JP4721087B2 - トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 - Google Patents
トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 Download PDFInfo
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Description
本発明は、トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
さらに詳しくは、一般式(I)
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシド、それらの非毒性塩、それらの製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
ケモカインは、内因性の白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い、塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは、炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞、体細胞の移動にも関わると考えられている。
血球細胞は種々のサイトカインによって、その分化、増殖、細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞が、ある特定の部位に移動し、集積して、一連の炎症、免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖、死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず、発生過程において、AGM領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、T細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたT細胞は、二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のT細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブT細胞を活性化する。メモリーT細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、B細胞、腸管上皮内T細胞、γδT細胞、NKT細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、MIP3β、SLCとその受容体であるCCR7は、抗原を捕らえた成熟樹状細胞が、ナイーブT細胞およびメモリーT細胞と効率良く出会うために、これらの細胞の局所リンパ組織への移動、ホーミングにおいて重要な働きをしている。SLCの発現に欠損があるPLTマウスの二次リンパ節には、抗原特異的な免疫反応を司るために必要なT細胞、並びに樹状細胞がほとんど観察されない(J.Exp.Med.,189(3),451(1999))。
MDC、TARCとその受容体であるCCR4は、Th2細胞の関わる免疫、炎症反応において、Th2細胞の局所への移動に重要な働きをしている。ラット劇症肝炎モデル(P.acnes+LPS)において、抗TARC抗体は、血中ALT量の上昇、および肝臓中TNFα、FasLの発現量の上昇を抑制し、更にラット致死率を改善した(J.Clin.Invest.,102,1933(1998))。また、マウスOVA誘発気道過敏性モデルにおいて、抗MDC抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した(J.Immunology,163,403(1999))。
MCP−1とその受容体であるCCR2は、マクロファージの炎症部位への浸潤に関与している。抗MCP−1抗体は、ラット抗Thy1.1抗体腎炎モデルにおいて、糸球体への単球、マクロファージの浸潤に対する抑制効果を示した(Kidney Int.,51,770(1997))。
このように、ケモカイン受容体は、種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
ヒト免疫不全ウィルス(以下、HIVと略する。)感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群(エイズ(AIDS)と呼ばれている。)は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるCD4陽性細胞にHIVの感染が一度成立すると、HIVは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るT細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カボジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、治療方法としては、例えば、(1)逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与によるHIVの増殖抑制、(2)免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
HIVは、免疫系の中枢を司るヘルパーT細胞に主に感染する。その際、T細胞の膜上に発現している膜蛋白CD4を利用することは、1985年より知られている(Cell,52,631(1985))。CD4分子は433個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーT細胞以外にマクロファージ、一部のB細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、CD4分子のみではHIVの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、HIVが細胞に感染する際にかかわるCD4分子以外の因子の存在の可能性が、示唆されるようになった。
1996年になって、CD4分子以外のHIV感染にかかわる因子としてFusinという細胞膜蛋白が同定された(Science,272,872(1996))。このFusin分子は、ストローマ細胞由来因子−1(Stromal Derived Factor−1:SDF−1と略する。)の受容体(すなわち、CXCR4である)であることが証明された。更に、インビトロでSDF−1が、T細胞指向性(X4)HIVの感染を特異的に抑制することも証明された(Nature,382,829(1996)、Nature,382,833(1996))。すなわち、SDF−1がHIVより先にCXCR4に結合することによって、HIVが細胞に感染するための足掛かりを奪い、HIVの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、RANTES、MIP−1α、MIP−1βの受容体であるCCR5も、マクロファージ指向性(R5)HIVが感染する際に利用されることが発見された(Science,272,1955(1996))。
従って、HIVとCXCR4やCCR5を奪い合うことのできるもの、あるいはHIVウイルスに結合し、該ウイルスがCXCR4やCCR5に結合できない状態にさせるものは、HIV感染阻害剤となり得るはずである。また当初、HIV感染阻害剤として発見された低分子化合物が、実はCXCR4のアンタゴニストであることが示された例もある(Nature Medicine,4,72(1998))。
以上から、ケモカイン/ケモカイン受容体は、炎症、免疫疾患またはHIV感染に深く関与していると考えられる。例えば、各種炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー疾患(アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等)、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群に関与していると考えられる。
一方、WO97/11940号明細書には、一般式(Z)
(式中、AiZおよびBjZはそれぞれ別個に炭素、窒素、酸素または硫黄から選ばれ(ただし、AiZの少なくとも1個の原子は炭素であり、かつ少なくとも1個のBjZは炭素である。);
AiZおよびBjZによって形成されるスピロ二環は、それぞれ場合によって部分的に不飽和であってもよく、
pZおよびqZはそれぞれ別個に2から6までの数であり、
mZは0からpZまでの数であり、
R10Zは同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、=O、=S等からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、
nZは0からqZまでの数であり、
R0Zは同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、=O、=S等からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、
−(LZ)−は結合であるかまたは、炭素、窒素、硫黄および酸素から選ばれる1個から10個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖であり、
QZは1個または2個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり、かつ
R3Zは1個または2個以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。)で示される化合物が血小板凝集抑制に有用である旨の記載がある。
また、WO98/25605号明細書には、一般式(Y)
(式中、mYまたはlYは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4または5を表わし、
R1Yは、水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基等を表わし、
WYは、単結合、C1〜3アルキル基、オキソ等で置換したC1〜3アルキル基等を表わし、
QYは、−NR2−、−O−、−S−、−S(O)−または−SO2−を表わし、
XYは、単結合、C1〜3アルキル基、オキソ等で置換したC1〜3アルキル基等を表わし、
YY−ZY環は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表わす。ただし、各記号の定義は、一部を抜粋したものである。)で示される化合物がケモカイン受容体モジュレーターとして有用である旨の記載がある。
発明の開示
本発明者らは、種々のケモカイン/ケモカイン受容体の作用を制御する化合物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式(I)で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体が、本発明の目的を達成することを見い出し、本発明を完成した。
本発明は、
i)一般式(I)
[式中、R1は、
(1)水素原子、
(2)C1〜18アルキル基、
(3)C2〜18アルケニル基、
(4)C2〜18アルキニル基、
(5)−COR6、
(6)−CONR7R8、
(7)−COOR9、
(8)−SO2R10、
(9)−COCOOR11、
(10)−CONR12COR13、
(11)Cyc1、または
(12)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)−CONR7R8、(c)−COOR9、(d)−OR14、(e)−SR15、(f)−NR16R17、(g)−NR18COR19、(h)−SO2NR20R21、(i)−OCOR22、(j)−NR23SO2R24、(k)−NR25COOR26、(l)−NR27CONR28R29、(m)Cyc1、(n)ケト基、(o)−N(SO2R24)2によって置換されたC1〜18アルキル基、C2〜18アルケニル基、またはC2〜18アルキニル基を表わし、
(基中、R6〜R9、R11〜R21、R23、R25およびR27〜R29はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル基、
(3)C2〜8アルケニル基、
(4)C2〜8アルキニル基、
(5)Cyc1、または
(6)任意に選ばれた1〜5個の(a)Cyc1、(b)ハロゲン原子、(c)−OR30、(d)−SR31、(e)−NR32R33、(f)−COOR34、(g)−CONR35R36、(h)−NR37COR38、(i)−NR39SO2R40、(j)−N(SO2R40)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、またはC2〜8アルキニル基を表わすか、R7とR8、R20とR21、R28とR29は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR195−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R195は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R10、R22、R24およびR26はそれぞれ独立して、
(1)C1〜8アルキル基、
(2)C2〜8アルケニル基、
(3)C2〜8アルキニル基、
(4)Cyc1、または
(5)任意に選ばれた1〜5個の(a)Cyc1、(b)ハロゲン原子、(c)−OR30、(d)−SR31、(e)−NR32R33、(f)−COOR34、(g)−CONR35R36、(h)−NR37COR38、(i)−NR39SO2R40、(j)−N(SO2R40)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、またはC2〜8アルキニル基を表わし、
(基中、R30〜R37およびR39はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜8アルキル基、Cyc1、またはCyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わすか、
R35とR36は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR196−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R196は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R38およびR40はそれぞれ独立して、C1〜8アルキル基、Cyc1、またはCyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)
Cyc1は、C3〜15の単環、二環、または三環式(縮合またはスピロ)炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子および/または1〜3個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環、または三環式(縮合またはスピロ)複素環を表わす。
ただし、Cyc1は1〜5個のR51によって置換されていてもよく、
R51は、
(1)C1〜8アルキル基、
(2)C2〜8アルケニル基、
(3)C2〜8アルキニル基、
(4)ハロゲン原子、
(5)ニトロ基、
(6)トリフルオロメチル基、
(7)トリフルオロメトキシ基、
(8)ニトリル基、
(9)ケト基、
(10)Cyc2
(11)−OR52、
(12)−SR53、
(13)−NR54R55、
(14)−COOR56、
(15)−CONR57R58、
(16)−NR59COR60、
(17)−SO2NR60R62、
(18)−OCOR63、
(19)−NR64SO2R65、
(20)−NR66COOR67、
(21)−NR68CONR69R70、
(22)−B(OR71)2、
(23)−SO2R72、
(24)−N(SO2R72)2、または
(25)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)Cyc2、(c)−OR52、(d)−SR53、(e)−NR54R55、(f)−COOR56、(g)−CONR57R58、(h)−NR59COR60、(i)−SO2NR61R62、(j)−OCOR63、(k)−NR64SO2R65、(l)−NR66COOR67、(m)−NR68CONR69R70、(n)−B(OR71)2、(o)−SO2R72、(p)−N(SO2R72)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わす。)
(基中、R52〜R62、R64、R66およびR68〜R71はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)C2〜8アルケニル基、4)C2〜8アルキニル基、5)Cyc2、または6)Cyc2、−OR73、−COOR74、−NR75R76によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わすか、
R57とR58、R61とR62、R69とR70は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR197−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R197は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R63、R65、R67およびR72はそれぞれ独立して、1)C1〜8アルキル基、2)C2〜8アルケニル基、3)C2〜8アルキニル基、4)Cyc2、または5)Cyc2、−OR73、−COOR74、−NR75R76によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わし、
(基中、R73〜R76はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜8アルキル基、Cyc2、またはCyc2によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)Cyc2はCyc1と同じ意味を表わす。
ただし、Cyc2は1〜5個のR77によって置換されていてもよく、
R77は、
1)C1〜8アルキル基、
2)ハロゲン原子、
3)ニトロ基、
4)トリフルオロメチル基、
5)トリフルオロメトキシ基、
6)ニトリル基、
7)−OR78、
8)−NR79R80、
9)−COOR81、
10)−SR82、
11)−CONR83R84、
12)C2〜8アルケニル基、
13)C2〜8アルキニル基、
14)ケト基、
15)Cyc6、
16)−NR161COR162、
17)−SO2NR163R164、
18)−OCOR165、
19)−NR166SO2R167、
20)−NR168COOR169、
21)−NR170CONR171R172、
22)−SO2R173、
23)−N(SO2R167)2、
24)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)−OR78、(c)−NR79R80、(d)−COOR81、(e)−SR82、(f)−CONR83R84、(g)ケト基、(h)Cyc6、(i)−NR161COR162、(j)−SO2NR163R164、(k)−OCOR165、(l)−NR166SO2R167、(m)−NR168COOR169、(n)−NR170CONR171R172、(o)−SO2R173、(p)−N(SO2R167)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わす。)
(基中、R78〜R84、R161〜R164、R166、R168およびR170〜R172はそれぞれ独立して、(a)水素原子、(b)C1〜8アルキル基、(c)C2〜8アルケニル基、(d)C2〜8アルキニル基、(e)Cyc6、(f)Cyc6、−OR174、−COOR175、−NR176R177、−CONR178R179によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わすか、
R83とR84、R163とR164、R171とR172は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR198−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R198は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R165、R167、R169およびR173はそれぞれ独立して、(a)C1〜8アルキル基、(b)C2〜8アルケニル基、(c)C2〜8アルキニル基、(d)Cyc6、または(e)Cyc6、−OR174、−COOR175、−NR176R177、−CONR178R179によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わす。)
(基中、R174〜R177はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)Cyc6、または4)Cyc6によって置換されたC1〜8アルキル基を表わすか、
R178とR179は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR199−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R199は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
Cyc6は、C3〜8の単環式炭素環または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む3〜8員の単環式複素環を表わす。
ただし、Cyc6は1〜5個のR180によって置換されていてもよく、
R180は、
(1)C1〜8アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)ニトロ基、
(4)トリフルオロメチル基、
(5)トリフルオロメトキシ基、
(6)ニトリル基、
(7)−OR181、
(8)−NR182R183、
(9)−COOR184、
(10)−SR185、または
(11)−CONR186R187を表わし
(基中、R181〜R187はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)フェニル基、または4)フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わすか、
R182とR183、R186とR187は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR200−(C2〜6アルキレン基)−を表わす(基中、R200は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)。)、
R2は、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル基、
(3)C2〜8アルケニル基、
(4)C2〜8アルキニル基、
(5)−OR90、
(6)Cyc3、または
(7)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)−OR90、(c)−SR91、(d)−NR92R93、(e)−COOR94、(f)−CONR95R96、(g)−NR97COR98、(h)−SO2NR99R100、(i)−OCOR101、(j)−NR102SO2R103、(k)−NR104COOR105、(l)−NR106CONR107R108、(m)Cyc3、(n)ケト基、(o)−N(SO2R103)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基またはC2〜8アルキニル基を表わし、
(基中、R90〜R100、R102、R104およびR106〜R108はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)C2〜8アルケニル基、4)C2〜8アルキニル基、5)Cyc3、または6)Cyc3によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わすか、
R95とR96、R99とR100、R107とR108は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR201−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R201は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R101、R103およびR105はそれぞれ独立して、1)C1〜8アルキル基、2)C2〜8アルケニル基、3)C2〜8アルキニル基、または4)Cyc3またはCyc3によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わし、
Cyc3はCyc1と同じ意味を表わす。
ただし、Cyc3は1〜5個のR109によって置換されていてもよく、
R109はR51と同じ意味を表わす。)
R3およびR4はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル基、
(3)C2〜8アルケニル基、
(4)C2〜8アルキニル基、
(5)−COOR120、
(6)−CONR121R122、
(7)Cyc4、または
(8)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)ニトリル基、(c)Cyc4、(d)−COOR120、(e)−CONR121R122、(f)−OR123、(g)−SR124、(h)−NR125R126、(i)−NR127COR128、(j)−SO2NR129R130、(k)−OCOR131、(l)−NR132SO2R133、(m)−NR134COOR135、(n)−NR136CONR137R138、(o)−S−SR139、(p)−NHC(=NH)NHR140、(q)ケト基、(r)−NR145CONR146COR147、(s)−N(SO2R133)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、またはC2〜8アルキニル基を表わし、
(基中、R120〜R130、R132、R134、R136〜R138、R1 45およびR146はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)C2〜8アルケニル基、4)C2〜8アルキニル基、5)Cyc4、または6)Cyc4、ハロゲン原子、−OR148、−SR149、−COOR150、または−NHCOR141によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わすか、
R121とR122、R129とR130、R137とR138は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR202−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R202は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R131、R133、R135、R139およびR147はそれぞれ独立して、1)C1〜8アルキル基、2)C2〜8アルケニル基、3)C2〜8アルキニル基、4)Cyc4、または5)Cyc4、ハロゲン原子、−OR148、−SR149、−COOR150、または−NHCOR141によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わし、
R140は、水素原子、−COOR142、または−SO2R143を表わし、(基中、R141〜R143はそれぞれ独立して、1)C1〜8アルキル基、2)C2〜8アルケニル基、3)C2〜8アルキニル基、4)Cyc4、または5)Cyc4によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わし、
R148〜R150はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)C2〜8アルケニル基、4)C2〜8アルキニル基、5)Cyc4、または6)Cyc4によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わし、
Cyc4はCyc1と同じ意味を表わす。
ただし、Cyc4は1〜5個のR144によって置換されていてもよく、
R144はR51と同じ意味を表わす。)を表わすか
R3とR4は一緒になって、
(基中、R190およびR191はそれぞれ独立して、R3またはR4と同じ意味を表わす。)を表わし、
R5は、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル基、
(3)Cyc5、または
(4)Cyc5によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。
(基中、Cyc5は、Cyc1と同じ意味を表わす。
ただし、Cyc5は、1〜5個のR160によって置換されていてもよく、
R160は、R51と同じ意味を表わす。)]
で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩、
ii)一般式(I)で示される化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシド、またはそれらの非毒性塩の製造方法、
iii)一般式(I)で示される化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシド、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する薬剤に関する。
本発明において、C1〜18アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル基およびそれらの異性体を表わす。
C2〜18アルケニル基とは、二重結合を1〜9個(好ましくは1〜4個)有してもよいC2〜18アルキレン基を意味する。例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C2〜18アルキニル基とは、三重結合を1〜9個(好ましくは1〜4個)有してもよいC2〜18アルキレン基を意味する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサデカジイニル、ヘプタデカジイニル、オクタデカジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデカトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
ハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子が挙げられる。
C1〜8アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体を表わす。
C2〜8アルケニル基とは、二重結合を1〜4個有してもよいC2〜8アルキレン基を意味する。例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C2〜8アルキニル基とは、三重結合を1〜4個有してもよいC2〜8アルキレン基を意味する。例えば、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C2〜6アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C3〜15の単環、二環、または三環式(縮合またはスピロ)炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、ビシクロ[4.4.0]デカン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[5.5]ウンデカン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.3.1]−2−ヘプテン、フルオレン、アントラセン等が挙げられる。
1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子および/または1〜3個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環、または三環式(縮合またはスピロ)複素環とは、例えば、1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子および/または1〜3個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環、または三環式(縮合またはスピロ)複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。
1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子および/または1〜3個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環、または三環式(縮合またはスピロ)複素環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン(チオピラン)、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサアゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、アクリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン環等が挙げられる。
前記した1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子および/または1〜3個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環、または三環式(縮合またはスピロ)複素環で、一部または全部飽和したものとしては、
ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン(ジヒドロチオピラン)、テトラヒドロチアイン(テトラヒドロチオピラン)、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ベンゾジオキサラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、2,4,6−トリオキサスピロ[ビシクロ[3.3.0]オクタン−3,1’−シクロヘキサン]、1,3−ジオキソラノ[4,5−g]クロメン、2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン環等が挙げられる。
C3〜8の単環式炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む3〜8員の単環式複素環とは、例えば、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む3〜8員の単環式複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。
1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む3〜8員の単環式複素環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン(チオピラン)、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン環等が挙げられる。
前記した1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む3〜8員の単環式複素環で、一部または全部飽和したものとしては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン(ジヒドロチオピラン)、テトラヒドロチアイン(テトラヒドロチオピラン)、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン等が挙げられる。
本発明において、R1基、R2基、R3基、R4基、R5基が表わすそれぞれの基はいずれも好ましい。
R1基としては、Cyc1によって置換されたC1〜18アルキル基、Cyc1によって置換されたC2〜18アルケニル基、またはCyc1によって置換されたC2〜18アルキニル基が好ましく、より好ましくは、Cyc1によって置換されたC1〜6アルキル基である。
Cyc1としては、C3〜10の単環または二環式(縮合またはスピロ)炭素環または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む3〜10員の単環または二環式(縮合またはスピロ)複素環が好ましく、より好ましくは、C5〜7の単環式炭素環アリールまたは1〜4個の窒素原子、2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜10員の単環式または二環式複素環である。
具体的にCyc1としては、ベンゼン環、ピラゾール環、イミダゾール環、フラン環、チオフェン環、ベンゾジオキサン環、チアゾール環、キノリン環が好ましい。
Cyc1の置換基であるR51としては、Cyc2、−OR52、−SR53、−NR54R55が好ましい。R52、R53、R54、R55としては、C1〜8アルキル基、Cyc2が好ましく、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、フェニル基である。
Cyc2としては、C5〜7の単環式炭素環アリールまたは1〜4個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む5〜7員の単環式複素環アリールが好ましく、より好ましくは、ベンゼン環である。
Cyc2の置換基であるR77としては、−CONR83R84、−NR16 1COR162、−SO2NR163R164、−NR166SO2R167、−CONR83R84によって置換されたC1〜8アルキル基、−NR161COR162によって置換されたC1〜8アルキル基、−SO2NR163R164によって置換されたC1〜8アルキル基、−NR166SO2R167によって置換されたC1〜8アルキル基、が好ましい。R83、R84、R161、R162、R163、R164、R166およびR167としては、C1〜8アルキル基、Cyc6、−NR176R177によって置換されたC1〜8アルキル基が好ましく、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、フェニル基、ジメチルアミノエチル基等である。
最も好ましいR1としては、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、4−メトキシフェニルメチル基、4−プロピルオキシフェニルメチル基、4−フェニルオキシフェニルメチル基、3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル基、2−フェニルイミダゾール−4−イルメチル基、5−エチルフラン−2−イルメチル基、5−エチルチオフェン−2−イルメチル基、3−クロロ−5−メチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル基、1,4−ベンゾジオキサン−6イルメチル基、4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル基、4−(4−(2−ジメチルアミノエチルスルホニルアミノ)フェニルオキシ)フェニルメチル基、4−(4−ジメチルアミノスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル基、4−(4−メチルカルボニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル基、4−(4−(2−ジメチルアミノエチルカルボニルアミノ)フェニルオキシ)フェニルメチル基、4−(4−ジメチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル基等が挙げられる。
R2としては、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基、Cyc3によって置換されたC1〜8アルキル基が好ましい。より好ましくは、C1〜4アルキル基、C2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基である。
最も好ましいR2としては、エチル基、プロピル基、ブチル基、2−プロペニル基、2−ブテニル基、2−プロピニル基、フェニルメチル基、チオフェン−2−イルメチル基、2−ブチニル基等が挙げられる。
R3またはR4としては、水素原子、C1〜8アルキル基、Cyc4によって置換されたC1〜8アルキル基、−OR123によって置換されたC1〜8アルキル基、Cyc4と−OR123によって置換されたC1〜8アルキル基、−NR127COR128によって置換されたC1〜8アルキル基、−NR132SO2R133によって置換されたC1〜8アルキル基、−NR134COOR135によって置換されたC1〜8アルキル基、−NR136CONR137R138によって置換されたC1〜8アルキル基が好ましい。より好ましくは、C1〜4アルキル基、Cyc4によって置換されたC1〜4アルキル基、−OR123によって置換されたC1〜4アルキル基、Cyc4と−OR123によって置換されたC1〜4アルキル基、−NR127COR128によって置換されたC1〜4アルキル基、−NR132SO2R133によって置換されたC1〜4アルキル基、−NR134COOR135によって置換されたC1〜4アルキル基、−NR136CONR137R138によって置換されたC1〜4アルキル基である。
Cyc4としては、ベンゼン環、シクロヘキサン環が好ましい。
R123としては、水素原子、C1〜4アルキル基、Cyc4、またはCyc4によって置換されたC1〜4アルキル基が好ましく、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、フェニルメチル基である。
R127、R132、R134、R136およびR138としては、水素原子またはメチル基が好ましい。
R128、R133、R135、R137としては、Cyc4またはCyc4によって置換されたC1〜4アルキル基が好ましく、より好ましくは、フェニル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基である。
Cyc4の置換基であるR144としては、C1〜4アルキル基、ハロゲン原子、フェニル基、フェニルオキシ基が好ましく、より好ましくは、メチル基、フッ素原子、塩素原子、フェニル基、フェニルオキシ基である。
最も好ましいR3またはR4としては、プロピル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル基、3−(シクロペンチルエチルカルボニル)アミノブチル基、3−(ベンジルオキシカルボニル)アミノプロピル基、3−(フェニルカルボニル)アミノブチル基、3−(フェニルメチルカルボニル)アミノブチル基、3−(フェニルエチルカルボニル)アミノブチル基、3−(フェニルエテニルカルボニル)アミノブチル基、3−(4−フェニルフェニルカルボニル)アミノブチル基、3−(4−フェニルオキシフェニルアミノカルボニル)アミノブチル基、3−(4−クロロフェニルアミノカルボニル)アミノブチル基、3−(4−フルオロフェニルアミノカルボニル)アミノブチル基、3−(フェニルメチルアミノカルボニル)アミノブチル基、3−(4−トリフルオロメチルスルホニル)アミノブチル基、4−(シクロペンチルエチルカルボニル)アミノブチル基、4−(ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル基、4−(フェニルカルボニル)アミノブチル基、4−(フェニルメチルカルボニル)アミノブチル基、4−(フェニルエチルカルボニル)アミノブチル基、4−(フェニルエテニルカルボニル)アミノブチル基、4−(4−フェニルフェニルカルボニル)アミノブチル基、4−(4−フェニルオキシフェニルアミノカルボニル)アミノブチル基、4−(4−クロロフェニルアミノカルボニル)アミノブチル基、4−(4−フルオロフェニルアミノカルボニル)アミノブチル基、4−(フェニルメチルアミノカルボニル)アミノブチル基、4−(4−トリフルオロメチルスルホニル)アミノブチル基が挙げられる。
R5としては、水素原子またはメチル基が好ましい。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式(Ia)
(式中、R2はC1〜8アルキル基を表わし、
R3はC1〜8アルキル基またはC3〜7シクロアルキル(C1〜4)アルキル基を表わし、
R5は水素原子またはC1〜8アルキル基を表わし、
Aは単結合またはC1〜10アルキレン基を表わし、
D環はC3〜10の単環または二環式(縮合またはスピロ)炭素環または3〜10員の単環または二環式(縮合またはスピロ)複素環を表わし、
mは0または1〜4の整数を表わし、
R300はC1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、またはベンジルオキシ基を表わす。)
で示される化合物が挙げられる。
D環が表わすC3〜10の炭素環としては、C3〜10の単環式または二環式炭素環が好ましく、より好ましくは、C3〜7の単環式炭素環、またはC8〜10の二環式炭素環である。
また、D環が表わす3〜10員の複素環としては、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む、3〜10員の単環式または二環式複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものが好ましい。より好ましくは、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む、5〜7員の単環式アリール、8〜10員の二環式複素環アリールまたはその一部または全部が飽和したものである。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[塩]
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。例えば、一般的な塩、酸付加塩、水和物塩等が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換することができる。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換することができる。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式(I)で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物の四級アンモニウム塩とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、R0基によって四級化されたものを表わす。
R0基は、C1〜8アルキル基、フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。
一般式(I)で示される化合物のN−オキシドとは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法で製造できる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、窒素原子が四級アンモニウム塩またはN−オキシドを表わさない化合物、すなわち一般式(I−1)
(式中、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1は、R1、R2、R3、R4、R5と同じ意味を表わし、N1は、窒素原子を表わす。ただし、いずれの窒素原子も四級アンモニウム塩またはN−オキシドを表わさないものとする。)
で示される化合物は、以下に示した方法によって製造することができる。
一般式(I−1)のうち、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1基のいずれもカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさない化合物、すなわち、一般式(I−1A)
(式中、R1−1A、R2−1A、R3−1A、R4−1A、R5−1Aは、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1と同じ意味を表わす。ただし、いずれもカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
一般式(I−1A)のうち、R1が水素原子を表わさない化合物、すなわち、(I−1A−1)
(式中、R1−1A−1は、R1−1Aと同じ意味を表わす。ただし、R1−1A−1は水素原子を表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(II−1)
(式中、X−L−NH−は、末端アミノ基ポリスチレン樹脂の末端を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物または一般式(II−2)
(式中、Tは、C1〜8アルキル基、C3〜8の単環式炭素環、またはC3〜8の単環式炭素環によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)
で示される化合物を、環化反応に付すことにより製造することができる。
この一般式(II−1)の環化方法は公知であり、例えば、有機溶媒(トルエン等)中、酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等)を用いて、60〜120℃に加熱することにより行なわれる。この反応は、ポリスチレン樹脂の切断と同時に環化される反応である。
また必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行なってもよい。
この一般式(II−2)の環化方法は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロエタン、トルエン等)中、三級アミン(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)を用いて、60〜120℃に加熱することにより行なわれる。この反応は、T基の切断と同時に環化される反応である。
一般式(I−1A)のうち、R1が水素原子を表わす化合物、すなわち(I−1A−2)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式(I−1A−1)のうち、R1A−1基がアミノ保護基を表わす化合物、すなわち(I−1A−1−1)
(式中、R1−1A−1−1は、アミノ保護基を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物をアミノ基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T.W.Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley−Interscience,New York,1999に記載されたものが用いられる。
このアミノ基の脱保護反応は公知であり、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)金属錯体を用いる脱保護反応、
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応(例えば、トリフルオロアセチル基)は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応(例えば、t−ブトキシカルボニル基)は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応(例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基)は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
(4)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等)中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、ジメドン等)および/または有機酸(酢酸等)の存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)錯体等)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
また、一般式(I−1A−1)で示される化合物は、一般式(I−1A−2)で示される化合物を用いて、以下の(a)〜(g)に示した方法によっても製造することができる。
(a)一般式(I−1A−1)のうち、R1A−1が、C1〜18アルキル基、C2〜18アルケニル基、C2〜18アルキニル基または種々の置換基によって置換されたC1〜18アルキル基、C2〜18アルケニル基、C2〜18アルキニル基を表わし、かつR1A−1がN1原子と結合する場合−CH2−を介して結合する化合物、すなわち一般式(I−1A−1a)
(式中、R1−1A−1aは、C1〜17アルキル基、C2〜17アルケニル基、C2〜17アルキニル基、または任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)−CONR7R8、(c)−COOR9、(d)−OR14、(e)−SR15、(f)−NR16R17、(g)−NR18COR19、(h)−SO2NR20R21、(i)−OCOR22、(j)−NR23SO2R24、(k)−NR25COOR26、(l)−NR27CONR28R29、(m)Cyc1、(n)ケト基、(o)−N(SO2R24)2によって置換されたC1〜17アルキル基、C2〜17アルケニル基またはC2〜17アルキニル基を表わす。ただし、R1−1A−1aは、カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(I−1A−2)で示される化合物と一般式(III)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより、製造することができる。
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等)中、還元剤(水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等)の存在下、0〜40℃の温度で行なわれる。
また、この還元的アミノ化反応は、R1基中の窒素原子がN−オキシドを表わす化合物においても行なうことができる。
(b)一般式(I−1A−1)のうち、R1A−1が、C1〜18アルキル基、C2〜18アルケニル基、C2〜18アルキニル基または種々の置換基によって置換されたC1〜18アルキル基、C2〜18アルケニル基、C2〜18アルキニル基を表わし、かつR1A−1がN1原子と結合する場合−CHRA−1b−(基中、RA−1bは、C1〜17アルキル基、C2〜17アルケニル基、C2〜17アルキニル基を表わす。)を介して結合する化合物、すなわち一般式(I−1A−1b)
(式中、RA−1bは、C1〜17アルキル基、C2〜17アルケニル基、C2〜17アルキニル基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(I−1A−2)で示される化合物と一般式(IV)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより、製造することができる。
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、等)中、三級アミン(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、ルイス酸(四塩化チタン等)を用いて、0〜40℃で反応させ、さらに、還元剤(水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等)の存在下、0〜40℃の温度で行なわれる。
(c)一般式(I−1A−1)のうち、R1A−1が、COR6を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−1c)
(式中、R6−1A−1cは、R6と同じ意味を表わす。ただし、R6−1A−1cは、カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、かついずれの窒素原子も四級アンモニウム塩またはN−オキシドを表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(I−1A−2)で示される化合物と一般式(V)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物をアミド化反応に付すことにより、製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等)中、三級アミン(イソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)もしくはアルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)の存在下、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(d)一般式(I−1A−1)のうち、R1−1A−1が、SO2R10を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−1d)
(式中、R10−1A−1dは、R10と同じ意味を表わす。ただし、カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、かついずれの窒素原子も四級アンモニウム塩またはN−オキシドを表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(I−1A−2)で示される化合物と一般式(VI)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことにより、製造することができる。
このスルホンアミド化反応は公知であり、不活性有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、三級アミン(ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(e)一般式(I−1A−1)のうち、R1A−1が、CONR7R8を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−1e)
(式中、R7−1A−1eおよびR8−1A−1eは、R7およびR8と同じ意味を表わす。ただし、いずれもカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、かついずれの窒素原子も四級アンモニウム塩またはN−オキシドを表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(I−1A−2)で示される化合物と一般式(VII−1)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物または、一般式(VII−2)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を反応させることにより、製造することができる。
この一般式(VII−1)との反応は公知であり、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、三級アミン(イソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
この一般式(VII−2)との反応は公知であり、不活性有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(f)一般式(I−1A−1)のうち、R1−1A−1が、−CH2−CH(OH)−RA−1f(RA−1fは、C1〜16アルキル基、C2〜16アルケニル基、C2〜16アルキニル基または種々の置換基によって置換されたC1〜16アルキル基、C2〜16アルケニル基、C2〜16アルキニル基を表わす。)を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−1f)
(式中、RA−1fは、C1〜16アルキル基、C2〜16アルケニル基、C2〜16アルキニル基または任意に選ばれた1〜4個の(a)ハロゲン原子、(b)−CONR7R8、(c)−COOR9、(d)−OR14、(e)−SR1 5、(f)−NR16R17、(g)−NR18COR19、(h)−SO2NR20R21、(i)−OCOR22、(j)−NR23SO2R24、(k)−NR25COOR26、(l)−NR27CONR28R29、(m)Cyc1、(n)ケト基、(o)−N(SO2R24)2によって置換されたによって置換されたC1〜16アルキル基、C2〜16アルケニル基、C2〜16アルキニル基を表わし、かついずれの窒素原子も四級アンモニウム塩またはN−オキシドを表わさないものとし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(I−1A−2)で示される化合物と一般式(VIII)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応は、公知であり、有機溶媒(メタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、三級アミン(トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等)の存在下または非存在下で、40〜100℃で反応させることにより行なわれる。
(g)一般式(I−1A−1)のうち、R1−1A−1が、−CH2−C(=O)−RA−1g(RA−1gは、RA−1fと同じ意味を表わす。)を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−1g)
(式中、RA−1gは、RA−1fと同じ意味を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(I−1A−2)で示される化合物と一般式(IX−1)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物または、一般式(IX−2)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を反応させることにより、製造することができる。
これらの反応は公知であり、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等)中、三級アミン(イソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
また、一般式(I−1A−1)で示される化合物は、以下の(h)に示した方法によっても製造することができる。
(h)一般式(I−1A−1)のうち、R1−1A−1が、2−プロペニル基(−CH2CH=CH2)を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−1h)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式(I−1A−1)のうち、R1−1A−1基が2−プロペニルオキシカルボニル基(−COO−CH2CH=CH2)を表わす化合物、すなわち(I−1A−1−2)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を金属錯体を用いる反応に付すことにより、製造することができる。
この金属錯体を用いる反応は公知であり、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン、酢酸等)中、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)錯体等)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
一般式(I−1)のうち、R1、R2、R3、R4、R5基の少なくとも1つの基がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物、すなわち、一般式(I−1B)
(式中、R1−1B、R2−1B、R3−1B、R4−1B、R5−1Bは、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも1つの基がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式(I−1A)のうち、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1の少なくとも1つの基が保護基によって保護されたカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物、すなわち、一般式(I−1A−3)
(式中、R1−1A−3、R2−1A−3、R3−1A−3、R4−1A−3、R5−1A−3は、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも1つの基が保護基によって保護されたカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を保護基の脱保護反応に付すことにより、製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、t−ブチル基、ベンジル基、アリル基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、2−テトラヒドロピラニル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、アセトアミドメチル基、トリフェニルメチル基、アセチル基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T.W.Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley−Interscience,New York,1999に記載されたものが用いられる。
アミノ基の保護基の脱保護反応は、前記した方法によって行なわれる。
カルボキシル基、水酸基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法のうち、(1)、(2)、(3)、(5)は、前記したアミノ基の保護基の脱保護反応と同様の方法によって行なわれる。
(4)を具体的に説明すると、シリル基の脱保護反応は、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
さらに、一般式(I−1A−1)で示される化合物は、一般式(I−1B−1)
(式中、R1−1B−1、R2−1B−1、R3−1B−1、R4−1B−1、R5−1B−1は、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも1つの基がアミノ基を含有する基を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を用いて、以下の(j)〜(m)に示した方法によっても製造することができる。
(j)一般式(I−1A−1)のうち、R1−1A−1、R2−1A、R3−1A、R4−1A、R5−1Aの少なくとも1つの基がアミド基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−1j)
(式中、R1−1A−1j、R2−1A−1j、R3−1A−1j、R4−1A−1j、R5−1A−1jは、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも1つの基がアミド基を含有する基を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(I−1B−1)で示される化合物をアミド化反応に付すことにより、製造することができる。
このアミド化反応は、前記した方法によって、行うことができる。
(k)一般式(I−1A−1)のうち、R1−1A−1、R2−1A、R3−1A、R4−1A、R5−1Aの少なくとも1つの基がスルホンアミド基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−1k)
(式中、R1−1A−1k、R2−1A−1k、R3−1A−1k、R4−1A−1k、R5−1A−1kは、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも1つの基がスルホンアミド基を含有する基を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(I−1B−1)で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことにより、製造することができる。
このスルホンアミド化反応は、前記した方法によって、行うことができる。
(m)一般式(I−1A−1)のうち、R1−1A−1、R2−1A、R3−1A、R4−1A、R5−1Aの少なくとも1つの基がウレア基を含有する基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−1m)
(式中、R1−1A−1m、R2−1A−1m、R3−1A−1m、R4−1A−1m、R5−1A−1mは、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも1つの基がウレア基を含有する基を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(I−1B−1)で示される化合物をウレア化反応に付すことにより、製造することができる。
このウレア化反応は、前記した方法によって、行うことができる。
一般式(I−1)のうち、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1基の少なくとも1つの基が水酸基を含有する基を表わすかおよび/またはR1がカルボキシ基を含有する基を表わす化合物、すなわち、一般式(I−1B−2)
(式中、R1−1B−2、R2−1B−2、R3−1B−2、R4−1B−2、R5−1B−2は、R1−1、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1と同じ意味を表わす。ただし、R1−1B−2、R2−1B−2、R3−1B−2、R4−1B−2、R5−1B−2基のうち少なくとも1つの基が水酸基を含有する基を表わすかおよび/またはR1B−2がカルボキシ基を含有する基を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、以下の(n)の方法によっても製造することができる。
(n)一般式(I−1B−2)のうち、R1−1B−2が、C1〜18アルキル基、C2〜18アルケニル基、C2〜18アルキニル基または種々の置換基によって置換されたC1〜18アルキル基、C2〜18アルケニル基、C2〜18アルキニル基を表わし、かつR1−1B−2がN1原子と結合する場合−CH2−を介して結合する化合物、すなわち一般式(I−1B−1n)
(式中、R1−1B−2nは、C1〜17アルキル基、C2〜17アルケニル基、C2〜17アルキニル基または任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)−CONR7R8、(c)−COOR9、(d)−OR14、(e)−SR15、(f)−NR16R17、(g)−NR18COR19、(h)−SO2NR20R21、(i)−OCOR22、(j)−NR23SO2R24、(k)−NR25COOR26、(l)−NR27CONR28R29、(m)Cyc1、(n)ケト基、(o)−N(SO2R24)2によって置換されたC1〜17アルキル基、C2〜17アルケニル基またはC2〜17アルキニル基を表わす。ただし、R1−1B−2n、R2−1B−2、R3−1B−2、R4−1B−2、R5−1B−2基のうち少なくとも1つの基が水酸基を含有する基を表わすかおよび/またはR1B−2nがカルボキシ基を含有する基を表わし、かついずれの窒素原子も四級アンモニウム塩またはN−オキシドを表わさないものとし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式(I−1B)のうち、R1が水素原子を表わし、R2−1、R3−1、R4−1、R5−1のうち少なくとも1つの基が水酸基を含有する基を表わす化合物、すなわち、一般式(I−1B−3)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物と一般式(X)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより、製造することができる。
この還元的アミノ化反応は、前記した方法によって、行なわれる。
また、この還元的アミノ化反応は、R1基中の窒素原子がN−オキシドを表わす化合物においても行うことができる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、少なくとも1つの窒素原子が四級アンモニウム塩を表わす化合物、すなわち一般式(I−2)
(式中、R1−2、R2−2、R3−2、R4−2、R5−2は、R1、R2、R3、R4、R5と同じ意味を表わし、N2は、窒素原子を表わす。ただし、少なくとも1つの窒素原子が四級アンモニウム塩を表わすものとし、Qは、ハロゲン原子を表わすものとする。)
で示される化合物は、一般式(I−1)で示される化合物を一般式(XI)
(式中、R0は、C1〜8アルキル基またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わし、Qは、ハロゲン原子を表わす。)
で示される化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(アセトン、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン等)中、0〜40℃の温度で行なわれる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、少なくとも1つの窒素原子がN−オキシドを表わす化合物、すなわち一般式(I−3)
(式中、R1−3、R2−3、R3−3、R4−3、R5−3は、R1、R2、R3、R4、R5と同じ意味を表わし、N3は、窒素原子を表わす。ただし、少なくとも1つの窒素原子がN−オキシドを表わすものとする。)
で示される化合物は、一般式(I−1)で示される化合物を酸化反応に付すことにより、製造することができる。
この酸化反応は公知であり、例えば、適当な有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、t−ブチルアルコール等)中で、過剰の酸化剤(過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過酸(例えば、3−クロロ過安息香酸、過酢酸等)、オキソン(商品名、以下、オキソンと略記する;ポタシウムパーオキシモノスルフェート)、過マンガン酸カリウム、クロム酸等)の存在下、20〜60℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式(II−1)で示される化合物は、次に示す反応工程式1〜3によって製造することができる。
反応工程式中、Xはポリスチレン樹脂を表わし、Lは二価基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
Lが表わす二価基とは、用いる樹脂によって異なるが、例えば、メチレン基、Rink基が挙げられる。Rink基とは、4−(2,4−ジメトキシベンジル)フェノキシメチル基を意味する。
本発明において、末端アミノ基ポリスチレン樹脂としては、例えば、アミノメチルポリスチレン樹脂、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ−Rink樹脂等が使用される。
次の反応工程式4に示すように、アミノメチルポリスチレン樹脂、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ−Rink樹脂を用いて、一般式(XVI)で示される樹脂を製造することができる。
本発明中の、ポリスチレン樹脂を用いた反応においては、反応生成物は通常の精製手段、例えば、溶媒(ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸/トルエン等)で、複数回洗浄することにより精製することができる。また、最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。 また、一般式(II−2)で示される化合物は、次に示す反応工程式5によって製造することができる。
本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造することができる。
[薬理活性]
一般式(I)で示される本発明化合物の有効性は、例えば、以下の実験によって証明された。
先述したように、HIVがCD4陽性細胞上の受容体であるCXCR4、あるいはCCR5に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、HIVウイルスを用いたアッセイ系で行うことがより直接的な手法である。しかし、HIVウイルスを大量スクリーニングに使用するには、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、マクロファージ指向性(R5)HIV−1とRANTES、MIP−1α、MIP−1βが共にCCR5に結合することから、HIV側とRANTES、MIP−1α、MIP−1β側双方のCCR5結合部位、並びにCCR5側のRANTES、MIP−1α、MIP−1βおよびHIV結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。したがって、既存の抗AIDS薬(逆転写阻害剤やプロテアーゼ阻害)と異なる作用機序であるHIVウイルスの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、HIVの代わりにCCR5の内因性リガンドであるRANTES、MIP−1α、MIP−1βを用いたアッセイ系が利用可能である。
具体的には、RANTESとCCR5の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、CCR5はG蛋白共役7回膜貫通型受容体であることから、RANTESがCCR5を介して誘導するCaイオンの、一過性上昇に対する効果を測定する系が実施可能である。T細胞指向性(X4)HIVと、SDF−1が共にCXCR4に結合することから、同様な考え方が可能である。
[実験方法]
(1)ヒトCCR5遺伝子の単離
ヒト胎盤cDNAは、Marathon cDNA amplification kit(Clontech)を用いて作製した。PCRプライマーであるhCCR5XbaI−F1:5’−AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC−3’(配列番号1)およびhCCR5XbaI−R1:5’−AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA−3’(配列番号2)は、GenBank U54994の配列に基き設計した。
ヒト胎盤cDNAを鋳型として、Ex Taq(Takara)を用いて、PCR反応(95℃で2分→[95℃で30秒、60℃で45秒、72度で1分]×35回)を行なった。増幅したPCR産物を、1%アガロースゲル電気泳動後、QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)を用いて精製し、制限酵素XbaIで切断した。切断した断片を、発現ベクターpEF−BOS−bsrにDNA Ligation Kit Ver.2(Takara)をもちいて連結し、大腸菌DH5aに形質転換した。このプラスミドpEF−BOS−bsr/hCCR5を調製し、DNA配列を確認した。
(2)CHO細胞の培養
CHO−dhfr(−)は、Ham’s F−12(ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(50U/ml)、ストレプトマイシン(50mg/ml)含有)を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、上記にブラストサイジン(5mg/ml)を添加し、培養した。
(3)CHO細胞への形質導入
DMRIE−C reagent(Gibco BRL)を用いて、プラスミドpEF−BOS−bsr/hCCR5をCHO−dhfr(−)細胞に形質導入した。48時間後、5mg/mlのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立した。
(4)RANTESとCCR5の結合(RANTESのCaイオン一過性上昇誘導活性)に対する阻害実験
樹立したヒトCCR5安定過剰発現CHO細胞(CCR5/CHO細胞)を、Ham’s F−12培地およびFBS(10%)に懸濁し、96穴プレートに3.0×106細胞/穴となるように巻き込んだ。37℃で1日培養した後、培養上清を除去して、Ham’s F−12培地(Fura−2AM(5μM)、Probenecid(2.5mM)およびHEPES(20mM;pH7.4)含有)を80μl/穴添加し、遮光状態で、37℃で1時間インキュベートした。1×Hanks/HEPES(20mM;pH7.4)溶液で2回洗浄した後、同溶液を100μl/穴添加した。このFura−2AMを取り込んだCCR5/CHO細胞に対して、試験化合物を添加後3分経過時に、1×Hanks/HEPES(20mM;pH7.4)溶液で希釈した組み換えヒトRANTES(PeproTech)を、最終濃度10nM添加した。ヒトRANTESによって誘導される細胞内Ca2+濃度の一過性上昇を、96穴用Ca2+検出器(浜松ホトニクス)を用いて測定し、試験化合物の阻害率(%)を以下の計算式により算出した。
阻害率=(Ec−Ea)/Ec×100
Ec:RANTESによるCa2+一過性上昇の測定値
Ea:試験化合物を添加した時のRANTESによるCa2+一過性上昇の測定値
その結果、本発明化合物は、10μMで50%以上の阻害を示した。例えば、実施例2(1)化合物は、IC50値が0.05μM、実施例2(2)化合物は、IC50値が0.05μMであった。
CCR5指向性のHIV株に対して吸着阻害効果を有する化合物を見出す系に関しては上述したが、この系を用いてCCR5あるいはそのリガンドの作用を阻害する化合物も見出すことは当然可能である。同様にして、他のケモカイン受容体とそのリガンドの作用を阻害する化合物を見出すことが可能である。例えば、CCR2あるいはそのリガンドの作用を阻害する化合物を見出す系も構築できる。CCR5と同様にCCR2はG蛋白共役7回膜貫通型受容体であるので、そのリガンドである。例えばMCP−1がCCR2を介して誘導するCaイオンの一過性上昇に対する効果を測定することで実施可能である。
(5)MCP−1とCCR2の結合(MCP−1のCaイオン一過性上昇誘導活性)に対する阻害実験
ヒトCCR2を発現している細胞、例えばヒト単球細胞株THP−1(ATCC No.TIB−202)をFBS(10%)、Fura2−AM(5μM)、Probenecid(2.5mM)およびHEPES(20mM、pH7.4)を含むRPMI1640培地に5.0×106細胞/mlとなるように懸濁し、遮光した状態で、37℃で30分間保温した。4〜8倍の1×Hanks/HEPES(20mM、pH7.4)/Probenecid(2.5mM)を添加し、遮光した状態で、さらに37℃で30分間保温した。1×Hanks/HEPES(20mM、pH7.4)/Probenecid(2.5mM)溶液で細胞を洗浄した後、同溶液で2.0×106細胞/mlに再懸濁し、96穴プレートに100μl添加した。試験化合物溶液を添加後、3分経過時に1×Hanks/HEPES(20mM、pH7.4)/Probenecid(2.5mM)で希釈した組換えヒトMCP−1(PeproTech)を最終濃度30nM添加した。ヒトMCP−1により誘導される細胞内Ca2+濃度の一過性上昇を96穴用Ca2+検出機(浜松ホトニクス)を用いて測定し、試験化合物の阻害率(%)を以下の計算式により算出した。
阻害率=(Ec−Ea)/Ec×100
Ec:MCP−1によるCa2+一過性上昇の測定値
Ea:試験化合物を添加した時のMCP−1によるCa2+一過性上昇の測定値 その結果、本発明化合物は、10μMで50%以上の阻害を示した。例えば、実施例5(2)化合物は、IC50値が3μMであった。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式(I)で示される本発明化合物は、ケモカイン/ケモカイン受容体の作用を制御するので、各種炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー疾患(アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等)、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群の予防および/または治療に有用である。
一般式(I)で示される本発明化合物、その非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき、1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
R*とS*は、絶対位置を表わさず相対位置のみを表わす。
参考例1:樹脂(2)の合成
アミノメチルポリスチレン樹脂・塩酸塩(樹脂(1);Xはポリスチレン樹脂を表わす。)(30.0g)(1%ジビニルベンゼン共重合体、渡辺化学社製、カタログ番号A00062)をジメチルホルムアミド(300ml)、10%ジイソプロピルエチルアミン−ジメチルホルムアミド溶液(300ml)およびジメチルホルムアミド(300ml)で順次洗浄し、ジメチルホルムアミド(200ml)に懸濁した。懸濁液に、ギ酸(10.2ml)およびジイソプロピルカルボジイミド(42.3ml)を、氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液から樹脂をろ取し、ジメチルホルムアミド(250ml×3回)、ジクロロメタン(250ml×4回)、メタノール(250ml×2回)およびジクロロメタン(250ml×4回)で洗浄して、樹脂(2)を得た。
IR(KBr):ν 1682cm−1。
参考例2:樹脂(3)の合成
参考例1で得た樹脂(2)のジクロロメタン(300ml)懸濁液に、トリエチルアミン(18.8ml)、四塩化炭素(13.0ml)およびトリフェニルホスフィン(35.4g)を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温で冷却後、樹脂をろ取した。樹脂を、ジクロロメタン(250ml×3回)、メタノール(250ml×1回)およびジクロロメタン(250ml×2回)で洗浄し、減圧乾燥して、樹脂(3)(28.2g)を得た。
IR(KBr):ν 2147cm−1。
参考例3:化合物(1)の合成
参考例2で製造した樹脂(3)(2.5g)のテトラヒドロフラン/メタノール(1:1;25ml)の懸濁液に、N−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドン(2.15g)、n−プロピルアミン(0.97ml)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシン(2.93g)を加え、65℃で16時間撹拌した。反応溶液を室温で冷却し、樹脂をろ取した。得られた樹脂をテトラヒドロフラン(25ml×2回)、メタノール(25ml×2回)およびジクロロメタン(25ml×2回)で洗浄して、化合物(1)を得た。
参考例4:化合物(2)の合成
参考例3で製造した化合物(1)のジクロロメタン(25ml)懸濁液に、酢酸(0.81ml)、水素化トリブチルスズ(1.90ml)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)錯体(270mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応溶液から樹脂をろ取し、ジクロロメタン(25ml×3回)、メタノール(25ml×2回)、ジクロロメタン(25ml×2回)およびジメチルホルムアミド(25ml×3回)で洗浄して、化合物(2)を得た。
参考例5:化合物(3)の合成
参考例4で製造した化合物(2)のジメチルホルムアミド(25ml)懸濁液に、3,5−ジメチル−1−フェニル−4−ホルミルピラゾール(1.41g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.50g)および酢酸(0.2ml)を加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液から樹脂をろ取し、ジメチルホルムアミド(20ml×2回)、ジクロロメタン(20ml×2回)、メタノール(20ml×2回)およびジクロロメタン(20ml×4回)で洗浄して、化合物(3)を得た。
参考例6:化合物(4)の合成
参考例5で製造した化合物(3)を、50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン(25ml)溶液に懸濁し、室温で5分間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた樹脂を再度50%トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン溶液(25ml)に懸濁し、室温で30分間撹拌した。反応溶液からろ取した樹脂を、ジクロロメタン(25ml×4回)、トルエン(25ml×4回)、1.25M酢酸−トルエン溶液(25ml×1回)で洗浄して、化合物(4)を得た。
参考例7:樹脂(5)の合成
9−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ−Rink樹脂(樹脂(4))(5.0g)(1%ジビニルベンゼン共重合体、渡辺化学社製、カタログ番号A00102)をジメチルホルムアミド(50ml×3回)、20%ピペリジン−ジメチルホルムアミド溶液(50ml×2回)で洗浄した。洗浄した樹脂を20%ピペリジン−ジメチルホルムアミド溶液(50ml)に懸濁し、室温で30分間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた樹脂をジメチルホルムアミド(50ml×5回)で洗浄した。洗浄した樹脂のジメチルホルムアミド(20ml)懸濁液に、ぎ酸エチル(30ml)を加え、6時間加熱還流した。室温で冷却後、反応溶液をろ過した。ろ取した樹脂をジメチルホルムアミド(50ml×2回)、ジクロロメタン(50ml×4回)、メタノール(50ml×4回)およびジクロロメタン(50ml×4回)で洗浄し、減圧乾燥して樹脂(5)(4.34g)を得た。
IR(KBr):ν 1693cm−1。
参考例8:樹脂(6)の合成
参考例7で製造した樹脂(4)(4.0g)を用いて、参考例2と同様の操作をし、樹脂(6)(3.56g)を得た。
IR(KBr):ν 2136cm−1。
参考例9:化合物(5)の合成
参考例8で製造した樹脂(6)(1.0g)、N−(6−フェニルヘキシル)−4−ピペリドン(0.44g)、n−プロピルアミン(0.14ml)、およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−ロイシン(0.42g)を用いて、参考例3と同様の操作をし、化合物(5)を得た。
参考例10:化合物(6)の合成
参考例9で製造した化合物(5)の1.5M 2,6−ルチジン−ジクロロメタン(4ml)懸濁液に、1Mトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル−ジクロロメタン溶液(4ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた樹脂を再度、1.5M 2,6−ルチジン−ジクロロメタン溶液(4ml)に懸濁し、1Mトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル−ジクロロメタン溶液(4ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液から樹脂をろ取し、ジクロロメタン(6ml×4回)、メタノール(6ml×4回)、およびトルエン(6ml×5回)で洗浄し、化合物(6)を得た。
実施例1
9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
参考例6で製造した化合物(4)を1.25M酢酸−トルエン溶液(25ml)に懸濁し、90℃で24時間、続いて室温で16時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた樹脂をクロロホルム−メタノール(1:1;20ml×2回)で洗浄した。ろ液と洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学社製、FL60D;クロロホルム:メタノール=30:1)で精製した。得られた残渣のメタノール溶液を、1N塩酸で酸性にした後、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(703mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.68−7.50(m,5H),4.36(s,2H),4.03(dd,J=7.8,5.2Hz,1H),3.83(m,2H),3.64(m,2H),3.47(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.44(s,3H),2.20(m,2H),1.81(m,1H),1.68(m,2H),1.60(m,2H),1.05−0.90(m,9H);
IR(KBr):ν 3424,3215,2960,2873,2492,1671,1645,1554,1501,1468,1418,1370,1330,1297,1243,1148,958,928,754,698cm−1;
MS(MALDI,Pos.,α−CHCA):488(M+Na)+,466(M+H)+,185。
元素分析:計算値(C27H39N5O2・2HCl)C:60.22%、H:7.67%、N:13.00%。
実測値 C:59.89%、H:7.67%、N:12.79%。
実施例2(1)〜2(3)
参考例2で製造した樹脂(3)およびN−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドンを用いて、n−プロピルアミンおよびN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシンの代わりにそれぞれ相当する化合物を用いて、参考例3→参考例4と同様の操作をし、さらに、3,5−ジメチル−1−フェニル−4−ホルミルピラゾールの代わりに相当する化合物を用いて、参考例5→参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例2(1)
9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−2,5−ジオキソ−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.08(d,J=2.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),4.27(s,4H),4.23(s,2H),4.04(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.74(m,2H),3.60−3.35(m,4H),2.43(m,2H),2.15(m,2H),1.90−1.60(m,7H),1.60−1.45(m,2H),1.45−1.30(m,2H),1.30−1.10(m,4H),1.10−0.80(m,5H);
IR(KBr):ν 3436,2926,2852,2511,1675,1645,1591,1511,1418,1374,1294,1261,1068,1050,930,888cm−1;
MS(MALDI,Pos.,α−CHCA):484(M+H)+,149。元素分析:計算値(C28H41N3O4・HCl)C:64.66%、H:8.14%、N:8.08%。
実測値 C:64.00%、H:7.94%、N:7.90%。
実施例2(2)
1−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−2,5−ジオキソ−9−(2−フェニルイミダゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 8.05−7.94(m,3H),7.75−7.60(m,3H),4.59(s,2H),4.05(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),3.88(m,2H),3.65(m,2H),3.51(m,2H),2.68(m,2H),2.19(m,2H),1.90−1.60(m,6H),1.60−1.45(m,3H),1.45−1.30(m,3H),1.30−1.10(m,3H),1.10−0.80(m,5H);
IR(KBr):ν 3423,2927,2854,2664,1672,1644,1421,1373,1177,775,709,688cm−1;
MS(MALDI,Pos.,α−CHCA):492(M+H)+。
元素分析:計算値(C29H41N5O2・2HCl・2.8H2O)C:56.63%、H:7.96%、N:11.39%。
実測値 C:56.90%、H:7.23%、N:10.78%。
実施例2(3)
1−ブチル−3−(2−メチル−1−プロピル)−2,5−ジオキソ−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.40(m,2H),7.18(m,1H),7.11−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.01(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.80(m,2H),3.60−3.35(m,4H),2.46(m,2H),2.18(m,2H),1.80(m,1H),1.70(m,1H),1.54(m,2H),1.37(m,3H),1.00−0.90(m,9H);
IR(KBr):ν 3440,3221,3066,2957,2871,2559,1673,1590,1509,1489,1419,1371,1329,1242,1172,873,693cm−1;
MS(MALDI,Pos.,α−CHCA):478(M+H)+,183。元素分析:計算値(C29H39N3O3・HCl)C:67.75%、H:7.84%、N:8.17%。
実測値 C:67.29%、H:7.70%、N:8.06%。
実施例2(4)
(3S)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルヘキシル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例10で製造した化合物(6)を用いて、実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物(69mg)を得た。
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.18(m,5H),4.02(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.70(m,2H),3.56(m,2H),3.39(m,2H),3.11(m,2H),2.63(dd,J=7.8,7.2Hz,2H),2.48(m,2H),2.17(m,2H),1.95−1.50(m,9H),1.42(m,4H),1.00−0.89(m,9H);
IR(KBr):ν 3435,3205,3082,3026,2935,2870,2493,2361,1674,1454,1417,1370,1331,1155,1071,1004,961,750,700cm−1;
MS(FAB,Pos.,グリセリン−m−ニトロベンジルアルコール):442(M+H)+,232,171,79(basc peak)。
元素分析:計算値(C27H43N3O2・HCl)C:67.83%、H:9.28%、N:8.79%。
実測値 C:67.56%、H:9.50%、N:8.71%。
実施例2(5)
(3R)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルヘキシル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例8で製造した樹脂(6)(1.0g)、N−(6−フェニルヘキシル)−4−ピペリドン(0.44g)、n−プロピルアミン(0.14ml)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−D−ロイシン(0.42g)を用いて、参考例9→参考例10→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物(63mg)を得た。
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.18(m,5H),4.02(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),3.70(m,2H),3.56(m,2H),3.39(m,2H),3.11(m,2H),2.63(dd,J=7.8,7.2Hz,2H),2.48(m,2H),2.17(m,2H),1.95−1.50(m,9H),1.42(m,4H),1.00−0.89(m,9H);
IR(KBr):ν 3441,3204,3082,3026,2935,2870,2660,2499,2413,2361,1674,1455,1417,1370,1330,1267,1205,1154,1070,1003,960,928,899,750,700cm−1;
MS(FAB,Pos.,グリセリン−m−ニトロベンジルアルコール):442(M+H)+(base peak),294,232,202,171,79。
元素分析:計算値(C27H43N3O2・HCl)C:67.83%、H:9.28%、N:8.79%。
実測値 C:67.52%、H:9.51%、N:8.70%。
実施例3(1)〜3(4)
参考例2で製造した樹脂(3)およびN−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドンを用いて、n−プロピルアミンおよびN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシンの代わりにそれぞれ相当する化合物を用いて、参考例3→参考例4と同様の操作をし、さらに3,5−ジメチル−1−フェニル−4−ホルミルピラゾールの代わりに、相当する化合物を用いて、参考例5→参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例3(1)
1−ブチル−9−((3,5−ジメチル−1−フェニル)−4−ピラゾリル)メチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.70−7.48(m,5H),4.35(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.83(m,2H),3.63(m,2H),3.51(m,2H),2.64(m,2H),2.48(s,3H),2.43(s,3H),2.20(m,2H),1.81(m,2H),1.71(m,2H),1.55(m,2H),1.50−1.35(m,4H),1.05−0.90(m,6H)。
実施例3(2)
1−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−2,5−ジオキソ−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.74−7.56(m,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.40(m,2H),7.18(m,1H),7.10−7.00(m,3H),4.33(s,2H),4.04(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),3.80(m,2H),3.60−3.35(m,4H),2.43(m,2H),2.17(m,2H),1.90−1.60(m,7H),1.60−1.45(m,2H),1.45−1.30(m,2H),1.30−1.15(m,4H),1.10−0.80(m,5H)。
実施例3(3)
9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1−ブチル−3−(2−メチル−1−プロピル)−2,5−ジオキソ−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.08(d,J=2.2Hz,1H),7.01(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),4.27(s,4H),4.23(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.72(m,2H),3.55−3.35(m,4H),2.43(m,2H),2.16(m,2H),1.80(m,1H),1.67(m,2H),1.55(m,2H),1.37(m,2H),1.00−0.90(m,9H)。
実施例3(4)
9−(4−ベンジルオキシフェニルメチル)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.54−7.25(m,7H),7.10(m,2H),5.13(s,2H),4.27(s,2H),4.00(dd,J=8.2,4.8Hz,1H),3.72(m,2H),3.55−3.35(m,4H),2.42(m,2H),2.16(m,2H),1.90−1.25(m,7H),1.00−0.90(m,9H)。
実施例4
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルヘキシル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例2で製造した樹脂(3)、N−(6−フェニルヘキシル)−4−ピペリドン、n−ブチルアミンおよびN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシンを用いて、参考例3→参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.30−7.06(m,5H),4.02(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.70(m,2H),3.56(m,2H),3.43(m,2H),3.11(m,2H),2.63(t,J=7.8Hz,2H),2.46(m,2H),2.18(m,2H),1.95−1.50(m,9H),1.50−1.25(m,6H),0.97(m,9H)。
実施例5(1)〜5(12)
N−(6−フェニルヘキシル)−4−ピペリドン、n−プロピルアミンおよびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−ロイシンの代わりにそれぞれ相当する化合物と参考例8で製造した樹脂(6)を用いて、参考例9→参考例10→実施例1と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例5(1)
(3S)−1−(2−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33(m,10H),5.07(s,2H),4.12(m,1H),3.94(m,1H),3.61(m,5H),3.39(m,2H),3.13(m,4H),2.31(m,4H),1.92(m,3H),1.51(m,2H),1.39(m,2H),0.93(t,J=6.4Hz,6H)。
実施例5(2)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33(m,10H),5.06(m,2H),4.07(m,1H),3.86(m,1H),3.76(m,1H),3.63(m,2H),3.37(m,4H),3.12(m,4H),2.43(m,2H),2.21(m,2H),1.86(m,2H),1.55(m,4H),1.37(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例5(3)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33(m,10H),5.06(s,2H),4.07(m,1H),3.86(m,1H),3.76(m,1H),3.63(m,2H),3.37(m,4H),3.12(m,4H),2.43(m,2H),2.21(m,2H),1.86(m,2H),1.55(m,4H),1.37(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例5(4)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(3−フェニルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33(m,5H),7.26(m,5H),5.05(s,2H),4.05(m,1H),3.85−3.30(m,6H),3.12(m,4H),2.73(t,J=7.6Hz,2H),2.44(m,2H),2.13(m,4H),1.85(m,2H),1.54(m,4H),1.38(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例5(5)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(3−フェニルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33(m,5H),7.26(m,5H),5.05(s,2H),4.05(m,1H),3.85−3.30(m,6H),3.12(m,4H),2.73(t,J=7.2Hz,2H),2.44(m,2H),2.13(m,4H),1.85(m,2H),1.54(m,4H),1.38(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例5(6)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(4−フェニルブチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33(m,5H),7.22(m,5H),5.06(s,2H),4.05(m,1H),3.85−3.38(m,6H),3.12(m,4H),2.70(m,2H),2.40(m,2H),2.18(m,2H),1.74(m,6H),1.54(m,4H),1.38(m,2H),0.94(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例5(7)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(4−フェニルブチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33(m,5H),7.22(m,5H),5.06(s,2H),4.05(m,1H),3.85−3.38(m,6H),3.12(m,4H),2.70(m,2H),2.40(m,2H),2.18(m,2H),1.74(m,6H),1.54(m,4H),1.38(m,2H),0.94(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例5(8)
(3S)−1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−ベンジル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.48(m,5H),7.23(m,5H),4.82(m,2H),4.31(s,2H),4.17(dd,J=8.0,4.6Hz,1H),3.72(m,2H),3.40(m,2H),2.52(m,2H),2.08(m,2H),2.00−1.60(m,3H),0.98(d,J=6.0Hz,6H)。
実施例5(9)
(3R)−1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−ベンジル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.48(m,5H),7.23(m,5H),4.82(m,2H),4.31(s,2H),4.17(dd,J=8.0,4.6Hz,1H),3.72(m,2H),3.40(m,2H),2.52(m,2H),2.08(m,2H),2.00−1.60(m,3H),0.98(d,J=6.0Hz,6H)。
実施例5(10)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−(2−フェニル−5−メチルオキサゾール−4−イル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 8.01(m,2H),7.53(m,3H),7.34(m,5H),5.07(s,2H),4.08(dd,J=5.4,4.4Hz,1H),4.00−3.60(m,4H),3.47(m,4H),3.13(m,4H),2.56(m,2H),2.46(s,3H),2.25(m,2H),1.87(m,2H),1.75−1.25(m,6H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例5(11)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−(2−クロロフェニルメチル)オキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33(m,9H),5.17(s,2H),4.08(dd,J=5.2,4.8Hz,1H),3.80(m,2H),3.65(m,3H),3.39(m,3H),3.14(m,4H),2.50(m,2H),2.22(m,2H),1.85(m,2H),1.70−1.20(m,6H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例5(12)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−[3−(3−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル)グアニジノ)プロピル]−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.32(m,5H),7.05(s,2H),4.10(m,1H),3.88(m,1H),3.67(m,3H),3.40(m,4H),3.18(m,4H),2.66(s,6H),2.51(m,2H),2.31(s,3H),2.21(m,2H),1.82(m,2H),1.60(m,4H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例6(1)〜6(32)
参考例2で製造した樹脂(3)、N−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドン、相当するアミン誘導体および相当するアミノ酸誘導体を用いて、参考例3→参考例4と同様の操作をし、さらに相当するアルデヒド誘導体を用いて、参考例5→参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例6(1)
1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.55(m,2H),7.40(m,2H),7.18(m,1H),7.05(m,4H),4.33(s,2H),4.01(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.79(m,2H),3.60−3.30(m,4H),2.46(m,2H),2.17(m,2H),1.95−1.40(m,5H),0.94(m,9H)。
実施例6(2)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.29(s,2H),4.04(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.74(m,2H),3.55−3.35(m,4H),2.41(m,2H),2.15(m,2H),1.85−1.55(m,7H),1.55−1.42(m,3H),1.42−1.30(m,3H),1.30−1.10(m,2H),1.08−0.80(m,5H)。
実施例6(3)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−アリルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),6.06(m,1H),5.41(m,1H),5.28(m,2H),4.59(m,2H),4.28(s,2H),4.04(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),3.77(m,2H),3.55−3.35(m,4H),2.39(m,2H),2.16(m,2H),1.90−1.60(m,7H),1.60−1.45(m,2H),1.45−1.30(m,2H),1.30−1.10(m,3H),1.10−0.80(m,5H)。
実施例6(4)
(3S)−1−プロピル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.65−7.45(m,5H),4.33(s,2H),4.03(dd,J=7.8,5.2Hz,1H),3.85(m,2H),3.62(m,2H),3.44(m,2H),2.59(m,2H),2.43(s,3H),2.41(s,3H),2.20(m,2H),1.81(m,1H),1.71(m,2H),1.64(m,2H),1.00−0.90(m,9H)。
実施例6(5)
(3R)−1−プロピル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.65−7.45(m,5H),4.33(s,2H),4.03(dd,J=7.8,5.2Hz,1H),3.85(m,2H),3.62(m,2H),3.44(m,2H),2.59(m,2H),2.43(s,3H),2.41(s,3H),2.20(m,2H),1.81(m,1H),1.71(m,2H),1.64(m,2H),1.00−0.90(m,9H)。
実施例6(6)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−フェニルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.64−7.44(m,5H),4.36(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.77(m,2H),3.55−3.35(m,4H),2.60−2.30(m,2H),2.17(m,2H),1.95−1.75(m,1H),1.75−1.60(m,2H),1.60−1.45(m,2H),1.45−1.20(m,2H),1.10−0.80(m,9H)。
実施例6(7)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CDCl3):δ 7.45−7.28(m,5H),6.31(m,1H),5.15(s,2H),4.14(m,2H),3.96(m,1H),3.63(m,1H),3.44(m,1H),3.26(m,2H),1.99−1.14(m,11H),1.02−0.88(m,9H)。
実施例6(8)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CDCl3):δ 7.40−7.29(m,5H),5.98(m,1H),5.15(s,2H),4.14(m;2H),4.00(m,1H),3.65(m,1H),3.43(m,1H),3.26(m,2H),2.03−1.81(m,4H),1.80−1.60(m,5H),1.60−1.10(m,10H),1.10−0.85(m,5H)。
実施例6(9)
1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.45−7.12(m,8H),7.10−6.98(m,4H),4.82(m,2H),4.29(s,2H),4.18(dd,J=8.0,4.6Hz,1H),3.73(m,2H),3.42(m,2H),2.65−2.30(m,2H),2.20−2.05(m,2H),2.00−1.60(m,3H),0.98(d,J=6.2Hz,6H)。
実施例6(10)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−プロピル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.10−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.04(dd,J=5.7,4.5Hz,1H),3.93−3.66(m,2H),3.55−3.31(m,4H),2.47−2.09(m,4H),1.92−1.68(m,2H),1.61−1.21(m,6H),1.01−0.90(m,6H)。
実施例6(11)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−メトキシメチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.2Hz,2H),7.17(t,J=7.2Hz,1H),7.09−6.99(m,4H),4.30(s,2H),4.07(t,J=3.0Hz,1H),3.91(m,1H),3.77(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),3.67(m,1H),3.58−3.39(m,4H),3.31(s,3H),3.26(m,1H),2.48−2.13(m,4H),1.65(m,1H),1.53−1.28(m,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例6(12)
1−(1−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.38(dd,J=8.4,7.5Hz,2H),7.16(t,J=7.5Hz,1H),7.08−6.99(m,4H),4.15(s,2H),3.91−3.82(m,1H),3.81−3.65(m,1H),3.64−3.44(m,1H),3.44−3.15(m,3H),2.42−2.00(m,4H),1.88−1.56(m,5H),1.46−1.37(m,3H),0.99−0.85(m,9H)。
実施例6(13)
1−(2−メチルブチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.2Hz,2H),7.17(t,J=7.2Hz,1H),7.08−6.94(m,4H),4.27(s,2H),4.04(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),3.83−3.21(m,6H),2.45−2.12(m,4H),1.92−1.56(m,4H),1.42(m,1H),1.14(m,1H),1.00−0.83(m,12H)。
実施例6(14)
1−(2−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.13−7.04(m,4H),4.28(s,2H),4.04(dd,J=8.1,4.2Hz,1H),3.81−3.54(m,2H),3.52−3.21(m,4H),2.46−2.11(m,4H),2.00−1.57(m,4H),0.94(d,J=6.3Hz,6H),0.90(d,J=6.3Hz,3H),0.90(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例6(15)
1−(2−ジメチルアミノエチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
TLC:Rf 0.87(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.07−6.99(m,4H),4.33(s,2H),4.07(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),3.99−3.63(m,4H),3.53−3.42(m,2H),3.32−3.21(m,2H),2.99(s,3H),2.96(s,3H),2.70−2.49(m,2H),2.30−2.10(m,2H),1.93−1.56(m,3H),0.94(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例6(16)
1−(2−メトキシエチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.09−6.99(m,4H),4.25(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.75−3.34(m,8H),3.31(s,3H),2.48−2.28(m,2H),2.25−2.06(m,2H),1.90−1.57(m,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.93(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例6(17)
1−(2−メチルチオエチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.8Hz,2H),7.17(t,J=7.8Hz,1H),7.08−6.99(m,4H),4.25(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.81−3.49(m,4H),3.48−3.33(m,2H),2.74−2.51(m,2H),2.39−2.10(m,7H),1.90−1.56(m,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例6(18)
1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.15(m,5H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),6.96(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),4.80(m,2H),4.25(s,4H),4.21−4.10(m,3H),3.80−3.55(m,2H),3.50−3.30(m,2H),2.60−2.25(m,2H),2.20−2.00(m,2H),2.00−1.60(m,3H),0.98(d,J=6.4Hz,6H)。
実施例6(19)
1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ベンジルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.50−7.15(m,12H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),5.12(s,2H),4.81(m,2H),4.24(s,2H),4.17(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),3.70−3.55(m,2H),3.50−3.35(m,2H),2.60−2.25(m,2H),2.20−2.00(m,2H),2.00−1.60(m,3H),0.98(d,J=6.0Hz,6H)。
実施例6(20)
1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.70−7.45(m,5H),7.40−7.15(m,5H),4.92(m,2H),4.29(s,2H),4.20(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),3.90−3.65(m,2H),3.65−3.45(m,2H),2.85−2.50(m,2H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),2.20−2.00(m,2H),2.00−1.60(m,3H),1.00(d,J=5.4Hz,6H)。
実施例6(21)
1−(3−メチルフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.18(t,J=7.8Hz,1H),7.10−6.85(m,6H),4.77(m,2H),4.25(s,4H),4.19(m,3H),3.68(m,2H),3.40(m,2H),2.60−2.30(m,2H),2.29(s,3H),2.20−2.00(m,2H),2.00−1.60(m,3H),0.99(d,J=6.2Hz,6H)。
実施例6(22)
1−(3−メチルフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.70−7.45(m,5H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.10−7.00(m,3H),4.88(s,2H),4.31(s,2H),4.20(dd,J=8.2,4.8Hz,1H),3.76(m,2H),3.60(m,2H),2.90−2.50(m,2H),2.47(s,3H),2.41(s,3H),2.30(s,3H),2.10(m,2H),1.88(m,1H),1.85−1.65(m,2H),1.00(d,J=5.8Hz,6H)。
実施例6(23)
1−(1−メチルブチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.49,0.56(クロロホルム:メタノール=10:1);NMR(CD3OD):δ 7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.08−6.99(m,4H),4.26(s,2H),3.97−3.79(m,2H),3.78−3.60(m,1H),3.54−3.33(m,3H),2.47−2.29(m,2H),2.26−2.03(m,3H),1.87−1.71(m,1H),1.70−1.53(m,3H),1.48−1.16(m,5H),1.02−0.90(m,9H)。
実施例6(24)
1−(3−メチルブチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.10−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.00(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),3.90−3.71(m,2H),3.56−3.34(m,4H),2.46−2.29(m,2H),2.28−2.10(m,2H),1.90−1.56(m,4H),1.55−1.32(m,2H),1.04−0.85(m,12H)。
実施例6(25)
1−(2−メトキシフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−((3,5−ジメチル−1−フェニル)−4−ピラゾリル)メチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ 7.59−7.41(m,5H),7.26−7.17(m,1H),6.99−6.84(m,3H),4.74(brs,2H),4.27(s,2H),4.19(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.90−3.68(m,2H),3.62−3.45(m,2H),2.60−2.14(m,4H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),2.00−1.63(m,3H),0.99(d,J=6.3Hz,6H)。
実施例6(26)
1−(3−メトキシフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−((3,5−ジメチル−1−フェニル)−4−ピラゾリル)メチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ 7.65−7.48(m,5H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),6.85−6.80(m,2H),6.77(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),4.90(brs,2H),4.31(s,2H),4.20(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),3.84−3.65(m,2H),3.75(s,3H),3.65−3.48(m,2H),2.84−2.56(m,2H),2.47(s,3H),2.40(s,3H),2.19−2.03(m,2H),2.00−1.65(m,3H),0.99(d,J=6.3Hz,6H)。
実施例6(27)
1−(2−メチルフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ 7.63−7.46(m,5H),7.18−7.06(m,3H),6.99−6.91(m,1H),4.81(brs,2H),4.29(s,2H),4.20(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),3.90−3.66(m,2H),3.63−3.57(m,2H),2.75−2.40(m,2H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),2.38(s,3H),2.30−2.10(m,2H),2.00−1.65(m,3H),0.99(d,J=6.3Hz,6H)。
実施例6(28)
1−(3−メチルフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ 7.53−7.46(m,2H),7.42−7.36(m,2H),7.22−7.14(m,2H),7.06−6.96(m,7H),4.85−4.65(m,2H),4.28(s,2H),4.18(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),3.80−3.62(m,2H),3.50−3.30(m,2H),2.58−2.25(m,2H),2.29(s,3H),2.18−2.04(m,2H),1.95−1.62(m,3H),0.98(d,J=6.3Hz,6H)。
実施例6(29)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(5−エチルチオフェン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ 7.17(d,J=3.6Hz,1H),6.85(d,J=3.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.88−3.72(m,2H),3.58−3.45(m,2H),3.43−3.33(m,2H),2.87(q,J=7.5Hz,2H),2.50−2.30(m,2H),2.30−2.08(m,2H),1.83−1.10(m,17H),1.31(t,J=7.5Hz,3H),1.05−0.85(m,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例6(30)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(5−エチルフラン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ 6.63(d,J=3.0Hz,1H),6.14(d,J=3.0Hz,1H),4.39(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.90−3.70(m,2H),3.55−3.40(m,2H),3.40−3.35(m,2H),2.69(q,J=7.5Hz,2H),2.50−2.30(m,2H),2.30−2.10(m,2H),1.85−1.05(m,17H),1.25(t,J=7.5Hz,3H),1.05−0.85(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例6(31)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.44−7.35(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.10−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.16−4.00(m,2H),3.75−3.40(m,5H),3.26−3.09(m,1H),2.56−2.08(m,4H),1.82−1.60(m,2H),1.50−1.30(m,3H),1.05−0.89(m,9H)。
実施例6(32)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.44−7.35(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.10−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.16−4.00(m,2H),3.75−3.40(m,5H),3.26−3.09(m,1H),2.56−2.08(m,4H),1.82−1.60(m,2H),1.50−1.30(m,3H),1.05−0.89(m,9H)。
実施例7
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−アリルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
参考例8で製造した樹脂(6)、N−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドン、n−プロピルアミンおよびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−N’−(ベンジルオキシカルボニル)−L−リジンを用いて、参考例9→参考例10→実施例1と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル:ヘキサン=4:1);
NMR(CD3OD):δ 7.35(m,5H),6.40(m,1H),5.96(ddt,J=17.2,10.2,5.6Hz,1H),5.34(m,1H),5.24(m,1H),5.12(s,2H),4.88(m,1H),4.62(m,2H),4.10(m,2H),4.00(m,1H),3.75(m,1H),3.36(m,2H),3.18(m,3H),1.94(m,6H),1.51(m,6H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例8
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例7で製造した化合物を用いて、参考例4と同様の操作をし、さらに陽イオン交換樹脂およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.20(m,10H),5.06(s,2H),4.03(t,J=5.0Hz,1H),3.55−3.18(m,4H),3.12(t,J=6.6Hz,2H),3.08−2.98(m,2H),2.20−1.70(m,6H),1.70−1.20(m,6H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例8(1)
1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
N−(t−ブチルオキシカルボニル)−N’−(ベンジルオキシカルボニル)−L−リジンの代わりにN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシンを用いて、実施例7→実施例8と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=18:2:1);
NMR(CD3OD):δ 3.99(d,J=7.8,4.4Hz,1H),3.50−3.20(m,4H),3.05−2.85(m,2H),2.10−1.75(m,5H),1.75−1.40(m,4H),1.00−0.85(m,9H)。
実施例9
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例6(7)で製造した化合物(202mg)のメタノール(5ml)溶液に、5%パラジウム−炭素(20mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)を通してろ過し、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(127mg)を得た。
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR(CD3OD):δ 3.97(dd,J=7.8Hz,4.5Hz,1H),3.48−3.22(m,4H),3.00−2.90(m,2H),2.12−1.60(m,11H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例9(1)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例6(7)で製造した化合物の代わりに、実施例6(8)で製造した化合物を用いて、実施例9と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR(CD3OD):δ 4.00(dd,J=7.8Hz,4.5Hz,1H),3.46−3.24(m,4H),3.03−2.92(m,2H),2.08−1.08(m,19H),1.05−0.84(m,5H)。
実施例10
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(4−ジヒドロキシボランフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例8で製造した化合物(70mg)を1%酢酸のジメチルホルムアミド溶液(2ml)に溶解した。この溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(46mg)と4−ホルミルフェニルボロン酸(30mg)を加えた。反応混合物を室温で46時間撹拌した。反応混合物に10%酢酸のメタノール溶液を加えた。この溶液を、陽イオン交換樹脂(ボンドエルート−SCX、バリアン社、0.6mmol/g、500mg/3ml)に通し、メタノールで洗浄した。さらに、10%トリエチルアミンのメタノール溶液で溶出した。この10%トリエチルアミンのメタノール溶液で溶出した溶液だけを濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→30:1→10:1)によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(45mg)を得た。
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.73(br,2H),7.52(br,2H),7.32(m,5H),5.03(s,2H),4.36(s,2H),4.05(t,J=4.8Hz,1H),3.81(m,2H),3.46(m,3H),3.10(t,J=6.6Hz,2H),2.37(br,2H),2.22(br,2H),1.92−1.66(m,2H),1.60−1.28(m,7H),0.91(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例10(1)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(1,3−ベンゾジオキサラン−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
4−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに、2,3−(メチレンジオキシ)ベンゾアルデヒドを用いて、実施例10と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.32(m,5H),6.96(m,3H),6.05(s,2H),5.04(s,2H),4.33(s,2H),4.05(t,J=4.5Hz,1H),3.98−3.54(m,2H),3.53(m,2H),3.38(m,3H),3.11(t,J=6.6Hz,2H),2.37(br,2H),2.22(br,2H),1.98−1.76(m,2H),1.61−1.28(m,5H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例11
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例9で製造した化合物(315mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル メチル ケトン(285mg)、トリエチルアミン(0.354ml)、四塩化チタンのジクロロメタン溶液(1.0M溶液、0.63ml)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(133mg)のメタノール(2ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学、BW235;クロロホルム:メタノール=50:1)によって精製した。得られた残渣をメタノールに溶解し、1N塩酸水溶液で酸性にし、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(176mg)を得た。
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),4.40(q,J=6.9Hz,1H),4.26(s,4H),3.98(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),3.82−3.17(m,6H),2.55−2.04(m,4H),1.87−1.28(m,10H),1.04−0.85(m,9H)。
実施例11(1)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1−(4−フェニルオキシフェニル)エチル)−1,4,9−トリナザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
1,4−ベンゾジオキサン−6−イル メチル ケトンの代わりに、4−フェノキシアセトフェノンを用いて、実施例11と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.58,0.62(クロロホルム:メタノール=10:1);NMR(CD3OD):δ 7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.09−7.01(m,4H),4.48(m,1H),3.98(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.80−3.17(m,6H),2.56−2.28(m,2H),2.28−2.03(m,2H),1.88−1.24(m,7H),1.76(d,J=6.9Hz,3H),1.04−0.86(m,9H)。
実施例12
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例9で製造した化合物の代わりに、実施例9(1)で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.02(d,J=1.8Hz,1H),6.96(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),4.39(m,1H),4.26(s,4H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.80−3.20(m,6H),2.50−2.02(m,4H),1.82−1.13(m,18H),1.04−0.83(m,5H)。
実施例13
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−アリル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例7で製造した化合物(225mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(51mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、陽イオン交換樹脂(ボンドエルート−SCX、バリアン社、0.6mmol/g、500mg/3ml)に通し、メタノールで洗浄した。さらに、10%トリエチルアミンのメタノール溶液(20ml)で溶出した。この10%トリエチルアミンのメタノール溶液で溶出した溶液だけを濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(122mg)を得た。
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.34(m,5H),6.00(m,1H),5.62(m,1H),5.61(m,1H),5.06(s,2H),4.07(t,J=5.2Hz,1H),3.77(m,4H),3.44(m,4H),3.12(t,J=6.6Hz,2H),2.39(m,2H),2.20(m,2H),1.84(m,2H),1.54(m,4H),1.37(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例14
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−アミノブチル)−9−フェニルエチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例6(7)で製造した化合物の代わりに、実施例5(11)で製造した化合物を用いて、実施例9と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:5:1);
NMR(CD3OD):δ 7.23(m,5H),4.05(t,J=5.2Hz,1H),3.42(m,2H),2.98(m,3H),2.81(m,3H),2.65(m,4H),2.16(m,2H),1.99(m,1H),1.89(m,3H),1.53(m,3H),1.48(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例15
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−(4−フェニル)フェニルカルボニル)アミノブチル)−9−フェニルエチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例14で製造した化合物(42mg)のジクロロエタン(2ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(35μl)と4−フェニルベンゾイルクロライド(33mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、陽イオン交換樹脂(ボンドエルートーSCX、バリアン社、0.6mmol/g、500mg/3ml)に通し、メタノールで洗浄した。さらに、10%トリエチルアミンのメタノール溶液(20ml)で溶出した。この10%トリエチルアミンのメタノール溶液で溶出した溶液だけを濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:0→10:1)によって精製した。得られた生成物に4N塩酸の酢酸エチル溶液を加え、以下の物性値を有する本発明化合物(66mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J=7.2Hz,2H),7.45(t,J=7.2Hz,2H),7.39−7.26(m,6H),4.11(m,1H),3.86−3.71(m,2H),3.63−3.53(m,2H),3.45−3.30(m,4H),3.07(m,2H),2.42(br,2H),2.19(m,2H),1.99−1.78(m,2H),1.68−1.28(m,7H),0.86(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例16
ヨウ化 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−メチル−9−(1−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)エチル)−1,4,−ジアザ−9−アゾニアスピロ[5.5]ウンデカン
実施例2(1)で製造した化合物(50mg)のクロロホルム(2ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム(2ml)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物の水層を除いた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のアセトン(2ml)溶液に、ヨウ化メチル(118μl)加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルによって固化させ、以下の物性値を有する本発明化合物(58mg)を得た。
TLC:Rf 0.23(酢酸エチル:酢酸:水=8:1:1);
NMR(CD3OD):δ 7.10−6.90(m,3H),4.60+4.49(s+s,2H),4.29(s,4H),4.20−4.00(m,3H),3.70−3.35(m,4H),3.11+2.99(s+s,3H),2.80−2.30(m,2H),2.30−2.00(m,2H),1.90−1.10(m,15H),1.10−0.80(m,5H)。
実施例17
(3S)−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−2,5−ジオキソ−9−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5,5]ウンデカン
実施例8で製造した化合物(0.01g)の2−プロパノール(0.4ml)溶液に、スチレンオキシド(10μl)を加えた。反応混合物を4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を予めメタノール(3mL)で洗浄したイオン交換樹脂(OASIS MCX、Waters、60mg)に吸着させた。メタノール(2mL)で洗浄後、10%トリエチルアミン−メタノール溶液(2mL)で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(13mg)を得た。
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.20(m,10H),5.06(s,2H),4.03(m,1H),3.40(m,2H),3.12(m,2H),3.10−2.60(m,6H),2.50(m,1H),2.40−2.00(m,2H),2.00−1.70(m,4H),1.70−1.20(m,6H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例18
(3S)−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−2,5−ジオキソ−9−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5,5]ウンデカン
実施例8で製造した化合物(0.01g)のジメチルホルムアミド(0.4ml)溶液に、トリエチルアミン(6μl)、フェナシルブロミド(9mg)を加えた。反応混合物液を室温にて24時間放置した。反応混合物に、酢酸(0.4ml)を加えて酸性にした。反応混合物を予めメタノール(6mL)で洗浄したイオン交換樹脂(OASIS MCX、Waters、120mg)に吸着させた。メタノール(2ml)で洗浄後、10%トリエチルアミン−メタノール溶液(4ml)で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(12mg)を得た。
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 8.01(m,2H),7.54(m,3H),7.33(m,5H),5.05(s,2H),4.02(m,1H),4.00(s,2H),3.44(m,2H),3.12(t,J=6.6Hz,2H),2.95(m,2H),2.40−2.10(m,2H),2.00−1.70(m,5H),1.68−1.20(m,7H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例19
(3S)−1−(2−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−メチル−9−アリルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
参考例8で製造した樹脂(6)(300mg)のテトラヒドロフラン(1.5ml)とメタノール(1.5ml)の懸濁液に、室温でN−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドン(403mg)、イソブチルアミン(0.22ml)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−アラニン(381mg)を加えた。反応混合物を65℃で20時間撹拌した。反応溶液を室温で冷却し、樹脂をろ取した。得られた樹脂をテトラヒドロフラン(3ml×4回)および塩化メチレン(3ml×5回)で洗浄し、乾燥して、樹脂(384mg)を得た。得られた樹脂(146mg)の1.5M 2,6−ルチジン−塩化メチレン(2ml)懸濁液に、1Mトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル−塩化メチレン溶液(2ml)を加え、室温で30分撹拌した。反応溶液をろ過し、塩化メチレン(2ml×3回)で洗浄した。得られた樹脂を再度、1.5M 2,6−ルチジン−塩化メチレン溶液(2ml)に懸濁し、1Mトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル−塩化メチレン溶液(2ml)を加え、室温で30分撹拌した。反応溶液から樹脂をろ取し、塩化メチレン(2ml×4回)、メタノール(2ml×4回)、および塩化メチレン(2ml×4回)で洗浄し、乾燥し、樹脂を得た。得られた樹脂を1.25M酢酸−トルエン溶液(2ml)に懸濁した。反応混合物を90℃で20時間撹拌した。反応混合物をろ過し、トルエン(2ml×3回)およびメタノール(2ml×4回)で洗浄した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(19mg)を得た。
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS(ESI,Pos.,20V):388(M+H)+;
HPLC条件:F;
HPLC保持時間:3.40分;
NMR(CD3OD):δ 5.98(ddt,J=15.8,10.4,5.4Hz,1H),5.30(m,1H),5.21(m,1H),4.59(m,2H),4.20−4.00(m,3H),3.85−3.60(m,2H),3.41(dd,J=14.2,8.0Hz,1H),3.18(dd,J=14.2,7.2Hz,1H),2.10−1.70(m,5H),1.43(d,J=6.8Hz,3H),0.89(t,J=6.2Hz,6H)。
実施例19(1)
(3S)−1−(2−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−メチル−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・酢酸塩
参考例8で製造した樹脂(6)(200mg)、N−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン(252mg)、イソブチルアミン(0.123ml)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−アラニン(235mg)を用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(50mg)を得た。
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS(ESI,Pos.,20V):358(M+H)+;
HPLC条件:F;
HPLC保持時間:3.14分;
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.20(m,5H),4.15(q,J=6.8Hz,1H),3.65(m,1H),3.55−3.35(m,3H),3.25−3.05(m,3H),3.05−2.90(m,3H),2.50−2.05(m,4H),1.98(s,3H),1.92(m,1H),1.43(d,J=6.8Hz,3H),0.92(t,J=6.4Hz,6H)。
実施例19(2)
(3S)−1−(2−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・酢酸塩
参考例8で製造した樹脂(6)(200mg)、N−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン(252mg)、イソブチルアミン(0.123ml)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−N’−(ベンジルオキシカルボニル)−L−リジン(472mg)を用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(71mg)を得た。
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS(ESI,Pos.,20V):549(M+H)+;
HPLC条件:F;
HPLC保持時間:3.49分;
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.20(m,10H),5.06(s,2H),4.10(m,1H),3.67(m,1H),3.60−3.40(m,3H),3.28−3.05(m,5H),3.05−2.90(m,3H),2.50−2.10(m,4H),1.98(s,3H),2.05−1.70(m,3H),1.65−1.20(m,4H),0.92(t,J=6.2Hz,6H)。
実施例19(3)
(3S)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2,5−ジオキソ−3−メチル−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二酢酸塩
参考例8で製造した樹脂(6)(200mg)、N−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン(252mg)、4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(0.253ml)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−アラニン(235mg)を用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(41mg)を得た。
TLC:Rf 0.10(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS(ESI,Pos.,20V):475(M+H)+;
HPLC条件:F;
HPLC保持時間:3.09分;
NMR(CD3OD):δ 7.47(m,5H),7.40−7.20(m,5H),4.19(s,2H),4.00(q,J=6.8Hz,1H),3.80−3.53(m,4H),3.53−3,35(m,4H),3.30−3.15(m,2H),3.15−2.90(m,3H),2,55−2.30(m,3H),2.30−2.00(m,2H),1.98(s,6H),1.85−1.70(m,3H),1.42(d,J=7.0Hz,3H)。
実施例19(4)
(3S)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二酢酸塩
参考例8で製造した樹脂(6)(200mg)、N−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン(252mg)、4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(0.253ml)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−N’−(ベンジルオキシカルボニル)−L−リジン(472mg)を用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(33mg)を得た。
TLC:Rf 0.12(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS(ESI,Pos.,20V):666(M+H)+;
HPLC条件:F;
HPLC保持時間:3.36分;
NMR(CD3OD):δ 7.46(m,5H),7.40−7.20(m,10H),5.03(s,2H),4.19(s,2H),3.99(m,1H),3.80−3.40(m,6H),3.30−2.85(m,9H),2.50−2.10(m,6H),1.98(s,6H),1.95−1.60(m,4H),1.60−1.40(m,4H)。
実施例19(5)
(3S)−1−(2,2−ジフェニルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−メチル−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・酢酸塩
参考例8で製造した樹脂(6)(200mg)、N−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン(252mg)、2,2−ジフェニルプロピルアミン(307mg)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−アラニン(235mg)を用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(22mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS(ESI,Pos.,20V):496(M+H)+;
HPLC条件:F;
HPLC保持時間:3.58分;
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.10(m,15H),4.79(m,1H),4.16(m,1H),3.93(m,1H),3.71(s,2H),3.23(m,1H),3.10−2.80(m,5H),1.98(s,3H),1.95−1.82(m,2H),1.70−1.15(m,1H),1.58(s,3H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),0.70(m,1H)。
実施例19(6)
(3S)−1−(2,2−ジフェニルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・酢酸塩
参考例8で製造した樹脂(6)(200mg)、N−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン(252mg)、2,2−ジフェニルプロピルアミン(307mg)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−N’−(ベンジルオキシカルボニル)−L−リジン(472mg)を用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(18mg)を得た。
MS(ESI,Pos.,20V):687(M+H)+;
HPLC条件:F;
HPLC保持時間:3.80分;
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.00(m,20H),5.06(s,2H),4.16(m,1H),3.93(m,1H),3.70(s,2H),3.55(m,1H),3.30−3.10(m,2H),3.10−2.80(m,6H),1.98(s,3H),1.95−1.85(m,2H),1.80(s,3H),1.70−1.30(m,8H)。
実施例19(7)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−ベンジルオキシフェニルメチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・酢酸塩
参考例8で製造した樹脂(6)(0.5g)、N−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン(0.32g)、n−プロピルアミン(0.13ml)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)−O−ベンジル−L−チロシン(0.58g)を用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(68mg)を得た。
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.50−7.10(m,10H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),5.07(s,2H),4.31(m,1H),3.68(m,1H),3.40(m,1H),3.28−3.13(m,4H),3.13−2.80(m,6H),2.30−2.00(m,2H),1.80−1.35(m,4H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例19(H1−1)〜19(H13−62)
参考例8で製造した樹脂(6)、相当する4−ピペリドン誘導体、相当するアミン誘導体および相当するアミノ酸誘導体を用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の表1A−1〜13A−9に化合物名を示し、表1B−1〜13B−7に構造式を示した本発明化合物を得た。また、それらの本発明化合物の物性値を、以下の表1C−1〜13C−3に示した。
本明細書の表中、
X1は、R1の結合部位を表わし、
X2は、R2の結合部位を表わし、
X3は、R3の結合部位を表わし、
X4は、R4の結合部位を表わし、
X5は、R5の結合部位を表わす。
例えば、実施例19(H1−1)の構造式は、以下のように表わされる。
さらに、本明細書の表中の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の測定条件を以下に示した。
条件A
使用したカラム:YMC−Pack FL−ODS、50×4.6mmI.D.、S−5um、120A
使用した流速:1mL/min
使用した溶媒
A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液
B液:メタノール
測定開始後2分間はA液とB液の混合比を90/10に固定した。その後20分間でA液とB液の混合比を20/80に直線的に変えた。その後5分間A液とB液の混合比を20/80に固定した。その後1分間でA液とB液の混合比を90/10に直線的に変えた。
条件B
使用したカラム:YMC−Pack FL−ODS、50×4.6mmI.D.、S−5um、120A
使用した流速:1mL/min
使用した溶媒
A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液
B液:メタノール
測定開始後2分間はA液とB液の混合比を80/20に固定した。その後20分間でA液とB液の混合比を20/80に直線的に変えた。その後5分間A液とB液の混合比を20/80に固定した。その後1分間でA液とB液の混合比を80/20に直線的に変えた。
条件C
使用したカラム:YMC−Pack FL−ODS、50×4.6mmI.D.、S−5um、120A
使用した流速:1mL/min
使用した溶媒
A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液
B液:メタノール
測定開始後1分間はA液とB液の混合比を90/10に固定した。その後16分間でA液とB液の混合比を10/90に直線的に変えた。その後1分間A液とB液の混合比を10/90に固定した。その後1分間でA液とB液の混合比を90/10に直線的に変えた。
条件D
使用したカラム:YMC−Pack FL−ODS、50×4.6mmI.D.、S−5um、120A
使用した流速:1mL/min
使用した溶媒
A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液
B液:メタノール
測定開始時A液とB液の混合比を90/10にした。その後16分間でA液とB液の混合比を10/90に直線的に変えた。その後0.5分間A液とB液の混合比を10/90に固定した。その後0.5分間でA液とB液の混合比を90/10に直線的に変えた。
条件E
使用したカラム:YMC−Pack FL−ODS、50×4.6mmI.D.、S−5um、120A
使用した流速:3mL/min
使用した溶媒
A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液
B液:メタノール
測定開始時A液とB液の混合比を90/10にした。その後5分間でA液とB液の混合比を10/90に直線的に変えた。その後0.5分間A液とB液の混合比を10/90に固定した。その後0.1分間でA液とB液の混合比を90/10に直線的に変えた。
条件F
使用したカラム:XterraTM MSC185um、4.6x50mmI.D.
使用した流速:3mL/min
使用した溶媒
A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液
B液:0.1%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液
測定開始後0.5分間はA液とB液の混合比を95/5に固定した。その後2.5分間でA液とB液の混合比を0/100に直線的に変えた。その後0.5分間A液とB液の混合比を0/100に固定した。その後0.01分間でA液とB液の混合比を95/5に直線的に変えた。
実施例20
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(ベンジルカルボニルアミノ)ブチル)−9−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例8で製造した化合物(0.01g)のジクロロエタン(0.2ml)溶液に、2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(0.013g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.015g)、ジメチルホルムアミド(0.2ml)を加えた。反応混合物を室温で50時間撹拌した。反応混合物を予めメタノール(3ml)で洗浄したイオン交換樹脂(OASIS MCX、Waters、60mg)に吸着させた。メタノール(2ml)で洗浄し、10%トリエチルアミン−メタノール溶液(2ml)で溶出した。溶出液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(4.4mg)を得た。
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33(m,5H),6.21(s,2H),5.05(s,2H),4.00(m,1H),3.80(s,9H),3.59(s,2H),3.40(m,2H),3.11(t,J=6.6Hz,2H),3.05−2.75(m,4H),2.40−2.00(m,2H),2.00−1.70(m,4H),1.65−1.25(m,6H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例20(1)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(ベンジルカルボニルアミノ)ブチル)−9−(2,2−ジメチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例8で製造した化合物(0.01g)とピバルアルデヒド(8μl)を用いて、実施例20と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(2.5mg)を得た。
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.33(m,5H),5.06(s,2H),4.02(m,1H),3.50−3.30(m,2H),3.20−3.00(m,4H),3.00−2.60(m,4H),2.20−2.00(m,2H),1.90−1.70(m,3H),1.70−1.20(m,7H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)、0.90(s,9H)。
実施例20(H14−1)〜20(H15−77)
実施例8または8(1)で製造した化合物と相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例20と同様の操作をし、以下の表14A−1〜15A−10に化合物名を示し、表14B−1〜15B−12に構造式を示した本発明化合物を得た。また、それらの本発明化合物の物性値を、以下の表14C−1〜15C−3に示した。
実施例21
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(ベンジルカルボニルアミノ)ブチル)−9−(3−フェニルプロパノイル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例8で製造した化合物(0.01g)のジクロロエタン(0.2ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(6μl)、3−フェニルプロパノイルクロライド(5μl)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をアミノメチル化ポリスチレン−2%ジビニルベンゼン共重合樹脂(NovaBiochem、AM Resin、50mg)に加え、ジクロロエタンで洗浄し、ろ過した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(14mg)を得た。
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.10(m,10H),5.06(s,2H),4.03(m,1H),3.70−3.55(m,2H),3.28−3.00(m,5H),3.00−2.80(m,3H),2.80−2.60(m,2H),2.00−1.65(m,6H),1.65−1.40(m,6H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例21(1)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(ベンジルカルボニルアミノ)ブチル)−9−ベンゼンスルホニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例8で製造した化合物(0.01g)、ジイソプロピルエチルアミン(6μl)ベンゼンスルホニルクロライド(4.5μl)を用いて、実施例21と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(16mg)を得た。
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.80(m,2H),7.63(m,3H),7.33(m,5H),5.04(s,2H),3.98(t,J=4.8Hz,1H),3.60−3.35(m,2H),3.28−2.90(m,6H),2.20−1.65(m,6H),1.65−1.20(m,6H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例21(2)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(ベンジルカルボニルアミノ)ブチル)−9−ベンジルアミノカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例8で製造した化合物(0.01g)とベンジルイソシアネート(4μl)を用いて、実施例21と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(16mg)を得た。
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.10(m,10H),5.05(s,2H),4.37(s,2H),4.10−3.90(m,3H),3.60−3.45(m,2H),3.30−3.00(m,4H),2.10−1.70(m,6H),1.65−1.20(m,6H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例21(H16−1)〜21(H19−71)
実施例8または8(1)で製造した化合物と相当する酸クロライド誘導体、スルホニルクロライド誘導体またはイソシアネート誘導体を用いて、実施例21、21(1)または21(2)と同様の操作をし、以下の表16A−1〜19A−9に化合物名を示し、表16B−1〜19B−11に構造式を示した本発明化合物を得た。また、それらの本発明化合物の物性値を、以下の表16C−1〜19C−3に示した。
実施例22
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(3−フェニルプロパノイル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例14で製造した化合物(5mg)のジクロロエタン(0.5ml)溶液に、ピリジン(2μl)、3−フェニルプロパノイルクロライド(4μl)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、予めメタノール(3ml)で洗浄したイオン交換樹脂(OASIS MCX、Waters、60mg)に吸着させた。メタノール(2ml)で洗浄し、10%トリエチルアミン−メタノール溶液(2ml)で溶出した。溶出液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(1.6mg)を得た。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.10(m,10H),4.03(m,1H),3.60−3.30(m,2H),3.14(m,2H),3.06−2.90(m,3H),2.90−2.75(m,4H),2.75−2.60(m,3H),2.45(t,J=7.4Hz,2H),2.30−2.00(m,2H),2.00−1.70(m,4H),1.70−1.20(m,6H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例22(1)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−ベンゼンスルホニルアミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例14で製造した化合物(5mg)、ピリジン(2μl)、ベンゼンスルホニルクロライド(3μl)を用いて、実施例22と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(4.4mg)を得た。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.84(m,2H),7.59(m,3H),7.34−7.10(m,5H),4.01(t,J=5.0Hz,1H),3.55−3.30(m,2H),3.05−2.90(m,3H),2.90−2.75(m,4H),2.75−2.60(m,3H),2.30−2.00(m,2H),1.96(m,2H),1.88−1.70(m,2H),1.70−1.20(m,6H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例22(2)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルカルバモイル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例14で製造した化合物(5mg)、ベンジルイソシアネート(3μl)を用いて、実施例22と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(7mg)を得た。
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ 7.40−7.10(m,10H),4.30(s,2H),4.04(t,J=5.0Hz,1H),3.55−3.30(m,2H),3.15(t,J=6.6Hz,3H),3.05−2.90(m,3H),2.90−2.75(m,3H),2.75−2.60(m,2H),2.35−2.05(m,2H),2.02−1.70(m,4H),1.70−1.20(m,6H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例22(H20−1)〜22(H21−77)
実施例14で製造した化合物と相当する酸クロライド誘導体、スルホニルクロライド誘導体またはイソシアネート誘導体を用いて、実施例22、22(1)または22(2)と同様の操作をし、以下の表20A−1〜21A−11に化合物名を示し、表20B−1〜21B−12に構造式を示した本発明化合物を得た。また、それらの本発明化合物の物性値を、以下の表20C−1〜21C−3に示した。
実施例23
1−シクロプロピルメチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェノキシフェニル)−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・酢酸塩
参考例2で製造した樹脂(3)(0.5g)のテトラヒドロフラン/メタノール(1:1;5ml)の懸濁液に、N−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドン(0.396g)、シクロプロピルメチルアミン(0.189ml)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシン(0.542g)を加え、65℃で18時間撹拌した。反応溶液を室温で冷却し、樹脂をろ取した。得られた樹脂をジメチルホルムアミド(5ml×2回)、塩化メチレン(5ml×2回)、メタノール(5ml×2回)および塩化メチレン(5ml×2回)で洗浄した。得られた樹脂の塩化メチレン(5ml)懸濁液に、酢酸(0.149ml)、水素化トリブチルスズ(0.351ml)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)錯体(50mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応溶液から樹脂をろ取し、塩化メチレン(5ml×4回)およびジメチルホルムアミド(5ml×3回)で洗浄した。得られた樹脂1%酢酸‐ジメチルホルムアミド溶液(5ml)に懸濁し、そこに4−フェニルオキシベンゾアルデヒド(0.252g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.277g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液から樹脂をろ取し、メタノール(5ml×1回)、ジメチルホルムアミド(5ml×3回)、メタノール(5ml×4回)および塩化メチレン(5ml×4回)で洗浄した。得られた樹脂を、50%トリフルオロ酢酸−塩化メチレン(5ml)溶液に懸濁し、室温で5分間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた樹脂を再度50%トリフルオロ酢酸−塩化メチレン溶液(5ml)に懸濁し、室温で30分間撹拌した。反応溶液からろ取した樹脂を、塩化メチレン(5ml×3回)、1.25M酢酸−トルエン溶液(5ml×3回)で洗浄した。得られた樹脂を1.25M酢酸−トルエン溶液(5ml)に懸濁し、90℃で23時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた樹脂をクロロホルム−メタノール(1:1;2ml×2回)で洗浄した。ろ液と洗浄液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(274mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ 7.49(m,2H),7.40(m,2H),7.18(m,2H),7.04(m,3H),4.33(s,2H),4.04(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),3.78(m,2H),3.52(m,2H),3.35(m,2H),2.45−2.10(m,4H),1.98(s,3H,CH3COOH),1.97−1.58(m,4H),0.94(d,J=6.0Hz,6H),0.51(m,2H),0.36(m,2H)。
実施例23(1)
1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェノキシフェニル)−1,3,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン酢酸塩
参考例2で製造した樹脂(3)(0.5g)、N−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドン(0.396g)、チオフェン−2−イルメチルアミン(0.205ml)およびN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシン(0.542g)、4−フェニルオキシベンゾアルデヒド(0.252g)を用いて、実施例23と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(274mg)を得た。
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ 7.48(m,2H),7.39(m,2H),7.28(m,1H),7.18(m,2H),7.04(m,4H),6.91(m,1H),4.86(s,2H),4.32(s,2H),4.12(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),3.77(m,2H),3.49(m,2H),2.60−2.30(m,2H),2.19(m,2H),1.98(s,3H),1.97−1.58(m,3H),0.94(d,J=6.0Hz,6H)。
実施例23(H22−1)〜23(H31−31)
参考例2で製造した樹脂(3)、相当する4−ピペリドン誘導体、相当するアミン誘導体、相当するアミノ酸誘導体、および相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例23または23(1)と同様の操作をし、以下の表22A−1〜31A−4に化合物名を示し、表22B−1〜31B−5に構造式を示した本発明化合物を得た。また、それらの本発明化合物の物性値を、以下の表22C−1〜31C−2に示した。
実施例24(1)〜24(119)
参考例2で製造した樹脂(3)およびN−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドンと、n−プロピルアミンおよびN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシンの代わりにそれぞれ相当する化合物を用いて、参考例3→参考例4と同様の操作をし、さらに3,5−ジメチル−1−フェニル−4−ホルミルピラゾールの代わりに、相当する化合物を用いて、参考例5→参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例24(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(4−メトキシフェニルメチル)−9−シクロヘキシルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.06(d,J=9.0Hz,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),4.31(dd,J=4.5,3.6Hz,1H),3.82−3.67(m,4H),3.49−3.30(m,3H),3.25(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.23−3.10(m,2H),2.95−2.87(m,2H),2.87(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),2.31(m,1H),2.05(m,1H),1.91−1.64(m,7H),1.56−1.14(m,7H),1.09−0.91(m,5H),0.26(m,1H)。
実施例24(2)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(4−クロロフェニル)チオフェン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.65(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=3.6Hz,1H),7.34(d,J=3.6Hz,1H),4.61(brs,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.95−3.72(m,2H),3.65−3.50(m,2H),3.44−3.34(m,2H),2.50−2.12(m,4H),1.89−1.45(m,5H),1.45−1.28(m,2H),1.13−0.89(m,9H)。
実施例24(3)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(4−メトキシフェニル)チオフェン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.57(d,J=9.0Hz,2H),7.33−7.26(m,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),4.58(brs,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.93−3.71(m,5H),3.64−3.50(m,2H),3.44−3.34(m,2H),2.49−2.12(m,4H),1.90−1.45(m,5H),1.45−1.28(m,2H),1.03−0.88(m,9H)。
実施例24(4)
1−((2E)−2−ブテニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.44−7.35(m,2H),7.22−7.14(m,1H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.10−7.00(m,2H),5.75−5.60(m,1H),5.52−5.38(m,1H),4.33(s,2H),4.15−3.93(m,2H),4.03(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.88−3.66(m,2H),3.55−3.42(m,2H),2.52−2.35(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.90−1.57(m,3H),1.65(dd,J=6.3,1.5Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例24(5)
1−(フラン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.43−7.36(m,3H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.09−6.99(m,4H),6.33(m,1H),6.28(d,J=3.0Hz,1H),4.69(s,2H),4.33(s,2H),4.08(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.87−3.72(m,2H),3.57−3.42(m,2H),2.65−2.38(m,2H),2.30−2.12(m,2H),1.90−1.56(m,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例24(6)
1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.43−7.34(m,2H),7.27(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.09−7.00(m,5H),6.91(dd,J =5.1,3.3Hz,1H),4.92(brs,2H),4.32(s,2H),4.11(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.84−3.66(m,2H),3.53−3.41(m,2H),2.68−2.46(m,2H),2.23−2.06(m,2H),1.95−1.59(m,3H),0.95(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例24(7)
1−シクロプロピルメチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.43−7.35(m,2H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.08−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.87−3.68(m,2H),3.56−3.43(m,2H),3.46−3.35(m 2H),2.56−2.35(m,2H),2.23−2.12(m,2H),1.95−1.58(m,3H),1.10−0.95(m,1H),0.95(d,J=6.6Hz,6H),0.56−0.45(m,2H),0.42−0.34(m,2H)。
実施例24(8)
1−(2−フルオロフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.42−7.34(m,2H),7.32−7.21(m,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.14−7.06(m,3H),7.06−6.98(m,4H),4.80(brs,2H),4.30(s,2H),4.18(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),3.86−3.68(m,2H),3.50−3.35(m,2H),2.50−2.30(m,1H),2.30−2.14(m,3H),1.94−1.62(m,3H),0.97(d,J=6.3Hz,6H)。
実施例24(9)
1−(3−メチル−2−ブテニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.43−7.35(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.09−7.00(m,4H),4.97(br,1H),4.32(s,2H),4.20−4.00(m,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.90−3.68(m,2H),3.55−3.45(m,2H),2.52−2.32(m,2H),2.30−2.08(m,2H),1.90−1.56(m,3H),1.74(s,3H),1.69(s,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例24(10)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(キノリン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ9.52(d,J=1.5Hz,1H),9.35(d,J=1.5Hz,1H),8.35(d,J=8.7Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),8.24−8.16(m,1H),8.04−7.96(m,1H),4.76(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.00−3.85(m,2H),3.68−3.55(m,2H),3.55−3.43(m,2H),2.76−2.56(m,2H),2.27−2.05(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.05−0.83(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例24(11)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ベンジルオキシカルボニルメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=7.0Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,2H),7.33(m,5H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.05(m,4H),5.12(s,2H),4.33(s,2H),4.31(m,1H),3.88(m,1H),3.66(m,1H),3.50−3.35(m,4H),3.08(dd,J=17.7,4.8Hz,1H),2.86(dd,J=17.7,3.0Hz,1H),2.34(m,2H),2.25(m,2H),1.50(m,2H),1.36(m,2H),0.94(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例24(12)
1−(3−メチル−2−ブテニル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),4.96(m,1H),4.26(s,4H),4.22(s,2H),4.10−4.00(m,3H),3.84−3.68(m,2H),3.52−3.40(m,2H),2.43−2.08(m,4H),1.84−1.42(m,13H),1.38−1.12(m,4H),1.04−0.85(m,2H)。
実施例24(13)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−((2E)−3−フェニル−2−プロペニル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.53−7.48(m,2H),7.30−7.40(m,3H),6.95(d,J=16.2Hz,1H),6.36(dd,J=16.2,8.1Hz,1H),4.07(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.96(d,J=8.1Hz,2H),3.86−3.75(m,2H),3.60−3.52(m,2H),3.42−3.34(m,2H),2.42−2.18(m,4H),1.82−1.14(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例24(14)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(1,1−ジメチルエチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.39(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.08−7.02(m,4H),4.34(s,2H),3.88(m,2H),3.62(s,1H),3.46(m,4H),2.45(m,2H),2.13(m,2H),1.66−1.47(m,2H),1.36(m,2H),1.02(s,9H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例24(15)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(1,1−ジメチルエチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.07(m,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),4.26(m,4H),4.24(s,2H),3.83(m,2H),3.62(s,1H),3.45(m,4H),2.42(m,2H),2.11(m,2H),1.64−1.5(m,2H),1.38(m,2H),1.01(s,9H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例24(16)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.34(s,1H),4.73(s,2H),4.01(dd,J=8.0,4.5Hz,1H),3.93(m,2H),3.65(m,2H),3.41(m,2H),2.53−2.41(m,2H),2.48(s,3H),2.23(m,2H),1.85−1.52(m,5H),1.38(m,2H),0.96(t,J=7.0Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例24(17)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(5−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.34(s,1H),4.72(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.98−3.86(m,2H),3.67−3.63(m,2H),3.44−3.38(m,2H),2.56−2.42(m,2H),2.48(s,3H),2.30−2.14(m,2H),1.84−1.18(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例24(18)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.63(s,1H),4.69(s,2H),4.03(dd,J=7.3,4.5Hz,1H),3.96−3.82(m,2H),3.72−3,58(m,2H),3.42−3.37(m,2H),2.52(s,3H),2.56−2.36(m,2H),2.28−2.12(m,2H),1.80−1.12(m,15H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例24(19)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.70(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.63(s,1H),4.69(brs,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.99−3.83(m,2H),3.70−3.58(m,2H),3.44−3.34(m,2H),2.53(s,3H),2.50−2.33(m,2H),2.32−2.12(m,2H),1.88−1.46(m,5H),1.45−1.31(m,2H),1.01−0.90(m,9H)。
実施例24(20)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.04(d,J=2.0Hz,1H),6.97(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),4.26(s,4H),4.24(s,2H),4.04(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),3.76(m,2H),3.46(m,4H),2.39−2.11(m,4H),1.78−1.17(m,15H),0.95(t,J=7.0Hz,3H),0.95(m,2H)。
HPLC条件
使用したカラム:YMC CHIRAL−CD BR、0.46×25cm、YMC、DB12S05−2546WTI;
使用した流速:0.5mL/min;
使用した溶媒
A液:0.1Mリン酸二水素カリウム水溶液
B液:アセトニトリル
A:B=84:16;
使用したUV:235nm;
保持時間:18min。
実施例24(21)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.04(d,J=2.0Hz,1H),6.97(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),4.26(s,4H),4.24(s,2H),4.04(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),3.76(m,2H),3.46(m,4H),2.39−2.11(m,4H),1.78−1.17(m,15H),0.95(t,J=7.0Hz,3H),0.95(m,2H)。
HPLC条件
使用したカラム:YMC CHIRAL−CD BR、0.46×25cm、YMC、DB12S05−2546WTI;
使用した流速:0.5mL/min;
使用した溶媒
A液:0.1Mリン酸二水素カリウム水溶液
B液:アセトニトリル
A:B=84:16;
使用したUV:235nm;
保持時間:20min。
実施例24(22)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.39(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.08−7.01(m,4H),4.33(s,2H),3.96(d,J=2.5Hz,1H),3.92(m,1H),3.75(m,1H),3.53−3.44(m,4H),2.49−2.32(m,2H),2.16(m,2H),2.06−1.98(m,1H),1.61−1.21(m,6H),1.00−0.89(m,9H)。
実施例24(23)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.39(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.08−7.01(m,4H),4.33(s,2H),3.96(d,J=2.5Hz,1H),3.92(m,1H),3.75(m,1H),3.53−3.44(m,4H),2.49−2.32(m,2H),2.16(m,2H),2.06−1.98(m,1H),1.61−1.21(m,6H),1.00−0.89(m,9H)。
実施例24(24)
1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.70(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.2Hz,2H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.09−7.00(m,4H),4.33(brs,2H),4.28−4.10(m,2H),4.05(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.86−3.70(m,2H),3.56−3.43(m,2H),2.59−2.40(m,2H),2.34−2.15(m,2H),1.89−1.57(m,6H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例24(25)
1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),4.18(brs,2H),4.07(dd,J=6.9,4.8Hz,1H),3.84−3.68(m,2H),3.55−3.42(m,2H),2.57−2.40(m,2H),2.32−2.12(m,2H),1.85−1.42(m,11H),1.38−1.13(m,3H),1.04−0.85(m,2H)。
実施例24(26)
1−ペンチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),4.26(s,4H),4.22(brs,2H),4.03(dd,J=7.2,4.5Hz,1H),3.84−3.67(m,2H),3.52−3.33(m,4H),2.43−2.07(m,4H),1.83−1.42(m,9H),1.41−1.13(m,8H),1.04−0.85(m,5H)。
実施例24(27)
1−(3−メトキシフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(ベンジルオキシメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.60−7.43(m,5H),7.38−7.24(m,5H),7.14(t,J=8.4Hz,1H),6.83−6.72(m,3H),4.96−4.70(m,2H),4.60(d,J=11.4Hz,1H),4.50(d,J=11.4Hz,1H),4.29(t,J=2.4Hz,1H),4.24(s,2H),4.02(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),3.93−3.79(m,1H),3.72(s,3H),3.70(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),3.70−3.60(m,1H),3.55−3.44(m,1H),3.35−3.23(m,1H),2.58−2.05(m,10H)。
実施例24(28)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.42−7.36(m,2H),7.18(m,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.05−7.02(m,2H),4.32(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.85−3.72(m,2H),3.50−3.39(m,4H),2.52−2.38(m,2H),2.24−2.11(m,2H),1.84−1.20(m,7H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.93(d,J=6.3Hz,3H)。
HPLC条件
使用したカラム:CHIRALCEL OD−R、0.46×25cm、DAICEL、ODR0CE−HD028;
使用した流速:0.4mL/min;
使用した溶媒
A液:0.2Mリン酸二水素カリウム水溶液
B液:アセトニトリル
A:B=64:36;
使用したUV:235nm;
保持時間:30min。
実施例24(29)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.42−7.36(m,2H),7.18(m,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.05−7.02(m,2H),4.33(s,2H),3.98(dd,J=8..1,4.5Hz,1H),3.86−3.72(m,2H),3.53−3.37(m,4H),2.47−2.36(m,2H),2.24−2.12(m,2H),1.80−1.30(m,7H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.93(d,J=6.3Hz,3H)。
HPLC条件
使用したカラム:CHIRALCEL OD−R、0.46×25cm、DAICEL、ODR0CE−HD028;
使用した流速:0.4mL/min;
使用した溶媒
A液:0.2Mリン酸二水素カリウム水溶液
B液:アセトニトリル
A:B=64:36;
使用したUV:235nm;
保持時間:28min。
実施例24(30)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロペンチルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.05(d,J=2.0Hz,1H),6.98(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),3.99(t,J=6.0Hz,1H),3.77(m,2H),3.46(m,2H),3.37(m,2H),2.36(m,2H),2.15(m,2H),1.96(m,1H),1.81(m,4H),1.59(m,6H),1.36(m,2H),1.15(m,2H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例24(31)
1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(シクロヘキシルメチルオキシメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.59−7.46(m,5H),4.33(s,2H),4.08(m,1H),4.00(m,1H),3.83(m,1H),3.77(m,1H),3.59(m,2H),3.52(m,1H),3.25(d,J=6.5Hz,2H),2.53(m,2H),2.42(m,1H),2.40(s,3H),2.39(s,3H),2.21(m,2H),1.69(m,6H),1.52(m,2H),1.21(m,4H),0.95(t,J=7.0Hz,3H),0.88(m,2H)。
実施例24(32)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(1−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.06−6.90(m,3H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),3.95(d,J=3.3Hz,1H),3.87(m,1H),3.70(m,1H),3.58−3.42(m,4H),2.56−2.30(m,2H),2.20−1.98(m,2H),1.54−1.00(m,7H),0.99(d,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.91(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例24(33)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(1−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.06−6.91(m,3H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),3.95(d,J=3.3Hz,1H),3.87(m,1H),3.70(m,1H),3.56−3.40(m,4H),2.50−2.32(m,2H),2.18−1.96(m,2H),1.62−1.17(m,7H),0.99(d,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.91(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例24(34)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−フェニルメチルチオフェン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.32−7.21(m,5H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),6.89(d,J=3.6Hz,1H),4.51(s,2H),4.17(s,2H),4.00(dd,J=7.8Hz,4.5Hz,1H),3.84−3.72(m,2H),3.56−3.44(m,2H),3.38−3.32(m,2H),2.42−2.14(m,4H),1.84−1.30(m,7H),0.95(t,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.92(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例24(35)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−フェニルメチルチオフェン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.32−7.21(m,5H),7.18(d,J=3.6Hz,1H),6.89(d,J=3.6Hz,1H),4.51(s,2H),4.17(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.84−3.72(m,2H),3.58−3.44(m,2H),3.40−3.36(m,2H),2.44−2.08(m,4H),1.81−1.07(m,15H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例24(36)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.05(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),4.00(dd,J=7.0,3.0Hz,1H),3.83−3.64(m,2H),3.50(m,2H),3.38(m,2H),2.35(m,2H),2.25(m,2H),1.99(m,1H),1.55(m,1H),1.50(m,2H),1.35(m,2H),0.99(s,9H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例24(37)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.05(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),4.00(dd,J=7.0,3.0Hz,1H),3.83−3.63(m,2H),3.50(m,2H),3.38(m,2H),2.35(m,2H),2.25(m,2H),1.99(dd,J=14.0,3.0Hz,1H),1.55(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),1.50(m,2H),1.35(m,2H),0.99(s,9H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例24(38)
(3R)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.10−7.00(m,4H),4.33(brs,2H),4.33−4.09(m,2H),4.03(dd,J=6.9,3.3Hz,1H),3.85−3.68(m,2H),3.58−3.43(m,2H),2.59−2.41(m,2H),2.40−2.20(m,2H),2.03(dd,J=14.4,3.3Hz,1H),1.75(brs,3H),1.56(dd,J=14.4,6.9Hz,1H),0.99(s,9H)。
実施例24(39)
(3S)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.10−7.00(m,4H),4.33(brs,2H),4.33−4.09(m,2H),4.03(dd,J=6.9,3.3Hz,1H),3.85−3.68(m,2H),3.58−3.43(m,2H),2.59−2.41(m,2H),2.40−2.20(m,2H),2.03(dd,J=14.4,3.3Hz,1H),1.75(brs,3H),1.56(dd,J=14.4,6.9Hz,1H),0.99(s,9H)。
実施例24(40)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘプチルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.70(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),4.26(s,4H),4.24(s,2H),3.99(dd,J=8.1,4.2Hz,1H),3.84−3.70(m,2H),3.45(m,2H),3.36(m,2H),2.37−2.11(m,4H),1.80−1.49(m,15H),1.36(m,2H),1.22(m,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例24(41)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2,4,6−トリメトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ6.31(s,2H),4.26(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.89(s,6H),3.84(s,3H),3.84−3.73(m,2H),3.54−3.33(m,4H),2.44−2.25(m,2H),2.24−2.03(m,2H),1.84−1.12(m,15H),1.06−0.85(m,5H)。
実施例24(42)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(3−シクロヘキシルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.05−6.91(m,3H),4.26(s,4H),4.22(s,2H),4.04(t,J=5.4Hz,1H),3.84(m,1H),3.67(m,1H),3.54−3.40(m,3H),3.35(m,1H),2.44−2.08(m,4H),1.90−1.16(m,19H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例24(43)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(3−シクロヘキシルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.76(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53−7.49(m,2H),7.42−7.36(m,2H),7.18(m,1H),7.10−7.02(m,4H),4.32(s,2H),4.04(t,J=4.8Hz,1H),3.87(m,1H),3.71(m,1H),3.56−3.40(m,3H),3.35(m,1H),2.48−2.12(m,4H),1.86−1.10(m,19H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例24(44)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(3−シクロヘキシルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.59−7.45(m,5H),4.31(s,2H),4.06(t,J=5.0Hz,1H),3.92(m,1H),3.77(m,1H),3.63−3.37(m,4H),2.44(m,2H),2.39(s,3H),2.38(s,3H),2.21(m,2H),1.85−1.68(m,7H),1.54(m,2H),1.39(m,4H),1.23(m,6H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.89(m,2H)。
実施例24(45)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.09−7.00(m,4H),4.32(brs,2H),4.29(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),4.04−3.88(m,2H),3.59−3.40(m,4H),2.46−2.21(m,4H),2.18(dd,J=14.4,3.0Hz,1H),1.75(dd,J=14.4,9.9Hz,1H),1.61−1.43(m,2H),1.42−1.29(m,2H),1.28(s,6H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例24(46)
1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.61−7.45(m,5H),4.32(s,2H),4.31−4.18(m,2H),4.06(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.93−3.77(m,2H),3.68−3.57(m,2H),2.72−2.57(m,2H),2.40(s,3H),2.38(s,3H),2.36−2.16(m,2H),1.92−1.59(m,6H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例24(47)
1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):7.60−7.43(m,5H),4.32(s,2H),4.23(d,J=2.1Hz,2H),4.09(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),3.92−3.78(m,2H),3.68−3.56(m,2H),2.66−2.51(m,2H),2.38(s,3H),2.36(s,3H),2.36−2.16(m,2H),1.83−1.60(m,10H),1.59−1.43(m,1H),1.38−1.12(m,3H),1.06−0.87(m,2H)。
実施例24(48)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.63−7.48(m,5H),4.33(s,2H),4.05(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.95−3.74(m,2H),3.67−3.56(m,2H),3.48(m,2H),2.72−2.58(m,2H),2.45(s,3H),2.41(s,3H),2.30−2.07(m,2H),1.84−1.10(m,15H),1.02−0.92(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例24(49)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.19(m,1H),8.07(m,1H),7.47−7.42(m,2H),7.29−7.19(m,4H),4.55(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.94(m,2H),3.64(m,2H),3.38(m,2H),2.54−2.16(m,4H),1.90−1.28(m,7H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例24(50)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.19(m,1H),8.09(m,1H),7.47−7.42(m,2H),7.29−7.19(m,4H),4.55(s,2H),4.05(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.96(m,2H),3.64(m,2H),3.42(m,2H),2.48(m,2H),2.36−2.16(m,2H),1.82−1.14(m,15H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.95−0.84(m,2H)。
実施例24(51)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルベンゾモルホリン−7−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.69(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ6.93(d,J=8.7Hz,1H),6.86(s,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),4.28−4.25(m,2H),4.17(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.80−3.65(m,2H),3.50−3.40(m,2H),3.40−3.30(m,2H),2.91(s,3H),2.38−2.06(m,4H),1.78−1.63(m,8H),1.63−1.42(m,3H),1.40−1.18(m,6H),1.05−0.90(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例24(52)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチルベンゾモルホリン−7−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.00(d,J=7.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),4.31−4.29(m,2H),4.19(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.79−3.66(m,2H),3.47−3.34(m,6H),2.97(s,3H),2.45−2.34(m,2H),2.22−2.10(m,2H),1.84−1.75(m,1H),1.71−1.46(m,4H),1.42−1.32(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例24(53)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(N−メチル−N−フェニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.40−7.28(m,4H),7.19−7.10(m,3H),6.94−6.86(m,2H),4.23(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.86−3.63(m,2H),3.55−3.30(m,4H),3.31(s,3H),2.46−2.27(m,2H),2.26−2.06(m,2H),1.90−1.42(m,5H),1.44−1.26(m,2H),0.98−0.91(m,9H)。
実施例24(54)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(N−メチル−N−フェニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.40−7.28(m,4H),7.20−7.12(m,3H),6.93−6.86(m,2H),4.24(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.85−3.66(m,2H),3.55−3.40(m,2H),3.40−3.30(m,2H),3.32(s,3H),2.44−2.07(m,4H),1.84−1.40(m,10H),1.40−1.10(m,5H),1.06−0.85(m,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例24(55)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−5−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=3.0Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.09(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.74(m,2H),3.42(m,4H),2.44(m,2H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),2.22(m,2H),1.86−1.30(m,7H),0.96(t,J=7.8Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例24(56)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−5−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.40(d,J=2.7Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.22(s,1H),4.09(s,2H),4.06(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.80(m,2H),3.42(m,4H),2.38(m,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),2.20(m,2H),1.80−1.16(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例24(57)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジエチル−1−(4−クロロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),4.31(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.94−3.73(m,2H),3.65−3.54(m,2H),3.49−3.38(m,2H),2.88(q,J=7.5Hz,2H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),2.58−2.38(m,2H),2.30−2.12(m,2H),1.90−1.56(m,5H),1.55−1.30(m,2H),1.31(t,J=7.5Hz,3H),0.99−0.94(m,12H)。
実施例24(58)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジエチル−1−(4−クロロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.58(d,J=9.0Hz,2H),7.48(d,J=9.0Hz,2H),4.31(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.94−3.73(m,2H),3.65−3.54(m,2H),3.50−3.38(m,2H),2.88(q,J=7.5Hz,2H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),2.60−2.40(m,2H),2.28−2.09(m,2H),1.85−1.10(m,15H),1.31(t,J=7.5Hz,3H),1.04−0.85(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.94(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例24(59)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.32(s,1H),8.06(m,1H),7.44(t,J=7.5Hz,2H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.14(d,J=7.5Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),4.39(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.90−3.70(m,2H),3.53−3.41(m,4H),2.45(m,2H),2.25−2.12(m,2H),1.78(m,1H),1.72−1.50(m,4H),1.36(m,2H),0.97−0.93(m,9H)。
実施例24(60)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.31(s,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,2H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.14(d,J=7.5Hz,2H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),4.39(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),3.90−3.76(m,2H),3.52−3.38(m,4H),2.58−2.36(m,2H),2.25−2.11(m,2H),1.80−1.42(m,10H),1.42−1.17(m,5H),1.05−0.85(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例24(61)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1,3−ベンゾジオキソラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.05−7.00(m,2H),6.92(m,1H),6.03(s,2H),4.26(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.84−3.68(m,2H),3.52−3.36(m,4H),2.42−2.10(m,4H),1.88−1.32(m,7H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例24(62)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,3−ベンゾジオキソラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.06−7.01(m,2H),6.92(m,1H),6.03(s,2H),4.27(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.82−3.70(m,2H),3.56−3.36(m,4H),2.48−2.10(m,4H),1.82−1.16(m,15H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例24(63)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.88(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.26(d,J=8.5Hz,1H),6.51(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),4.26(s,2H),4.03(m,1H),3.77(m,5H),3.47(m,2H),3.37(m、2H),2.34(m,2H),2.15(m,2H),1.69(m,6H),1.52(m,4H),1.31(m,5H),0.95(m,5H)。
実施例24(64)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルチオフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.83(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),4.32(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.80(m,2H),3.49(m,2H),3.34(m,2H),2.50(s,3H),2.36−2.11(m,4H),1.69(m,10H),1.39−1.23(m,5H),0.95(m,5H)。
実施例24(65)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.40−7.25(m,6H),7.13−7.01(m,8H),4.27(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.87−3.68(m,2H),3.56−3.44(m,2H),3.44−3.32(m,2H),2.48−2.32(m,2H),2.29−2.10(m,2H),1.90−1.44(m,5H),1.44−1.30(m,2H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例24(66)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.41−7.26(m,6H),7.14−7.00(m,8H),4.27(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.88−3.68(m,2H),3.57−3.45(m,2H),3.44−3.36(m,2H),2.48−2.32(m,2H),2.28−2.07(m,2H),1.84−1.44(m,10H),1.44−1.14(m,5H),1.00−0.90(m,2H),0.96(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例24(67)
(3S)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.59−7.46(m,5H),4.32(s,2H),4.24(s,2H),4.09(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86(m,2H),3.65(m,2H),2.60(m,2H),2.39(s,3H),2.38(s,3H),2.26(m,2H),1.88−1.66(m,10H),1.53(m,1H),1.25(m,3H),0.96(m,2H)。
実施例24(68)
(3S)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.60−7.46(m,5H),4.32(s,2H),4.26(m,2H),4.06(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.85(m,2H),3.62(m,2H),2.60(m,2H),2.39(s,3H),2.38(s,3H),2.27(m,2H),1.89−1.61(m,6H),0.95(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例24(69)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.59−7.45(m,5H),4.32(s,2H),4.06(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.85(m,2H),3.60(m,2H),3.43(m,2H),2.53−2.44(m,2H),2.45(s,3H),2.41(s,3H),2.32−2.16(m,2H),1.80−1.17(m,15H),1.02−0.93(m,2H),0.96(d,J=7.0Hz,3H)。
実施例24(70)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.30(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.84(m,2H),3.60(m,2H),3.38(m,2H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),2.35(s,3H),2.52−2.18(m,4H),1.90−1.32(m,7H),0.96(t,J=7.8Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例24(71)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),4.31(s,2H),4.06(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.82(m,2H),3.60(m,2H),3.42(m,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H),2.36(s,3H),2.56−2.14(m,3H),1.84−1.16(m,15H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),0.97(m,2H)。
実施例24(72)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−クロロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.57(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),4.31(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.91−3.80(m,2H),3.60(m,2H),3.46(m,2H),2.52(m,2H),2.40(s,3H),2.39(s,3H),2.27−2.15(m,2H),1.86−1.81(m,1H),1.76−1.51(m,4H),1.44−1.32(m,2H),0.96(t,J=7.0Hz,3H),0.95(d,J=6.0Hz,3H),0.94(d,J=6.0Hz,3H)。
実施例24(73)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−クロロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),4.31(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.91−3.77(m,2H),3.60(m,2H),3.45(m,2H),2.50(m,2H),2.39(s,6H),2.27−2.14(m,2H),1.80−1.51(m,9H),1.44−1.17(m,6H),1.03−0.89(m,5H)。
実施例24(74)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.87(d,J=8.7Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),4.32(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.93−3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.43(m,2H),2.50(m,2H),2.45(s,3H),2.40(s,3H),2.29−2.16(m,2H),1.86−1.77(m,1H),1.74−1.54(m,4H),1.44−1.34(m,2H),0.96(t,J=7.0Hz,3H),0.95(d,J=6.0Hz,3H),0.94(d,J=6.0Hz,3H)。
実施例24(75)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),4.32(s,2H),4.05(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.92−3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.45(m,2H),2.50(m,2H),2.45(s,3H),2.40(s,3H),2.28−2.15(m,2H),1.80−1.51(m,9H),1.44−1.21(m,6H),1.03−0.93(m,5H)。
実施例24(76)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジエチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.70(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.61−7.53(m,3H),7.53−7.46(m,2H),4.32(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.95−3.79(m,2H),3.65−3.58(m,2H),3.50−3.38(m,2H),2.85−2.75(m,4H),2.47(br,2H),2.28−2.16(m,2H),1.83−1.46(m,3H),1.41−1.29(m,4H),0.98−0.91(m,15H)。
実施例24(77)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジエチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.61−7.53(m,3H),7.53−7.46(m,2H),4.32(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.95−3.79(m,2H),3.70−3.55(m,2H),3.47−3.31(m,2H),2.91−2.75(m,4H),2.60−2.45(m,2H),2.30−2.14(m,2H),1.80−1.43(m,9H),1.43−1.15(m,8H),0.98−0.91(m,9H)。
実施例24(78)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.03−8.00(m,2H),7.87(s,1H),7.52−7.49(m,3H),4.54(s,2H),4.04(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.04−3.87(m,2H),3.70−3.58(m,2H),3.51−3.39(m,2H),2.58−2.38(m,2H),2.26−2.13(m,2H),1.78−1.43(m,9H),1.40−1.15(m,6H),1.10−0.90(m,5H)。
実施例24(79)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.02−8.01(m,2H),7.85(s,1H),7.51−7.50(m,3H),4.55(s,2H),4.03−3.86(m,3H),3.68−3.59(m,2H),3.45−3.36(m,2H),2.50−2.34(m,2H),2.29−2.16(m,2H),1.88−1.45(m,5H),1.36(q,J=7.2Hz,2H),0.97−0.93(m,9H)。
実施例24(80)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)チアゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.88(s,1H),7.00(m,1H),6.94−6.87(m,3H),5.66(dd,J=6.0,2.7Hz,1H),4.62(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),4.51(s,2H),4.42(dd,J=11.7,6.0Hz,1H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.88(m,2H),3.58(m,2H),3.40(m,2H),2.48−2.16(m,4H),1.90−1.28(m,7H),0.97(t,J=7.5Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例24(81)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−トリフルオロメチル−2−(モルホリン−1−イル)チアゾール−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.78(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.63(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4,8Hz,1H),3.86−3.78(m,6H),3.58(m,6H),3.40(m,2H),2.44(m,2H),2.22(m,2H),1.88−1.32(m,8H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例24(82)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.60−7.46(m,5H),4.33(s,2H),4.09(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.98−3.78(m,4H),3.68−3.56(m,2H),3.50−3.36(m,4H),2.58−2.16(m,4H),2.40(s,3H),2.39(s,3H),1.84−1.20(m,11H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例24(83)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.06−6.92(m,3H),4.27(s,4H),4,24(s,2H),4.07(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.96−3.86(m,2H),3.84−3.68(m,2H),3.52−3.36(m,6H),2.44−2.10(m,4H),1.82−1.22(m,11H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例24(84)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−カルボキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:2:1);NMR(CD3OD):δ8.14(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8,4Hz,2H),4.45(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.94−3.76(m,2H),3.56−3.43(m,2H),3.43−3.34(m,2H),2.50−2.31(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.84−1.12(m,15H),1.06−0.90(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例24(85)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−シクロヘキシルエチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.56−7.45(m,5H),4.32(s,2H),4.02(t,J=4.8Hz,1H),3.98−3.85(m,1H),3.85−3.70(m,1H),3.65−3.56(m,2H),3.56−3.42(m,1H),3.42−3.30(m,1H),2.55−2.37(m,2H),2.38(s,3H),2.37(s,3H),2.30−2.13(m,2H),1.92−1.78(m,2H),1.78−1.60(m,5H),1.60−1.48(m,2H),1.48−1.32(m,2H),1.32−1.08(m,6H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96−0.85(m,2H)。
実施例24(86)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−シクロヘキシルエチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.05(d,J=2.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),4.03(t,J=4.8Hz,1H),3.90−3.79(m,1H),3.76−3.62(m,1H),3.50−3.38(m,3H),3.38−3.30(m,1H),2.43−2.06(m,4H),1.92−1.78(m,2H),1.78−1.60(m,5H),1.60−1.45(m,2H),1.42−1.30(m,2H),1.30−1.08(m,6H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.97−0.88(m,2H)。
実施例24(87)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.61−7.48(m,5H),4.33(s,2H),4.06(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.95−3.78(m,2H),3.68−3.58(m,2H),3.50−3.40(m,2H),2.62−2.45(m,2H),2.42(s,3H),2.40(s,3H),2.30−2.12(m,2H),1.82−1.12(m,15H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),0.97(m,2H)。
実施例24(88)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチル−2−フェニルチアゾール−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.75(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.98−7.95(m,2H),7.55−7.50(m,3H),4.69(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.98−3.78(m,2H),3.65−3.56(m,2H),3.50−3.40(m,2H),2.58(s,3H),2.60−2.48(m,2H),2.27−2.14(m,2H),1.88−1.48(m,5H),1.48−1.30(m,2H),0.97−0.93(m,9H)。
実施例24(89)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(チオフェン−1−イル)チアゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.81(s,1H),7.67(d,J=3.9Hz,1H),7.60(d,J=5.4Hz,1H),7.14(dd,J=5.4,3.9Hz,1H),4.49(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.98−3.82(m,2H),3.62−3.55(m,2H),3.42(t,J=7.5Hz,2H),2.58−2.40(m,2H),2.28−2.10(m,2H),1.86−1.42(m,5H),1.46−1.30(m,2H),0.97−0.93(m,9H)。
実施例24(90)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.98(d,J=6.9Hz,2H),8.71(d,J=6.9Hz,2H),8.37(s,1H),4.66(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),4.00−3.87(m,2H),3.70−3.59(m,2H),3.50(t,J=7.8Hz,2H),2.72−2.58(m,2H),2.25−2.08(m,2H),1.88−1.46(m,5H),1.46−1.35(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例24(91)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,4−ジメトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.23(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),4.29(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.88−3.64(m,2H),3.56−3.38(m,4H),2.58−2.37(m,2H),2.24−2.08(m,2H),1.82−1.10(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例24(92)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ6.74(d,J=1.8Hz,2H),6.60(t,J=1.8Hz,1H),4.28(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.86−3.70(m,2H),3.83(s,6H),3.58−3.36(m,4H),2.52−2.36(m,2H),2.24−2.08(m,2H),1.82−1.10(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例24(93)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−(ピリジン−2−イル)フラン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.76(dd,J=5.4,1.5Hz,1H),8.51(ddd,J=8.1,7.5,1.5Hz,1H),8.39(d,J=7.5Hz,1H),7.85(dd,J=8.1,5.4Hz,1H),7.61(d,J=3.6Hz,1H),7.08(d,J=3.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.98−3.81(m,2H),3.65−3.55(m,2H),3.49(t,J=8.1Hz,2H),2.72−2.55(m,2H),2.28−2.10(m,2H),1.90−1.27(m,7H),1.00−0.89(m,9H)。
実施例24(94)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−(ピリジン−3−イル)フラン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ9.34(d,J=1.8Hz,1H),8.94(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),8.75(d,J=5.4Hz,1H),8.10(dd,J=8.1,5.4Hz,1H),7.34(d,J=3.6Hz,1H),6.98(d,J=3.6Hz,1H),4.57(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.98−3.77(m,2H),3.63−3.43(m,4H),2.73−2.55(m,2H),2.28−2.09(m,2H),1.89−1.27(m,7H),1.00−0.89(m,9H)。
実施例24(95)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.94(d,J=8.1Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),6.51(s,1H),4.49(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.85−3.76(m,2H),3.58−3.48(m,4H),2.72−2.58(m,2H),2.45(s,3H),2.39(s,3H),2.23−2.06(m,2H),1.88−1.45(m,5H),1.45−1.34(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例24(96)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(5−クロロピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.54(bs,1H),8.45(bs,1H),7.87(bs,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),4.39(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.90−3.73(m,2H),3.56−3.40(m,4H),2.64−2.46(m,2H),2.24−2.09(m,2H),1.86−1.42(m,5H),1.42−1.30(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例24(97)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.62(d,J=4.8Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.26(t,J=4.8Hz,1H),4.40(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.93−3.72(m,2H),3.60−3.35(m,4H),2.58−2.40(m,2H),2.28−2.07(m,2H),1.90−1.45(m,5H),1.45−1.36(m,2H),0.98−0.90(m,9H)。
実施例24(98)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.76(d,J=2.7Hz,1H),8.63(d,J=5.7Hz,1H),8.28(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),8.07(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),4.41(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.93−3.72(m,2H),3.58−3.40(m,4H),2.68−2.48(m,2H),2.26−2.06(m,2H),1.90−1.46(m,5H),1.46−1.30(m,2H),0.98−0.91(m,9H)。
実施例24(99)
1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR(CD3OD):δ7.39−7.29(m,4H),4.31(s,2H),4.27−4.20(m,2H),4.06(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.84(m,2H),3.62(m,2H),2.59(m,2H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H),2.28(m,2H),1.92−1.60(m,6H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例24(100)
(3R)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR(CD3OD):δ7.59−7.43(m,5H),4.31(s,2H),4.25(q,J=2.1Hz,2H),4.09(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),3.85(dt,J=3.0,12.3Hz,2H),3.68−3.56(m,2H),2.61(m,2H),2.38(s,3H),2.37(s,3H),2.26(m,2H),1.83−1.43(m,8H),1.75(t,J=2.1Hz,3H),1.38−1.12(m,3H),0.96(m,2H)。
実施例24(101)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−ヒドロキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=9.0Hz,2H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),4.30(s,2H),4.00(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.86−3.70(m,2H),3.52−3.34(m,4H),2.48−2.30(m,2H),2.28−2.10(m,2H),1.88−1.44(m,5H),1.44−1.28(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例24(102)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−2−イル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.89(d,J=7.8Hz,1H),8.70(t,J=7.8Hz,1H),8.43(d,J=8.4Hz,1H),8.10−8.06(m,3H),7.98(d,J=8.7Hz,2H),4.51(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.96−3.78(m,2H),3.56−3.45(m,4H),2.72−2.58(m,2H),2.24−2.08(m,2H),1.84−1.44(m,5H),1.44−1.34(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例24(103)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−3−イル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ9.24(s,1H),8.98(d,J=8.4Hz,1H),8.88(d,J=8.4Hz,1H),8.21(dd,J=8.4,5.7Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),4.47(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.96−3.75(m,2H),3.58−3.44(m,4H),2.64−2.50(m,2H),2.25−2.08(m,2H),1.88−1.48(m,5H),1.48−1.32(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例24(104)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−カルボキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.19(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),4.32(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.96−3.74(m,2H),3.66−3.55(m,2H),3.48−3.36(m,2H),2.58−2.40(m,2H),2.45(s,3H),2.40(s,3H),2.32−2.14(m,2H),1.90−1.46(m,5H),1.46−1.30(m,2H),0.99−0.95(m,9H)。
実施例24(105)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ8.47(d,J=1.5Hz,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H),8.13(dd,J=2.7,1.5Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.94−3.73(m,2H),3.58−3.46(m,2H),3.44−3.34(m,2H),2.52−2.34(m,2H),2.30−2.10(m,2H),1.90−1.43(m,5H),1.43−1.26(m,2H),0.99−0.90(m,9H)。
実施例24(106)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−カルボキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.11(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),4.43(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.96−3.74(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.55−2.38(m,2H),2.28−2.10(m,2H),1.88−1.44(m,5H),1.44−1.30(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例24(107)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−4−イル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.91(d,J=6.9Hz,2H),8.45(d,J=6.9Hz,2H),8.11(d,J=7.8Hz,2H),7.91(d,J=7.8Hz,2H),4.49(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.96−3.78(m,2H),3.58−3.40(m,4H),2.64−2.48(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.90−1.28(m,7H),0.96−0.93(m,9H)。
実施例24(108)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.44−8.15(m,2H),7.82(d,J=7.2Hz,2H),7.60−7.40(m,1H),7.42(d,J=7.2Hz,2H),7.27−7.24(m,1H),4.43(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.92−3.70(m,2H),3.58−3.40(m,4H),2.64−2.42(m,2H),2.28−2.06(m,2H),1.92−1.28(m,7H),0.97−0.94(m,9H)。
実施例24(109)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(ナフタレン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.08−7.93(m,4H),7.64−7.57(m,3H),4.54(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.96−3.80(m,2H),3.60−3.44(m,2H),3.42−3.36(m,2H),2.42−2.08(m,4H),1.82−1.16(m,15H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例24(110)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(6−メトキシナフタレン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.75(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.98(s,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=2.4Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.48(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.94−3.78(m,2H),3.93(s,3H),3.58−3.44(m,2H),3.42−3.36(m,2H),2.48−2.30(m,2H),2.24−2.08(m,2H),1.82−1.10(m,15H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例24(111)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),4.37(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.90−3.70(m,2H),3.56−3.36(m,4H),2.56−2.38(m,2H),2.25−2.10(m,2H),1.84−1.44(m,5H),1.44−1.39(m,2H),0.98−0.93(m,9H)。
実施例24(112)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−(ピリジン−4−イル)フラン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.80(d,J=6.9Hz,2H),8.39(d,J=6.9Hz,2H),7.69(d,J=3.6Hz,1H),7.08(d,J=3.6Hz,1H),4.62(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5,Hz,1H),3.99−3.79(m,2H),3.65−3.43(m,4H),2.72−2.54(m,2H),2.30−2.10(m,2H),1.88−1.26(m,7H),1.00−0.84(m,9H)。
実施例24(113)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロペンチルメチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.05(m,4H),4.34(s,2H),4.00(t,J=6.0Hz,1H),3.82(m,2H),3.49(m,2H),3.39(m,2H),2.37(m,2H),2.17(m,2H),1.96(m,1H),1.81(m,4H),1.58(m,6H),1.38(m,2H),1.17(m,2H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例24(114)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.04(m,4H),4.33(s,2H),4.01(dd,J=7.2,3.3Hz,1H),3.82(m,1H),3.71(m,1H),3.50(m,2H),3.43(m,2H),2.38(m,2H),2.24(m,2H),2.00(dd,J=14.0,3.3Hz,1H),1.55(dd,J=14.0,7.2Hz,1H),1.50(m,2H),1.36(m,2H),0.99(s,9H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例24(115)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.04(m,4H),4.33(s,2H),4.01(dd,J=7.2,3.3Hz,1H),3.82(m,1H),3.71(m,1H),3.50(m,2H),3.43(m,2H),2.38(m,2H),2.24(m,2H),2.00(dd,J=14.0,3.3Hz,1H),1.55(dd,J=14.0,7.2Hz,1H),1.50(m,2H),1.36(m,2H),0.99(s,9H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例24(116)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−ニトロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.68(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.33(d,J=8.7Hz,2H),7.78(d,J=8.7Hz,2H),4.49(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.93−3.76(m,2H),3.55−3.43(m,2H),3.40−3.31(m,2H),2.45−2.28(m,2H),2.27−2.08(m,2H),1.83−1.14(m,15H),1.04−0.86(m,5H)。
実施例24(117)
(3R)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−フェニルメチル−9−(4−フェニルブチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.38−7.14(m,10H),6.00−5.75(m,1H),4.40−4.15(m,2H),3.92−3.58(m,3H),3.58−2.25(m,13H),2.18−1.45(m,10H)。
実施例24(118)
(3S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−フェニルメチル−9−(4−フェニルブチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−7.15(m,10H),6.05−5.80(m,1H),4.40−4.10(m,2H),3.90−3.55(m,3H),3.55−2.20(m,13H),2.18−1.45(m,10H)。
実施例24(119)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.40−7.20(m,10H),5.06(s,2H),4.09(dd,J=5.2,4.6Hz,1H),4.00−3.70(m,2H),3.70−3.55(m,2H),3.50−3.30(m,4H),3.20−3.00(m,4H),2.65−2.35(m,2H),2.30−2.10(m,2H),2.00−1.75(m,2H),1.70−1.40(m,4H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例25
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(カルボキシメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例24(11)で製造した化合物(173mg)のメタノール(5mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液をpHが4になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を1,4−ジオキサンに溶解し、4N塩酸・1,4−ジオキサン溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物(127mg)を得た。
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:4:1);NMR(CD3OD):7.55−7.53(m,2H),7.42−7.36(m,2H),7.20−7.15(m,1H),7.07−7.02(m,4H),4.33(s,2H),4.27(t,J=4.5Hz,1H),3.96−3.90(m,1H),3.72−3.66(m,1H),3.54−3.38(m,4H),2.97(dd,J=18.0,4.8Hz,1H),2.79(dd,J=18.0,4.8Hz,1H),2.50−2.36(m,3H),2.27−2.16(m,1H),1.62−1.48(m,2H),1.41−1.30(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例26(1)〜26(3)
参考例2で製造した樹脂(3)およびN−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドンを用いて、n−プロピルアミンおよびN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシンの代わりにそれぞれ相当する化合物を用いて、参考例3→参考例4と同様の操作をし、さらに3,5−ジメチル−1−フェニル−4−ホルミルピラゾールの代わりに、相当する化合物を用いて、参考例5→参考例6→実施例1と同様の操作をし、さらに、水酸基が一部アセチル化されたために、実施例25と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例26(1)
1−(3−ヒドロキシブチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.39(t,J=7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.04(m,4H),4.33(s,2H),4.02(m,1H),3.80(m,3H),3.51(m,4H),2.46(m,2H),2.19(m,2H),1.85−1.57(m,5H),1.17(d,J=6.0Hz,3H),0.94(d,J=9.0Hz,6H)。
実施例26(2)
1−(3−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.51(d,J=8.5Hz,2H)7.40(t,J=7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.04(m,4H),4.34(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.0Hz,1H),3.80(m,2H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.48(m,4H),2.40(m,2H),2.20(m,2H),1.82−1.58(m,5H),0.94(d,J=6.0Hz,3H),0.93(d,J=6.0Hz,3H)。
実施例26(3)
1−(2−ヒドロキシブチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.10−7.00(m,4H),4.32(s,2H),4.03(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),3.96−3.41(m,6H),3.27−3.14(m,1H),2.68−2.53(m,1H),2.37−2.26(m,3H),1.94−1.24(m,5H),1.08−0.82(m,9H)。
実施例27
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−アミノフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
実施例24(116)で製造した化合物(50mg)のメタノール溶液にアルゴン雰囲気下、5%パラジウム−炭素(10mg)を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で20分間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)を通して、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1→30:1→20:1)によって精製した。得られた化合物をメタノールに溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液を加え、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物(34mg)を得た。
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),4.41(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86−3.74(m,2H),3.52−3.45(m,4H),2.65−2.52(m,2H),2.24−2.08(m,2H),1.80−1.16(m,15H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),0.94(m,2H)。
実施例28
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−((4−メチルフェニル)スルホニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例28で製造した化合物(33mg)のピリジン(2ml)溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド(21mg)を加えた。反応混合物を室温で27時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)によって精製した。得られた化合物をメタノールに溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液を加え、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物(27mg)を得た。
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),4.25(s,2H),4.03(dd,J=7.2,4.5Hz,1H),3.78(m,2H),3.42(m,4H),2.42−2.06(m,4H),2.37(s,3H),1.82−1.10(m,15H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例28(1)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(フェニルカルボニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
p−トルエンスルホニルクロライドの代わりに、ベンゾイルクロライドを用いて、実施例28と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.61−7.50(m,5H),4.34(s,2H),4.05(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.80(m,2H),3.42(m,4H),2.24(m,4H),1.82−1.16(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例29
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ベンジルオキシメチル−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
参考例2で製造した樹脂(3)およびN−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリドン、O−ベンジル−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−セリンを用いて、参考例3→参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CDCl3):δ7.40−7.25(m,10H),6.09(brs,1H),5.15(s,2H),4.54(s,2H),4.20−3.98(br,2H),4.18(dd,J=8.4,3.6Hz,1H),3.93(dd,J=9.3,3.6Hz,1H),3.80−3.56(br,1H),3.66(dd,J=9.3,8.4,Hz,1H),3.45−3.12(m,3H),2.02−1.75(m,4H),1.57−1.39(m,2H),1.38−1.20(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例30
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例29で製造した化合物(245mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に、−40℃で三臭化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(1.4ml)を加え、−20℃で3時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(173mg)を得た。
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CDCl3):δ7.42−7.27(m,5H),6.26−6.15(br,1H),5.16(s,2H),4.26−4.00(m,2H),3.98−3.82(m,2H),3.84−3.60(br,1H),3.43−3.13(m,4H),2.80−2.68(br,1H),2.05−1.75(m,4H),1.58−1.40(m,2H),1.40−1.20(m,2H),0.92(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例31
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例30で製造した化合物を用いて、実施例9と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:4:1);NMR(d6−DMSO):δ7.83(brs,1H),5.10−4.90(br,1H),3.88−3.78(m,1H),3.76−3.65(m,1H),3.58−3.48(m,1H),3.28−3.18(m,1H),3.18−3.04(m,3H),2.88−2.75(m,2H),1.94−1.83(m,1H),1.83−1.64(m,3H),1.56−1.42(m,1H),1.42−1.20(m,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例32(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
4−フェニルオキシベンズアルデヒドと実施例31で製造した化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.43−7.35(m,2H),7.22−7.14(m,1H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.06−7.00(m,2H),4.33(s,2H),4.03−3.90(m,3H),3.79−3.66(m,1H),3.65(dd,J=10.5,2.4Hz,1H),3.61−3.42(m,3H),3.30−3.18(m,1H),2.50−2.24(m,3H),2.24−2.12(m,1H),1.76−1.58(m,1H),1.54−1.26(m,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例32(2)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
1−フェニル−3,5−ジメチル−4−ホルミルピラゾールと実施例31で製造した化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.61−7.46(m,5H),4.32(s,2H),4.08−3.92(m,3H),3.83−3.70(m,1H),3.66(dd,J=10.5,2.4Hz,1H),3.66−3.52(m,3H),3.40−3.25(m,1H),2.64−2.50(m,1H),2.50−2.40(m,2H),2.41(s,3H),2.39(s,3H),2.28−2.15(m,1H),1.80−1.58(m,1H),1.58−1.30(m,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。
参考例11:化合物(7)の合成
参考例2で製造した樹脂(3)およびN−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドン、n−ブチルアミンおよびN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシンを用いて、参考例3→参考例4と同様の操作をし、さらに3,5−ジメチル−1−フェニル−4−ホルミルピラゾールの代わりに、4−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、参考例5と同様の操作をし、化合物(7)を得た。
参考例12:化合物(8)の合成
参考例11で製造した化合物(60mg)のジクロロメタン(2ml)懸濁液に、トリフェニルホスフィン(80mg)と1Mのシクロペンタノールのジクロロメタン溶液(0.302ml)とジエチルアゾジカルボキシレート(0.137ml)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応液をろ過し、得られた樹脂をジクロロメタン(2ml×4回)、メタノール(2ml×3回)、ジクロロメタン(3ml×4回)で洗浄し、化合物(8)を得た。
実施例33
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−シクロペンチルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例12で製造した化合物を用いて、参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.41(d,J=8.7Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),4.83(m,1H),4.25(brs,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.86−3.65(m,2H),3.53−3.27(m,4H),2.40−2.06(m,4H),2.02−1.43(m,13H),1.43−1.24(m,2H),1.01−0.90(m,9H)。
実施例33(1)〜33(6)
n−ブチルアミンおよびN−(t−ブチルオキシカルボニル)ロイシンの代わりに、相当する化合物を用いて、参考例11と同様の操作をし、シクロペンタノールの代わりに、相当する化合物を用いて、参考例12→実施例33と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例33(1)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(2−ジエチルアミノエチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR(CD3OD):δ7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),4.40(t,J=4.8Hz,2H),4.30(s,2H),4.03(dd,J=7.5,5.1Hz,1H),3.84−3.67(m,2H),3.63(t,J=4.8Hz,2H),3.50−3.40(m,4H),3.40−3.31(m,4H),2.58−2.41(m,2H),2.23−2.04(m,2H),1.82−1.42(m,10H),1.41−1.12(m,11H),1.04−0.87(m,5H)。
実施例33(2)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR(CD3OD):δ7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),4.39(t,J=4.8Hz,2H),4.30(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.84−3.67(m,2H),3.61(t,J=4.8Hz,2H),3.50−3.38(m,4H),2.98(s,6H),2.59−2.42(m,2H),2.24−2.03(m,2H),1.83−1.12(m,15H),1.04−0.86(m,5H)。
実施例33(3)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−プロピルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),4.27(brs,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.96(t,J=6.6Hz,2H),3.85−3.67(m,2H),3.53−3.33(m,4H),2.45−2.27(m,2H),2.26−2.07(m,2H),1.86−1.14(m,17H),1.03(t,J=7.2Hz,3H),1.00−0.89(m,5H)。
実施例33(4)
1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−シクロプロピルメチルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.27(dd,J=5.4,0.9Hz,1H),7.06−6.97(m,3H),6.91(dd,J=5.4,3.6Hz,1H),4.95−4.85(m,2H),4.27(brs,2H),4.14(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.84(d,J=6.6Hz,2H),3.84−3.66(m,2H),3.51−3.39(m,2H),2.59−2.36(m,2H),2.24−2.07(m,2H),1.84−1.44(m,8H),1.35−1.12(m,4H),1.04−0.85(m,2H),0.66−0.57(m,2H),0.38−0.31(m,2H)。
実施例33(5)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−シクロプロピルメチルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),4.26(brs,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.84(d,J=6.9Hz,2H),3.83−3.66(m,2H),3.51−3.33(m,4H),2.44−2.26(m,2H),2.25−2.06(m,2H),1.82−1.12(m,16H),1.04−0.86(m,5H),0.66−0.57(m,2H),0.38−0.31(m,2H)。
実施例33(6)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−シクロプロピルメチルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),4.26(brs,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.84(d,J=6.9Hz,2H),3.84−3.66(m,2H),3.50−3.33(m,4H),2.43−2.26(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.89−1.43(m,5H),1.43−1.17(m,3H),1.00−0.88(m,9H),0.66−0.58(m,2H),0.38−0.31(m,2H)。
実施例34
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ジメチルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
4−ジメチルアミノベンズアルデヒドと実施例9(1)で製造した化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.78(d,J=8.7Hz,2H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),4.39(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.8,Hz,1H),3.90−3.70(m,2H),3.52−3.40(m,4H),3.26(s,6H),2.64−2.47(m,2H),2.24−2.04(m,2H),1.82−1.12(m,15H),1.04−0.88(m,5H)。
実施例34(1)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ジエチルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
4−ジメチルアミノベンズアルデヒドの代わりに、4−ジエチルアミノベンズアルデヒドを用いて、実施例34と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.94−7.78(m,2H),7.72−7.52(m,2H),4.43(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.8,Hz,1H),3.92−3.73(m,2H),3.73−3.60(m,4H),3.54−3.40(m,4H),2.63−2.45(m,2H),2.25−2.05(m,2H),1.82−1.10(m,21H),1.04−0.86(m,5H)。
実施例35
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
参考例2で製造した樹脂(3)、N−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリドン、n−ブチルアミン、N−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−ロイシンを用いて、参考例3→参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.35(m,5H),6.50(brs,1H),5.15(s,2H),4.08(m,2H),3.96(m,1H),3.62(brs,1H),3.44(brs,1H),3.26(m,2H),1.95−1.76(m,4H),1.61−1.45(m,5H),1.31(m,2H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.93(d,J=6.3Hz,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例36
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例35で製造した化合物を用いて、実施例9と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ4.02(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),3.80(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),3.72(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),3.39(m,4H),2.34−2.09(m,4H),1.88−1.50(m,5H),1.37(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例37(1)〜37(88)
実施例36で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例37(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−(3−メチル−4−クロロフェニル)−1−(4−メチルフェニルメチル)ピラゾール−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.28(d,J=1.5Hz,1H),7.19(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),6.92(d,J=8.1Hz,2H),6.65(s,1H),5.35(s,2H),4.40(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.97−3.76(m,2H),3.64−3.52(m,2H),3.46−3.35(m,2H),2.56−2.38(m,2H),2.35(s,3H),2.28(s,3H),2.30−2.10(m,2H),1.91−1.46(m,5H),1.46−1.30(m,2H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,6H)。
実施例37(2)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ジメチルアミノフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.78(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),4.40(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.82(m,2H),3.42(m,4H),3.26(s,6H),2.56(m,2H),2.18(m,2H),1.88−1.30(m,7H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(3)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ジエチルアミノフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.96−7.82(m,2H),7.74−7.55(m,2H),4.40(s,2H),4.00(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.93−3.60(m,6H),3.55−3.40(m,4H),2.65−2.48(m,2H),2.25−2.06(m,2H),1.89−1.26(m,7H),1.15(t,J=7.2Hz,6H),1.00−0.87(m,9H)。
実施例37(4)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−シクロヘキシルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.45−7.42(m,2H),7.02−6.99(m,2H),4.40−4.31(m,1H),4.27(s,2H),4.00(dd,J=8.0,4.5Hz,1H),3.83−3.70(m,2H),3.47(brd,2H),3.42−3.35(m,2H),2.43−2.32(m,2H),2.24−2.11(m,2H),2.00−1.93(m,2H),1.86−1.32(m,15H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例37(5)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.70(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.52−7.47(m,2H),7.22−7.19(m,2H),7.04−7.00(m,2H),6.94−6.90(m,2H),4.32(s,2H),4.01(dd,J=8.0,4.5Hz,1H),3.86−3.73(m,2H),3.48(brd,2H),3.42−3.34(m,2H),2.45−2.33(m,5H),2.25−2.12(m,2H),1.85−1.48(m,5H),1.41−1.31(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例37(6)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.49−7.46(m,2H),7.00−6.94(m,6H),4.31(s,2H),4.01(dd,J=8.0,4.5Hz,1H),3.84−3.71(m,5H),3.48(brd,2H),3.40−3.31(m,2H),2.42−2.30(m,2H),2.25−2.12(m,2H),1.83−1.48(m,5H),1.41−1.30(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例37(7)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ブチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),4.31(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.84−3.68(m,2H),3.54−3.36(m,4H),2.67(t,J=7.8Hz,2H),2.48−2.30(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.90−1.28(m,11H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例37(8)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(2−メチルプロピル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=6.9Hz,2H),7.30(d,J=6.9Hz,2H),4.33(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.90−3.70(m,2H),3.56−3.34(m,4H),2.53(d,J=7.2Hz,2H),2.53−2.30(m,2H),2.24−2.08(m,2H),1.96−1.26(m,8H),0.95(t,J=7.8Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例37(9)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−フルオロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.16−7.04(m,4H),4.33(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.88−3.68(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.46−2.10(m,4H),1.90−1.24(m,7H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(10)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.03−6.94(m,3H),4.23(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.84−3.68(m,2H),3.56−3.36(m,4H),2.42−2.08(m,4H),1.88−1.24(m,7H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(11)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CD3OD):δ7.64−7.54(m,2H),7.37−7.27(m,2H),4.45(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.94−3.81(m,2H),3.54(m,2H),3.36(m,2H),2.38(m,2H),2.19(m,2H),1.82−1.49(m,5H),1.35(m,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例37(12)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(dt,J=8.3,6.0Hz,1H),7.41−7.37(m,2H),7.26(t,J=8.3Hz,1H),4.39(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.89−3.76(m,2H),3.50−3.38(m,4H),2.48−2.38(m,2H),2.25−2.12(m,2H),1.84−1.75(m,1H),1.72−1.46(m,4H),1.42−1.28(m,2H),0.99−0.92(m,9H)。
実施例37(13)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CD3OD):δ7.60(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),7.24(t,J=8.7Hz,2H),4.36(s,2H),3.99(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.78(m,2H),3.49−3.35(m,4H),2.44−2.13(m,4H),1.84−1.46(m,5H),1.37(m,2H),0.99−0.95(m,9H)。
実施例37(14)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CD3OD):δ7.72(d,J=7.0Hz,1H),7.60(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.56−7.45(m,2H),4.55(s,2H),4.00(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.94(m,2H),3.55(m,2H),3.42−3.32(m,2H),2.43−2.37(m,2H),2.26−2.13(m,2H),1.85−1.46(m,5H),1.35(m,2H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例37(15)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),4.34(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5,Hz,1H),3.88−3.68(m,2H),3.51−3.34(m,4H),2.49−2.52(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.90−1.44(m,5H),1.44−1.29(m,2H),1.00−0.89(m,9H)。
実施例37(16)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.68−7.64(m,1H),7.56−7.45(m,3H),4.37(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.91−3.72(m,2H),3.54−3.32(m,4H),2.53−2.34(m,2H),2.27−2.08(m,2H),1.90−1.44(m,5H),1.44−1.27(m,2H),0.99−0.89(m,9H)。
実施例37(17)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−メチル−4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.38−7.30(m,2H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),4.25(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.85−3.65(m,2H),3.52−3.33(m,4H),2.50−2.30(m,2H),2.22(s,3H),2.20−2.07(m,2H),1.90−1.43(m,5H),1.43−1.28(m,2H),0.99−0.88(m,9H)。
実施例37(18)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.74(d,J=1.8Hz,1H),5.99(s,2H),4.25(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.87−3.66(m,2H),3.52−3.32(m,4H),2.52−2.34(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.90−1.43(m,5H),1.43−1.29(m,2H),0.99−0.90(m,9H)。
実施例37(19)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルチオフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.50−7.36(m,7H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),4.31(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.88−3.68(m,2H),3.53−3.32(m,4H),2.50−2.30(m,2H),2.26−2.06(m,2H),1.90−1.42(m,5H),1.42−1.27(m,2H),0.98−0.89(m,9H)。
実施例37(20)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR(CD3OD):δ7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.42−7.28(m,3H),4.41(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.89(m,2H),3.53(m,2H),3.42(m,2H),2.48(s,3H),2.48(m,2H),2.16(m,2H),1.90−1.42(m,5H),1.36(sextet,J=7.2Hz,2H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(21)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR(CD3OD):δ7.41−7.29(m,4H),4.31(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.79(m,2H),3.52−3.34(m,4H),2.40(m,2H),2.40(s,3H),2.17(m,2H),1.90−1.44(m,5H),1.36(sextet,J=7.5Hz,2H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(22)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR(CD3OD):δ7.43(d,J=7.8Hz,2H),7.31(d,J=7.8Hz,2H),4.31(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.78(m,2H),3.52−3.35(m,4H),2.40(m,2H),2.37(s,3H),2.17(m,2H),1.88−1.44(m,5H),1.36(sextet,J=7.5Hz,2H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(23)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(1−メチルエチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),4.32(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.88−3.70(m,2H),3.54−3.36(m,4H),3.04−2.88(m,1H),2.48−2.30(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.90−1.28(m,7H),1.26(d,J=6.9Hz,6H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例37(24)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.40−7.32(m,2H),7.21(m,1H),4.31(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.86−3.64(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.56−2.32(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.90−1.26(m,7H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(25)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(2−ヒドロキシエチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),4.29(s,2H),4.09(t,J=5.1Hz,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.88(t,J=5.1Hz,2H),3.86−3.64(m,2H),3.54−3.36(m,4H),2.50−2.30(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.90−1.24(m,7H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(26)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.24(d,J=7.7Hz,2H),6.89(t,J=7.7Hz,1H),4.36(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.95−3.76(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.44−2.08(m,4H),2.89(s,3H),1.90−1.24(m,7H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(27)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−トリフルオロメチルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.71(d,J=7.8Hz,2H),7.42(d,J=7.8Hz,2H),4.41(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.90−3.72(m,2H),3.56−3.36(m,4H),2.56−2.36(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.90−1.28(m,7H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(28)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−メチル−5−クロロ−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.59−7.50(m,5H),4.35(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.98−3.80(m,2H),3.72−3.58(m,2H),3.46−3.38(m,2H),2.58−2.38(m,2H),2.45(s,3H),2.36−2.18(m,2H),1.92−1.24(m,7H),0.97(t,J=7.5Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(29)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ9.17(s,1H),8.80(m,1H),8.39(m,1H),8.03−7.97(m,2H),7.73−7.65(m,3H),4.65(s,2H),4.03(dd,J=7.2,4.2Hz,1H),4.02−3.82(m,2H),3.64−3.42(m,2H),3.78−3.56(m,2H),2.30−2.08(m,2H),1.88−1.24(m,7H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(30)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=9.0Hz,2H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),4.34(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.88−3.68(m,2H),3.56−3.35(m,4H),2.96(s,3H),2.50−2.08(m,4H),1.88−1.26(m,7H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(31)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),4.33(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.96−3.76(m,2H),3.66−3.58(m,2H),3.56−3.42(m,2H),3.05(s,3H),2.68−2.46(m,2H),2.44(s,3H),2.41(s,3H),2.32−2.10(m,2H),1.90−1.28(m,7H),0.97(t,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(32)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(5−メチルピリジン−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.12(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),4.40(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.94−3.76(m,2H),3.58−3.40(m,4H),2.56−2.36(m,2H),2.38(s,3H),2.30−2.08(m,2H),1.88−1.24(m,7H),0.96(t,J=7.8Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(33)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(6−メチルピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.47(s,1H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.62−7.48(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),4.40(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.92−3.72(m,2H),3.58−3.38(m,4H),2.64−2.40(m,2H),2.60(s,3H),2.28−2.10(m,2H),1.90−1.28(m,7H),0.96(t,J=7.8Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(34)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1−(2−メチルプロピルオキシカルボニル)インドール−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=1.5Hz,1H),7.78(d,J=3.6Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),6.75(d,J=3.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.27(d,J=6.6Hz,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.82−3.74(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.48−2.30(m,2H),2.26−2.08(m,3H),1.88−1.24(m,7H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(35)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−フェニル−5−メチルオキサゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.05−8.02(m,2H),7.52−7.50(m,3H),4.35(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.98−3.80(m,2H),3.70−3.58(m,2H),3.44−3.38(m,2H),2.53(s,3H),2.53−2.36(m,2H),2.34−2.14(m,2H),1.90−1.26(m,7H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(36)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),4.64(m,1H),4.29(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.98−3.91(m,2H),3.84−3.68(m,2H),3.64−3.56(m,2H),3.50−3.37(m,4H),2.50−2.30(m,2H),2.24−1.98(m,4H),1.88−1.26(m,9H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(37)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.55(d,J=2.7Hz,1H),8.10(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),4.40(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.94−3.70(m,2H),3.58−3.38(m,4H),2.74(s,3H),2.60−2.42(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.90−1.26(m,7H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(38)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.55−7.46(m,2H),7.36−7.25(m,2H),4.30(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.95−3.73(m,2H),3.66−3.55(m,2H),3.52−3.40(m,2H),2.63−2.45(m,2H),2.39(s,3H),2.37(s,3H),2.30−2.10(m,2H),1.90−1.43(m,5H),1.43−1.30(m,2H),0.99−0.91(m,9H)。
実施例37(39)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.55(d,J=4.8Hz,1H),8.12(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),4.32(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.96−3.73(m,2H),3.67−3.55(m,2H),3.54−3.40(m,2H),2.69(s,3H),2.70−2.48(m,2H),2.44(s,3H),2.28−2.08(m,2H),1.92−1.43(m,5H),1.43−1.26(m,2H),0.99−0.90(m,9H)。
実施例37(40)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.30(d,J=9.0Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),4.33(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.92−3.77(m,2H),3.61(m,2H),3.47(m,2H),2.58(m,2H),2.45(s,3H),2.36(s,3H),2.20(m,2H),1.88−1.76(m,1H),1.73−1.32(m,6H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例37(41)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(2−カルボキシエチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),4.31(s,2H),4.00(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86−3.73(m,2H),3.49−3.35(m,4H),2.96(t,J=7.5Hz,2H),2.62(t,J=7.5Hz,2H),2.44−2.33(m,2H),2.23−2.11(m,2H),1.84−1.32(m,7H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例37(42)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ジメチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.96(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=8.7Hz,2H),4.32(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.95−3.75(m,2H),3.66−3.56(m,2H),3.47(m,2H),2.74(s,6H),2.56(m,2H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),2.30−2.12(m,2H),1.90−1.46(m,5H),1.38(sextet,J=7.2Hz,2H),0.98−0.93(m,9H)。
実施例37(43)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(5−メチルピリジン−1−オキシド−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.77(brs,1H),7.65−7.59(m,2H),7.56(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.03−6.97(m,2H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),4.33(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.86−3.68(m,2H),3.51−3.36(m,4H),2.46(m,2H),2.25−2.07(m,2H),2.18(s,3H),1.90−1.44(m,5H),1.36(sextet,J=7.2Hz,2H),0.97−0.91(m,9H)。
実施例37(44)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(2−カルボキシ−1−エテニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=16.2Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),6.58(d,J=16.2Hz,2H),4.39(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.92−3.74(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.50−2.32(m,2H),2.30−2.10(m,2H),1.90−1.24(m,7H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(45)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(2−カルボキシ−1−エテニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.69−7.57(m,5H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.42(d,J=15.9Hz,1H),4.36(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.92−3.70(m,2H),3.56−3.35(m,4H),2.48−2.30(m,2H),2.30−2.12(m,2H),1.88−1.25(m,7H),0.98−0.88(m,9H)。
実施例37(46)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−アミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.90(d,J=8.7Hz,2H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),4.36(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5,Hz,1H),3.90−3.70(m,2H),3.58−3.35(m,4H),2.54−2.36(m,2H),2.30−2.10(m,2H),1.90−1.26(m,7H),1.00−0.86(m,9H)。
実施例37(47)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−アミノスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.90(d,J=8.7Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),4.28(brs,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5,Hz,1H),3.83−3.60(m,2H),3.49−3.34(m,4H),2.44−2.26(m,2H),2.26−2.09(m,2H),1.89−1.26(m,7H),1.00−0.88(m,9H)。
実施例37(48)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−ベンジルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.41−7.33(m,3H),7.21−7.19(m,2H),5.45(s,2H),4.30(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.89−3.73(m,2H),3.60−3.46(m,4H),2.61(m,2H),2.48(s,3H),2.46(s,3H),2.23−2.11(m,2H),1.87−1.31(m,7H),0.95(t,J=7.0Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例37(49)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.61−7.53(m,1H),7.33−7.26(m,1H),7.23−7.16(m,1H),4.31(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.92−3.76(m,2H),3.63−3.56(m,2H),3.49−3.45(m,2H),2.57(m,2H),2.40(s,3H),2.29(s,3H),2.19(m,2H),1.86−1.34(m,7H),0.96(t,J=7.0Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例37(50)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.10(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),4.43(s,2H),4.40(s,2H),4.00(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.92−3.70(m,2H),3.56−3.40(m,6H),3.25−3.12(m,2H),2.68−2.48(m,2H),2.28−1.95(m,6H),1.88−1.42(m,5H),1.42−1.30(m,2H),0.98−0.90(m,9H)。
実施例37(51)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.95(d,J=8.7Hz,2H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),4.32(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.95−3.72(m,2H),3.76−3.67(m,4H),3.66−3.57(m,2H),3.56−3.42(m,2H),3.08−2.95(m,4H),2.70−2.50(m,2H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.31−2.10(m,2H),1.90−1.44(m,5H),1.44−1.30(m,2H),1.00−0.91(m,9H)。
実施例37(52)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(メチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),4.34(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.98−3.78(m,2H),3.66−3.58(m,2H),3.44−3.30(m,2H),2.59(s,3H),2.54−2.38(m,2H),2.47(s,3H),2.40(s,3H),2.36−2.16(m,2H),1.90−1.26(m,7H),0.97(t,J=7.5Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例37(53)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−シアノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),4.39(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.94−3.72(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.58−2.38(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.88−1.24(m,7H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(54)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ジメチルアミノメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.76(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),4.41(s,2H),4.37(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.90−3.72(m,2H),3.50−3.42(m,4H),2.87(s,6H),2.65−2.50(m,2H),2.22−2.04(m,2H),1.88−1.32(m,7H),0.97−0.92(m,9H)。
実施例37(55)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ジメチルアミノエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d,J=8.7Hz,2H),7.78(d,J=8.7Hz,2H),4.31(s,2H),4.01(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),3.95−3.74(m,2H),3.68−3.45(m,4H),3.40−3.20(m,4H),2.95(s,6H),2.70−2.50(m,2H),2.49(s,3H),2.41(s,3H),2.28−2.12(m,2H),1.88−1.34(m,7H),0.98−0.92(m,9H)。
実施例37(56)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−(4−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.81(s,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.55−7.48(m,1H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),6.87(d,J=9.0Hz,2H),4.40(s,2H),4.00(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.94−3.73(m,2H),3.56−3.44(m,2H),3.44−3.30(m,2H),2.53−2.33(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.90−1.40(m,5H),1.43−1.25(m,2H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.93(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(57)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(3−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.28(t,J=8.3Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,2H),6.75(ddd,J=8.3,2.3,1.0Hz,1H),6.60−6.57(m,2H),4.33(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86−3.73(m,2H),3.77(s,3H),3.51−3.34(m,4H),2.41(m,2H),2.42−2.12(m,2H),1.84−1.33(m,7H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例37(58)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(キノキサリン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ9.51(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.90−7.80(m,2H),4.37(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.96−3.81(m,2H),3.63(m,2H),3.44(m,2H),2.92(s,3H),2.47(s,3H),2.47(m,2H),2.29−2.17(m,2H),1.86−1.33(m,7H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例37(59)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.76(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.81−7.67(m,5H),7.57−7.52(m,2H),4.49(s,2H),4.01(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),4.00−3.78(m,2H),3.59−3.48(m,2H),3.44−3.35(m,2H),2.50−2.32(m,2H),2.32−2.14(m,2H),1.88−1.24(m,7H),1.02−0.88(m,9H)。
実施例37(60)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),4.34(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.98−3.76(m,2H),3.70(t,J=5.7Hz,2H),3.68−3.58(m,2H),3.50−3.38(m,2H),3.20(t,J=5.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.58−2.38(m,2H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),2.36−2.16(m,2H),1.90−1.24(m,7H),0.97(t,J=6.9Hz,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(61)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(2−フェニルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.31−7.23(m,3H),7.10(d,J=6.6Hz,2H),4.44(t,J=6.3Hz,2H),4.21(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.82−3.60(m,2H),3.58−3.32(m,4H),3.13(t,J=6.3Hz,2H),2.72−2.52(m,2H),2.50(s,3H),2.24−2.04(m,2H),1.99(s,3H),1.90−1.36(m,7H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(62)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.28(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.87−3.69(m,2H),3.60−3.43(m,4H),2.69−2.50(m,2H),2.46(s,3H),2.44(s,3H),2.26−2.08(m,2H),1.90−1.28(m,7H),0.98−0.85(m,9H)。
実施例37(63)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),4.40(s,4H),4.00(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.10−3.70(m,6H),3.54−3.42(m,4H),3.40−3.16(m,4H),2.65−2.46(m,2H),2.24−2.03(m,2H),1.88−1.28(m,7H),1.02−0.88(m,9H)。
実施例37(64)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.45(m,4H),4.55(s,2H),4.42(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.88−3.56(m,10H),3.53−3.43(m,4H),3.01(s,3H),2.59−2.47(m,2H),2.22−2.09(m,2H),1.85−1.33(m,7H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例37(65)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルスルホニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ8.08(d,J=8.4Hz,2H),8.02−7.96(m,2H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.70−7.55(m,3H),4.43(s,2H),3.99(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.91−3.72(m,2H),3.48−3.34(m,4H),2.48−2.32(m,2H),2.23−2.06(m,2H),1.88−1.43(m,5H),1.34(sextet,J=7.2Hz,2H),0.96−0.90(m,9H)。
実施例37(66)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ4.35−4.20(m,3H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.90−3.68(m,2H),3.58−3.41(m,4H),2.60−2.46(m,2H),2.45(s,3H),2.40(s,3H),2.26−2.08(m,2H),1.98−1.26(m,17H),0.98−0.91(m,9H)。
実施例37(67)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(3−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.11(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.83(ddd,J=7.8,1.5,0.9Hz,1H),7.61(dd,J=2.4,1.5Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.29(ddd,J=7.8,2.4,0.9Hz,1H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),4.35(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.90−3.72(m,2H),3.57−3.36(m,4H),2.50−2.34(m,2H),2.28−2.09(m,2H),1.89−1.44(m,5H),1.36(sextet,J=7.2Hz,2H),0.98−0.91(m,9H)。
実施例37(68)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.75(d,J=8.4H,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),4.41(s,2H),4.34(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.91−3.71(m,2H),3.54−3.41(m,6H),3.05−2.91(m,2H),2.67−2.49(m,2H),2.25−2.05(m,2H),2.00−1.28(m,13H),0.98−0.91(m,9H)。
実施例37(69)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),4.32(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.95−3.74(m,2H),3.66−3.55(m,2H),3.50−3.40(m,2H),3.34−3.24(m,4H),2.62−2.47(m,2H),2.48(s,3H),2.40(s,3H),2.30−2.11(m,2H),1.90−1.45(m,9H),1.38(sextet,J=7.2Hz,2H),1.00−0.90(m,9H)。
実施例37(70)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.40(brs,1H),7.26(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),4.59(t,J=8.7Hz,2H),4.26(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4,8Hz,1H),3.84−3.66(m,2H),3.52−3.36(m,4H),3.24(t,J=8.7Hz,2H),2.49−2.35(m,2H),2.25−2.08(m,2H),1.89−1.43(m,5H),1.36(sextet,J=7.2Hz,2H),0.98−0.91(m,9H)。
実施例37(71)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d,J=8.7Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),4.32(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.95−3.73(m,2H),3.67−3.57(m,2H),3.56(t,J=5.7Hz,2H),3.51−3.40(m,2H),3.01(t,J=5.7Hz,2H),2.63−2.42(m,2H),2.47(s,3H),2.41(s,3H),2.32−2.12(m,2H),1.92−1.44(m,5H),1.44−1.30(m,2H),1.00−0.91(m,9H)。
実施例37(72)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(カルボキシメチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),4.71(s,2H),4.29(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.88−3.67(m,2H),3.53−3.33(m,4H),2.46−2.28(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.90−1.27(m,7H),0.99−0.90(m,9H)。
実施例37(73)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(1−フェニル−1−ヒドロキシメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.62−7.18(m,9H),5.82(s,1H),4.33(s,2H),4.00(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.88−3.68(m,2H),3.56−3.36(m,4H),2.48−2.28(m,2H),2.24−2.06(m,2H),1.88−1.24(m,7H),0.95(t,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.93(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(74)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.73(d,J=7.8Hz,2H),7.69−7.61(m,2H),4.42(s,2H),4.40−4.34(m,2H),4.11−4.05(m,1H),4.00(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.93−3.72(m,2H),3.55−3.38(m,4H),3.16−3.00(m,1H),2.60−2.38(m,2H),2.26−2.06(m,3H),2.00−1.88(m,2H),1.88−1.43(m,9H),1.43−1.14(m,2H),0.98−0.90(m,9H)。
実施例37(75)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(3−カルボキシフェニルメチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.10(s,1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.50(t,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),5.22(s,2H),4.29(s,2H),4.01(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86−3.68(m,2H),3.54−3.32(m,4H),2.42−2.08(m,4H),1.90−1.28(m,7H),0.95(t,J=6.9Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(76)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ビス(メチルスルホニル)アミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),4.44(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.96−3.78(m,2H),3.58−3.36(m,4H),3.47(s,6H),2.50−2.12(m,4H),1.92−1.28(m,7H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(77)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),6.85(m,1H),6.55−6.51(m,2H),4.33(s,2H),4.24(s,4H),4.02(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.88−3.70(m,2H),3.56−3.32(m,4H),2.42−2.10(m,4H),1.92−1.24(m,7H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(78)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−(3−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.19(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.83(s,1H),7.74(m,1H),7.59−7.51(m,2H),7.28(m,1H),7.16−7.09(m,2H),6.81(m,1H),4.44(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.94−3.76(m,2H),3.58−3.32(m,4H),2.50−2.32(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.88−1.26(m,7H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(79)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(メチルスルホニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),4.32(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.88−3.72(m,2H),3.52−3.14(m,4H),3.01(s,3H),2.46−2.30(m,2H),2.28−2.10(m,2H),1.88−1.10(m,7H),0.98−0.90(m,9H)。
実施例37(80)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−(4−メトキシフェニルオキシ)ピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.30(m,1H),8.05(m,1H),7.10−6.86(m,5H),4.39(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.90−3.74(m,2H),3.81(s,3H),3.54−3.32(m,4H),2.54−2.32(m,2H),2.28−2.05(m,2H),1.88−1.26(m,7H),0.98−0.90(m,9H)。
実施例37(81)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.39(brd,J=4.5Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,2H),7.59(d,J=9.0Hz,2H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),4.35(s,2H),4.01(m,1H),3.86−3.73(m,2H),3.53−3.41(m,4H),2.91(d,J=4.5Hz,3H),2.55−2.30(m,2H),2.30−2.10(m,2H),1.90−1.30(m,7H),0.95(t,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(82)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−クロロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),4.31(s,2H),4.01(m,1H),3.90−3.70(m,2H),3.60−3.30(m,4H),2.50−2.10(m,4H),1.90−1.30(m,7H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例37(83)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−(4−カルボキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.13(d,J=9.0Hz,2H),7.93(s,1H),7.84(m,1H),7.81(d,J=9.0Hz,2H),7.66−7.56(m,2H),4.46(s,2H),4.02(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.96−3.74(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.48−2.08(m,4H),1.88−1.24(m,7H),0.95(t,J=6.9Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(84)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(フェニルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.72−7.67(m,2H),7.38(t,J=7.5Hz,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),4.47(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.96−3.76(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.54−2.36(m,2H),2.28−2.12(m,2H),1.90−1.24(m,7H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(85)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルチオフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),4.34(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.88−3.68(m,2H),3.56−3.36(m,4H),2.48(s,3H),2.48−2.32(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.90−1.28(m,7H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例37(86)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.11(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.93(d,J=9.0Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),4.36(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.88−3.70(m,4H),3.54−3.36(m,6H),2.98(s,6H),2.62−2.44(m,2H),2.24−2.08(m,2H),1.88−1.30(m,7H),0.98−0.90(m,9H)。
実施例37(87)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−アミノカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.98(d,J=8.7Hz,2H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),4.43(s,2H),4.00(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.92−3.74(m,2H),3.52−3.36(m,4H),2.58−2.40(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.88−1.28(m,7H),0.98−0.88(m,9H)。
実施例37(88)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ジメチルアミノカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),4.41(s,2H),4.01(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.92−3.82(m,2H),3.54−3.36(m,4H),3.11(s,3H),2.99(s,3H),2.56−2.38(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.86−1.28(m,7H),1.00−0.86(m,9H)。
実施例38
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
N−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−ロイシンの代わりに、N−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−シクロヘキシルアラニンを用いて、実施例35と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.39−7.31(m,5H),6.48(brs,1H),5.16(s,2H),4.15(brs,2H),4.00(ddd,J=9.6,4.8,1.5Hz,1H),3.76−3.16(m,4H),2.02−1.12(m,19H),1.08−0.88(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例39
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例38で製造した化合物を用いて、実施例9と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.08(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(CD3OD):δ4.05(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.84−3.68(m,2H),3.46−3.34(m,4H),2.40−2.04(m,4H),1.83−1.46(m,10H),1.39(sextet,J=7.5Hz,2H),1.33−1.15(m,3H),1.05−0.86(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(1)〜40(90)
実施例39で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例40(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(酢酸エチル);
NMR(CD3OD):δ7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),4.32(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.87−3.69(m,2H),3.55−3.42(m,2H),3.42−3.34(m,2H),2.49−2.30(m,2H),2.33(s,3H),2.30−2.08(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.05−0.85(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(2)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.67(酢酸エチル);
NMR(CD3OD):δ7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.02−6.92(m,6H),4.31(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86−3.69(m,2H),3.79(s,3H),3.54−3.30(m,4H),2.50−2.30(m,2H),2.28−2.06(m,2H),1.83−1.10(m,15H),1.05−0.83(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(3)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CD3OD):δ7.70−7.53(m,2H),7.38−7.23(m,2H),4.44(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.95−3.77(m,2H),3.60−3.45(m,2H),3.45−3.30(m,2H),2.53−2.34(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.83−1.10(m,15H),1.05−0.82(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(4)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CD3OD):δ7.57−7.48(m,1H),7.44−7.37(m,2H),7.30−7.21(m,1H),4.38(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.90−3.72(m,2H),3.55−3.33(m,4H),2.56−2.37(m,2H),2.25−2.04(m,2H),1.82−1.08(m,15H),1.06−0.83(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(5)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.27(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CD3OD):δ7.62(dd,J=8.7,5.1Hz,2H),7.23(dd,J=8.7,8.7Hz,2H),4.36(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.88−3.71(m,2H),3.53−3.33(m,4H),2.53−2.35(m,2H),2.27−2.04(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.05−0.82(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(6)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CD3OD):δ7.65(m,1H),7.55−7.49(m,3H),4.37(s,2H),4.04(dd,J=7.0,4.5Hz,1H),3.83(m,2H),3.54−3.47(m,2H),3.41−3.35(m,2H),2.38(m,2H),2.18(m,2H),1.78−1.47(m,9H),1.42−1.17(m,6H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.97−0.92(m,2H)。
実施例40(7)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−シクロヘキシルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),4.36(m,1H),4.24(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.82−3.65(m,2H),3.50−3.30(m,4H),2.42−2.25(m,2H),2.25−2.06(m,2H),2.02−1.92(m,2H),1.84−1.14(m,23H),1.04−0.89(m,5H)。
実施例40(8)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メトキシ−3−ヒドロキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.99−6.93(m,2H),4.22(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.83−3.67(m,2H),3.52−3.42(m,2H),3.42−3.33(m,2H),2.44−2.27(m,2H),2.26−2.07(m,2H),1.83−1.12(m,15H),1.04−0.89(m,5H)。
実施例40(9)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.77(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.69(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),7.60(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),7.51(dt,J=2.1,7.5Hz,1H),7.47(dt,J=2.1,7.5Hz,1H),4.52(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),4.00−3.82(m,2H),3.60−3.48(m,2H),3.43−3.34(m,2H),2.48−2.29(m,2H),2.28−2.07(m,2H),1.83−1.44(m,10H),1.43−1.12(m,5H),1.04−0.88(m,5H)。
実施例40(10)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.77(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.56(d,J=7.2Hz,1H),7.41−7.30(m,3H),4.41(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.98−3.79(m,2H),3.57−3.48(m,2H),3.44−3.39(m,2H),2.56−2.38(m,2H),2.48(s,3H),2.26−2.06(m,2H),1.82−1.15(m,15H),1.02−0.84(m,5H)。
実施例40(11)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.40−7.28(m,4H),4.31(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.84−3.70(m,2H),3.52−3.46(m,4H),2.51−2.30(m,2H),2.39(s,3H),2.24−2.04(m,2H),1.80−1.12(m,15H),1.02−0.84(m,5H)。
実施例40(12)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.31(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.88−3.70(m,2H),3.52−3.36(m,4H),2.48−2.30(m,2H),2.38(s,3H),2.30−2.08(m,2H),1.81−1.10(m,15H),1.04−0.82(m,5H)。
実施例40(13)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−フェニルチオフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.50−7.37(m,7H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.31(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.84−3.70(m,2H),3.50−3.32(m,4H),2.56−2.38(m,2H),2.24−2.05(m,2H),1.81−1.06(m,15H),1.02−0.84(m,5H)。
実施例40(14)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−(2−メチルプロピル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=7.5Hz,2H),7.29(d,J=7.5Hz,2H),4.32(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.80(m,2H),3.56−3.36(m,4H),2.52(d,J=7.2Hz,2H),2.45(m,2H),2.16(m,2H),1.96−1.14(m,16H),0.97−0.89(m,11H)。
実施例40(15)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−ブチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR(CD3OD):δ7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),4.31(s,2H),4.03(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),3.79(m,2H),3.56−3.36(m,4H),2.66(t,J=7.5Hz,2H),2.41(m,2H),2.16(m,2H),1.82−1.20(m,19H),1.00−0.89(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(16)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−イソプロピルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),4.32(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.88−3.74(m,2H),3.52−3.43(m,2H),3.43−3.32(m,2H),3.02−2.90(m,1H),2.45−2.25(m,2H),2.25−2.08(m,2H),1.80−1.12(m,21H),1.04−0.88(m,5H)。
実施例40(17)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メトキシ−3−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.40−7.31(m,2H),7.22−7.17(m,1H),4.30(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.86−3.70(m,2H),3.50−3.38(m,4H),2.52−2.32(m,2H),2.26−2.05(m,2H),1.80−1.15(m,15H),1.01−0.88(m,5H)。
実施例40(18)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),4.29(s,2H),4.08−4.00(m,3H),3.89−3.84(m,2H),3.84−3.68(m,2H),3.52−3.36(m,4H),2.48−2.30(m,2H),2.25−2.08(m,2H),1.80−1.10(m,15H),1.04−0.86(m,5H)。
実施例40(19)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.85(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.30−7.21(m,2H),6.88(t,J=7.5Hz,1H),4.36(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.2Hz,1H),3.94−3.78(m,2H),3.56−3.46(m,2H),3.42−3.32(m,2H),2.50−2.30(m,2H),2.28(s,3H),2.28−2.06(m,2H),1.82−1.01(m,15H),1.00−0.87(m,5H)。
実施例40(20)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),4.36(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.89−3.71(m,2H),3.53−3.33(m,4H),2.52−2.32(m,2H),2.26−2.07(m,2H),1.83−1.06(m,15H),1.04−0.84(m,2H),0.95(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例40(21)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ6.85(s,1H),6.74(s,1H),5.99(s,2H),4.25(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.87−3.67(m,2H),3.54−3.34(m,4H),2.53−2.30(m,2H),2.25−2.05(m,2H),1.83−1.10(m,15H),1.06−0.83(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(22)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−メチル−4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.37−7.28(m,2H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),4.25(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.84−3.66(m,2H),3.52−3.32(m,4H),2.48−2.28(m,2H),2.22(s,3H),2.22−2.05(m,2H),1.83−1.10(m,15H),1.06−0.83(m,2H),0.94(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例40(23)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−フルオロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.18−7.00(m,6H),4.33(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.87−3.69(m,2H),3.55−3.32(m,4H),2.52−2.32(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.83−1.12(m,15H),1.06−0.83(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(24)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−トリフルオロメトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.72−7.69(m,2H),7.41(d,J=7.8Hz,2H),4.40(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.90−3.75(m,2H),3.52−3.38(m,4H),2.54−2.32(m,2H),2.28−2.10(m,2H),1.80−1.10(m,15H),1.02−0.88(m,5H)。
実施例40(25)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−メチル−5−クロロ−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.56−7.50(m,5H),4.33(s,2H),4.05(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.98−3.80(m,2H),3.70−3.59(m,2H),3.50−3.40(m,2H),2.60−2.38(m,2H),2.45(s,3H),2.32−2.14(m,2H),1.82−1.14(m,15H),1.02−0.86(m,5H)。
実施例40(26)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2,3−ジメチル−5−オキソ−1−フェニルピラゾリン−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.62−7.48(m,3H),7.44−7.38(m,2H),4.13(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.88−3.72(m,2H),3.64−3.52(m,2H),3.50−3.38(m,2H),3.35(s,3H),2.60−2.40(m,2H),2.48(s,3H),2.28−2.10(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.02−0.84(m,5H)。
実施例40(27)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1−(2−メチルプロピルオキシカルボニル)インドール−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(d,J=3.6Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.74(d,J=3.6Hz,1H),4.44(s,2H),4.25(d,J=6.6Hz,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.86−3.72(m,2H),3.52−3.40(m,4H),2.52−2.36(m,2H),2.25−2.06(m,3H),1.80−1.10(m,15H),1.07(d,J=9.0Hz,6H),1.00−0.84(m,5H)。
実施例40(28)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.04−8.00(m,2H),7.51−7.49(m,3H),4.34(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.98−3.82(m,2H),3.70−3.60(m,2H),3.44−3.38(m,2H),2.52(s,3H),2.50−2.36(m,2H),2.28−2.12(m,2H),1.80−1.12(m,15H),1.00−0.86(m,5H)。
実施例40(29)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),4.32(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.92−3.76(m,2H),3.65−3.58(m,2H),3.52−3.45(m,2H),3.04(s,3H),2.64−2.50(m,2H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.28−2.12(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.00−0.88(m,5H)。
実施例40(30)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.08−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.85−3.72(m,2H),3.54−3.36(m,4H),2.95(s,3H),2.48−2.34(m,2H),2.25−2.08(m,2H),1.80−1.14(m,15H),0.98−0.88(m,5H)。
実施例40(31)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.58(d,J=2.7Hz,1H),8.17(m,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=9.0Hz,2H),7.30(d,J=9.0Hz,2H),4.39(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.88−3.72(m,2H),3.56−3.44(m,4H),2.76(s,3H),2.68−2.50(m,2H),2.24−2.06(m,2H),1.82−1.14(m,15H),1.02−0.88(m,5H)。
実施例40(32)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(6−メチルピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.40(m,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.69(m,1H),7.54(m,1H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),4.39(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.88−3.72(m,2H),3.58−3.39(m,4H),2.59(s,3H),2.58−2.40(m,2H),2.28−2.06(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.02−0.84(m,5H)。
実施例40(33)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),4.63(m,1H),4.27(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.97−3.90(m,2H),3.84−3.66(m,2H),3.62−3.52(m,2H),3.50−3.38(m,3H),2.54−2.38(m,2H),2.22−1.98(m,4H),1.80−1.10(m,18H),1.00−0.86(m,5H)。
実施例40(34)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(6−フェニルピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ9.14(m,1H),8.75(m,1H),8.36(m,1H),8.02−7.99(m,2H),7.68−7.62(m,3H),4.63(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.02−3.94(m,2H),3.64−3.42(m,4H),2.72−2.56(m,2H),2.25−2.06(m,2H),1.80−1.10(m,15H),1.00−0.86(m,5H)。
実施例40(35)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.58−7.50(m,2H),7.37−7.28(m,2H),4.32(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.94−3.73(m,2H),3.67−3.55(m,2H),3.53−3.42(m,2H),2.70−2.48(m,2H),2.43(s,3H),2.39(s,3H),2.30−2.08(m,2H),1.84−1.10(m,15H),1.08−0.93(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(36)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.53(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.11−8.00(m,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.49−7.41(m,1H),4.32(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.95−3.74(m,2H),3.66−3.54(m,2H),3.50−3.37(m,2H),2.68(s,3H),2.64−2.40(m,2H),2.43(s,3H),2.30−2.08(m,2H),1.93−1.10(m,15H),1.08−0.92(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(37)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.34(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),4.35(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.93−3.78(m,2H),3.64−3.61(m,2H),3.50(t,J=8.0Hz,2H),2.68−2.56(m,2H),2.49(s,3H),2.39(s,3H),2.25−2.12(m,2H),1.81−1.19(m,15H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.99−0.91(m,2H)。
実施例40(38)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(2−カルボキシエチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),4.32(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.85−3.74(m,2H),3.50−3.46(m,2H),3.40−3.35(m,2H),2.96(t,J=7.2Hz,2H),2.62(t,J=7.2Hz,2H),2.42−2.30(m,2H),2.34−2.10(m,2H),1.78−1.18(m,15H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.94(m,2H)。
実施例40(39)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−ヒドロキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),4.30(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.83−3.72(m,2H),3.49−3.34(m,4H),2.38(m,2H),2.23−2.10(m,2H),1.78−1.16(m,15H),1.02−0.92(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(40)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−カルボキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.19(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),4.33(s,2H),4.06(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.93−3.80(m,2H),3.61(m,2H),3.43−3.38(m,2H),2.44(s,3H),2.40(m,2H),2.39(s,3H),2.21(m,2H),1.75−1.18(m,15H),0.96(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(41)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ジメチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.96(d,J=8.7Hz,2H),7.78(d,J=8.7Hz,2H),4.31(s,2H),4.05(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.94−3.74(m,2H),3.66−3.56(m,2H),3.48(m,2H),2.74(s,6H),2.59(m,2H),2.49(s,3H),2.41(s,3H),2.29−2.10(m,2H),1.84−1.16(m,13H),1.06−0.86(m,5H)。
実施例40(42)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(5−メチルピリジン−1−オキシド−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.77(brs,1H),7.61(d,J=7.5Hz,2H),7.56(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.00(d,J=7.5Hz,2H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),4.34(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.86−3.69(m,2H),3.52−3.35(m,4H),2.44(m,2H),2.25−2.06(m,2H),2.18(s,3H),1.84−1.14(m,15H),1.04−0.96(m,5H)。
実施例40(43)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(2−カルボキシ−1−エチニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=15.9Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),6.57(d,J=15.9Hz,1H),4.39(s,2H),4.04(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),3.90−3.72(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.50−2.32(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.92−1.10(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例40(44)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−((1E)−2−カルボキシ−1−エチニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.69−7.63(m,3H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),6.42(d,J=15.9Hz,1H),4.36(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.90−3.74(m,2H),3.55−3.36(m,4H),2.50−2.30(m,2H),2.30−2.08(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.02−0.88(m,5H)。
実施例40(45)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−アミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.90(d,J=9.0Hz,2H),7.60(d,J=9.0Hz,2H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),4.36(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5,Hz,1H),3.90−3.72(m,2H),3.56−3.35(m,4H),2.53−2.35(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.84−1.13(m,15H),1.06−0.86(m,5H)。
実施例40(46)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−アミノスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(d6−DMSO):δ11.03(brs,1H),8.42(brs,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.33(brs,2H),7.16(d,J=8.7Hz,4H),4.38−4.23(m,2H),3.91(m,1H),3.61−3.23(m,6H),2.58−2.30(m,2H),2.18−1.91(m,2H),1.76−1.00(m,15H),0.98−0.71(m,5H)。
実施例40(47)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−ベンジルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.41−7.33(m,3H),7.22−7.20(m,2H),5.46(s,2H),4.31(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.88−3.74(m,2H),3.58−3.48(m,4H),2.61(m,2H),2.47(s,6H),2.24−2.09(m,2H),1.80−1.16(m,15H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例40(48)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.58−7.51(m,1H),7.33−7.25(m,1H),7.22−7.16(m,1H),4.31(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.91−3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.44(m,2H),2.49(m,2H),2.38(s,3H),2.28(s,3H),2.27−2.15(m,2H),1.81−1.16(m,15H),0.96(t,J=7.0Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例40(49)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.14(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),4.43(s,2H),4.40(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.90−3.70(m,2H),3.56−3.38(m,6H),3.28−3.10(m,2H),2.66−2.48(m,2H),2.26−1.92(m,6H),1.83−1.10(m,15H),1.06−0.83(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(50)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホン−4−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.95(d,J=8.7Hz,2H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),4.32(s,2H),4.05(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.94−3.74(m,2H),3.76−3.67(m,4H),3.66−3.56(m,2H),3.56−3.42(m,2H),3.10−2.92(m,4H),2.68−2.50(m,2H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.30−2.08(m,2H),1.84−1.08(m,15H),1.08−0.83(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(51)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−シアノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.75(d,J=9.3Hz,2H),7.64(d,J=9.0Hz,2H),7.22(d,J=9.0Hz,2H),7.14(d,J=9.3Hz,2H),4.40(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.92−3.74(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.52−2.36(m,2H),2.32−2.08(m,2H),1.84−1.12(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例40(52)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.68(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.78(d,J=8.7Hz,2H),4.33(s,2H),4.06(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86−3.76(m,2H),3.70(t,J=5.7Hz,2H),3.68−3.60(m,2H),3.58−3.42(m,2H),3.20(t,J=5.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.72−2.58(m,2H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.28−2.06(m,2H),1.82−1.10(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例40(53)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(2−フェニルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.28−7.23(m,3H),7.10−7.07(m,2H),4.40(t,J=6.6Hz,2H),4.19(s,2H),4.06(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),3.80−3.60(m,2H),3.58−3.36(m,4H),3.12(t,J=6.6Hz,2H),2.64−2.45(m,2H),2.45(s,3H),2.26−2.04(m,2H),1.95(s,3H),1.84−1.14(m,15H),0.97(t,J=7.5Hz,3H),0.97(m,2H)。
実施例40(54)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ジメチルアミノメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.76(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),4.41(s,2H),4.37(s,2H),4.03(dd,J=7.8,5.1Hz,1H),3.90−3.75(m,2H),3.52−3.38(m,4H),2.87(s,6H),2.64−2.48(m,2H),2.22−2.04(m,2H),1.80−1.15(m,15H),1.00−0.86(m,5H)。
実施例40(55)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−(4−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.81(s,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.55−7.48(m,1H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),6.87(d,J=9.0Hz,2H),4.40(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.92−3.73(m,2H),3.58−3.43(m,2H),3.43−3.32(m,2H),2.55−2.35(m,2H),2.28−2.06(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.08−0.83(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(56)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(キノキサリン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ9.51(s,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.91−7.80(m,2H),4.38(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.96−3.82(m,2H),3.63(m,2H),3.42(m,2H),2.92(s,3H),2.47(s,3H),2.47(m,2H),2.29−2.16(m,2H),1.80−1.18(m,15H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例40(57)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(フェニルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.68(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.82−7.74(m,4H),7.67(t,J=8.4Hz,1H),7.57−7.51(m,2H),4.48(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.84−3.78(m,2H),3.58−3.38(m,4H),2.58−2.40(m,2H),2.30−2.10(m,2H),1.82−1.14(m,15H),1.02−0.86(m,5H)。
実施例40(58)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノスルホニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),4.33(s,2H),4.06(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.86−3.78(m,2H),3.68−3.58(m,2H),3.52−3.36(m,2H),2.59(s,3H),2.59−2.38(m,2H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),2.34−2.10(m,2H),1.84−1.16(m,15H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),0.97(m,2H)。
実施例40(59)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.28(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.87−3.69(m,2H),3.61−3.43(m,4H),2.69−2.50(m,2H),2.46(s,3H),2.44(s,3H),2.25−2.06(m,2H),1.83−1.12(m,15H),1.05−0.86(m,5H)。
実施例40(60)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),4.40(s,4H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.00−3.70(m,6H),3.54−3.40(m,4H),3.35−3.18(m,4H),2.63−2.47(m,2H),2.24−2.02(m,2H),1.83−1.12(m,15H),1.06−0.85(m,5H)。
実施例40(61)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(3−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.75(ddd,J=8.4,2.4,1.0Hz,1H),6.61−6.57(m,2H),4.34(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.85−3.55(m,2H),3.77(s,3H),3.53−3.47(m,2H),3.40(m,2H),2.50−2.35(m,2H),2.25−2.11(m,2H),1.80−1.23(m,15H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例40(62)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.69(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.74(s,4H),4.54(s,2H),4.41(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.87−3.42(m,14H),3.00(s,3H),2.61−2.46(m,2H),2.21−2.07(m,2H),1.79−1.15(m,15H),1.02−0.92(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(63)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ8.45(t,J=1.8Hz,1H),8.37(brd,J=6.3Hz,1H),7.71(dd,J=8.4,6.3Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.59(brdd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,2H),4.40(s,2H),4.04(dd,J=7.8Hz,1H),3.90−3.74(m,2H),3.57−3.40(m,4H),2.58−2.40(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.82−1.14(m,15H),1.04−0.90(m,5H)。
実施例40(64)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−フェニルスルホニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.77(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ8.08(d,J=8.4Hz,2H),8.02−7.96(m,2H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.70−7.55(m,3H),4.43(s,2H),4.02(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.89−3.73(m,2H),3.49−3.34(m,4H),2.48−2.33(m,2H),2.23−2.04(m,2H),1.82−1.14(m,15H),1.03−0.85(m,5H)。
実施例40(65)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ4.42−4.28(m,1H),4.28(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.90−3.72(m,2H),3.60−3.43(m,4H),2.68−2.50(m,2H),2.50(s,3H),2.46(s,3H),2.25−2.06(m,2H),2.04−1.15(m,25H),1.05−0.89(m,5H)。
実施例40(66)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(3−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.16(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.83(ddd,J=7.8,1.5,1.2Hz,1H),7.60(dd,J=2.4,1.5Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.29(ddd,J=7.8,2.4,1.2Hz,1H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),4.35(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.90−3.74(m,2H),3.58−3.35(m,4H),2.49−2.34(m,2H),2.28−2.09(m,2H),1.93−1.10(m,15H),1.07−0.85(m,5H)。
実施例40(67)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.34(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.90−3.72(m,2H),3.53−3.38(m,6H),3.05−2.91(m,2H),2.66−2.49(m,2H),2.24−2.04(m,2H),2.00−1.13(m,21H),1.04−0.86(m,5H)。
実施例40(68)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),4.32(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.94−3.75(m,2H),3.66−3.56(m,2H),3.49−3.41(m,2H),3.32−3.25(m,4H),2.60−2.46(m,2H),2.48(s,3H),2.40(s,3H),2.30−2.11(m,2H),1.83−1.14(m,19H),1.05−0.87(m,5H)。
実施例40(69)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.61(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.39(d,J=1.8Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),4.59(t,J=8.7Hz,2H),4.26(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.84−3.67(m,2H),3.54−3.34(m,4H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.48−2.31(m,2H),2.26−2.07(m,2H),1.83−1.14(m,15H),1.04−0.87(m,5H)。
実施例40(70)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ8.04(d,J=8.7Hz,2H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),4.38(s,2H),4.05(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.91−3.74(m,2H),3.57−3.35(m,4H),2.50−2.33(m,2H),2.29−2.09(m,2H),1.84−1.14(m,15H),1.05−0.86(m,5H)。
実施例40(71)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d,J=8.7Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),4.31(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.94−3.74(m,2H),3.66−3.56(m,2H),3.56(t,J=5.7Hz,2H),3.51−3.41(m,2H),3.01(t,J=5.7Hz,2H),2.63−2.43(m,2H),2.47(s,3H),2.40(s,3H),2.32−2.10(m,2H),1.93−1.10(m,15H),1.06−0.93(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(72)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ジメチルアミノエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d,J=8.7Hz,2H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),4.31(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),3.82−3.76(m,2H),3.68−3.48(m,4H),3.34−3.24(m,4H),2.95(s,6H),2.76−2.52(m,2H),2.50(s,3H),2.43(s,3H),2.25−2.08(m,2H),1.82−1.14(m,15H),1.02−0.88(m,5H)。
実施例40(73)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.62−7.18(m,9H),5.82(s,1H),4.34(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.88−3.72(m,2H),3.58−3.30(m,4H),2.42−2.04(m,4H),1.82−1.24(m,15H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.94(m,2H)。
実施例40(74)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(カルボキシメチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),4.70(s,2H),4.29(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86−3.69(m,2H),3.54−3.33(m,4H),2.44−2.28(m,2H),2.26−2.06(m,2H),1.83−1.12(m,15H),1.04−0.85(m,5H)。
実施例40(75)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.70−7.61(m,2H),4.40(s,2H),4.38−4.32(m,2H),4.10−4.05(m,1H),4.03(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.90−3.68(m,2H),3.56−3.40(m,4H),3.18−3.00(m,1H),2.70−2.48(m,2H),2.23−1.82(m,5H),1.82−1.10(m,19H),1.06−0.83(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(76)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(3−カルボキシフェニルメチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.10(s,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),5.22(s,2H),4.28(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.84−3.68(m,2H),3.52−3.32(m,4H),2.42−2.08(m,4H),1.82−1.16(m,15H),0.95(t,J=7.8Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例40(77)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),6.86(m,1H),6.55−6.51(m,2H),4.31(s,2H),4.24(s,4H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86−3.70(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.42−2.08(m,4H),1.82−1.12(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例40(78)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−(3−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.81(s,1H),7.74(m,1H),7.60−7.50(m,2H),7.28(m,1H),7.15−7.08(m,2H),6.82(m,1H),4.43(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86−3.78(m,2H),3.58−3.34(m,4H),2.48−2.08(m,4H),1.84−1.12(m,15H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例40(79)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(メチルスルホニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),4.32(s,2H),4.03(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.86−3.72(m,2H),3.52−3.34(m,4H),3.01(s,3H),2.50−2.32(m,2H),2.24−2.06(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.02−0.86(m,5H)。
実施例40(80)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.26(m,1H),8.02(m,1H),7.08−6.84(m,5H),4.38(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.90−3.72(m,2H),3.81(s,3H),3.56−3.44(m,2H),3.42−3.32(m,2H),2.50−2.30(m,2H),2.30−2.08(m,2H),1.82−1.14(m,15H),1.02−0.88(m,5H)。
実施例40(81)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.39(brd,J=4.5Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),4.35(s,2H),4.04(m,1H),3.85−3.74(m,2H),3.53−3.38(m,4H),2.91(d,J=4.5Hz,3H),2.55−2.30(m,2H),2.30−2.10(m,2H),1.80−1.10(m,15H),1.10−0.90(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例40(82)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−クロロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.76(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),4.32(s,2H),4.04(m,1H),3.90−3.70(m,2H),3.60−3.30(m,4H),2.50−2.10(m,4H),1.90−1.10(m,15H),1.10−0.90(m,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例40(83)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−ビス(メチルスルホニル)アミノフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),4.41(s,2H),4.05(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.92−3.70(m,2H),3.56−3.36(m,4H),3.47(s,6H),2.46−2.08(m,4H),1.84−1.16(m,15H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例40(84)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−(4−カルボキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.13(d,J=9.0Hz,2H),7.95(s,1H),7.84(m,1H),7.82(d,J=9.0Hz,2H),7.66−7.61(m,2H),4.46(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.96−3.78(m,2H),3.62−3.36(m,4H),2.54−2.32(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.82−1.08(m,15H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.95(m,2H)。
実施例40(85)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(フェニルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d,J=8.1Hz,2H),7.73−7.67(m,2H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.38(t,J=7.5Hz,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),4.45(s,2H),4.05(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.92−3.72(m,2H),3.58−3.36(m,4H),2.50−2.08(m,4H),1.84−1.08(m,15H),0.96(t,J=7.8Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例40(86)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルチオフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),4.34(s,2H),4.05(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),3.86−3.70(m,2H),3.56−3.36(m,4H),2.48(s,3H),2.48−2.32(m,2H),2.28−2.08(m,2H),1.82−1.14(m,15H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例40(87)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.11(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.94(d,J=9.0Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),4.36(s,2H),4.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.88−3.72(m,4H),3.52−3.36(m,6H),2.98(s,6H),2.62−2.44(m,2H),2.24−2.08(m,2H),1.80−1.10(m,15H),1.00−0.88(m,5H)。
実施例40(88)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−アミノカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.19(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),4.43(s,2H),4.03(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.92−3.76(m,2H),3.54−3.28(m,4H),2.52−2.36(m,2H),2.24−2.08(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.02−0.88(m,5H)。
実施例40(89)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ジメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),4.41(s,2H),4.04(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),3.92−3.76(m,2H),3.54−3.32(m,4H),3.11(s,3H),2.99(s,3H),2.52−2.32(m,2H),2.26−2.08(m,2H),1.82−1.10(m,15H),1.02−0.86(m,5H)。
実施例40(90)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
TLC:Rf 0.73(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.37−7.25(m,4H),7.10(m,1H),7.04−6.98(m,2H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),5.81(brs,1H),3.99(m,1H),3.52(s,2H),3.52−3.32(m,2H),2.92−2.74(m,3H),2.57(dt,J=12.0,3.0Hz,1H),2.18−1.88(m,5H),1.76−1.13(m,14H),1.07−0.88(m,2H),0.93(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例41
参考例2で製造した樹脂(3)、N−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドン、n−ブチルアミンおよび(2R*,3R*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸を用いて、参考例3→参考例4と同様の操作をし、さらに1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒドを用いて、参考例5→参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の本発明化合物(1)および(2)をそれぞれ得た。
実施例41(1)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
(*は、syn体とanti体が2:3の割合で混合していることを表す。)
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),4.13(d,J=2.1Hz,0.6H),4.08(d,J=1.2Hz,0.4H),4.05−3.90(m,1H),3.76−3.63(m,1H),3.62−3.35(m,3.4H),3.19(dd,J=9.6,2.1Hz,0.6H),3.20−3.10(m,1H),2.55−2.33(m,2H),2.30−1.95(m,3H),1.80−1.60(m,1H),1.55−1.25(m,3H),1.05−0.89(m,9H)。
実施例41(2)
(Z)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピリデン)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),5.84(d,J=10.5Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),3.72−3.55(m,2H),3.53−3.35(m,4H),2.80−2.60(m,1H),2.43−2.26(m,2H),2.25−2.15(m,2H),1.62−1.48(m,2H),1.45−1.30(m,2H),1.04(d,J=6.6Hz,6H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例41(3)〜41(5)
(2R*,3R*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに相当する化合物を、1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例41と同様の操作をし、以下の本発明化合物得た。
実施例41(3)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.43−7.35(m,2H),7.21−7.14(m,1H),7.08−7.00(m,4H),4.32(s,2H),4.19(dq,J=1.5,6.9Hz,1H),4.10−3.97(m,1H),3.78(d,J=1.5Hz,1H),3.72−3.51(m,2H),3.51−3.40(m,2H),3.28−3.14(m,1H),2.57−2.42(m,2H),2.40−2.25(m,1H),2.21−2.10(m,1H),1.81−1.60(m,1H),1.50−1.30(m,3H),1.22(d,J=6.9Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例41(4)
(Z)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−エチリデン−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.43−7.35(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.09−7.00(m,4H),6.08(q,J=7.5Hz,1H),4.33(s,2H),3.76−3.61(m,2H),3.57−3.40(m,4H),2.45−2.30(m,2H),2.28−2.15(m,2H),1.77(d,J=7.5Hz,3H),1.62−1.46(m,2H),1.44−1.28(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例41(5)
(Z)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピリデン)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.43−7.35(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.08−7.01(m,2H),5.85(d,J=10.5Hz,1H),4.34(s,2H),3.78−3.64(m,2H),3.57−3.40(m,4H),2.78−2.62(m,1H),2.43−2.18(m,4H),1.62−1.48(m,2H),1.46−1.30(m,2H),1.04(d,J=6.6Hz,6H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例42
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
N−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−ロイシンの代わりに、(2R*,3R*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸を用いて、実施例35と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.39−7.30(m,5H),5.13(br,2H),4.12(d,J=2.5Hz,1H),4.10−4.00(m,2H),3.76−3.50(m,2H),3.39−3.25(m,2H),3.10−2.94(m,1H),2.18(m,1H),2.08−1.83(m,4H),1.70−1.56(m,1H),1.45−1.15(m,3H),1.01−0.89(m,9H)。
実施例43
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例42で製造した化合物を用いて、実施例9と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.08(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.15(d,J=2.0Hz,1H),3.96(dt,J=13.0,4.0Hz,1H),3.71(dt,J=13.0,4.0Hz,1H),3.57−3.47(m,1H),3.40−3.34(m,2H),3.23−3.12(m,2H),2.47−2.30(m,2H),2.25−1.98(m,3H),1.79−1.66(m,1H),1.52−1.28(m,3H),1.07−0.94(m,9H)。
実施例44(1)〜44(13)
実施例43で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例44(1)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.44−7.35(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.10−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.14(d,J=2.1Hz,1H),4.06−3.93(m,1H),3.80−3.67(m,1H),3.56−3.40(m,3H),3.19(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),3.20−3.10(m,1H),2.53−2.35(m,2H),2.35−2.20(m,1H),2.19−2.08(m,1H),2.07−1.91(m,1H),1.80−1.70(m,1H),1.50−1.25(m,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例44(2)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.60−7.45(m,5H),4.30(s,2H),4.15(d,J=2.4Hz,1H),4.05(m,1H),3.79(m,1H),3.62−3.48(m,3H),3.29−3.16(m,2H),2.60−2.45(m,2H),2.44−2.30(m,7H),2.17(m,1H),2.01(m,1H),1.70(m,1H),1.51−1.31(m,3H),1.03−0.91(m,9H)。
実施例44(3)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.39(d,J=2.1Hz,1H),8.16(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,2H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.17(d,J=7.8Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),4.40(s,2H),4.13(d,J=2.1Hz,1H),4.07−3.94(m,1H),3.83−3.69(m,1H),3.60−3.42(m,3H),3.29−3.22(m,1H),3.19(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.62−2.32(m,3H),2.18−2.07(m,1H),2.06−1.94(m,1H),1.78−1.60(m,1H),1.50−1.31(m,3H),1.07−0.87(m,9H)。
実施例44(4)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),4.29(s,2H),4.14(d,J=2.1Hz,1H),3.97(m,1H),3.72(m,1H),3.56−3.39(m,2H),3.25−3.09(m,3H),2.53−2.08(m,7H),2.01(m,1H),1.70(m,1H),1.48−1.28(m,3H),1.05−0.88(m,9H)。
実施例44(5)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−シクロヘキシルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),4.37(m,1H),4.24(brs,2H),4.13(d,J=2.1Hz,1H),3.94(m,1H),3.68(m,1H),3.52−3.34(m,2H),3.29−3.07(m,3H),2.52−1.92(m,7H),1.85−1.27(m,12H),1.04−0.89(m,9H)。
実施例44(6)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),4.67−4.59(m,1H),4.28(s,2H),4.13(d,J=2.5Hz,1H),4.00−3.90(m,3H),3.75−3.67(m,1H),3.63−3.53(m,2H),3.50−3.41(m,3H),3.18(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),3.18(m,1H),2.49−1.96(m,7H),1.77−1.65(m,3H),1.44−1.30(m,3H),0.98(d,J=6.5Hz,3H),0.96(d,J=6.5Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例44(7)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.76(d,J=2.5Hz,1H),8.63(d,J=6.0Hz,1H),8.29(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),8.08(dd,J=9.0,6.0Hz,1H),7.77(d,J=9.0Hz,2H),7.35(d,J=9.0Hz,2H),4.41(s,2H),4.14(d,J=2.0Hz,1H),4.00(m,1H),3.76(m,1H),3.61−3.47(m,3H),3.20(dd,J=9.5,2.0Hz,1H),3.20(m,1H),2.62(m,1H),2.46(m,2H),2.10(m,1H),2.05−1.95(m,1H),1.69(m,1H),1.41−1.35(m,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.97(d,J=6.5Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例44(8)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−イソプロピルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),4.31(s,2H),4.13(d,J=2.1Hz,1H),4.05−3.91(m,1H),3.80−3.65(m,1H),3.57−3.38(m,3H),3.26−3.13(m,1H),3.19(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),3.03−2.86(m,1H),2.53−2.38(m,2H),2.38−2.23(m,1H),2.16−2.05(m,1H),2.06−1.92(m,1H),1.77−1.56(m,1H),1.49−1.26(m,3H),1.25(d,J=6.9Hz,6H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例44(9)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.40(s,4H),4.33(s,2H),4.15(d,J=2.1Hz,1H),4.11−3.97(m,1H),3.86−3.72(m,1H),3.64−3.50(m,3H),3.39−3.30(m,1H),3.21(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),2.72−2.55(m,1H),2.53−2.40(m,2H),2.46(s,3H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),2.18−2.07(m,1H),2.07−1.96(m,1H),1.78−1.60(m,1H),1.50−1.30(m,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例44(10)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3−メチル−5−クロロ−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.58−7.47(m,5H),4.33(s,2H),4.15(d,J=2.1Hz,1H),4.15−4.02(m,1H),3.89−3.75(m,1H),3.65−3.48(m,3H),3.30−3.20(m,1H),3.20(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.64−2.46(m,2H),2.44(s,3H),2.44−2.32(m,1H),2.21−2.10(m,1H),2.08−1.93(m,1H),1.80−1.60(m,1H),1.52−1.30(m,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例44(11)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.04(d,J=9.0Hz,2H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),4.37(s,2H),4.14(d,J=2.1Hz,1H),4.10−3.94(m,1H),3.83−3.69(m,1H),3.59−3.40(m,3H),3.25−3.12(m,1H),3.19(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),2.55−2.37(m,2H),2.37−2.22(m,1H),2.19−2.08(m,1H),2.08−1.94(m,1H),1.79−1.60(m,1H),1.52−1.26(m,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例44(12)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.05(t,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.44(dd,J=7.8,5.1Hz,1H),4.33(s,2H),4.16(d,J=2.1Hz,1H),4.06(m,1H),3.78(m,1H),3.62−3.44(m,3H),3.26(m,1H),3.21(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.68(s,3H),2.60−2.30(m,3H),2.42(s,3H),2.16(m,1H),2.02(m,1H),1.72(m,1H),1.50−1.26(m,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例44(13)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−カルボキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:2:1);NMR(CD3OD):δ8.19(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),4.32(s,2H),4.16(d,J=2.1Hz,1H),4.12−3.98(m,1H),3.87−3.74(m,1H),3.63−3.45(m,3H),3.30−3.10(m,1H),3.20(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),2.59−2.48(m,2H),2.44(s,3H),2.40−2.23(m,1H),2.39(s,3H),2.23−2.10(m,1H),2.10−1.96(m,1H),1.80−1.62(m,1H),1.52−1.24(m,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例45
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
N−(t−ブチルオキシカルボニル)−L−ロイシンの代わりに、(2R*,3R*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパン酸を用いて、実施例35と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.39−7.27(m,5H),5.13(m,2H),4.13(d,J=2.5Hz,1H),4.06−4.02(m,2H),3.78−3.48(m,2H),3.36−3.29(m,2H),3.02(br,1H),2.17(m,1H),2.03−1.58(m,10H),1.47−1.13(m,6H),1.02−0.89(m,5H)。
実施例46
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例45で製造した化合物を用いて、実施例9と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:6:1);NMR(CD3OD):δ4.13(d,J=2.5Hz,1H),3.48−3.22(m,5H),2.97−2.89(m,2H),2.12−1.65(m,10H),1.56−1.16(m,7H),1.03−0.85(m,5H)。
実施例47(1)〜47(8)
実施例46で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例47(1)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.55−7.51(m,2H),7.42−7.36(m,2H),7.18(tt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.08−7.01(m,4H),4.32(s,2H),4.15(d,J=2.0Hz,1H),3.98(dt,J=3.5,12.5Hz,1H),3.73(dt,J=3.5,12.5Hz,1H),3.57−3.39(m,3H),3.26(d,J=2.0Hz,1H),3.20(m,1H),2.52−2.39(m,2H),2.30(m,1H),2.12(d,J=15.5Hz,1H),2.04−1.92(m,2H),1.80−1.62(m,5H),1.48−1.11(m,6H),1.01−0.82(m,5H)。
実施例47(2)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.60−7.50(m,5H),4.33(s,2H),4.17(d,J=2.5Hz,1H),4.04(m,1H),3.85−3.75(m,1H),3.61−3.51(m,3H),3.35−3.27(m,2H),2.62(m,1H),2.49−2.44(m,5H),2.41(s,3H),2.15(m,1H),2.05−1.92(m,2H),1.77−1.65(m,5H),1.44−1.15(m,6H),1.01−0.85(m,5H)。
実施例47(3)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−イソプロピルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.69(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),4.31(s,2H),4.14(d,J=2.1Hz,1H),3.98(m,1H),3.72(m,1H),3.55−3.40(m,3H),3.29−3.16(m,2H),2.95(m,1H),2.52−2.24(m,3H),2.15−1.86(m,3H),1.80−1.60(m,5H),1.48−1.10(m,6H),1.25(d,J=6.9Hz,6H),1.02−0.82(m,5H)。
実施例47(4)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.51(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.59(d,J=2.7Hz,1H),8.19(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),4.39(s,2H),4.15(d,J=2.0Hz,1H),3.99(m,1H),3.73(m,1H),3.61−3.46(m,3H),3.37−3.26(m,2H),2.77(s,3H),2.62(m,1H),2.45(m,1H),2.13−1.92(m,3H),1.73(m,4H),1.40−1.14(m,8H),1.01−0.86(m,2H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例47(5)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.49(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.57(m,2H),7.37−7.31(m,2H),4.32(s,2H),4.16(d,J=2.0Hz,1H),4.08−4.00(m,1H),3.79(m,1H),3.63−3.52(m,3H),3.37−3.27(m,2H),2.65(m,1H),2.48(m,1H),2.45(s,3H),2.39(s,3H),2.16−1.92(m,3H),1.73(m,4H),1.42−1.15(m,8H),1.01−0.88(m,2H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例47(6)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),6.99−6.92(m,4H),4.30(s,2H),4.16(d,J=2.1Hz,1H),3.98(m,1H),3.80(s,3H),3.72(m,1H),3.58−3.38(m,3H),3.30−3.08(m,2H),2.54−1.88(m,6H),1.82−1.60(m,5H),1.50−1.10(m,6H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例47(7)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−フルオロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.10−7.04(m,4H),4.33(s,2H),4.16(d,J=2.1Hz,1H),4.00(m,1H),3.72(m,1H),3.58−3.40(m,3H),3.30−3.08(m,2H),2.56−1.88(m,6H),1.82−1.60(m,5H),1.54−1.10(m,6H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例47(8)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=9.0Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),4.34(s,2H),4.16(d,J=2.1Hz,1H),4.00(m,1H),3.76(m,1H),3.58−3.42(m,3H),3.30−3.08(m,2H),2.96(s,3H),2.54−1.88(m,6H),1.82−1.62(m,5H),1.50−1.14(m,6H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.96(m,2H)。
実施例48
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−アリルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
参考例2で製造した樹脂(3)、N−アリルオキシカルボニル−4−ピペリドン、2−ブチニルアミン、(2R*,3R*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパン酸を用いて、参考例3→参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=15:1);
NMR(CD3OD):δ6.04−5.91(m,1H),5.35−5.27(m,1H),5.23−5.19(m,1H),4.60−4.58(m,2H),4.27(dq,J=17.5,2.5Hz,1H),4.19(d,J=2.5Hz,1H),4.07−4.01(m,2H),3.89(dq,J=17.5,2.5Hz,1H),3.75−3.50(m,2H),3.38(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),2.32−2.17(m,2H),2.07−1.70(m,11H),1.33−1.14(m,3H),1.00−0.85(m,2H)。
実施例49
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例48で製造した化合物を用いて、参考例4と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:6:1);NMR(CD3OD):δ4.28(dq,J=17.5,2.5Hz,1H),4.18(d,J=2.5Hz,1H),4.03(dq,J=17.5,2.5Hz,1H),3.48−3.29(m,3H),2.99−2.90(m,2H),2.26−1.73(m,14H),1.32−1.18(m,3H),1.01−0.91(m,2H)。
実施例50(1)〜50(6)
実施例49で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例50(1)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.60−7.50(m,5H),4.42−4.33(m,3H),4.21(d,J=2.5Hz,1H),4.08−3.99(m,2H),3.85−3.75(m,1H),3.65−3.57(m,2H),3.32(m,1H),2.79(m,1H),2.48−2.43(m,5H),2.40(s,3H),2.22(m,1H),2.05−1.93(m,2H),1.80−1.64(m,7H),1.39−1.11(m,3H),1.03−0.84(m,2H)。
実施例50(2)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.40(s,4H),4.45−4.30(m,3H),4.20(m,1H),4.16−3.98(m,2H),3.78(m,1H),3.68−3.56(m,2H),3.30(m,1H),2.82(m,1H),2.56−2.42(m,8H),2.39(s,3H),2.28−1.88(m,3H),1.80−1.60(m,7H),1.40−1.10(m,3H),1.12−0.82(m,2H)。
実施例50(3)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−イソプロピルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),4.38−4.28(m,3H),4.17(m,1H),4.04−3.88(m,2H),3.74(m,1H),3.50−3.40(m,2H),3.28(m,1H),2.92(m,1H),2.64(m,1H),2.50−1.86(m,5H),1.80−1.62(m,7H),1.36−1.04(m,3H),1.25(d,J=7.2Hz,6H),1.00−0.82(m,2H)。
実施例50(4)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.42−7.37(m,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.06−7.02(m,4H),4.40−4.30(m,3H),4.18(m,1H),4.04−3.90(m,2H),3.72(m,1H),3.30−3.20(m,2H),3.28(m,1H),2.68(m,1H),2.52−1.86(m,5H),1.80−1.60(m,7H),1.38−1.10(m,3H),1.02−0.82(m,2H)。
実施例50(5)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),4.40−4.28(m,3H),4.18(m,1H),4.04−3.88(m,2H),3.74(m,1H),3.52−3.40(m,2H),3.26(m,1H),2.64(m,1H),2.54−1.86(m,5H),2.33(s,3H),1.80−1.62(m,7H),1.38−1.10(m,3H),1.02−0.82(m,2H)。
実施例50(6)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.04(s,1H),6.99−6.91(m,2H),4.35(m,1H),4.27(s,4H),4.24(s,2H),4.18(m,1H),4.04−3.84(m,2H),3.70(m,1H),3.56−3.38(m,2H),3.28(m,1H),2.68−1.88(m,6H),1.80−1.60(m,7H),1.40−1.10(m,3H),1.02−0.80(m,2H)。
実施例51
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・酢酸塩
(2R*,3R*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパン酸の代わりに、(2R*,3R*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸を用いて、実施例48→実施例49と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:6:1);NMR(CD3OD):δ4.36(dq,J=17.0,2.5Hz,1H),4.19(d,J=2.0Hz,1H),3.95−3.79(m,2H),3.62(dt,J=3.5,13.0Hz,1H),3.34−3.26(m,2H),3.22(dd,J=9.5,2.0Hz,1H),2.54−2.43(m,1H),2.37(m,1H),2.20−1.98(m,3H),1.91(s,3H),1.75(t,J=2.5Hz,3H),1.01−0.97(m,6H)。
実施例52(1)〜52(5)
実施例51で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例52(1)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.38(d,J=3.9Hz,2H),7.35(d,J=3.9Hz,2H),4.33(s,2H),4.20(d,J=2.1Hz,1H),4.10−3.90(m,2H),3.78(m,1H),3.68−3.52(m,2H),3.22(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),2.74(m,1H),2.54−2.20(m,3H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),1.98(m,1H),1.75(t,J=2.1Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例52(2)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.49(d,J=9.0Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),4.40(m,1H),4.34(s,2H),4.19(d,J=2.1Hz,1H),4.08−3.82(m,2H),3.76(m,1H),3.58−3.40(m,2H),3.20(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.72−2.42(m,2H),2.35(s,3H),2.35−2.18(m,2H),2.00(m,1H),1.74(t,J=2.1Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例52(3)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.06−6.92(m,3H),4.38(m,1H),4.28(s,4H),4.25(s,2H),4.19(d,J=2.1Hz,1H),4.02−3.84(m,2H),3.70(m,1H),3.52−3.36(m,2H),3.20(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.60(m,1H),2.48(m,1H),2.32−2.16(m,2H),2.00(m,1H),1.74(t,J=2.1Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例52(4)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−イソプロピルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),4.40(m,1H),4.33(s,2H),4.19(d,J=2.1Hz,1H),4.08−3.84(m,2H),3.76(m,1H),3.52−3.40(m,2H),3.20(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.96(m,1H),2.62(m,1H),2.48(m,1H),2.36−2.12(m,2H),2.00(m,1H),1.74(t,J=2.1Hz,3H),1.24(d,J=7.2Hz,6H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例52(5)
(3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.41(t,J=7.2Hz,2H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),7.09−7.03(m,4H),4.40(m,1H),4.35(s,2H),4.19(d,J=2.1Hz,1H),4.08−3.84(m,2H),3.78(m,1H),3.58−3.42(m,2H),3.21(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.72−2.42(m,2H),2.38−2.18(m,2H),2.00(m,1H),1.74(t,J=2.1Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例53
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−ベンジル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
参考例2で製造した樹脂(3)、N−ベンジル−4−ピペリドン、n−ブチルアミン、(2R*,3S*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパン酸を用いて、参考例3→参考例6→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.40−7.20(m,5H),4.04(d,J=1.5Hz,1H),3.65−3.45(m,2H),3.57(s,2H),3.30(m,1H),3.05(m 1H),2.86−2.77(m,3H),2.30−2.00(m,4H),1.90−1.60(m,6H),1.60−1.10(m,9H),1.10−0.90(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例54
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例53で製造した化合物を用いて、実施例9と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:2:1);NMR(CD3OD):δ4.08(d,J=1.5Hz,1H),4.03(m,1H),3.70−3.12(m,7H),2.50−2.02(m,5H),1.85−1.66(m,5H),1.55−1.10(m,7H),1.10−0.85(m,2H),0.97(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例55(1)〜55(3)
実施例54で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例55(1)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=8.7,7.5Hz,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.09−7.00(m,4H),4.30(brs,2H),4.08(d,J=1.2Hz,1H),4.04(m,1H),3.74−3.36(m,5H),3.16(m,1H),2.55−2.33(m,2H),2.32−2.09(m,2H),2.04(m,1H),1.84−1.61(m,5H),1.53−1.12(m,7H),1.04−0.86(m,5H)。
実施例55(2)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),4.26(s,4H),4.21(s,2H),4.07(d,J=1.2Hz,1H),4.01(m,1H),3.70−3.34(m,5H),3.16(m,1H),2.53−2.32(m,2H),2.31−2.08(m,2H),2.03(m,1H),1.84−1.60(m,5H),1.52−1.12(m,7H),1.04−0.85(m,5H)。
実施例55(3)
(3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.61−7.44(m,5H),4.31(s,2H),4.19−4.06(m,2H),3.73(m,1H),3.66−3.52(m,4H),3.26(m,1H),2.62−2.48(m,2H),2.45−2.30(m,7H),2.19(m,1H),2.04(m,1H),1.84−1.63(m,5H),1.54−1.12(m,7H),1.05−0.86(m,5H)。
実施例56
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
(2R*,3R*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、(2S,3S)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸を用いて、実施例42→実施例43と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.08(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.15(d,J=2.0Hz,1H),3.96(dt,J=13.0,4.0Hz,1H),3.71(dt,J=13.0,4.0Hz,1H),3.57−3.47(m,1H),3.40−3.34(m,2H),3.23−3.12(m,2H),2.47−2.30(m,2H),2.25−1.98(m,3H),1.79−1.66(m,1H),1.52−1.28(m,3H),1.07−0.94(m,9H);
比旋光度:[α]D−13.8(c1.00、メタノール)。
実施例57(1)〜57(4)
実施例56で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例57(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.61−7.43(m,5H),4.32(s,2H),4.16(d,J=2.1Hz,1H),4.12−3.99(m,1H),3.90−3.72(m,1H),3.64−3.44(m,3H),3.30−3.12(m,1H),3.20(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),2.60−2.30(m,9H),2.24−2.10(m,1H),2.10−1.95(m,1H),1.78−1.60(m,1H),1.54−1.30(m,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.96(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例57(2)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.43−7.36(m,2H),7.21−7.14(m,1H),7.10−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.14(d,J=2.1Hz,1H),4.06−3.92(m,1H),3.81−3.66(m,1H),3.58−3.40(m,3H),3.30−3.10(m,1H),3.19(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.53−2.37(m,2H),2.37−2.18(m,1H),2.18−2.08(m,1H),2.06−1.95(m,1H),1.78−1.60(m,1H),1.50−1.26(m,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例57(3)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.06(d,J=2.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),4.13(d,J=2.4Hz,1H),4.02−3.87(m,1H),3.77−3.62(m,1H),3.57−3.35(m,3H),3.28−3.08(m,1H),3.19(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),2.51−2.35(m,2H),2.35−2.18(m,1H),2.17−2.05(m,1H),2.05−1.90(m,1H),1.80−1.58(m,1H),1.50−1.26(m,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例57(4)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.10−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.14(d,J=2.1Hz,1H),4.06−3.92(m,1H),3.81−3.66(m,1H),3.58−3.40(m,3H),3.25−3.10(m,1H),3.19(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.95(s,3H),2.54−2.37(m,2H),2.37−2.22(m,1H),2.18−2.08(m,1H),2.08−1.92(m,1H),1.78−1.60(m,1H),1.50−1.28(m,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例58
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
(2R*,3R*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、(2R,3R)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸を用いて、実施例42→実施例43と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.08(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.15(d,J=2.0Hz,1H),3.96(dt,J=13.0,4.0Hz,1H),3.71(dt,J=13.0,4.0Hz,1H),3.57−3.47(m,1H),3.40−3.34(m,2H),3.23−3.12(m,2H),2.47−2.30(m,2H),2.25−1.98(m,3H),1.79−1.66(m,1H),1.52−1.28(m,3H),1.07−0.94(m,9H);
比旋光度:[α]D+13.9(c1.00、メタノール)。
実施例59(1)〜59(4)
実施例58で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例59(1)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.61−7.43(m,5H),4.32(s,2H),4.16(d,J=2.1Hz,1H),4.12−3.99(m,1H),3.90−3.72(m,1H),3.64−3.44(m,3H),3.30−3.12(m,1H),3.20(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),2.60−2.30(m,9H),2.24−2.10(m,1H),2.10−1.95(m,1H),1.78−1.60(m,1H),1.54−1.30(m,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.96(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例59(2)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.43−7.36(m,2H),7.21−7.14(m,1H),7.10−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.14(d,J=2.1Hz,1H),4.06−3.92(m,1H),3.81−3.66(m,1H),3.58−3.40(m,3H),3.30−3.10(m,1H),3.19(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.53−2.37(m,2H),2.37−2.18(m,1H),2.18−2.08(m,1H),2.06−1.95(m,1H),1.78−1.60(m,1H),1.50−1.26(m,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例59(3)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.06(d,J=2.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),4.13(d,J=2.4Hz,1H),4.02−3.87(m,1H),3.77−3.62(m,1H),3.57−3.35(m,3H),3.28−3.08(m,1H),3.19(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),2.51−2.35(m,2H),2.35−2.18(m,1H),2.17−2.05(m,1H),2.05−1.90(m,1H),1.80−1.58(m,1H),1.50−1.26(m,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例59(4)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.10−7.00(m,4H),4.33(s,2H),4.14(d,J=2.1Hz,1H),4.06−3.92(m,1H),3.81−3.66(m,1H),3.58−3.40(m,3H),3.25−3.10(m,1H),3.19(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),2.95(s,3H),2.54−2.37(m,2H),2.37−2.22(m,1H),2.18−2.08(m,1H),2.08−1.92(m,1H),1.78−1.60(m,1H),1.50−1.28(m,3H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例60
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
(2R*,3S*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパン酸の代わりに、(2R,3S)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸を用いて、実施例53→実施例54と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:2:1);NMR(CD3OD):δ4.08(d,J=1.5Hz,1H),4.02(dt,J=12.6,3.9Hz,1H),3.70−3.00(m,6H),2.50−2.10(m,4H),1.80−1.60(m,2H),1.55−1.35(m,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.99(t,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H);
比旋光度:[α]D+21.2(c1.00、メタノール)。
実施例61(1)〜61(3)
実施例60で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例61(1)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.64−7.46(m,5H),4.32(s,2H),4.19−4.06(m,1H),4.10(d,J=1.5Hz,1H),3.80−3.53(m,4H),3.51(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),3.40−3.20(m,1H),2.70−2.30(m,9H),2.23−2.10(m,1H),1.83−1.60(m,2H),1.53−1.30(m,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例61(2)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.06(d,J=2.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),4.08(d,J=1.5Hz,1H),4.08−3.96(m,1H),3.72−3.35(m,4H),3.49(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),3.28−3.08(m,1H),2.55−2.35(m,2H),2.35−2.18(m,1H),2.18−2.08(m,1H),1.82−1.62(m,2H),1.52−1.25(m,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例61(3)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),4.33(s,2H),4.13−4.00(m,1H),4.09(d,J=1.5Hz,1H),3.75−3.62(m,1H),3.62−3.39(m,3H),3.49(dd,J=10.5,1.5Hz,1H),3.26−3.12(m,1H),2.95(s,3H),2.56−2.37(m,2H),2.37−2.20(m,1H),2.20−2.10(m,1H),1.82−1.63(m,2H),1.50−1.30(m,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例62
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
(2R*,3S*)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパン酸の代わりに、(2S,3R)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸を用いて、実施例53→実施例54と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:2:1);NMR(CD3OD):δ4.08(d,J=1.5Hz,1H),4.02(dt,J=12.6,3.9Hz,1H),3.70−3.00(m,6H),2.50−2.10(m,4H),1.80−1.60(m,2H),1.55−1.35(m,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.99(t,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H);
比旋光度:[α]D−23.4(c1.00、メタノール)。
実施例63(1)〜63(3)
実施例62で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例10と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例63(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.64−7.46(m,5H),4.32(s,2H),4.19−4.06(m,1H),4.10(d,J=1.5Hz,1H),3.80−3.53(m,4H),3.51(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),3.40−3.20(m,1H),2.70−2.30(m,9H),2.23−2.10(m,1H),1.83−1.60(m,2H),1.53−1.30(m,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例63(2)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.06(d,J=2.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),4.26(s,4H),4.23(s,2H),4.08(d,J=1.5Hz,1H),4.08−3.96(m,1H),3.72−3.35(m,4H),3.49(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),3.28−3.08(m,1H),2.55−2.35(m,2H),2.35−2.18(m,1H),2.18−2.08(m,1H),1.82−1.62(m,2H),1.52−1.25(m,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例63(3)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),4.33(s,2H),4.13−4.00(m,1H),4.09(d,J=1.5Hz,1H),3.75−3.62(m,1H),3.62−3.39(m,3H),3.49(dd,J=10.5,1.5Hz,1H),3.26−3.12(m,1H),2.95(s,3H),2.56−2.37(m,2H),2.37−2.20(m,1H),2.20−2.10(m,1H),1.82−1.63(m,2H),1.50−1.30(m,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例64
(3S)−2,5−ジオキソ−3−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例2で合成した樹脂(3)、N−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン、2,4,6−トリメトキシベンジルアミンおよびNα−(t−ブチルオキシカルボニル)−Nδ−(ベンジルオキシカルボニル)−L−オルニチンを用いて、参考例9→参考例10→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(DMSO−d6):δ10.80−10.00(m,1H),8.65−8.45(m,1H),8.33(s,1H),7.50−7.20(m,10H),5.01(s,2H),4.01(m,1H),3.70−3.45(m,3H),3.45−3.20(m,3H),3.15−2.90(m,4H),2.50−2.30(m,2H),2.10−1.90(m,1H),1.87−1.60(m,3H),1.60−1.35(m,2H)。
実施例65
(3S)−1−メチル−2,5−ジオキソ−3−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・酢酸塩
参考例2で合成した樹脂(3)、N−(2−フェニルエチル)−4−ピペリドン、メチルアミンおよびNα−(t−ブチルオキシカルボニル)−Nδ−(ベンジルオキシカルボニル)−L−オルニチンを用いて、実施例19と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
MS(ESI,Pos.,40V):493(M+H)+;
HPLC条件:F;
HPLC保持時間:3.36分。
実施例66
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−9−オキシド−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
実施例40(90)で製造した化合物(104mg)のアセトン(4ml)溶液に、水(1ml)、炭酸水素ナトリウム(210mg)、オキソン(615mg)(商品名)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1、20:1)によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(73mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.49(dt,J=8.7,2.1Hz,2H),7.36(ddt,J=8.7,7.2,2.1Hz,2H),7.14(tt,J=7.2,1.2Hz,1H),7.04(dq,J=8.7,1.2Hz,2H),7.01(dt,J=8.7,2.1Hz,2H),5.82(brs,1H),4.32(s,2H),4.07−3.85(m,3H),3.55−3.46(m,2H),3.19−2.97(m,4H),2.02−1.49(m,11H),1.48−1.12(m,6H),1.08−0.90(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例67(H32−1)〜67(H34−15)
参考例2で製造した樹脂(3)、相当する4−ピペリドン誘導体、相当するアミン誘導体、相当するアミノ酸誘導体、および相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例23と同様の操作をし、以下の表32A−1〜34A−2に化合物名を示し、表32B−1〜34B−3に構造式を示した本発明化合物を得た。また、それらの本発明化合物の物性値を、以下の表32C−1〜34C−1に示した。
実施例68(H35−1)〜68(H35−61)
参考例2で製造した樹脂(3)、相当する4−ピペリドン誘導体、相当するアミン誘導体、相当するアミノ酸誘導体を用いて、参考例11と同様の操作をし、相当するアルコール誘導体を用いて、参考例12→実施例33と同様の操作をし、樹脂から本発明化合物を切り出し、以下の表35A−1〜35A−8に化合物名を示し、表35B−1〜35B−13に構造式を示した本発明化合物を得た。また、それらの本発明化合物の物性値を、以下の表35C−1〜35C−3に示した。
実施例69(H36−1)〜69(H36−24)
実施例14で製造した化合物の代わりに、相当するアミン誘導体と相当する酸クロライド誘導体を用いて、実施例22と同様の操作をし、以下の表36A−1〜36A−4に化合物名を示し、表36B−1〜36B−5に構造式を示した本発明化合物を得た。また、それらの本発明化合物の物性値を、以下の表36C−1に示した。
[製剤例]
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
・9−((3,5−ジメチル−1−フェニル)−4−ピラゾリル)メチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
−−−−−5.0g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) −−−−−0.2g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) −−−−−0.1g
・微結晶セルロース −−−−−4.7g
製剤例2
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mlずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル100本を得た。
・9−((3,5−ジメチル−1−フェニル)−4−ピラゾリル)メチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・二塩酸塩
−−−−−2.0g
・マンニトール −−−−−20g
・蒸留水 −−−−−500ml
【配列表】
Claims (7)
- 一般式(I)
(1)水素原子、
(2)C1〜18アルキル基、
(3)C2〜18アルケニル基、
(4)C2〜18アルキニル基、
(5)−COR6、
(6)−CONR7R8、
(7)−COOR9、
(8)−SO2R10、
(9)−COCOOR11、
(10)−CONR12COR13、
(11)Cyc1、または
(12)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)−CONR7R8、(c)−COOR9、(d)−OR14、(e)−SR15、(f)−NR16R17、(g)−NR18COR19、(h)−SO2NR20R21、(i)−OCOR22、(j)−NR23SO2R24、(k)−NR25COOR26、(l)−NR27CONR28R29、(m)Cyc1、(n)ケト基、(o)−N(SO2R24)2によって置換されたC1〜18アルキル基、C2〜18アルケニル基、またはC2〜18アルキニル基を表わし、
(基中、R6〜R9、R11〜R21、R23、R25およびR27〜R29はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル基、
(3)C2〜8アルケニル基、
(4)C2〜8アルキニル基、
(5)Cyc1、または
(6)任意に選ばれた1〜5個の(a)Cyc1、(b)ハロゲン原子、(c)−OR30、(d)−SR31、(e)−NR32R33、(f)−COOR34、(g)−CONR35R36、(h)−NR37COR38、(i)−NR39SO2R40、(j)−N(SO2R40)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、またはC2〜8アルキニル基を表わすか、
R7とR8、R20とR21、R28とR29は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR195−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R195は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R10、R22、R24およびR26はそれぞれ独立して、
(1)C1〜8アルキル基、
(2)C2〜8アルケニル基、
(3)C2〜8アルキニル基、
(4)Cyc1、または
(5)任意に選ばれた1〜5個の(a)Cyc1、(b)ハロゲン原子、(c)−OR30、(d)−SR31、(e)−NR32R33、(f)−COOR34、(g)−CONR35R36、(h)−NR37COR38、(i)−NR39SO2R40、(j)−N(SO2R40)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、またはC2〜8アルキニル基を表わし、
(基中、R30〜R37およびR39はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜8アルキル基、Cyc1、またはCyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わすか、
R35とR36は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR196−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R196は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R38およびR40はそれぞれ独立して、C1〜8アルキル基、Cyc1、またはCyc1によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)
Cyc1は、C3〜15の単環、二環、または三環式(縮合またはスピロ)炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜3個の酸素原子および/または1〜3個の硫黄原子を含む3〜15員の単環、二環、または三環式(縮合またはスピロ)複素環を表わす。
ただし、Cyc1は1〜5個のR51によって置換されていてもよく、
R51は、
(1)C1〜8アルキル基、
(2)C2〜8アルケニル基、
(3)C2〜8アルキニル基、
(4)ハロゲン原子、
(5)ニトロ基、
(6)トリフルオロメチル基、
(7)トリフルオロメトキシ基、
(8)ニトリル基、
(9)ケト基、
(10)Cyc2
(11)−OR52、
(12)−SR53、
(13)−NR54R55、
(14)−COOR56、
(15)−CONR57R58、
(16)−NR59COR60、
(17)−SO2NR61R62、
(18)−OCOR63、
(19)−NR64SO2R65、
(20)−NR66COOR67、
(21)−NR68CONR69R70、
(22)−B(OR71)2、
(23)−SO2R72、
(24)−N(SO2R72)2、または
(25)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)Cyc2、(c)−OR52、(d)−SR53、(e)−NR54R55、(f)−COOR56、(g)−CONR57R58、(h)−NR59COR60、(i)−SO2NR61R62、(j)−OCOR63、(k)−NR64SO2R65、(l)−NR66COOR67、(m)−NR68CONR69R70、(n)−B(OR71)2、(o)−SO2R72、(p)−N(SO2R72)2、(q)ケト基によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わす。)
(基中、R52〜R62、R64、R66およびR68〜R71はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)C2〜8アルケニル基、4)C2〜8アルキニル基、5)Cyc2、または6)Cyc2、−OR73、−COOR74、−NR75R76によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わすか、
R57とR58、R61とR62、R69とR70は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR197−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R197は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R63、R65、R67およびR72はそれぞれ独立して、1)C1〜8アルキル基、2)C2〜8アルケニル基、3)C2〜8アルキニル基、4)Cyc2、または5)Cyc2、−OR73、−COOR74、−NR75R76によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わし、
(基中、R73〜R76はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜8アルキル基、Cyc2、またはCyc2によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)
Cyc2はCyc1と同じ意味を表わす。
ただし、Cyc2は1〜5個のR77によって置換されていてもよく、
R77は、
1)C1〜8アルキル基、
2)ハロゲン原子、
3)ニトロ基、
4)トリフルオロメチル基、
5)トリフルオロメトキシ基、
6)ニトリル基、
7)−OR78、
8)−NR79R80、
9)−COOR81、
10)−SR82、
11)−CONR83R84、
12)C2〜8アルケニル基、
13)C2〜8アルキ二ル基、
14)ケト基、
15)Cyc6、
16)−NR161COR162、
17)−SO2NR163R164、
18)−OCOR165、
19)−NR166SO2R167、
20)−NR168COOR169、
21)−NR170CONR171R172、
22)−SO2R173、
23)−N(SO2R167)2、
24)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)−OR78、(c)−NR79R80、(d)−COOR81、(e)−SR82、(f)−CONR83R84、(g)ケト基、(h)Cyc6、(i)−NR161COR162、(j)−SO2NR163R164、(k)−OCOR165、(l)−NR166SO2R167、(m)−NR168COOR169、(n)−NR170CONR171R172、(o)−SO2R173、(p)−N(SO2R167)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わす。)
(基中、R78〜R84、R161〜R164、R166、R168およびR170〜R172はそれぞれ独立して、(a)水素原子、(b)C1〜8アルキル基、(c)C2〜8アルケニル基、(d)C2〜8アルキニル基、(e)Cyc6、(f)Cyc6、−OR174、−COOR175、−NR176R177、−CONR178R179によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わすか、
R83とR84、R163とR164、R171とR172は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR198−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R198は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R165、R167、R169およびR173はそれぞれ独立して、(a)C1〜8アルキル基、(b)C2〜8アルケニル基、(c)C2〜8アルキニル基、(d)Cyc6、または(e)Cyc6、−OR174、−COOR175、−NR176R177、−CONR178R179によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わす。)
(基中、R174〜R177はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)Cyc6、または4)Cyc6によって置換されたC1〜8アルキル基を表わすか、
R178とR179は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR199−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R199は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
Cyc6は、C3〜8の単環式炭素環または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含む3〜8員の単環式複素環を表わす。
ただし、Cyc6は1〜5個のR180によって置換されていてもよく、
R180は、
(1)C1〜8アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)ニトロ基、
(4)トリフルオロメチル基、
(5)トリフルオロメトキシ基、
(6)ニトリル基、
(7)−OR181、
(8)−NR182R183、
(9)−COOR184、
(10)−SR185、または
(11)−CONR186R187を表わし
(基中、R181〜R187はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)フェニル基、または4)フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わすか、
R182とR183、R186とR187は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR200−(C2〜6アルキレン基)−を表わす(基中、R200は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)。)、
R2は、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル基、
(3)C2〜8アルケニル基、
(4)C2〜8アルキニル基、
(5)−OR90、
(6)Cyc3、または
(7)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)−OR90、(c)−SR91、(d)−NR92R93、(e)−COOR94、(f)−CONR95R96、(g)−NR97COR98、(h)−SO2NR99R100、(i)−OCOR101、(j)−NR102SO2R103、(k)−NR104COOR105、(l)−NR106CONR107R108、(m)Cyc3、(n)ケト基、(o)−N(SO2R103)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基またはC2〜8アルキニル基を表わし、
(基中、R90〜R100、R102、R104およびR106〜R108はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)C2〜8アルケニル基、4)C2〜8アルキニル基、5)Cyc3、または6)Cyc3によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わすか、
R95とR96、R99とR100、R107とR108は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR201−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R201は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R101、R103およびR105はそれぞれ独立して、1)C1〜8アルキル基、2)C2〜8アルケニル基、3)C2〜8アルキニル基、または4)Cyc3またはCyc3によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わし、
Cyc3はCyc1と同じ意味を表わす。
ただし、Cyc3は1〜5個のR109によって置換されていてもよく、
R109はR51と同じ意味を表わす。)
R3およびR4はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル基、
(3)C2〜8アルケニル基、
(4)C2〜8アルキニル基、
(5)−COOR120、
(6)−CONR121R122、
(7)Cyc4、または
(8)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)ニトリル基、(c)Cyc4、(d)−COOR120、(e)−CONR121R122、(f)−OR123、(g)−SR124、(h)−NR125R126、(i)−NR127COR128、(j)−SO2NR129R130、(k)−OCOR131、(l)−NR132SO2R133、(m)−NR134COOR135、(n)−NR136CONR137R138、(o)−S−SR139、(p)−NHC(=NH)NHR140、(q)ケト基、(r)−NR145CONR146COR147、(s)−N(SO2R133)2によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、またはC2〜8アルキニル基を表わし、
(基中、R120〜R130、R132、R134、R136〜R138、R145およびR146はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)C2〜8アルケニル基、4)C2〜8アルキニル基、5)Cyc4、または6)Cyc4、ハロゲン原子、−OR148、−SR149、−COOR150、または−NHCOR141によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わすか、
R121とR122、R129とR130、R137とR138は一緒になって、1)C2〜6アルキレン基、2)−(C2〜6アルキレン基)−O−(C2〜6アルキレン基)−、3)−(C2〜6アルキレン基)−S−(C2〜6アルキレン基)−、または4)−(C2〜6アルキレン基)−NR202−(C2〜6アルキレン基)−を表わし(基中、R202は、水素原子、C1〜8アルキル基、フェニル基、フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。)、
R131、R133、R135、R139およびR147はそれぞれ独立して、1)C1〜8アルキル基、2)C2〜8アルケニル基、3)C2〜8アルキニル基、4)Cyc4、または5)Cyc4、ハロゲン原子、−OR148、−SR149、−COOR150、または−NHCOR141によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わし、
R140は、水素原子、−COOR142、または−SO2R143を表わし、
(基中、R141〜R143はそれぞれ独立して、1)C1〜8アルキル基、2)C2〜8アルケニル基、3)C2〜8アルキニル基、4)Cyc4、または5)Cyc4によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わし、
R148〜R150はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)C1〜8アルキル基、3)C2〜8アルケニル基、4)C2〜8アルキニル基、5)Cyc4、または6)Cyc4によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基を表わし、
Cyc4はCyc1と同じ意味を表わす。
ただし、Cyc4は1〜5個のR144によって置換されていてもよく、
R144はR51と同じ意味を表わす。)を表わすか
R3とR4は一緒になって、
R5は、
(1)水素原子、
(2)C1〜8アルキル基、
(3)Cyc5、または
(4)Cyc5によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。
(基中、Cyc5はCyc1と同じ意味を表わす。
ただし、Cyc5は1〜5個のR160によって置換されていてもよく、
R160はR51と同じ意味を表わす。)]
で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩。 - 請求項1に記載の一般式(I)中、R3およびR4が水素原子である請求項1記載の化合物。
- 請求項1に記載の一般式(I)中、R3が水素原子、
R4が
(1)C1〜8アルキル基、
(2)C2〜8アルケニル基、
(3)C2〜8アルキニル基、
(4)−COOR120、
(5)−CONR121R122、
(6)Cyc4、または
(7)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)ニトリル基、(c)Cyc4、(d)−COOR120、(e)−CONR121R122、(f)−OR123、(g)−SR124、(h)−NR125R126、(i)−NR127COR128、(j)−SO2NR129R130、(k)−OCOR131、(l)−NR132SO2R133、(m)−NR134COOR135、(n)−NR136CONR137R138、(o)−S−SR139、(p)−NHC(=NH)NHR140、(q)ケト基、(r)−NR145CONR146COR147、(s)−N(SO2R133)2
(すべての記号は請求項1記載と同じ意味を表わす。)によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、またはC2〜8アルキニル基である請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の一般式(I)中、R3およびR4がそれぞれ独立して、
(1)C1〜8アルキル基、
(2)C2〜8アルケニル基、
(3)C2〜8アルキニル基、
(4)−COOR120、
(5)−CONR121R122、
(6)Cyc4、または
(7)任意に選ばれた1〜5個の(a)ハロゲン原子、(b)ニトリル基、(c)Cyc4、(d)−COOR120、(e)−CONR121R122、(f)−OR123、(g)−SR124、(h)−NR125R126、(i)−NR127COR128、(j)−SO2NR129R130、(k)−OCOR131、(l)−NR132SO2R133、(m)−NR134COOR135、(n)−NR136CONR137R138、(o)−S−SR139、(p)−NHC(=NH)NHR140、(q)ケト基、(r)−NR145CONR146COR147、(s)−N(SO2R133)2
(すべての記号は請求項1記載と同じ意味を表わす。)によって置換されたC1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、またはC2〜8アルキニル基である請求項1記載の化合物。 - 化合物が
(1) 9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(2) 9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−2,5−ジオキソ−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(3) 1−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−2,5−ジオキソ−9−(2−フェニルイミダゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(4) 1−ブチル−3−(2−メチル−1−プロピル)−2,5−ジオキソ−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(5) (3S)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルヘキシル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(6) (3R)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルヘキシル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(7) 1−ブチル−9−((3,5−ジメチル−1−フェニル)−4−ピラゾリル)メチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(8) 1−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−2,5−ジオキソ−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(9) 9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1−ブチル−3−(2−メチル−1−プロピル)−2,5−ジオキソ−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(10) 9−(4−ベンジルオキシフェニルメチル)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(11) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルヘキシル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(12) (3S)−1−(2−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(13) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(14) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(15) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(3−フェニルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(16) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(3−フェニルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(17) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(4−フェニルブチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(18) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(4−フェニルブチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(19) (3S)−1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−ベンジル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(20) (3R)−1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−ベンジル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(21) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−(2−フェニル−5−メチルオキサゾール−4−イル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(22) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−(2−クロロフェニルメチル)オキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(23) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−[3−(3−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル)グアニジノ)プロピル]−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(24) 1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(25) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(26) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−アリルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(27) (3S)−1−プロピル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(28) (3R)−1−プロピル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチル−1−プロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(29) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−フェニルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(30) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(31) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(32) 1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(33) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−プロピル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(34) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−メトキシメチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(35) 1−(1−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(36) 1−(2−メチルブチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(37) 1−(2−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(38) 1−(2−ジメチルアミノエチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(39) 1−(2−メトキシエチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(40) 1−(2−メチルチオエチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(41) 1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(42) 1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ベンジルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(43) 1−ベンジル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(44) 1−(3−メチルフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(45) 1−(3−メチルフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(46) 1−(1−メチルブチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(47) 1−(3−メチルブチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(48) 1−(2−メトキシフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−((3,5−ジメチル−1−フェニル)−4−ピラゾリル)メチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(49) 1−(3−メトキシフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−((3,5−ジメチル−1−フェニル)−4−ピラゾリル)メチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(50) 1−(2−メチルフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(51) 1−(3−メチルフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(52) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(5−エチルチオフェン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(53) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(5−エチルフラン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(54) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(55) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(56) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−アリルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(57) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(58) 1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(59) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(60) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(61) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(4−ジヒドロキシボランフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(62) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(1,3−ベンゾジオキサラン−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(63) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(64) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1−(4−フェニルオキシフェニル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(65) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(66) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−アリル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(67) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−アミノブチル)−9−フェニルエチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(68) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−(4−フェニル)フェニルカルボニル)アミノブチル)−9−フェニルエチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(69) ヨウ化 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−メチル−9−(1−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)エチル)−1,4,−ジアザ−9−アゾニアスピロ[5.5]ウンデカン、
(70) (3S)−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−2,5−ジオキソ―9−(2―ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5,5]ウンデカン、
(71) (3S)−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−2,5−ジオキソ―9−(2―オキソ−2−フェニルエチル)−1−プロピル−1,4,9−トリアザスピロ[5,5]ウンデカン、
(72) (3S)−1−(2−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−メチル−9−アリルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(73) (3S)−1−(2−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−メチル−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(74) (3S)−1−(2−メチルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(75) (3S)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2,5−ジオキソ−3−メチル−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(76) (3S)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(77) (3S)−1−(2,2−ジフェニルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−メチル−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(78) (3S)−1−(2,2−ジフェニルプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(79) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−ベンジルオキシフェニルメチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(80) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(ベンジルカルボニルアミノ)ブチル)−9−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(81) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(ベンジルカルボニルアミノ)ブチル)−9−(2,2−ジメチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(82) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(ベンジルカルボニルアミノ)ブチル)−9−(3−フェニルプロパノイル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(83) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(ベンジルカルボニルアミノ)ブチル)−9−ベンゼンスルホニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(84) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(ベンジルカルボニルアミノ)ブチル)−9−ベンジルアミノカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(85) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(3−フェニルプロパノイル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(86) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−ベンゼンスルホニルアミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(87) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(4−(N−ベンジルカルバモイル)アミノブチル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(88) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(4−メトキシフェニルメチル)−9−シクロヘキシルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(89) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(4−クロロフェニル)チオフェン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(90) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(4−メトキシフェニル)チオフェン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(91) 1−((2E)−ブテニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(92) 1−(フラン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(93) 1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(94) 1−シクロプロピルメチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(95) 1−(2−フルオロフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(96) 1−(3−メチル−2−ブテニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(97) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(キノリン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(98) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ベンジルオキシカルボニルメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(99) 1−(3−メチル−2−ブテニル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(100) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−((2E)−3−フェニル−2−プロペニル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(101) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(1,1−ジメチルエチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(102) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(1,1−ジメチルエチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(103) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(104) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(5−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(105) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(106) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(107) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(108) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(109) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(110) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(111) 1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(112) 1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(113) 1−ペンチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(114) 1−(3−メトキシフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−(ベンジルオキシメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(115) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(116) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(117) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロペンチルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(118) 1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(シクロヘキシルメチルオキシメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(119) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(1−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(120) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(1−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(121) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−フェニルメチルチオフェン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(122) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−フェニルメチルチオフェン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(123) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(124) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(125) (3R)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(126) (3S)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(127) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘプチルメチル−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(128) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2,4,6−トリメトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(129) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(3−シクロヘキシルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(130) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(3−シクロヘキシルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(131) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(3−シクロヘキシルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(132) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(133) 1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(134) 1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(135) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(136) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(137) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(138) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルベンゾモルホリン−7−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(139) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチルベンゾモルホリン−7−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(140) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(N−メチル−N−フェニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(141) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(N−メチル−N−フェニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(142) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−5−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(143) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−5−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(144) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジエチル−1−(4−クロロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(145) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジエチル−1−(4−クロロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(146) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(147) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(148) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1,3−ベンゾジオキソラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(149) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,3−ベンゾジオキソラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(150) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(151) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルチオフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(152) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(153) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(N,N−ジフェニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(154) (3S)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(155) (3S)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(156) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(157) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(158) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(159) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−クロロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(160) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−クロロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(161) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(162) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(163) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジエチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(164) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジエチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(165) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(166) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(167) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(1,4−ベンゾジオキサン−2−イル)チアゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(168) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−トリフルオロメチル−2−(モルホリン−1−イル)チアゾール−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(169) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(170) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(171) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−カルボキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(172) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−シクロヘキシルエチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(173) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−シクロヘキシルエチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(174) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(175) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチル−2−フェニルチアゾール−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(176) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(チオフェン−1−イル)チアゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(177) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(178) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,4−ジメトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(179) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(180) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−(ピリジン−2−イル)フラン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(181) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−(ピリジン−3−イル)フラン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(182) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(183) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(5−クロロピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(184) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリミジン−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(185) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(186) 1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(187) (3R)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(188) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−ヒドロキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(189) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−2−イル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(190) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−3−イル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(191) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−カルボキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(192) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピラジン−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(193) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−カルボキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(194) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−4−イル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(195) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(196) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(ナフタレン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(197) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(6−メトキシナフタレン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(198) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(199) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−(ピリジン−4−イル)フラン−2−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(200) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロペンチルメチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(201) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(202) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2,2−ジメチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(203) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−ニトロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(204) (3R)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−フェニルメチル−9−(4−フェニルブチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(205) (3S)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−フェニルメチル−9−(4−フェニルブチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(206) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(207) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(カルボキシメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(208) 1−(3−ヒドロキシブチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(209) 1−(3−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(210) 1−(2−ヒドロキシブチル)−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(211) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−アミノフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(212) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(フェニルカルボニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(213) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−((4−メチルフェニル)スルホニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(214) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ベンジルオキシメチル−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(215) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(216) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(217) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(218) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(219) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−シクロペンチルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(220) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(2−ジエチルアミノエチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(221) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(222) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−プロピルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(223) 1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−シクロプロピルメチルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(224) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−シクロプロピルメチルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(225) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−シクロプロピルメチルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(226) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ジメチルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(227) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ジエチルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(228) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(229) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(230) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(5−(3−メチル−4−クロロフェニル)−1−(4−メチルフェニルメチル)ピラゾール−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(231) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ジメチルアミノフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(232) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ジエチルアミノフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(233) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−シクロヘキシルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(234) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(235) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(236) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ブチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(237) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(2−メチルプロピル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(238) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−フルオロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(239) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(240) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(241) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(242) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(243) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(244) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(245) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(246) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−メチル−4―メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(247) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(248) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルチオフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(249) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(250) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(251) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(252) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(1−メチルエチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(253) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(254) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(2−ヒドロキシエチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(255) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(256) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−トリフルオロメチルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(257) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−メチル−5−クロロ−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(258) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(259) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(260) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(261) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(5−メチルピリジン−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(262) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(6−メチルピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(263) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1−(2−メチルプロピルオキシカルボニル)インドール−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(264) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−フェニル−5−メチルオキサゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(265) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(266) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(267) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(268) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(269) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(270) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(2−カルボキシエチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(271) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ジメチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(272) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(5−メチルピリジン−1−オキシド−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(273) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(2−カルボキシ−1−エテニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(274) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(2−カルボキシ−1−エテニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(275) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−アミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(276) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−アミノスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(277) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−ベンジルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(278) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(279) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(280) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(281) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(メチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(282) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−シアノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(283) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ジメチルアミノメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(284) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ジメチルアミノエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(285) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−(4−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(286) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(3−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(287) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(キノキサリン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(288) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(289) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(290) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(2−フェニルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(291) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(292) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(293) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(294) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルスルホニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(295) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(296) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(3−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(297) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(298) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(299) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(300) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(301) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(カルボキシメチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(302) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(1−フェニル−1−ヒドロキシメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(303) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(304) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(3−カルボキシフェニルメチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(305) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ビス(メチルスルホニル)アミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(306) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(307) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−(3−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(308) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(メチルスルホニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(309) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(6−(4−メトキシフェニルオキシ)ピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(310) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(311) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−クロロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(312) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−(4−カルボキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(313) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(フェニルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(314) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルチオフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(315) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(316) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−アミノカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(317) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ジメチルアミノカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(318) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(319) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(320) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(321) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(322) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(323) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(324) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(325) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(326) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−シクロヘキシルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(327) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メトキシ−3−ヒドロキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(328) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(329) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(330) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(331) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(332) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−フェニルチオフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(333) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−(2−メチルプロピル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(334) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−ブチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(335) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−イソプロピルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(336) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メトキシ−3−フルオロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(337) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(338) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(339) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−クロロフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(340) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(341) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−メチル−4−メトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(342) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−フルオロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(343) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−トリフルオロメトキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(344) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−メチル−5−クロロ−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(345) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2,3−ジメチル−5−オキソ−1−フェニルピラゾリン−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(346) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1−(2−メチルプロピルオキシカルボニル)インドール−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(347) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(348) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(349) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(350) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(351) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(6−メチルピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(352) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(353) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(6−フェニルピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(354) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(355) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(356) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(357) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(2−カルボキシエチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(358) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−ヒドロキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(359) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−カルボキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(360) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ジメチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(361) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(5−メチルピリジン−1−オキシド−2−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(362) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(2−カルボキシ−1−エチニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(363) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−((1E)−2−カルボキシ−1−エチニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(364) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−アミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(365) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−アミノスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(366) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−ベンジルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(367) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(368) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(369) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホン−4−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(370) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−シアノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(371) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(372) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(2−フェニルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(373) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ジメチルアミノメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(374) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−(4−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(375) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(キノキサリン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(376) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(フェニルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(377) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノスルホニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(378) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(379) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(380) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(3−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(381) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(382) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(383) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−フェニルスルホニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(384) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(385) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(3−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(386) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(387) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(388) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(389) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(390) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(391) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ジメチルアミノエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(392) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(393) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(カルボキシメチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(394) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(395) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(3−カルボキシフェニルメチルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(396) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(397) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−(3−ヒドロキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(398) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(メチルスルホニルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(399) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(400) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(401) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−クロロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(402) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−ビス(メチルスルホニル)アミノフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(403) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3−(4−カルボキシフェニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(404) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(フェニルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(405) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルチオフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(406) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(407) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−アミノカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(408) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ジメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(409) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(410) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(411) (Z)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピリデン)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(412) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(413) (Z)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−エチリデン−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(414) (Z)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピリデン)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(415) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(416) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(417) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(418) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(419) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(420) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(421) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−シクロヘキシルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(422) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(423) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(424) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−イソプロピルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(425) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(426) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3−メチル−5−クロロ−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(427) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(428) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(429) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−カルボキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(430) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(431) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(432) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(433) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(434) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−イソプロピルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(435) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(436) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(437) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(438) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−フルオロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(439) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(440) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−アリルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(441) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(442) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(443) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(444) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−イソプロピルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(445) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(446) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(447) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(448) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(449) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(450) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(451) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(452) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−イソプロピルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(453) (3R*)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R*)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(454) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−ベンジル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(455) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(456) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(457) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(458) (3R*)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S*)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(459) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(460) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(461) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(462) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(463) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(464) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(465) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(466) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(467) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(468) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(469) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(470) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(471) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(472) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(473) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(474) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(475) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(476) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(477) (3S)−2,5−ジオキソ−3−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(478) (3S)−1−メチル−2,5−ジオキソ−3−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−9−(2−フェニルエチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、または
(479) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−9−オキシド−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩である請求項1記載の化合物。 - 請求項1に記載の一般式(I)で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。
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