JP2002348288A - スピロ複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｒ^１はＨ、アルキル、アルケニル等；Ｒ^２はケト、チ
オケト、アルキル等；Ｒ ^３はアルキル、アルケニル等；
ＡＢ環は縮合二環、スピロ環）で示されるスピロ複素環
誘導体、その製造方法、それらを有効成分として含有す
る薬剤。 【効果】 一般式（Ｉ）で示される化合物は、ケモカイ
ン／ケモカイン受容体の作用を制御するので、各種炎症
性疾患、アレルギー疾患、免疫抑制、癌転移予防、後天
性免疫不全症候群の予防および／または治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、スピロ複素環誘導
体、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関す
る。さらに詳しくは、一般式（Ｉ）

【化３】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるスピロ複素環誘導体、それらの四級アンモニウ
ム塩、それらのＮ−オキシド、それらの非毒性塩、それ
らの製造方法、およびそれらを有効成分として含有する
薬剤に関する。

【０００２】

【発明の背景および従来技術】ケモカインは、内因性の
白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強
い、塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモ
カインは、炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制
御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球の
ホーミング、血球前駆細胞、体細胞の移動にも関わると
考えられている。血球細胞は種々のサイトカインによっ
て、その分化、増殖、細胞死が制御されている。生体内
において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟
等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要
とされる種々の細胞が、ある特定の部位に移動し、集積
して、一連の炎症、免疫反応が起こる。従って、細胞の
分化、増殖、死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって
必要不可欠な現象である。

【０００３】生体内での血球細胞の移動は、まず、発生
過程において、ＡＧＭ領域に始まる造血が胎児肝を経
て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更
に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、Ｔ細胞、胸腺樹状細胞
の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クロ
ーン選択を受けたＴ細胞は、二次リンパ組織へ移動し、
末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活
性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リン
パ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイー
ブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管、血
管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、Ｂ細
胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状
細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応
に関与する。ケモカインは、このような種々の細胞の移
動に深く関与している。例えば、ＭＩＰ３β、ＳＬＣと
その受容体であるＣＣＲ７は、抗原を捕らえた成熟樹状
細胞が、ナイーブＴ細胞およびメモリーＴ細胞と効率良
く出会うために、これらの細胞の局所リンパ組織への移
動、ホーミングにおいて重要な働きをしている。ＳＬＣ
の発現に欠損があるＰＬＴマウスの二次リンパ節には、
抗原特異的な免疫反応を司るために必要なＴ細胞、並び
に樹状細胞がほとんど観察されない［J. Exp.Med., 189
(3), 451 (1999) ］。

【０００４】ＭＤＣ、ＴＡＲＣとその受容体であるＣＣ
Ｒ４は、Ｔｈ２細胞の関わる免疫、炎症反応において、
Ｔｈ２細胞の局所への移動に重要な働きをしている。ラ
ット劇症肝炎モデル（P.acnes＋ＬＰＳ）において、抗
ＴＡＲＣ抗体は、血中ＡＬＴ量の上昇、および肝臓中Ｔ
ＮＦα、ＦａｓＬの発現量の上昇を抑制し、更にラット
致死率を改善した［J. Clin. Invest., 102, 1933 (199
8) ］。また、マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにお
いて、抗ＭＤＣ抗体は肺間質に集積する好酸球数を減ら
し、気道過敏性を抑制した［J. Immunology, 163, 403
(1999)］。ＭＣＰ−１とその受容体であるＣＣＲ２は、
マクロファージの炎症部位への浸潤に関与している。抗
ＭＣＰ−１抗体は、ラット抗Ｔｈｙ１．１抗体腎炎モデ
ルにおいて、糸球体への単球、マクロファージの浸潤に
対する抑制効果を示した［Kidney Int., 51, 770 (199
7)］。このように、ケモカイン受容体は、種々の特異的
な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフ
ェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積する
というメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大
きく関与している。

【０００５】ヒト免疫不全ウィルス（以下、ＨＩＶと略
する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症
候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年
最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主
要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一
度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖をくり返し、
やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。こ
の過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ
節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カ
リニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。こ
のような状態がエイズの発症であり、カボジ肉腫等の悪
性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、治療方法としては、例
えば、（１）逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の
投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のあ
る薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試み
られている。ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ
細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現して
いる膜蛋白ＣＤ４を利用することは、１９８５年より知
られている［Cell, 52, 631 (1985) ］。ＣＤ４分子は
４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞
以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、
皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状
細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。し
かし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないこ
とが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際
にかかわるＣＤ４分子以外の因子の存在の可能性が、示
唆されるようになった。

【０００６】１９９６年になって、ＣＤ４分子以外のＨ
ＩＶ感染にかかわる因子としてFusinという細胞膜蛋白
が同定された［Science, 272, 872 (1996)］。このFusi
n分子は、ストローマ細胞由来因子−１（Stromal Deriv
ed Factor-1：ＳＤＦ−１と略する。）の受容体（すな
わち、ＣＸＣＲ４である）であることが証明された。更
に、インビトロでＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）
ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された［Na
ture, 382, 829 (1996)、Nature, 382, 833 (1996)］。
すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結
合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足
掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられ
る。また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、ＲＡＮ
ＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣ
ＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染
する際に利用されることが発見された［Science, 272,
1955 (1996) ］。従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ
５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウイル
スに結合し、該ウイルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合
できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害剤となり
得るはずである。また当初、ＨＩＶ感染阻害剤として発
見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４のアンタゴニ
ストであることが示された例もある［Nature Medicine,
4, 72 (1998) ］。

【０００７】以上から、ケモカイン／ケモカイン受容体
は、炎症、免疫疾患またはＨＩＶ感染に深く関与してい
ると考えられる。例えば、各種炎症性疾患、喘息、アト
ピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー疾患（アレルギー性
気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸
症等）、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマ
チ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発
性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感
染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植
臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全
症候群に関与していると考えられる。

【０００８】一方、WO97/11940号明細書には、一般式
（Ｚ）

【化４】

【０００９】（式中、Ａ^ｉＺおよびＢ^ｊＺはそれぞれ別
個に炭素、窒素、酸素または硫黄から選ばれ（ただし、
Ａ^ｉＺの少なくとも１個の原子は炭素であり、かつ少な
くとも１個のＢ^ｊＺは炭素である。）；Ａ^ｉＺおよびＢ
^ｊＺによって形成されるスピロ二環は、それぞれ場合に
よって部分的に不飽和であってもよく、ｐ^Ｚおよびｑ^Ｚ
はそれぞれ別個に２から６までの数であり、ｍ^Ｚは０か
らｐ^Ｚまでの数であり、Ｒ^１０Ｚは同じかまたは異なっ
ており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ等からそ
れぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、ｎＺは０
からｑＺまでの数であり、Ｒ^０Ｚは同じかまたは異なっ
ており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ等からそ
れぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、−
（Ｌ^Ｚ）−は結合であるかまたは、炭素、窒素、硫黄お
よび酸素から選ばれる１個から１０個の原子からなる二
価の置換もしくは非置換鎖であり、Ｑ^Ｚは１個または２
個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり、かつＲ
^３Ｚは１個または２個以上の酸性ラジカルを含む酸性基
である。）で示される化合物が血小板凝集抑制に有用で
ある旨の記載がある。

【００１０】また、WO98/25605号明細書には、一般式
（Ｙ）

【化５】

【００１１】（式中、ｍ^Ｙまたはｌ^Ｙは、それぞれ独立
して、０、１、２、３、４または５を表わし、Ｒ
^１Ｙは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アル
ケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等を表わし、Ｗ^Ｙは、
単結合、Ｃ１〜３アルキル基、オキソ等で置換したＣ１
〜３アルキル基等を表わし、Ｑ^Ｙは、−ＮＲ^２−、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−を表わし、
Ｘ^Ｙは、単結合、Ｃ１〜３アルキル基、オキソ等で置換
したＣ１〜３アルキル基等を表わし、Ｙ^Ｙ−Ｚ^Ｙ環は、
フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表わす。ただ
し、各記号の定義は、一部を抜粋したものである。）で
示される化合物がケモカイン受容体モジュレーターとし
て有用である旨の記載がある。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々の
ケモカイン／ケモカイン受容体の作用を制御する化合物
を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示
されるスピロ複素環誘導体が、本発明の目的を達成する
ことを見い出し、本発明を完成した。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、ｉ）一般式
（Ｉ）

【化６】

【００１４】［式中、Ｒ^１は、（１）水素原子、（２）
Ｃ１〜１８アルキル基、（３）Ｃ２〜１８アルケニル
基、（４）Ｃ２〜１８アルキニル基、（５）−ＣＯ
Ｒ^６、（６）−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（７）−ＣＯＯＲ^９、
（８）−ＳＯ_２Ｒ^１０、（９）−ＣＯＣＯＯＲ^１１、
（１０）−ＣＯＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、（１１）Ｃｙｃ
１、または

【００１５】（１２）任意に選ばれた１〜５個の(a)ハ
ロゲン原子、(b)−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、(c)−ＣＯＯＲ^９、
(d)−ＯＲ^１４、(e)−ＳＲ^１５、(f)−ＮＲ
^１６Ｒ^１７、(g)−ＮＲ^１８ＣＯＲ^１９、(h)−ＳＯ_２Ｎ
Ｒ^２０Ｒ^２１、(i)−ＯＣＯＲ^２２、(j)−ＮＲ^２３ＳＯ
_２Ｒ^２４、(k)−ＮＲ^２５ＣＯＯＲ^２６、(l)−ＮＲ^２７
ＣＯＮＲ^{２ ８}Ｒ^２９、(m)Ｃｙｃ１、(n)ケト基、(o)−
Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^２４）_２によって置換されたＣ１〜１８ア
ルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基、またはＣ２〜１８
アルキニル基を表わし、Ｒ^６〜Ｒ^９、Ｒ^１１〜Ｒ^２１、
Ｒ^２３、Ｒ^２５およびＲ^２７〜Ｒ^２９はそれぞれ独立し
て、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ２〜
８アルケニル基、(4)Ｃ２〜８アルキニル基、(5)Ｃｙｃ
１、または

【００１６】(6)任意に選ばれた１〜５個の(a)Ｃｙｃ
１、(b)ハロゲン原子、(c)−ＯＲ^３０、(d)−Ｓ
Ｒ^３１、(e)−ＮＲ^３２Ｒ^３３、(f)−ＣＯＯＲ^３４、
(g)−ＣＯＮＲ^３５Ｒ^３６、(h)−ＮＲ^３７ＣＯＲ^３８、
(i)−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０、(j)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^４０）
_２によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８ア
ルケニル基、またはＣ２〜８アルキニル基を表わすか、
Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^２０とＲ^２１、Ｒ^２８とＲ^２９は一緒に
なって、1)Ｃ２〜６アルキレン基、2)−（Ｃ２〜６アル
キレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、3)−
（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン
基）−、または4)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−ＮＲ
^１９５−（Ｃ２〜６アルキレン基）−を表わし、Ｒ
^１９５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル
基、またはフェニル基によって置換されたＣ１〜８アル
キル基を表わし、

【００１７】Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^２４およびＲ^２６はそ
れぞれ独立して、(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)Ｃ２〜８
アルケニル基、(3)Ｃ２〜８アルキニル基、(4)Ｃｙｃ
１、または(5)任意に選ばれた１〜５個の(a)Ｃｙｃ１、
(b)ハロゲン原子、(c)−ＯＲ^３０、(d)−ＳＲ^３１、(e)
−ＮＲ^３２Ｒ^３３、(f)−ＣＯＯＲ^３４、(g)−ＣＯＮＲ
^３５Ｒ^３６、(h)−ＮＲ^３７ＣＯＲ^３８、(i)−ＮＲ^３９
ＳＯ_２Ｒ^４０、(j)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^４０）_２によって置
換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、
またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、Ｒ^３０〜Ｒ^３７
およびＲ^３９はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８
アルキル基、Ｃｙｃ１、またはＣｙｃ１によって置換さ
れたＣ１〜８アルキル基を表わすか、Ｒ^３５とＲ^３６は
一緒になって、1)Ｃ２〜６アルキレン基、2)−（Ｃ２〜
６アルキレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、
3)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキ
レン基）−、または4)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｎ
Ｒ^１９６−（Ｃ２〜６アルキレン基）−を表わし、

【００１８】Ｒ^１９６は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル
基、フェニル基、またはフェニル基によって置換された
Ｃ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^３８およびＲ^４０はそ
れぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１、また
はＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表
わし、Ｃｙｃ１は、Ｃ３〜１５の単環炭素環、あるいは
二環、三環式の縮合あるいはスピロ炭素環、または１〜
４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１
〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環複素環、ある
いは二環、三環式の縮合あるいはスピロ複素環を表わ
し、Ｃｙｃ１は１〜５個のＲ^５１によって置換されてい
てもよく、

【００１９】Ｒ^５１は、(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)Ｃ
２〜８アルケニル基、(3)Ｃ２〜８アルキニル基、(4)ハ
ロゲン原子、(5)ニトロ基、(6)トリフルオロメチル基、
(7)トリフルオロメトキシ基、(8)シアノ基、(9)ケト
基、(10)Ｃｙｃ２

【００２０】(11)−ＯＲ^５２、(12)−ＳＲ^５３、(13)−
ＮＲ^５４Ｒ^５５、(14)−ＣＯＯＲ^５６、(15)−ＣＯＮＲ
^５７Ｒ^５８、(16)−ＮＲ^５９ＣＯＲ^６０、(17)−ＳＯ_２
ＮＲ^６１Ｒ^６２、(18)−ＯＣＯＲ^６３、(19)−ＮＲ^６４
ＳＯ_２Ｒ^６５、(20)−ＮＲ^６６ＣＯＯＲ^６７、(21)−Ｎ
Ｒ^６８ＣＯＮＲ^６９Ｒ^７０、(22)−Ｂ（ＯＲ^７１）_２、
(23)−ＳＯ_２Ｒ^７２、(24)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^７２）_２、ま
たは

【００２１】(25)任意に選ばれた１〜５個の(a)ハロゲ
ン原子、(b)Ｃｙｃ２、(c)−ＯＲ^５２、(d)−Ｓ
Ｒ^５３、(e)−ＮＲ^５４Ｒ^５５、(f)−ＣＯＯＲ^５６、
(g)−ＣＯＮＲ^{５ ７}Ｒ^５８、(h)−ＮＲ^５９ＣＯＲ^６０、
(i)−ＳＯ_２ＮＲ^６１Ｒ^６２、(j)−ＯＣＯＲ^６３、(k)
−ＮＲ^６４ＳＯ_２Ｒ^６５、(l)−ＮＲ^６６ＣＯＯ
Ｒ^６７、(m)−ＮＲ^６８ＣＯＮＲ^６９Ｒ^７０、(n)−Ｂ
（ＯＲ^７１）_２、(o)−ＳＯ_２Ｒ^７２、(p)−Ｎ（ＳＯ_２
Ｒ^７２）_２、（ｑ）ケト基によって置換されたＣ１〜８
アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニ
ル基を表わし、Ｒ^５２〜Ｒ^６２、Ｒ^６４、Ｒ^６６および
Ｒ^６８〜Ｒ^７１はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)Ｃ
１〜８アルキル基、3)Ｃ２〜８アルケニル基、4)Ｃ２〜
８アルキニル基、5)Ｃｙｃ２、または6)Ｃｙｃ２、−Ｏ
Ｒ^７３、−ＣＯＯＲ^７４、−ＮＲ ^７５Ｒ^７６によって置
換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、
Ｃ２〜８アルキニル基を表わすか、Ｒ^５７とＲ^５８、Ｒ
^６１とＲ^６２、Ｒ^６９とＲ^７０は一緒になって、1)Ｃ２
〜６アルキレン基、2)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｏ
−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、3)−（Ｃ２〜６アルキ
レン基）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、または4)
−（Ｃ２〜６アルキレン基）−ＮＲ^１９７−（Ｃ２〜６
アルキレン基）−を表わし、

【００２２】Ｒ^１９７は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル
基、フェニル基、またはフェニル基によって置換された
Ｃ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^６３、Ｒ^６５、Ｒ^６７
およびＲ^７２はそれぞれ独立して、1)Ｃ１〜８アルキル
基、2)Ｃ２〜８アルケニル基、3)Ｃ２〜８アルキニル
基、4)Ｃｙｃ２、または5)Ｃｙｃ２、−ＯＲ^７３、−Ｃ
ＯＯＲ^７４、−ＮＲ^７５Ｒ^７６によって置換されたＣ１
〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アル
キニル基を表わし、Ｒ^７３〜Ｒ^７６はそれぞれ独立し
て、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２、または
Ｃｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わ
し、Ｃｙｃ２はＣｙｃ１と同じ意味を表わし、Ｃｙｃ２
は１〜５個のＲ^７７によって置換されていてもよく、

【００２３】Ｒ^７７は、 1)Ｃ１〜８アルキル基、 2)ハロゲン原子、 3)ニトロ基、 4)トリフルオロメチル基、 5)トリフルオロメトキシ基、 6)シアノ基、 7)−ＯＲ^７８、 8)−ＮＲ^７９Ｒ^８０、 9)−ＣＯＯＲ^８１、 10)−ＳＲ^８２、 11)−ＣＯＮＲ^８３Ｒ^８４、 12)Ｃ２〜８アルケニル基、 13)Ｃ２〜８アルキ二ル基、 14)ケト基、 15)Ｃｙｃ６、 16)−ＮＲ^１６１ＣＯＲ^１６２、 17)−ＳＯ_２ＮＲ^１６３Ｒ^１６４、 18)−ＯＣＯＲ^１６５、 19)−ＮＲ^１６６ＳＯ_２Ｒ^１６７、 20)−ＮＲ^１６８ＣＯＯＲ^１６９、

【００２４】21)−ＮＲ^１７０ＣＯＮＲ
^１７１Ｒ^１７２、 22)−ＳＯ_２Ｒ^１７３、 23)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１６７）_２、 24)任意に選ばれた１〜５個の(a)ハロゲン原子、(b)−
ＯＲ^７８、(c)−ＮＲ^７９Ｒ^８０、(d)−ＣＯＯＲ^８１、
(e)−ＳＲ^８２、(f)−ＣＯＮＲ^８３Ｒ^８４、(g)ケト
基、(h)Ｃｙｃ６、(i)−ＮＲ^１６１ＣＯＲ^１６２、(j)
−ＳＯ_２ＮＲ^１６３Ｒ ^１６４、(k)−ＯＣＯＲ^１６５、
(l)−ＮＲ^１６６ＳＯ_２Ｒ^１６７、(m)−ＮＲ^{１ ６８}ＣＯ
ＯＲ^１６９、(n)−ＮＲ^１７０ＣＯＮＲ
^１７１Ｒ^１７２、(o)−ＳＯ_２Ｒ ^１７３、(p)−Ｎ（ＳＯ
_２Ｒ^１６７）_２によって置換されたＣ１〜８アルキル
基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表
わし、Ｒ^７８〜Ｒ^８４、Ｒ^１６１〜Ｒ^１６４、
Ｒ^１６６、Ｒ^１６８およびＲ^１７０〜Ｒ ^１７２はそれぞ
れ独立して、(a)水素原子、(b)Ｃ１〜８アルキル基、
(c)Ｃ２〜８アルケニル基、(d)Ｃ２〜８アルキニル基、
(e)Ｃｙｃ６、(f)Ｃｙｃ６、−ＯＲ^１７４、−ＣＯＯＲ
^１７５、−ＮＲ^１７６Ｒ^１７７、−ＣＯＮＲ^１７８Ｒ
^{１７ ９}によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜
８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表わすか、

【００２５】Ｒ^８３とＲ^８４、Ｒ^１６３とＲ^１６４、Ｒ
^１７１とＲ^１７２は一緒になって、1)Ｃ２〜６アルキレ
ン基、2)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６
アルキレン基）−、3)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ
−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、または4)−（Ｃ２〜６
アルキレン基）−ＮＲ^１９８−（Ｃ２〜６アルキレン
基）−を表わし、Ｒ^１９８は、水素原子、Ｃ１〜８アル
キル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換さ
れたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^１６５、
Ｒ^１６７、Ｒ^１６９およびＲ^１７３はそれぞれ独立し
て、(a)Ｃ１〜８アルキル基、(b)Ｃ２〜８アルケニル
基、(c)Ｃ２〜８アルキニル基、(d)Ｃｙｃ６、または
(e)Ｃｙｃ６、−ＯＲ^１７４、−ＣＯＯＲ^１７５、−Ｎ
Ｒ^１７６Ｒ ^１７７、−ＣＯＮＲ^１７８Ｒ^１７９によって
置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル
基、Ｃ２〜８アルキニル基を表わし、Ｒ^１７４〜Ｒ
^１７７はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)Ｃ１〜８ア
ルキル基、3)Ｃｙｃ６、または4)Ｃｙｃ６によって置換
されたＣ１〜８アルキル基を表わすか、

【００２６】Ｒ^１７８とＲ^１７９は一緒になって、1)Ｃ
２〜６アルキレン基、2)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−
Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、3)−（Ｃ２〜６アル
キレン基）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、または
4)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−ＮＲ^１９９−（Ｃ２〜
６アルキレン基）−を表わし、Ｒ^１９９は、水素原子、
Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基、またはフェニル基に
よって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｃｙｃ
６は、Ｃ３〜８の単環式炭素環または１〜４個の窒素原
子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄
原子を含む３〜８員の単環式複素環を表わし、Ｃｙｃ６
は１〜５個のＲ^１８０によって置換されていてもよく、
Ｒ^１８０は、(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)ハロゲン原
子、(3)ニトロ基、(4)トリフルオロメチル基、(5)トリ
フルオロメトキシ基、

【００２７】(6)シアノ基、(7)−ＯＲ^１８１、(8)−Ｎ
Ｒ^１８２Ｒ^１８３、(9)−ＣＯＯＲ^１８４、(10)−ＳＲ
^１８５、または(11)−ＣＯＮＲ^１８６Ｒ^１８７を表わし
Ｒ^１８１〜Ｒ^１８７はそれぞれ独立して、1)水素原子、
2)Ｃ１〜８アルキル基、3)フェニル基、または4)フェニ
ル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす
か、Ｒ^１８２とＲ^１８３、Ｒ^１８６とＲ^１８７は一緒に
なって、1)Ｃ２〜６アルキレン基、2)−（Ｃ２〜６アル
キレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、3)−
（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン
基）−、または4)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−ＮＲ
^２００−（Ｃ２〜６アルキレン基）−を表わし、Ｒ
^２００は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル
基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基
を表わし、

【００２８】

【化７】 は、Ａ環とＢ環が（ｉ）共有原子２個で結合する縮合二
環、または（ｉｉ）スピロ結合するスピロ環を表わし、
Ａ環は（ｉ）Ｃ５、６の飽和あるいは一部飽和の炭素
環、または（ｉｉ）窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原
子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員の飽和あるいは一部飽和の複素環を表わし、Ｂ環
は（ｉ）Ｃ４〜７の飽和あるいは一部飽和の炭素環、ま
たは（ｉｉ）窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から
選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽
和あるいは一部飽和の複素環を表わし、

【００２９】Ｒ^２は、（１）ケト基、（２）チオケト
基、（３）Ｃ１〜８アルキル基、（４）Ｃ２〜８アルケ
ニル基、（５）Ｃ２〜８アルキニル基、（６）−ＯＲ
^９０、（７）Ｃｙｃ３、または（８）任意に選ばれた１
〜５個の(a)ハロゲン原子、(b)−ＯＲ^９０、(c)−ＳＲ
^９１、(d)−ＮＲ^９２Ｒ^９３、(e)−ＣＯＯＲ^９４、(f)
−ＣＯＮＲ^９５Ｒ^９６、(g)−ＮＲ^９７ＣＯＲ^９８、(h)
−ＳＯ_２ＮＲ^９９Ｒ^１００、(i)−ＯＣＯＲ^１０１、(j)
−ＮＲ^１０２ＳＯ_２Ｒ^１０３、(k)−ＮＲ^１０４ＣＯＯ
Ｒ^１０５、(l)−ＮＲ^１０６ＣＯＮＲ^１０７Ｒ^１０８、
(m)Ｃｙｃ３、(n)ケト基、(o)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１０３）
_２によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８ア
ルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、Ｒ
^９０〜Ｒ^１００、Ｒ^１０２、Ｒ^１０４およびＲ^１０６〜
Ｒ^１０８はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)Ｃ１〜８
アルキル基、3)Ｃ２〜８アルケニル基、4)Ｃ２〜８アル
キニル基、5)Ｃｙｃ３、または6)Ｃｙｃ３によって置換
されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ
２〜８アルキニル基を表わすか、

【００３０】Ｒ^９５とＲ^９６、Ｒ^９９とＲ^１００、Ｒ
^１０７とＲ^１０８は一緒になって、1)Ｃ２〜６アルキレ
ン基、2)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６
アルキレン基）−、3)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ
−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、または4)−（Ｃ２〜６
アルキレン基）−ＮＲ^２０１−（Ｃ２〜６アルキレン
基）−を表わし、Ｒ^２０１は、水素原子、Ｃ１〜８アル
キル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換さ
れたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^１０１、Ｒ^１０３
およびＲ^１０５はそれぞれ独立して、1)Ｃ１〜８アルキ
ル基、2)Ｃ２〜８アルケニル基、3)Ｃ２〜８アルキニル
基、または4)Ｃｙｃ３またはＣｙｃ３によって置換され
たＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜
８アルキニル基を表わし、Ｃｙｃ３はＣｙｃ１と同じ意
味を表わし、Ｃｙｃ３は１〜５個のＲ^１０９によって置
換されていてもよく、Ｒ^１０９はＲ^５１と同じ意味を表
わし、

【００３１】Ｒ^３は、（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）Ｃ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ２〜８アルキニ
ル基、（４）−ＣＯＯＲ^１２０、（５）−ＣＯＮＲ
^１２１Ｒ^１２２、（６）Ｃｙｃ４、（７）−Ｏ
Ｒ^１２３、（８）−ＣＯＲ^１３１、（９）−ＳＯ_２Ｒ
^１３３、または（１０）任意に選ばれた１〜５個の(a)
ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)Ｃｙｃ４、(d)−ＣＯ
ＯＲ^１２０、(e)−ＣＯＮＲ^１２１Ｒ^１２２、(f)−ＯＲ
^１２３、(g)−ＳＲ^１２４、(h)−ＮＲ^１２５Ｒ^１２６、
(i)−ＮＲ^１２７ＣＯＲ^１２８、(j)−ＳＯ_２ＮＲ^１２９
Ｒ^１３０、(k)−ＯＣＯＲ^１３１、(l)−ＮＲ^１３２ＳＯ
_２Ｒ^１３３、(m)−ＮＲ^１３４ＣＯＯＲ^１３５、(n)−Ｎ
Ｒ^１３６ＣＯＮＲ^１３７Ｒ ^１３８、(o)ケト基によって
置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル
基、またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、

【００３２】Ｒ^１２０〜Ｒ^１３０、Ｒ^１３２、
Ｒ^１３４、およびＲ^１３６〜Ｒ^１３８はそれぞれ独立し
て、1)水素原子、2)Ｃ１〜８アルキル基、3)Ｃ２〜８ア
ルケニル基、4)Ｃ２〜８アルキニル基、5)Ｃｙｃ４、ま
たは6)Ｃｙｃ４、ハロゲン原子、−ＯＲ ^１４８、−ＳＲ
^１４９、−ＣＯＯＲ^１５０、または−ＮＨＣＯＲ^１４１
によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アル
ケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表わすか、Ｒ^１２１
とＲ^１２２、Ｒ^１２９とＲ^１３０、Ｒ^１３７とＲ^１３８
は一緒になって、1)Ｃ２〜６アルキレン基、2)−（Ｃ２
〜６アルキレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン基）
−、3)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ−（Ｃ２〜６ア
ルキレン基）−、または4)−（Ｃ２〜６アルキレン基）
−ＮＲ^２０２−（Ｃ２〜６アルキレン基）−を表わし、
Ｒ^２０２は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル
基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基
を表わし、

【００３３】Ｒ^１３１、Ｒ^１３３、およびＲ^１３５はそ
れぞれ独立して、1)Ｃ１〜８アルキル基、2)Ｃ２〜８ア
ルケニル基、3)Ｃ２〜８アルキニル基、4)Ｃｙｃ４、ま
たは5)Ｃｙｃ４、ハロゲン原子、−ＯＲ^１４８、−ＳＲ
^１４９、−ＣＯＯＲ^１５０、または−ＮＨＣＯＲ^１４１
によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アル
ケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表わし、Ｒ^１４１は
1)Ｃ１〜８アルキル基、2)Ｃ２〜８アルケニル基、3)Ｃ
２〜８アルキニル基、4)Ｃｙｃ４、または5)Ｃｙｃ４に
よって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケ
ニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表わし、Ｒ^１４８〜Ｒ
^１５０はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)Ｃ１〜８ア
ルキル基、3)Ｃ２〜８アルケニル基、4)Ｃ２〜８アルキ
ニル基、5)Ｃｙｃ４、または6)Ｃｙｃ４によって置換さ
れたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２
〜８アルキニル基を表わし、Ｃｙｃ４はＣｙｃ１と同じ
意味を表わし、Ｃｙｃ４は１〜５個のＲ^１４４によって
置換されていてもよく、

【００３４】Ｒ^１４４はＲ^５１と同じ意味を表わし、ｍ
は０〜５を表わし、ｎは０〜５を表わす。］で示される
スピロ複素環誘導体、それらの四級アンモニウム塩、そ
れらのＮ−オキシドまたはそれらの非毒性塩、 ｉｉ）それらの製造方法、および ｉｉｉ）それらを有効成分として含有する薬剤に関す
る。

【００３５】本発明において、Ｃ１〜８アルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体を
表わす。Ｃ１〜１８アルキル基とは、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、
ヘプタデシル、オクタデシル基およびそれらの異性体を
表わす。Ｃ２〜８アルケニル基とは、１〜４個の二重結
合を有しているＣ２〜８アルキル基を意味する。例え
ば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキ
セニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペン
タジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタ
ジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オク
タトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられ
る。

【００３６】Ｃ２〜１８アルケニル基とは、１〜９個の
二重結合、好ましくは１〜４個の二重結合を有している
Ｃ２〜１８アルキル基を意味する。例えば、ビニル、プ
ロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテ
ニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニ
ル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペン
タデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタ
デセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエ
ニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニ
ル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニ
ル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデ
カジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニ
ル、オクタデカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタト
リエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカト
リエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、ト
リデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカ
トリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエ
ニル、オクタデカトリエニル基およびこれらの異性体基
等が挙げられる。

【００３７】Ｃ２〜８アルキニル基とは、１〜４個の三
重結合を有しているＣ２〜８アルキル基を意味する。例
えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、
ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、
ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オ
クタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、
オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げら
れる。Ｃ２〜１８アルキニル基とは、１〜９個の三重結
合、好ましくは１〜４個の三重結合を有しているＣ２〜
１８アルキル基を意味する。例えば、エチニル、プロピ
ニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニ
ル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、
ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデ
シニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシ
ニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニ
ル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、
デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、ト
リデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイ
ニル、ヘキサデカジイニル、ヘプタデカジイニル、オク
タデカジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニ
ル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニ
ル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカ
トリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイ
ニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデカトリイニル、
オクタデカトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙
げられる。

【００３８】ハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素原子が挙げられる。Ｃ２〜６アルキレン基とは、
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン基およびこれらの異性
体基等が挙げられる。Ｃ３〜１５の単環炭素環、または
二環、三環式の縮合あるいはスピロ炭素環とは、例え
ば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シ
クロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シク
ロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエ
ン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼ
ン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラヒドロナ
フタレン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ
［４．３．０］ノナン、ビシクロ［４．４．０］デカ
ン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカ
ン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［３．１．
１］ヘプタン、ビシクロ［３．３．１］−２−ヘプテ
ン、フルオレン、アントラセン等が挙げられる。

【００３９】１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子
および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の
単環複素環、または二環、三環式の縮合あるいはスピロ
複素環とは、例えば、１〜４個の窒素原子、１〜３個の
酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜
１５員の単環複素環、または二環、三環式の縮合あるい
はスピロ複素環アリール、またはその一部または全部が
飽和したものである。１〜４個の窒素原子、１〜３個の
酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜
１５員の単環複素環、または二環、三環式の縮合あるい
はスピロ複素環アリールとしては、ピロール、イミダゾ
ール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリ
ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、
ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェ
ン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、
フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジア
ジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾー
ル、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼ
ピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イ
ソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフ
ェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラ
ジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シン
ノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベン
ゾイミダゾール、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサアゼ
ピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベン
ゾチアアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピ
ン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジ
アゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、アクリ
ジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン環等が挙げ
られる。

【００４０】前記した１〜４個の窒素原子、１〜３個の
酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜
１５員の単環複素環、または二環、三環式の縮合あるい
はスピロ複素環で、一部または全部飽和したものとして
は、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリ
ジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリ
アゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロ
ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒド
ロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒ
ドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロ
ピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダ
ジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テト
ラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジア
ゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピ
ン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピ
ラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テト
ラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオ
ピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピ
ラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾ
ール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオ
キサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾ
ール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチア
ゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキ
サジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロ
チオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラ
ヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テ
トラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピ
ン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアア
ゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチア
アゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チ
オモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロ
ベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソ
ベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロ
ベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒ
ドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオ
フェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾー
ル、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒ
ドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイ
ソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラ
ジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジ
ン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジ
ン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、
テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、
ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒ
ドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシ
ンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキ
サゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベ
ンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒド
ロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾー
ル、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾー
ル、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テ
トラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒド
ロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テト
ラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフ
ェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾ
チオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、
ジチアン、ベンゾジオキサラン、ベンゾジオキサン、ベ
ンゾジチオラン、ベンゾジチアン、２，４，６−トリオ
キサスピロ［ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，
１’−シクロヘキサン］、１，３−ジオキソラノ［４，
５−ｇ］クロメン、２−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプタン環等が挙げられる。

【００４１】Ｃ３〜８の単環式炭素環とは、例えば、シ
クロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペ
ンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオク
テン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シク
ロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン等が挙
げられる。１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子お
よび／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環
式複素環とは、例えば、１〜４個の窒素原子、１〜２個
の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３
〜８員の単環式複素環アリール、またはその一部または
全部が飽和したものである。１〜４個の窒素原子、１〜
２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含
む３〜８員の単環式複素環アリールとしては、ピロー
ル、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラ
ゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピ
ン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、
オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチ
アゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、
オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チ
アジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、
チアジアゼピン環等が挙げられる。

【００４２】前記した１〜４個の窒素原子、１〜２個の
酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜
８員の単環式複素環で、一部または全部飽和したものと
しては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダ
ゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、
トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒ
ドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジ
ヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、
ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒ
ドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピ
リダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、
テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロ
ジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジア
ゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒド
ロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、
テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロ
チオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチ
オピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキ
サゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイ
ソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチ
アゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソ
チアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロ
オキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒ
ドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テ
トラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサアゼピ
ン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサ
アゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロ
チアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒド
ロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリ
ン、チオモルホリン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチ
オラン、ジチアン等が挙げられる。

【００４３】式

【化８】 が表わす（ｉ）共有原子２個で結合する縮合二環、また
は（ｉｉ）スピロ結合するスピロ環としては、以下のも
のが挙げられる。

【００４４】

【化９】

【００４５】

【化１０】

【００４６】

【化１１】

【００４７】

【化１２】

【００４８】

【化１３】

【００４９】

【化１４】

【００５０】

【化１５】

【００５１】上記基中、Ｒ^２ａ基はケト基およびチオケ
ト基を除くＲ^２基と同じ意味を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。Ｂ環が表わすＣ４〜７の飽和
あるいは一部飽和の炭素環としては、シクロブタン、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シク
ロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロ
ペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエ
ン等が挙げられる。

【００５２】また、Ｂ環が表わす窒素原子、酸素原子あ
るいは硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含
有する４〜７員の飽和あるいは一部飽和の複素環として
は、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリ
ジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリ
アゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジ
ン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラ
ジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロ
ピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジ
ン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、
ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロ
アゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピ
ン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒ
ドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジ
ヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ
チアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイ
ン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾー
ル、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾ
ール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾ
ール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾー
ル、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジア
ゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオ
ジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒド
ロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラ
ヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピ
ン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジア
ゼピン、テトラヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジ
アゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジア
ゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソラン、
ジオキサン、ジチオラン、ジチアン等が挙げられる。

【００５３】本発明において、Ｒ^１基、Ｒ^２基、Ｒ^３基
が表わすそれぞれの基はいずれも好ましい。Ｒ^１基とし
ては、Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル
基、Ｃ２〜１８アルキニル基、Ｃｙｃ１によって置換さ
れたＣ１〜１８アルキル基、Ｃｙｃ１によって置換され
たＣ２〜１８アルケニル基、またはＣｙｃ１によって置
換されたＣ２〜１８アルキニル基が好ましく、より好ま
しくは、Ｃ１〜１８アルキル基、またはＣｙｃ１によっ
て置換されたＣ１〜６アルキル基である。Ｃｙｃ１とし
ては、Ｃ３〜１０の単環炭素環、あるいは二環式の縮合
あるいはスピロ炭素環、または１〜４個の窒素原子、１
〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を
含む３〜１０員の単環複素環、あるいは二環式の縮合あ
るいはスピロ複素環が好ましく、より好ましくは、Ｃ５
〜７の単環式炭素環アリールまたは１〜４個の窒素原
子、２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含
む５〜１０員の単環式または二環式複素環である。

【００５４】具体的にＣｙｃ１としては、ベンゼン環、
ピラゾール環、イミダゾール環、フラン環、チオフェン
環、ベンゾジオキサン環、チアゾール環、キノリン環が
好ましい。Ｃｙｃ１の置換基であるＲ^５１としては、Ｃ
ｙｃ２、−ＯＲ^５２、−ＳＲ^５３、−ＮＲ^５４Ｒ^５５が
好ましい。Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５としては、
Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２が好ましい。Ｃ１〜８ア
ルキルとしてより好ましくは、メチル、エチル、プロピ
ルであり、Ｃｙｃ２としてより好ましくは、Ｃ５〜７の
単環式炭素環アリールまたは１〜４個の窒素原子、１個
の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７
員の単環式複素環アリールであり、特に好ましくはベン
ゼン環である。

【００５５】Ｃｙｃ２の置換基であるＲ^７７としては、
−ＣＯＯＲ^８１、−ＣＯＮＲ^８３Ｒ ^８４、−ＮＲ^１６１
ＣＯＲ^１６２、−ＳＯ_２ＮＲ^１６３Ｒ^１６４、−ＮＲ
^１６６ＳＯ_２Ｒ^１６７、またはこれらによって置換され
たＣ１〜８アルキル基が好ましい。Ｒ^８１、Ｒ^８３、Ｒ
^８４、Ｒ^１６１、Ｒ^１６２、Ｒ^１６３、Ｒ^１６４、およ
びＲ^１６６としては、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、
Ｃｙｃ６、−ＮＲ^１７６Ｒ^１７７によって置換されたＣ
１〜８アルキル基が好ましく、より好ましくは、水素原
子、メチル、エチル、プロピル、フェニル基、ジメチル
アミノエチル基等である。また、Ｒ^１６７としてはＣ１
〜８アルキル基、Ｃｙｃ６、−ＮＲ^１７６Ｒ^１７７によ
って置換されたＣ１〜８アルキル基が好ましく、より好
ましくは、メチル、エチル、プロピル、フェニル基、ジ
メチルアミノエチル基等である。

【００５６】最も好ましいＲ^１としては、フェニルエチ
ル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニ
ルペンチル基、フェニルヘキシル基、４−メトキシフェ
ニルメチル基、４−プロピルオキシフェニルメチル基、
４−フェニルオキシフェニルメチル基、３，５−ジメチ
ル−１−フェニルピラゾール−４−イルメチル基、２−
フェニルイミダゾール−４−イルメチル基、５−エチル
フラン−２−イルメチル基、５−エチルチオフェン−２
−イルメチル基、３−クロロ−５−メチル−１−フェニ
ルピラゾール−４−イルメチル基、１，４−ベンゾジオ
キサン−６イルメチル基、４−（４−メチルスルホニル
アミノフェニルオキシ）フェニルメチル基、４−（４−
（２−ジメチルアミノエチルスルホニルアミノ）フェニ
ルオキシ）フェニルメチル基、４−（４−ジメチルアミ
ノスルホニルフェニルオキシ）フェニルメチル基、４−
（４−メチルカルボニルアミノフェニルオキシ）フェニ
ルメチル基、４−（４−（２−ジメチルアミノエチルカ
ルボニルアミノ）フェニルオキシ）フェニルメチル基、
４−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニルオキシ）
フェニルメチル基、４−（４−カルボキシフェニルオキ
シ）フェニルメチル基等が挙げられる。

【００５７】Ｒ^２としては、ケト基、チオケト基、Ｃ１
〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アル
キニル基、Ｃｙｃ３、またはＣｙｃ３あるいは−ＯＲ
^９０基によって置換されたＣ１〜８アルキル基が好まし
い。より好ましくは、ケト基、チオケト基、Ｃ１〜４ア
ルキル基、Ｃ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル
基、Ｃｙｃ３、またはＣｙｃ３あるいは−ＯＲ^９０基に
よって置換されたＣ１〜４アルキル基である。最も好ま
しいＲ^２としては、ケト基、チオケト基、エチル基、プ
ロピル基、２−メチルプロピル基、ブチル基、２−プロ
ペニル基、２−ブテニル基、２−プロピニル基、２−ブ
チニル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、ジフ
ェニルエチル基、２−フリルメチル基、２−チエニルメ
チル基、２−テトラヒドロフリルメチル基、２−テトラ
ヒドロチエニルメチル基、１−ベンジルピロリジニル
基、１−ベンジルピペリジニル基、２−（インド−ル−
３−イル）エチル基、２−メトキシエチル基等が挙げら
れる。

【００５８】Ｒ^３としては、Ｃ１〜８アルキル基、−Ｏ
Ｒ^１２３、−ＣＯＲ^１３１、−ＳＯ _２Ｒ^１３３、または
Ｃｙｃ４によって置換されたＣ１〜８アルキル基が好ま
しい。最も好ましいＲ^３としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、２−メチルプロピル基、ブチル基、水
酸基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、２−メチルプロポキシ基、ブトキシ基、ベ
ンジル基、シクロペンチルメチル基が挙げられる。

【００５９】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分
枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環
における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭
素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナン
チオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活
性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による
極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの
任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に
含まれる。

【００６０】［塩］本発明においてはすべての非毒性塩
を包含する。例えば、一般的な塩、酸付加塩、水和物塩
等が挙げられる。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物
は、公知の方法で相当する塩に変換することができる。
塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩と
しては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の
塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）
の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン
（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチ
ルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベ
ンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。

【００６１】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換することができ
る。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸
塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が
挙げられる。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換す
ることもできる。

【００６２】一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれ
らの非毒性塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に
記載した化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の四級アンモニウム塩と
は、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ^０
基によって四級化されたものを表わす。Ｒ^０基は、Ｃ１
〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜
８アルキル基を表わす。一般式（Ｉ）で示される化合物
のＮ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の
窒素原子が、酸化されたものを表わす。

【００６３】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法
で製造できる。 （１）（ａ）一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ^１が
水素以外の基を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−
ａ）

【００６４】

【化１６】 （式中、Ｒ^１ａはＲ^１が表わす基中、水素以外の基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物は、一般式（ＩＩ）

【００６５】

【化１７】 （式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、環化反応によって、

【００６６】

【化１８】 を形成する基であり、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を環化反応に付すことによ
って製造することができる。

【００６７】この環化反応は公知であり、例えば、有機
溶媒（トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）
中、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等）あるいは塩基（トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミ
ド等）の存在下または非存在下において、−１０〜１２
０℃で反応することにより行われる。また必要であれ
ば、この反応に引き続いて公知の還元、酸化または脱水
反応を行ってもよい。さらに必要であれば、これら反応
に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変
換する操作を行なってもよい。

【００６８】（ｂ）一般式（Ｉ）で示される化合物中、
Ｒ^１が水素である化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｂ）

【化１９】

【００６９】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、上記の一般式（Ｉ−
ａ）で示される化合物中、Ｒ^１ａがアミノ基の保護基で
ある化合物を脱保護反応に付すことにより製造すること
ができる。

【００７０】アミノ基の保護基としては、例えばベンジ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロア
セチル基等が挙げられる。アミノ基の保護基としては、
上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であ
れば特に限定されない。例えば、T. W. Greeneら, Prot
ective Groups inOrganic Synthesis, Third Edition,
Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されたもの
が用いられる。

【００７１】このアミノ基の脱保護反応は公知であり、
例えば、（１）アルカリ加水分解、（２）酸性条件下に
おける脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反
応、（４）金属錯体を用いる脱保護反応、これらの方法
を具体的に説明すると、

【００７２】（１）アルカリ加水分解による脱保護反応
（例えば、トリフルオロアセチル基）は、例えば、有機
溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金
属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）
または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）ある
いはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜
４０℃の温度で行なわれる。 （２）酸条件下での脱保護反応（例えば、ｔ−ブトキシ
カルボニル基）は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソー
ル等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくは
これらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃
の温度で行なわれる。

【００７３】（３）加水素分解による脱保護反応（例え
ば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニル基）は、例えば、溶媒（エーテル系
（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノー
ル、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン
等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、
ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチル
ホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれら
の２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、
パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラ
ネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰
囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の
温度で行なわれる。 （４）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶
媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン等）中、トラップ試薬（水素化トリブチルス
ズ、ジメドン等）および／または有機酸（酢酸等）の存
在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム（０）錯体等）を用いて、０〜４０℃の温度で
行なわれる。

【００７４】また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、以下の（ｃ）〜（ｊ）に示した方法によっても製
造することができる。 （ｃ）一般式（Ｉ）のうち、Ｒ¹が、Ｃ１〜１８アルキ
ル基、Ｃ２〜１８アルケニル基、Ｃ２〜１８アルキニル
基または種々の置換基によって置換されたＣ１〜１８ア
ルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基、Ｃ２〜１８アルキ
ニル基を表わし、かつＲ¹が窒素原子と−ＣＨ_２−を介
して結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｃ）

【００７５】

【化２０】

【００７６】（式中、Ｒ^１ＣはＣ１〜１７アルキル基、
Ｃ２〜１７アルケニル基、Ｃ２〜１７アルキニル基、ま
たは任意に選ばれた１〜５個の(a)ハロゲン原子、(b)−
ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、(c）−ＣＯＯＲ^９、(d)−ＯＲ^１４、
(e)−ＳＲ^１５、(f)−ＮＲ^１６Ｒ^１７、(g)−ＮＲ^１８
ＣＯＲ^１９、(h)−ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、(i)−ＯＣＯ
Ｒ^２２、(j)−ＮＲ^２３ＳＯ_２Ｒ^２４、(k)−ＮＲ^２５Ｃ
ＯＯＲ^２６、(l)−ＮＲ ^２７ＣＯＮＲ^２８Ｒ^２９、(m)Ｃ
ｙｃ１、(n)ケト基、(o)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^２４） _２によっ
て置換されたＣ１〜１７アルキル基、Ｃ２〜１７アルケ
ニル基またはＣ２〜１７アルキニル基を表わし、他の記
号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、一般式（Ｉ−ｂ）

【００７７】

【化２１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）

【００７８】

【化２２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより
製造することができる。

【００７９】この還元的アミノ化反応は公知であり、例
えば、有機溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメ
タン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合
物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０
〜４０℃の温度で行なわれる。また、この還元的アミノ
化反応は、Ｒ^１基中の窒素原子がＮ−オキシドを表わす
化合物においても行なうことができる。

【００８０】（ｄ）一般式（Ｉ）のうち、Ｒ¹が、Ｃ１
〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基、Ｃ２〜１
８アルキニル基または種々の置換基によって置換された
Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基、Ｃ２
〜１８アルキニル基を表わし、かつＲ¹が窒素原子と−
ＣＨ（Ｒ^１ｄ）−（基中、Ｒ^１ｄは、Ｃ１〜１７アルキ
ル基、Ｃ２〜１７アルケニル基、Ｃ２〜１７アルキニル
基を表わす。）を介して結合する化合物、すなわち一般
式（Ｉ−ｄ）

【００８１】

【化２３】 （式中、Ｒ^１ｄは、Ｃ１〜１７アルキル基、Ｃ２〜１７
アルケニル基、Ｃ２〜１７アルキニル基を表わし、他の
記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物と一般式（Ｉ
Ｖ）

【００８２】

【化２４】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことによ
り、製造することができる。

【００８３】この還元的アミノ化反応は公知であり、例
えば、有機溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメ
タン、等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等）の存在下、ルイス酸（四塩化
チタン等）を用いて、０〜４０℃で反応させ、さらに、
還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の
温度で行なわれる。

【００８４】（ｅ）一般式（Ｉ）のうち、Ｒ¹が、ＣＯ
Ｒ^６を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｅ）

【化２５】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合
物と一般式（Ｖ）

【００８５】

【化２６】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付すことにより、製
造することができる。

【００８６】このアミド化反応は公知であり、有機溶媒
（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド等）中、三級アミン（イソプロピルエチルアミン、ピ
リジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチ
ルアミノピリジン等）もしくはアルカリ水溶液（重曹水
または水酸化ナトリウム溶液等）の存在下、０〜４０℃
で反応させることにより行なわれる。

【００８７】（ｆ）一般式（Ｉ）のうち、Ｒ^１がＳＯ_２
Ｒ^１０を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｆ）

【化２７】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合
物と一般式（ＶＩ）

【００８８】

【化２８】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことに
より、製造することができる。

【００８９】このスルホンアミド化反応は公知であり、
有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、
三級アミン（ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノ
ピリジン等）の存在下、０〜４０℃で反応させることに
より行なわれる。

【００９０】（ｇ）一般式（Ｉ）のうち、Ｒ¹がＣＯＮ
Ｒ^７Ｒ^８を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｇ）

【化２９】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合
物と一般式（ＶＩＩ−１）

【００９１】

【化３０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物または、一般式（ＶＩＩ−２）

【００９２】

【化３１】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。

【００９３】この一般式（Ｉ−ｂ）と一般式（VII−
１）との反応は公知であり、有機溶媒（クロロホルム、
ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等）中、三級アミン（イソプロピルエチルアミン、ピ
リジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチ
ルアミノピリジン等）の存在下、０〜４０℃で反応させ
ることにより行なわれる。この一般式（Ｉ−ｂ）と一般
式（VII−２）との反応は公知であり、有機溶媒（クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチル
ホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれ
る。

【００９４】（ｈ）一般式（Ｉ）のうち、Ｒ^１が−ＣＨ
_２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１ｈ（Ｒ^１ｈは、Ｃ１〜１６アル
キル基、Ｃ２〜１６アルケニル基、Ｃ２〜１６アルキニ
ル基または種々の置換基によって置換されたＣ１〜１６
アルキル基、Ｃ２〜１６アルケニル基、Ｃ２〜１６アル
キニル基を表わす。）を表わす化合物、すなわち一般式
（Ｉ−ｈ）

【００９５】

【化３２】

【００９６】（式中、Ｒ^１ｈは、Ｃ１〜１６アルキル
基、Ｃ２〜１６アルケニル基、Ｃ２〜１６アルキニル基
または任意に選ばれた１〜４個の(a)ハロゲン原子、(b)
−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、(c)−ＣＯＯＲ^９、(d)−ＯＲ^１４、
(e)−ＳＲ^１５、(f)−ＮＲ^１６Ｒ ^１７、(g)−ＮＲ^１８
ＣＯＲ^１９、(h)−ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、(i)−ＯＣＯ
Ｒ ^２２、(j)−ＮＲ^２３ＳＯ_２Ｒ^２４、(k)−ＮＲ^２５Ｃ
ＯＯＲ^２６、(l)−ＮＲ^{２ ７}ＣＯＮＲ^２８Ｒ^２９、(m)Ｃ
ｙｃ１、(n)ケト基、(o)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^２４）_２によっ
て置換されたによって置換されたＣ１〜１６アルキル
基、Ｃ２〜１６アルケニル基、Ｃ２〜１６アルキニル基
を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物
と一般式（ＶＩＩＩ）

【００９７】

【化３３】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。この反応は公知であり、有機溶媒（メタノー
ル、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル等）中、三級アミン（トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン等）の存在下または非存在
下で、４０〜１００℃で反応させることにより行なわれ
る。

【００９８】（ｊ）一般式（Ｉ）のうち、Ｒ^１が−ＣＨ
_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１ｊ（Ｒ^１ｊは、Ｒ^１ｈと同じ意味
を表わす。）を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−
ｊ）

【００９９】

【化３４】 （式中、Ｒ^１ｊは、Ｒ^１ｈと同じ意味を表わし、他の記
号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物と一般式（ＩＸ
−１）

【０１００】

【化３５】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物または、一般式（ＩＸ−２）

【０１０１】

【化３６】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。

【０１０２】これらの反応は公知であり、有機溶媒（ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
等）中、三級アミン（イソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチル
アミノピリジン等）の存在下、０〜４０℃で反応させる
ことにより行なわれる。

【０１０３】また、 一般式（Ｉ）で示される化合物
中、基中に少なくとも１つのカルボキシル基、水酸基、
アミノ基またはチオール基を含有する基有する化合物
は、それぞれが相応しい保護基によって保護されたカル
ボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有
する基を有する化合物を用いて上記（ａ）〜（ｊ）の反
応を行い、引き続いて保護基の脱保護反応に付すことに
より製造することができる。

【０１０４】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、アリ
ル基が挙げられる。水酸基の保護基としては、例えばメ
トキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル
基、アセチル基、ベンジル基が挙げられる。アミノ基の
保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル基が挙げられる。

【０１０５】チオール基の保護基としては、例えばベン
ジル基、メトキシベンジル基、アセトアミドメチル基、
トリフェニルメチル基、アセチル基が挙げられる。カル
ボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護
基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離
できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Gr
eene ら, Protective Groups in Organic Synthesis, T
hird Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999に
記載されたものが用いられる。

【０１０６】アミノ基の保護基の脱保護反応は、前記し
た方法によって行なわれる。カルボキシル基、水酸基ま
たはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られて
おり、例えば、（１）アルカリ加水分解、（２）酸性条
件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保
護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属錯体
を用いる脱保護反応等が挙げられる。これらの方法のう
ち、（１）、（２）、（３）、（５）は、前記したアミ
ノ基の保護基の脱保護反応と同様の方法によって行なわ
れる。

【０１０７】（４）を具体的に説明すると、シリル基の
脱保護反応は、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウム
フルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれ
る。当業者には容易に理解できることではあるが、これ
らの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本
発明化合物が容易に製造することができる。

【０１０８】（２）少なくとも１つの窒素原子が四級ア
ンモニウム塩を表わす化合物は、上記で製造した一般式
（Ｉ）で示される化合物と、一般式（Ｘ）

【化３７】

【０１０９】（式中、Ｒ^０は、Ｃ１〜８アルキル基また
はフェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を
表わし、Ｑは、ハロゲン原子を表わす。）で示される化
合物を反応させることにより製造することができる。こ
の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（アセトン、ジ
メチルホルムアミド、メチルエチルケトン等）中、０〜
４０℃の温度で行なわれる。

【０１１０】（３）少なくとも１つの窒素原子がＮ−オ
キシドを表わす化合物は、上記で製造した一般式（Ｉ）
で示される化合物を酸化反応に付すことにより製造する
ことができる。この酸化反応は公知であり、例えば、適
当な有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、ヘキサン、ｔ−ブチルアルコール等）中で、過剰の
酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸ア
シル、過ホウ酸ナトリウム、過酸（例えば、３−クロロ
過安息香酸、過酢酸等）、オキソン（商品名、以下、オ
キソンと略記する；ポタシウムパーオキシモノスルフェ
ート）、過マンガン酸カリウム、クロム酸等）の存在
下、２０〜６０℃の温度で反応させることにより行なわ
れる。

【０１１１】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、
（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩ−２）
（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ−１）、（ＩＸ−２）および
（Ｘ）で示される化合物はそれ自体公知であるか、ある
いは公知の方法により容易に製造することができる。例
えば、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、６−
ホルミル−１，４−ベンゾジオキサンは市販されてい
る。また、一般式（ＩＩ）で示される化合物として、例
えば、一般式（ＩＩ−１）

【０１１２】

【化３８】 （式中、Ｔは−Ｌ−（ポリスチレン樹脂）、Ｃ１〜８ア
ルキル基、Ｃ３〜８の単環式炭素環、またはＣ３〜８の
単環式炭素環あるいは５〜７員の単環式複素環によって
置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号
は前記と同じ意味を表わし、Ｌは二価基を表わす。）
や、一般式（ＩＩ−２）

【０１１３】

【化３９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物が挙げられる。本発明において、Ｌが表
わす二価基とは例えば、メチレン基が挙げられる。ま
た、末端アミノ基ポリスチレン樹脂、つまりＮＨ_２−Ｌ
−（ポリスチレン樹脂）としては、例えば、アミノメチ
ルポリスチレン樹脂が挙げられる。

【０１１４】一般式（ＩＩ−１）および一般式（ＩＩ−
２）で示される化合物中、例えばＲ ^ｂが

【化４０】 である化合物は、以下の反応工程式（１）の方法によっ
て製造することができる。

【０１１５】

【化４１】

【０１１６】反応工程式（１）中、Ｕはハロゲン原子を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。反応
工程式（１）中、一般式（XVII）で示される化合物は、
市販されているか、公知の方法または後記の実施例に記
載の方法により製造することができる。例えば、市販さ
れているものとして、ベンジルイソシアニド、ブチルイ
ソシアニド、２−モルホリノエチルイソシアニド等があ
る。本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、
それ自体公知であるか、または公知の方法により製造す
ることができる。

【０１１７】本明細書中の各反応における反応生成物、
または最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常
圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ
酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、
溶媒による洗浄、再結晶またはそれらの組み合わせ等の
方法により精製することができる。

【０１１８】

【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の有
効性は、例えば、以下の実験によって証明された。先述
したように、ＨＩＶがＣＤ４陽性細胞上の受容体である
ＣＸＣＲ４、あるいはＣＣＲ５に結合することを阻害す
る化合物のスクリーニングをするためには、ＨＩＶウイ
ルスを用いたアッセイ系で行うことがより直接的な手法
である。しかし、ＨＩＶウイルスを大量スクリーニング
に使用するには、その取り扱いの難しさから実用的では
ない。一方、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶ−１
とＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βが共にＣ
ＣＲ５に結合することから、ＨＩＶ側とＲＡＮＴＥＳ、
ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β側双方のＣＣＲ５結合部
位、並びにＣＣＲ５側のＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、
ＭＩＰ−１βおよびＨＩＶ結合部位には、何らかの共通
する特徴があるものと予測し得る。したがって、既存の
抗ＡＩＤＳ薬（逆転写阻害剤やプロテアーゼ阻害）と異
なる作用機序であるＨＩＶウイルスの細胞への吸着を阻
害する化合物を発見するため、ＨＩＶの代わりにＣＣＲ
５の内因性リガンドであるＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１
α、ＭＩＰ−１βを用いたアッセイ系が利用可能であ
る。

【０１１９】具体的には、ＭＩＰ−１αとＣＣＲ５の結
合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例
えば、ＣＣＲ５はＧ蛋白共役７回膜貫通型受容体である
ことから、ＭＩＰ−１αがＣＣＲ５を介して誘導するＣ
ａイオンの、一過性上昇に対する効果を測定する系が実
施可能である。Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶと、ＳＤＦ
−１が共にＣＸＣＲ４に結合することから、同様な考え
方が可能である。

【０１２０】［実験方法］ （１）ヒトＣＣＲ５遺伝子の単離 ヒト胎盤ｃＤＮＡは、Marathon cDNA amplification ki
t（Clontech）を用いて作製した。ＰＣＲプライマーで
あるhCCR5XbaI-F1：５’−ＡＧＣＴＡＧＴＣＴＡＧＡＴ
ＣＣＧＴＴＣＣＣＣＴＡＣＡＡＧＡＡＡＣＴＣＴＣＣ−
３’（配列番号１）およびhCCR5XbaI-R1：５’−ＡＧＣ
ＴＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＣＡＣＡＡＣＴＣＴＧＡＣＴ
ＧＧＧＴＣＡＣＣＡ−３’（配列番号２）は、GenBank
U54994の配列に基き設計した。ヒト胎盤ｃＤＮＡを鋳型
として、Ex Taq（Takara）を用いて、ＰＣＲ反応（９５
℃で２分→［９５℃で３０秒、６０℃で４５秒、７２度
で１分］×３５回）を行なった。増幅したＰＣＲ産物
を、１％アガロースゲル電気泳動後、QIAquick Gel Ext
raction Kit（QIAGEN）を用いて精製し、制限酵素XbaI
で切断した。切断した断片を、発現ベクターpEF-BOS-bs
rにDNA Ligation Kit Ver.2（Takara）をもちいて連結
し、大腸菌DH5aに形質転換した。このプラスミドpEF-BO
S-bsr/hCCR5を調製し、ＤＮＡ配列を確認した。

【０１２１】（２）ＣＨＯ細胞の培養 CHO-dhfr(-)は、Ham's F-12（ウシ胎児血清（１０
％）、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシ
ン（５０ｍｇ／ｍｌ）含有）を用いて培養した。また、
形質導入した細胞は、上記にブラストサイジン（５ｍｇ
／ｍｌ）を添加し、培養した。 （３）ＣＨＯ細胞への形質導入 DMRIE-C reagent（Gibco BRL）を用いて、プラスミドpE
F-BOS-bsr/hCCR5をCHO-dhfr(-)細胞に形質導入した。４
８時間後、５ｍｇ／ｍｌのブラストサイジンを含む培地
に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立し
た。

【０１２２】（４）ＭＩＰ−１αによるＣＣＲ５を介す
るＣａイオン濃度の一過性上昇誘導活性に対する阻害実
験 樹立したヒトＣＣＲ５安定過剰発現ＣＨＯ細胞（ＣＣＲ
５／ＣＨＯ細胞）を、Ham's F-12培地およびＦＢＳ（１
０％）に懸濁し、９６穴プレートに3.0×１０ ^６細胞／
穴となるように巻き込んだ。３７℃で１日培養した後、
培養上清を除去して、Ham's F-12培地（Fura-2AM（５μ
Ｍ）、Probenecid（2.5ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０m
M；ｐＨ7.4）含有）を８０μｌ／穴添加し、遮光状態
で、３７℃で１時間インキュベートした。１×Hanks／
ＨＥＰＥＳ（２０mM；ｐＨ7.4）溶液で２回洗浄した
後、同溶液を１００μｌ／穴添加した。このFura-2AMを
取り込んだＣＣＲ５／ＣＨＯ細胞に対して、試験化合物
を添加後３分経過時に、１×Hanks／ＨＥＰＥＳ（２０
ｍＭ；ｐＨ7.4）溶液で希釈した組み換えヒトＭＩＰ−
１α（PeproTech）を、最終濃度１０ｎＭ添加した。ヒ
トＭＩＰ−１αによって誘導される細胞内Ｃａ^２＋濃度
の一過性上昇を、９６穴用Ｃａ^２＋検出器（浜松ホトニ
クス）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以
下の計算式により算出した。

【０１２３】阻害率＝（Ｅｃ−Ｅａ）／Ｅｃ×１００ Ｅｃ：ＭＩＰ−１αによる［Ｃａ］^２＋一過性上昇の測
定値 Ｅａ：試験化合物を添加した時のＭＩＰ−１αによる
［Ｃａ］^２＋一過性上昇の測定値 その結果、本発明化合物は、１０μＭで５０％以上の阻
害を示した。例えば、実施例１（１）の化合物はＩＣ
_５０値が0.74μＭ、実施例５の化合物は0.012μＭであ
った。ＣＣＲ５指向性のＨＩＶ株に対して吸着阻害効果
を有する化合物を見出す系に関しては上述したが、この
系を用いてＣＣＲ５あるいはそのリガンドの作用を阻害
する化合物も見出すことは当然可能である。同様にし
て、他のケモカイン受容体とそのリガンドの作用を阻害
する化合物を見出すことが可能である。

【０１２４】［毒性］本発明化合物の毒性は非常に低い
ものであり、医薬として使用するために十分安全である
と判断できる。

【０１２５】［医薬品への適用］ヒトを含めた動物、特
にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物
は、ケモカイン／ケモカイン受容体の作用を制御するの
で、各種炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻
疹、アレルギー疾患（アレルギー性気管支肺アスペルギ
ルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）、腎炎、腎
症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結
膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大
腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、
糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫
抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群の予防および
／または治療に有用である。

【０１２６】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目
的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口ま
たは非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる
が、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから10
00ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００
ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましく
は、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４
時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記し
たように、投与量は、種々の条件によって変動するの
で、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。

【０１２７】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。経
口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハ
ードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。このよ
うな内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マ
ンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン
等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑
沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補
助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合さ
れ、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要に
よりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の
層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。

【０１２８】経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に
許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤
（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、
懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸
濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩
衝剤等を含有していてもよい。非経口投与のための注射
剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶
解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射
剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、
懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば
注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなア
ルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。
さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン
酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）
等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等
を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌す
るか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の
固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌
化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して
使用することもできる。

【０１２９】非経口投与のためのその他の製剤として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプ
レー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含
まれる。スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外
に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与え
るような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナト
リウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していて
もよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,
868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されてい
る。

【０１３０】

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの
箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した
溶媒を示している。Ｒ^＊とＳ^＊は、絶対位置を表わさず
相対位置のみを表わす。

【０１３１】参考例１ 樹脂（２）の合成

【化４２】

【０１３２】アミノメチルポリスチレン樹脂・塩酸塩
（樹脂（１）；Ｘはポリスチレン樹脂を表わす。）（3
0.0ｇ）（１％ジビニルベンゼン共重合体、渡辺化学、
カタログ番号A00062）をジメチルホルムアミド（３００
ｍｌ）、１０％ジイソプロピルエチルアミン−ジメチル
ホルムアミド溶液（３００ｍｌ）およびジメチルホルム
アミド（３００ｍｌ）で順次洗浄し、ジメチルホルムア
ミド（２００ｍｌ）に懸濁した。懸濁液に、ギ酸（10.2
ｍｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（42.3ｍ
ｌ）を、氷冷下で加え、室温で1時間攪拌した。反応溶
液から樹脂をろ取し、ジメチルホルムアミド（２５０ｍ
ｌ×３回）、ジクロロメタン（２５０ｍｌ×４回）、メ
タノール（２５０ｍｌ×２回）およびジクロロメタン
（２５０ｍｌ×４回）で洗浄して、樹脂（２）を得た。 ＩＲ（KBr）：ν1682cm^-1。

【０１３３】参考例２ 樹脂（３）の合成

【化４３】

【０１３４】参考例１で得た樹脂（２）のジクロロメタ
ン（３００ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（18.8ｍ
ｌ）、四塩化炭素（13.0ｍｌ）およびトリフェニルホス
フィン（35.4ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応溶
液を室温で冷却後、樹脂をろ取した。樹脂を、ジクロロ
メタン（２５０ｍｌ×３回）、メタノール（２５０ｍｌ
×１回）およびジクロロメタン（２５０ｍｌ×２回）で
洗浄し、減圧乾燥して、樹脂（３）（28.2ｇ）を得た。 ＩＲ（KBr）：ν2147cm^-1。

【０１３５】参考例３ 化合物（１）の合成

【化４４】

【０１３６】参考例２で製造した樹脂（３）（0.5ｇ）
のテトラヒドロフラン／メタノール（１：１；５ｍｌ）
の懸濁液に、Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−ピペリ
ドン（0.40ｇ）、ｎ−ブチルアミン（0.21ｍｌ）および
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｌ−チオプロリ
ン（0.51ｇ）を加え、６５℃で１６時間攪拌した。反応
溶液を室温で冷却し、樹脂をろ取した。得られた樹脂を
テトラヒドロフラン（５ｍｌ×２回）、メタノール（５
ｍｌ×２回）およびジクロロメタン（５ｍｌ×２回）で
洗浄して、化合物（１）を得た。

【０１３７】参考例４ 化合物（２）の合成

【化４５】

【０１３８】参考例３で製造した化合物（１）のジクロ
ロメタン（５ｍｌ）懸濁液に、酢酸（0.16ｍｌ）、水素
化トリブチルスズ（0.35ｍｌ）およびテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（０）錯体（50ｍｇ）を加
え、室温で６時間攪拌した。反応溶液から樹脂をろ取
し、ジクロロメタン（５ｍｌ×３回）、メタノール（５
ｍｌ×２回）、ジクロロメタン（５ｍｌ×２回）および
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ×３回）で洗浄して、化
合物（２）を得た。

【０１３９】参考例５ 化合物（３）の合成

【化４６】

【０１４０】参考例４で製造した化合物（２）のジメチ
ルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に、６−ホルミル−
１，４−ベンゾジオキサン（0.21ｇ）、トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（0.28ｇ）および酢酸（0.05ｍ
ｌ） を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液から
樹脂をろ取し、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ×２
回）、ジクロロメタン（５ｍｌ×２回）、メタノール
（５ｍｌ×２回）およびジクロロメタン（５ｍｌ×４
回）で洗浄して、化合物（３）を得た。

【０１４１】参考例６ 化合物（４）の合成

【化４７】

【０１４２】参考例５で製造した化合物（３）を、５０
％トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に
懸濁し、室温で５分間攪拌した。反応溶液をろ過し、得
られた樹脂を再度５０％トリフルオロ酢酸−ジクロロメ
タン溶液（５ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間攪拌し
た。反応溶液からろ取した樹脂を、ジクロロメタン（５
ｍｌ×４回）、トルエン（５ｍｌ×４回）、1.25Ｍ酢酸
−トルエン溶液（５ｍｌ×１回）で洗浄して、化合物
（４）を得た。

【０１４３】実施例１ （３Ｒ）−1−ブチル−２，５−ジオキソ−３，４−(２
−チアプロパノ）−９−［（１，４−ベンゾジオキサン
−６−イル）メチル］−１，４，９−トリアザスピロ
［５．５］ウンデカン・塩酸塩

【化４８】

【０１４４】参考例６で製造した化合物（４）を1.25Ｍ
酢酸−トルエン溶液（５ｍｌ）に懸濁し、９０℃で２４
時間攪拌した。反応溶液をろ過し、得られた樹脂をクロ
ロホルム−メタノール（１：１；５ｍｌ×２回）で洗浄
した。ろ液と洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（富士シリシア化学、FL60D；ク
ロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製した。得ら
れた残渣のメタノール溶液を、１Ｎ塩酸で酸性にした
後、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（５８
ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＮＭＲ（CD₃OD）：δ7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.01
(dd, J = 8.4, 2.2 Hz,1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 4.88 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.54 (dd,J = 9.2,
6.6 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 10.2Hz, 1 H), 4.27 (s,
4 H), 4.17 (s, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.70 - 3.45
(m, 4 H), 3.30 - 3.05 (m, 3 H), 2.51(m, 1 H), 2.40
- 2.15 (m, 3 H), 1.80 - 1.25 (m, 4 H), 0.95 (t, J
= 7.0 Hz, 3 H)。

【０１４５】実施例１（１） （３Ｒ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３，４−
（２−チアプロパノ）−９−［（４−フェノキシフェニ
ル）メチル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］
ウンデカン・塩酸塩

【化４９】

【０１４６】参考例２で製造した樹脂（３）、Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−４−ピペリドン、ｎ−ブチルアミ
ン、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｌ−チオプ
ロリン、および４−フェノキシベンズアルデヒドを用い
て、参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→実施例
１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＮＭＲ（CD₃OD）：δ7.54 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H),
7.19 (m, 1 H), 7.12 - 6.98 (m, 4 H), 4.89 (d, J =
10.4 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1 H), 4.
47 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.11 (m,
1 H), 3.70 - 3.35(m, 4 H), 3.28 - 3.08 (m, 3 H),
2.49 (m, 1 H), 2.40 - 2.18 (m, 3 H), 1.75 - 1.45
(m, 1 H), 1.45 - 1.25 (m, 3 H), 0.95 (t, J = 7.0 H
z, 3 H)。

【０１４７】実施例２ （３Ｓ）−1−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオ
キソ−３，４−プロパノ−９−（２−フェニルエチル）
−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・
酢酸塩

【化５０】

【０１４８】参考例２で製造した樹脂（３）（２００ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）とメタノール（１
ｍｌ）の懸濁液に、室温でＮ−（２−フェニルエチル）
−４−ピペリドン（２５２ｍｇ）、イソブチルアミン
（0.123ｍｌ）およびＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル)−Ｌ−プロリン（２６７ｍｇ）を加えた。反応混合
物を６５℃で２０時間攪拌した。反応溶液を室温で冷却
し、樹脂をろ取した。得られた樹脂をテトラヒドロフラ
ン（３ｍｌ×４回）および塩化メチレン（３ｍｌ×５
回）で洗浄し、乾燥して、樹脂（384ｍｇ）を得た。得
られた樹脂（146ｍｇ）を５０％トリフルオロ酢酸−塩
化メチレン溶液（２ｍｌ）に懸濁させ、室温で３０分攪
拌した。反応溶液をろ過し、塩化メチレン（２ｍｌ×４
回）、メタノール（２ｍｌ×４回）、および塩化メチレ
ン（２ｍｌ×４回）で洗浄した。得られた樹脂を1.25Ｍ
酢酸−トルエン溶液（２ｍｌ）に懸濁した。反応混合物
を９０℃で２０時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ト
ルエン（２ｍｌ×３回）およびメタノール（２ｍｌ×４
回）で洗浄した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する
標題化合物（７ｍｇ）を得た。

【０１４９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）； ＮＭＲ（CD₃OD）：δ7.40 - 7.15 (m, 5 H), 4.37 (m,
1 H), 3.80 - 3.40 (m,5 H), 3.20 (m, 1 H), 3.10 -
2.80 (m, 5 H), 2.63 (m, 1 H), 2.50 - 2.20 (m, 4
H), 2.15 - 1.75 (m, 5 H), 1.98 (s, 3 H), 0.94 (d,
J = 7.0 Hz, 3 H),0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H)。

【０１５０】実施例２（１）〜２（６４） 参考例２で製造した樹脂（３）、相当する４−ピペリド
ン誘導体、相当するアミン誘導体および相当するアミノ
酸誘導体を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の
表１Ａ−１〜１Ａ−７に示した本発明化合物を得た。ま
た、それらの化合物名および物性値を、以下の表１Ｂ−
１〜１Ｂ−７に示した。本明細書の表に記載する高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定条件を以下に
示した。

【０１５１】［条件A］ 使用したカラム：YMC-Pack FL-ODS、50ｘ4.6ｍｍI.D.、
S-5uｍ、120A 使用した流速：１ｍL／min 使用した溶媒 A液：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液 B液：メタノール 測定開始後2分間はA液とB液の混合比を90／10に固定し
た。その後20分間でA液とB液の混合比を20／80に直線的
に変えた。その後5分間A液とB液の混合比を20／80に固
定した。その後1分間でA液とB液の混合比を90／10に直
線的に変えた。

【０１５２】［条件B］ 使用したカラム：YMC-Pack FL-ODS、50ｘ4.6ｍｍI.D.、
S-5uｍ、120A 使用した流速：１ｍL／min 使用した溶媒 A液：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液 B液：メタノール 測定開始後1分間はA液とB液の混合比を90／10に固定し
た。その後16分間でA液とB液の混合比を10／90に直線的
に変えた。その後1分間A液とB液の混合比を10／90に固
定した。その後1分間でA液とB液の混合比を90／10に直
線的に変えた。

【０１５３】［条件C］ 使用したカラム：YMC-Pack FL-ODS、50ｘ4.6ｍｍI.D.、
S-5uｍ、120A 使用した流速：１ｍL／min 使用した溶媒 A液：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液 B液：メタノール 測定開始時A液とB液の混合比を90／10にした。その後16
分間でA液とB液の混合比を10／90に直線的に変えた。そ
の後0.5分間A液とB液の混合比を10／90に固定した。そ
の後0.5分間でA液とB液の混合比を90／10に直線的に変
えた。

【０１５４】［条件D］ 使用したカラム：YMC-Pack FL-ODS、50ｘ4.6ｍｍI.D.、
S-5uｍ、120A 使用した流速：３ｍL／min 使用した溶媒 A液：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液 B液：メタノール 測定開始時A液とB液の混合比を90／10にした。その後5
分間でA液とB液の混合比を10／90に直線的に変えた。そ
の後0.5分間A液とB液の混合比を10／90に固定した。そ
の後0.1分間でA液とB液の混合比を90／10に直線的に変
えた。

【０１５５】［条件E］ 使用したカラム：Xterra^TM MS C₁₈ 5 um、4.6 x 50mm
I.D. 使用した流速：３ｍL／min 使用した溶媒 A液：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液 B液：0.1％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液 測定開始後0.5分間はA液とB液の混合比を95／5に固定し
た。その後2.5分間でA液とB液の混合比を0／100に直線
的に変えた。その後0.5分間A液とB液の混合比を0／100
に固定した。その後0.01分間でA液とB液の混合比を95／
5に直線的に変えた。

【０１５６】

【化５１】

【０１５７】

【化５２】

【０１５８】

【化５３】

【０１５９】

【化５４】

【０１６０】

【化５５】

【０１６１】

【化５６】

【０１６２】

【化５７】

【０１６３】

【表１】

【０１６４】

【表２】

【０１６５】

【表３】

【０１６６】

【表４】

【０１６７】

【表５】

【０１６８】

【表６】

【０１６９】

【表７】

【０１７０】参考例７ １−ベンジル−４−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（１−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）シクロペンチルカルボニル］ア
ミノ−４−［（２−モルホリノエチル）アミノ］カルボ
ニルピペリジン

【化５８】

【０１７１】１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シ
クロペンタンカルボン酸（２．０ｇ）、１−ベンジルピ
ペリドン（１．６ｍｌ）およびｎ−ブチルアミン（１．
１ｍｌ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液に、２−モルホ
リノエチルイソシアニド（１．２ｍｌ）を加え、６０℃
で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈
した。希釈液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。得られた固体をｔ−ブチルメチルエーテルで
洗浄し、標題の粗生成物（２．０３ｇ）をろ取した。こ
れは精製することなく次の反応に用いた。

【０１７２】実施例３ 1−ブチル−２，５−ジオキソ−３，３−ブタノ−９−
ベンジル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウン
デカン

【化５９】

【０１７３】参考例７で製造した化合物（１．５６ｇ）
のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、０℃でトリフルオ
ロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。混合溶液を１５分間撹拌
し、さらに室温で一晩撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、撹拌後、ジクロロメタンで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した。得られた固体をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄
し、ろ取して以下の物性値を有する標題化合物（６７４
ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：0.56（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）； ＮＭＲ（CD₃OD）：δ7.34-7.27 (m, 5H), 3.58 (s, 2
H), 2.86-2.84 (m, 4H), 2.30-2.11 (m, 4H), 1.88-1.7
0 (m, 8H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H),
0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【０１７４】実施例４ 1−ブチル−２，５−ジオキソ−３，３−ブタノ−１，
４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩

【化６０】

【０１７５】実施例３で製造した化合物（６７４ｍｇ）
のエタノール（１８ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、
２０％水酸化パラジウム炭素（１３５ｍｇ）を加えた。
混合物を水素雰囲気下、４５℃で一晩撹拌した。反応混
合物を放冷後、アルゴン置換し、セライト（登録商標）
ろ過した。ろ液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍｌ）を加
え、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（５６
９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：0.60（ｔ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：
１）； ＮＭＲ（CD₃OD）：δ3.83-3.73 (m, 2H), 3.42-3.36
(m, 4H), 2.38-2.22 (m, 4H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.8
5 -1.72 (m, 6H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.45-1.33(m, 2
H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【０１７６】実施例５ 1−ブチル−２，５−ジオキソ−３，３−ブタノ−９−
［４−（４−メチルカルバモイルフェノキシ）ベンジ
ル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ
ン・塩酸塩

【化６１】

【０１７７】実施例４で製造した化合物（１００ｍｇ）
および４−（４−メチルカルバモイルフェノキシ）ベン
ズアルデヒド（８５ｍｇ）を１％酢酸／ジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）溶液に溶解し、２時間撹拌後、水素化
トリアセトキシホウ素ナトリウム（９６ｍｇ）を加え
た。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝
３０：１→１５：１）で精製し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル
（１ｍｌ）を加え、濃縮した。得られた固体をｔ−ブチ
ルメチルエーテルで洗浄し、ろ取して以下の物性値を有
する標題化合物（１２１ｍｇ）を得た。

【０１７８】ＴＬＣ：0.51（酢酸エチル：メタノール＝
４：１）； ＮＭＲ（d₆-DMSO）：δ10.89 (br-s, 1H), 8.59 (s, 1
H), 8.40 (br-d, J = 4.5Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 H
z, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.7
Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H),
3.65-3.45 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 4H), 2.76 (d, J =
4.5 Hz, 2H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 4
H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.34-1.2
0 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【０１７９】［製剤例］製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・（３Ｒ）−1−ブチル−２，５−ジオキソ−３，４−(２−チアプロパノ）−９ −［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチル］−１，４，９−トリアザ スピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩 -----5.0ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） -----0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） -----0.1ｇ ・微結晶セルロース -----4.7ｇ

【０１８０】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・（３Ｒ）−1−ブチル−２，５−ジオキソ−３，４−(２−チアプロパノ）−９ −［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチル］−１，４，９−トリアザ スピロ［５．５］ウンデカン・塩酸塩 -----2.0ｇ ・マンニトール ----- 20ｇ ・蒸留水 -----500ｍｌ

【０１８１】

【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> Triazaspiro [5.5] undecane derivatives and medicament containing the derivative as active ingredient <130> ONP3734 <160> 2 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Forword primer hCCR5Xbal <400> 1 agctagtcta gatccgttcc cctacaagaa actctcc 37 <210> 2 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Revese primer hCCR5Xbal <400> 2 agctagtcta gagtgcacaa ctctgactgg gtcacca 37

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 3/10 3/10 9/10 9/10 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 １０１ 25/00 １０１ 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 35/04 35/04 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｆターム(参考） 4C065 AA16 BB04 BB10 CC01 CC06 DD03 EE02 EE03 HH09 JJ01 KK09 LL04 PP03 4C072 AA04 BB03 CC03 CC16 EE13 FF08 GG07 HH05 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 CB29 MA01 NA14 ZA02 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZC35 ZC55

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ^１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１８ア
   ルキル基、（３）Ｃ２〜１８アルケニル基、（４）Ｃ２
   〜１８アルキニル基、（５）−ＣＯＲ^６、（６）−ＣＯ
   ＮＲ^７Ｒ^８、（７）−ＣＯＯＲ^９、（８）−ＳＯ_２Ｒ
   ^１０、（９）−ＣＯＣＯＯＲ^１１、（１０）−ＣＯＮＲ
   ^１２ＣＯＲ^１３、（１１）Ｃｙｃ１、または（１２）任
   意に選ばれた１〜５個の(a)ハロゲン原子、(b)−ＣＯＮ
   Ｒ^７Ｒ^８、(c)−ＣＯＯＲ^９、(d)−ＯＲ^１４、(e)−Ｓ
   Ｒ^１５、(f)−ＮＲ^１６Ｒ^１７、(g)−ＮＲ^１８ＣＯＲ
   ^１９、(h)−ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、(i)−ＯＣＯ
   Ｒ^２２、(j)−ＮＲ^２３ＳＯ_２Ｒ^２４、(k)−ＮＲ^２５Ｃ
   ＯＯＲ^２６、(l)−ＮＲ^２７ＣＯＮＲ^{２ ８}Ｒ^２９、(m)Ｃ
   ｙｃ１、(n)ケト基、(o)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^２４）_２によっ
   て置換されたＣ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケ
   ニル基、またはＣ２〜１８アルキニル基を表わし、Ｒ^６
   〜Ｒ^９、Ｒ^１１〜Ｒ^２１、Ｒ^２３、Ｒ^２５およびＲ^２７
   〜Ｒ^２９はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜
   ８アルキル基、(3)Ｃ２〜８アルケニル基、(4)Ｃ２〜８
   アルキニル基、(5)Ｃｙｃ１、または(6)任意に選ばれた
   １〜５個の(a)Ｃｙｃ１、(b)ハロゲン原子、(c)−ＯＲ
   ^３０、(d)−ＳＲ^３１、(e)−ＮＲ^３２Ｒ^３３、(f)−Ｃ
   ＯＯＲ^３４、(g)−ＣＯＮＲ^３５Ｒ^３６、(h)−ＮＲ^３７
   ＣＯＲ^３８、(i)−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０、(j)−Ｎ（Ｓ
   Ｏ_２Ｒ^４０）_２によって置換されたＣ１〜８アルキル
   基、Ｃ２〜８アルケニル基、またはＣ２〜８アルキニル
   基を表わすか、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^２０とＲ^２１、Ｒ^２８と
   Ｒ^２９は一緒になって、1)Ｃ２〜６アルキレン基、2)−
   （Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン
   基）−、3)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ−（Ｃ２〜
   ６アルキレン基）−、または4)−（Ｃ２〜６アルキレン
   基）−ＮＲ^１９５−（Ｃ２〜６アルキレン基）−を表わ
   し、Ｒ^１９５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェ
   ニル基、またはフェニル基によって置換されたＣ１〜８
   アルキル基を表わし、Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^２４およびＲ
   ^２６はそれぞれ独立して、(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)
   Ｃ２〜８アルケニル基、(3)Ｃ２〜８アルキニル基、(4)
   Ｃｙｃ１、または(5)任意に選ばれた１〜５個の(a)Ｃｙ
   ｃ１、(b)ハロゲン原子、(c)−ＯＲ^３０、(d)−ＳＲ
   ^３１、(e)−ＮＲ^３２Ｒ^３３、(f)−ＣＯＯＲ^３４、(g)
   −ＣＯＮＲ^３５Ｒ^３６、(h)−ＮＲ^３７ＣＯＲ^３８、(i)
   −ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０、(j)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^４０）_２
   によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アル
   ケニル基、またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、Ｒ
   ^３０〜Ｒ^３７およびＲ^３９はそれぞれ独立して、水素原
   子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１、またはＣｙｃ１に
   よって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わすか、Ｒ
   ^３５とＲ^３６は一緒になって、1)Ｃ２〜６アルキレン
   基、2)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６ア
   ルキレン基）−、3)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ−
   （Ｃ２〜６アルキレン基）−、または4)−（Ｃ２〜６ア
   ルキレン基）−ＮＲ^１９６−（Ｃ２〜６アルキレン基）
   −を表わし、Ｒ^１９６は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル
   基、フェニル基、またはフェニル基によって置換された
   Ｃ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^３８およびＲ^４０はそ
   れぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１、また
   はＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表
   わし、Ｃｙｃ１は、Ｃ３〜１５の単環炭素環、あるいは
   二環、三環式の縮合あるいはスピロ炭素環、または１〜
   ４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１
   〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環複素環、ある
   いは二環、三環式の縮合あるいはスピロ複素環を表わ
   し、Ｃｙｃ１は１〜５個のＲ^５１によって置換されてい
   てもよく、Ｒ^５１は、(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)Ｃ２
   〜８アルケニル基、(3)Ｃ２〜８アルキニル基、(4)ハロ
   ゲン原子、(5)ニトロ基、(6)トリフルオロメチル基、
   (7)トリフルオロメトキシ基、(8)シアノ基、(9)ケト
   基、(10)Ｃｙｃ２(11)−ＯＲ^５２、(12)−ＳＲ^５３、(1
   3)−ＮＲ^５４Ｒ^５５、(14)−ＣＯＯＲ^５６、(15)−ＣＯ
   ＮＲ^５７Ｒ^５８、(16)−ＮＲ^５９ＣＯＲ^６０、(17)−Ｓ
   Ｏ_２ＮＲ^６１Ｒ^６２、(18)−ＯＣＯＲ^６３、(19)−ＮＲ
   ^６４ＳＯ_２Ｒ^６５、(20)−ＮＲ^６６ＣＯＯＲ^６７、(21)
   −ＮＲ^６８ＣＯＮＲ^６９Ｒ^７０、(22)−Ｂ（ＯＲ^７１）
   _２、(23)−ＳＯ_２Ｒ^７２、(24)−Ｎ（ＳＯ
   _２Ｒ^７２）_２、または(25)任意に選ばれた１〜５個の
   (a)ハロゲン原子、(b)Ｃｙｃ２、(c)−ＯＲ^５２、(d)−
   ＳＲ^５３、(e)−ＮＲ^５４Ｒ^５５、(f)−ＣＯＯＲ^５６、
   (g)−ＣＯＮＲ^{５ ７}Ｒ^５８、(h)−ＮＲ^５９ＣＯＲ^６０、
   (i)−ＳＯ_２ＮＲ^６１Ｒ^６２、(j)−ＯＣＯＲ^６３、(k)
   −ＮＲ^６４ＳＯ_２Ｒ^６５、(l)−ＮＲ^６６ＣＯＯ
   Ｒ^６７、(m)−ＮＲ^６８ＣＯＮＲ^６９Ｒ^７０、(n)−Ｂ
   （ＯＲ^７１）_２、(o)−ＳＯ_２Ｒ^７２、(p)−Ｎ（ＳＯ_２
   Ｒ^７２）_２、（ｑ）ケト基によって置換されたＣ１〜８
   アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニ
   ル基を表わし、Ｒ^５２〜Ｒ^６２、Ｒ^６４、Ｒ^６６および
   Ｒ^６８〜Ｒ^７１はそれぞれ独立して、1)水素原子、2)Ｃ
   １〜８アルキル基、3)Ｃ２〜８アルケニル基、4)Ｃ２〜
   ８アルキニル基、5)Ｃｙｃ２、または6)Ｃｙｃ２、−Ｏ
   Ｒ^７３、−ＣＯＯＲ^７４、−ＮＲ ^７５Ｒ^７６によって置
   換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、
   Ｃ２〜８アルキニル基を表わすか、Ｒ^５７とＲ^５８、Ｒ
   ^６１とＲ^６２、Ｒ^６９とＲ^７０は一緒になって、1)Ｃ２
   〜６アルキレン基、2)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｏ
   −（Ｃ２〜６アルキレン基）−、3)−（Ｃ２〜６アルキ
   レン基）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、または4)
   −（Ｃ２〜６アルキレン基）−ＮＲ^１９７−（Ｃ２〜６
   アルキレン基）−を表わし、Ｒ^１９７は、水素原子、Ｃ
   １〜８アルキル基、フェニル基、またはフェニル基によ
   って置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^６３、
   Ｒ^６５、Ｒ^６７およびＲ^７２はそれぞれ独立して、1)Ｃ
   １〜８アルキル基、2)Ｃ２〜８アルケニル基、3)Ｃ２〜
   ８アルキニル基、4)Ｃｙｃ２、または5)Ｃｙｃ２、−Ｏ
   Ｒ^７３、−ＣＯＯＲ^７４、−ＮＲ^７５Ｒ^７６によって置
   換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、
   Ｃ２〜８アルキニル基を表わし、Ｒ^７３〜Ｒ^７６はそれ
   ぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ
   ２、またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキ
   ル基を表わし、Ｃｙｃ２はＣｙｃ１と同じ意味を表わ
   し、Ｃｙｃ２は１〜５個のＲ^７７によって置換されてい
   てもよく、Ｒ^７７は、 1)Ｃ１〜８アルキル基、 2)ハロゲン原子、 3)ニトロ基、 4)トリフルオロメチル基、 5)トリフルオロメトキシ基、 6)シアノ基、 7)−ＯＲ^７８、 8)−ＮＲ^７９Ｒ^８０、 9)−ＣＯＯＲ^８１、 10)−ＳＲ^８２、 11)−ＣＯＮＲ^８３Ｒ^８４、 12)Ｃ２〜８アルケニル基、 13)Ｃ２〜８アルキ二ル基、 14)ケト基、 15)Ｃｙｃ６、 16)−ＮＲ^１６１ＣＯＲ^１６２、 17)−ＳＯ_２ＮＲ^１６３Ｒ^１６４、 18)−ＯＣＯＲ^１６５、 19)−ＮＲ^１６６ＳＯ_２Ｒ^１６７、 20)−ＮＲ^１６８ＣＯＯＲ^１６９、 21)−ＮＲ^１７０ＣＯＮＲ^１７１Ｒ^１７２、 22)−ＳＯ_２Ｒ^１７３、 23)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１６７）_２、 24)任意に選ばれた１〜５個の(a)ハロゲン原子、(b)−
   ＯＲ^７８、(c)−ＮＲ^７９Ｒ^８０、(d)−ＣＯＯＲ^８１、
   (e)−ＳＲ^８２、(f)−ＣＯＮＲ^８３Ｒ^８４、(g)ケト
   基、(h)Ｃｙｃ６、(i)−ＮＲ^１６１ＣＯＲ^１６２、(j)
   −ＳＯ_２ＮＲ^１６３Ｒ ^１６４、(k)−ＯＣＯＲ^１６５、
   (l)−ＮＲ^１６６ＳＯ_２Ｒ^１６７、(m)−ＮＲ^{１ ６８}ＣＯ
   ＯＲ^１６９、(n)−ＮＲ^１７０ＣＯＮＲ
   ^１７１Ｒ^１７２、(o)−ＳＯ_２Ｒ ^１７３、(p)−Ｎ（ＳＯ
   _２Ｒ^１６７）_２によって置換されたＣ１〜８アルキル
   基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表
   わし、Ｒ^７８〜Ｒ^８４、Ｒ^１６１〜Ｒ^１６４、
   Ｒ^１６６、Ｒ^１６８およびＲ^１７０〜Ｒ ^１７２はそれぞ
   れ独立して、(a)水素原子、(b)Ｃ１〜８アルキル基、
   (c)Ｃ２〜８アルケニル基、(d)Ｃ２〜８アルキニル基、
   (e)Ｃｙｃ６、(f)Ｃｙｃ６、−ＯＲ^１７４、−ＣＯＯＲ
   ^１７５、−ＮＲ^１７６Ｒ^１７７、−ＣＯＮＲ^１７８Ｒ
   ^{１７ ９}によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜
   ８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表わすか、Ｒ
   ^８３とＲ^８４、Ｒ^１６３とＲ^１６４、Ｒ^１７１とＲ
   ^１７２は一緒になって、1)Ｃ２〜６アルキレン基、2)−
   （Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン
   基）−、3)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ−（Ｃ２〜
   ６アルキレン基）−、または4)−（Ｃ２〜６アルキレン
   基）−ＮＲ^１９８−（Ｃ２〜６アルキレン基）−を表わ
   し、Ｒ^１９８は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェ
   ニル基、またはフェニル基によって置換されたＣ１〜８
   アルキル基を表わし、Ｒ^１６５、Ｒ^１６７、Ｒ^１６９お
   よびＲ^１７３はそれぞれ独立して、(a)Ｃ１〜８アルキ
   ル基、(b)Ｃ２〜８アルケニル基、(c)Ｃ２〜８アルキニ
   ル基、(d)Ｃｙｃ６、または(e)Ｃｙｃ６、−Ｏ
   Ｒ^１７４、−ＣＯＯＲ^１７５、−ＮＲ^１７６Ｒ ^１７７、
   −ＣＯＮＲ^１７８Ｒ^１７９によって置換されたＣ１〜８
   アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニ
   ル基を表わし、Ｒ^１７４〜Ｒ^１７７はそれぞれ独立し
   て、1)水素原子、2)Ｃ１〜８アルキル基、3)Ｃｙｃ６、
   または4)Ｃｙｃ６によって置換されたＣ１〜８アルキル
   基を表わすか、Ｒ^１７８とＲ^１７９は一緒になって、1)
   Ｃ２〜６アルキレン基、2)−（Ｃ２〜６アルキレン基）
   −Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、3)−（Ｃ２〜６ア
   ルキレン基）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン基）−、また
   は4)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−ＮＲ^１９９−（Ｃ２
   〜６アルキレン基）−を表わし、Ｒ^１９９は、水素原
   子、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基、またはフェニル
   基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｃ
   ｙｃ６は、Ｃ３〜８の単環式炭素環または１〜４個の窒
   素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の
   硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環を表わし、Ｃｙ
   ｃ６は１〜５個のＲ^１８０によって置換されていてもよ
   く、Ｒ^１８０は、(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)ハロゲン
   原子、(3)ニトロ基、(4)トリフルオロメチル基、(5)ト
   リフルオロメトキシ基、(6)シアノ基、(7)−Ｏ
   Ｒ^１８１、(8)−ＮＲ^１８２Ｒ^１８３、(9)−ＣＯＯＲ
   ^１８４、(10)−ＳＲ^１８５、または(11)−ＣＯＮＲ
   ^１８６Ｒ^１８７を表わしＲ^１８１〜Ｒ^１８７はそれぞれ
   独立して、1)水素原子、2)Ｃ１〜８アルキル基、3)フェ
   ニル基、または4)フェニル基によって置換されたＣ１〜
   ８アルキル基を表わすか、Ｒ^１８２とＲ^１８３、Ｒ
   ^１８６とＲ^１８７は一緒になって、1)Ｃ２〜６アルキレ
   ン基、2)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６
   アルキレン基）−、3)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ
   −（Ｃ２〜６アルキレン基）−、または4)−（Ｃ２〜６
   アルキレン基）−ＮＲ^２００−（Ｃ２〜６アルキレン
   基）−を表わし、Ｒ^２００は、水素原子、Ｃ１〜８アル
   キル基、フェニル基、フェニル基によって置換されたＣ
   １〜８アルキル基を表わし、 【化２】 は、Ａ環とＢ環が（ｉ）共有原子２個で結合する縮合二
   環、または（ｉｉ）スピロ結合するスピロ環を表わし、
   Ａ環は（ｉ）Ｃ５、６の飽和あるいは一部飽和の炭素
   環、または（ｉｉ）窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原
   子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５また
   は６員の飽和あるいは一部飽和の複素環を表わし、Ｂ環
   は（ｉ）Ｃ４〜７の飽和あるいは一部飽和の炭素環、ま
   たは（ｉｉ）窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から
   選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽
   和あるいは一部飽和の複素環を表わし、Ｒ^２は、（１）
   ケト基、（２）チオケト基、（３）Ｃ１〜８アルキル
   基、（４）Ｃ２〜８アルケニル基、（５）Ｃ２〜８アル
   キニル基、（６）−ＯＲ^９０、（７）Ｃｙｃ３、または
   （８）任意に選ばれた１〜５個の(a)ハロゲン原子、(b)
   −ＯＲ^９０、(c)−ＳＲ ^９１、(d)−ＮＲ^９２Ｒ^９３、
   (e)−ＣＯＯＲ^９４、(f)−ＣＯＮＲ^９５Ｒ^９６、(g)−
   ＮＲ^９７ＣＯＲ^９８、(h)−ＳＯ_２ＮＲ^９９Ｒ^１００、
   (i)−ＯＣＯＲ^１０１、(j)−ＮＲ^１０２ＳＯ
   _２Ｒ^１０３、(k)−ＮＲ^１０４ＣＯＯＲ^１０５、(l)−Ｎ
   Ｒ^１０６ＣＯＮＲ^１０７Ｒ^１０８、(m)Ｃｙｃ３、(n)ケ
   ト基、(o)−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１０３）_２によって置換され
   たＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ
   ２〜８アルキニル基を表わし、Ｒ^９０〜Ｒ^１００、Ｒ
   ^１０２、Ｒ^１０４およびＲ^１０６〜Ｒ^１０８はそれぞれ
   独立して、1)水素原子、2)Ｃ１〜８アルキル基、3)Ｃ２
   〜８アルケニル基、4)Ｃ２〜８アルキニル基、5)Ｃｙｃ
   ３、または6)Ｃｙｃ３によって置換されたＣ１〜８アル
   キル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基
   を表わすか、Ｒ^９５とＲ^９６、Ｒ^９９とＲ^１００、Ｒ
   ^１０７とＲ^１０８は一緒になって、1)Ｃ２〜６アルキレ
   ン基、2)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６
   アルキレン基）−、3)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ
   −（Ｃ２〜６アルキレン基）−、または4)−（Ｃ２〜６
   アルキレン基）−ＮＲ^２０１−（Ｃ２〜６アルキレン
   基）−を表わし、Ｒ^２０１は、水素原子、Ｃ１〜８アル
   キル基、フェニル基、またはフェニル基によって置換さ
   れたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^１０１、Ｒ^１０３
   およびＲ^１０５はそれぞれ独立して、1)Ｃ１〜８アルキ
   ル基、2)Ｃ２〜８アルケニル基、3)Ｃ２〜８アルキニル
   基、または4)Ｃｙｃ３またはＣｙｃ３によって置換され
   たＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜
   ８アルキニル基を表わし、Ｃｙｃ３はＣｙｃ１と同じ意
   味を表わし、Ｃｙｃ３は１〜５個のＲ^１０９によって置
   換されていてもよく、Ｒ^１０９はＲ^５１と同じ意味を表
   わし、Ｒ^３は、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）Ｃ２
   〜８アルケニル基、（３）Ｃ２〜８アルキニル基、
   （４）−ＣＯＯＲ^１２０、（５）−ＣＯＮＲ^１２１Ｒ
   ^１２２、（６）Ｃｙｃ４、（７）−ＯＲ^１２３、（８）
   −ＣＯＲ^１３１、（９）−ＳＯ_２Ｒ^１３３、または（１
   ０）任意に選ばれた１〜５個の(a)ハロゲン原子、(b)シ
   アノ基、(c)Ｃｙｃ４、(d)−ＣＯＯＲ^１２０、(e)−Ｃ
   ＯＮＲ^１２１Ｒ^１２２、(f)−ＯＲ^１２３、(g)−ＳＲ
   ^１２４、(h)−ＮＲ^１２５Ｒ^１２６、(i)−ＮＲ^１２７Ｃ
   ＯＲ^１２８、(j)−ＳＯ_２ＮＲ^１２９Ｒ^１３０、(k)−Ｏ
   ＣＯＲ^１３１、(l)−ＮＲ^１３２ＳＯ_２Ｒ^１３３、(m)−
   ＮＲ^１３４ＣＯＯＲ^１３５、(n)−ＮＲ^１３６ＣＯＮＲ
   ^１３７Ｒ ^１３８、(o)ケト基によって置換されたＣ１〜
   ８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、またはＣ２〜８
   アルキニル基を表わし、Ｒ^１２０〜Ｒ^１３０、
   Ｒ^１３２、Ｒ^１３４、およびＲ^１３６〜Ｒ^１３８はそれ
   ぞれ独立して、1)水素原子、2)Ｃ１〜８アルキル基、3)
   Ｃ２〜８アルケニル基、4)Ｃ２〜８アルキニル基、5)Ｃ
   ｙｃ４、または6)Ｃｙｃ４、ハロゲン原子、−ＯＲ
   ^１４８、−ＳＲ^１４９、−ＣＯＯＲ^１５０、または−Ｎ
   ＨＣＯＲ^１４１によって置換されたＣ１〜８アルキル
   基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表
   わすか、Ｒ^１２１とＲ^１２２、Ｒ^１２９とＲ^１３０、Ｒ
   ^１３７とＲ^１３８は一緒になって、1)Ｃ２〜６アルキレ
   ン基、2)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｏ−（Ｃ２〜６
   アルキレン基）−、3)−（Ｃ２〜６アルキレン基）−Ｓ
   −（Ｃ２〜６アルキレン基）−、または4)−（Ｃ２〜６
   アルキレン基）−ＮＲ^２０２−（Ｃ２〜６アルキレン
   基）−を表わし、Ｒ^２０２は、水素原子、Ｃ１〜８アル
   キル基、フェニル基、フェニル基によって置換されたＣ
   １〜８アルキル基を表わし、Ｒ^１３１、Ｒ^１３３、およ
   びＲ^１３５はそれぞれ独立して、1)Ｃ１〜８アルキル
   基、2)Ｃ２〜８アルケニル基、3)Ｃ２〜８アルキニル
   基、4)Ｃｙｃ４、または5)Ｃｙｃ４、ハロゲン原子、−
   ＯＲ^１４８、−ＳＲ^１４９、−ＣＯＯＲ^１５０、または
   −ＮＨＣＯＲ^１４１によって置換されたＣ１〜８アルキ
   ル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を
   表わし、Ｒ^１４１は1)Ｃ１〜８アルキル基、2)Ｃ２〜８
   アルケニル基、3)Ｃ２〜８アルキニル基、4)Ｃｙｃ４、
   または5)Ｃｙｃ４によって置換されたＣ１〜８アルキル
   基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表
   わし、Ｒ^１４８〜Ｒ^１５０はそれぞれ独立して、1)水素
   原子、2)Ｃ１〜８アルキル基、3)Ｃ２〜８アルケニル
   基、4)Ｃ２〜８アルキニル基、5)Ｃｙｃ４、または6)Ｃ
   ｙｃ４によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜
   ８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表わし、Ｃｙ
   ｃ４はＣｙｃ１と同じ意味を表わし、Ｃｙｃ４は１〜５
   個のＲ^１４４によって置換されていてもよく、Ｒ^１４４
   はＲ^５１と同じ意味を表わし、ｍは０〜５を表わし、ｎ
   は０〜５を表わす。］で示されるスピロ複素環誘導体、
   それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシドま
   たはそれらの非毒性塩。