.54-1.08, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(42):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-페녹시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-6.96, 4.33, 4.15, 4.00, 3.74, 3.58-3.36, 3.30-3.08, 2.54-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(43):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-클로로-1-옥시드피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.76, 7.88, 7.78, 4.43, 4.15, 4.04, 3.80, 3.64-3.42, 3.32-3.16, 2.64-2.32, 2.20-1.84, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(44):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(6-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)헥실)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.76, 6.95, 4.16, 4.05, 3.94, 3.78-3.44, 3.32-3.08, 2.89, 2.60-2.24, 2.20-1.08, 1.06-0.80, 0.97.
실시예 2(45):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)피페리딘-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.14(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.92, 7.65, 4.39, 4.15, 3.96, 3.78-3.22, 3.18-2.96, 2.93, 2.80-2.38, 2.36-1.86, 1.82-1.10, 1.06-0.80, 0.96.
실시예 2(46):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.11(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00, 7.74, 4.42, 4.14, 4.00, 3.84-3.66, 3.60-3.20, 2.99, 2.64-2.36, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(47):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(6-(4-메틸설포닐아미노페녹시)헥실)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.20(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.17, 6.89, 4.16, 3.97, 3.93, 3.68, 3.60-3.50, 3.35-3.10, 2.87, 2.60-2.30, 2.20-1.10, 1.00-0.80, 0.97.
실시예 2(48):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-에틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.29, 7.06, 7.02, 4.32, 4.15, 3.98, 3.74, 3.58-3.38, 3.30-3.10, 3.08, 2.56-2.20, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.06, 1.32, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(49):
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메틸설포닐아미노페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.18, 6.92, 4.07-4.02, 3.83-3.69, 3.61-3.57, 3.45, 3.26-3.20, 2.87, 2.60-2.45, 2.25-1.15, 1.05-0.90, 0.96.
실시예 2(50):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59-7.49, 7.06-6.96, 4.32, 4.15, 3.95, 3.70, 3.59-3.38, 3.30-3.10, 2.52-2.22, 2.12, 2.12-1.88, 1.80-1.60, 1.48-1.12, 1.03-0.80, 0.95.
실시예 2(51):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-벤질피페리딘-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.42, 4.33, 4.15, 3.95, 3.78-3.46, 3.46-3.22, 3.16-3.00, 2.75, 2.60, 2.42, 2.36-2.15, 2.15-1.86, 1.82-1.50, 1.50-1.05, 1.04-0.80, 0.96.
실시예 2(52):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-페닐아미노카르보닐프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59-7.52, 7.35-7.26, 7.10, 4.17, 3.96, 3.71, 3.65-3.48, 3.32-3.12, 2.65, 2.57-2.27, 2.24-1.88, 1.85-1.61, 1.55-1.08, 1.06-0.80, 0.96.
실시예 2(53):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(cis-2-페녹시메틸시클로프로필메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.26, 6.95-6.90, 4.34, 4.16, 3.99, 3.81, 3.74-3.45, 3.34-3.11, 2.51-2.31, 2.17-1.91, 1.77-1.64, 1.50-1.11, 1.00-0.85, 0.98, 0.64.
실시예 2(54):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(trans-2-페녹시메틸시클로프로필메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.19(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.25, 6.94-6.88, 4.18, 4.17, 3.98, 3.85-3.50, 3.34-3.16, 3.02, 2.56-2.25, 2.19-1.90, 1.82-1.65, 1.51-1.15, 1.00-0.87, 0.98, 0.81.
실시예 2(55):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-메틸설포닐아미노페닐)펜틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.26(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.16, 4.16, 3.92, 3.67, 3.58-3.48, 3.30-3.20, 3.14-3.08, 2.91, 2.63, 2.52-2.40, 2.41, 2.15-1.90, 1.84-1.62, 1.48-1.15, 1.00-0.85, 0.97.
실시예 2(56):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-페닐에틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.67(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.43, 7.29, 7.25-7.19, 7.15-7.12, 4.30, 4.15, 3.98, 3.72, 3.55-3.35, 3.30-3.12, 2.98-2.91, 2.50-2.20, 2.14-1.90, 1.80-1.60, 1.45-1.15, 1.00-0.86, 0.95.
실시예 2(57):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-디페닐-2-프로페닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.78(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-7.42, 7.32, 7.19, 6.27, 4.14, 3.85, 3.84, 3.62-3.45, 3.30-3.15, 2.52-2.25, 2.15-1.91, 1.80-1.62, 1.45-1.16, 0.97, 0.96-0.85.
실시예 2(58):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(N,N-비스(2-에톡시에틸)아미노카르보닐)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38, 6.98, 4.16, 4.10, 3.97, 3.79-3.32, 3.30-3.12, 2.56-2.39, 2.31, 2.12, 2.06-1.82, 1.78-1.60, 1.49-1.03, 1.02-0.80, 0.97.
실시예 2(59):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 6.76-6.68, 5.90, 4.15, 3.91, 3.66, 3.60-3.45, 3.33-3.09, 2.64, 2.49-2.26, 2.15-1.92, 1.80-1.65, 1.40-1.14, 1.00-0.87.
실시예 2(60):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.73, 7.47, 7.36, 7.31, 4.32, 4.14, 4.07, 3.99, 3.74, 3.52-3.41, 3.25-3.14, 2.89, 2.47-2.24, 2.13-1.91, 1.80-1.65, 1.40-1.15, 1.00-0.86.
실시예 2(61):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.20(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93, 7.47, 7.37, 7.32, 4.32, 4.14, 4.09, 3.98, 3.74, 3.53-3.36, 3.29-3.13, 2.49-2.24, 2.13-1.91, 1.80-1.65, 1.40-1.18, 1.00-0.91.
실시예 2(62):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(cis-2-페닐시클로프로필)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(아세트산에틸:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.23, 7.08, 7.03-6.96, 4.18, 4.14, 3.90, 3.63, 3.47, 3.33-3.08, 2.60-2.52, 2.43, 2.34, 2.21, 2.11-1.92, 1.84-1.60, 1.54, 1.46, 1.45-1.10, 0.99-0.85, 0.95.
실시예 2(63):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(trans-2-페닐시클로프로필)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(아세트산에틸:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45, 7.30-7.23, 7.17-7.12, 4.32, 4.15, 3.99, 3.74, 3.53-3.40, 3.30-3.10, 2.51-1.85, 2.20, 1.84-1.60, 1.54-1.45, 1.45-1.18, 0.99-0.83, 0.95.
실시예 2(64):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸페닐설포닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.76(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.69, 7.41, 7.29, 7.21, 4.24, 4.14, 3.94, 3.69, 3.49, 3.42-3.33, 3.25, 3.17, 2.48-2.18, 2.36, 2.16-1.88, 1.80-1.62, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.94.
실시예 2(65):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-페닐이미다졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.27(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00-7.95, 7.72-7.65, 4.56, 4.16, 4.08, 3.83, 3.63-3.51, 3.35, 3.27, 2.73-2.51, 2.17-1.92, 1.80-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.85.
실시예 2(66):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2,3-디페닐프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(아세트산에틸:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.37-7.24, 7.24-7.10, 7.07-7.03, 4.12, 3.91, 3.75, 3.62-3.35, 3.30-3.18, 3.18-2.95, 2.87, 2.44-1.89, 1.80-1.60, 1.45-1.10, 1.00-0.80.
실시예 2(67):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메톡시카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02, 7.63, 7.16, 7.06, 4.36, 4.15, 3.98, 3.88, 3.74, 3.62-3.37, 3.33-3.15, 2.65-2.28, 2.18-1.84, 1.83-1.55, 1.53-1.07, 1.07-0.77.
실시예 2(68):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸벤질설포닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48, 7.24, 7.14, 4.40, 4.31, 4.15, 3.98, 3.73, 3.58-3.38, 3.25, 3.19, 2.53-2.38, 2.38-2.22, 2.21, 2.18-1.88, 1.81-1.60, 1.50-1.12, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(69):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.17, 7.90, 7.87, 7.76, 4.49, 4.16, 4.06, 3.81, 3.61-3.43, 3.30-3.12, 2.62-2.28, 2.20-1.87, 1.84-1.60, 1.55-1.08, 1.08-0.80, 0.95.
실시예 2(70):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95, 7.89, 7.86, 7.77, 4.48, 4.16, 4.06, 3.80, 3.61-3.40, 3.30-3.10, 2.95, 2.60-2.28, 2.19-1.87, 1.84-1.60, 1.54-1.08, 1.05-0.79, 0.95.
실시예 2(71):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.95, 8.65, 8.34, 4.65, 4.20-4.06, 4.15, 3.94-3.80, 3.66-3.48, 3.38-3.22, 3.26, 2.65, 2.53-2.42, 2.18-1.88, 1.81-1.60, 1.50-1.08, 1.02-0.80, 0.95.
실시예 2(72):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04-7.98, 7.86, 7.52-7.46, 4.54, 4.15, 4.12, 3.87, 3.66-3.46, 3.33-3.13, 3.25, 2.60-2.43, 2.35, 2.16, 2.08-1.90, 1.82-1.60, 1.50-1.10, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(73):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.12, 7.83, 7.77, 7.68, 4.43, 4.15, 4.04, 3.78, 3.60-3.42, 3.30-3.10, 3.26, 2.55-2.24, 2.13, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.02-0.80, 0.95.
실시예 2(74):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02, 7.54, 7.47, 7.11, 5.22, 4.28, 4.15, 3.97, 3.71, 3.57-3.37, 3.30-3.08, 2.51-2.18, 2.17-1.87, 1.82-1.58, 1.50-1.09, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(75):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.53, 7.48, 7.10, 5.20, 4.28, 4.14, 3.95, 3.70, 3.59-3.37, 3.30-3.12, 2.91, 2.54-2.20, 2.16-1.86, 1.83-1.59, 1.54-1.12, 1.04-0.80, 0.94.
실시예 2(76):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(이미다졸-1-일)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.75(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 9.56, 8.15, 8.00-7.84, 7.81, 4.48, 4.15, 4.03, 3.77, 3.64-3.41, 3.40-3.20, 3.26, 2.72-2.36, 2.16-1.88, 1.80-1.60, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.95.
실시예 2(77):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(디벤조[b,d]푸란-2-일)메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.83(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.29, 8.10, 7.72-7.36, 4.53, 4.15, 4.06, 3.80, 3.60-3.44, 3.34-3.10, 3.26, 2.60-2.22, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.88.
실시예 2(78):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.88(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58, 7.29, 6.97, 4.59, 4.15, 4.03, 3.82, 3.78, 3.62-3.40, 3.38-3.09, 3.27, 2.58-2.20, 2.20-2.10, 2.08-1.88, 1.80-1.60, 1.48-1.12, 1.02-0.86, 0.96.
실시예 2(79):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-(4-히드록시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.80(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.86-7.64, 7.58-7.36, 6.94.6.80, 4.40, 4.15, 4.03, 3.77, 3.58-3.42, 3.38-3.00, 2.56-2.16, 2.16-1.84, 1.82-1.59, 1.50-1.08, 1.08-0.80, 0.94.
실시예 2(80):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-페닐피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.93(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 9.13, 8.73, 8.35, 8.08-7.90, 7.76-7.60, 4.62, 4.16, 4.10, 3.84, 3.60-3.26, 3.40-3.20, 3.26, 2.68, 2.58-2.40, 2.18-1.86, 1.82-1.60, 1.48-1.08, 1.06-0.80, 0.94.
실시예 2(81):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96, 7.60, 7.05, 5.23, 4.37, 4.15, 4.01, 3.75, 3.59-3.39, 3.30-3.10, 2.56-2.22, 2.17-1.86, 1.85-1.60, 1.52-1.10, 1.05-0.79, 0.94.
실시예 2(82):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77, 7.59, 7.04, 5.21, 4.37, 4.15, 4.00, 3.75, 3.58-3.39, 3.30-3.10, 2.89, 2.56-2.24, 2.17-1.86, 1.85-1.60, 1.55-1.12, 1.06-0.80, 0.94.
실시예 2(83):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04-7.95, 7.72-7.64, 7.45, 4.65, 4.43, 4.15, 4.02, 3.77, 3.58-3.40, 3.38-3.22, 3.25, 2.54-2.26, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.48-1.10, 1.04-0.80, 0.94.
실시예 2(84):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-메틸-1-페닐 피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.87, 7.60-7.44, 4.32, 4.16, 4.00, 3.77, 3.62-3.48, 3.38-3.18, 3.27, 2.60-2.32, 2.39, 2.21-1.90, 1.84-1.64, 1.52-1.10, 1.08-0.80, 0.96.
실시예 2(85):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45-7.42, 7.34, 7.15, 4.31, 4.14, 3.98, 3.97, 3.73, 3.53-3.42, 3.26-3.11, 2.47-1.92, 2.09, 1.80-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.91, 0.94.
실시예 2(86):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-클로로페닐)푸란-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.90(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75, 7.43, 6.90, 6.85, 4.52, 4.15, 4.07, 3.80, 3.60-3.44, 3.38-3.10, 3.25, 2.58-2.44, 2.36, 2.17, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.50-1.12, 1.08-0.88, 0.95.
실시예 2(87):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93, 7.78, 7.60, 7.43, 4.63, 4.14, 4.13, 3.63, 3.55-3.10, 2.90, 2.41-2.15, 2.04-1.83, 1.80-1.60, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.95.
실시예 2(88):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-메틸벤조이미다졸-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.79(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00-7.86, 7.74-7.60, 4.96, 4.23, 4.16, 3.96, 3.76-3.62, 3.56, 3.42-3.20, 3.27, 2.80-2.42, 2.18-1.86, 1.82-1.62, 1.46-1.08, 1.02-0.80, 0.94.
실시예 2(89):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.75(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.86, 7.60, 7.14, 7.08, 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.60-3.37, 3.34-3.12, 2.56-2.24, 2.18-1.86, 1.80-1.60, 1.50-0.80, 0.95, 0.56-0.48, 0.33-0.24.
실시예 2(90):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(2-부티닐아미노카르보닐)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.77(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.86, 7.60, 7.15, 7.07, 4.36, 4.15, 4.08, 3.98, 3.76, 3.60-3.36, 3.34-3.10, 3.26, 2.52-2.24, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.79, 1.50-1.12, 1.02-0.80, 0.95.
실시예 2(91):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-(4-카르복시페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02, 7.56, 7.41, 7.25, 7.28-7.18, 5.25, 4.30, 4.15, 3.93, 3.71, 3.60-3.14, 2.55-2.25, 2.14-1.87, 1.84-1.60, 1.52-1.08, 1.08-0.80, 0.95.
실시예 2(92):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.81, 7.54, 7.41, 7.22, 7.18-7.09, 5.23, 4.30, 4.15, 3.94, 3.70, 3.57-3.10, 2.91, 2.52-2.18, 2.14-1.88, 1.84-1.61, 1.52-1.08, 1.08-0.80, 0.95.
실시예 2(93):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-디메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.71(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60, 7.47, 7.20-7.03, 4.35, 4.15, 3.99, 3.74, 3.60-3.40, 3.26, 3.22, 3.09, 3.04, 2.59-2.26, 2.18-1.86, 1.82-1.62, 1.48-1.08, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(94):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-페닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.86(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.70-7.50, 4.59, 4.18-, 4.17, 3.90, 3.68-3.40, 3.26, 3.17, 2.60-2.12, 2.08-1.90, 1.82-1.62, 1.50-1.10, 1.02-0.80, 0.96.
실시예 2(95):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74, 7.68, 7.52, 7.08, 6.99, 4.32, 4.15, 3.99, 3.82, 3.73, 3.58-3.38, 3.26, 3.19, 2.58-2.20, 2.19-1.88, 1.82-1.58, 1.46-1.12, 1.02-0.80, 0.95.
실시예 2(96):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-시클로펜틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.81(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.06, 4.36, 4.31, 4.15, 4.00, 3.75, 3.56-3.34, 3.26, 3.20, 2.54-2.24, 2.18-1.88, 1.84-1.50, 1.50-1.10, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(97):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-(4-카르복시페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.97, 7.68, 7.62-7.50, 7.07, 5.24, 4.38, 4.15, 3.97, 3.74, 3.56-3.34, 3.26, 3.19, 2.50-2.22, 2.14-1.86, 1.80-1.60, 1.48-1.10, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(98):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.90, 7.59, 7.16, 7.09, 4.36, 4.16, 4.09, 4.00, 3.76, 3.58-3.40, 3.26, 3.19, 2.54-2.20, 2.20-1.88, 1.80-1.62, 1.44-1.08, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(99):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.97, 7.84, 7.59, 7.05, 6.92, 4.34, 4.15, 3.97, 3.72, 3.60-3.38, 3.32-3.16, 3.26, 2.61-2.30, 2.28, 2.14-1.86, 1.80-1.58, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.95.
실시예 2(100):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.51, 7.45, 7.09, 6.96, 4.31, 4.15, 3.97, 3.82, 3.72, 3.60-3.34, 3.31-3.10, 2.93, 2.54-2.26, 2.18-1.86, 1.80-1.58, 1.48-1.08, 1.02-0.80, 0.95.
실시예 2(101):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.13, 7.94, 7.64, 7.13-7.08, 4.36, 4.15, 3.98, 3.72, 3.58-3.39, 3.32-3.18, 3.26, 2.62-2.28, 2.18-1.86, 1.80-1.56, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(102):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)-3-클로로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.85, 7.58, 7.25, 7.01, 4.39, 4.16, 4.02, 3.77, 3.60-3.42, 3.38-3.18, 3.26, 2.62-2.30, 2.19-1.88, 1.82-1.60, 1.52-1.16, 1.04-0.80, 0.96.
실시예 2(103):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(3,5-디카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.42, 7.82, 7.66, 7.15, 4.36, 4.15, 3.98, 3.72, 3.62-3.42, 3.40-3.18, 2.68-2.38, 2.18-1.86, 1.84-1.60, 1.52-1.12, 1.08-0.80, 0.95.
실시예 2(104):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-브로모페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.73(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.47, 7.36, 7.09, 5.10, 4.28, 4.14, 3.96, 3.70, 3.56-3.34, 3.25, 3.17, 2.52-2.19, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.48-1.10, 1.06-0.90, 0.95.
실시예 2(105):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-플루오로페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96, 7.68, 7.40-7.32, 7.08-6.98, 4.55, 4.42, 4.15, 4.01, 3.88-3.58, 3.58-3.08, 3.25, 2.52-2.19, 2.18-1.84, 1.83-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(106):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.64(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.78, 7.66, 7.55, 7.03, 6.94, 4.34, 4.15, 3.99, 3.74, 3.59-3.41, 3.26, 3.18, 2.91, 2.52-2.22, 2.27, 2.20-1.88, 1.83-1.60, 1.50-1.12, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(107):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00, 7.78, 7.59, 7.13, 7.08, 4.35, 4.15, 4.00, 3.74, 3.58-3.42, 3.26, 3.21, 2.91, 2.58-2.28, 2.19-1.88, 1.82-1.62, 1.49-1.14, 1.08-0.80, 0.95.
실시예 2(108):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-브로모페닐메틸카르보닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.69, 7.51-7.46, 7.27, 4.30, 4.14, 3.97, 3.71, 3.67, 3.56-3.41, 3.28-3.15, 2.48-1.65, 1.39-1.15, 1.00-0.87, 0.94.
실시예 2(109):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)-3-클로로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.87-7.79, 7.55, 7.21, 7.01, 4.38, 4.16, 4.02, 3.77, 3.60-3.42, 3.26, 3.20, 2.91, 2.59-2.28, 2.20-1.88, 1.83-1.60, 1.51-1.08, 1.06-0.80, 0.96.
실시예 2(110):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(피리딘-2-일메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.78, 8.59, 8.10-7.94, 7.78, 4.92, 4.43, 4.15, 4.01, 3.75, 3.61-3.38, 3.38-3.19, 3.26, 2.60, 2.49-2.38, 2.16-1.87, 1.84-1.58, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.94.
실시예 2(111):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)-3-브로모페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.99, 7.60, 7.20, 6.99, 4.35, 4.16, 3.98, 3.73, 3.59-3.40, 3.27, 3.22, 2.60-2.22, 2.08-1.88, 1.83-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.81, 0.95.
실시예 2(112):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.70(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 9.85, 8.63, 8.03, 7.87, 4.46, 4.15, 4.03, 3.78, 3.59-3.38, 3.38-3.20, 3.26, 2.60, 2.50-2.41, 2.16-1.84, 1.82-1.59, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.94.
실시예 2(113):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)-3-트리플루오로메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.08, 8.04, 7.83, 7.19, 7.12, 4.44, 4.16, 4.03, 3.78, 3.60-3.40, 3.26, 3.20, 2.58-2.26, 2.20-1.88, 1.82-1.60, 1.49-1.12, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(114):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1,3-디메틸-5-클로로 피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 4.22, 4.15, 4.02, 3.82, 3.75, 3.52-3.48, 3.25, 3.17っ 2.52-2.38, 2.38-2.19, 2.32, 2.18-1.84, 1.82-1.60, 1.50-1.10, 1.05-0.80, 0.96.
실시예 2(115):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-((1-(4-클로로페닐)-1-이미노메틸)아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.17, 7.97, 7.89, 7.74, 4.48, 4.15, 4.03, 3.78, 3.60-3.38, 3.38-3.29, 3.25, 2.63, 2.53-2.38, 2.14-1.83, 1.81-1.55, 1.50-1.07, 1.06-0.80, 0.94.
실시예 2(116):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-클로로페닐메틸옥시)-3-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.43, 7.36, 7.21, 7.04, 5.12, 4.27, 4.15, 3.97, 3.91, 3.71, 3.58-3.34, 3.26, 3.19, 2.52-2.24, 2.16-1.84, 1.84-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(117):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)-3-트리플루오로메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02, 7.89, 7.80, 7.18-7.08, 4.44, 4.16, 4.03, 3.78, 3.58-3.40, 3.26, 3.18, 2.92, 2.54-2.22, 2.20-1.88, 1.80-1.60, 1.49-1.08, 1.02-0.80, 0.95.
실시예 2(118):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐카르보닐아미노메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(n-부탄올:아세트산:물=4:1:1);
NMR(CD3OD): δ 8.10, 7.93, 7.56, 7.49, 4.62, 4.33, 4.14, 3.97, 3.72, 3.59-3.38, 3.30-3.16, 2.57-2.27, 2.14-1.91, 1.79-1.62, 1.43-1.13, 1.01-0.82, 0.93.
실시예 2(119):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐카르보닐아미노메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93, 7.89, 7.53, 7.49, 4.61, 4.34, 4.14, 4.00, 3.73, 3.54-3.38, 3.30-3.05, 2.92, 2.49-1.88, 1.78-1.61, 1.46-1.12, 1.00-0.81, 0.94.
실시예 2(120):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-카르복시페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.18, 7.36, 6.09, 4.19, 4.16, 3.95, 3.70, 3.59-3.42, 3.32-3.08, 2.56-2.20, 2.20-1.88, 2.06, 2.02, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.97.
실시예 2(121):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-플루오로-6-클로로페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.76(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50, 7.41, 7.33, 7.16-7.14, 5.23, 4.30, 4.15, 3.97, 3.71, 3.57-3.36, 3.34-3.10, 2.52-2.20, 2.16-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(122):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-(3-카르복시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.33, 8.05, 7.98-7.86, 7.82, 7.65-7.54, 4.46, 4.15, 4.06, 3.80, 3.58-3.38, 3.32-3.10, 2.54-2.24, 2.18-1.88, 1.80-1.58, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.94.
실시예 2(123):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.58, 6.46, 4.23, 4.15, 4.05, 3.78, 3.60-3.42, 3.25, 3.18, 2.58-2.38, 2.30, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.96.
실시예 2(124):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-카르복시페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.74(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.19, 7.62, 4.32, 4.17, 4.04, 3.88-3.46, 3.27, 3.21, 2.60-2.28, 2.44, 2.39, 2.21-1.61, 1.60-1.08, 1.08-0.80, 0.96.
실시예 2(125):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-(4-카르복시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.12, 7.94, 7.86-7.78, 7.64-7.56, 4.45, 4.15, 4.05, 3.80, 3.60-3.42, 3.26, 3.21, 2.56-2.26, 2.18-1.88, 1.84-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.94.
실시예 2(126):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2,6-디메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.44, 7.43, 6.88, 4.29, 4.15, 3.98, 3.80, 3.71, 3.56-3.32, 3.25, 3.13, 2.50-1.88, 1.80-1.60, 1.46-1.08, 1.02-0.79, 0.95.
실시예 2(127):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(3-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.64(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.83, 7.60, 7.56, 7.51, 7.19, 7.12, 4.35, 4.16, 4.01, 3.75, 3.55-3.10, 2.50-1.18, 1.10-0.87, 0.95.
실시예 2(128):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(1-(히드록시이미노)-1-아미노메틸)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.67, 7.56, 7.12, 7.07, 4.30, 4.15, 3.93, 3.69, 3.51-3.17, 2.46-1.15, 1.00-0.87, 0.95.
실시예 2(129):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-3-히드록시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.80(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.86, 7.63, 7.19, 6.54, 6.44, 4.37, 4.16, 4.01, 3.76, 3.60-3.41, 3.26, 3.23, 2.60-2.28, 2.18-1.88, 1.83-1.60, 1.49-1.06, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(130):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.64, 7.22-7.16, 4.37, 4.16, 4.01, 3.76, 3.58-3.38, 3.26, 3.22, 2.58-2.26, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.52-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(131):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐카르보닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.23(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.15, 8.01, 7.88, 7.58, 4.36, 4.15, 4.01, 3.75, 3.56-3.45, 3.30-3.17, 2.48-1.14, 1.00-0.87, 0.95.
실시예 2(132):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.26(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07, 8.03, 7.85, 7.72, 4.46, 4.16, 4.04, 3.79, 3.55-3.14, 2.51-1.15, 1.00-0.89, 0.95.
실시예 2(133):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.27, 8.07, 7.74-7.69, 4.47, 4.16, 4.06, 3.99, 3.80, 3.50-3.07, 2.52-1.92, 1.76-1.18, 1.00-0.90, 0.96.
실시예 2(134):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(테트라졸-5-일)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.66, 7.25-7.15, 4.36, 4.15, 3.98, 3.75, 3.60-3.40, 3.40-3.18, 2.66-2.34, 2.18-1.88, 1.84-1.60, 1.50-1.06, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(135):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.91, 7.61, 7.22-7.10, 4.37, 4.16, 3.99, 3.74, 3.58-3.38, 3.38-3.08, 3.24, 2.54-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.10, 1.06-0.80, 0.96.
실시예 2(136):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.80, 7.63, 7.24-7.14, 4.37, 4.16, 4.00, 3.75, 3.58-3.40, 3.26, 3.19, 2.56-2.20, 2.19-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.96.
실시예 2(137):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-(4-카르복시페닐아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.23(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.19, 8.08, 8.03, 7.88, 7.78, 7.67, 4.48, 4.15, 4.06, 3.82, 3.60-3.45, 3.30-3.15, 2.51-1.14, 1.00-0.87, 0.95.
실시예 2(138):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(3-카르복시페닐아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.15(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.38, 8.07, 7.97, 7.83, 7.74, 7.48, 4.46, 4.15, 4.05, 3.80, 3.60-3.45, 3.30-3.17, 2.50-1.14, 1.00-0.86, 0.95.
실시예 2(139):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐메틸카르보닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.15(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98, 7.71, 7.48, 7.45, 4.31, 4.14, 3.99, 3.78, 3.63, 3.53-3.07, 2.48-1.14, 1.00-0.87, 0.94.
실시예 2(140):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-카르복시-4-메톡시페닐아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.21(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.69, 8.10, 7.76, 7.66, 7.23, 4.46, 4.15, 4.06, 3.84, 3.80, 3.60-3.10, 2.50-1.14, 1.00-0.85, 0.95.
실시예 2(141):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57-7.54, 7.44, 7.34, 7.22, 4.29, 4.14, 4.04, 3.96, 3.85, 3.71, 3.54-3.37, 3.27, 3.15, 2.46-2.20, 2.12-1.90, 1.79-1.62, 1.45-1.11, 0.99-0.81, 0.93.
비결정
연화점: 약 190-191℃.
실시예 2(142):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐카르보닐아미노메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 8.98, 7.89, 7.74, 7.69, 7.55-7.49, 4.65, 4.35, 4.14, 4.01, 3.97, 3.74, 3.59-3.36, 3.30-3.10, 2.50-2.20, 2.16-1.89, 1.81-1.62, 1.43-1.13, 1.00-0.82, 0.94.
실시예 2(143):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2,4-디메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.43, 6.96, 6.87, 6.68, 6.54, 4.28, 4.15, 3.96, 3.81, 3.72, 3.71, 3.60-3.10, 2.50-1.85, 1.80-1.60, 1.50-1.10, 0.95, 0.94.
실시예 2(144):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.64, 7.62, 7.50, 7.49, 7.09, 5.20, 4.28, 4.14, 3.95, 3.94, 3.70, 3.56-3.38, 3.30-3.15, 2.52-2.26, 2.13-1.88, 1.79-1.62, 1.45-1.12, 1.01-0.82, 0.95.
실시예 2(145):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(N-(4-카르복시페닐)메틸-N-메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.12-7.96, 7.74-7.20, 4.70-4.24, 4.14, 3.92, 3.66, 3.60-2.80, 2.60-2.16, 2.16-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.04, 1.04-0.80.
실시예 2(146):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-시아노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.50, 7.36, 7.13, 7.02, 4.33, 4.15, 3.98, 3.83, 3.73, 3.60-3.38, 3.26, 3.18, 2.52-2.22, 2.18-1.88, 1.80-1.60, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(147):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(2-옥시드-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.62, 7.24-7.12, 4.37, 4.16, 4.01, 3.76, 3.58-3.42, 3.26, 3.21, 2.56-2.26, 2.20-1.88, 1.86-1.60, 1.48-1.12, 1.08-0.80, 0.96.
실시예 2(148):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 8.97, 7.98, 7.70, 7.62-7.59, 7.33, 4.63, 4.43, 4.15, 4.02, 3.93, 3.76, 3.57-3.39, 3.30-3.16, 2.56-2.29, 2.16-1.88, 1.80-1.61, 1.47-1.10, 1.01-0.81, 0.95.
실시예 2(149):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-히드록시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42, 6.87, 6.85, 6.56, 6.39, 4.27, 4.15, 3.96, 3.71, 3.69, 3.60-3.10, 2.50-1.96, 1.80-1.60, 1.50-1.10, 1.05-0.90, 0.95.
실시예 2(150):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(N,N,-디메틸아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48, 7.20, 7.16, 7.04, 6.96, 4.31, 4.15, 3.99, 3.79, 3.72, 3.62-3.38, 3.25, 3.18, 3.11, 3.06, 2.52-1.88, 1.86-1.62, 1.54-1.08, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(151):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-3-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.97, 7.60, 7.15, 6.91, 6.87, 4.36, 4.15, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.26, 3.20, 2.56, 2.56-2.25, 2.18-1.88, 1.86-1.60, 1.56-1.13, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(152):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45, 7.04, 7.03, 6.92, 6.87, 4.29, 4.15, 3.98, 3.74, 3.70, 3.55-3.39, 3.30-3.09, 2.99, 2.50-1.88, 1.81-1.61, 1.46-1.14, 1.03-0.82, 0.95.
실시예 2(153):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.65(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD):57.72, 7.66, 7.49, 7.09, 7.01, 4.33, 4.15, 4.07, 4.00, 3.74, 3.54-3.10, 2.51-1.15, 1.24, 1.03-0.90, 0.95.
비결정
연화점: 약 180-198℃.
실시예 2(154):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-3-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.71(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.88, 7.62, 7.19, 6.80, 6.57, 4.37, 4.15, 4.00, 3.86, 3.75, 3.60-3.40, 3.26, 3.24, 2.59-2.24, 2.18-1.87, 1.82-1.62, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(155):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-3-히드록시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.82(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.72, 7.61, 7.17, 6.52, 6.44, 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.60-3.40, 3.26, 3.20, 2.90, 2.56-2.24, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.52-1.07, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 2(156):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(3,5-디메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.64(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.08, 6.31, 6.17, 4.33, 4.15, 3.99, 3.74, 3.74, 3.58-3.32, 3.30-3.08, 2.54-2.20, 2.18-1.83, 1.82-1.55, 1.50-1.05, 1.05-0.80, 0.95.
실시예 2(157):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.93, 7.51, 7.44, 7.08, 6.98, 6.91, 4.29, 4.15, 3.98, 3.73, 3.71, 3.55-3.40, 3.27, 3.15, 2.49-1.90, 2.13, 1.80-1.62, 1.47-1.16, 1.01-0.85, 0.95.
실시예 2(158):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(t-부틸)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.79(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49-7.45, 7.43, 7.03, 6.96, 4.31, 4.15, 3.98, 3.71, 3.56-3.40, 3.32-3.08, 2.55-2.30, 2.15-1.90, 1.82-1.60, 1.50-1.04, 1.33, 0.95, 1.00-0.82.
실시예 2(159):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(3-카르복시-2-프로피닐옥시)페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(n-부탄올:아세트산:물=4:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51, 7.11, 4.97, 4.30, 4.15, 3.98, 3.73, 3.56-3.38, 3.30-3.09, 2.52-2.18, 2.18-1.88, 1.86-1.60, 1.50-1.06, 1.05-0.80, 0.95.
실시예 2(160):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.67(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45, 7.24, 7.13, 7.08-6.94, 6.90, 4.29, 4.15, 3.97, 3.75, 3.73, 3.58-3.39, 3.30-3.10, 2.52-2.20, 2.17-1.87, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.78, 0.95.
실시예 2(161):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.77(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.31, 7.11, 4.30, 4.15, 3.94, 3.70, 3.53-3.34, 3.25-3.05, 2.49-1.91, 1.84-1.60, 1.50-1.21, 0.96, 1.05-0.80.
실시예 2(162):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2,6-디메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.55, 6.84, 4.29, 4.15, 4.05-3.85, 3.75-3.60, 3.58-3.38, 3.35-3.20, 2.68-2.50, 2.48-2.322.17, 2.20-2.02, 1.71, 1.50-1.20, 0.94, 1.05-0.80.
비결정
연화점: 약 180-194℃.
실시예 2(163):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-브로모페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.85(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.50, 7.09, 6.97, 4.34, 4.15, 3.99, 3.74, 3.58-3.38, 3.26, 3.19, 2.52-2.22, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(164):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-카르복시-4-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48-7.40, 7.17, 7.05, 6.91, 4.29, 4.15, 3.97, 3.85, 3.72, 3.58-3.38, 3.26, 3.18, 2.52-2.19, 2.18-1.84, 1.84-1.58, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 2(165):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95, 7.58, 7.48, 7.31, 7.07, 6.99, 4.31, 4.15, 3.99, 3.74, 3.54-3.09, 2.50-1.15, 1.00-0.87, 0.95.
실시예 3(1)∼실시예 3(207):
N-(4-포르밀페닐)메탄설폰아미드 대신에 해당하는 알데히드 유도체를 이용하고, 참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 2와 동일한 조작을 하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 3(1):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.66(염화메틸렌:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.61, 7.17, 7.07, 4.37, 4.15, 4.00, 3.76, 3.63, 3.49-3.45, 3.33-3.26, 2.50-2.38, 2.17-1.93, 1.80-1.65, 1.34-1.17, 1.00-0.87.
실시예 3(2):
7-부틸-8,16-디옥소-3-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸-3,7,15-트리아자디스피로[5.2.5.2]헥사데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 3.95-3.80, 3.55-3.35, 2.91, 2.52-2.41, 2.14-1.94, 1.80-1.30, 0.95.
실시예 3(3):
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 4.09, 4.08, 3.71, 3.64-3.41, 3.22, 2.58-2.41, 2.33, 2.21-1.97, 1.83-1.60, 1.54-1.10, 1.05-0.84, 0.95.
실시예 3(4):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 4.09, 4.08, 3.71, 3.64-3.41, 3.22, 2.58-2.41, 2.33, 2.21-1.97, 1.83-1.60, 1.54-1.10, 1.05-0.84, 0.95.
실시예 3(5):
(3R)-1-메틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(염화메틸렌:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.60, 7.18, 7.07, 4.38, 4.17, 3.99, 3.79, 3.50-3.46, 3.26, 2.95, 2.60-2.36, 2.12-1.94, 1.80-1.64, 1.38-1.18, 1.00-0.88.
실시예 3(6):
(3R)-1-(2-메틸설포닐아미노에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.57, 7.15, 7.07, 4.36, 4.18, 4.02, 3.83-3.58, 3.55-3.10, 2.95, 2.91, 2.56-2.36, 2.34-2.10, 2.10-1.88, 1.82-1.60, 1.40-1.10, 1.05-0.80.
실시예 3(7):
(3R)-1-메틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-메틸설포닐아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.22(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49, 7.33, 4.22, 4.16, 3.82, 3.64, 3.37-3.33, 3.26, 3.00, 2.95, 2.49, 2.36-2.31, 2.05-1.92, 1.80-1.66, 1.33-1.14, 1.00-0.88.
실시예 3(8):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-메틸설포닐아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.34, 4.32, 4.15, 3.98, 3.77-3.59, 3.45-3.41, 3.33, 3.27, 3.01, 2.49-2.26, 2.15-1.91, 1.80-1.65, 1.34-1.16, 1.00-0.86.
실시예 3(9):
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-메틸설포닐아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52, 7.35, 4.32, 4.15, 3.99, 3.74, 3.46-3.42, 3.28, 3.11, 3.01, 2.49-2.28, 2.14-1.91, 1.80-1.64, 1.47-1.18, 1.00-0.87.
실시예 3(10):
(3R)-1-메틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48, 7.28, 7.04, 7.02, 4.18, 4.16, 3.75, 3.58, 3.34-3.33, 3.26, 2.95, 2.94, 2.52-2.23, 2.04-1.92, 1.80-1.64, 1.34-1.14, 1.01-0.87.
실시예 3(11):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.29, 7.06, 7.03, 4.32, 4.15, 3.98, 3.76-3.60, 3.46-3.42, 3.33, 3.29, 2.95, 2.48-2.25, 2.16-1.92, 1.80-1.64, 1.39-1.16, 1.00-0.87.
실시예 3(12):
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52, 7.29, 7.06, 7.03, 4.30, 4.15, 3.94, 3.70, 3.49-3.41, 3.29(m, 1H), 3.14, 2.95, 2.48-2.24, 2.14-1.91, 1.80-1.64, 1.50-1.14, 1.01-0.87.
실시예 3(13):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00, 7.55, 7.07, 6.99, 4.14, 3.68, 3.50, 3.60-3.20, 2.60-2.35, 2.00, 1.70-1.30, 0.99, 0.92.
실시예 3(14):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2,2-디메틸프로필)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.62, 7.14, 7.07, 4.35, 4.14, 3.96, 3.77, 3.50-3.30, 3.46, 2.91, 2.60-2.05, 1.70-1.30, 0.99, 0.94.
실시예 3(15):
(3R)-1-(3-히드록시부틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.60, 7.18, 7.07, 4.38, 4.16, 3.98, 3.84-3.75, 3.61-3.45, 3.34, 3.26, 2.55-2.35, 2.16-1.92, 1.80-1.63, 1.50-1.17, 1.00-0.87.
실시예 3(16):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.59, 7.18, 7.07, 4.37, 4.15, 4.02, 3.76, 3.58-3.44, 3.30-3.07, 2.51-1.17, 0.96.
실시예 3(17):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.15, 4.02, 3.75, 3.55-3.44, 3.30-3.10, 2.91, 2.50-1.21, 0.95.
실시예 3(18):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(cis-4-히드록시시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.17(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02, 7.59, 7.15, 7.05, 4.32, 4.17, 4.00-3.91, 3.70, 3.52-3.37, 3.30-3.17, 2.50-2.33, 2.10, 1.80-1.18, 0.94.
실시예 3(19):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(cis-4-히드록시시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.35, 4.17, 4.01-3.69, 3.53-3.37, 3.30-3.20, 2.91, 2.51-1.30, 0.95.
실시예 3(20):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-아다만틸메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.60, 7.17, 7.07, 4.37, 4.18, 3.98, 3.78, 3.54-3.40, 3.30-3.24, 2.55-2.10, 1.98-1.33, 0.95.
실시예 3(21):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-아다만틸메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.36, 4.18, 3.98, 3.77, 3.53-3.40, 3.30-3.25, 2.91, 2.54-2.10, 1.95-1.33, 0.95.
실시예 3(22):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-페닐메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.17(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.54, 7.36-7.24, 7.11, 7.06, 5.23, 4.41, 4.25, 3.80, 3.49-3.05, 2.91, 2.30, 2.01, 1.74, 1.50-1.25, 0.93,-0.02.
실시예 3(23):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(trans-4-히드록시시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(염화메틸렌:메탄올=3:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.62, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 3.97, 3.71, 3.57-3.41, 3.30-3.24, 2.58-2.43, 2.12-1.68, 1.40-0.93, 0.95.
실시예 3(24):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(trans-4-히드록시시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.77(염화메틸렌:메탄올=3:1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.50, 7.09, 7.04, 4.13, 4.05, 3.62-3.36, 3.30-3.24, 2.90, 2.41-2.25, 2.09-1.93, 1.70-0.91, 0.95.
실시예 3(25):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로프로필메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.64, 7.17, 7.07, 4.37, 4.11, 3.92, 3.80, 3.54-3.34, 3.14, 2.61-2.43, 2.35, 2.15, 1.70-1.49, 1.49-1.33, 1.09, 0.96, 0.60-0.43, 0.33, 0.24.
실시예 3(26):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로프로필메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 4.11, 3.92, 3.81, 3.54-3.40, 3.37, 3.13, 2.91, 2.55-2.30, 2.16, 1.71-1.48, 1.48-1.32, 1.10, 0.96, 0.60-0.43, 0.32, 0.24.
실시예 3(27):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.60, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.20, 2.91, 2.55-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(28):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.70(염화메틸렌:메탄올:물=8:2:0.1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.20, 2.60-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(29):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(푸란-3-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.57, 7.44, 7.39, 7.13, 7.07, 6.38, 5.18, 4.34, 4.32, 3.85-3.70, 3.50-3.20, 2.91, 2.45-2.00, 1.50-1.20, 1.05, 0.93.
실시예 3(30):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(푸란-3-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(염화메틸렌:메탄올:물=8:2:0.1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.59, 7.44, 7.39, 7.16, 7.07, 6.38, 5.18, 4.34, 4.33, 3.89-3.70, 3.50-3.20, 2.45-2.00, 1.50-1.25, 1.10, 0.93.
실시예 3(31):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(trans-4-메틸시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.57-3.36, 3.30-3.11, 2.91, 2.57-2.41, 2.33, 2.19-1.83, 1.78-1.59, 1.46-1.22, 1.04-0.89, 0.95, 0.88.
실시예 3(32):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(trans-4-메틸시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.62, 7.17, 7.07, 4.36, 4.15, 3.99, 3.75, 3.59-3.40, 3.30-3.18, 2.58-2.30, 2.15-1.92, 1.78-1.62, 1.46-1.21, 1.02-0.89, 0.95, 0.88.
실시예 3(33):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(1,4-벤조디옥산-6-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.57, 7.12, 7.07, 6.78-6.76, 5.10, 4.34, 4.31, 4.25, 4.18, 3.81, 3.57, 3.40-3.15, 2.91, 2.34, 2.02, 1.91, 1.55-1.20, 0.93, 0.34.
실시예 3(34):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(1,4-벤조디옥산-6-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.11(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.58, 7.15, 7.06, 6.78-6.76, 5.10, 4.34, 4.33, 4.27, 4.18, 3.81, 3.58, 3.40-3.10, 2.33, 2.03, 1.90, 1.55-1.20, 0.93, 0.35.
실시예 3(35):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-시클로헥실에틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.60, 7.18, 7.07, 4.37, 3.97-3.79, 3.50-3.34, 2.49-2.36, 2.15, 1.82, 1.71-1.15, 1.02-0.82, 0.95.
실시예 3(36):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-시클로헥실에틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.79(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.60, 7.15, 7.07, 4.36, 3.98-3.80, 3.50-3.34, 2.91, 2.50-2.36, 2.13, 1.81, 1.71-1.15, 1.01-0.82, 0.95.
실시예 3(37):
(3R)-1-벤질-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.56, 7.32-7.19, 7.15, 7.05, 5.00, 4.58, 4.33, 3.94, 3.74, 3.48-3.32, 2.62-2.34, 2.06-1.69, 1.31-1.14, 1.00-0.90.
실시예 3(38):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-3-페닐프로필)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.59, 7.27-7.12, 7.07, 4.37, 3.99, 3.98-3.79, 3.49-3.42, 3.20, 2.80, 2.65, 2.47-2.13, 1.93-1.18, 0.95.
실시예 3(39):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-3-페닐프로필)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.26-7.13, 7.07, 4.36, 3.98, 3.97-3.75, 3.49-3.34, 3.27, 2.91, 2.78, 2.64, 2.49-2.12, 1.95-1.31, 0.95.
실시예 3(40):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-(테트라히드로피란-4-일)에틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(염화메틸렌:메탄올:물=8:2:0.1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 3.98-3.80, 3.60-3.30, 2.55-2.30, 2.16, 1.85-1.10, 0.96.
실시예 3(41):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-(테트라히드로피란-4-일)에틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.24(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.60, 7.15, 7.07, 4.36, 4.10-3.80, 3.60-3.30, 2.91, 2.55-2.30, 2.16, 1.90-1.10, 0.95.
실시예 3(42):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-3-메틸부틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.62, 7.17, 7.07, 4.37, 3.98-3.78, 3.52-3.34, 2.55-2.30, 2.14, 1.82-1.31, 1.20, 0.95, 0.93, 0.90.
실시예 3(43):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로부틸메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(부탄올:아세트산:물=4:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02, 7.61, 7.14, 7.05, 4.32, 3.90, 3.90, 3.73, 3.68, 3.53-3.40, 3.26, 2.67, 2.51, 2.43-2.37, 2.15-1.29, 0.94.
실시예 3(44):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(cis-4-메틸시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 4.36, 4.16, 4.00, 3.75, 3.57, 3.53-3.42, 3.22, 2.91, 2.55-2.42, 2.35, 2.12, 1.93-1.26, 0.95, 0.94.
실시예 3(45):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-3-메틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 3.97, 3.97-3.77, 3.51-3.34, 2.91, 2.54-2.31, 2.14, 1.77, 1.67-1.28, 1.20, 0.95, 0.93, 0.90.
실시예 3(46):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(trans-4-메톡시시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 4.01, 3.74, 3.57-3.44, 3.33(s, 3 H), 3.30-3.12, 2.91, 2.50-1.98, 1.72-1.10, 0.96.
실시예 3(47):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(trans-4-메톡시시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.24(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.60, 7.17, 7.07, 4.36, 4.14, 4.02, 3.74, 3.54-3.44, 3.33(s, 3 H), 3.30-3.12, 2.52-1.98, 1.71-1.00, 0.96.
실시예 3(48):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로부틸메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.62, 7.14, 7.07, 4.35, 3.95, 3.90, 3.75, 3.68, 3.52-3.42, 3.28, 2.91, 2.75-2.38, 2.14-1.31, 0.95.
실시예 3(49):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(cis-4-에톡시시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.60, 7.18, 7.07, 4.37, 4.16, 4.02, 3.75, 3.54-3.15, 2.51-1.31, 1.17, 0.95.
실시예 3(50):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(trans-4-에톡시시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.58, 7.18, 7.07, 4.37, 4.14, 4.02, 3.75, 3.57-3.15, 2.50-0.93, 1.16, 0.96.
실시예 3(51):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(cis-4-에톡시시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4.16, 4.00, 3.75, 3.55-3.20, 2.91(s, 3 H), 2.49-1.31, 1.17, 0.95.
실시예 3(52):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(trans-4-에톡시시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 4.00, 3.76, 3.59-3.20, 2.91, 2.49-0.94, 1.16, 0.95.
실시예 3(53):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸-2-페닐프로필)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.60, 7.47, 7.30, 7.20-7.16, 7.07, 4.35, 3.89, 3.89, 3.84, 3.65, 3.50-3.15, 2.55-2.20, 2.03, 1.70-1.30, 1.44, 1.37, 0.94.
실시예 3(54):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸-2-페닐프로필)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.47, 7.30, 7.20-7.13, 7.07, 4.34, 3.92, 3.92, 3.84, 3.64, 3.50-3.15, 2.91, 2.50-2.25, 2.02, 1.70-1.30, 1.43, 1.37, 0.94.
실시예 3(55):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(1,1-디옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(염화메틸렌:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 4.36, 4.19, 4.00, 3.74, 3.60-3.00, 2.91, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.90-1.60, 1.50-1.30, 0.95.
실시예 3(56):
(3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75, 7.68, 7.49, 7.09, 6.99, 4.32, 4.15, 3.99, 3.82, 3.73, 3.53-3.07, 2.50-1.14, 1.00-0.85, 0.92.
실시예 3(57):
(3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03, 7.58, 7.18, 7.07, 4.37, 4.16, 4.02, 3.77, 3.55-3.05, 2.52-1.15, 1.00-0.85, 0.92.
실시예 3(58):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.75, 7.68, 7.51, 7.09, 6.99, 4.32, 4.13, 3.99, 3.82, 3.74, 3.60-3.40, 3.19, 2.50-2.20, 2.12, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(59):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(1,1-디옥시드테트라히드로-2 H-티오피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.56, 7.38, 7.08, 7.02, 4.34, 4.19, 4.00, 3.73, 3.60-3.00, 2.55-2.20, 2.20-2.00, 1.85-1.60, 1.50-1.30, 0.95.
실시예 3(60):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(1,1-디옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.49, 7.01-6.93, 4.31, 4.19, 3.98, 3.79, 3.72, 3.60-3.00, 2.55-2.20, 2.20-2.00, 1.90-1.60, 1.50-1.30, 0.95.
실시예 3(61):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.86, 7.59, 7.15, 7.08, 4.36, 4.12, 4.06-3.90, 3.75, 3.59-3.16, 2.52-1.07, 0.96, 0.56-0.48, 0.30-0.25.
실시예 3(62):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49, 7.00-6.96, 4.30, 4.12, 3.97-3.90, 3.79, 3.75-3.20, 2.50-1.18, 0.95.
실시예 3(63):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-3-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.97, 7.60, 7.15, 6.91, 6.87, 4.36, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.22, 2.56, 2.50-2.25, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(64):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.55, 7.44, 7.35, 7.22, 4.30, 4.12, 4.04, 3.97, 3.86, 3.73, 3.60-3.35, 3.15, 2.50-2.20, 2.10, 1.80-1.30, 0.93, 0.87, 0.85.
실시예 3(65):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-메틸설포닐아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.34, 4.32, 4.14, 3.99, 3.75, 3.60-3.40, 3.20, 3.01, 2.50-2.20, 2.11, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(66):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-페녹시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.43-7.35, 7.18, 7.09-7.00, 4.33, 4.12, 4.08-3.87, 3.73, 3.60-3.30, 3.30-3.10, 2.56-2.22, 2.20-1.92, 1.92-1.78, 1.70, 1.55-1.16, 0.95.
실시예 3(67):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-히드록시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47, 6.97, 6.89, 6.80, 4.30, 4.12, 4.08-3.88, 3.72, 3.60-3.30, 3.30-3.10, 2.54-2.20, 2.20-1.94, 1.94-1.79, 1.68, 1.55-1.15, 0.95.
실시예 3(68):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48-7.40, 7.34, 7.15, 4.31, 4.11, 4.07-3.87, 3.97, 3.73, 3.60-3.30, 3.30-3.04, 2.54-2.32, 2.24, 2.17-1.91, 2.09, 1.91-1.78, 1.69, 1.50-1.10, 0.94.
실시예 3(69):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96, 7.60, 7.05, 5.23, 4.37, 4.13, 4.01, 3.76, 3.57-3.35, 3.20, 2.55-2.22, 2.11, 1.82-1.50, 1.50-1.24, 0.94, 0.87, 0.85.
실시예 3(70):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-아미노설포닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.90, 7.61, 7.18, 7.13, 4.37, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.30, 3.20, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86.
실시예 3(71):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-플루오로페닐메틸카르보닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.70, 7.49, 7.37-7.33, 7.08-7.02, 4.31, 4.13, 3.99, 3.74, 3.68, 3.60-3.30, 3.15, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85.
실시예 3(72):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시아노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.85(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74, 7.64, 7.20, 7.13, 4.37, 4.12, 4.08-3.86, 3.74, 3.64-3.16, 2.56-2.24, 2.20-1.92, 1.86, 1.71, 1.60-1.16, 0.96.
실시예 3(73):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시아노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.85(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52, 7.44, 7.36, 7.13, 7.02, 4.31, 4.12, 4.01-3.86, 3.83, 3.71, 3.64-3.10, 2.54-2.20, 2.20-1.92, 1.85, 1.71, 1.50-1.16, 0.95.
실시예 3(74):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.76(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77, 7.60, 7.04, 5.21, 4.37, 4.13, 4.02, 3.77, 3.60-3.36, 3.16, 2.89, 2.52-2.08, 1.82-1.26, 0.94, 0.88, 0.85.
실시예 3(75):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-3-히드록시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.86, 7.61, 7.20, 6.54, 6.44, 4.38, 4.14, 4.02, 3.77, 3.60-3.38, 3.20, 2.54-2.26, 2.14, 1.82-1.26, 0.95, 0.88, 0.86.
실시예 3(76):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54, 7.38, 7.08, 7.02, 4.32, 4.12, 3.98-3.90, 3.72, 3.56-3.15, 2.50-1.68, 1.40-1.18, 0.95.
실시예 3(77):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.52, 7.44, 7.08, 6.95, 4.31, 4.13, 3.97, 3.82, 3.72, 3.54-3.43, 3.24, 2.93, 2.52-2.36, 2.11, 1.76-1.33, 0.94, 0.87, 0.85.
실시예 3(78):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-디메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48, 7.20, 7.10, 7.04, 6.96, 4.31, 4.12, 3.98, 3.78, 3.74-3.40, 3.17, 3.10, 3.06, 2.48-2.09, 1.73-1.28, 0.94, 0.87, 0.84.
실시예 3(79):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.73, 7.47, 7.36, 7.31, 4.32, 4.13, 4.07, 3.99, 3.74, 3.60-3.40, 3.15, 2.89, 2.50-2.15, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85.
실시예 3(80):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.46, 7.03, 4.28, 4.13, 3.96, 3.83, 3.72, 3.60-3.40, 3.18, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(81):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.53, 7.46, 7.11, 5.21, 4.29, 4.13, 3.97, 3.73, 3.55-3.35, 3.15, 2.91, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85.
실시예 3(82):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.64(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-7.42, 7.34, 7.15, 4.31, 4.13, 4.08-3.90, 3.97, 3.73, 3.54-3.36, 3.15, 2.50-2.18, 2.16-2.04, 2.09, 1.82-1.26, 0.94, 0.87, 0.85.
실시예 3(83):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.50, 7.45, 7.09, 6.96, 4.31, 4.12, 4.07-3.87, 3.82, 3.72, 3.60-3.35, 3.30-3.12, 2.93, 2.56-2.23, 2.20-1.92, 1.92-1.78, 1.68, 1.55-1.13, 0.95.
실시예 3(84):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.22(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 8.17, 7.91, 7.87, 7.76, 4.49, 4.14, 4.07, 3.82, 3.60-3.40, 3.20, 2.60-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86.
실시예 3(85):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.26(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 8.14, 7.96, 7.59, 7.14-7.09, 4.37, 4.14, 4.02, 3.77, 3.60-3.40, 3.15, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(86):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.57, 7.51, 7.05, 7.00, 4.32, 4.12, 4.10-3.90, 3.73, 3.60-3.10, 2.55-1.60, 2.12, 1.50-1.15, 0.95.
실시예 3(87):
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.77, 7.59, 7.04, 5.21, 4.37, 4.15, 4.00, 3.76, 3.50-3.40, 3.30, 3.15, 2.89, 2.50-1.90, 1.85-1.60, 1.55-1.10, 1.10-0.80, 0.92.
실시예 3(88):
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-시아노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.50, 7.36, 7.13, 7.02, 4.33, 4.15, 3.98, 3.83, 3.74, 3.55-3.40, 3.30, 3.15, 2.50-1.85, 1.85-1.60, 1.55-1.10, 1.10-0.80, 0.93.
실시예 3(89):
(3R)-1-벤질-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.17(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.73, 7.66, 7.48, 7.30-7.18, 7.07, 6.96, 4.97, 4.60, 4.32, 4.27, 3.90, 3.80, 3.70, 3.58-3.34, 2.60-2.30, 2.10-1.90, 1.80-1.60, 1.40-1.05, 1.00-0.80.
실시예 3(90):
(3R)-1-벤질-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.56-7.53, 7.41, 7.32-7.18, 4.55, 4.31, 4.27, 4.02, 3.84, 3.90, 3.69, 3.45-3.30, 2.54, 2.48-2.20, 2.10-1.90, 1.80-1.60, 1.40-1.05, 1.00-0.80.
실시예 3(91):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(2,4-디메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.41, 6.96, 6.88, 6.69, 6.53, 4.28, 4.12, 4.01-3.90, 3.81, 3.72, 3.66, 3.54-3.07, 2.50-1.18, 0.95.
실시예 3(92):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-히드록시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.41, 6.88, 6.85, 6.56, 6.38, 4.27, 4.12, 4.01-3.90, 3.69, 3.69, 3.54-3.16, 2.50-1.18, 0.95.
실시예 3(93):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01, 7.78, 7.58, 7.13, 7.09, 4.36, 4.12, 4.06-3.91, 3.76, 3.48-3.08, 2.91, 2.51-1.18, 0.96.
실시예 3(94):
(3R)-1-벤질-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.86, 7.56, 7.31-7.18, 4.94, 4.58, 4.31, 4.21, 3.73, 3.57, 3.38-3.20, 2.91, 2.50, 2.33-2.24, 2.07-1.91, 1.77-1.69, 1.30-1.18, 0.98-0.90.
실시예 3(95):
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-디메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.50, 7.20, 7.10, 7.04, 6.96, 4.30, 4.14, 3.97, 3.79, 3.72, 3.51-3.16, 3.11, 3.06, 2.51-1.14, 1.00-0.87, 0.92.
실시예 3(96):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메톡시페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.87-7.78, 7.74, 7.06, 4.47, 4.12, 4.07, 4.00-3.86, 3.90, 3.80, 3.64-3.34, 3.30-3.15, 2.60-2.26, 2.15, 2.00, 1.92-1.78, 1.70, 1.55-1.10, 0.95.
실시예 3(97):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.13(n-부탄올:아세트산:물=4:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93, 7.62, 7.15, 7.10, 4.36, 4.12, 4.08-3.87, 3.80-3.66, 3.60-3.33, 3.30-3.18, 2.98, 2.60-2.25, 2.19-1.92, 1.92-1.78, 1.72, 1.50-1.10, 0.95.
실시예 3(98):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.73, 7.49, 7.35, 7.30, 4.31, 4.11, 4.07, 4.00-3.86, 3.71, 3.60-3.10, 3.28, 2.89, 2.52-2.20, 2.16-1.52, 1.50-1.06, 0.94.
실시예 3(99):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98, 7.78, 7.69, 7.44, 4.63, 4.43, 4.13, 4.02, 3.77, 3.58-3.38, 3.20, 2.90, 2.58-2.26, 2.12, 1.82-1.26, 0.94, 0.87, 0.85.
실시예 3(100):
(3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.92, 7.67, 4.42, 4.15, 4.02, 3.77, 3.56-3.30, 3.30-3.08, 3.26, 2.92, 2.54-2.18, 2.16-1.85, 1.80-1.60, 1.50-1.06, 1.02-0.80, 0.91.
실시예 3(101):
(3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02-7.96, 7.69, 7.45, 4.65, 4.43, 4.15, 4.02, 3.77, 3.58-3.36, 3.26, 3.19, 2.54-2.24, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.02-0.80, 0.91.
실시예 3(102):
(3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.90, 7.60, 7.15, 7.09, 4.34, 4.15, 4.09, 4.01, 3.75, 3.58-3.41, 3.27, 3.20, 2.56-2.26, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.52-1.08, 1.04-0.80, 0.92.
실시예 3(103):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-플루오로페닐메틸카르보닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.70, 7.49, 7.36, 7.34, 7.06, 7.03, 4.30, 3.98, 3.97, 3.73, 3.68, 3.60-3.30, 3.38, 3.20, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.94.
실시예 3(104):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-메틸설포닐아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.34, 4.32, 3.99, 3.99, 3.73, 3.60-3.40, 3.38, 3.20, 3.01, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.95.
실시예 3(105):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.53, 7.47, 7.11, 5.20, 4.28, 3.99, 3.96, 3.71, 3.60-3.35, 3.38, 3.20, 2.91, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.94.
실시예 3(106):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.96, 7.70-7.55, 7.05, 5.23, 4.37, 3.99, 3.99, 3.76, 3.60-3.35, 3.38, 3.20, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.94.
실시예 3(107):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.55, 7.43, 7.35, 7.22, 4.30, 4.04, 3.98, 3.96, 3.86, 3.72, 3.55-3.05, 2.50-2.05, 1.94-1.12, 0.94.
실시예 3(108):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98, 7.86, 7.56, 7.07, 6.92, 4.35, 4.00, 4.00, 3.76, 3.56-3.42, 3.38, 3.26-3.13, 2.54-2.09, 2.28, 1.94-1.11, 0.95.
실시예 3(109):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-3-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.71(클로로포름:메탄올:아세트산=20:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.97, 7.58, 7.16, 6.91, 6.86, 4.36, 4.00, 4.00, 3.76, 3.55-3.42, 3.38, 3.18, 2.56, 2.55-2.10, 1.94-1.14, 0.95.
실시예 3(110):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:아세트산=20:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96, 7.61, 7.57, 7.05, 5.23, 4.38, 4.15, 4.03, 3.77, 3.54-3.41, 3.34, 3.13, 2.51-2.07, 2.04-1.11, 0.95.
실시예 3(111):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올:아세트산=20:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98, 7.86, 7.55, 7.07, 6.92, 4.35, 4.15, 4.01, 3.76, 3.54-3.41, 3.32, 3.15, 2.52-2.09, 2.28, 2.03-1.13, 0.95.
실시예 3(112):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:아세트산=20:1:1);
NMR(CD3OD): δ 8.14, 7.95, 7.60, 7.12, 7.11, 4.37, 4.15, 4.01, 3.76, 3.57-3.42, 3.32, 3.18, 2.51-2.08, 2.02-1.13, 0.95.
실시예 3(113):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(염화메틸렌:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75, 7.68, 7.51, 7.09, 6.99, 4.32, 4.15, 3.99, 3.82, 3.73, 3.58-3.38, 3.35-3.08, 2.51-2.36, 2.27, 2.12, 2.04-1.79, 1.78-1.10, 0.95.
실시예 3(114):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.46, 7.02, 4.28, 3.99, 3.96, 3.82, 3.71, 3.60-3.35, 3.38, 3.20, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.95.
실시예 3(115):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.24(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.75, 7.68, 7.50, 7.09, 7.00, 4.32, 3.99, 3.99, 3.82, 3.74, 3.60-3.35, 3.38, 3.20, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.95.
실시예 3(116):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-메틸설포닐아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52, 7.34, 4.31, 4.14, 3.95, 3.70, 3.60-3.35, 3.30-3.10, 3.00, 2.60-2.20, 2.10-1.90, 1.80-1.05, 0.95.
실시예 3(117):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.92, 7.65, 4.42, 4.15, 4.03, 3.79, 3.60-3.40, 3.31-3.05, 2.93, 2.50-2.20, 2.10, 2.04-1.80, 1.80-1.05, 0.95.
실시예 3(118):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.17, 7.90-7.78, 4.47, 4.15, 4.05, 3.77, 3.60-3.40, 3.35-3.20, 2.60, 2.50-2.35, 2.10, 2.00-1.75, 1.70-1.10, 0.94.
실시예 3(119):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.08-8.01, 7.86-7.83, 7.74, 4.45, 4.15, 4.03, 3.75, 3.60-3.40, 3.35-3.15, 2.60-2.30, 2.15, 2.00-1.80, 1.70-1.10, 0.95.
실시예 3(120):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57-7.54, 7.43, 7.34, 7.21, 4.28, 4.13, 4.03, 3.95, 3.70, 3.50-3.35, 3.33, 3.15, 2.50-2.35, 2.30, 2.10, 2.00-1.80, 1.75-1.10, 0.93.
실시예 3(121):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(N-(4-카르복시페닐메틸)-N-메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.05-8.03, 7.67-7.46, 7.29, 4.61, 4.39, 4.35, 4.14, 3.98, 3.70, 3.50-3.20, 3.07, 2.94, 2.50-2.20, 2.07-1.82, 1.75-1.15, 0.93.
실시예 3(122):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염 TLC: Rf 0.47(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77, 7.59, 7.04, 5.21, 4.37, 4.00, 3.99, 3.76, 3.57-3.35, 3.383.20, 2.89, 2.52-2.18, 2.11, 1.95-1.77, 1.76-1.50, 1.50-1.08, 0.94.
실시예 3(123):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46, 7.44, 7.33, 7.14, 4.30, 3.98, 3.97, 3.97, 3.72, 3.58-3.35, 3.373.18, 2.50-2.00, 2.09, 1.95-1.78, 1.77-1.50, 1.50-1.05, 0.94.
실시예 3(124):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.19(염화메틸렌:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.99, 7.68, 7.45, 4.65, 4.43, 4.15, 4.04, 3.78, 3.58-3.40, 3.35-3.06, 2.52-2.36, 2.28, 2.12, 2.04-1.78, 1.78-1.05, 0.95.
실시예 3(125):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.72, 7.67, 7.50, 7.09, 7.01, 4.33, 4.08, 3.99, 3.99, 3.74, 3.60-3.35, 3.38, 3.18, 2.55-2.10, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 1.24, 0.95.
실시예 3(126):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-3-히드록시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.86, 7.63, 7.19, 6.54, 6.44, 4.37, 4.01, 4.00, 3.76, 3.60-3.42, 3.39, 3.23, 2.58-2.05, 1.94-1.79, 1.78-1.08, 0.95.
실시예 3(127):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시페닐티오)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.95, 7.58, 7.52, 7.37, 4.37, 4.14, 4.01, 3.77, 3.60-3.40, 3.20, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(128):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.90, 7.58, 7.16, 7.09, 4.36, 4.15, 4.07, 4.01, 3.75, 3.55-3.42, 3.37-3.00, 2.51-1.10, 0.95.
실시예 3(129):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐카르보닐아미노메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.91, 7.84, 7.46, 7.34, 4.60, 4.11, 3.66, 3.41, 3.40, 3.20, 3.00-2.80, 2.30-2.05, 1.90-1.80, 1.75-1.20, 0.95.
실시예 3(130):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-디메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48, 7.20, 7.11, 7.05, 6.97, 4.31, 3.99, 3.98, 3.79, 3.74, 3.47-3.16, 3.11, 3.06, 2.51-1.16, 0.95.
실시예 3(131):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00, 7.77, 7.60, 7.13, 7.08, 4.35, 4.00, 3.99, 3.75, 3.59-3.41, 3.38, 3.22, 2.91, 2.56-2.04, 1.96-1.78, 1.78-1.08, 0.95.
실시예 3(132):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.48, 7.14, 7.10, 4.36, 4.14, 4.00, 3.85-3.40, 3.20, 2.55-2.25, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(133):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.58, 7.15, 7.08, 4.36, 4.14, 4.00, 3.76, 3.59, 3.55-3.40, 3.20, 2.55-2.20, 2.13, 2.05-1.85, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(134):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-이소프로필아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.20, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.20, 2.50-2.20, 2.14, 1.80-1.30, 1.25, 0.96, 0.88, 0.86.
실시예 3(135):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.88, 7.59, 7.16, 7.08, 4.37, 4.14, 4.01, 3.77, 3.71, 3.60-3.40, 3.50, 3.17, 2.55-2.40, 2.14, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86.
실시예 3(136):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.86, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 4.01, 3.76, 3.56, 3.56-3.40, 3.37, 3.19, 2.50-2.20, 2.14, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86.
실시예 3(137):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(모르폴린-4-일)카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.48, 7.21, 7.12, 7.05, 6.97, 4.31, 4.13, 3.99, 3.90-3.40, 3.79, 3.17, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(138):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일)카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.48, 7.29, 7.16, 7.10, 6.97, 4.31, 4.13, 3.98, 3.79, 3.74, 3.60, 3.55-3.40, 3.17, 2.50-2.20, 2.13, 2.05-1.85, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(139):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-이소프로필아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.49-7.44, 7.08, 6.97, 4.31, 4.22, 4.14, 3.99, 3.82, 3.75, 3.55-3.40, 3.16, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 1.26, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(140):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.63, 7.59, 7.58, 7.09, 6.97, 4.32, 4.13, 3.99, 3.83, 3.74, 3.72, 3.55-3.40, 3.52, 3.18, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(141):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.61, 7.50-7.45, 7.09, 6.97, 4.31, 4.13, 3.99, 3.82, 3.74, 3.57, 3.57-3.40, 3.38, 3.18, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(142):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.53, 7.45, 7.11, 5.20, 4.28, 4.11, 4.01-3.94, 3.71, 3.54-3.07, 2.91, 2.50-1.70, 1.39-1.18, 0.95.
실시예 3(143):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77, 7.59, 7.57, 7.04, 5.21, 4.37, 4.11, 4.08-3.90, 3.76, 3.54-3.12, 2.89, 2.51-1.70, 1.39-1.18, 0.95.
실시예 3(144):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.14, 7.95, 7.60, 7.12, 7.11, 4.37, 4.12, 4.06-3.92, 3.75, 3.57-3.20, 2.51-1.71, 1.40-1.17, 0.95.
실시예 3(145):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51, 7.43, 7.07, 6.98, 6.91, 4.29, 4.11, 4.02-3.90, 3.72, 3.67, 3.53-3.16, 2.50-1.68, 1.40-1.17, 0.95.
실시예 3(146):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-브로모페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54, 7.52, 7.09, 6.97, 4.34, 4.12, 4.04-3.94, 3.73, 3.47-3.16, 2.51-1.18, 0.95.
실시예 3(147):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(모르폴린-4-일)카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.64(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.56, 7.48, 7.14, 7.10, 4.32, 4.12, 4.00-3.90, 3.69-3.14, 2.51-1.18, 0.95.
실시예 3(148):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일)카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.69(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.58, 7.14, 7.08, 4.36, 4.12, 4.06-3.91, 3.75, 3.61-3.17, 2.51-1.69, 1.41-1.17, 0.95.
실시예 3(149):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노-2-메톡시-5-클로로페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.73(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.44, 7.43, 7.34, 7.16, 4.30, 4.11, 4.05-3.90, 3.79, 3.73, 3.53-3.14, 2.49-1.69, 2.17, 1.38-1.21, 0.94.
실시예 3(150):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.46, 7.45, 7.09, 6.97, 4.32, 3.99, 3.99, 3.82, 3.75, 3.53-3.07, 2.93, 2.52-1.17, 0.95.
실시예 3(151):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.97-7.84, 7.75, 4.49, 4.12, 4.10, 4.00-3.90, 3.80, 3.60-3.10, 2.95, 2.55-2.40, 2.30, 2.15, 2.00, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.96.
실시예 3(152):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.97-7.84, 7.76, 4.48, 4.15, 4.00, 3.80, 3.60-3.45, 3.39, 3.25, 2.95, 2.60-2.10, 1.95-1.80, 1.75-1.10, 0.95.
실시예 3(153):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61, 7.52-7.46, 7.09, 6.97, 4.31, 4.12, 4.00-3.85, 3.83, 3.70, 3.60-3.20, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.05, 0.95, 0.55-0.50, 0.30-0.27.
실시예 3(154):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02, 7.47, 7.41, 7.37-7.33, 7.20, 4.28, 4.10, 4.02, 4.00-3.85, 3.86, 3.70, 3.60-3.35, 3.30-3.20, 3.07, 2.60-2.30, 2.10-1.95, 1.90-1.75, 1.65, 1.50-1.05, 0.93, 0.52-0.48, 0.29-0.21.
실시예 3(155):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45-7.40, 7.35-7.31, 7.20, 4.30, 4.11, 4.02, 4.00-3.90, 3.86, 3.70, 3.50-3.10, 2.90, 2.50-2.15, 2.10-2.00, 1.90-1.80, 1.65, 1.50-1.10, 0.94.
실시예 3(156):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(모르폴린-4-일)카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.72(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52, 7.20, 7.11, 7.05, 6.96, 4.30, 4.11, 4.01-3.86, 3.80, 3.80-3.18, 2.60-2.30, 2.16-1.92, 1.85, 1.68, 1.52-1.14, 0.95.
실시예 3(157):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.52-7.42, 7.08, 6.96, 4.31, 4.22, 4.12, 4.06-3.85, 3.82, 3.72, 3.60-3.10, 2.52-2.20, 2.18-1.92, 1.84, 1.69, 1.50-1.10, 1.26, 0.95.
비결정
연화점: 약 178-183℃.
실시예 3(158):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60, 7.52-7.44, 7.10, 6.97, 4.31, 4.12, 4.06-3.86, 3.82, 3.71, 3.60-3.00, 2.52-2.36, 2.28, 2.18-1.62, 1.50-1.18, 0.97, 0.93.
실시예 3(159):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.79(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61, 7.52-7.44, 7.09, 6.97, 4.31, 4.12, 4.07-3.86, 3.82, 3.71, 3.57, 3.57-3.08, 25.52-2.36, 2.28, 2.20-1.92, 1.84, 1.69, 1.50-1.12, 0.95.
실시예 3(160):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4.19, 4.12, 4.06-3.90, 3.74, 3.57-3.15, 2.54-2.26, 2.16-1.16, 1.24, 0.95.
실시예 3(161):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.44, 7.85, 7.59, 7.15, 7.08, 4.36, 4.12, 4.06-3.90, 3.74, 3.58-3.17, 2.52-2.27, 2.16-1.15, 0.96, 0.96.
실시예 3(162):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.43, 7.86, 7.61, 7.14, 7.07, 4.35, 4.12, 4.05-3.90, 3.73, 3.56-3.20, 3.37, 2.59-2.32, 2.15-1.16, 0.95.
실시예 3(163):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2,2-디메틸프로필아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.61, 7.14, 7.08, 4.36, 4.12, 4.05-3.90, 3.74, 3.57-3.23, 3.21, 2.58-2.31, 2.15-1.16, 0.96, 0.95.
실시예 3(164):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐티오)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77, 7.56, 7.47, 7.39, 4.36, 4.12, 4.08-3.88, 3.74, 3.60-3.10, 2.90, 2.55-2.25, 2.20-1.60, 1.50-1.15, 0.95.
실시예 3(165):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-3-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.88, 7.64, 7.18, 6.80, 6.57, 4.36, 4.00, 3.99, 3.86, 3.70, 3.60-3.40, 3.38, 3.30, 2.65-2.20, 2.10, 2.00-1.75, 1.70-1.10, 0.95.
실시예 3(166):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-3-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.86, 7.62-7.59, 7.20-7.16, 6.80, 6.56, 4.36, 4.15, 4.00, 3.85, 3.70, 3.60-3.40, 3.30-3.10, 2.60-2.30, 2.20-1.80, 1.75-1.10, 0.95.
실시예 3(167):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2,2-디메틸프로필아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.53, 7.47, 7.10, 6.96, 4.31, 4.11, 4.00-3.90, 3.82, 3.70, 3.60-3.20, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.90-1.75, 1.65, 1.50-1.10, 0.97, 0.95.
실시예 3(168):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75, 7.46, 7.37, 7.31, 4.31, 4.11, 4.08, 4.04-3.89, 3.72, 3.54-3.07, 2.50-1.15, 1.08, 0.94, 0.54-0.48, 0.29-0.24.
실시예 3(169):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.73, 7.50-7.43, 7.37, 7.31, 4.32, 4.07, 3.98, 3.98, 3.73, 3.58-3.35, 3.37, 3.12, 2.89, 2.51-2.04, 1.95-1.76, 1.76-1.06, 0.94.
실시예 3(170):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47, 7.04, 7.02, 6.91, 6.87, 4.29, 4.11, 4.03-3.87, 3.74, 3.71, 3.60-3.30, 3.30-3.05, 2.99, 2.59-2.20, 2.17-1.55, 1.55-1.10, 0.95.
실시예 3(171):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46, 7.05, 7.03, 6.92, 6.87, 4.30, 4.14, 3.98, 3.75, 3.73, 3.58-3.35, 3.20, 3.18, 3.00, 2.52-2.18, 2.18-1.90, 1.68, 1.50-1.25, 1.04-0.88.
실시예 3(172):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일)카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49, 7.29, 7.16, 7.00, 6.97, 4.31, 4.12, 4.05-3.87, 3.79, 3.72, 3.64-3.08, 2.52-2.24, 2.13, 2.06-1.62, 1.50-1.16, 0.95.
실시예 3(173):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.14(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.69, 7.49, 7.38, 7.34, 4.30, 4.20, 4.11, 4.00-3.90, 3.70, 3.60-3.10, 2.89, 2.50-2.20, 2.10-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.94.
실시예 3(174):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96-7.84, 7.77, 4.48, 4.14, 4.05, 3.80, 3.60-3.40, 3.30, 2.95, 2.60-2.30, 2.10, 1.80-1.50, 1.45-1.25, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(175):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.97, 7.85, 7.60, 7.05, 6.92, 4.34, 4.13, 3.95, 3.85, 3.60-3.40, 3.49, 3.30, 2.60-2.30, 2.28, 2.10, 1.80-1.50, 1.45-1.25, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(176):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-3-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.87, 7.65, 7.18, 6.79, 6.57, 4.36, 4.13, 4.00, 3.85, 3.70, 3.60-3.40, 3.49, 3.30, 2.70-2.40, 2.10, 1.80-1.50, 1.45-1.25, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(177):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75, 7.67, 7.49, 7.09, 7.01, 4.33, 4.12, 4.06-3.90, 3.82, 3.74, 3.62-3.15, 2.52-1.18, 0.95.
실시예 3(178):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-2-클로로페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00, 7.88, 7.49, 7.41, 7.35, 4.32, 4.22, 4.13, 4.00, 3.85, 3.60-3.40, 3.15, 2.50-2.00, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85.
실시예 3(179):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.86, 7.69, 7.47, 7.39, 7.35, 4.32, 4.21, 4.13, 4.00, 3.85, 3.60-3.40, 3.15, 2.89, 2.50-2.00, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85.
실시예 3(180):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노-2-메톡시-5-클로로페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45, 7.43, 7.33, 7.16, 4.30, 4.12, 4.00, 3.95, 3.79, 3.75, 3.60-3.30, 3.48, 3.20, 2.50-2.00, 2.17, 1.80-1.20, 0.93, 0.87, 0.85.
실시예 3(181):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-클로로페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49, 7.32-7.24, 7.14, 4.30, 4.13, 4.10, 3.95, 3.70, 3.60-3.40, 3.50-3.20, 2.96, 2.60-1.90, 1.65, 1.50-1.20, 0.98-0.90.
실시예 3(182):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-클로로페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00, 7.88, 7.47, 7.38, 7.34, 4.33, 4.23, 4.11, 4.05-3.90, 3.75, 3.60-3.10, 2.50-2.00, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.94.
실시예 3(183):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.85, 0.87, 0.93, 1.28-1.80, 2.09, 2.23-2.49, 2.90, 3.17, 3.38-3.53, 3.72, 3.86, 3.96, 4.02, 4.12, 4.29, 7.20, 7.32, 7.33, 7.40, 7.44.
실시예 3(184):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(1-(4-메틸설포닐아미노페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.33(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45, 7.41, 4.30, 4.14, 4.08-3.91, 3.78, 3.63-3.53, 3.46-3.20, 3.03, 2.61-2.40, 2.40, 2.38, 2.18-1.72, 1.42-1.14, 0.96.
실시예 3(185):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.24-0.29, 0.48-0.54, 0.85, 0.87, 0.94, 1.08, 1.26-1.80, 2.07-2.49, 3.07-3.25, 3.39-3.53, 3.75, 3.99, 4.08, 4.13, 4.32, 7.31, 7.37, 7.46, 7.75, 8.45.
실시예 3(186):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.44, 7.04, 7.03, 6.92, 6.87, 4.30, 4.14, 3.98, 3.74, 3.73, 3.53-3.44, 3.16, 2.99, 2.49-2.10, 1.74-1.28, 0.95, 0.88, 0.85.
실시예 3(187):
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45, 7.05, 7.03, 6.92, 6.87, 4.30, 4.00, 3.85-3.72, 3.74, 3.50-3.34, 2.99, 2.44-2.12, 1.84-1.32, 0.95, 0.94, 0.93.
실시예 3(188):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2,6-디메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48, 7.04, 6.86, 4.30, 4.11, 4.03-3.90, 3.72, 3.55-3.13, 2.97, 2.50-1.15, 2.07, 0.95.
실시예 3(189):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-카르복시-2,6-디메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.50, 6.86, 4.30, 4.13, 4.00, 3.85, 3.60-3.40, 3.20, 3.19, 2.50-2.00, 2.14, 1.70, 1.50-1.30, 0.99-0.92.
실시예 3(190):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2,6-디메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.20(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.49, 6.87, 4.30, 4.11, 4.00-3.90, 3.70, 3.50-3.20, 2.50-2.00, 2.14, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.95.
실시예 3(191):
(3R)-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2,6-디메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.83, 7.48, 6.87, 4.31, 4.00, 3.99, 3.70, 3.60-3.20, 3.38, 2.50-2.10, 2.14, 2.00-1.75, 1.70-1.10, 0.95.
실시예 3(192):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47-7.36, 7.35, 7.15, 4.31, 4.11, 4.10-3.80, 3.98, 3.70, 3.60-3.00, 2.60-1.60, 1.50-1.00, 0.94, 0.57-0.52, 0.24-0.21.
실시예 3(193):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47-7.42, 7.34, 7.15, 4.31, 4.11, 4.00-3.90, 3.98, 3.70, 3.60-3.00, 2.60, 2.50-1.60, 1.50-1.20, 1.17, 0.94.
실시예 3(194):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47-7.42, 7.35, 7.15, 4.31, 4.11, 4.00-3.90, 3.98, 3.70, 3.50-3.00, 2.50-1.60, 1.50-1.20, 0.98, 0.94.
실시예 3(195):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.49, 7.08-6.99, 4.33, 4.12, 4.10-3.90, 3.70, 3.60-3.00, 2.26, 2.60-1.60, 1.50-1.10, 0.95, 0.59-0.55, 0.26-0.23.
실시예 3(196):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58, 7.49, 7.07-6.98, 4.32, 4.12, 4.10-3.90, 3.70, 3.60-3.00, 2.62, 2.50-1.60, 1.50-1.20, 1.19, 0.96.
실시예 3(197):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58, 7.52, 7.04, 7.00, 4.32, 4.12, 4.10-3.90, 3.70, 3.60-3.00, 2.60-1.80, 1.50-1.10, 1.00, 0.95.
실시예 3(198):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54, 7.45, 7.10, 6.99, 6.91, 4.29, 4.11, 4.10-3.90, 3.74, 3.70, 3.60-3.00, 2.27, 2.60-1.60, 1.50-1.10, 0.95, 0.59-0.56, 0.26-0.24.
실시예 3(199):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54, 7.46, 7.09, 6.98, 6.90, 4.29, 4.11, 4.00-3.80, 3.74, 3.70, 3.60-3.00, 2.63, 2.60-1.60, 1.50-1.10, 1.20, 0.95.
실시예 3(200):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53, 7.45, 7.09, 6.98, 6.90, 4.25, 4.11, 4.00-3.80, 3.74, 3.70-3.00, 2.50-1.60, 1.50-1.10, 1.01, 0.95.
실시예 3(201):
(3R)-1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 6.93, 6.91, 6.79, 4.18, 4.04, 3.92, 3.84, 3.78-3.63, 3.62-3.42, 3.34-3.24, 2.90, 2.70-2.28, 2.18-1.82, 1.82-1.60, 1.40-1.08, 1.04-0.80.
실시예 3(202):
(3R)-1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45, 7.03, 6.93-6.85, 4.29, 4.15, 3.80-3.60, 3.74, 3.60-3.40, 3.31, 3.20, 2.99, 2.60-2.20, 2.20-2.10, 0.98, 0.97.
실시예 3(203):
(3R)-1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45, 7.03, 6.93-6.85, 4.23, 4.17, 3.90, 3.74, 3.70, 3.60-3.20, 3.31, 2.99, 2.60-2.40, 2.30, 2.10-1.80, 1.80-1.60, 1.40-1.10, 1.00-0.80.
실시예 3(204):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47, 7.03, 6.93-6.85, 4.30, 4.13, 3.95, 3.90-3.60, 3.74, 3.50-3.20, 3.19, 2.99, 2.60-2.20, 2.20-2.10, 1.17, 0.99, 0.97.
실시예 3(205):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 6.93, 6.91, 6.79, 4.15, 4.05, 4.00-3.51, 3.84, 3.40-3.16, 2.90, 2.60-1.86, 1.40-1.14, 1.00, 0.98.
실시예 3(206):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 6.93, 6.91, 6.79, 4.15, 4.12-3.90, 3.84, 3.82-3.50, 3.38-3.10, 2.90, 2.58-1.64, 1.46-1.08, 1.21, 1.06-0.80.
실시예 3(207):
(3R)-1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(1-(4-메틸설포닐아미노페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48-7.38, 4.30, 4.17, 4.01, 3.84-3.64, 3.64-3.40, 3.32-3.16, 3.03, 2.64-2.40, 2.37, 2.36, 2.20-1.96, 1.02-0.95.
실시예 4:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-페녹시부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 2에서 제조한 화합물(100 mg)과 4-브로모부톡시벤젠(71 mg)의 디메틸포름아미드 용액(2 mL)에 트리에틸아민(0.1 mL), 요오드화나트륨(58 mg)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 아황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=50:1)로 정제하고, 4 N 염화수소아세트산에틸을 가하고, 농축하며, t-부틸메틸에테르로 세정하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(35 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.28-7.23, 6.93-6.89, 4.16, 4.05, 3.97, 3.73, 3.59-3.49, 3.33-3.17, 2.52-2.30, 2.18-1.83, 1.80-1.65, 1.42-1.18, 0.99-0.87.
실시예 4(1)∼4(30):
4-브로모부톡시벤젠 대신에 해당하는 할로겐 화합물을 이용하고, 참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 4와 동일한 조작을 하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 4(1):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-페닐설포닐아미노프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.90-7.83, 7.68-7.54, 4.16, 3.93, 3.68, 3.61-3.46, 3.30-3.14, 2.97, 2.59-2.28, 2.18-1.88, 1.84-1.61, 1.56-1.12, 1.08-0.80, 0.97.
실시예 4(2):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-벤질옥시프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.28, 4.53, 4.15, 3.93, 3.69-3.45, 3.29, 3.07, 2.49-1.91, 1.80-1.63, 1.45-1.18, 1.00-0.87.
실시예 4(3):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-클로로메틸페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.67(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.31, 6.91, 4.59, 4.17, 4.06, 3.98, 3.72, 3.58-3.48, 3.33-3.12, 2.52-1.88, 1.80-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.86.
실시예 4(4):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-페닐카르보닐아미노프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.72(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.89-7.82, 7.60-7.43, 4.17, 3.96, 3.71, 3.63-3.57, 3.30-3.16, 2.62-2.31, 2.21-1.88, 1.84-1.61, 1.56-1.07, 1.07-0.80, 0.97.
실시예 4(5):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.00-6.80, 4.77, 4.32, 4.17, 4.07, 4.05, 3.82, 3.72-3.42, 3.47, 3.28-3.16, 2.65-2.30, 2.20-1.90, 1.85-1.60, 1.60-1.10, 1.00-0.80, 0.98.
실시예 4(6):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-히드록시메틸페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.25, 6.89, 4.51, 4.16, 4.04, 3.96, 3.72, 3.60-3.50, 3.33-3.17, 2.52-1.88, 1.80-1.65, 1.45-1.10, 1.00-0.87.
실시예 4(7):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-히드록시페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 6.76, 6.68, 4.15, 3.96, 3.77, 3.55-3.35, 3.33-3.06, 2.44-1.65, 1.40-1.18, 1.00-0.94.
실시예 4(8):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(3-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.81, 7.29, 7.00, 6.76, 6.63-6.61, 4.16, 4.03, 3.89, 3.64, 3.56-3.45, 3.33-3.15, 2.90, 2.52-2.26, 2.13-1.84, 1.80-1.65, 1.45-1.18, 1.00-0.94.
실시예 4(9):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.76, 6.99-6.98, 6.92, 4.16, 4.06, 3.98, 3.72, 3.60-3.50, 3.33-3.20, 2.89, 2.52-2.26, 2.18-1.92, 1.80-1.65, 1.45-1.18, 1.00-0.87.
실시예 4(10):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-페닐아미노부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.65-7.51, 4.16, 3.93, 3.68, 3.62-3.43, 3.40-3.25, 3.23-3.12, 2.65, 2.58-2.40, 2.17-1.81, 1.81-1.60, 1.53-1.05, 1.05-0.80, 0.97.
실시예 4(11):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(N-페닐-N-메틸설포닐아미노)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48-7.33, 4.16, 3.93, 3.79, 3.67, 3.60-3.44, 3.30-3.08, 2.93, 2.56-2.25, 2.18-1.81, 1.81-1.60, 1.60-1.05, 1.03-0.81, 0.97.
실시예 4(12):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(7-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)헵틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.10(아세트산에틸);
NMR(CD3OD): δ 7.76, 6.81, 4.16, 4.04, 3.93, 3.68, 3.60-3.46, 3.30-3.08, 2.89, 2.54-2.26, 2.18-1.88, 1.86-1.62, 1.60-1.14, 1.03-0.80, 0.97.
실시예 4(13):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(8-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)옥틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.11(아세트산에틸);
NMR(CD3OD): δ 7.75, 6.95, 4.16, 4.03, 3.92, 3.68, 3.60-3.46, 3.30-3.08, 2.89, 2.56-2.42, 2.33, 2.18-1.90, 1.86-1.62, 1.58-1.12, 1.02-0.80, 0.97.
실시예 4(14):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.67, 7.45, 7.12, 7.03, 4.19, 4.16, 3.96, 3.70, 3.61-3.50, 3.33-3.20, 2.94, 2.56-2.34, 2.16-1.93, 1.80-1.63, 1.45-1.18, 1.00-0.87.
실시예 4(15):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(3-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.39-7.35, 7.09, 4.16, 4.11, 3.96, 3.71, 3.61-3.49, 3.33-3.25, 2.90, 2.52-2.30, 2.17-1.88, 1.80-1.65, 1.45-1.18, 1.00-0.86.
실시예 4(16):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메톡시페닐카르보닐)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.99, 7.00, 4.16, 3.95, 3.87, 3.70, 3.61-3.48, 3.30-3.15, 3.10, 2.59-2.28, 2.19-1.61, 1.54-1.08, 1.05-0.80, 0.97.
실시예 4(17):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-디메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.76(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40, 7.00, 4.16, 4.10, 3.96, 3.70, 3.63-3.46, 3.34-3.18, 3.07, 2.56, 2.48-2.36, 2.18-1.83, 1.82-1.61, 1.52-1.14, 1.04-0.80, 0.97.
실시예 4(18):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-시클로펜틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77, 6.97, 4.29, 4.16, 4.11, 3.97, 3.71, 3.60-3.46, 3.30-3.45, 2.56-2.22, 2.20-1.85, 1.82-1.50, 1.50-1.10, 1.02-0.86, 0.97.
실시예 4(19):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필아미노카르보닐)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.73(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.78, 6.99, 4.16, 4.11, 3.98, 3.71, 3.62-3.46, 3.32-3.16, 3.17, 2.60-2.24, 2.20-1.83, 1.83-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.86, 0.97, 0.95.
실시예 4(20):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.80, 6.98, 4.15, 4.09, 3.69, 3.58-3.42, 3.36-3.16, 2.93, 2.41-2.14, 2.08-1.97, 1.97-1.81, 1.81-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.84, 0.96.
실시예 4(21):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노카르보닐)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.80, 6.99, 4.16, 4.11, 3.93, 3.73-3.46, 3.38-3.16, 2.64, 2.44, 2.16-1.84, 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.96.
실시예 4(22):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.39, 7.00, 4.16, 4.10, 3.96, 3.82-3.44, 3.40-3.12, 2.62-2.20, 2.20-1.83, 1.82-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.80, 0.97.
실시예 4(23):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(푸란-2-일메틸아미노카르보닐)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.79(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.80, 7.41, 6.99, 6.34, 6.26, 4.53, 4.16, 4.11, 3.97, 3.71, 3.60-3.48, 3.34-3.16, 2.48-2.28, 2.20-1.86, 1.84-1.60, 1.48-1.12, 1.04-0.80, 0.97.
실시예 4(24):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메톡시페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(아세트산에틸:메탄올=30:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85-7.77, 7.74, 7.06, 4.47, 4.16, 4.06, 3.90, 3.80, 3.60-3.43, 3.30-3.14, 2.59-2.28, 2.19-1.88, 1.84-1.60, 1.55-1.09, 1.06-0.80, 0.95.
실시예 4(25):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(2, 2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.83, 7.01, 4.16, 4.13, 4.04, 3.97, 3.71, 3.62-3.46, 3.30-3.02, 2.56-2.22, 2.13, 2.04-1.84, 1.81-1.62, 1.45-1.12, 1.02-0.80, 0.97.
실시예 4(26):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74, 7.24, 7.15-7.10, 7.02, 6.89, 4.17, 4.06-4.00, 3.79, 3.61-3.48, 3.36-3.16, 3.02-2.97, 2.89, 2.47-0.95.
실시예 4(27):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(N-에틸-N-(2-부티닐)아미노카르보닐)페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.79(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.43, 7.00, 4.16, 4.20-3.90, 4.11, 3.72, 3.62-3.44, 3.34-3.28, 3.26, 2.56-2.20, 2.19-1.82, 1.83, 1.80-1.62, 1.50-1.12, 1.02-0.80, 0.97.
실시예 4(28):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.69(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 6.93, 6.91, 6.78, 4.17, 4.05, 3.99, 3.84, 3.73, 3.63-3.50, 3.30-3.12, 2.90, 2.53-1.60, 1.50-1.14, 1.00-0.87, 0.97.
실시예 4(29):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.44, 7.42, 7.00, 4.16, 4.13, 3.97, 3.89, 3.73, 3.63-3.50, 3.30-3.05, 2.90, 2.52-1.18, 1.00-0.87, 0.97.
실시예 4(30):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-페닐-1-히드록시이미노메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.48-7.40, 7.20, 6.47, 4.13, 3.98, 3.60-3.31, 2.25-1.90, 1.90-1.20, 0.97.
실시예 5:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 2에서 제조한 화합물(100 mg)과 3-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)프로필메탄설포네이트(89 mg)의 디메틸포름아미드(2 mL) 용액에 트리에틸아민(0.1 mL), 요오드화나트륨(77 mg)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 아황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=30:1∼15:1)로 정제한 후, 4 N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하여 농축하고, t-부틸메틸에테르로 세정하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(59 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.78, 7.01, 4.17, 4.24-3.90, 4.17, 3.82-3.02, 2.89, 2.62-1.60, 1.56-0.80, 0.97.
실시예 5(1)∼실시예 5(25):
3-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)-프로필메탄설포네이트 대신에 해당하는 메실산에스테르를 이용하고, 참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 5와 동일한 조작을 하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 5(1):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.80, 7.36, 7.05, 6.99, 4.17, 4.06, 3.90-3.02, 2.90, 2.62-0.82, 0.98.
실시예 5(2):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.17(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.10, 4.46, 4.17, 4.14, 3.86, 3.76-3.42, 3.66, 3.40-3.00, 2.89, 2.60-1.60, 1.56-0.80, 0.97.
실시예 5(3):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)-2-부티닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.80, 7.09, 4.96, 4.24-4.02, 4.18, 3.94, 3.64-3.38, 3.36-3.04, 2.89, 2.58-1.86, 1.84-1.56, 1.52-1.10, 1.06-0.80, 0.97.
실시예 5(4):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)펜틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.76, 6.96, 4.16, 4.07, 3.96, 3.88-3.40, 3.32-3.06, 2.89, 2.58-2.22, 2.20-1.52, 1.50-1.10, 1.08-0.80, 0.97.
실시예 5(5):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-((2Z)-4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)-2-부테닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.79, 7.03, 6.26, 5.86, 4.84-4.74, 4.16, 4.04-3.92, 3.74, 3.62-3.40, 3.38-3.10, 2.89, 2.60-2.24, 2.22-1.84, 1.82-1.58, 1.56-1.08, 1.06-0.80, 0.97.
실시예 5(6):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77, 6.98, 4.16, 4.16-4.06, 3.98, 3.74, 3.64-3.46, 3.40-3.08, 2.89, 2.58-2.24, 2.22-1.60, 1.58-1.10, 1.08-0.80, 0.97.
실시예 5(7):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(5-메틸아미노카르보닐피리딘-2-일옥시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.60(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.64, 8.23, 7.02, 4.46, 4.16, 3.95, 3.70, 3.62-3.47, 3.30-3.15, 2.91, 2.61-2.28, 2.18-1.85, 1.84-1.60, 1.52-1.08, 1.05-0.80, 0.97.
실시예 5(8):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96, 6.99, 4.16, 4.12, 3.95, 3.70, 3.60-3.50, 3.35-3.20, 2.65-2.35, 2.20-1.60, 1.55-1.05, 1.00-0.80, 0.96.
실시예 5(9):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(2-페녹시에틸옥시)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.32-7.21, 6.98-6.88, 4.23-4.12, 4.00, 3.97-3.86, 3.75, 3.66-3.42, 3.42-3.34, 3.30-3.09, 2.53-2.22, 2.15-1.88, 1.83-1.61, 1.51-1.12, 1.04-0.81, 0.96.
실시예 5(10):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(4-카르복시페녹시)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.26(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01, 7.10, 4.50, 4.17, 4.12, 3.86, 3.75-3.50, 3.35-3.20, 2.65-2.35, 2.20-1.90, 1.85-1.60, 1.50-1.10, 1.00-0.80, 0.96.
실시예 5(11):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(6-(4-카르복시페녹시)헥실)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95, 6.96, 4.16, 4.07, 3.93, 3.68, 3.60-3.50, 3.35-3.10, 2.60-2.30, 2.20-1.10, 1.00-0.80, 0.97.
실시예 5(12):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-5-일옥시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.43, 8.22, 7.86, 4.28, 4.16, 3.96, 3.70, 3.62-3.49, 3.34-3.18, 2.97, 2.59, 2.49-2.40, 2.18-1.89, 1.83-1.61, 1.54-1.10, 1.05-0.81, 0.96.
실시예 5(13):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(4-(N,N-비스메틸설포닐아미노)페녹시)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.30, 7.02, 4.35, 4.06, 4.01, 3.74, 3.57-3.53, 3.44, 3.30, 3.30-3.06, 2.55-2.20, 2.10-1.80, 1.75-1.50, 1.40-1.00, 1.00-0.70, 0.86.
실시예 5(14):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(4-메틸설포닐아미노페녹시)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.23, 7.03, 4.39, 4.17, 4.11, 3.85, 3.70-3.50, 3.30-3.10, 2.88, 2.60-2.30, 2.20-1.90, 1.80-1.60, 1.50-1.10, 1.10-0.80, 0.97.
실시예 5(15):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-디페닐아미노부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.29-7.20, 7.02-6.96, 6.96-6.88, 4.15, 3.90, 3.80, 3.64, 3.58-3.40, 3.30-3.05, 2.52-2.21, 2.16-1.60, 1.58-1.08, 1.05-0.80, 0.97.
실시예 5(16):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40, 7.20-6.95, 4.35, 4.17, 4.12, 3.95-3.40, 3.35-3.20, 2.70-2.30, 2.35, 2.17, 2.05-1.94, 1.85-1.60, 1.60-1.10, 1.00-0.80, 0.98.
실시예 5(17):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-((2E)-4-페녹시-2-부테닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.27, 6.95-6.91, 6.29, 6.01, 4.65, 4.16, 3.92, 3.83, 3.67, 3.55-3.40, 3.33-3.13, 2.50-2.25, 2.15-1.92, 1.80-1.60, 1.48-1.12, 0.99-0.83, 0.97.
실시예 5(18):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.51(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.05-6.80, 5.00, 4.17, 4.12, 3.90-3.70, 3.70-3.40, 3.40-3.20, 3.06, 2.80-2.40, 2.20-1.90, 1.85-1.60, 1.60-1.10, 1.10-0.80, 0.98.
실시예 5(19):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(1-페닐-1-에톡시이미노메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.71(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.66, 7.60-7.51, 7.49-7.39, 7.39-7.23, 4.42, 4.37, 4.25-4.13, 4.12-3.91, 3.88-3.66, 3.61-3.40, 3.30-3.10, 2.57-2.22, 2.20-1.88, 1.84-1.62, 1.55-1.10, 1.26, 1.25, 1.05-0.80, 0.95, 0.95.
실시예 5(20):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.10-7.05, 4.17, 4.02, 3.76, 3.70-3.50, 3.40-3.20, 3.02, 2.91-2.87, 2.63-2.34, 2.16-1.93, 1.85-1.60, 1.60-1.10, 1.10-0.80, 0.98.
실시예 5(21):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-((2E)-4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)-2-부테닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.78, 7.01, 6.30, 6.01, 4.73, 4.16, 3.95, 3.84, 3.68, 3.56-3.40, 3.30-3.05, 2.89, 2.52-2.35, 2.27, 2.15, 2.07-1.91, 1.81-1.60, 1.48-1.10, 1.00-0.86, 0.97.
실시예 5(22):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,3-디페닐프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.34-7.28, 7.23, 7.17, 4.15, 4.04, 3.88, 3.63, 3.57-3.45, 3.30-3.10, 3.09-3.03, 2.60-2.52, 2.50-2.39, 2.29, 2.13-1.91, 1.80-1.60, 1.50-1.15, 1.00-0.86, 0.96.
실시예 5(23):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-페닐이소옥사졸-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.93(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.90-7.82, 7.56-7.40, 7.24, 4.70, 4.16, 4.09, 3.84, 3.60-3.44, 3.32-3.10, 3.25, 2.60-2.24, 2.22-2.10, 2.06-1.88, 1.80-1.60, 1.50-1.12, 1.04-0.80, 0.96.
실시예 5(24):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(trans-(4-메틸아미노카르보닐페녹시메틸)시클로프로필메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.76, 6.97, 4.21, 4.17, 3.97, 3.85-3.47, 3.33-3.22, 3.03, 2.89, 2.55-2.32, 2.19-1.93, 1.82-1.62, 1.52-1.12, 1.00-0.79, 0.98.
실시예 5(25):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.88(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.13, 8.06, 7.62, 7.55, 4.95, 4.27, 4.17, 4.01, 3.84-3.70, 3.55, 3.35-3.14, 3.26, 2.64-2.32, 2.21, 2.08-1.90, 1.82-1.60, 1.58-1.10, 1.02-0.80, 0.98.
참고예 3:
1-(2-프로페닐옥시카르보닐)-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸아미노카르보닐)-4-(N-(2-부티닐)-N-((2R,3R)-2-아미노-3-히드록시-3-시클로헥실프로파노일)아미노)피페리딘
1-(2-프로페닐옥시카르보닐)-4-옥소피페리딘(1.05 g)의 메탄올 용액(20 mL)에, (2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-3-히드록시프로판산(1.5 g), 2-부티닐아민염산염(606 mg), 디이소프로필에틸아민(1.0 mL)을 가하고, 마지막으로 2-(모르폴린-4-일)에틸이소시아나이드(0.8 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물을 농축하여, 포화 중조수를 가하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 트리플루오로아세트산(10 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액으로 중화하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 또한 정제하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올=9:1).
참고예 4:
(3R)-12(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-프로페닐옥시카르보닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
참고예 3에서 제조한 화합물의 1.25 M 아세트산/아세트산에틸(20 mL) 용액을 70℃에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 중조수로 중화하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=30:1)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.69 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 6.04-5.91, 5.31, 5.21, 4.61-4.58, 4.26, 4.19, 4.05-4.01, 3.90, 3.80-3.52, 3.39, 2.47-2.17, 2.02-1.60, 1.37-1.14, 1.05-0.87.
참고예 5:
(3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 4에서 제조한 화합물(1.69 g)의 디클로로메탄(40 mL) 용액에 아세트산(1.4 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(453 mg), 트리부틸틴하이드라이드(3.2 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반 후, 1 N 염산을 가하여, 디클로로메탄으로 세정하였다. 수층에 2 N 수산화나트륨을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 4 N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하고 농축하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(834 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 4.36, 4.20, 4.00-3.90, 3.72, 3.42-3.30, 2.62-2.40, 2.28-1.92, 1.76-1.65, 1.38-1.15, 1.02-0.84.
실시예 6:
(3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 5에서 제조한 화합물(100 mg)과 4-(4-포르밀페녹시)안식향산(77 mg)의 디메틸포름아미드 용액에 트리에틸아민(0.04 mL), 수소화트리아세톡시붕소나트륨(91 mg)을 가하여 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=9:1∼5:1)로 정제한 후, 4 N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하여 농축하고, t-부틸메틸에테르로 세정하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(80 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.40-4.30, 4.38, 4.20, 4.04-3.86, 3.77, 3.56-3.42, 3.30, 2.69, 2.48, 2.36, 2.20, 2.04-1.88, 1.82-1.60, 1.70, 1.40-1.12, 1.03-0.80.
실시예 6(1)∼6(31):
4-(4-포르밀페녹시)안식향산 대신에 해당하는 알데히드 유도체를 이용하고,참고예 5에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 6과 동일한 조작을 하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 6(1):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로헥센-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.17(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.62, 7.14, 7.07, 5.70-5.60, 4.36, 4.21, 4.11, 4.00, 3.74, 3.60-3.20, 2.91, 2.60-1.60, 1.50-1.25, 1.15, 0.95, 0.94.
실시예 6(2):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.76(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 5.71-5.67, 4.36, 4.12-3.95, 3.80-3.45, 3.25, 2.91, 2.76-2.02, 1.71, 1.50-1.31, 0.95.
실시예 6(3):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-(테트라히드로피란-4-일리덴)에틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.66(염화메틸렌:메탄올:물=8:2:0.1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 5.31, 4.80, 4.36, 4.12-3.10, 2.91, 2.60-2.10, 2.00, 1.70-1.30, 0.95.
실시예 6(4):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(1,3-디티안-2-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.65, 4.36, 4.14, 4.09, 3.99, 3.75, 3.56-3.43, 3.19, 3.03-2.91, 2.91, 2.68-2.11, 2.02-1.95, 1.66, 1.49-1.30, 0.95.
실시예 6(5):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(2,6-디메틸페닐)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.15-6.94, 5.47, 4.34, 4.32, 4.29, 4.00, 3.60-3.05, 2.91, 2.41, 2.41, 2.20-2.00, 1.65, 1.45-1.25, 0.93.
실시예 6(6):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.55, 7.45, 7.34, 7.22, 5.66, 4.30, 4.04, 3.99, 3.97, 3.86, 3.72, 3.55-3.38, 3.19, 2.70, 2.58-2.02, 1.68, 1.50-1.27, 0.94.
실시예 6(7):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98, 7.86, 7.56, 7.07, 6.93, 5.67, 4.35, 4.00, 4.00, 3.76, 3.55-3.42, 3.18, 2.71, 2.59-2.00, 2.28, 1.77-1.29, 0.95.
실시예 6(8):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-3-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올:아세트산=20:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.97, 7.58, 7.16, 6.91, 6.86, 5.67, 4.37, 4.02, 4.00, 3.77, 3.57-3.44, 3.18, 2.71, 2.59-2.00, 2.56, 1.77-1.28, 0.96.
실시예 6(9):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96, 7.60, 7.56, 7.05, 5.66, 5.23, 4.34, 4.00, 3.98, 3.72, 3.53, 3.53-3.38, 3.17, 2.70, 2.59-2.03, 1.74-1.29, 0.94.
실시예 6(10):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.20(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.58, 7.18, 7.07, 5.67, 4.37, 4.06, 4.01, 3.76, 3.55-3.46, 3.16, 2.76-1.28, 0.96.
실시예 6(11):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-아미노설포닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.91, 7.59, 7.19, 7.14, 5.67, 4.38, 4.03, 4.01, 3.78, 3.55-3.47, 3.17, 2.76-1.28, 0.96.
실시예 6(12):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-플루오로페닐메틸카르보닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.71, 7.47, 7.35, 7.05, 5.66, 4.31, 3.99, 3.99, 3.74, 3.68, 3.52, 3.50-3.40, 3.18, 2.75-1.28, 0.94.
실시예 6(13):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77, 7.59, 7.04, 5.70-5.62, 5.21, 4.37, 4.00, 3.99, 3.76, 3.60-3.35, 3.533.21, 2.89, 2.72, 2.60-1.95, 1.67, 1.52-1.24, 0.94.
실시예 6(14):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46, 7.44, 7.33, 7.25, 5.71-5.61, 4.31, 3.99, 3.99, 3.97, 3.86-3.35, 3.513.17, 2.71, 2.60-1.80, 2.09, 1.67, 1.52-1.25, 0.94.
실시예 6(15):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-3-히드록시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.78, 7.47, 7.02-6.95, 6.44-6.38, 5.66, 4.25, 4.00, 3.91, 3.82-3.39, 3.18, 2.82-2.38, 2.30-2.00, 1.64, 1.50-1.14, 1.08-0.78.
실시예 6(16):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45, 7.03, 5.66, 4.29, 3.99, 3.97, 3.82, 3.70, 3.52, 3.60-3.40, 3.15, 2.70, 2.60-2.00, 1.70, 1.50-1.20, 0.95.
실시예 6(17):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.53-7.48, 7.09, 5.65, 5.19, 4.27, 3.99, 3.93, 3.65, 3.53, 3.50-3.40, 3.26, 2.91, 2.70, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.70, 1.50-1.30, 0.94.
실시예 6(18):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.70, 7.68, 7.48, 7.08, 7.02, 5.66, 4.33, 4.08, 4.00, 3.98, 3.75, 3.55-3.40, 3.20, 2.70, 2.60-2.40, 2.30-2.00, 1.70, 1.60-1.30, 1.24, 0.95.
비결정
연화점: 약 157-161℃.
실시예 6(19):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51, 7.43, 7.07, 6.98, 6.90, 5.66, 4.29, 4.003.99, 3.73, 3.70, 3.53, 3.60-3.40, 3.15, 2.75, 2.60-2.00, 2.13, 1.70, 1.50-1.30, 0.95.
실시예 6(20):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(2, 4-디메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.56(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.43, 6.96, 6.88, 6.69, 6.53, 5.71-5.61, 4.28, 3.99, 3.98, 3.81, 3.72, 3.72, 3.53, 3.53-3.35, 3.18, 2.70, 2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.26, 0.95.
실시예 6(21):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-히드록시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42, 6.88, 6.85, 6.56, 6.38, 5.71-5.61, 4.28, 3.99, 3.97, 3.72, 3.69, 3.53, 3.53-3.35, 3.18, 2.70, 2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.26, 0.95.
실시예 6(22):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-디메틸아미노에틸아미노카르보닐)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93, 7.63, 7.15, 7.10, 5.67, 4.36, 4.00, 3.99, 3.76, 3.75, 3.57-3.42, 3.38, 3.27, 2.98, 2.72, 2.60-2.00, 1.78-1.30, 0.95.
실시예 6(23):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.70(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.50, 7.06-6.97, 5.66, 4.32, 4.00, 3.98, 3.74, 3.58-3.38, 3.20, 2.70, 2.60-1.92, 2.12, 1.70, 1.52-1.28, 0.95.
실시예 6(24):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(아세트산에틸:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50, 7.29, 7.07, 7.03, 5.67, 4.28, 4.00, 3.96-3.20, 2.96, 2.73-1.28, 0.96.
실시예 6(25):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00, 7.77, 7.60, 7.13, 7.08, 5.71-5.61, 4.36, 4.00, 4.00, 3.75, 3.60-3.40, 3.53, 3.22, 2.91, 2.71, 2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.27, 0.95.
실시예 6(26):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59, 7.49, 7.45, 7.08, 6.96, 5.70-5.62, 4.27, 4.00, 3.92, 3.82, 3.68, 3.60-3.32, 3.54, 3.23, 2.93, 2.70, 2.60-1.97, 1.68, 1.52-1.23, 0.95.
실시예 6(27):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.52, 7.87, 7.57, 7.16, 7.08, 5.67, 4.35, 4.01, 4.00, 3.75, 3.55-3.44, 3.25-3.12, 2.71, 2.59-1.97, 1.76-1.28, 1.10, 0.96, 0.55-0.49, 0.30-0.25.
실시예 6(28):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.97-7.93, 7.89-7.83, 7.70, 5.66, 4.34, 4.00, 3.90, 3.70-3.45, 3.40-3.10, 2.95, 2.70, 2.60-2.00, 1.70, 1.50-1.25, 0.95.
실시예 6(29):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.73, 7.46, 7.37, 7.31, 5.72-5.61, 4.32, 4.07, 3.99, 3.99, 3.75, 3.54-3.48, 3.52, 3.12, 2.89, 2.70, 2.60-2.00, 1.68, 1.52-1.24, 0.94.
실시예 6(30):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46, 7.04, 7.03, 6.92, 6.87, 6.74-6.61, 4.30, 3.99, 3.98, 3.74, 3.73, 3.60-3.38, 3.53, 3.20, 2.99, 2.70, 2.60-2.00, 1.69, 1.52-1.25, 0.95.
실시예 6(31):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2,6-디메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.82, 7.52, 6.86, 5.66, 4.30, 4.00, 4.00, 3.70, 3.60-3.40, 3.20, 2.70, 2.60-2.00, 2.14, 1.70, 1.50-1.30, 0.95.
실시예 7:
(3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 5에서 제조한 화합물(100 mg)과 1-브로모-4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)부탄(99 mg)의 디메틸포름아미드 용액(3 mL)에 트리에틸아민(0.1 mL), 요오드화나트륨(86 mg)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합액에 1 N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 아황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=30:1∼10:1)로 정제하고, 4 N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하여 농축하고, t-부틸메틸에테르로 세정하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(64 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77, 6.98, 4.39, 4.20, 4.11, 4.04-3.88, 3.71, 3.64-3.50, 3.30-3.17, 2.89, 2.73, 2.52-2.32, 2.20, 2.08-1.84, 1.80-1.61, 1.75, 1.36-1.12, 1.04-0.80.
실시예 8:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
N-메틸-4-(4-(1-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)페녹시)벤즈아미드(131 mg)의 메탄올 용액(3 mL)에 (2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-3-히드록시프로판산(117 mg), 부틸아민(0.06 mL)을 가하고, 또한 2-(모르폴린-4-일)에틸이소시아나이드(0.06 mL)를 가하여, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 진한 염산(0.5 mL)을 가하여, 50℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 포화 탄산수소나트륨으로 중화하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 1.25 M 아세트산톨루엔 용액(3 mL)에 용해하여, 80℃에서 1 시간 가열하였다. 방냉 후, 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하여, 4 N 염화수소아세트산에틸용액을 가하여 농축하고, t-부틸메틸에테르로 세정하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(118 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.70(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.08, 4.54, 4.13, 3.89, 3.70-3.50, 3.37-3.20, 2.91, 2.60-2.35, 2.16-1.91, 1.81, 1.75-1.72, 1.45-1.14, 1.00-0.94.
실시예 8(1)∼8(44):
N-메틸-4-(4-1-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)페녹시)벤즈아미드 대신에 해당하는 옥소피페리딘 유도체를 이용하여, 부틸아민 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하고, (2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-3-히드록시프로판산 대신에 해당하는 아미노산을 이용하여, 실시예 8과 동일한 조작을 하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 8(1):
(3R)-1-(2-프로피닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.08, 4.41, 4.37, 4.21, 4.06-3.95, 3.77, 3.55-3.46, 3.33, 2.91, 2.72-2.64, 2.51-2.19, 2.04-1.92, 1.80-1.65, 1.34-1.17, 1.00-0.82.
실시예 8(2):
(3R)-1-(1-옥시드피리딘-3-일메틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.13(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.94, 8.74, 8.33, 7.92, 7.83, 7.64, 7.10, 7.05, 5.13, 5.05, 4.33, 4.30, 3.89, 3.77, 3.45-3.41, 3.33, 2.91, 2.66, 2.51-2.48, 2.17-2.07, 1.93, 1.80-1.65, 1.30-1.17, 1.00-0.88.
실시예 8(3):
(3R)-1-(1-옥시드피리딘-2-일메틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.13(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.59, 7.85, 7.83, 7.63, 7.56, 7.12, 7.05, 5.00, 4.35, 4.30, 3.95, 3.82, 3.50-3.43, 3.33, 2.90, 2.59, 2.50-2.24, 2.09-1.90, 1.80-1.60, 1.28-1.17, 1.00-0.88.
실시예 8(4):
(3R)-1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.08(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.67, 7.12, 7.07, 4.36, 4.23, 4.01-3.90, 3.72, 3.50-3.44, 3.33-3.24, 3.00, 2.96, 2.91, 2.59-2.43, 2.17-1.94, 1.80-1.65, 1.35-1.15, 1.03-0.82.
실시예 8(5):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 4.15, 3.99, 3.78-3.59, 3.48-3.44, 3.36, 3.28, 2.91, 2.54-2.36, 2.15-1.93, 1.80-1.65, 1.34-1.15, 1.00-0.86.
실시예 8(6):
(3R)-1-시클로프로필메틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.20, 4.00, 3.77, 3.56-3.40, 3.34, 3.20, 2.91, 2.53-2.48, 2.29-2.16, 2.03-1.91, 1.76-1.60, 1.39-1.19, 1.05-0.88, 0.53-0.36.
실시예 8(7):
(3R)-1-(2-페닐에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.57, 7.33-7.17, 7.15, 7.07, 4.35, 4.23, 4.03, 3.75, 3.55-3.37, 3.23, 3.02, 2.91, 2.74, 2.51-2.46, 2.28, 2.14-1.97, 1.80-1.65, 1.39-1.15, 1.05-0.88.
실시예 8(8):
(3R)-1-메틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.37, 4.17, 3.98, 3.78, 3.49-3.46, 3.25, 2.95, 2.91, 2.57-2.35, 2.12-1.95, 1.80-1.65, 1.34-1.15, 1.00-0.87.
실시예 8(9):
(3R)-1-(3-히드록시부틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.59, 7.15, 7.08, 4.36, 4.16, 4.02, 3.88-3.74, 3.60, 3.50-3.43, 3.38, 3.27, 2.91, 2.59-2.33, 2.15-1.93, 1.80-1.65, 1.35-1.15, 1.01-0.87.
실시예 8(10):
(3R)-1-(2-(피리딘-3-일)에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.55(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.98, 8.78-8, 73, 8.05, 7.84, 7.69, 7.12, 7.07, 4.36, 4.22, 4.09-3.72, 3.63-3.41, 3.33-3.10, 2.91, 2.86, 2.62, 2.44, 2.19-1.97, 1.80-1.65, 1.39-1.15, 1.03-0.87.
실시예 8(11):
(3R)-1-(2-(1-옥시드피리딘-3-일)에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.12(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.89, 8.68, 8.31, 7.88, 7.84, 7.66, 7.13, 7.07, 4.36, 4.21, 4.00, 3.85-3.70, 3.54-3.42, 3.30-3.00, 2.91, 2.75, 2.58-2.43, 2.19-1.96, 1.80-1.70, 1.38-1.15, 1.05-0.87.
실시예 8(12):
(3R)-1-(2-(2-프로페닐옥시카르보닐아미노)에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.62, 7.14, 7.07, 5.91, 5.28, 5.15, 4.52, 4.36, 4.17, 3.99, 3.82-3.53, 3.52-3.17, 2.91, 2.70-2.25, 2.18-1.87, 1.85-1.60, 1.41-1.10, 1.04-0.80.
실시예 8(13):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-페닐메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.49, 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.61, 3.46-3.42, 3.33-3.25, 2.49-2.23, 2.16-1.92, 1.80-1.63, 1.34-1.15, 1.00-0.86.
실시예 8(14):
(3R)-1-메틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-페닐메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.48, 4.36, 4.16, 3.98, 3.78, 3.47-3.43, 3.25, 2.94, 2.59-2.35, 2.10-1.93, 1.80-1.66, 1.33-1.14, 1.00-0.86.
실시예 8(15):
(3R)-1-(2-메틸아미노카르보닐에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.37, 4.16, 3.99, 3.85-3.63, 3.58-3.42, 3.26, 2.91, 2.70, 2.62, 2.55-2.20, 2.18-1.90, 1.85-1.60, 1.40-1.05, 1.05-0.80.
실시예 8(16):
(3R)-1-(3-메틸아미노카르보닐프로필)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.61, 7.15, 7.07, 4.37, 4.16, 4.00, 3.76, 3.58-3.43, 3.30-3.20, 2.91, 2.72, 2.63-2.21, 2.20-1.85, 1.85-1.60, 1.40-1.12, 1.05-0.80.
실시예 8(17):
(3R)-1-(2-시아노에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.37, 4.20, 4.01, 3.86-3.70, 3.64-3.44, 3.27, 2.91, 2.88-2.72, 2.58-2.15, 2.08-1.88, 1.84-1.62, 1.41-1.11, 1.05-0.80.
실시예 8(18):
(3R)-1-시클로프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.56, 7.14, 7.07, 4.30, 4.18, 3.79, 3.64-3.40, 2.91, 2.80-2.48, 2.35-2.15, 1.98, 1.82-1.60, 1.40-1.09, 1.09-0.83, 0.82-0.66.
실시예 8(19):
(3R)-1-헥실-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4.15, 3.99, 3.75, 3.59-3.42, 3.33-3.10, 2.91, 2.55-2.24, 2.18-1.87, 1.83-1.62, 1.50-1.10, 1.05-0.80.
실시예 8(20):
(3R)-1-헵틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 4.16, 3.99, 3.75, 3.59-3.42, 3.33-3.05, 2.91, 2.60-2.26, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.52-1.08, 1.05-0.80.
실시예 8(21):
(3R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.43, 4.36, 4.30, 4.18-3.92, 3.74, 3.56-3.42, 3.35, 2.91, 2.58, 2.43-2.11, 2.02, 1.89, 1.84-1.60, 1.40-1.06, 1.05-0.80.
실시예 8(22):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.26(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 7.18, 6.92, 4.16, 4.04, 3.96, 3.70, 3.62-3.48, 3.30-3.15, 2.87, 2.60-2.30, 2.20-1.60, 1.50-1.10, 1.00-0.80, 0.97.
실시예 8(23):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-히드록시피리딘-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.39, 8.02-7.88, 7.82-7.66, 4.55, 4.15, 4.08, 3.82, 3.64-3.42, 3.38-3.18, 2.74-2.36, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 8(24):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(5-히드록시피리딘-2-일메틸옥시)피리딘-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.60, 8.37, 8.08-7.98, 7.80-7.64, 5.53, 4.50, 4.16, 4.06, 3.82, 3.64-3.42, 3.40-3.18, 2.72-2.26, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.96.
실시예 8(25):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62, 7.55, 4.37, 4.15, 4.00, 3.76, 3.58-3.40, 3.38-3.14, 3.33, 2.91, 2.58-2.24, 2.18-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 8(26):
(3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.60, 7.15, 7.07, 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.59-3.41, 3.30-3.12, 2.91, 2.56-2.24, 2.18-1.88, 1.84-1.60, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.92.
실시예 8(27):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57, 7.45, 7.11, 7.06, 4.34, 4.15, 4.00, 3.72, 3.60-3.38, 3.36-3.12, 3.30, 2.91, 2.58-2.24, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
실시예 8(28):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-메틸아미노카르보닐피리딘-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.01, 8.28, 7.65, 4.61, 4.16, 4.04, 3.84, 3.64-3.46, 3.30-3.18, 2.95, 2.64-2.32, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.56-1.04, 1.02-0.80, 0.98.
실시예 8(29):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-페닐카르보닐피페리딘-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.56-7.34, 4.64, 4.16, 3.98, 3.86-3.44, 3.40-2.82, 3.10, 2.64, 2.58-2.38, 2.36-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.96.
실시예 8(30):
(3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.39-4.33, 4.37, 4.20, 4.03-3.94, 3.80-3.72, 3.55-3.45, 3.33, 2.91, 2.69, 2.49-2.18, 2.04-1.92, 1.80-1.64, 1.40-1.14, 1.05-0.85.
실시예 8(31):
(3R)-1-(3-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.37, 4.17, 4.01, 3.79-3.65, 3.50-3.37, 3.27, 2.91, 2.61-1.60, 1.35-1.15, 1.00-0.87.
실시예 8(32):
(3R)-1-(3-부테닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 5.83, 5.15-5.03, 4.36, 4.16, 3.99, 3.75, 3.59-3.46, 3.33-3.25, 2.91, 2.51-1.65, 1.34-1.15, 1.00-0.87.
실시예 8(33):
(3R)-1-(2-에틸부틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.14, 7.07, 4.35, 4.19, 3.91, 3.76, 3.54-3.36, 3.33-3.07, 2.91, 2.56-1.65, 1.44-0.87.
실시예 8(34):
(3R)-1-(3-메톡시프로필)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.57, 7.15, 7.07, 4.36, 4.16, 4.01, 3.76, 3.61-3.43, 3.32, 3.30-3.14, 2.91, 2.52-1.92, 1.80-1.65, 1.34-1.15, 1.00-0.87.
실시예 8(35):
(3R)-1-(2-에톡시에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.57, 7.15, 7.07, 4.36, 4.17, 3.98, 3.76-3.40, 3.27, 2.91, 2.56-2.25, 2.14-1.91, 1.80-1.65, 1.40-1.15, 1.15, 1.00-0.87.
실시예 8(36):
(3R)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.69(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.49, 4.36, 4.31, 4.10-4.00, 3.72, 3.52-3.48, 3.35, 2.91, 2.63, 2.44-2.20, 2.03-1.60, 1.34-1.14, 1.01-0.85.
실시예 8(37):
(3R)-1-시클로부틸메틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.35, 4.15, 3.96, 3.76, 3.61-3.45, 3.34-3.23, 2.91, 2.49-1.72, 1.40-1.15, 0.98-0.90.
실시예 8(38):
(3R)-1-((2E)-2-부테닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 5.72, 5.48, 4.35, 4.20, 4.18, 3.97, 3.87, 3.73, 3.48-3.43, 3.28, 2.91, 2.61-2.30, 2.10-1.90, 1.80-1.60, 1.65, 1.40-1.12, 1.04-0.83.
실시예 8(39):
(3R)-1-(2-trans-메틸시클로프로필메틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.35, 4.18, 3.98, 3.77, 3.54-3.44, 3.25-3.11, 2.91, 2.55-2.42, 2.38-2.10, 2.08-1.88, 1.80-1.60, 1.35-1.11, 1.00, 0.96-0.70, 0.54, 0.27.
실시예 8(40):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(cis-4-메틸시클로헥실)메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.62, 7.17, 7.07, 4.37, 4.16, 4.00, 3.75, 3.59-3.43, 3.25, 2.57-2.29, 2.12, 1.86, 1.77-1.26, 0.95, 0.94.
실시예 8(41):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로티오피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.17, 4.02, 3.76, 3.60-3.40, 3.16, 2.91, 2.75-2.10, 1.90-1.65, 1.50-1.20, 0.96.
실시예 8(42):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-메틸-1-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CDCl3): δ 7.80-7.78, 7.53-7.43, 4.11, 3.98, 3.68, 3.55, 3.40-3.28, 3.25, 2.61, 2.50-2.34, 2.07-1.60, 1.92, 1.45-1.13, 1.00-0.85, 0.95.
실시예 8(43):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐)프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.73(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.57, 7.16, 7.09, 4.34-4.22, 4.13, 3.93-3.76, 3.68-3.44, 3.42-3.10, 2.99, 2.68-2.16, 2.18-1.84, 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.76, 0.97, 0.83.
실시예 8(44):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-카르복시페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(염화메틸렌:메탄올:물=9:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.60, 7.18, 7.07, 4.57, 4.14, 3.90, 3.80-3.40, 3.40-3.20, 2.60-2.20, 2.20-1.85, 1.85-1.60, 1.81, 1.50-1.10, 1.10-0.80, 0.96.
실시예 9:
(3R)-1-(2-아미노에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
실시예 8(12)에서 제조한 화합물을 통상의 방법에 의해 프리체로 하고, 그 프리체(534 mg)를 염화메틸렌(8 mL)에 현탁하고, 아세트산(0.11 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(47 mg), 수소화트리부틸주석(0.26 mL)을 가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용매를 제거하고, 잔류물에 중조수를 가하여, 클로로포름/메탄올로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, 4 N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하여 농축하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(178 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(n-부탄올:아세트산:물=4:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84, 7.66, 7.12, 7.07, 4.35, 4.23, 4.04-3.65, 3.51-3.40, 3.26, 3.15-3.06, 2.91, 2.65-2.44, 2.16, 2.08-1.91, 1.83-1.62, 1.40-1.12, 1.05-0.80.
실시예 10:
(3R)-1-(2-메틸카르보닐아미노에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 9에서 제조한 화합물의 프리체(44 mg)를 클로로포름(1 mL)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.02 mL)을 가하였다. 빙냉 하, 염화아세틸(0.01 mL)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 가하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1∼10:1)에 의해 정제하고, 4 N 염화수소아세트산에틸용액을 가하여 농축하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(19.3 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85, 7.58, 7.15, 7.08, 4.37, 4.17, 3.91, 3.76, 3.60-3.42, 3.40-3.20, 2.91, 2.62-2.41, 2.29, 2.15, 2.08-1.90, 1.95, 1.85-1.62, 1.40-1.08, 1.04-0.80.
실시예 11:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-9-옥시드-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 2(1)에서 제조한 화합물의 메탄올 용액에 등량의 1 N 수산화나트륨을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물에 메탄올과 염화메틸렌을 가하여 용해하였다. 반응 혼합물에 1.2 N의 mCPBA를 실온에서 가하여, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(55 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 7.98, 7.84, 7.64, 7.04, 6.94, 5.29, 4.61, 4.20-2.80, 2.80-2.00, 2.00-1.40, 1.40-1.00, 0.90-0.70, 0.80.
실시예 12:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-페닐메틸피페리딘-4-일)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
참고예 2에서 제조한 화합물(150 mg)의 트리에틸아민(0.07 mL) 용액에 1-벤질-4-옥소피페리딘(80 mg), 테트라이소프로폭실티탄(0.23 mL)을 가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올(2 mL)을 가하여 현탁하고, 수소화붕소나트륨(30 mg)을 가하여, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 2 N 암모니아수를 가하여, 석출한 염을 셀라이트(상품명)를 통해서 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=40:1∼8:1)로 정제하고, 4 N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하여 농축하고, t-부틸메틸에테르로 세정하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(41 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.56-7.51, 4.36, 4.15, 4.02, 3.80-3.53, 3.33-3.25, 3.18-3.10, 2.64, 2.55-2.45, 2.20-2.10, 2.05-1.92, 1.80-1.65, 1.41-1.15, 1.00-0.88.
실시예 12(1) 및 12(2):
1-벤질-4-옥소피페리딘 대신에 해당하는 케톤 유도체를 이용하여, 실시예 12와 동일한 조작을 하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 12(1):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-메틸아미노카르보닐페닐메틸)피페리딘-4-일)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.40(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.92, 7.64, 4.40, 4.15, 4.04, 3.75-3.50, 3.33-3.15, 2.93, 2.63-2.49, 2.18-1.90, 1.80-1.65, 1.45-1.19, 1.00-0.90.
실시예 12(2):
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-페닐카르보닐피페리딘-4-일)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(염화메틸렌:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51-7.42, 4.16, 4.08, 3.81, 3.60-3.50, 3.33-3.16, 2.55-1.70, 1.45-1.20, 1.00-0.94.
실시예 13:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-페닐이미노메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 4(30)에서 제조한 화합물(37 mg)의 메탄올 용액(5 mL)에, 20% 수산화팔라듐탄소(3 mg)를 가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 촉매를 셀라이트(상품명)를 통해서 여과하고, 여과액에 1 N 염산(0.1 mL)을 가하여 농축하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(35 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올:물=8:2:0.2);
NMR(CDCl3): δ 9.40, 9.00, 7.70-7.58, 4.35-3.80, 3.75-3.15, 2.65-2.30, 2.25-1.86, 1.85-1.60, 1.60-0.65, 0.95.
실시예 14(1)∼실시예 14(9):
N-(4-포르밀페닐)메탄설폰아미드 대신에 해당하는 알데히드 유도체를 이용하고, 참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 2와 동일한 조작을 하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 14(1):
(3R)-1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-메틸설포닐아미노페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.65(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.44-7.40, 4.30, 4.19, 4.00, 3.84-3.64, 3.62-3.48, 3.46-3.20, 3.03, 2.60-2.44, 2.36, 2.35, 2.30-1.88, 1.84-1.60, 1.40-1.10, 1.06-0.80.
실시예 14(2):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(1-(4-메틸설포닐아미노페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-7.40, 4.31, 4.15, 4.03, 3.84-3.50, 3.40, 3.20, 3.04, 2.60, 2.42, 2.39, 2.39, 2.15, 2.00, 1.20, 1.19, 1.00, 0.98.
실시예 14(3):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-메틸설포닐아미노페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-7.40, 4.30, 4.16, 4.03, 3.84-3.51, 3.50-3.30, 3.03,
2.70-2.28, 2.15, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.44-1.06, 1.20, 1.04-0.80.
실시예 14(4):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48, 7.05-7.01, 6.89-6.85, 4.29, 4.15, 3.95, 3.74, 3.70, 3.60-3.20, 2.99, 2.60-2.30, 2.20-1.80, 1.80-1.60, 1.40-1.10, 1.17, 1.00-0.80.
실시예 14(5):
(3R)-1-에틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48, 7.04-7.00, 6.92-6.85, 4.29, 4.11, 4.00-3.80, 3.74, 3.80-3.50, 3.50-3.20, 2.99, 2.60-2.30, 2.20-1.80, 1.40-1.20, 1.18.
실시예 14(6):
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실-9-(4-(4-카르복시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04, 7.59, 7.18, 7.07, 4.37, 3.91-3.80, 3.50-3.20, 2.41-1.12, 0.96.
실시예 14(7):
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실-9-(4-(4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52, 7.29, 7.07, 7.03, 4.33, 3.90-3.80, 3.86, 3.48-3.30, 2.96, 2.39-1.12, 0.96.
실시예 14(8):
(3R)-1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46, 7.04-7.02, 6.91, 6.87, 4.30, 4.14, 4.10, 4.00-3.90, 3.74, 3.70, 3.60-3.30, 3.31, 3.20, 2.99, 2.60-2.20, 2.20-1.80, 1.40-1.20.
실시예 14(9):
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75, 7.67, 7.51, 7.09, 6.99, 4.33, 3.90-3.75, 3.82, 3.60-3.30, 2.50-2.30, 2.20-2.00, 1.90, 1.80-1.10, 0.95.
실시예 15(1) 및 15(2):
4-(4-포르밀페녹시)-안식향산 대신에 해당하는 알데히드 유도체를 이용하고, 참고예 5에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 6과 동일한 조작을 하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 15(1):
(3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(1-(4-메틸설포닐아미노페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-7.39, 4.46-4.30, 4.31, 4.19, 4.14-3.88, 3.79, 3.68-3.50, 3.39, 3.03, 2.70, 2.51, 2.36, 2.25, 2.06-1.80, 1.74, 1.40-1.18.
실시예 15(2):
(3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.44, 7.04-7.00, 6.93, 6.87, 4.31, 4.16, 4.00-3.90, 3.74, 3.70, 3.50-3.20, 2.99, 2.60-2.40, 2.40-2.20, 2.00-1.80, 1.73, 1.30-1.20.
참고예 6:
1-벤질-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-4-카르보니트릴1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(10 g)의 1,2-디클로로에탄(70 mL) 용액에 1-벤질-4-옥소피페리딘(12.9 mL), 티탄테트라이소프로폭사이드(28.8 mL)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 농축하여, 디클로로에탄(100 mL)에 현탁하였다. 이것에 트리메틸실릴시아나이드(11.2 mL), 염화알루미늄(465 mg)을 가하여, 2 시간 교반하였다. 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물(15 mL)을 가하여 충분히 교반하여, 석출한 염을 셀라이트(상품명)를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축하여, 얻어진 잔류물에 t-부틸메틸에테르를 가하여, 여과하고, 세정하고, 건조하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(13.4 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(d6-DMSO): δ 8.20-8.00, 4.67, 4.32-4.26, 3.66-3.54, 3.45-3.34, 2.98-2.94, 2.46-2.42.
참고예 7:
8-(1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참고예 6에서 제조한 화합물(8 g)의 테트라히드로푸란(115 mL) 용액에 실온에서 브롬화메틸마그네슘(100 mL)을 가하여 4.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액에 부어, 반응을 정지하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(7.69 g)을 얻었다.
NMR(CD3OD): δ 7.35-7.22, 3.91, 3.52, 2.69-2.58, 2.35-2.27, 1.84-1.76, 1.68-1.64, 1.58-1.51, 0.94.
참고예 8:
1'-벤질-4'-메틸-1,4'-비피페리딘-4-온
참고예 7에서 제조한 화합물(7.69 g)의 아세트산에틸(100 mL) 용액에, 진한 염산(45 mL)을 가하여 교반하였다. 반응 종료후, 2 N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(6.16 g)을 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=5:1).
실시예 16:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-페닐메틸-4-메틸피페리딘-4-일)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
벤질피페리돈 대신에 참고예 8에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 1 →실시예 1 →참고예 2와 동일한 조작을 하여, 본 발명 화합물을 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
실시예 17:
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(2,4-디메틸-1-옥시드피리딘-3-일카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-일-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 16에서 제조한 화합물(100 mg)의 디메틸포름아미드(2 mL) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.07 mL), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드·염산염(55 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(39 mg), 2,4-디메틸니코틴산1-옥시드(39 mg)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 1 N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=30:1∼10:1), 및 예비 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=8:1)로 정제하여, 통상법에 따라서 염산염으로 전환하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(21 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.15(염화메틸렌:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.54, 7.58, 4.16, 4.05, 3.79, 3.63-3.06, 2.65-2.38, 2.21-1.92, 1.76-1.65, 1.52, 1.44-1.14, 1.03-0.87.
제제예 1:
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 속에 50 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻었다.
·(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페닐메틸(페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염 ·····500 g
·카르복시메틸셀룰로스칼슘(붕괴제) ·····20 g
·스테아르산마그네슘(윤활제) ·····10 g
·미결정 셀룰로스 ·····470 g
제제예 2:
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상의 방법에 의해 멸균하여, 5 ㎖씩 앰플에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여, 1 앰플 속에 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻었다.
·(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염 ····· 200 g
·만니톨 ·····2000 g
·증류수 ····· 50 L
[의약품에의 적용]
인간을 포함한 동물, 특히 인간에게 있어서, 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은 케모카인/케모카인 수용체의 작용을 제어하기 때문에, 각종 염증성 질환(천식, 신장염, 신증, 간염, 관절염, 만성관절류머티즘, 비염, 결막염, 궤양성 대장염 등), 면역 질환(자기면역질환, 이식장기 거부반응, 면역억제, 건선, 다발성 경화증 등), 인간 면역부전 바이러스 감염(후천성면역부전증후군 등), 알레르기 질환(아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 기관지 폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 허혈 재관류 상해, 급성호흡궁박증후군, 세균 감염에 수반하는 쇼크, 당뇨병, 암 전이 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물, 이의 염, 산부가염, 또는 그 수화물을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1∼1000 ㎎의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 1∼100 ㎎의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나, 또는 1일 1 시간 내지 24 시간의 범위에서 정맥내에 지속적으로 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그 대로, 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코스, 미결정 셀룰로스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되어, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 더욱이 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 사용시 용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 더욱이, 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 함유하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조, 조제된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제제로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 함유하고, 통상법에 의해 처방되는 외용 액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 스프레이제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
스프레이제는, 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥시드 또는 이들의 비독성염은 다른 약제, 예컨대, HIV 감염의 예방제 및/또는 치료제(특히, AIDS의 예방제 및/또는 치료제)와 조합하여 이용하여도 좋다. 이 경우, 이들 약품은 따로따로 또는 동시에, 약리학적으로 허용될 수 있는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 용해 보조제, 희석제 등과 혼합하여 제제화하고, HIV 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물로서 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥시드 또는 이들의 비독성염은 다른 HIV 감염의 예방제 및/또는 치료제(특히, AIDS의 예방제 및/또는 치료제)에 대하여 내성을 획득한 HIV-1에 대하여 감염 억제 작용을 갖는다. 따라서, 다른 HIV 감염의 예방제 및/또는 치료제가 효과를 보이지 않게 된 HIV 감염자에 대해서도 사용할 수 있다. 이 경우, 본 발명 화합물을 단일제로 사용하여도 좋지만, 감염되어 있는 HIV-1주가 내성을 획득한 HIV 감염의 예방제 및/또는 치료제 또는 그 이외의 약제와 병용하여 이용하여도 좋다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥시드 또는 이들의 비독성염과 HIV 감염을 억제하지 않는 약물을 조합하여 이루어지고, 단일제보다도 HIV 감염의 예방 및/또는 치료 효과가 증강된 것도 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥시드 또는 이들의 비독성염과 조합하여 이용되는 다른 HIV 감염의 예방제 및/또는 치료제의 예로서는, 역전사 효소 억제제, 프로테아제 억제제, 케모카인 길항제(예컨대, CCR2 길항제, CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR5 길항제, CXCR4 길항제 등), 융합 억제제, HIV-1의 표면 항원에 대한 항체, HIV-1의 백신 등을 들 수 있다.
역전사 효소 억제제로서, 구체적으로는, (1) 핵산계 역전사 효소 억제제의 지도부딘(상품명: 레트로비르), 디다노신(상품명: 바이덱스), 잘시타빈(상품명: 하이비드), 스타부딘(상품명: 제리트), 라미부딘(상품명: 에피비르), 아바카비르(상품명: 자이아젠), 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 엔트리시타빈(상품명: 코비라실), PMPA(상품명: 테노포비르) 등, (2) 비핵산계 역전사 효소 억제제의 네비라핀(상품명: 비라뮨), 델라비르딘(상품명: 레스크립터), 에파비렌즈(상품명: 사스티바, 스토크린), 카프라비린(AG1549) 등을 들 수 있다.
프로테아제 억제제로서, 구체적으로는, 인디나비르(상품명: 크릭시반), 리토나비르(상품명: 노르비어), 넬피나비르(상품명: 비라셉트), 사키나비르(상품명: 인비라제, 포토베이스), 암프레나비르(상품명: 에디네라제), 로피나비르(상품명: 카레트라), 티프라나비르 등을 들 수 있다.
케모카인 길항제로서는, 케모카인 수용체의 내인성 리간드, 또는 그 유도체 및 비펩티드성 저분자 화합물, 또는 케모카인 수용체에 대한 항체가 포함된다.
케모카인 수용체의 내인성 리간드로서는, 구체적으로는, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, SDF-1α, SDF-1β, MCP-1, MCP-2, MCP-4, 에오탁신(Eotaxin), MDC 등을 들 수 있다.
내인성 리간드의 유도체로서는, 구체적으로는, AOP-RANTES, Met-SDF-1α, Met-SDF-1β 등을 들 수 있다.
케모카인 수용체의 항체로서는, 구체적으로는, Pro-140 등을 들 수 있다.
CCR2 길항제로서는, 구체적으로는, WO 99/07351호, WO 99/40913호, WO 00/46195호, WO 00/46196호, WO 00/46197호, WO 00/46198호, WO 00/46199호, WO 00/69432호, WO 00/69815호 또는 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803(2000)]에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
CCR3 길항제로서는, 구체적으로는, DE 19837386호, WO 99/55324호, WO 99/55330호, WO 00/04003호, WO 00/27800호, WO 00/27835호, WO 00/27843호, WO 00/29377호, WO 00/31032호, WO 00/31033호, WO 00/34278호, WO 00/35449호, WO 00/35451호, WO 00/35452호, WO 00/35453호, WO 00/35454호, WO 00/35876호, WO 00/35877호, WO 00/41685호, WO 00/51607호, WO 00/51608호, WO 00/51609호, WO 00/51610호, WO 00/53172호, WO 00/53600호, WO 00/58305호, WO 00/59497호, WO 00/59498호, WO 00/59502호, WO 00/59503호, WO 00/62814호, WO 00/73327호 또는 WO 01/09088호에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
CCR5 길항제로서는, 구체적으로는, WO 99/17773호, WO 99/32100호, WO 00/06085호, WO 00/06146호, WO 00/10965호, WO 00/06153호, WO 00/21916호, WO 00/37455호, EP 1013276호, WO 00/38680호, WO 00/39125호, WO 00/40239호, WO 00/42045호, WO 00/53175호, WO 00/42852호, WO 00/66551호, WO 00/66558호, WO 00/66559호, WO 00/66141호, WO 00/68203호, JP 2000309598호, WO 00/51607호, WO 00/51608호, WO 00/51609호, WO 00/51610호, WO 00/56729호, WO 00/59497호, WO 00/59498호, WO 00/59502호, WO 00/59503호, WO 00/76933호, WO 98/25605호, WO 99/04794호, WO 99/38514호 또는 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803(2000)]에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
CXCR4 길항제로서는, 구체적으로는, AMD-3100, T-22, KRH-1120 또는 WO 00/66112호에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
융합 억제제로서는, 구체적으로는, T-20(pentafuside), T-1249 등을 들 수 있다.
이상의 병용 약제는 예시로서, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
대표적인 역전사 효소 억제제 및 프로테아제 억제제의 통상의 임상 투여량은, 예컨대, 이하에 나타내는 바와 같지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
지도부딘: 100 ㎎ 캡슐, 1회 200 ㎎, 1일 3회;
300 ㎎ 정제, 1회 300 ㎎, 1일 2회;
디다노신: 25∼200 ㎎ 정제, 1회 125∼200 ㎎, 1일 2회;
잘시타빈: 0.375 ㎎∼0.75 ㎎ 정제, 1회 0.75 ㎎, 1일 3회;
스타부딘: 15∼40 ㎎ 캡슐, 1회 30∼40 ㎎, 1일 2회;
라미부딘: 150 ㎎ 정제, 1회 150 ㎎, 1일 2회;
아바카비르: 300 ㎎ 정제, 1회 300 ㎎, 1일 2회;
네비라핀: 200 ㎎ 정제, 1회 200 ㎎, 14일간 1일 1회, 그 후 1일 2회;
델라비르딘: 100 ㎎ 정제, 1회 400 ㎎, 1일 3회;
에파비렌즈: 50∼200 ㎎ 캡슐, 1회 600 ㎎, 1일 1회;
인디나비르: 200∼400 캡슐, 1회 800 ㎎, 1일 3회;
리토나비르: 100 ㎎ 캡슐, 1회 600 ㎎, 1일 2회;
넬피나비르: 250 ㎎ 정제, 1회 750 ㎎, 1일 3회;
사키나비르: 200 ㎎ 캡슐, 1회 1, 200 ㎎, 1일 3회;
암프레나비르: 50∼150 ㎎ 정제, 1회 1, 200 ㎎, 1일 2회.
<110> ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> Triazaspiro [5.5] undecane derivatives and medicament containing the derivative as active ingredient <130> ONF-4710PCT <150> JP 2002-270849 <151> 2002-09-18 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Forward primer hCCR5Xba1 <400> 1 agctagtcta gatccgttcc cctacaagaa actctcc 37 <210> 2 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Reverse primer hCCR5Xba1 <400> 2 agctagtcta gagtgcacaa ctctgactgg gtcacca 37

Claims (13)

  1. 화학식 (I)
    (상기 식에서, R1은 (1) 환 1, 또는 (2) 하기 (a)∼(i): (a) -OR5, (b) -COR6, (c) -NR7R8, (d) -CONR9R10, (e) -NR11COR12, (f) -NR13SO2R14, (g) 환 1, (h) =NR15, 및 (i) =NOR16으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼4 알케닐 또는 C2∼4 알키닐을 나타내고,
    R5∼R13, R15 및 R16은 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬, (3) C2∼8 알케닐, (4) C2∼8 알키닐, (5) 환 1, 또는 (6) 환 1 및 -O-환 1로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
    R14는 C1∼4 알킬 또는 환 1을 나타내고,
    환 1은 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼15의 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴을 나타내고,
    환 1은 (1) C1∼8 알킬, (2) C2∼8 알케닐, (3) C2∼8 알키닐, (4) 할로겐 원자, (5) 시아노, (6) 환 2, (7) -OR17, (8) -SR18, (9) -NR19R20, (10) -COR21, (11) -COOR22, (12) -CONR23R24, (13) -NR25COR26, (14) -SO2NR27R28, (15) -NR29SO2R30, (16) -N(SO2R31)2, (17) 옥소, 및 (18) 하기 (a)∼(e): (a) 할로겐 원자, (b) 환 2, (c) -OR32, (d) -NR33COR34, 및 (e) =NOR35로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되더라도 좋고, R17∼R29 및 R32∼R35는 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬, (3) C2∼8 알케닐, (4) C2∼8 알키닐, (5) 환 2, 또는 (6) 하기 (a)∼(f): (a) 환 2, (b) -OR36, (c) -COOR37, (d) -NR38R39, (e) 할로겐 원자, 및 (f) =NR40으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
    R30 및 R31은 C1∼4 알킬을 나타내고,
    R36∼R40은 수소 원자 또는 수산기로 치환되어 있더라도 좋은 C1∼4 알킬을 나타내고,
    환 2는 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼15의 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴을 나타내고,
    환 2는 (1) C1∼8 알킬, (2) 할로겐 원자, (3) -OCF3, (4) 시아노, (5) 환 3, (6) -OR41, (7) -NR42R43, (8) -COR44, (9) -COOR45, (10) -CONR46R47, (11) -NR48COR49, (12) -SO2NR50R51, (13) -NR52SO2R53, 및 (14) -C(NH2)=NR54로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되더라도 좋고,
    R41∼R52 및 R54는 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬, (3) C2∼8 알케닐, (4) C2∼8 알키닐, (5) 환 3, (6) -OR55, 또는 (7) 하기 (a)∼(d): (a) 환 3, (b) -OR56, (c) -COOR57, 및 (d) -NR58R59로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
    R53은 C1∼8 알킬을 나타내고,
    R55∼R59는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타내고,
    환 3은 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼8의 단환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼8원의 단환식 헤테로 환아릴을 나타내고,
    환 3은 1∼3개의 =O 또는 =S에 의해서 치환되어 있더라도 좋고,
    R2는 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬, (3) C2∼8 알케닐, (4) C2∼8 알키닐, (5) 환 4, 또는 (6) 하기 (a)∼(i): (a) 수소 원자, (b) -OR60, (c) -NR61R62, (d) -CONR63R64, (e) -NR65COR66, (f) -NR67SO2R68, (g) NR69COOR70, (h) 환 4, 및 (i) 시아노로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
    R60∼R67 및 R69는 수소 원자, C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
    R68 및 R70은 C1∼4 알킬, C2∼4 알케닐, 또는 C2∼4 알키닐을 나타내고,
    환 4는 페닐, 피리디닐, 또는 C3∼8 시클로알킬을 나타내고,
    환 4는 1∼5개의 C1∼4 알킬에 의해서 치환되어 있더라도 좋고,
    R3 및 R4는 이들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 C3∼8 시클로알킬을 나타내거나, 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬, (3) C2∼8 알케닐, (4) C2∼8 알키닐, (5) 하기 (a)∼(c): (a) 환 5, (b) 수산기, 및 (c) 로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐을 나타내고,
    환 5는 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼15의 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼15원의 단환, 이환 또는 삼환식 헤테로환 아릴을 나타내고,
    환 5는 1∼5개의 -OR71, C1∼4 알킬, 또는 옥소에 의해서 치환되어 있더라도 좋고,
    R71은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타낸다)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이,
    (1) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-클로로페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (2) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
    (3) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (4) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (5) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일)카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (6) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (7) (3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(2-메톡시-4-메틸설포닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (8) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (9) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (10) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (11) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)펜틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (12) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (13) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로헥센-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (14) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸설포닐아미노페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (15) (3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이,
    (1) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (2) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (3) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (4) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (5) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(N,N,-디메틸아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (6) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (7) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2,6-디메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (8) (3R)-1-펜틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (9) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-에틸부틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (10) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (11) (3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-디메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (12) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헵틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (13) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (14) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (15) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-시클로프로필메틸아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (16) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐-2-메톡시페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (17) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (18) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)아미노카르보닐-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (19) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2,2-디메틸프로필아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (20) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (21) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(2-메틸프로필)카르보닐아미노페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (22) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-이소프로필카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (23) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-메틸페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (24) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(시클로펜텐-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시-2-에톡시페녹시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (25) (3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (26) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-메틸아미노카르보닐페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸,
    (27) (3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1-(4-(4-카르복시페녹시)페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 -COR6, =NR15 또는 =NOR16(R6, R15, 및 R16은 제1항에서 정의된 바와 동일한 의미를 나타낸다)으로 치환된 C1∼8 알킬, C2∼4 알케닐 또는 C2∼4 알키닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1에 있어서의 환 1의 치환기 중 적어도 하나가 -COR21, 옥소, 또는 =NOR35(R21 및 R35는 제1항에 정의된 바와 동일한 의미를 나타낸다)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1에 있어서의 환 2의 치환기 중 적어도 하나가 -COR44 또는 -C(NH2)=NR54(R44 및 R54는 제1항에서 정의된 바와 동일한 의미를 나타낸다)인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1에 있어서의 환 3의 치환기 중 적어도 하나가 =O 또는 =S인 화합물.
  8. 제1항에 기재한 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  9. 제1항에 기재한 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 케모카인/케모카인 수용체의 작용의 제어제.
  10. 제9항에 있어서, 케모카인/케모카인 수용체의 작용의 제어제가 CCR5 길항제인 제어제.
  11. 제1항에 기재한 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 질환, 면역 질환, 인간 면역부전 바이러스 감염, 알레르기 질환, 허혈 재관류 상해, 급성호흡궁박증후군, 세균 감염에 수반하는 쇼크, 당뇨병, 암 전이의 예방 및/또는 치료제.
  12. 제1항에 기재한 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 있어서 CCR5를 길항하는 방법.
  13. CCR5 길항제를 제조하기 위한 제1항에 기재한 화합물, 이의 4급 암모늄염, 이의 N-옥시드 또는 이의 염의 용도.
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