WO2004035581A1 - スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤 - Google Patents

スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤 Download PDF

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WO2004035581A1
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dioxo
triazaspiro
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propano
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PCT/JP2002/010828
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Hiromu Habashita
Yoshikazu Takaoka
Shiro Shibayama
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • Memory T cells home via the lymph vessels and blood vessels to the lymph nodes again.
  • B cells, intestinal intraepithelial T cells, ⁇ cells, ⁇ cells, and dendritic cells migrate and differentiate from bone marrow without passing through the thymus, and are involved in the immune response.
  • MCP-1 and its receptor, CCR2 are involved in macrophage infiltration into sites of inflammation.
  • Anti-MCP-1 antibody showed an inhibitory effect on monocyte and macrophage infiltration into glomeruli in a rat anti-Thy1.1 antibody nephritis model [Kidney Int, 1, 770 (1997)].
  • AIDS Acquired immunodeficiency syndrome
  • HIV human immunodeficiency virus
  • CD4-positive cells Once the primary target cell, CD4-positive cells, is infected with HIV, HIV repeats proliferating in the patient's body and eventually catastrophically destroys the T cells responsible for immune function. During this process, the immune function gradually decreases, and various immunodeficiency states such as fever, diarrhea, and swelling of the lymph nodes are exhibited, and various opportunistic infections such as Kali pneumonia are easily caused. It is well known that such a condition is the onset of AIDS and induces malignant tumors such as cystic sarcoma and becomes serious.
  • Fusin a cell membrane protein called Fusin was identified as a factor involved in HIV infection other than the four CD molecules [Science, 222, 872 (19%)]. This Fusin molecule was proved to be a receptor (ie, CXCR4) for stromal cell-derived factor-1 (Stromal Derived Factor-1: SDF_l). Furthermore, it has been demonstrated that SDF-1 specifically suppresses T cell tropism (X4) HIV infection in vitro [Nature, 382, 829 (1996), ature, 382, 833 (1996)]. That is, it is considered that the binding of SDF_1 to CXCR4 prior to HIV deprived HIV of a foothold for infecting cells, thereby inhibiting HIV infection.
  • CXCR4 stromal cell-derived factor-1
  • CCR 5 a receptor for RANTE S, MIP-1 and MIP-1] 3
  • R5 macrophage-tropic
  • CXCR4 or CCR5 a receptor for RANTE S, MIP-1 and MIP-1
  • CXCR4 or CCR5 could be HIV infection inhibitors. It is.
  • low-molecular-weight compounds initially discovered as inhibitors of HIV infection have been shown to be actually antagonists of CXCR4 [Nature Medicine, 4, 72 (1998)].
  • Z and q Z are each independently a number from 2 to 6,
  • mZ is a number from 0 to pZ
  • nZ is a number from 0 to qZ
  • One (L z ) is a bond or is selected from carbon, nitrogen, sulfur and oxygen Is a divalent substituted or unsubstituted chain consisting of 1 to 10 atoms, Q z is a basic group containing one or more basic radicals, and R 3 Z is one Or it is an acidic group containing two or more acidic radicals. There is a description that the compound represented by) is useful for inhibiting platelet aggregation.
  • mY or 1 Y each independently represents 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 1 Y represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkyl group, a C2-8 benzoquinone group,
  • W Y represents a single bond, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkyl group substituted with oxo, etc.
  • Q Y is one NR 2 - one O-, one S-, one S (O) one or one S 0 2 - represents, is chi gamma, a single bond, C. 1 to 3 alkyl groups, substituted with Okiso etc. Represents a C 1-3 alkyl group, etc.
  • ⁇ ⁇ — ⁇ The ⁇ ring represents phenyl, naphthyl, or heteroaryl. However, the definition of each symbol is partly excerpted. ) Is useful as a chemokine receptor modulator. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find compounds that control the actions of various chemokines and chemokine receptors. As a result, the spiro complex ring derivative represented by the general formula (I) has been developed. Have been achieved, and the present invention has been completed.
  • the present invention
  • R 195 represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 10 s R 22 , R 24 and R 26 are each independently:
  • R 37 and R 39 are each independently a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl Represents a C 1-8 alkyl group substituted by a group, Cy cl, or Cy c 1,
  • R 35 and R 36 are joined together to form (1) C2-6 anoalkylene group, (2) — (C2-6 anoalkylene group) 10— (C2-6 alkylene group) 1, (3) — ( A C 2-6 alkylene group) one S— (C 2-6 alkylene group) one, or (4) one (C 2-6 alkylene group) one NR 196 — (C 2-6 alkylene group) one,
  • R 196 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a fuel group, or a C 1-8 alkyl group substituted by a fuel group;
  • R 38 and R 40 each independently represent a C 1-8 alkyl group, Cy cl, or a C 1-8 alkyl group substituted by Cy c 1;
  • Cy cl is a C 3-15 monocyclic carbocycle, or a bicyclic, tricyclic fused or spiro carbocycle, or 1-4 nitrogen atoms, 1-3 oxygen atoms and / or 1 Represents a 3- to 5-membered monocyclic heterocyclic ring containing up to 3 sulfur atoms, or a bicyclic, tricyclic fused or spiro heterocyclic ring,
  • Cy c 1 may be substituted by 1-5 R 51 ,
  • R 55 2- COOR 56, ( g) - CONR 57 R 58, (h) _N R 59 COR 60, (i) - S0 2 NR 61 R 62, (j) - OCOR 63, (k) - NR 64 S0 2 R 65 , 1- NR 66 C OOR 67 , (m) — NR 68 CONR 69 R 70 , (n) -B (OR 71 ) 2 , (0) _SO 2 R 72 , (p) -N (SO 2 R 72 ) a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, or a C 2-8 alkyl group, which is substituted by 1 to 5 groups arbitrarily selected from 2 and (q) keto groups.
  • R 52 to R 62 , R 64 , R 66 and R 68 to R 71 are each independently: (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-8 alkyl group, (3) a C 2-8 alkenyl group, (4) C2-8 Arukini Le group, (5) Cy c 2 or (6) Cy c 2, one oR 73, C 1 ⁇ 8 alkyl groups substituted by one COOR 74 or a NR 75 R 76,, Represents a C 2-8 alkenyl group, or a C 2-8 alkynyl group, R 57 and R 58 , R 61 and R 62 , R 69 and R 70 are joined together to form (1) a C 2-6 alkylene group, (2) — (C 2-6 alkylene group) one O— (C 2 ⁇ 6 alkylene groups)
  • R 197 represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 63 , R 65 s R 67 and R 72 each independently represent (1) a C 1-8 alkyl group, (2) a C 2-8 alkenyl group, (3) a C 2-8 alkynyl group, 4) C yc 2 or (5) Cy c 2, one oR 73, C l ⁇ 8 alkyl groups substituted by one COOR 74 or a NR 75 R 76,,, C2 ⁇ 8 alkenyl - group or C2 ⁇ , 8 represents an alkynyl group,
  • R 73 to R 76 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, Cy c 2 or a C 1-8 alkyl group substituted by Cy c 2;
  • Cy c 2 represent the same meaning as Cy c 1, C yc 2 may be substituted Te 1-5 amino R 77 Niyotsu,
  • R 78 ⁇ R 84, R 161_ R 164 ⁇ R 166, R 168 and R i 70 ⁇ R i 72 are each, independently, (a) hydrogen atom, (b) C 1 ⁇ 8 alkyl group, (c) C 2-8 alkenyl group, (d) C 2 ⁇ 8 Anorekiniru group, (e) Cy c 6, (f) C yc 6, one oR 174, -COO R 175, one NR 176 R 177 or a CONR 178 R, A C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, or a C 2-8 alkynyl group substituted by 179 . Show
  • R 174 to R 177 are each independently a (1) hydrogen atom, ( 2 ) C 1-8 alkyl group, (3) Cy c 6 or (4) C 1-8 alkyl substituted by Cy c 6 Represents a group,
  • R i 78 and R i 79 are joined together: c 2-6 alkylene group, (2) — (C 2-6 alkylene alkylene group) O— (C 2-6 alkylene group) 1, (3) — (C 2-6 alkylene group) one S_ (C 2-6 alkylene group) one, or (4) one (C 2-6 alkylene group) one NR 199 — (C 2-6 alkylene group) one,
  • R 199 represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • Cy c 6 is a C3-8 monocyclic carbocyclic or 3-8 membered monocyclic ring containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 sulfur atoms Represents a heterocycle of the formula, wherein Cy 6 is optionally substituted by 1-5 R 180 , wherein R 180 is (1) C1-8 alkyl group,
  • R 2 ° 2 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a fuel group, or a C 1-8 alkyl group substituted by a fuel group,
  • Cy c 4 has the same meaning as Cy c 1; Cy c 4 may be substituted by 1 to 5 R 144 ; R 1 4 4 has the same meaning as R 5 1 ;
  • n 0 to 5
  • the C1-8 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • a C1-18 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexinole, heptinole, otatyl, noel, desinole, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl group and It means those isomers.
  • the C 2-18 alkyl group means a C 2-18 alkylene group which may have 1 to 9, preferably 1 to 4, triple bonds.
  • 3- to 15-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 3 oxygen atoms and Z or 1 to 3 sulfur atoms, or bicyclic or tricyclic fused or spiro heterocyclic
  • the ring is, for example, a 3- to 15-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1-4 nitrogen atoms, 1-3 oxygen atoms and / or 1-3 sulfur atoms, or a bicyclic or tricyclic Or a spiro heterocyclic aryl, or a part or all thereof is saturated.
  • 3- to 15-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 3 oxygen atoms and / or 1 to 3 sulfur atoms, or bicyclic or tricyclic fused or Pyroheterocyclic aryls include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiamine (chopyran), chepin, isoxazole, oxazole, oxazole, Thiazolone, isothiazole, brazan, oxaziazole, oxazine, oxazine, oxazepine, oxazineazepine, thiadiazole, thiazine, thiazineazine,
  • a 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms is, for example, 1 to 4 nitrogen atoms
  • a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 sulfur atoms or 1 to 2 sulfur atoms, or a part or all of them are saturated.
  • Examples of the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms, and / or 1 to 2 sulfur atoms include pyrrole, imidazo mono, triazono, tetrazo 1.
  • pyrazonole pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiane (thiopyran), chepin, oxazole, isoxazonole, thiazole, isothiazole, isothiazole, thiazol Examples include xazine, oxazine diazine, oxazepine, oxazezepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, and thiadiazepine ring.
  • the R 2a group has the same meaning as the R 2 group except for the keto group and the thioketo group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the 4- to 7-membered saturated or partially saturated heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur represented by ring B include pyrroline, pyrrolidine, Imidazoline, imidazolidine, birazoli , Pyrazolidine, triazoline, triazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrohydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, peroxide mouth pyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, Dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetra
  • each of the groups represented by R 1 , R 2 and R 3 is preferred.
  • R 1 group a Cl to 18 alkyl group, a C 2 to 18 alkenyl group, a C 2 to 18 alkynyl group, a C 1 to 18 alkyl group substituted by Cyc 1 and a substituent by Cyc 1 A substituted C 2-18 alkyl group or a C 2-18 alkynyl group substituted by Cyc1, more preferably a Cl-18 alkyl group or substituted by Cyc1.
  • C 1-6 alkyl group is there.
  • Cy 1 is preferably a benzene ring, a pyrazole ring, an imidazonole ring, a furan ring, a thiophene ring, a benzodioxane ring, a thiazole ring, or a quinoline ring.
  • R 77 as a substituent of Cy c 2 includes one of COOR 81 , one of CONR 83 R 84 , —NR 161 COR 162 , one of S 0 2 NR 163 R 164 , one of NR 166 SO 2 R 167 , or substituted by these Preferred are C 1-8 alkyl groups.
  • R 167 is preferably a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkyl group substituted with Cyc6, NR 176 R 177 , and more preferably methyl, ethyl, propyl, phenyl or the like. Phenyl, dimethylaminoethyl and the like.
  • R 1 is a phenyl / reethyl group, a phenolic pill group, a phenylbutyl group, a phenylpentyl group, a phenylhexyl group, a 4-methoxyphenylmethyl group, a 4-propyloxyphenylmethyl group, —Phenyloxyphenylmethyl group, 3,5-dimethyl-11-phenylpyrazole-4-erynomethinole group, 2-pheninoleimidazonole-1,4-inolemethinole group, 5-ethylinolefuran-2-ylmethyl group, 5-Ethylthiophene-2-ylmethyl group, 3-chloro-1-5-methyl-1-phenylvirazol-4-ylmethyl group, 1,4-benzodioxane-16-ylmethyl group, 4- (4-methylsulfonylaminophenyloxy) Phenylmethyl group, 4- (4- (2-d
  • non-toxic salts are included.
  • common salts, acid addition salts, hydrate salts and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be converted to a corresponding salt by a known method.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, etc.).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be converted to a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate Such as, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate Organic salts.
  • the compounds of the general formula (I) or their non-toxic salts are all preferred. Specific examples include the compounds described in the examples or non-toxic salts thereof. Quaternary The Anmoyuumu salt of the compound represented by the general formula (I), the nitrogen atom of the compound represented by formula (I), represents those quaternized I inhibit by R Q group.
  • the R0 group represents a C1-8 alkyl group or a C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • the N-oxide of the compound represented by the general formula (I) means that the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is oxidized.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
  • R 1 represents a group other than hydrogen
  • This cyclization reaction is known.
  • an acid acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • a base triethylamine, diisopropylamine
  • an organic solvent toluene, dichloromethane, dichloroethane, etc.
  • the reaction is carried out at 110 to 120 ° C in the presence or absence of thiamine or lithium diisopropylamide.
  • an operation for converting into the desired non-toxic salt may be performed by a known method.
  • the compound represented by the general formula (Ia) is obtained by removing a compound in which R la is a protecting group for an amino group in the compound represented by the above general formula (Ia). It can be produced by subjecting it to a protection reaction.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a trifluoroacetyl group.
  • the protecting group for the amino group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • T. W. Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, Tnird Edition, Wilev-Interscience, New III, 1999 [this ci is used.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in a hydroxide of alkali metal (sodium hydroxide, Lithium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), hydroxides of alkaline earth metals (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures thereof And at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • a hydroxide of alkali metal sodium hydroxide, Lithium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • hydroxides of alkaline earth metals barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) in an organic acid (
  • the reaction is carried out in acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or the like, or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid or the like) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid or the like) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis (for example, benzyl group, benzyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group) is carried out, for example, in a solvent (ether-based (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.)).
  • a solvent ether-based (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.)
  • Alcohols methanol, ethanol, etc.
  • benzenes benzene, toluene, etc.
  • ketones acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • nitriles acetutrile, etc.
  • amides dimethylformamide, etc.
  • Water ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more of them) in the presence of a catalyst (palladium-one carbon, palladium black, palladium hydroxide-one carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.) at normal pressure or Perform at a temperature of 0 to 200 ° C in a hydrogen atmosphere under pressure or in the presence of ammonium formate. It is.
  • a catalyst palladium-one carbon, palladium black, palladium hydroxide-one carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • the deprotection reaction using a metal complex is performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.), a trapping reagent (hydrogenated triptyltin, dimedone, etc.) and Z or an organic acid (acetic acid, etc.).
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using a metal complex (such as a tetrakistriphenylphosphine palladium (0) complex) in the presence of
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can also be produced by the methods shown in the following (c) to (j).
  • R 1 is a C 1-18 alkyl group, a C 2-18 alkenyl group, a C 2-18 alkynyl group or a C l- substituted with various substituents.
  • R 1 C is a C 1-17 alkyl group, a C 2-17 alkenyl group, a C 2-17 alkyl group, or (a) a halogen atom, (b) —CONR 7 R 8 , (c) one COO R (d) - OR 14 , (e) -SR 15, over NR 16 R 17, (g) - NR 18 COR 19, (h) - SO 2 NR 20 R 21, (i) - OCOR 22, 1-NR 23 S0 2 R 24, (k) one NR 25 COOR 26, (1) - NR 27 CONR 28 R 29, (m) C ycl, (n) keto group, and (o) -N (S0 2 R 24) is substituted by a group selected from 2 optionally represents a C l to 1 7 alkyl group, C 2 to L 7 alkenyl or C. 2 to 1 7 alkyl group, the other symbols Represents the same meaning as described above.)
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a reduction amination reaction.
  • This reductive amination reaction is known.
  • a reducing agent for example, sodium triacetoxyborohydride, cyano aqueous solution
  • an organic solvent for example, dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid or a mixture thereof
  • Sodium borohydride at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • the reductive amination reaction can also be performed on a compound in which the nitrogen atom in R 1 represents N-oxide.
  • R 1 is a C 1-18 alkyl group, a C 2-18 alkenyl group, a C 2-18 alkyl group or a C ⁇ substituted with various substituents. Represents an alkyl group, a C2-18 alkyl group, or a C2-18 alkyl group, and R 1 is a nitrogen atom and one CH (R ld )-(where R ld is C 1 Represents a C 17 alkyl group, a C 2-17 alkyl group or a C 2-17 alkyl group), ie, a compound represented by the general formula (Id)
  • R ld represents a Cl-17 alkyl group, a C2-17 alkenyl group, a C2-17 alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • a Lewis acid for example, Lewis acid (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) in an organic solvent (eg, dichloroethane, dichloromethane, etc.) is used in the presence of a tertiary amine (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.).
  • a tertiary amine triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • titanium tetrachloride, etc. at 0-40 ° C, and at a temperature of 0-40 ° C in the presence of a reducing agent (sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.).
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an amidation reaction.
  • This amidation reaction is known, and is carried out in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethinolehonolemamide) in a tertiary amine (isopropylethylamine, pyridine, triethylamine). Dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) or an aqueous alkali solution (such as aqueous sodium bicarbonate solution or sodium hydroxide solution) at 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethinolehonolemamide
  • a tertiary amine isopropylethylamine, pyridine, triethylamine.
  • Dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc. or an aqueous
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a sulfonamidation reaction.
  • This sulfonamidation reaction is known, and is carried out in a tertiary amine (diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethinorea) in an organic solvent (e.g. 0 to 40 in the presence of phosphorus, dimethylaminopyridine and the like. It is carried out by reacting with C.
  • a tertiary amine diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethinorea
  • organic solvent e.g. 0 to 40 in the presence of phosphorus, dimethylaminopyridine and the like. It is carried out by reacting with C.
  • the reaction between the general formula (Ib) and the general formula (VH-2) is known, and is performed in an organic solvent (eg, chlorophonolem, dichloromethane, dichloroethane, dimethinolehonolemamide, diethyl ether, tetrahydrofuran).
  • an organic solvent eg, chlorophonolem, dichloromethane, dichloroethane, dimethinolehonolemamide, diethyl ether, tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at ° C.
  • R 1 is —CH 2 —CH (OH) -R lh
  • R lh is a C 1-16 alkyl group, a C 2-16 alkyl group, a C 2-16 Alkynyl group or a C1-16 alkyl group, a C2-16 alkenyl group or a C2-16 alkynyl group substituted by various substituents
  • This reaction is known, and is carried out in the presence or absence of a tertiary amine (triethylamine, N-methylmorpholine, etc.) in an organic solvent (methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, acetoethryl, etc.).
  • a tertiary amine triethylamine, N-methylmorpholine, etc.
  • an organic solvent methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, acetoethryl, etc.
  • Compounds having at least one carboxyl, hydroxyl, amino or thiol group in the compounds represented by the general formula (I) include carboxyl groups each protected by a suitable protecting group, The reaction can be performed by using the compound having a group containing a hydroxyl group, an amino group or a thiol group to carry out the above-mentioned reactions (a) to), followed by deprotection of a protective group.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a benzyl group, and an aryl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methoxymethyl group, a 2-tetrahydropyranyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, an acetyl group, and a benzyl group.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbol group, a t-butoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, and a 9-fluoromethoxycarbonyl group.
  • Examples of the thiol-protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, an acetamidomethyl group, a triethylmethynole group, and an acetyl group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above. For example, those described in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Svnthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999 are used.
  • deprotection reaction of the protecting group of the amino group is carried out by the method described above.
  • Deprotection reactions of carboxyl, hydroxyl or thiol protecting groups are well known and include, for example, (1) alkaline hydrolysis,
  • (1), (2), (3) and (5) are carried out in the same manner as in the above-mentioned deprotection reaction of the amino-protecting group.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in an organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) using tetrabutylammonium fluoride at a temperature of 0 to 40 ° C. .
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • R represents a C 1-8 alkyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group, and Q represents a halogen atom.
  • This reaction is known and is carried out, for example, in an organic solvent (acetone, dimethylformamide, methylethylketone, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • organic solvent acetone, dimethylformamide, methylethylketone, etc.
  • the compound in which at least one nitrogen atom represents N-oxide can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (I) produced above to an oxidation reaction.
  • This oxidation reaction is known, for example, in an appropriate organic solvent (dichloromethane, chlorophonolem, benzene, hexane, t-butyl / leanoreconore, etc.)
  • Oxidizing agents hydrogen peroxide, sodium periodate, sodium nitrite, sodium perborate, peracids (eg, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.), oxone ("potassium peroxide”)
  • the reaction is carried out at a temperature of 20 to 60 ° C. in the presence of “xoxomonosulfate” (hereinafter abbreviated as “oxone”), potassium permanganate, chromic acid, etc.).
  • T is one L-one (polystyrene resin), a C1-8 alkyl group, a C3-8 monocyclic carbocycle, or a C3-8 monocyclic carbocycle or a 5- to 7-membered monocycle.
  • Cyclic represents a C 1-8 alkyl group substituted by a heterocyclic ring, the other symbols represent the same meaning as described above, and L represents a divalent group.
  • ⁇ -2 polystyrene resin
  • examples of the divalent group represented by L include a methylene group.
  • terminal amino group polystyrene resin that is, NH 2 — L— (Poly Examples of the (ethylene resin) include an aminomethyl polystyrene resin.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be produced by commercially available power, a known method, or a method described in Examples described later.
  • commercially available products include benzyl isocyanide, butyl isocyanide, and 2-morpholinoethyl isocyanide.
  • Other starting materials and each reagent in the present invention are known per se or can be produced by a known method.
  • the reaction product is washed multiple times with a usual purification means, for example, a solvent (dimethylformamide, dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid / toluene, etc.).
  • a solvent dimethylformamide, dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid / toluene, etc.
  • the product of the final reaction may be purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography or washing, reprocessing. It can be purified by a method such as crystallization.
  • a technique to screen for compounds that inhibit the binding of HIV to CXCR4 or CCR5, a receptor on CD4-positive cells could be an Atsushi system that uses the HIV virus directly.
  • the use of the HIV virus for mass screening is not practical because of its difficulties in handling.
  • the macrophage tropism (R5) HIV-1 and RANTES, MIP-1 and MIP-1] 3 bind to CCR5 together, indicating that HIV and RANTES, MIP-1 ⁇ , It can be predicted that the CCR5 binding site on both the MI ⁇ _1 j3 side and the RANTE S, MIP-1 ⁇ , MIP-11jS and HIV binding sites on the CCR5 side have some common features. .
  • the endogenous CCR5 is substituted for HIV instead of HIV.
  • Atsey systems using RAN TES, MIP-1 and MIP-1 which are sex ligands are available.
  • MIP-1 A system that measures the effect of Ca ions induced via CCR5 on transient elevations is feasible.
  • T cell tropism (X4) A similar idea is possible because both HIV and SDF-1 bind to CXCR4.
  • Human placenta cDNA was prepared using Marathon cDNA amplification kit (Clontech).
  • CHO-dhfr (-) was cultured using Ham's F-12 (containing fetal serum (10%), penicillin (50 U / ml), and streptomycin (S OmgZml)). The transduced cells were cultured with blasticidin (5 mg Zml) as described above.
  • CCR 5ZCHO cells The established human CCR 5 stably over-expressing CHO cells (CCR 5ZCHO cells) were suspended in Ham's F-12 medium, and FB S (1 0%), 9 6 well plate in 3.0 X 1 0 6 so that a cell well Involved. 3 After culturing at 7 ° C for 1 day, remove the culture supernatant and remove Ham's F-12 medium (Fura-2AM (5 ⁇ ), Probenecid (2.5 mM) and HE PES (2 OmM; ⁇ 7.4) was added to the wells, and incubated at 37 ° C for 1 hour in the light-shielded state.
  • Fura-2AM 5 ⁇
  • Probenecid 2.5 mM
  • HE PES 2 OmM; ⁇ 7.4
  • the compound of the present invention exhibited 50% or more inhibition at 10 // M.
  • the compound of Example 1 (1) has IC 5 .
  • the value was 0.74 ⁇ M
  • the compound of Example 5 was 0.012 ⁇ M.
  • the toxicity of the compound of the present invention is extremely low, and it can be determined that the compound is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) controls the action of chemokine z-chemokine receptor, and thus can be used for various inflammatory diseases, asthma, atopic dermatitis, Measles, allergic disease (allergic one broncho-pulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, etc.), nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, rhinitis, conjunctivitis, ischemia reperfusion Injury control, multiple sclerosis, ulcerative colitis, acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection, diabetes, treatment of autoimmune disease, transplant rejection, immunosuppression, prevention of cancer metastasis, acquired immunodeficiency Useful for prevention and Z or treatment of the syndrome.
  • allergic disease allergic one broncho-pulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, etc.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof for the above-mentioned purpose, the compound is usually administered systemically or locally, orally or non-orally. It is administered in oral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to lOOmg, once orally several times a day Parenteral administration once or several times daily, in the range of lmg to 100 mg per adult per dose (preferably, Intravenous administration) or continuous intravenous administration for 1 hour to 24 hours per day.
  • a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Forceps include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substance (s) is intact or excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyviel).
  • excipients ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders hydroxypropylcellulose, polyviel.
  • disintegrant calcium fiber glycolate, etc.
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • solubilizer solubilizer
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropinolemethinoresenolylose phthalate, etc.
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropinolemethinoresenolylose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this solution is a wetting agent, suspending agent, emulsifier, sweetener, flavor, fragrance, preservative, buffer Etc. may be contained.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a dissolution aid (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and then used after dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries etc. are included.
  • Sprays may contain, besides the commonly used diluents, buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium tenoate or citric acid. It may be contained.
  • buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium tenoate or citric acid. It may be contained.
  • Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • R * and S * do not represent absolute positions but only relative positions.
  • Resin (1) Resin (2) Aminomethyl polystyrene resin 'hydrochloride (Resin (1); ⁇ indicates polystyrene resin.) (30.0 g) (1% dibutylbenzene copolymer, Watanabe Chemical, Watanabe No. A00062) was washed successively with dimethylformamide (300 ml), 10% diisopropylethylamine-dimethylformamide solution (300 ml) and dimethinolephonolemamide (300 ml). Dimethinole Honoremamide (2
  • Resin (2) Resin (3) To a suspension of resin (2) obtained in Reference Example 1 in dichloromethane (300 ml) was added Liethylamine (18.8 ml), carbon tetrachloride (13.0 ml) and triphenylphosphine (35.4 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling the reaction solution at room temperature, the resin was collected by filtration. The resin was washed with dichloromethane (250 ml ⁇ 3 times), methanol (250 ml ⁇ 1 time) and dichloromethane (250 ml ⁇ 2 times), and dried under reduced pressure to obtain resin (3) (28.2 g). .
  • N-aryloxycarbonyl 4-piridone (0.40 g), n-ptinoleamine (0.21 ml) and N- (t-butyl / (Reoxycarbonyl) -l-thioproline (0.51 g) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C for 16 hours.
  • the reaction solution was cooled at room temperature, and the resin was collected by filtration. The obtained resin was washed with tetrahydrofuran (5 ml ⁇ 2 times), methanol (5 ml ⁇ 2 times) and dichloromethane (5 ml ⁇ 2 times) to obtain a compound (1).
  • the compound (4) produced in Reference Example 6 was suspended in a 1.25 M acetic acid-toluene solution (5 ml) and stirred at 90 ° C for 24 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the obtained resin was washed with chloroform-methanol (1: 1; 5 ml ⁇ 2 times). The filtrate and washings were concentrated.
  • a methanol solution of the obtained residue was acidified with 1N hydrochloric acid, and then concentrated to give the title compound (58 mg) having the following physical data.
  • the obtained resin (146 mg) was suspended in a 50% trifluoroacetic acid methylene monochloride solution (2 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was filtered, and washed with methylene chloride (2 ml ⁇ 4 times), methanol (2 ml ⁇ 4 times), and methylene chloride (2 ml ⁇ 4 times). The obtained resin was suspended in a 1.25 M acetic acid-toluene solution (2 ml). The reaction mixture was stirred at 90 for 20 hours. The reaction mixture was filtered and washed with toluene (2 ml ⁇ 3 times) and methanol (2 ml ⁇ 4 times). The filtrate was concentrated to give the title compound (7 mg) having the following physical data.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B methanol.
  • the mixing ratio of solution A and solution B was fixed at 90/10 for 2 minutes after the start of measurement. Thereafter, the mixing ratio of the solution A and the solution B was linearly changed to 2 OZ80 in 20 minutes. Thereafter, the mixing ratio of the aqueous solution and the aqueous solution was fixed at 20 to 80 for 5 minutes. Then, the mixing ratio of solution A and solution B was changed linearly to 90/10 in 1 minute.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B methanol.
  • the mixing ratio of solution A and solution B was fixed at 90/10 for 1 minute after the start of measurement. Then, the mixture ratio of solution A and solution B was changed linearly to 10Z90 for 16 minutes. Thereafter, the mixing ratio of the aqueous solution and the aqueous solution was fixed at 10/90 for 1 minute. Then, the mixing ratio of solution A and solution B was changed linearly to 9 OZ10 in 1 minute.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B methanol
  • the mixing ratio of solution A and solution B was 90/10. Thereafter, the mixing ratio of the solution A and the solution B was linearly changed to 1090 in 16 minutes. Then, the mixture ratio of solution A and solution B was fixed at 10Z90 for 0.5 minutes. Then, the mixture ratio of solution A and solution B was changed linearly to 90/10 in 0.5 minutes.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B methanol.
  • the mixing ratio of solution A and solution B was 90/10. After that, the mixing ratio of solution A and solution B was linearly changed to 1 OZ90 in 5 minutes. Then, the mixing ratio of solution A and solution B was fixed at 1 OZ90 for 0.5 minutes. Then, in 0.1 minute, the mixing ratio of solution A and solution B was changed linearly to 90/10.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B 0.1% trifluoroacetic acid monoacetonitrile solution.
  • the solution is sterilized by a conventional method, filled into ampoules in 5 ml portions, freeze-dried by a conventional method, and an ampoule containing 20 mg of an active ingredient in one ampoule 100 Got a book.

Description

明 細 書 スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤 技術分野
本発明は、 スピロ複素環誘導体化合物、 およびそれらを有効成分として含 有する薬剤に関する。
さらに詳しくは、 一般式 （I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示され スピロ複素 環誘導体化合物、 それらの四級アンモユウム塩、 それらの N—ォキシド、 そ れらの非毒性塩、 それらの製造方法、 およびそれらを有効成分として含有す る薬剤に関する。 背景技術
ケモカインは、 内因性の白血球走化性、 活性化作用を有し、 へパリン結合 性の強い、 塩基性蛋白質として知られている。 現在では、 ケモカインは、 炎 症、 免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、 発生、 生理的 条件下でのリンパ球のホーミング、 血球前駆細胞、 体細胞の移動にも関わる と考えられている。
血球細胞は種々のサイト力インによって、 その分化、 増殖、 細胞死が制御 されている。 生体内において炎症は局所的にみられ、 リンパ球の分化、 成熟 等はある特定の部位で行なわれている。 すなわち、 必要とされる種々の細胞 力 ある特定の部位に移動し、 集積して、 一連の炎症、 免疫反応が起こる。 従って、 細胞の分化、 増殖、 死に加えて、 細胞の移動も免疫系にとって必要 不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、 まず、 発生過程において、 AGM領域に始 まる造血が胎児肝を経て、 骨髄での永久造血へと移行することから始まる。 更に、 胎児肝、 骨髄から胸腺へと、 T細胞、 胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動 し、 胸腺環境下で細胞分化する。 クローン選択を受けた T細胞は、 二次リン パ組織へ移動し、 末梢における免疫反応に関与する。 抗原を捕らえて、 活性 化、 分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、 局所リンパ節の T細胞領域に移 動し、 樹状突起細胞としてナイーブ T細胞を活性化する。 メモリー T細胞は リンパ管、 血管を経て、 再びリンパ節にホーミングする。 また、 B細胞、 腸 管上皮内 T細胞、 γ δ Τ細胞、 ΝΚΤ細胞、 樹状細胞は、 骨髄より胸腺を経 ずに移動、 分化し、 免疫反応に関与する。
ケモカインは、 このような種々の細胞の移動に深く関与している。 例えば、 MI P 3 ]3、 SLCとその受容体である CCR 7は、 抗原を捕らえた成熟樹 状細胞が、 ナイープ T細胞おょぴメモリー T細胞と効率良く出会うために、 これらの細胞の局所リンパ組織への移動、 ホーミングにおいて重要な働きを している。 S LCの発現に欠損がある P LTマウスの二次リンパ節には、 抗 原特異的な免疫反応を司るために必要な T細胞、 並びに樹状細胞がほとんど 観察されない [J. Exp. Med.，週(3)， 451 (1999) ] 。
MDC、 TARCとその受容体である CCR4は、 Th 2細胞の関わる免 疫、 炎症反応において、 Th 2細胞の局所への移動に重要な働きをしている。 ラット劇症肝炎モデル (P.acnes+LP S) において、抗 T ARC抗体は、血中 ALT量の上昇、 および肝臓中 TNFa、 F a s Lの発現量の上昇を抑制し、 更にラット致死率を改善した [J. Clin. Invest, i , 1933 (1998) ] 。 また、 マウ ス OVA誘発気道過敏性モデルにおいて、 抗 MD C抗体は肺間質に集積する 好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した [J. Immunology, 403 (1999)]。
MCP- 1とその受容体である CCR 2は、 マクロファージの炎症部位へ の浸潤に関与している。 抗 MCP— 1抗体は、 ラット抗 Thy 1. 1抗体腎 炎モデルにおいて、 糸球体への単球、 マクロファージの浸潤に対する抑制効 果を示した [Kidney Int， l, 770(1997)] 。
このように、 ケモカイン受容体は、 種々の特異的な細胞において、 ある特 定した時期に発現し、 そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所 に集積するというメカニズムを通じて、 炎症、 免疫反応の制御に大きく関与 している。
ヒト免疫不全ウィルス （以下、 H I Vと略する。 ） 感染によって引き起こ される後天性免疫不全症候群 （エイズ （AI DS) と呼ばれている。 ） は、 近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。 主要な標的細胞で ある CD 4陽性細胞に H I Vの感染が一度成立すると、 H I Vは患者の体内 で増殖をくり返し、 やがては免疫機能を司る T細胞を壊滅的に破壌する。 こ の過程で徐々に免疫機能が低下し、 発熱、 下痢、 リンパ節の腫脹等の様々な 免疫不全状態を示すようになり、 カリ二肺炎等の種々の日和見感染症を併発 し易くなる。 このような状態がエイズの発症であり、 力ポジ肉腫等の悪性腫 瘍を誘発し、 重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、 治療方法としては、 例えば、 （1) 逆転 写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与による H I Vの増殖抑制、 （2) 免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、 緩和等が試みら れている。
HI Vは、 免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。 その際、 T細胞の膜上に発現している膜蛋白 CD 4を利用することは、 1 985年よ り知られている [Cell, 52, 631 (1985) ] 。 。04分子は433個のアミノ酸残 基からなり、 成熟ヘルパー T細胞以外にマクロファージ、 一部の B細胞、 血 管内皮細胞、 皮膚組織のランゲルハンス細胞、 リンパ組織にある樹状細胞、 中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。 しかし、 CD 4分子のみでは H I Vの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 H I Vが細胞に感 染する際にかかわる CD 4分子以外の因子の存在の可能性が、 示唆されるよ うになつた。
1996年になって、 CD 4分子以外の H I V感染にかかわる因子として F u s i nという細胞膜蛋白が同定された [Science, 222, 872 (19%)] 。 この F u s i n分子は、 ストローマ細胞由来因子一 1 (Stromal Derived Factor-1 ： SD F_ lと略する。 ） の受容体 （すなわち、 CXCR4である） であることが 証明された。 更に、 インビトロで SDF— 1が、 T細胞指向性 （X4) H I Vの感染を特異的に抑制することも証明された [Nature, 382, 829 (1996), ature, 382, 833 (1996)] 。 すなわち、 S D F _ 1が H I Vより先に C X C R 4に結合 することによって、 H I Vが細胞に感染するための足掛かりを奪い、 H I V の感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、 別のケモカイン受容体であり、 RANTE S、 M I P— 1 、 MI P— 1 ]3の受容体である CCR 5も、 マクロファージ指向性 （R 5) H I Vが感染する際に利用されることが発見された [Science, 272, 1955 (1996)] 。 従って、 H I Vと CXCR 4や CCR 5を奪い合うことのできるもの、 あ るいは H I Vウィルスに結合し、 該ウィルスが CXCR 4や C CR 5に結合 できない状態にさせるものは、 H I V感染阻害剤となり得るはずである。 ま た当初、 H I V感染阻害剤として発見された低分子化合物が、 実は CXCR 4のアンタゴュストであることが示された例もある [Nature Medicine, 4, 72 (1998)] 。
以上から、 ケモカイン ケモカイン受容体は、 炎症、 免疫疾患または H I V感染に深く関与していると考えられる。 例えば、 各種炎症性疾患、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 奪麻疹、 アレルギー疾患 （アレルギー性気管支肺ァスぺ ルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸症等） 、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 鼻炎、 結膜炎、 虚血再灌流傷害の抑制、 多発性硬 化症、 潰瘍性大腸炎、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿 病、 自己免疫疾患の治療、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 癌転移予防、 後天 性免疫不全症候群に関与していると考えられる。
一方、 WO97/11940号明細書には、 一般式 （Z)
Figure imgf000007_0001
(式中、 ぉょぴョ はそれぞれ別個に炭素、 窒素、 酸素または硫黄から 選ばれ （ただし、 Aizの少なくとも 1個の原子は炭素であり、 かつ少なくと も 1個の Bj Zは炭素である。 ） ；
A 1 zおよび B j zによつて形成されるスピロニ環は、 それぞれ場合によって部 分的に不飽和であってもよく、
Zおよび q Zはそれぞれ別個に 2から 6までの数であり、
mZは 0から p Zまでの数であり、
R1GZは同じかまたは異なっており、 水素、 アルキル、 ハロ置換アルキル、 ァ ルケニル、 アルキエル、 シクロアルキル、 =0、 = S等からそれぞれ別個に 選ばれる非干渉性置換基であり、
nZは 0から qZまでの数であり、
RQZは同じかまたは異なっており、 水素、 アルキル、 ハロ置換アルキル、 ァ ルケュル、 アルキニル、 シクロアルキル、 =0、 = S等からそれぞれ別個に 選ばれる非干渉性置換基であり、
一 (Lz) 一は結合であるか、 または炭素、 窒素、 硫黄および酸素から選ばれ る 1個から 1 0個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖であり、 Q zは 1個または 2個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり、 かつ R 3 Zは 1個または 2個以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。 ） で示され る化合物が血小板凝集抑制に有用である旨の記載がある。
また、 WO98/25605号明細書には、 一般式 （Y)
Figure imgf000008_0001
(式中、 mYまたは 1 Yは、 それぞれ独立して、 0、 1、 2、 3、 4または 5を表わし、
R 1 Yは、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ-ル基、 C 2〜8 ァノレキニノレ基等を表わし、
WYは、 単結合、 C 1 ~ 3アルキル基、 ォキソ等で置換した C 1〜 3アルキル 基等を表わし、
QYは、 一 N R 2—、 一O—、 一 S—、 一 S (O) 一または一 S 0 2—を表わし、 Χγは、 単結合、 C 1〜 3アルキル基、 ォキソ等で置換した C 1〜 3アルキル 基等を表わし、
Υγ— Ζ γ環は、 フエ-ル、 ナフチル、 ヘテロァリールを表わす。 ただし、 各 記号の定義は、 一部を抜粋したものである。 ） で示される化合物がケモカイ ン受容体モジュレーターとして有用である旨の記載がある。 発明の開示
本発明者らは、 種々のケモカイン Ζケモカイン受容体の作用を制御する化 合物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、 一般式 （I ) で示されるスピロ複 素環誘導体が、 本発明の目的を達成することを見い出し、 本発明を完成した。 本発明は、
i) 一般式 （ I )
(I)
Figure imgf000009_0001
[式中、 R1は、
(1)水素原子、
(2) C 1〜18アルキル基、
(3) C 2〜18アルケェル基、
(4) C 2〜 18アルキエル基、
(5)— C OR 6、
(6)— CONR7R8、
(7)— COOR9、
(8)— SO2R10、
(9)— COCOOR11
(10)— CONR12COR13、
(11)C y c 1、 または
(12)(a)ハロゲン原子、 （b)— CONR7R8、 （c)— COOR9、 （d)—OR14、 (e) — SR15、 （f)— NR16R17、（g)— NR18COR19、（h)— S O2NR20R21、 (i)—OCOR22、 （j)一 NR23S02R24、 （k)— NR25COOR26、 （1)一 NR 27CONR28R29、（m)Cy c l、（n)ケト基および (o)— N (S02R24) 2か ら任意に選択される 1〜 5個の基によって置換された、 C l〜18アルキル 基、 C 2〜 18アルケュル基または C 2〜 18アルキュル基を表わし、 R6〜R9、 R 〜R21、 R23、 R25および R27〜R29はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2) C 1〜8アルキル基、 (3) C 2〜8アルケニル基、
(4) C 2〜8アルキニル基、
(5) Cy c 1、 または
(6) (a)Cy c 1、（b)ハロゲン原子、（c)— OR3。、（d)— SR31、 (e)-NR32R3 3、 ②— COOR34、 （g)— CONR35R36、 （h)— NR37COR38、 （i)— NR
39S02R40および①一 N (S02R40) 2から任意に選択される 1〜5個の 基によって置換された、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 また は C 2〜 8アルキニル基を表わすか、
R7と R8、 R2。と R21、 R28と R29は一緒になつて、 各々（1)C2〜6アル キレン基、 （2)— (C 2〜6アルキレン基） 一O— （C2〜6アルキレン基） 一、 (3)- (C2〜6アルキレン基） 一 S— （C 2〜6アルキレン基） 一、 ま たは (4)— (C2〜6アルキレン基） 一NR195— （C2〜6アルキレン基） 一 を表わし、
R195は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R10 s R22、 R24および R26はそれぞれ独立して、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2~8アルケニル基、
(3) C 2〜 8アルキ-ル基、
(4)C y c 1、 または
(5)(a)C y c 1、（b)ハロゲン原子、（c)一 OR3。、（d)—SR31、 (e)-NR32R3 3、 ②— COOR34、 （g)— CONR35R36、 （h)— NR37COR38、 （i)一 NR 39S02R4。および①一 N (S02R40) 2から任意に選択される 1〜5個の 基によって置換された、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 また は C 2〜 8アルキュル基を表わし、
R3。〜R37および R39は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキル 基、 Cy c l、 または Cy c 1によって置換された C 1〜8アルキル基を表 わすか、
R35と R36は一緒になつて、 （1)C 2〜6ァノレキレン基、 （2)— （C2〜6ァノレ キレン基） 一0— （C2〜6アルキレン基） 一、 （3)— （C 2〜6アルキレン 基） 一 S— (C 2〜6アルキレン基） 一、 または (4)一 (C 2〜6アルキレン 基） 一 NR196— (C2〜6アルキレン基） 一を表わし、
R196は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエュル基、 またはフエ-ル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R 38および R 40はそれぞれ独立して、 C l〜8アルキル基、 Cy c l、 また は Cy c 1によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cy c lは、 C 3〜15の単環炭素環、 あるいは二環、 三環式の縮合あるい はスピロ炭素環、 または 1〜4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および/ または 1〜 3個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環複素環、 あるいは二環、 三環式の縮合あるいはスピロ複素環を表わし、
Cy c 1は 1〜5個の R51によって置換されていてもよく、
R 51は、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜 8アルケニル基、
(3) C 2〜 8アルキニル基、
(4)ハロゲン原子、
(5)ュトロ基、
(6)トリフルォロメチル基、
(7)トリフルォロメトキシ基、
(8)シァノ基、
(9)ケト基、
(10) C y c 2 (11)一 OR52、
(12)— SR53、
(13)— NR54R55、
(14)一 COO R 56、
(15)— CONR57R58、
(16)— NR59COR60、
(17) _S02NR61R62、
(18)— OCOR63、
(19)— NR64S02R65、
(20)— NR66COOR67、
(21)— NR68CONR69R70、
(22)— B (OR71) 2、
(23)— SO 2R 72、
(24)— N (S02R72) 2、 または
(25)(a)ハロゲン原子、 （ c 2、 （c)— OR52、 （d)— SR53、 (e)-NR 54 b)Cy
R55、 ②— COOR56、 （g)— CONR57R58、 （h)_N R 59 C O R 60、 （i)— S02NR61R62、 （j)— OCOR63、 （k)— NR64S02R65、 ①ー NR66C OOR67、（m)— NR68CONR69R70、 (n)-B (OR71) 2、（0)_SO2R 72、 (p)-N (SO2R72) 2および (q)ケト基から任意に選択される 1〜 5個の 基によって置換された、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 また は C 2〜 8アルキ-ル基を表わし、
R52〜R62、 R64、 R66および R68〜R71はそれぞれ独立して、 （1)水素原 子、 （2)C 1〜8アルキル基、 （3)C 2〜8アルケニル基、 （4)C2〜8アルキニ ル基、 （5)Cy c 2、 または (6)Cy c 2、 一OR73、 一 COOR74、 または一 NR75R76によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケュル基、 または C 2〜 8アルキニル基を表わすか、 R57と R58、 R61と R62、 R69と R70は一緒になつて、 （1)C2〜6アルキ レン基、 （2)— （C2〜6アルキレン基） 一O— （C 2~6アルキレン基） 一、
(3)— (C2〜6アルキレン基） 一 S— （C 2〜6アルキレン基） 一、 または
(4) - (C 2〜6アルキレン基） 一NR197— （C2〜6アルキレン基） 一を表 わし、
R197は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基に よって置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
R63、 R65 s R 67および R 72はそれぞれ独立して、（1)C 1〜8アルキル基、 (2)C 2〜 8ァルケ-ル基、 （3)C 2〜 8アルキニル基、 (4)C y c 2、 または (5) Cy c 2、 一 OR73、 一 COOR74、 または一 NR75R76によって置換され た C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 または C2〜8アルキニル 基を表わし、
R 73〜R 76はそれぞれ独立して、水素原子、 C 1〜8アルキル基、 Cy c 2、 または Cy c 2によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cy c 2は Cy c 1と同じ意味を表わし、 C y c 2は 1〜 5個の R 77によつ て置換されていてもよく、
R77は、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)ニトロ基、
(4)トリフルォロメチル基、
(5)トリフルォロメトキシ基、
(6)シァノ基、
(7)— OR 78、
(8)— NR79R80、
(9)一 COO R 8 10)— SR82、
11)一 CONR83R84、
12) C 2〜8アルケュル基、
13) C 2〜8アルキニル基、
14)ケト基、
15) C y c 6、
16)— NR161COR162、
17)— S02NR163R164、
18)— OCOR165、
19) _NR166 S02R167、
:20)_NR168COOR169、
21)— NR170CONR171R172、
22)— SO 2R 173、
:23)— N (S02R167) 2、 または
24)(a)ハロゲン原子、 （b)—OR78、 （c)— NR79R80、 （d)—COOR81、 （e) — SR82、 (f)-CONR83R8\ (g)ケト基、 （h)Cy c 6、 （i)— NR161CO R162、 ①ー S02NR163R164、 （k)—OCOR165、 (1)-NR166 S O^1 67、（m)— NR168COOR169、（n)—NR 170 C ONR 171 R 172、（o)— S O 2R173および (p)— N (SO2R167) 2から任意に選択される基によって置換 された、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 または C 2〜8アル キニル基を表わし、
R 78〜R 84、 R 161_R 164^ R166、 R 168および R i 70〜 R i 72はそれぞれ 独立して、 （a)水素原子、 （b)C 1〜 8アルキル基、 （c)C 2〜 8アルケニル基、 (d)C 2〜8ァノレキニル基、 （e)Cy c 6、 (f)C y c 6、 一 OR174、 —COO R175、 一 NR176R177、 または一 CONR178R179によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 または C 2〜8アルキニル基を 表わすか、
R83と R84、 R163と R164、 R171と R172は一緒になって、 （1)〇 2〜6ァ ルキレン基、 （2)— （C2〜6アルキレン基） 一O— (C2〜6アルキレン基） 一、 （3)— （C 2〜6アルキレン基） 一 S— (C 2〜6アルキレン基） 一、 ま たは (4)— (C2〜6アルキレン基） 一NR198— (C2〜6アルキレン基） 一 を表わし、
R198は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ-ル基、 またはフエニル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R165、 R167、 R 169および R 173はそれぞれ独立して、 （a)C l〜8アルキ ル基、 （b)C 2〜 8アルケニル基、 （c)C 2〜 8アルキニル基、 （d)C y c 6、 ま たは (e)Cy c 6、 一OR174、 一 COOR175、 _NR176R177、 または一 CONR178R179によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ ニル基、 または C 2〜8アルキニル基を表わし、
R 174〜R 177はそれぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、 (3) Cy c 6、 または (4)Cy c 6によって置換された C 1〜8アルキル基を表わ すか、
R i 78と R i 79は一緒になつて、 ） c 2〜6アルキレン基、（2)— (C 2〜6ァ ノレキレン基） 一 O— (C 2〜6アルキレン基） 一、 （3)— (C 2〜6アルキレ ン基） 一 S_ (C2〜6アルキレン基） 一、 または (4)一 （C 2〜6アルキレ ン基） 一 NR199— （C2〜6アルキレン基） 一を表わし、
R199は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエ-ル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cy c 6は、 C 3〜 8の単環式炭素環または 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素 環を表わし、 Cy c 6は 1〜5個の R180によって置換されていてもよく、 R180は、 (1) C 1〜8アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)ュトロ基、
(4)トリフルォロメチル基、
(5)トリフルォロメトキシ基、
(6)シァノ基、
(7)—OR181、
(8)— NR182R183、
(9)一 COOR184、
(10)— SR185、 または
(11)— CONR186R187を表わし
R 18 i〜R is 7はそれぞれ独立して、ひ)水素原子、 (2)C 1〜8アルキノレ基、 (3) フエニル基、 または (4)フエニル基によって置換された C 1〜8アルキル基を 表わすか、
R182と R183、 R186と R187は一緒になつて、 （1)C 2〜6アルキレン基、 (2)- (C2〜6アルキレン基） 一 0_ (C2〜6アルキレン基） 一、 （3)— (C 2〜6アルキレン基） 一S— (C 2〜6アルキレン基） 一、 または (4)一 (C 2〜6アルキレン基） 一NR 200— (C2〜6アルキレン基） 一を表わし、 R2。°は、 水素原子、 Cl〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエ-ル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 は、 A環と B環が （i) 共有原子 2個で結合する縮合二環、
Figure imgf000016_0001
または （ii) スピロ結合するスピロ環を表わし、
A環は （i) C5、 6の飽和あるいは一部飽和の炭素環、 または （ii) 窒素原子、 酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含有する 5 または 6員の飽和あるいは一部飽和の複素環を表わし、 B環は （i) C4〜 7の飽和あるいは一部飽和の炭素環、 または （ii) 窒素原子、 酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含有する 4 〜 7員の飽和あるいは一部飽和の複素環を表わし、
R2は、
(1)ケト基、
(2)チオケト基、
(3) C 1〜8アルキル基、
(4) C 2〜8アルケュル基、
(5) C 2〜 8アルキ-ル基、
(6)— OR 90、
(7) Cy c 3、 または
(8) (a)ハロゲン原子、 （b)— OR9。、 （c)— SR91、 （d)—NR92R93、 （e)— CO OR94、 （ —CONR95R96、 (g)-NR97COR98 s (h)- S O 2NR 99 R 1 ° (i)_OCOR101、 ①— NR102SO2R103、 （k)_NR104COOR105、 (1)-NR106CONR107R108, (m)C y c 3、（n)ケト基および (o)—N (SO 2R103) 2から任意に選択された基によって置換された、 C l〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケュル基または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R90〜R100、 R102、 R104および R106〜R108はそれぞれ独立して、 （1) 水素原子、 （2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 2〜 8アルケュル基、 （4)C 2〜 8ァ ルキエノレ基、 （5)Cy c 3、 または (6)C y c 3によって置換された C 1〜 8ァ ルキル基、 C 2〜 8アルケニル基、 または C 2〜 8アルキニル基を表わす力 R95と R96、 R99と R100、 R107と R108は一緒になつて、（1)C2〜6アル キレン基、 （2)— (C 2〜6アルキレン基） 一 O— （C2〜6アルキレン基） ―、 （3)— （C2〜6アルキレン基） 一 S— (C2〜6アルキレン基） 一、 ま たは (4)— (C2〜6アルキレン基） 一NR 202— （C2〜6アルキレン基） 一 を表わし、 R2。2は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエ-ル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R10\ R 103および R 105はそれぞれ独立して、 （1)C 1〜8アルキル基、 （2) C 2〜 8アルケニル基、 （3) C 2〜 8アルキニル基、 または (4) C y c 3または Cy c 3によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
Cy c 3は Cy c 1と同じ意味を表わし、 Cy c 3は 1〜 5個の R 109によつ て置換されていてもよく、
R109は R51と同じ意味を表わし、
R 3は、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜 8アルケ-ル基、
(3) C 2〜 8アルキニル基、
(4)一 COOR120、
(5)— CONR121R122、
(6) Cy c 4、
(7)— OR123、
(8) -COR13\
(9)一 S02R133、 または
(10)(a)ハロゲン原子、 （b)シァノ基、 （c)Cy c 4、 （d)— COOR120、 （e)— C ONR121R122、 （り一 OR123、 （g)_SR124、 （h)— NR125R126、（i)一 N R127COR128、 （j)— SO2NR129R130、 （k)一 OCOR131、 ①— NR13 2S〇2R133、 （m)— NR134COOR135、 （n)—N R 136 C ON R 137 R 138 および (o)ケト基から任意に選択される基によって置換された、 C 1〜8アル キル基、 C2〜8アルケ-ル基、 または C 2〜8アルキエル基を表わし、
R120〜R130、 R132、 R134、 および R136〜R138はそれぞれ独立して、 (1)水素原子、 （2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 2〜 8ア^ケニル基、 （4)C 2〜 8 アルキニル基、 （5)Cy c 4、 または (6)Cy c 4、 ハロゲン原子、 一 OR148、 一 SR149、 一 COOR150、 または一 NHCOR141によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 または C 2〜 8アルキニル基を 表わすか、
R121と Rl22、 と Rl30、 R 137と Rl38は一緒になつて、 （ C2〜6 アルキレン基、 （2)— (C 2〜6アルキレン基） 一O— （C 2〜6アルキレン 基） 一、 （3)_ (C2〜6アルキレン基） 一 S— (C2〜6アルキレン基） 一、 または (4)一 （C2〜6アルキレン基） 一 NR 202— （C 2〜6アルキレン基） 一を表わし、
R2°2は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエュル基、 またはフエュル基に よって置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
R131、 R133、 および R 135はそれぞれ独立して、 （1)C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜 8ァルケ-ル基、 (3)C 2〜 8アルキュル基、 （4)C y c 4、 または (5) Cy c 4、 ハロゲン原子、 一 OR148、 一 SR149、 一 COOR150、 または
— NHCOR141によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニ ル基、 または C 2〜8アルキニル基を表わし、
R141は (1)C 1〜8アルキル基、 （2)C 2〜8アルケニル基、 （3)C2〜8アル キニル基、 （4)Cy c 4、 または (5)Cy c 4によって置換された C 1〜8アル キル基、 C2〜8アルケニル基、 または C 2〜8アルキュル基を表わし、
R148〜R150はそれぞれ独立して、（1)水素原子、 (2)C 1〜8ァノレキル基、 (3) C 2〜 8ァルケ-ル基、 （4)C 2〜 8アルキニル基、 （5)C y c 4、 または (6)C y c 4によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ-ル基、 ま たは C 2〜 8アルキニル基を表わし、
Cy c 4は Cy c 1と同じ意味を表わし、 Cy c 4は 1〜 5個の R 144によつ て置換されていてもよく、 R 1 4 4は R 5 1と同じ意味を表わし、
mは 0〜5を表わし、
nは 0〜5を表わし、
mが 2〜5の場合、 in個の R 2は互いに同一でも異なってもよく、 nが 2〜5 の場合、 n個の R 3は互いに同一でも異なってもよい。 ] で示されるスピロ複 素環誘導体化合物、 それらの四級アンモユウム塩、 またはそれらの N—ォキ シドまたはそれらの非毒性塩、
ii) それらの製造方法、 および
iii) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本発明において、 C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体 を意味する。
C 1〜1 8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシノレ、 へプチノレ、 オタチル、 ノエル、 デシノレ、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル基およびそれらの異性体を意味する。
C 2〜 8アルケニル基とは、 二重結合を 1〜4個有してもよい C 2〜8ァ ルキレン基を意味する。 例えば、 ビュル、 プロぺニル、 ブテュル、 ペンテュ ル、 へキセニノレ、 ヘプテュル、 ォクテュノレ、 プタジェェノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 ォクタジェュノレ、 へキサトリエ二ノレ、 へ プタトリエエル、 ォクタトリェニル基およびこれらの異性体基等が挙げられ る。
C 2〜1 8アルケニル基とは、 二重結合を 1〜9個、 好ましくは 1〜4個 有してもよい C 2〜1 8アルキレン基を意味する。 例えば、 ビエル、 プロぺ 二ノレ、 プテェノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセュノレ、 ヘプテュノレ、 ォクテ二ノレ、 ノネ ュル、 デセエル、 ゥンデセニル、 ドデセニル、 トリデセニル、 テトラデセニ ノレ、 ペンタデセェノレ、 へキサデセニノレ、 ヘプタデセ二ノレ、 ォクタデセニノレ、 ブタジェ-ノレ、 ペンタジ工ニル、 へキサジェニノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 ォクタ ジェニル、 ノナジェ -ル、 デカジエ-ル、 ゥンデカジエ-ル、 ドデカジエェ ノレ、 トリデカジエニル、 テトラデカジエニル、 ペンタデカジエニル、 へキサ デカジエエル、 ヘプタデカジエ-ル、 ォクタデカジエ二 Λ^、 へキサトリェェ ル、 ヘプタトリェニル、 ォクタトリェ -ル、 ノナトリェニル、 デカトリェニ ル、 ゥンデカトリェュル、 ドデカトリェニル、 トリデカトリェニル、 テトラ デカトリエ-ル、 ペンタデカトリエ-ル、 へキサデ力トリェニル、 ヘプタデ カトリェニル、 オタタデカトリェニル基おょぴこれらの異性体基等が挙げら れる。
C 2〜8アルキュル基とは、 三重結合を 1〜4個有してもよい C 2〜8ァ ルキレン基を意味する。 例えば、 例えば、 ェチュル、 プロビュル、 ブチュル、 ペンチ二ノレ、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 オタチュル、 ブタジィニノレ、 ペンタ ジィニノレ、 へキサジィニノレ、 ヘプタジィ二ノレ、 ォクタジィニノレ、 へキサトリ ィニル、 ヘプタトリイュル、 オタタトリイニル基およびこれらの異性体基等 が挙げられる。
C 2〜 1 8アルキ-ル基とは、 三重結合を 1〜 9個、 好ましくは 1〜 4個 有してもよい C 2〜1 8アルキレン基を意味する。 例えば、 ェチュル、 プロ ピ二/レ、 プチュ/レ、 ペンチュノレ、 へキシュノレ、 へプチ二/レ、 ォクチ二ノレ、 ノ ニエル、 デシ-ノレ、 ゥンデシエル、 ドデシニル、 トリデシュル、 テトラデシ エル、 ペンタデシュル、 へキサデシュル、 ヘプタデシュル、 オタタデシュル、 プタジィニノレ、 ペンタジィ二ノレ、 へキサジィニノレ、 ヘプタジィュノレ、 ォクタ ジィュル、 ノナジィニル、 デカジィュル、 ゥンデカジィュル、 ドデカジィニ ル、 トリデカジィエル、 テトラデカジィニル、 ペンタデカジィニル、 へキサ デカジィュル、 ヘプタデカジィュル、 ォクタデカジィニル、 へキサトリイ二 ル、 ヘプタトリイニル、 オタタトリイニル、 ノナトリイニル、 デカトリィニ ル、 ゥンデカトリイ -ル、 ドデカトリイニル、 トリデカトリィニル、 テトラ デカトリィニル、 ペンタデカトリィニル、 へキサデ力トリイニル、 ヘプタデ 力トリィニル、 ォクタデカトリイ-ル基およびこれらの異性体基等が挙げら れる。
ハロゲン原子としては、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子が挙げられる。
C 2〜6アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基およびこれらの異性体基 等が挙げられる。
C3〜1 5の単環炭素環、 または二環、 三環式の縮合あるいはスピロ炭素 環としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シ ク口へキサン、 シク口ヘプタン、 シクロオクタン、 シク口ペンテン、 シクロ へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロオタテン、 シク口ペンタジェン、 シクロ へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 イン デン、 ナフタレン、 ィンダン、 テトラヒドロナフタレン、 ビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナン、 ビシクロ [4. 4. 0] デ カン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 3. 1] — 2—ヘプテン、 フノレオレン、 アントラセン等が挙げられる。
1〜 4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および Zまたは 1〜 3個の硫黄 原子を含む 3〜15員の単環複素環、 または二環、 三環式の縮合あるいはス ピロ複素環とは、 例えば、 1〜4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および /または 1〜3個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環複素環、 または二環、 三環式の縮合あるいはスピロ複素環ァリール、 またはその一部または全部が 飽和したものである。
1〜 4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および/または 1〜 3個の硫黄 原子を含む 3〜15員の単環複素環、 または二環、 三環式の縮合あるいはス ピロ複素環ァリールとしては、 ピロール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テ トラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チアイ ン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾー ノレ、 イソチアゾール、 ブラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジ ァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チ アジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフエ ン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチア ゾ^"ノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサァゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアァゼピン、 ベンゾチ アジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベン ゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 アタリジン、 ジべ ンゾフラン、 ジベンゾチォフェン環等が挙げられる。
前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および Zまたは 1〜 3 個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環複素環、 または二環、 三環式の縮合あ るいはスピロ複素環で、 一部または全部飽和したものとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒドロ ピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトロ ヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジ ン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒドロ ジァゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒドロピラン、 テト ラヒドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロ チアイン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テトラヒドロチ ォピラン） 、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒドロ イソォキサゾーノレ、 テトラヒ ドロイソォキサゾーノレ、 ジヒドロチアゾーノレ、 テトラヒドロチアゾール、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチア ゾーノレ、 ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、 テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ、 ジヒ ドロチォジァゾール、 テトラヒ ドロチォジァゾール、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 テトラヒドロチアジアジン、 テトラヒドロォキサァゼピン、 テトラ ヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサァゼピン、 パーヒ ドロォキサジ ァゼピン、 テトラヒドロチアァゼピン、 テトラヒ ドロチアジァゼピン、 パー ヒドロチアァゼピン、 パ一ヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒドロべ ンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジ ヒ ドロベンゾチォフェン、 パーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソベン ゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 パーヒドロインダゾール、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パー ヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パー ヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パー ヒドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パ ーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 パ ーヒドロシンノリン、 ジヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ノ ーヒドロベンゾォキ サゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒドロベンゾイミダゾーノレ、 ジヒドロカ^/ノ ゾーノレ、 テトラヒ ドロカノレバゾーノレ、 ノ ーヒ ドロカノレバゾーノレ、 ジヒドロア クリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒ ドロアタリジン、 ジヒドロジべ ンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テトラヒ ドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロジべンゾフラン、 パーヒドロ ジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ベンゾジォキサラン、 ベンゾジォキサン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチア ン、 2 , 4， 6—トリオキサスピロ [ビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] オクタン一 3， 1 ' —シクロへキサン] 、 1 ， 3一ジォキソラノ [ 4， 5 - g ] クロメン、 2—ォキサビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン環等が挙げられる。
C 3〜 8の単環式炭素環としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタ ン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シク口ヘプタン、 シクロオクタン、 シク口ペンテン、 シクロへキセン、 シク口ヘプテン、 シクロオタテン、 シク 口ペンタジェン、 シク口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロオタタ ジェン、 ベンゼン等が挙げられる。
1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1 ~ 2個の硫黄 原子を含む 3〜 8員の単環式複素環とは、 例えば、 1 〜 4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原子およひゾまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環 式複素環ァリール、 またはその一部または全部が飽和したものである。
1 ~ 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1 〜 2個の硫黄 原子を含む 3〜 8員の単環式複素環ァリールとしては、 ピロール、 イミダゾ 一ノレ、 トリァゾーノレ、 テトラゾ1 ~ノレ、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピ ン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾール、 イソ 才キサゾーノレ、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 才キサジン、 才キサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジア ゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン環等が挙げ られる。 前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およびノまたは 1〜 2 個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環で、 一部または全部飽和したも のとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ビラ ゾリン、 ビラゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テ トラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジ ヒドロピラジン、 テトロヒドロピラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テ トラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラ ヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロ ジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロ チォフェン、 ジヒドロチアイン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチア イン (テトラヒドロチォピラン) 、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォ キサゾール、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール、 ジヒドロチアゾーノレ、 テトラヒドロチアゾール、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォ キサジァゾール、 ジヒ ドロチォジァゾール、 テトラヒ ドロチォジァゾール、 テトラヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロチアジアジン、 テトラヒドロォ キサァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロチアァゼピン、 テトラヒドロチ アジアゼピン、 パーヒ ドロチアァゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モル ホリン、 チオモルホリン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチア ン等が挙げられる。
式
Figure imgf000027_0001
が表わす （i ) 共有原子 2個で結合する縮合二環、 または （i i ) スピロ結 合するスピロ環としては、 以下の (a)~(ddd)で示されるものが挙げられる。
Figure imgf000027_0002
9Z
Figure imgf000028_0001
Z80T0/Z00Zdf/X3d I8SS£0請 OAV LZ
Figure imgf000029_0001
Z80T0/Z00Zdf/X3d I8SS£0請 OAV
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Z80T0/Z00Zdf/X3d I8SS£0請 OAV 6Z
Figure imgf000031_0001
Z80T0/Z00Zdf/X3d I8SS£0請 OAV
Figure imgf000032_0001
上記基中、 R 2 a基はケト基およびチオケト基を除く R 2基と同じ意味を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
B環が表わす C 4〜 7の飽和あるいは一部飽和の炭素環としては、 シクロ ブタン、 シク口ペンタン、 シク口へキサン、 シク口へプタン、 シク口ペンテ ン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサ ジェン、 シクロへブタジエン等が挙げられる。
また、 B環が表わす窒素原子、 酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含有する 4〜 7員の飽和あるいは一部飽和の複素環と しては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ビラゾリ ン、 ピラゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テ トラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロピラジン、 テトロヒドロピラジ ン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒド 口ピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロ ピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピ ン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒドロビラ ン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジ ヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テトラヒ ドロチォピラン） 、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒドロイソォキサゾ ール、 テトラヒドロイソォキサゾール、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロ チアゾール、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾール、 ジヒドロチォジァ ゾール、 テトラヒドロチォジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 テト ラヒドロチアジアジン、 テトラヒドロォキサァゼピン、 テトラヒドロォキサ ジァゼピン、 パーヒ ドロォキサァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 テ トラヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアゼピ ン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ジォキソラ ン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン等が挙げられる。
本発明において、 R 1基、 R 2基、 R 3基が表わすそれぞれの基はいずれも好 ましい。
R 1基としては、 C l〜1 8アルキル基、 C 2〜1 8アルケニル基、 C 2〜 1 8アルキニル基、 C y c 1によって置換された C 1〜1 8アルキル基、 C y c 1によって置換された C 2〜1 8ァルケエル基、 または C y c 1によつ て置換された C 2〜1 8アルキニル基が好ましく、 より好ましくは、 C l〜 1 8アルキル基、 または C y c 1によって置換された C 1〜6アルキル基で ある。
Cy c lとしては、 C 3〜10の単環炭素環、 あるいは二環式の縮合ある いはスピロ炭素環、 または 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜10員の単環複素環、 あるいは二環 式の縮合あるいはスピロ複素環が好ましく、 より好ましくは、 C 5〜7の単 環式炭素環ァリールまたは 1〜 4個の窒素原子、 2個の酸素原子および Zま たは 1個の硫黄原子を含む 5〜 10員の単環式または二環式複素環である。 具体的に Cy c 1としては、 ベンゼン環、 ピラゾール環、 イミダゾーノレ環、 フラン環、 チォフェン環、 ベンゾジォキサン環、 チアゾール環、 キノリン環 が好ましい。
Cy c 1の置換基である R51としては、 Cy c 2、 -OR52, — SR53、 — NR54R55が好ましい。 R52、 R53、 R54、 R55としては、 〇 1〜8ァ ルキル基、 Cy c 2が好ましい。 C 1〜8アルキルとしてより好ましくは、 メチノレ、 ェチル、 プロピルであり、 Cy c 2としてより好ましくは、 C 5〜 7の単環式炭素環ァリールまたは 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子およ び /または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環式複素環ァリールであり、 特に好ましくはベンゼン環である。
Cy c 2の置換基である R77としては、 一 COOR81、 一 CONR83R84、 — NR161COR162、 一 S02NR163R164、 一 NR 166 S O 2R 167、 また はこれらによって置換された C 1〜8アルキル基が好ましい。 R81、 R83、 R84、 R161、 R162、 R163、 R164、 および R166としては、 水素原子、 C 1〜8アルキル基、 Cy c 6、 一 NR176R177によって置換された C 1〜8 アルキル基が好ましく、 より好ましくは、 水素原子、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 フエニル基、 ジメチルアミノエチル基等である。 また、 R167としては C l〜8アルキル基、 Cy c 6、 一 N R 176 R 177によって置換された C 1〜 8アルキル基が好ましく、 より好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 フ ェニル基、 ジメチルアミノエチル基等である。
最も好ましい R1としては、 フエ二/レエチル基、 フエエルプ口ピル基、 フエ ニルプチル基、 フエ二ルペンチル基、 フエニルへキシル基、 4—メ トキシフ ェエルメチル基、 4—プロピルォキシフエニルメチル基、 4—フエ二ルォキ シフエニルメチル基、 3， 5—ジメチル一 1一フエエルピラゾールー 4ーィ ノレメチノレ基、 2—フエニノレイミダゾーノレ一 4一イノレメチノレ基、 5—ェチノレフ ラン一2—ィルメチル基、 5—ェチルチオフェン一 2—ィルメチル基、 3— クロ口一 5—メチルー 1一フエ二ルビラゾールー 4—ィルメチル基、 1， 4 —ベンゾジォキサン一 6ィルメチル基、 4― (4—メチルスルホニルァミノ フエニルォキシ） フエュルメチル基、 4 - (4— (2—ジメチルアミノエチ ルスルホニノレアミノ） フエニゾレオキシ） フエニルメチル基、 4― (4ージメ チルアミノスルホユルフェュルォキシ） フエエルメチル基、 4一 (4—メチ ノレカルボニノレアミノフエニノレオキシ) フエニルメチル基、 4 - (4- (2— ジメチルアミノエチルカルボニルァミノ） フエニルォキシ） フエュルメチル 基、 4一 （4一ジメチ /レアミノカノレポニノレフエニノレオキシ） フエニノレメチノレ 基、 4一 （4—カルボキシフエ-ルォキシ） フエュルメチル基等が挙げられ る。
R2としては、 ケト基、 チオケト基、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケ ニル基、 C 2〜8アルキニル基、 Cy c 3、 または C y c 3あるいは一 O R 9 。基によって置換された C 1〜8アルキル基が好ましい。 より好ましくは、 ケ ト基、 チオケト基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜4アルケニル基、 C 2〜4 アルキニル基、 Cy c 3、 または Cy c 3あるいは一 OR 90基によって置換 された C 1〜4アルキル基である。
最も好ましい R2としては、 ケト基、 チオケト基、 ェチル基、 プロピル基、 2—メチルプロピノレ基、 プチル基、 2 _プロぺニル基、 2—ブテュル基、 2 一プロピニル基、 2—ブチュル基、 フエニルメチル基、 フエニルェチル基、 ジフエニルェチル基、 2—フリルメチル基、 2—チェニルメチル基、 2—テ トラヒドロフリルメチル基、 2—テトラヒドロチェニルメチル基、 1一ベン ジルピロリジエル基、 1—ベンジルピぺリジ-ル基、 2— （インド一ルー 3 —ィル） ェチル基、 2—メ トキシェチル基等が挙げられる。
R 3としては、 C l〜8アルキル基、 一 O R 1 2 3、 一C O R 1 3 1、 一 S 0 2 R 1 3 3、 または C y c 4によって置換された C 1〜 8アルキル基が好ましい。 最も好ましい R 3としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 2—メチル プロピル基、 ブチル基、 水酸基、 ベンジルォキシ基、 メ トキシ基、 エトキシ 基、 プロポキシ基、 2—メチルプロポキシ基、 ブトキシ基、 ベンジル基、 シ クロペンチルメチル基が挙げられる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよ び分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 (E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性 体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低 極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 す ベて本発明に含まれる。
[塩]
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。 例えば、 一般的な塩、 酸 付加塩、 水和物塩等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換 することができる。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩と しては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 (カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモユウム塩、 薬学的に許容され る有機アミン (テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルアミ ン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチル ァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス
(ヒ ドロキシメチル） ァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一D—グル カミン等） の塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩 に変換することができる。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸 塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸 塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 エタンスノレホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエン スルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような有 機酸塩が挙げられる。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法 により、 水和物に変換することもできる。
一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの非毒性塩はすべて好ましい。 具体的には、 実施例に記載した化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。 一般式 （I ) で示される化合物の四級アンモユウム塩とは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 R Q基によって四級ィヒされたものを表わす。
R 0基は、 C l〜8アルキル基、 フエ-ル基によって置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わす。
一般式 （I ) で示される化合物の N—ォキシドとは、 一般式 （I ) で示さ れる化合物の窒素原子が、 酸化されたものを表わす。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載 した方法で製造できる。
( 1 ) ( a ) 一般式 （I ) で示される化合物中、 R 1が水素以外の基を表わす 化合物、 すなわち一般式 （I-a)
( )
Figure imgf000038_0001
(式中、 ！^ ま！^が表ゎす基中、 水素以外の基を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （Π)
Figure imgf000038_0002
(式中、 ！^ぉょび！^は、 環化反応によって、
Figure imgf000038_0003
を形成する基であり、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示され る化合物を環化反応に付すことによって製造することができる。
この環化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （トルエン、 ジクロロメタ ン、 ジクロロェタン等） 中、 酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 p—トル エンスルホン酸等） あるいは塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 リチウムジイソプロピルアミド等） の存在下または非存在下にお いて、 一 1 0〜1 2 0 °Cで反応することにより行われる。
また必要であれば、 この反応に引き続いて公知の還元、 酸化または脱水 反応を行ってもよい。
さらに必要であれば、 これら反応に引き続いて公知の方法によって、 目的 の非毒性塩に変換する操作を行なってもよい。
( b ) 一般式 （I ) で示される化合物中、 R 1が水素である化合物、 すなわち 一般式 （I-b)
Figure imgf000039_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 上記の一般式 （I-a) で示される化合物中、 R l aがァミノ基の保護基である化 合物を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 ベンジルォキシカルボ二 ル基、 ァリルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基、 トリフルォ ロアセチル基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離で きる基であれば特に限定されない。例えば、 T. W. Greeneら， Protective Groups in Organic Synthesis, Tnird Edition, Wilev-Interscience, New ΥΟΓ , 1999【こ ci載 れ たものが用いられる。
このアミノ基の脱保護反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) アルカリ加水分解、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、
( 4 ) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) アルカリ加水分解による脱保護反応 （例えば、 トリフルォロアセチ ル基） は、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等） 中、 アル力リ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸 化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるい はその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわ れる。 (2) 酸条件下での脱保護反応 （例えば、 t—ブトキシカルボ二ル基） は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチ ル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン 酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 /酢酸等） 中、 0〜100°Cの温度で行なわれる。
(3) 加水素分解による脱保護反応 （例えば、 ベンジル基、 ベンジルォキ シカルボ二ル基、 ァリルォキシカルボニル基） は、 例えば、 溶媒 （エーテル 系 （テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテ ル等） 、 アルコール系 (メタノール、 エタノール等) 、 ベンゼン系 (ベンゼ ン、 トルエン等) 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 二トリ ル系 （ァセトュトリル等） 、 アミ ド系 （ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢 酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム 一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム一炭素、 酸化白金、 ラネーニッケ ル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモユウム 存在下、 0〜 200 °Cの温度で行なわれる。
(4) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロ口メタ ン、 ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン等） 中、 トラップ試薬 （水 素化トリプチルスズ、 ジメドン等) および Zまたは有機酸 （酢酸等） の存在 下、 金属錯体 （テトラキストリフエエルホスフィンパラジウム （0) 錯体等） を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
また、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 以下の （c) 〜 （j ) に 示す方法によっても製造することができる。
(c) —般式 （I) のうち、 R1が、 C 1〜18アルキル基、 C 2〜18アル ケニル基、 C 2〜l 8アルキニル基または種々の置換基によって置換された C l〜18アルキル基、 C2〜18アルケニル基、 C 2~18アルキニル基 を表わし、 かつ R1が窒素原子と一 CH2—を介して結合する化合物、 すなわ ち一般式 (I-c)
Figure imgf000041_0001
(式中、 R1 Cは C 1〜1 7アルキル基、 C 2〜1 7アルケニル基、 C 2〜l 7アルキ-ル基、 または (a)ハロゲン原子、 （b)— CONR7R8、 (c) 一 COO R (d)— OR14、（e)—SR15、 ー NR16R17、（g)— N R 18 C O R 19、 (h) — SO2NR20R21、 （i)—OCOR22、 ①—NR23 S02R24、 （k)一 NR25 COOR26、 （1)— NR27CONR28R29、 （m)C y c l、 （n)ケト基、 および (o)-N (S02R24) 2から任意に選択される基によって置換された、 C l〜 1 7アルキル基、 C 2〜l 7アルケニル基または C 2〜 1 7アルキ-ル基を 表わし、 他の記号は、 前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （I-b)
Figure imgf000041_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （m) R1c— CHO (III)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を還 元的ァミノ化反応に付すことにより製造することができる。
この還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジク ロロエタン、 ジクロロメタン、 ジメチルホ ムアミド、 酢酸おょぴこれらの 混合物等） 中、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水 素化ホウ素ナトリゥム等） の存在下、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
また、 この還元的ァミノ化反応は、 R1基中の窒素原子が N—ォキシドを表 わす化合物においても行なうことができる。
(d) 一般式 （I) のうち、 R1が、 C 1〜18アルキル基、 C 2〜18アル ケニル基、 C 2〜l 8アルキ-ル基または種々の置換基によって置換された C丄〜 18アルキル基、 C 2〜 18ァルケ-ル基、 または C 2〜 18アルキ 二ル基を表わし、 かつ R1が窒素原子と一 CH (Rld) - (基中、 Rldは、 C 1〜 1 7アルキル基、 C 2〜 1 7アルケュル基、 C 2〜 17アルキ-ル基を 表わす。 ) を介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I-d)
Figure imgf000042_0001
(式中、 Rldは、 C l〜17アルキル基、 C 2〜17アルケニル基、 C 2〜 17アルキ-ル基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示さ れる化合物は、 一般式 （I-b) で示される化合物と一般式 （IV)
Figure imgf000042_0002
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を 還元的ァミノ化反応に付すことにより製造することができる。
この還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジク ロロェタン、 ジクロロメタン、 等） 中、 三級アミン (トリエチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン等） の存在下、 ルイス酸 （四塩化チタン等） を用 いて、 0〜40°Cで反応させ、 さらに、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ 素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム等） の存在下、 0〜40°Cの 温度で行なわれる。 (e) 一般式 （I) のうち、 R1が、 COR 6を表わす化合物、 すなわち一般 式 a-e)
Figure imgf000043_0001
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I-b) で示される化合物と一般式 （V)
O
R'人 (V)
CI
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を アミド化反応に付すことにより、 製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタ ン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチノレホノレム ァミド等） 中、 三級ァミン （イソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等) もしくはアル カリ水溶液 （重曹水または水酸化ナトリウム溶液等） の存在下、 0〜40°C で反応させることにより行なわれる。
(f ) 一般式 （I) のうち、 R1が S02R1Qを表わす化合物、 すなわち一般 式 （I-f)
Figure imgf000043_0002
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、 一般式 （I-b) で示される化合物と一般式 （VI)
Figure imgf000044_0001
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を スルホンアミド化反応に付すことにより、 製造することができる。
このスルホンアミド化反応は公知であり、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 ジクロロェタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン等） 中、 三級アミン （ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリェチルアミ ン、 ジメチノレア二リン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下、 0〜 4 0。C で反応させることにより行なわれる。
( g ) —般式 （I ) のうち、 R 1が C ON R 7 R 8を表わす化合物、 すなわち一 般式 （I-g)
Figure imgf000044_0002
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、 一般式 （i-b) で示される化合物と一般式 （νπ-ι)
O
Ν人, (VII-1)
CI
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物また は、 一般式 （νΠ-2)
― =C=0 (VII-2)
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を 反応させることにより製造することができる。 この一般式 （i-b) と一般式 （νπ-i) との反応は公知であり、 有機溶媒 （ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン等) 中、 三級ァミン （イソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 0〜40°Cで反 応させることにより行なわれる。
この一般式 （I-b) と一般式 （VH-2) との反応は公知であり、 有機溶媒 （ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cで反応させること により行なわれる。
(h) 一般式 （I) のうち、 R1がー CH2— CH (OH) 一 Rlh (Rlhは、 C 1〜 16アルキル基、 C 2〜 16ァルケ-ル基、 C 2〜 16アルキニル基 または種々の置換基によって置換された C 1〜16アルキル基、 C 2〜16 ァルケ-ル基、 C 2〜16アルキニル基を表わす。 ） を表わす化合物、 すな わち一般式 （I-h)
Figure imgf000045_0001
(式中、 Rlhは、 C l〜16アルキル基、 C2〜16アルケニル基、 C2〜 16アルキュル基、 または (a)ハロゲン原子、 （b)— CONR7R8、 （c)— COO R9、（d)— OR14、（e)— SR15、（り一 NR16R17、（g)— NR 18 C OR 19、 (h) 一 SO2NR20R21、 （i)—OCOR22、 0-NR23 S02R24 s (k)-NR25 COOR26、 （l)_NR27CONR28R29、 （m)Cy c l、 （n)ケト基、 および (o)-N (S02R24) 2から任意に選択される基によって置換された、 C l〜 16アルキル基、 C 2〜 16アルケニル基、 または C 2〜 16アルキニル基 を表わし、 他の記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （i-b)で示される化合物と一般式 （vm) Rlh-<J0 (VIII)
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を 反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 2—プロパ ノール、 テトラヒドロフラン、 ァセトエトリル等） 中、 三級アミン （トリエ チルァミン、 N—メチルモルホリン等） の存在下または非存在下で、 40〜 100°Cで反応させることにより行なわれる。
( j ) 一般式 （I) のうち、 R1が— CH2— C (=0) 一 Rl j (Rl jは、 R lhと同じ意味を表わす。 ） を表わす化合物、 すなわち一般式 （I-j)
Figure imgf000046_0001
(式中、 Rljは、 Rlhと同じ意味を表わし、 他の記号は、 前記と同じ意味を 表わす。 )で示される化合物は、一般式（I-b)で示される化合物と一般式（IX-1)
0
XI (IX-D
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物ま たは、 一般式 （IX-2)
Figure imgf000046_0002
(式中、 すべての記号は、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を 反応させることにより製造することができる。
これらの反応は公知であり、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド等） 中、 三級アミン （イソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリェチル ァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
また、 一般式 （I ) で示される化合物中、 基中に少なくとも 1つのカル ポキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基有する化合物 は、 それぞれが相応しい保護基によって保護されたカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を有する化合物を用いて上記 ( a ) 〜 ) の反応を行い、 引き続いて保護基の脱保護反応に付すことにより製 造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 t—プチ ル基、 ベンジル基、 ァリル基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えばメ トキシメチル基、 2—テトラヒドロピ ラニル基、 t -ブチルジメチルシリル基、 t一ブチルジフエ -ルシリル基、 ァセチル基、 ベンジル基が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基、 ァリル ォキシカルボエル基、 t—ブトキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基、 9—フルォレュルメ トキシカルボニル基が挙げられる。
チオール基の保護基としては、 例えばべンジル基、 メ トキシベンジル基、 ァセトアミ ドメチル基、 トリフエ-ルメチノレ基、 ァセチル基が挙げられる。 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。例 ま、 T. W. Greeneら, Protective Groups in Organic Svnthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
ァミノ基の保護基の脱保護反応は、 前記した方法によって行なわれる。 カルボキシル基、 水酸基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、 よく 知られており、 例えば、 (1) アルカリ加水分解、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法のうち、 （1) 、 （2) 、 (3) 、 (5) は、 前記したアミ ノ基の保護基の脱保護反応と同様の方法によつて行なわれる。
(4) を具体的に説明すると、 シリル基の脱保護反応は、 例えば、 有機溶 媒 （テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等) 中、 テトラプチルアンモユウ ムフルオライドを用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
(2) 少なくとも 1つの窒素原子が四級アンモユウム塩を表わす化合物は、 上記で製造した一般式 （I) で示される化合物と、 一般式 （X) R°-Q (X)
(式中、 R。は C 1〜8アルキル基またはフエ-ル基によって置換された C 1 〜 8アルキル基を表わし、 Qはハロゲン原子を表わす。 ） で示される化合物 を反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （アセトン、 ジメチルホルムァ ミド、 メチルェチルケトン等) 中、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(3) 少なくとも 1つの窒素原子が N—ォキシドを表わす化合物は、 上記で 製造した一般式 （I) で示される化合物を酸化反応に付すことにより製造す ることができる。
この酸化反応は公知であり、 例えば、 適当な有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 へキサン、 t一プチ/レアノレコーノレ等） 中で、 過剰 の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ酸ナ トリゥム、過酸（例えば、 3—クロ口過安息香酸、過酢酸等）、ォキソン（「ポ タシゥムパーォキシモノスルフェート」 の商品名、 以下、 ォキソンと略記す る。 ） 、 過マンガン酸カリウム、 クロム酸等） の存在下、 2 0〜 6 0 °Cの温 度で反応させることにより行なわれる。
一般式（n) 、 （m)、 (IV) 、 (V)、 (VI) 、 (νπ-ι) 、 (νπ-2) (vm) 、 (ix-i) 、 (rx-2) および （x) で示される化合物はそれ自体公知であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、 一般式 （m) で示される化合物のうち、 6—ホ /レミノレ一 1 ， 4一 ベンゾジォキサンは市販されている。
また、 一般式 （Π) で示される化合物として、 例えば、 一般式 （Π-1)
Figure imgf000049_0001
(式中、 Tは一 L一 （ポリスチレン樹脂） 、 C l〜 8アルキル基、 C 3〜 8 の単環式炭素環、 または C 3〜 8の単環式炭素環あるいは 5〜 7員の単環式 複素環によって置換された C 1 〜 8アルキル基を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わし、 Lは二価基を表わす。 ） や、 一般式 （Π-2)
Figure imgf000049_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物が挙 げられる。
本発明において、 Lが表わす二価基としては、 例えば、 メチレン基が挙げ られる。 また、 末端アミノ基ポリスチレン樹脂、 つまり NH 2— L— (ポリス チレン樹脂） としては、 例えば、 アミノメチルポリスチレン樹脂が挙げられ る。
一般式 （Π-1) および一般式 （Π-2) で示される化合物中、 例えば R bが
Figure imgf000050_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である化合物は、 以下 の反応工程式 ( 1 ) の方法によって製造することができる。
反応工程式 （ Ί )
Γ— N+≡C- (XVII)
(XIV)
Figure imgf000051_0001
HOOC-^B^-(R3)n (XVI)
Figure imgf000051_0002
反応工程式 （1 ) 中、 Uはハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。
反応工程式 （1 ) 中、 一般式 （χνπ) で示される化合物は、 市販されてい る力、 公知の方法または後記の実施例に記載の方法により製造することがで きる。 例えば、 巿販されているものとして、 ベンジルイソシアニド、 ブチル イソシァニド、 2—モルホリノェチルイソシァ二ド等がある。 本発明におけるその他の出発物質およぴ各試薬は、 それ自体公知である 、 または公知の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 溶 媒 （ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 メタノール、 テトラヒドロフ ラン、 トルエン、 酢酸/ トルエン等） で、 複数回洗浄することにより精製す ることができる。 また、 最終反応の生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧 下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用い た高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラム クロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することができ る。
[薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物の有効性は、 例えば、 以下の実験に よって証明された。
先述したように、 HI Vが CD 4陽性細胞上の受容体である CXCR 4、 あるいは CCR 5に結合することを阻害する化合物をスクリーニングする手 法としては、 直接 H I Vウィルスを用いるアツセィ系が考えられる。 し力 し、 H I Vウィルスを大量スクリーユングに使用することは、 その取り扱いの難 しさから実用的ではない。 一方、 マクロファージ指向性 （R 5) H I V- 1 と RANTES、 MI P— 1ひ、 MI P- 1 ]3が共に C C R 5に結合するこ と力 ら、 H I V側と RANTES、 M I P— 1 α、 MI Ρ_ 1 j3側双方の C CR 5結合部位、 並びに CCR 5側の RANTE S、 MI P— 1 α、 MI P 一 1 jSおよび H I V結合部位には、 何らかの共通する特徴があるものと予測 し得る。 したがって、 既存の抗 A I DS薬 （逆転写阻害剤やプロテアーゼ阻 害） と異なる作用機序である H I Vウィルスの細胞への吸着を阻害する化合 物を見出すため、 HI Vの代わりに CCR 5の内因性リガンドである RAN TES、 MI P— 1 、 MI P— 1 を用いたアツセィ系が利用可能である。 具体的には、 MI P— 1 ひと CCR 5の結合を阻害する化合物をスクリー ユングする系として、 例えば、 CCR 5は G蛋白共役 7回膜貫通型受容体で あることから、 MI P— 1 ひが CCR 5を介して誘導する C aイオンの、 一 過性上昇に対する効果を測定する系が実施可能である。 T細胞指向性 （X4) H I Vと、 SDF— 1が共に CXCR4に結合することから、 同様な考え方 が可能である。
[実験方法]
(1) ヒ ト CCR 5遺伝子の単離
ヒト胎盤 cDNAは、 Marathon cDNA amplification kit (Clontech) を用いて 作製した。 P C Rプライマーである hCCR5XbaI-Fl： 5'-AGCTAGTCTAGATCCG TTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3 ' (配列番号 1) および hCCR5XbaI-Rl： 5'- AGCTAGTCTAGAGTGC AC AACTCTGACTG GGTCACC A-31 (配列番号 2)は、 GenBankU54994の配列に基き設計した。
ヒト胎盤 cDNAを铸型として、 ExTaq (Takara) を用いて、 PCR反応 (9 5°Cで 2分→ [9 5°Cで 30秒、 60°Cで 45秒、 72度で 1分] X 3 5回） を行なった。 増幅した P CR産物を、 1 °/。ァガロースゲル電気泳動後、 QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN) を用いて精製し、制限酵素 Xbalで切断 した。 切断した断片を、 発現ベクター pEF-BOS-bsrに DNA Ligation Kit Ver.2 (Takara) をもちいて連結し、 大腸菌 DH5aに形質転換した。 このプラスミド PEF-BOS-bsr/hCCR5を調製し、 D N A配列を確認した。
(2) CHO細fl包の培養
CHO-dhfr (-)は、 Ham's F- 12 (ゥシ胎児血清 （10%) 、 ペニシリン （50U /m l) 、 ストレプトマイシン （S OmgZm l ) 含有） を用いて培養した。 また、 形質導入した細胞は、 上記にブラストサイジン （5mgZm l ) を添 加し培養した。
(3) CHO細胞への形質導入 D RIE-C reagent (Gibco BRL) を用いて、 プラスミド pEF-BOS-bsr/hCCR5 を CHO-dhfr (-)細胞に形質導入した。 48時間後、 5 m g Zm 1のプラストサ ィジンを含む培地に交換して選択を行ない、 安定過剰発現細胞を樹立した。
(4) M I P- 1 αによる C CR 5を介する C aイオン濃度の一過性上昇誘 導活性に対する阻害実験
樹立したヒト CCR 5安定過剰発現 CHO細胞 （CCR 5ZCHO細胞） を、 Ham'sF-12培地および FB S (1 0%) に懸濁し、 9 6穴プレートに 3.0 X 1 06細胞 穴となるように巻き込んだ。 3 7°Cで 1日培養した後、 培養上 清を除去して、 Ham's F-12培地 （Fura-2AM (5 μΜ) 、 Probenecid (2.5mM) および HE P E S (2 OmM ; ρ Η7·4) 含有） を 8 0 μ 1ノ穴添加し、遮光状 態で、 3 7 °Cで 1時間インキュベートした。 1 XHanksZHE P E S (2 0 mM； p H7.4)溶液で 2回洗浄した後、 同溶液を 1 00 ^ 1 穴添加した。 こ の Fura-2AMを取り込んだ C C R 5 C HO細胞に対して、試験化合物を添加 後 3分経過時に、 1 XHanksZH E PE S (20 mM； p H7.4) 溶液で希釈し た組み換えヒト M I P— 1ひ (PeproTech) を、 最終濃度 1 O nM添加した。 ヒト M I P— 1 αによって誘導される細胞内 C a 2+濃度の一過性上昇を、 9 6穴用 C a 2+検出器 （浜松ホトニタス） を用いて測定し、 試験化合物の阻害 率 （％) を以下の計算式により算出した。 阻害率 （％) = { (E c—E a) /E c } X I 00 E c : M I P— l aによる [C a] 2+—過性上昇の測定値
E a ：試験化合物を添加した時の M I P— 1 αによる [C a] 2+—過性上昇 の測定値
その結果、 本発明化合物は 1 0 //Mで 5 0%以上の阻害を示した。 例えば、 実施例 1 (1) の化合物は I C 5。値が 0.74 μ M、 実施例 5の化合物は 0.012 μ Mであった。 C C R 5指向性の H I V株に対して吸着阻害効果を有する化合物を見出す 系に関しては上述したが、 この系を用いて C C R 5あるいはそのリガンドの 作用を阻害する化合物も見出すことは当然可能である。 同様にして、 他のケ モカイン受容体とそのリガンドの作用を阻害する化合物を見出すことが可能 である。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。 産業上の利用可能'性
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 一般式 （I ) で示される本発明化 合物は、 ケモカイン zケモカイン受容体の作用を制御するので、 各種炎症性 疾患、 喘息、 ァトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 ァレルギ一疾患 （ァレルギ一性気 管支肺ァスペルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸症等） 、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 鼻炎、 結膜炎、 虚血再灌流傷害の 抑制、 多宪性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴う ショック、 糖尿病、 自己免疫疾患の治療、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 癌 転移予防、 後天性免疫不全症候群の予防および Zまたは治療に有用である。 一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 また はその水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経 口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） される力 \ または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件によって変動するので、 上 記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合 もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤、 および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 力プセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビエルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解捕助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリゥム、 タエ ン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691 号およぴ同第 3，095,355 号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所おょぴ T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。
R*と S*は、 絶対位置を表わさず相対位置のみを表わす。
参考例 1 ：樹脂 （2) の合成
へ /\ ノ CHO
χΖ ヽ ΝΗ2 · HCI ► X Ν
Η
樹脂 (1) 樹脂（2) アミノメチルポリスチレン樹脂 '塩酸塩 （樹脂 （1) ; Χはポリスチレン 樹脂を表わす。 ) (30.0 g ) (1%ジビュルベンゼン共重合体、 渡辺化学、 力 タ口グ番号 A00062) をジメチルホルムァミ ド （300ml) 、 10 %ジイソ プロピルェチルァミンージメチルホルムアミ ド溶液 (300m l ) およびジ メチノレホノレムァミ ド （ 300 m 1 ) で順次洗浄し、 ジメチノレホノレムァミ ド （ 2
00ml) に懸濁した。 懸濁液に、 ギ酸 （10.2ml) およびジイソプロピル力 ルポジィミ ド （42.3m 1 ) を、 氷冷下で加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶 液から樹脂をろ取し、 ジメチルホルムアミド （250m I X 3回） 、 ジクロ ロメタン （250m l X4回） 、 メタノール （ 250 m 1 X 2回） およびジ クロロメタン （250ml X 4回） で洗浄して、 樹脂 （2) を得た。
1 R (KBr) ： V 1682cm-1 0
参考例 2 ：樹脂 （3) の合成
/\ ^CHO ^ ^
N ► χΖ、Ν+Ξ(Τ
樹脂（2) 樹脂（3) 参考例 1で得た樹脂 （2) のジクロロメタン （300ml) 懸濁液に、 ト リエチルァミン （18.8ml) 、 四塩化炭素 （13.0ml) およびトリフエニルホ スフイン （35.4 g) を加え、 1時間加熱還流した。 反応溶液を室温で冷却後、 樹脂をろ取した。 樹脂を、 ジクロロメタン （250m l X 3回） 、 メタノー ル （ 250 m 1 X 1回） およびジクロロメタン （250ml X 2回） で洗浄 し、 減圧乾燥して、 樹脂 (3) (28.2 g) を得た。
I R (KBr) ： V 2147^-^ 参考例 3 ：化合物 （ 1 ) の合成
Figure imgf000059_0001
参考例 2で製造した樹月旨 （3) (0.5 g) のテトラヒドロ
ル （1 ： 1 ； 5m l) の懸濁液に、 N—ァリルォキシカルボ二ルー 4—ピぺ リ ドン （0.40 g) 、 n—プチノレァミン （0.21ml) および N— (t—プチ/レオ キシカルボニル)一 Lーチォプロリン （0.51 g) を加え、 65 °Cで 16時間撹 拌した。 反応溶液を室温で冷却し、 樹脂をろ取した。 得られた樹脂をテトラ ヒドロフラン (5m l X 2回) 、 メタノール (5m l X 2回) およびジク口 ロメタン （5ml X 2回） で洗浄して、 化合物 （1) を得た。 参考例 4 ：化合物 (2) の合成
Figure imgf000060_0001
参考例 3で製造した化合物 （1) のジクロロメタン （5m l ) 懸濁液に、 酢酸 （0.16m 1 ) 、 水素化トリプチルスズ （0.35m 1 ) およびテトラキストリ フエュルホスフィンパラジウム （0) 錯体 （50m g) を加え、 室温で 6時間 撹拌した。 反応溶液から樹脂をろ取し、 ジクロロメタン （5m I X 3回） 、 メタノール (5ml X 2回) 、 ジクロロメタン (5m l X 2回) およぴジメ チルホルムアミ ド （5m l X 3回） で洗浄して、 化合物 （2) を得た。 参考例 5 ：化合物 （3) の合成
Figure imgf000060_0002
参考例 4で製造した化合物 （ 2 ) のジメチルホルムアミド （5ml ) 懸濁 液に、 6—ホルミル一 1， 4—ベンゾジォキサン （0.21 g) 、 トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （0.28 g) および酢酸 （0.05m l) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応溶液から樹脂をろ取し、 ジメチルホルムアミ ド （5 m 1 X 2回) 、 ジクロロメタン (5 m l X 2回) 、 メタノール (5m l X 2 回） およびジクロロメタン （5ml X4回） で洗浄して、 化合物 （3) を得 た。 参考例 6 ：化合物 （4) の合成
· 2CH3COOH
Figure imgf000061_0001
参考例 5で製造した化合物 （3) を、 50%トリフルォロ酢酸ージクロ口 メタン （5ml) 溶液に懸濁し、 室温で 5分間撹拌した。 反応溶液をろ過し、 得られた樹脂を再度 50 %トリフルォロ酢酸ージクロロメタン溶液 （5ml) に懸濁し、 室温で 30分間撹拌した。 反応溶液からろ取した樹脂を、 ジクロ ロメタン （5ml X4回） 、 トルエン （5 m 1 X 4回） 、 1.25M酢酸一トルェ ン溶液 （5ml X I回） で洗浄して、 化合物 （4) を得た。 実施例 1 ：
(3 R) - 1一ブチル— 2, 5—ジォキソ一 3， 4— (2—チアプロパノ) 一 9— [ (1， 4一べンゾジォキサン一 6—ィル) メチル] — 1， 4, 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000062_0001
参考例 6で製造した化合物 （4) を 1.25M酢酸一トルエン溶液 （5m l ) に懸濁し、 90°Cで 24時間撹拌した。 反応溶液をろ過し、 得られた樹脂を クロロホルム一メタノール ( 1 ： 1 ； 5m 1 X 2回) で洗浄した。 ろ液と洗 浄液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシ ァ化学、 EL60D；クロロホルム：メタノ一ル= 40 : 1) で精製した。 得られ た残渣のメタノール溶液を、 1N塩酸で酸性にした後、 濃縮して、 以下の物 性値を有する標題化合物 (58mg) を得た。
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.93 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 4.88 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 10.2Hz, 1 H， 4.27 (s, 4 H), 4.17 (s, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.70 - 3.45 (m, 4 H), 3.30 - 3.05 (m, 3 H), 2.51 (m, 1 H), 2.40 - 2.15 (m, 3 H, 1.80 - 1.25 (m， 4 H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3 H。 実施例 1 (1) ：
(3 R) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソ一3, 4— (2—チアプロパノ） 一 9— [ (4—フエノキシフエニル） メチル] —1， 4， 9ートリアザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000063_0001
参考例 2で製造した樹脂 （3) 、 N—ァリルォキシカルボュルー 4—ピぺ リ ドン、 n—ブチルァミン、 N— （ t一プチルォキシカルポニル） 一 L—チ ォプロリン、 および 4一フエノキシベンズアルデヒドを用いて、 参考例 3→ 参考例 4→参考例 5→参考例 6→実施例 1と同様の操作をし、 以下の物性値 を有する標題化合物を得た。
T LC ： R f 0.64 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.54 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H, 7.19 (m, 1 H), 7.12 - 6.98 (m, 4
H)， 4.89 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.55 (dd， J = 9.2, 6.6 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 10.4 Hz, 1
H , 4.33 (s, 2BQ, 4.11 (m, 1 H), 3.70 - 3.35 (m, 4 H), 3.28 - 3.08 (m， 3 H), 2.49 (m, 1
H), 2.40 - 2.18 (m, 3 H), 1.75 - 1.45 (m， 1 H), 1.45 - 1.25 (m, 3 H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz,
3H)0 実施例 2 ：
(3 S) - 1 - (2—メチルプロピル） —2, 5—ジォキソー 3, 4—プロ パノー 9一 （2—フエュルェチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·酢酸塩
Figure imgf000063_0002
参考例 2で製造した樹脂 （3) (20 Omg) のテトラヒドロフラン （1 ml) とメタノー/レ （1ml) の懸濁液に、 室温で N— (2—フエ二ルェチ ル） 一 4一ピぺリ ドン （ 252 m g ) 、 ィソブチルァミン （0.123m 1 ) およ ぴ N— ( t—ブチルォキシカルボニル） — L—プロリン （267mg) を加 えた。 反応混合物を 65 °Cで 20時間撹拌した。 反応溶液を室温で冷却し、 樹脂をろ取した。 得られた樹脂をテトラヒドロフラン （3m l X 4回） およ び塩化メチレン （3ml X 5回） で洗浄し、 乾燥して、 樹脂 （384mg) を得 た。 得られた樹脂 （146m g ) を 50 %トリフルォロ酢酸一塩化メチレン溶液 (2m l) に懸濁させ、 室温で 30分撹拌した。 反応溶液をろ過し、 塩化メ チレン （2m 1 X 4回） 、 メタノール （2m 1 X 4回） 、 および塩化メチレ ン （2ml X 4回） で洗浄した。 得られた樹脂を 1.25M酢酸一トルエン溶液 (2m l) に懸濁した。 反応混合物を 90 で 20時間撹拌した。 反応混合 物をろ過し、 トルエン (2m 1 X 3回) およびメタノール (2m l X 4回) で洗浄した。 ろ液を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （7mg) を 得た。
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40 - 7.15 (m, 5 H), 4.37 (m, 1 H), 3.80 - 3.40 (m, 5 H), 3.20 (m， 1 H), 3.10 - 2.80 (m， 5 H), 2.63 (m, 1 H), 2.50 - 2.20 (m, 4 H), 2.15 - 1.75 (m, 5 H), 1.98 (s, 3 H, 0.94 (d， J = 7.0 Hz, 3 H, 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H)。 実施例 2 (1) 〜2 (64) ：
参考例 2で製造した樹脂 （3) 、 相当する 4_ピペリ ドン誘導体、 相当す るァミン誘導体および相当するアミノ酸誘導体を用いて、 実施例 2と同様の 操作をし、 以下の表 1A— 1〜1A— 7に示す本発明化合物を得た。 また、 それらの化合物名おょぴ物性値を、 以下の表 1 B— 1〜1 B— 7に示した。 本明細書の表に記載する高速液体クロマトグラフィー （HPLC) の測定 条件を以下に示した。
[条件 A]
使用したカラム： YMC-PackFL-ODS、 50x4.6mmI.D.、 S-5um、 120A、 使用した流速： lmLZm i n、
使用した溶媒、
A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、
B液：メタノール。
測定開始後 2分間は A液と B液の混合比を 90/10に固定した。 その後 20分間で A液と B液の混合比を 2 OZ 80に直線的に変えた。 その後 5分 間 Α液と Β液の混合比を 20ノ 80に固定した。 その後 1分間で A液と B液 の混合比を 90/10に直線的に変えた。
[条件 B]
使用したカラム： YMC-PackFL-ODS、 50x4.6mmLD.、 S-5ums 120A、 使用しに流; ®： 1 mL/ m i η、
使用した溶媒、
A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、
B液：メタノール。
測定開始後 1分間は A液と B液の混合比を 90/10に固定した。 その後 16分間で A液と B液の混合比を 10Z 90に直線的に変えた。 その後 1分 間 Α液と Β液の混合比を 10/90に固定した。 その後 1分間で A液と B液 の混合比を 9 OZ10に直線的に変えた。
[条件 ]
使用したカラム： YMC-PackFL-ODS、 50x4.6mmI.D.、 S-5um、 120A、 使用した流速： lmLZm i n、
使用した溶媒、
A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、 B液：メタノール。
測定開始時 A液と B液の混合比を 90 / 10にした。 その後 16分間で A 液と B液の混合比を 10 90に直線的に変えた。 その後 0. 5分間 A液と B液の混合比を 10Z90に固定した。その後 0.5分間で A液と B液の混合比 を 90 / 10に直線的に変えた。
[条件 D]
使用したカラム： YMC-PackFL-ODS、 50 x4.6mmI.D., S-5um、 120A、 使用した流速： 3 m L/m i n、
使用した溶媒、
A液： 0.1 %トリフルォ口酢酸水溶液、
B液：メタノール。
測定開始時 A液と B液の混合比を 90/10にした。 その後 5分間で A液 と B液の混合比を 1 OZ 90に直線的に変えた。その後 0.5分間 A液と B液の 混合比を 1 OZ90に固定した。 その後 0. 1分間で A液と B液の混合比を 90/10に直線的に変えた。
[条件 E]
使用したカラム： Xterra™ MS C185 um、 4.6 x 50mm LD.、
使用した流速： 3 m LZm i n、
使用した溶媒、
A液： 0.1 %トリフルォ口酢酸水溶液、
B液： 0.1%トリフルォロ酢酸一ァセトニトリノレ溶液。
測定開始後 0.5分間は A液と B液の混合比を 95/5に固定した。 その後 2.5分間で A液と B液の混合比を 0Z100に直線的に変えた。 その後 0.5分 間 A液と B液の混合比を OZl 00に固定した。 その後 0.01分間で A液と B 液の混合比を 95 Z 5に直線的に変えた。 表 1 A—
Figure imgf000067_0001
表 1 A— 2
Figure imgf000068_0001
表 1 A—3
Figure imgf000069_0001
表 1 A— 4
Figure imgf000070_0001
表 1 A— 5
Figure imgf000071_0001
表 1 A— 6
Figure imgf000072_0001
表 1 A— 7
Figure imgf000073_0001
表 IB—
Figure imgf000074_0001
表 1 B— 2
Ηドしし 狩 [^間
化合物名 Mass条件 Massァータ 番号 条件 (分）
1— (2—テトラヒドロフラニルメチル）
-2, 5—ジォキソ一 3, 4—プロパノ
(11) Ε .01
一 9一 (2—フ ニノレエチル)一"！ 4 ESI (Pos, 20 V) 3 412 (M + H)+ 9—トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1一 (2- (3一^ンドール)ェチル）一
2, 5—ジォキソ一3, 4—プロパノー
(12) 24
9一 (2—フ ニノレエチノレ)一 1 9 Ε ESI (Pos, 20 V) 3. 471 (M + H)+ —トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1一べンジルー 2, 5—ジォキソー 3,
4—プロパノ一 9— (2—フエニルェチ
(13) Ε 16
ノレ )一 1 9—トリァザスピロ「5 51 ESI (Pos, 20 V) 3. 418 (M + H)+ ゥンデカン
1ー（2, 2—ジフエ二ルェチル）一 2,
5—ジォキソ一 3, 4—プロパノー 9—
(14) Ε ESI (Pos, 20 V) 3.4
(2—フエニルェチル )一1 4 9—ト 508 (M + H + リアザスピロ [5· 5]ゥンデカン
1一（2—フエ二ルェチル）一 2, 5- ジォキソ一3, 4—プロパノ一 9— (2
(15) Ε ESI (Pos, 20 V) 3.22
—マ; ニノレエチノレ)一 1 9—ドリア 432 (M + H)+ ザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1一プロピノレー 2, 5—ジ才キソ一 3,
4—プロパノ一 9— (2—フエニルェチ
(16) ノレ )— 1 A 9—ト"ァ ス ロ「5 51 Ε ESI (Pos, 20 V) 3.02 370 (M + H)+
J
ゥンデカン
1一（1一べンジル一 3—ピロリジニ
ル）一 2, 5—ジォキソ一 3, 4—プロ
(17) パノ一 9一（2—フエュルェチル）一 Ε ESI (Pos, 20 V) 2.97 487 (M + H)+ 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ
カン
1— ( 2—フラニルメチル）一 2, 5—ジ
ォキソ一3, 4—プロパノ一 9一（3—
(18) Ε ESI (Pos, 20 V) 3.13
フエュルプ口ピル）一 1, 4, 9— ァ 422 (M + H)+ ザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1— (2—テトラヒドロフラニルメチル）
一 2, 5—ジォキソ一 3, 4—プロパノ
(19) — 9一（ 3—フエニルプ口ピル）一 1 , Ε ESI (Pos, 20 V) 3.07 426 (M + H)+ 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力
ン
1- (2— (3—インド ル)ェチル）一
2, 5—ジォキソ一3, 4—プロパノー
(20) Ε ESI (Pos, 20 V) 3.29
9— (3—フエニルプロピル）一1, 4, 485 (M + H + 9—トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 表 1 B— 3
Figure imgf000076_0001
表 1 B— 4 実施例 HPLC 保持時間
化合物名 Mass条件 Massデータ 番号 条件 (分）
1一（2—フエュルェチル）一 2， 5—
ン ン一 ΰ, 4一フ ヽノ一 y一 (.4
2(31) E ESI (Pos, 20 V) 3.34
一フエニルプチル）一 1， 4， 9一トリァ 460 (M + H)+ ザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1—プロピノレー 2， 5—ジォキソ一 3,
4―ノロノヽノ― y (,4―ノエ一ノレノ
2(32) ~ E ESI (Pos, 20 V) 3.17
ル）ー1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] 398 (M + H)+ ゥンデカン
1ー（1—ベンジルー 3—ピロリジニ
ル）ー2， 5—ジォキソー 3， 4一プロ
2(33) パノー 9— (4一フエエルプチル） - E ESI (Pos, 20 V) 3.09 515 (M + H)+ 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ
カン
1— (2—フラ-ルメチル）一 2， 5—ジ
ヤノ 0， ノ Ι ヽノ y
2(34) E ESI (Pos, 20 V) 3.02
ル一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] 380 (M + H)+ ゥンデカン
1- (2—テトラヒドロフラニノレメチノレ）
一 , 0一 -^c 一 , 一ノ ΐ2 ヽノ
2(35) E ESI (Pos, 20 V) 2.91
一 9一フエ二ルー 1， 4, 9一トリァザス 384 (M + H)+ ピロ [5· 5]ゥンデカン
1— (2- (3—インドール)ェチノレ）一
λ, 5ーン ノ一 4一 7ロノ、ノー
2(36) E ESI (Pos, 20 V) 3.18
9一フエ二ノレ一 1， 4, 9—トリァザスピ 443 (M + I¾+ 口 [5. 5]ゥンデカン
1一べンジル一2， 5—ジォキソー 3,
2(37) 4—プロパノ一 9一フエニノレー 1， 4, E ESI (Pos, 20 V) 3.13 390 ( + ED+ 9一トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1一（2， 2—ジフエニルェチル）一 2，
o一 刁ヤノ一 o， t一ノ w ヽノ一 y一
2(38) E
フエ二レ一 1, 4， 9—トリァザスピロ ESI (Pos, 20 V) 3.42 480 (M + H)+ [5. 5]ゥンデカン
1— (2—フエ二ルェチノレ）一 2， 5- ジォキソ一 3, 4—プロパノー 9—フエ
(39) E ESI (Pos, 20 V) 3.18
ニル一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 404 (M + H)+ 5]ゥンデカン
1一プロピノレー 2， 5—ジォキソー 3，
(40) 4—プロ ノ一 9—フエニノレー 1， 4, E ESI (Pos, 20 V) 2.92 342 (M + H)+ 9—トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 表 1 B— 5 実施例 HPLC
化合物名 Mass条件 保持時間
Massデータ 番号 条件 (分）
1- (2—テトラヒドロフラニノレメチノレ）
一 2, 5—ジォキソー 3 4—プロパノ
し丄 ( os., 4リ
2 (41) 一 9 5—フエ二ルペンチル）一 1' C 13.3 454 (M + H)+ 4, 9一トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力 V)
ン
1- (2— (3—インドール)ェチル）一
2, 5—ン才キン一 3 4ーフ ヽノー
2 (42) E ESI (Pos, 20 V) 3.48
9— (5—フエ二ルペンチル）一 1 4, 513 (M + H + 9—トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1一ペンジノレー 2 5—ジォキソ一 3
4一プロノ ノ一9— (5—フエ二ノレペン
2 (43) E ESI (Pos, 20 V) 3.42
チル）一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 460 (Μ + Ι¾+ 5]ゥンデカン
1— (2, 2—ジフエニノレエチル）一 2
o—ン才 ノ一 3 4—ブロ ノー 9— AFCI (ros.3 4U 550 M + ¥S +,
2 (44) B 17.0
(5—フエエルペンチル）一 1, 4 9- V) 400, 293, 181 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1 2—フエニルェチノレ）一 2 5- ン; Γキソー 3 4—ブロノヽノー 9— (5
2(45) E ESI (Pos, 20 V) 3.47
—フエ二ルペンチル）一1, 4 9—トリ 474 (M + H)+ ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1一プロピノレ一 2, 5—ジォキソ一 3
4一プロノヽノー 9— (5—フエ二ノレヘン
2 (46) E ESI (Pos, 20 V) 3.3
チノレ）一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 412 ( + H + 5]ゥンデカン
1 1—べンジルー 3—ピロリジニ
ル）一 2 5—ジォキソー 3, 4—プロ APCI (Pos., 4八0 529 ( + H)+,
2 (47) パノ一 9一（5—フエ二ルペンチノレ）一 B 13.9
1 4 9—トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ V) 464, 370, 220 カン
1- (2—テトラヒドロフラニルメチル)
—2 5—ジ才キソ一 3 4一プロパノ
2 (48) 一 9一（6—フエエルへキシル）一1 E ESI (Pos., 20 V) 3.38 468 (M + H + 4 9一トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力
ン
1一（2—（3—インドール)ェチル） - 2 5—ジォキソー 3, 4—プロパノー
2(49) E ESI (Pos., 20 V) 3.55
9一（6—フエニルへキシル）ー1 4 527 (M + H + 9一トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1一べンジノレ一 2 5—ジォキソー 3,
4—プロパノ一 9一（6—フエ二ノレへキ APCI (Pos., 40 474 (M + H +, (50) B 16.5
シル）一 1, 4 9一トリァザスピロ [5. V) 310, 201 5]ゥンデカン 表 I B— 6 実施例 HPLC 時間
化合物名 Mass条件 保持 Massデータ 番号 条件 (分）
1ー（2, 2—ジフエエルェチル）一2，
5—ジォキソ一3, 4—プロパノ一 9—
2(51) E ESI (Pos., 20 V) 3.7
(6―フエニルへキシル）一 1， 4， 9- 564 (M + H)+ トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1一（2—フエ-ルェチル）一 2， 5- ジォキソ一 3， 4一プロパノー 9— (6 APCI Pos., 40
2(52) B
一フエ二ルへキシル)一 1 , 4, 9一トリ 16.9 488 (M + H) ,
V) 324, 217 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1一プロピノレ一 2， 5—ジォキソー 3,
4一プロパノ一 9— (6—フエニルへキ APCI (Pos., 40
2(53) C 14.0 426 (M + H) , シル）ー1， 4, 9一トリァザスピロ [5. V) 262 5]ゥンデカン
1— (1一^ iンジル一3—ピロリジ- ノレ）一 2， 5—ジォキソ一3， 4一プロ
2(54) パノ一 9一（6—フエニルへキシル） - E ESI (Pos., 20 V) 3.3 543 (M + H)+ 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ
カン
1一（2—フラニルメチル）一2， 5—ジ
ォキソー3， 4一プロパノー 9—メチル
2(55) E ESI (Pos., 20 V) 2.72
-1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5]ゥン 318 (M + H)+ デカン
1一（2—テトラヒドロブラニルメチル）
一 2, 5—ジォキソ一 3, 4—プロパノ
2(56) E ESI (Pos., 20 V) 2.59
一 9—メチルー 1， 4， 9ートリアザスピ 322 (M + H)+ 口 L5. 5]ゥンデカン
1— (2— (3—インドール)ェチル）一
2， 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノー
2(57) E ESI (Pos., 20 V) 2.96
9ーメチルー 1， 4, 9—トリァザスピロ 381 (M + H)+ [5. 5]ゥンデカン
1—ペンジノレー 2， 5—ジォキソー 3,
2(58) 4一プロパノー 9一メチル一1, 4， 9 E ESI (Pos., 20 V) 2.87 328 (M + H + —トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン
1ー（2， 2—ジフエニノレエチノレ）一 2，
5—ジォキソー3， 4—プロパノー 9—
2(59) E ESI (Pos., 20 V) 3.16
メチル一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 418 (M + H)+ 5]ゥンデカン
1— (2—フエニルェチル）一2, 5—
ジォキソー 3, 4—プロパノー 9—メチ
2(60) E ESI (Pos., 20 V) 2.94
ルー 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] 342 (M + H)+ ゥンデカン 表 1 B— 7
Figure imgf000080_0002
参考例 7 ：
1一べンジル一4— [N—プチル一 N— (1 t—ブトキシカルボエルァミ ノ） シク口ペンチルカルボエル] アミノ一4 [ (2—モルホリノエチル) ァミノ] カルボュルピペリジン
Figure imgf000080_0001
(t—プトキシカルボニルァミノ） シクロペンタンカルボン酸 (2. O g) 、 1—ベンジルピペリ ドン （1. 6ml) および n—ブチルァミン （1. lml) のメタノール （70ml) 溶液に、 2—モルホリノエチルイソシァ ニド （1. 2ml) を加え、 60°Cで一晩撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 酢 酸ェチルで希釈した。 希釈液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体 を t—ブチルメチルエーテルで洗浄し、 標題の粗生成物 （2. 03 g) をろ 取した。 これは精製することなく次の反応に用いた。 実施例 3 ：
1—プチルー 2， 5—ジォキソ一3, 3—プタノー 9一^ ンジルー 1， 4， 9 -トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000081_0001
参考例 7で製造した化合物 （1. 56 g) のジクロロメタン （5ml) 溶 液に、 0°Cでトリフルォロ酢酸 （5m l) を加えた。 混合溶液を 15分間撹 拌し、 さらに室温で一晩撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 撹拌後、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体を t一プチルメチルエーテルで洗浄し、 ろ取して以下の物性値を有する標題化合物 (674mg) を得た。
TLC： 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.34-7.27 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 2.86-2.84 (m, 4H), 2.30-2.11 (m, 4H), 1.88-1.70 (m, 8H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 4 ：
1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3, 3—ブタノ一1, 4， 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000082_0001
実施例 3で製造した化合物 （674mg) のエタノール （18m l ) 溶液 に、 アルゴン雰囲気下、 20%水酸化パラジウム炭素 （135mg) を加え た。 混合物を水素雰囲気下、 45 °Cで一晩撹拌した。 反応混合物を放冷後、 アルゴン置換し、 セライト （登録商標） ろ過した。 ろ液に 4N塩酸 Z酢酸ェ チル （1m l ) を加え、 濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物 （56 9mg) を得た。
TLC： 0.60 ( t—プタノール：酢酸：水 = 4 : 2 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 3.83-3.73 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 4H), 2.38-2.22 (m, 4H), 2.13-2.08 (m， 2H), 1.85 -1.72 (m, 6H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H .0 実施例 5 ：
1—ブチルー 2, 5—ジォキソ一 3， 3—ブタノ一9— [4— (4—メチノレ カノレバモイ/レフエノキシ） ベンジノレ] - 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩 18 一 6 ' 'τ—
Figure imgf000083_0001
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8Z80T0/Z00Zdf/X3d I8SS£0請 OAV トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 ••5.0 g ■カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） ••0.2 g ■ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） •■0.1 g '微結晶セルロース •4.7 g 製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20m gの活 性成分を含有するアンプル 1 00本を得た。
- (3 R) 一 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3， 4— (2—チアプロパノ） - 9 - [ ( 1， 4一べンゾジォキサン一 6—ィル) メチル] 一 1， 4， 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩 …… 2.0 g 'マンニトール …… 20 g •蒸留水 500m 1

Claims

一般式 （ I ) 請 [式中、 R1は、 (1)水素原子、 の (2) C 1〜18アルキル基、 (3) C 2〜 18アルケニル基、 囲 (4) C 2〜 18アルキュル基、 (5)— COR6、 (6)— CONR7R8、 (7)— COOR9、 (8)— SO2R10、 (9)— COCOOR11 (10)— CONR12COR13、 (11) Cy c 1、 または (12) (a)ハロゲン原子、 （b)— CONR7R8、 （c)— COOR9、 （d)— OR14、 (e) — SR15、 （り—NR16R17、（g)_NR18COR19、 (h)- S O 2NR 20 R 2 \ (i)一 OCOR22、 ①ー NR23S02R24、 （k)— NR25COOR26、 （1)— NR 27CONR28R29、 （m)Cy c l、（n)ケト基および (o)—N (S02R24) 2か ら任意に選択される 1〜 5個の基によって置換された、 C 1〜18アルキル 基、 C2〜l 8アルケニル基または C 2〜18アルキュル基を表わし、 R6〜！ 9、 RU〜R21、 R23、 R25および R27〜R29はそれぞれ独立して、(1)水素原子、 (2) C 1〜8アルキル基、 (3) C 2〜8アルケ-ル基、 (4) C 2〜8アルキニル基、 (5) Cy c 1、 または (6)(a)Cy c 1、 （b)ハロゲン原子、 （c)一 OR3。、 （d)—SR31、 (e)-NR32R3 3、 （り—COOR34、 （g)_CONR35R36、 （h)—NR37COR38、 （i)_NR 39S02R40および G)— N (S02R40) 2から任意に選択される 1〜 5個の 基によって置換された、 C l~8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 また は C 2〜 8アルキ-ル基を表わすか、 R7と R8、 R20と R21、 R28と R29は一緒になつて、 各々（1)C 2〜6アル キレン基、 （2)— （C 2〜6アルキレン基） 一 O— （C 2〜6アルキレン基） ―、 (3)- (C 2〜6アルキレン基） 一 S— (C 2〜6アルキレン基） 一、 ま たは (4)_ (C2〜6アルキレン基） 一 NR195— (C2〜6アルキレン基） ― を表わし、 R195は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエュル基、 またはフエエル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 R10 R22、 R 24および R 26はそれぞれ独立して、 (1) C 1〜8アルキル基、 (2) C 2〜8アルケニル基、 (3)C 2〜 8アルキニル基、 (4) C y c 1、 または (5) (a)Cy c 1、 （b)ハロゲン原子、 （c)— OR3。、 （d)— SR31、 (e)-NR32R3 3、 （り一 COOR34、 （g)— CONR35R36、 （h)— NR37COR38、 （i)一 NR 39S02R40およぴ①一 N (S02R40) 2から任意に選択される 1〜5個の 基によって置換された、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 また は C 2〜 8アルキニル基を表わし、 R 3。〜： 37および R 39は、 それぞれ独立して、 水素原子、 Cl〜8アルキル 基、 Cy c l、 または Cy c 1によって置換された C 1〜8アルキル基を表 わすか、 R35と R36は—緒になって、 ひ） c 2〜6アルキレン基、 （2)— （C2〜6アル キレン基） 一 O— (C2〜6アルキレン基） 一、 （3)— （C2〜6アルキレン 基） 一S— （C 2〜6アルキレン基） 一、 または (4)— (C2〜6アルキレン 基） 一 NR196— （C2〜6アルキレン基） 一を表わし、 R196は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 R38および R4Gはそれぞれ独立して、 C l〜8アルキル基、 Cy c l、 また は Cy c 1によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 Cy c lは、 C 3〜15の単環炭素環、 あるいは二環、 三環式の縮合あるい はスピロ炭素環、 または 1〜4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および Z または 1〜 3個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環複素環、 あるいは二環、 三環式の縮合あるいはスピロ複素環を表わし、 Cy c 1は 1〜5個の R51によって置換されていてもよく、 R 51は、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜8アルケュル基、
(3)C 2— 8アルキニル基、
(4)ハロゲン原子、
(5) -トロ基、
(6)トリフルォロメチル基、
(7)トリフルォロメトキシ基、
(8)シァノ基、
(9)ケト基、 (10〕 C y c 2
(11) — OR52、
(12) SR53、
(13〕 NR54R55、
(14) — COOR56、
(15) CONR57R58、
(16)ノ NR59COR60、
(17) — S02NR61R62、
(18) — OCOR63、
(19) — NR64S02R65、
、 u —— N丄、T Ώ J 6 6し Π ΠJ R 6 7ヽ
(21) — NR68CONR69R70、
(22) — B (OR71) 2、
(23) — S02R72、
(24) -N (S02R72) 2、 または
(25)(a)ハロゲン原子、 （b)Cy c 2、 （c)—OR52、 （d)— SR53、 （e)_NR54 R55、 （f)—COOR56、 （g)—CONR57R58、 （h)_N R 59 C O R 60、 （i)— S02NR61R62、 ①ー OCOR63、 （k)— NR64SO2R65、 (1)-NR66C OOR67、 （m)—NR68CONR69R70、 （n)— B (OR71) 2、 （o)_S02R 72、 (p)-N (S02R72) 2および (q)ケト基から任意に選択される 1 5個の 基によって置換された、 C l 8アルキル基、 C 2 8アルケュル基、 また は C 2 8アルキニル基を表わし、
R52 R62、 R64、 R 66および R 68 R 71はそれぞれ独立して、 （1)水素原 子、 （2)C 1 8アルキル基、 （3)C 2 8アルケニル基、 （4)C 2 8アルキニ ル基、 （5)Cy c 2、 または (6)Cy c 2 OR73 COOR74、 または NR 75 R 76によって置換された C 1 8アルキノレ基、 C 2 8アルケニル基、 または C 2〜 8アルキニル基を表わすか、
R57と R58、 R61と R62、 R69と R70は一緒になつて、 （1)C2〜6アルキ レン基、 （2)— （C2〜6アルキレン基） 一 O— （C2〜6アルキレン基） 一、 (3)- (C2〜6アルキレン基） 一 S— （C 2〜6アルキレン基） 一、 または (4)_ (C2〜6アルキレン基） 一 NR197— （C2〜6アルキレン基） 一を表 わし、
R197は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R63、 R65、 R67および R72はそれぞれ独立して、（1)C 1〜8アルキル基、 (2)C 2〜 8アルケニル基、 （3)C 2〜 8アルキ-ル基、 (4)C y c 2、 または (5) Cy c 2、 一OR73、 _COOR74、 または一 NR75R76によって置換され た C I〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 または C 2〜 8アルキニル 基を表わし、
R 73〜R 76はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 Cy c 2、 または Cy c 2によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cy c 2は Cy c 1と同じ意味を表わし、 Cy c 2は 1〜 5個の R 77によつ て置換されていてもよく、
R77は、
(1)C 1〜8アルキル基、
(2)ノヽロゲン原子、
(3)ュトロ基、
(4)トリフノレオロメチノレ基、
(5)トリフルォロメ トキシ基、
(6)シァノ基、
(7)— OR 78、
(8)— NR79R80、 (9)— COOR81、
(10)— SR82、
(11)— CONR83R84、
(12) C 2〜8アルケニル基、
(13) C 2〜 8アルキニル基、
(14)ケト基、
(15) C y c 6、
(16)—NR161COR162、
(17) -S02NR163R164 N
(18)—OCOR165、
(19)— NR166 SO2R167、
(20)— NR168COOR169、
(21) -NR170CONR171R172 N
(22)—S02R173、
(23)— N (S02R167) 2、 または
(24)(a)ハロゲン原子、 （b)— OR78、 （c)— NR79R8。、 （d)— COOR81、 （e) — SR82、 （f)— CONR83R84、 （g)ケト基、 （h)Cy c 6、 （i)— NR161CO R162、 （j)— S02NR163R164、 （k)一 OCOR165、 (1)-NR 166 S O 2 R 1 67、 （m)—NR168COOR169、 （n)—NR 170 C ONR 171 R 172、 （o)_ S〇 2R173および (p)_N (S02R167) 2から任意に選択される基によって置換 された、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 または C 2〜8アル キニル基を表わし、
R 78〜R 84、 R 161〜R 164、 r166、 R 168および R 17。〜Rl72はそれぞれ 独立して、 （a)水素原子、 （b)C 1〜 8アルキル基、 （C)C 2〜 8アルケニル基、 (d)C 2〜8ァノレキニル基、 （e)Cy c 6、 （f)Cy c 6、 一 OR174、 一COO R175、 一 NR176R177、 または一CONR178R179によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 または C 2〜8アルキニル基を 表わすか、
R83と R84、 R163と R164、 R171と R172は一緒になつて、 （1)。2〜6ァ ルキレン基、 （2)— （C 2〜6アルキレン基） 一 O— (C 2〜6アルキレン基） ―、 （3)— （C2〜6アルキレン基） 一 S— （C 2〜6アルキレン基） 一、 ま たは (4)一 （C2〜6アルキレン基） 一 NR198— (C 2〜6アルキレン基） 一 を表わし、
R198は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエエル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R165、 R167、 R169および R 173はそれぞれ独立して、 （a)C l〜8アルキ ル基、 （b)C 2〜8アルケニル基、 （c)C 2~8アルキュル基、 （d)Cy c 6、 ま たは (e)Cy c 6、 一 OR174、 一 COOR175、 一 NR176R177、 または一
CONR178R179によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ ニル基、 または C 2〜8アルキニル基を表わし、
R174〜R177はそれぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C 1〜8アルキル基、 (3)
Cy c 6、 または (4)Cy c 6によって置換された C 1〜8アルキル基を表わ すか、
R178と R179は一緒になつて、 （1)C 2〜6アルキレン基、 （2)— （〇2〜6ァ ルキレン基） 一 O— (C 2〜6アルキレン基） 一、 （3)— (C 2〜6アルキレ ン基） 一 S— (C2〜6アルキレン基） 一、 または (4)— (C 2~6アルキレ ン基） 一 NR199— (C2〜6アルキレン基） 一を表わし、
R199は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cy c 6は、 C 3〜8の単環式炭素環または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素 環を表わし、 Cy c 6は 1〜5個の R18。によって置換されていてもよく、 R180は、
(1) C 1~8アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)ニトロ基、
(4)トリフルォロメチル基、
(5)トリフルォロメトキシ基、
(6)シァノ基、
(7)— OR 18
(8)— NR182R183、
(9)— COOR184、
(10)— SR185、 または
(11)一 CONR186R187を表わし
R 18ェ〜尺 187はそれぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C 1〜8アルキル基、（3) フエニル基、 または (4)フエ-ル基によって置換された C 1〜8アルキル基を 表わすか、
R 182と R l 83、 R 186と R187は一緒になつて、 ） C 2〜 6アルキレン基、
(2)— (C2〜6アルキレン基） 一 0_ (C2〜6アルキレン基） 一、 （3)_ (C 2〜6アルキレン基） 一S— (C2〜6アルキレン基） 一、 または (4)_ (C 2〜6アルキレン基） 一 NR 200— (C2〜6アルキレン基） 一を表わし、 R2。。は、 水素原子、 Cl〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエ-ル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 は、 A環と B環が （i) 共有原子 2個で結合する縮合二環、
Figure imgf000092_0001
または （ii) スピロ結合するスピロ環を表わし、
A環は （i) C5、 6の飽和あるいは一部飽和の炭素環、 または （ii) 窒素原子、 酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含有する 5 または 6員の飽和あるいは一部飽和の複素環を表わし、
B環は （i) C4〜 7の飽和あるいは一部飽和の炭素環、 または （ii) 窒素原子、 酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含有する 4 〜 7員の飽和あるいは一部飽和の複素環を表わし、
R2は、
(1)ケト基、
(2)チオケト基、
(3) C 1〜8アルキル基、
(4) C 2〜 8アルケニル基、
(5)C 2〜 8アルキ-ル基、
(6)— OR 90、
(7) Cy c 3、 または
(8) (a)ハロゲン原子、 （b)— OR9。、 （c)— SR91、 （d)— NR92R93、 （e)— CO OR94、 （f)— CONR95R96、 (g)-NR97COR98 s (h)— S O 2NR 99 R 1 ° (i)-OCOR10\ ①ー NR102SO2R103、 （k)— NR 104 C O O R 105、 (1)—NR106CONR107R108、 (m)Cy c 3、（n)ケト基および (o)— N (SO 2R103) 2から任意に選択された基によって置換された、 C l〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキ-ル基を表わし、
R90〜R100、 R102、 R104および R106〜R108はそれぞれ独立して、 （1) 水素原子、 （2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 2〜 8アルケニル基、 （4)C 2〜 8ァ ルキニル基、 （5)Cy c 3、 または (6)Cy c 3によって置換された C 1〜8ァ ルキル基、 C 2〜 8アルケュル基、 または C 2〜 8アルキュル基を表わす力 R95と R96、 R99と R100、 R107と R108は一緒になって、（1)〇2〜6ァノレ キレン基、 （2)— （C 2〜6アルキレン基） 一 O— （C2〜6アルキレン基） ―、 (3)- (C2〜6アルキレン基） 一 S— (C 2〜6アルキレン基） 一、 ま たは (4)一 （C 2〜6アルキレン基） 一 NR 202— (C2〜6アルキレン基） 一 を表わし、
R2°2は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R101、 R 103および R 105はそれぞれ独立して、 （1)C 1〜8アルキル基、 （2) C 2〜 8アルケニル基、 （3) C 2〜 8アルキニル基、 または (4) C y c 3または Cy c 3によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケュル基、 または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
Cy c 3は Cy c 1と同じ意味を表わし、 Cy c 3は 1〜 5個の R 109によつ て置換されていてもよく、
R1C)9は R51と同じ意味を表わし、
R3は、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜 8アルケニル基、
(3) C 2— 8アルキニル基、
(4)_COOR120、
(5)— CONRi21R122、
(6) Cy c 4、
(7) _OR123、
(8)— COR 13
(9)一 S02R133、 または
(10)(a)ハロゲン原子、 （b)シァノ基、 （c)Cy c 4、 （d)—COOR120、 (e)-C ONR121R122、 （り—OR123、 （g)—SR124、（h)— NR125R126、 (i)一 N R127COR128、 （j)— SO2NR129R130、 （k)— OCOR131、 (l)-NR13 2S〇2R133、 （m)_NR134COOR135、 (n)-NR 136 C ON R 137 R 138 および (o)ケト基から任意に選択される基によって置換された、 C l〜8アル キル基、 C 2〜8アルケニル基、 または C 2〜8アルキ-ル基を表わし、 R1 20〜R130、 R132、 R1 34、 および R l 36〜R l 38はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、 （2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 2〜 8ァルケ-ル基、 （4)C 2〜 8 アルキニル基、 （5)Cy c 4、 または (6)Cy c 4、 ハロゲン原子、 一 OR148、 一 SR149、 一 COOR150、 または一 NHCOR141によって置換された C 1〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 または C 2〜8アルキ-ル基を 表わすか、
Rl21と R l 22、 R 129と R l 30、 R 137と R i 38は—緒になって、 （り◦ 2〜 6 アルキレン基、 （2)— （C2〜6アルキレン基） 一 O— （C2~6アルキレン 基） 一、 （3)— (C2〜6アルキレン基） 一S— （C2〜6アルキレン基） 一、 または (4)一 （C2〜6アルキレン基） 一 NR 202— (C2〜6アルキレン基） 一を表わし、
R202は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ-ル基、 またはフエエル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R131、 R133、 および R135はそれぞれ独立して、 （1)C 1〜8アルキル基、 (2)C 2〜 8アルケニル基、 (3)C 2〜 8アルキニル基、 （4)C y c 4、 または (5) Cy c 4、 ハロゲン原子、 一 OR148、 _SR149、 — COOR150、 または — NHCOR 141によって置換された C 1~8アルキル基、 C 2〜8アルケェ ル基、 または C 2〜 8アルキエル基を表わし、
R 141は (1) C 1〜 8アルキル基、 （2) C 2〜 8アルケニル基、 （3) C 2〜 8アル キニノレ基、 （4)Cy c 4、 または (5)C y c 4によって置換された C 1〜 8アル キル基、 C2〜8アルケニル基、 または C 2〜 8アルキニノレ基を表わし、 R148〜R150はそれぞれ独立して、（1)水素原子、 (2)C 1〜8アルキル基、 (3) C 2〜 8アルケニル基、 （4)C 2〜 8アルキニル基、 （5)C y c 4、 または (6)C y c 4によって置換された C 1〜 8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 ま たは C 2〜 8アルキニル基を表わし、
Cy c 4は Cy c 1と同じ意味を表わし、 Cy c 4は 1 ~ 5個の R 144によつ て置換されていてもよく、
R 144は R51と同じ意味を表わし、
mは 0〜5を表わし、
nは 0〜5を表わし、
mが 2〜5の場合、 m個の R 2は互いに同一でも異なってもよく、 n力 2〜5 の場合、 n個の R3は互いに同一でも異なってもよい。 ] で示されるスピロ複 素環誘導体化合物、 それらの四級アンモ ウム塩、 またはそれらの N—ォキ シドまたはそれらの非毒性塩。 2. 化合物が
(1) (3 R) - 1—プチノレ一 2, 5—ジォキソ一 3, 4— (2—チアプロパノ） - 9 - [ (1, 4—ベンゾジォキサン一 6—ィル） メチル] - 1， 4， 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(2) (3 R) 一 1一プチル一 2， 5—ジォキソ一 3， 4— (2—チアプロパ ノ） 一 9— [ (4—フエノキシフエュル） メチル] —1, 4, 9—トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン、
(3) (3 S) - 1 - (2—メチルプロピル） 一 2， 5—ジォキソ一 3， 4- プロパノ一 9— (2—フエュルェチル） 一1, 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(4) (3 S)— 1— (1一べンジルー 4 -ピぺリジュル） —2, 5—ジォキ ソ一 3, 4—プロパノ一 9一 （2—フエニルェチル） 一1, 4， 9—トリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(5) (3 S) - 1 - (2, 2—ジフエニルプロピル） 一2, 5—ジォキソ一 3， 4一プロパノ一 9 _ (2—フエ-ルェチル） 一1， 4， 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン、
(6) 1一 （2—フラニノレメチノレ） 一 2， 5—ジォキソー 3, 4—プロパノ一 9一べンジ /レー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(7) 1— (2—テトラヒドロフラニルメチル） 一2， 5—ジォキソ一 3, 4 一プロパノ一 9一べンジルー 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ カン、
(8) 1- (2- (3—インドール） ェチル） 一 2， 5—ジォキソ一 3， 4— プロパノー 9—ベンジル一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン、
(9) 1, 9ージベンジル一 2， 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノ一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(10) 1— (2, 2—ジフエニルェチル） 一 2, 5—ジォキソ一 3， 4ープ ロパノ一 9—ベンジル一 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(11) 1— (2—フエュノレエチノレ） -2, 5—ジォキソー 3， 4—プロパノ一 9—ベンジル一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(12) 1—プロピル一 2, 5—ジォキソー 3， 4—プロパノ一 9—ベンジノレ —1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(13) 1— (1—ベンジル一 3—ピロリジエル） 一 2， 5—ジォキソ一 3， 4一プロパノ一 9 _ベンジルー 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(14) 1― (2—テトラヒドロフラニノレメチノレ) —2， 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノー 9_ (2—フエニルェチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン、
(15) 1- (2- (3—インドール） ェチル） 一 2, 5—ジォキソ一 3， 4 —プロパノ一 9— (2—フエニルェチル） - 1 , 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(16) 1—ベンジノレ一 2, 5—ジォキソ一 3， 4一プロパノー 9一 （2—フ ェニノレエチゾレ） - 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 (17) 1 - (2, 2—ジフエニルェチル） -2, 5—ジォキソ _ 3， 4—プ 口パノ一 9— (2—フエニルェチル） 一1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(18) 1一 （2—フエニルェチル） 一2， 5—ジォキソー 3， 4—プロパノ —9— (2—フエュルェチル） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン、
(19) 1—プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3， 4一プロパノ一 9— (2—フ ェニノレエチノレ） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(20) 1— (1—ベンジル一 3—ピロリジニル） 一 2， 5—ジォキソー 3, 4一プロパノ一 9一 （2—フエニノレエチノレ） - 1 , 4, 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン、
(21) 1 - (2—フラエルメチル） -2, 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノ —9— (3—フエニルプロピル） 一1， 4， 9一トリァザスピロ 「5. 51
(22) 1 - (2—テトラヒドロブラニルメチル） 一2， 5—ジォキソ _ 3， 4一プロパノ一 9— (3—フエニルプロピル） ー 1， 4， 9—トリァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、
(23) 1一 (2 - (3—インドール） ェチル） 一2， 5—ジォキソ一 3, 4 —プロパノ一 9一 （3—フエエルプ口ピル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン、
(24) 1—ベンジル一 2, 5—ジォキソ _ 3， 4一プロパノ一 9一 （3—フエ ニルプロピル） 一1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(25) 1— (2, 2—ジフエニノレエチノレ） 一 2, 5—ジォキソ一 3， 4—プ 口パノ一 9一 （3—フエ-ノレプロピゾレ） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(26) 1一 （2—フエ-ルェチル） 一2， 5—ジォキソ一 3, 4—プロパノ 一 9一 （3—フエニルプロピル） 一1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(27) 1—プロピル一 2, 5—ジォキソ一 3, 4—プロパノ一 9— (3—フエ ニルプロピル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(28) 1一 （1一ベンジル一 3—ピロリジュル） 一2, 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノー 9— (3—フエュルプロピノレ） 一 1， 4, 9—トリァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、
(29) 1 - ( 2—フラニルメチル) -2, 5—ジォキソー 3， 4一プロパノ - 9 - (4—フエエルブチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン、
(30) 1— (2—テトラヒドロフラニルメチル） 一2, 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノ一 9— (4—フエ-ルブチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン、
(31) 1— (2— (3—インドール） ェチル） 一 2， 5—ジォキソ一 3， 4 —プロパノ一 9— (4—フエニルブチル） 一1, 4, 9一トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン、
(32) 1—ベンジルー 2， 5—ジォキソ _3， 4一プロパノ一 9一 （4—フ ェニルブチル） ー1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(33) 1— (2, 2—ジフエニルェチル） 一2, 5—ジォキソ一 3, 4—プ ロパノー 9— (4—フエニルブチル） - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5.
5] ゥンデカン、
(34) 1— (2—フエ-ルェチル） 一 2， 5—ジォキソ一 3， 4一プロパノ —9— (4一フエニノレブチル） ー1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン、
(35) 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノー 9一 （4—フ ェニノレプチノレ） 一 1， 4， 9-トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(36) 1一 （ 1—ベンジル _ 3—ピロリジニル） 一2， 5—ジォキソ一 3， 4一プロパノー 9一 （4—フエュルプチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン、
(37) 1一 （2—フラニルメチル） 一2, 5—ジォキソ _ 3， 4一プロパノ — 9_フエ二ルー 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(38) 1一 （2—テトラヒドロフラ -ルメチル） 一2， 5—ジォキソー 3， 4 _プロパノー 9—フエエルー 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン、
(39) 1- (2- (3—インドール） ェチル） 一 2， 5—ジォキソ一 3, 4 —プロパノー 9一フエニル一 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ カン、
(40) 1—ベンジル一 2, 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノー 9—フエ-ル —1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(41) 1一 (2, 2—ジフエ二ルェチノレ） 一 2， 5—ジォキソー 3， 4—プ ロパノ一9—フエニル一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(42) 1一 （2—フエニルェチル） -2, 5—ジォキソ一 3， 4 _プロパノ 一 9 _フエュル一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(43) 1—プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3, 4—プロパノー 9—フエ-ル —1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(44) 1一 （2—テトラヒドロフラ -ルメチル） _2, 5—ジォキソー 3, 4—プロパノ一 9— (5—フエ二ルペンチル) —1， 4, 9ートリアザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、
(45) 1- (2- (3—インドール） ェチル） 一2， 5—ジォキソ一 3， 4 一プロパノ一 9— (5—フエ二ルペンチル） 一1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(46) 1一ベンジル一 2， 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノー 9一 （5—フ ェニノレペンチノレ） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(47) 1 - (2, 2—ジフエ-ルェチル） 一2， 5—ジォキソ一 3， 4—プ 口パノ一 9— (5—フエュルペンチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(48) 1 - (2—フエニルェチル） 一2， 5—ジォキソ一 3， 4一プロパノ 一 9一 （5—フエュルペンチル） 一1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(49) 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノ一 9— (5—フ エニスレペンチノレ） 一1， 4, 9 -トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(50) 1— ( 1一ベンジル一 3—ピロリジニル） 一 2， 5—ジォキソー 3, 4—プロパノ _ 9一 (5—フエ二ルペンチル) —1, 4， 9—トリァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、
(51) 1— (2—テトラヒドロフラニルメチル） 一2, 5—ジォキソ一3, 4一プロパノー 9一 （6—フエ二ルへキシル） 一 1, 4， 9—トリァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、
(52) 1 - (2 - (3一^ ンドール） ェチル） 一 2 , 5ージォキソ一 3， 4 —プロパノ一 9— (6—フエ二ルへキシル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン、
(53) 1一べンジノレ一 2， 5—ジォキソ一 3， 4一プロパノ一 9一 （6—フ ェニルへキシル) - 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(54) 1— (2， 2—ジフエ-ルェチル） 一2, 5—ジォキソ一 3， 4—プ ロパノー 9一 （6—フエ-ルへキシル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(55) 1一 (2—フエニルェチル) -2, 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノ 一 9— (6—フエ二ルへキシル） - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(56) 1—プロピル一 2， 5—ジォキソー 3， 4—プロパノー 9一 （6—フ ェニルへキシル) - 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(57) 1— (1—ベンジルー 3—ピロリジ -ル） 一2， 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノー 9— (6—フエ二ルへキシル） 一 1, 4, 9—トリァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、
(58) 1一 （2—フラエルメチル） -2, 5—ジォキソ一 3， 4一プロパノ — 9一メチル一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(59) 1— (2—テトラヒドロフラニルメチル） _2， 5—ジォキソ一3, 4—プロパノ _9一メチル一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ カン、
(60) 1- (2- (3—インドール） ェチル） 一2， 5—ジォキソー 3, 4 —プロパノー 9—メチルー 1 , 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン、
(61) 1—ベンジル— 2， 5—ジォキソ _ 3， 4—プロパノ一 9ーメチルー 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(62) 1- (2, 2—ジフエュルェチル） 一2， 5—ジォキソ一 3， 4—プ ロパノー 9—メチルー 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(63) 1— (2—フエュルェチル） -2, 5—ジォキソ一 3， 4—プロパノ 一 9—メチル一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(64) 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3， 4一プロパノー 9—メチルー 1， 4, 9-トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(65) 1一 （1—ベンジルー 3—ピロリジニル） -2, 5ージォキソー 3， 4一プロパノー 9一メチル一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ カン、
(66) (3 S) 一 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3， 4— ( (2R) ― 2—ベンジルォキシ一 1， 3—プロパノ） 一9一 （6—フエニノ —1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(67) (3 R) 一 1—プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3, 4— (2—チアプ ロノヽ0ノ） 一9— (6—フエ二ルへキシル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(68) 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3， 3—ブタノ一 9一べンジルー 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、
(69) 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一3, 3—ブタノ一 1， 4, 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 または
(70) 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3, 3—プタノ一9— [4— (4— メチルカルバモイルフエノキシ） ベンジル] - 1 , 4， 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン、
それらの四級アンモニゥム塩、 それらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性 塩である請求の範囲 1記載のスピロ複素環誘導体化合物、 それらの四級アン モニゥム塩、 またはそれらの N—ォキシドまたはそれらの非毒†生塩。
3. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示されるトリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモユウム塩、 それらの N—ォキシ ドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。 4. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示されるトリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモニゥム塩、 それらの N_ォキシ ドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するケモカイン Zケモカイ ン受容体の作用の制御剤。 5. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示されるトリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモニゥム塩、 それらの N—ォキシ ドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する喘息、 ァトピー性皮膚 炎、 蓴麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギー性好酸球 性胃腸症、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 鼻炎、 結 膜炎、 虚血再灌流傷害の抑制、 多発性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 急性呼吸窮迫 症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 自己免疫疾患の治療、 移植臓器 拒絶反応、 免疫抑制、 癌転移予防、 後天性免疫不全症侯群の予防および/ま たは治療剤。
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