JP3558079B2 - トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 - Google Patents
トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 Download PDFInfo
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Description
本発明は、トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
さらに詳しくは、一般式(I)
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシド、それらの非毒性塩、それらの製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
ケモカインは、内因性の白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い、塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは、炎症、免疫反応時の特異的白血球の湿潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞、体細胞の移動にも関わると考えられている。
血球細胞は種々のサイトカインによって、その分化、増殖、細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞が、ある特定の部位に移動し、集積して、一連の炎症、免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖、死に加えて、細胞の移動も免疫系によって必要不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず、発生過程において、AGM領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、T細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたT細胞は、二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のT細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブT細胞を活性化する。メモリーT細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、B細胞、腸管上皮内T細胞、γδT細胞、NKT細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、MIP3β、SLCとその受容体であるCCR7は、抗原を捕らえた成熟樹状細胞が、ナイーブT細胞およびメモリーT細胞と効率良く出会うために、これらの細胞の局所リンパ組織への移動、ホーミングにおいて重要な働きをしている。SLCの発現に欠損があるPLTマウスの二次リンパ節には、抗原特異的な免疫反応を司るために必要なT細胞、並びに樹状細胞がほとんど観察されない(J.Exp.Med.,189(3),451(1999))。
MDC、TARCとその受容体であるCCR4は、Th2細胞の関わる免疫、炎症反応において、Th2細胞の局所への移動に重要な働きをしている。ラット劇症肝炎モデル(P.acnes+LPS)において、抗TARC抗体は、血中ALT量の上昇、および肝臓中TNFα、FasLの発現量の上昇を抑制し、更にラット致死率を改善した(J.Clin.Invest.,102,1933(1998))。また、マウスOVA誘発気道過敏性モデルにおいて、抗MDC抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した(J.Immunology,163,403(1999))。
MCP−1とその受容体であるCCR2は、マクロファージの炎症部位への湿潤に関与している。抗MCP−1抗体は、ラット抗Thy1.1抗体腎炎モデルにおいて、糸球体への単球、マクロファージの湿潤に対する抑制効果を示した(Kidney Int.,51,770(1997))。
このように、ケモカイン受容体は、種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
ヒト免疫不全ウィルス(以下、HIVと略する。)感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群(エイズ(AIDS)と呼ばれている。)は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるCD4陽性細胞にHIVの感染が一度成立すると、HIVは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るT細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カボジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、治療方法としては、例えば、(1)逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与によるHIVの増殖抑制、(2)免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
HIVは、免疫系の中枢を司るヘルパーT細胞に主に感染する。その際、T細胞の膜上に発現している膜蛋白CD4を利用することは、1985年より知られている(Cell,52,631(1985))。CD4分子は433個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーT細胞以外にマクロファージ、一部のB細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、CD4分子のみではHIVの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、HIVが細胞に感染する際にかかわるCD4分子以外の因子の存在の可能性が、示唆されるようになった。
1996年になって、CD4分子以外のHIV感染にかかわる因子としてフージン(Fusin)という細胞膜蛋白が同定された。(Science,272,872(1996))。このFusin分子は、ストローマ細胞由来因子−1(Stromal Derived Factor-1:SDF−1と略する。)の受容体(すなわち、CXCR4である)であることが証明された。更に、インビトロでSDF−1が、T細胞指向性(X4)HIVの感染を特異的に抑制することも証明された(Nature,382,829(1996)、Nature,382,833(1996))。すなわち、SDF−1がHIVより先にCXCR4に結合することによって、HIVが細胞に感染するための足掛かりを奪い、HIVの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、RANTES、MIP−1α、MIP−1βの受容体であるCCR5も、マクロファージ指向性(R5)HIVが感染する際に利用されることが発見された(Science,272,1955(1996))。
従って、HIVとCXCR4やCCR5を奪い合うことのできるもの、あるいはHIVウイルスに結合し、該ウイルスがCXCR4やCCR5に結合できない状態にさせるものは、HIV感染阻害剤となり得るはずである。また当初、HIV感染阻害剤として発見された低分子化合物が、実はCXCR4のアンタゴニストであることが示された例もある(Nature Medicine,4,72(1998))。
以上から、ケモカイン/ケモカイン受容体は、炎症、免疫疾患またはHIV感染に深く関与していると考えられる。例えば、各種炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー疾患(アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等)、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群に関与していると考えられる。
一方、WO97/11940号明細書には、一般式(Z)
(式中、AiZおよびBjZはそれぞれ別個に炭素、窒素、酸素または硫黄から選ばれ(ただし、AiZの少なくとも1個の原子は炭素であり、かつ少なくとも1個のBjZは炭素である。);
AiZおよびBjZによって形成されるスピロ二環は、それぞれ場合によって部分的に不飽和であってもよく、
pZおよびqZはそれぞれ別個に2から6までの数であり、
mZは0からpZまでの数であり、
R10Zは同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、=O、=S等からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、
nZは0からqZまでの数であり、
R0Zは同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、=O、=S等からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、
−(LZ)−は結合であるか、または炭素、窒素、硫黄および酸素から選ばれる1個から10個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖であり、QZは1個または2個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり、かつR3Zは1個または2個以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。)で示される化合物が血小板凝集抑制に有用である旨の記載がある。
また、WO98/25605号明細書には、一般式(Y)
(式中、mYまたはlYは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4または5を表わし、
R1Yは、水素原子、C1〜8アルキル基、C2〜8アルケニル基、C2〜8アルキニル基等を表わし、
WYは、単結合、C1〜3アルキル基、オキソ等で置換したC1〜3アルキル基等を表わし、
QYは、−NR2−、−O−、−S−、−S(O)−または−SO2−を表わし、
XYは、単結合、C1〜3アルキル基、オキソ等で置換したC1〜3アルキル基等を表わし、
YY−ZY環は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表わす。ただし、各記号の定義は、一部を抜粋したものである。)で示される化合物がケモカイン受容体モジュレーターとして有用である旨の記載がある。
発明の開示
本発明者らは、種々のケモカイン/ケモカイン受容体の作用を制御する化合物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式(I)で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体が、本発明の目的を達成することを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
i) 一般式(I)
[式中、R1は、下記式(1)または(2)で示される基:
(基中、Gは、単結合、C1〜4アルキレン基、C2〜4アルケニレン基または−CO−を表わし、
A環は、(1)C5〜10の単環または二環式炭素環または(2)1〜2個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子を含む5〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
R6は、
(1)C1〜4アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)ニトリル基、
(4)トリフルオロメチル基、
(5)−OR8基、
(6)−SR9基、
(7)−NR10R11基、
(8)−COOR12基、
(9)−CONR13R14基、
(10)−SO2NR15R16基、
(11)−NR17SO2R18基、
(12)−S(O)R19基、
(13)−SO2R20基、
(14)−N(SO2R21)2基、
(15)(a)−OR8基、(b)−NR10及びR11基および(c)Cyc1から選択される1個の基によって置換されたC1〜4アルキル基、または
(16)−NR27COR28基を表わし、
R8〜R17は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)Cyc1、(4)−OR22基または(5)(a)−OR22基、(b)−NR23R24基、(c)−COOR25基および(d)Cyc1から任意に選ばれる一個の基によって置換されたC1〜4アルキル基を表わすか、
R10とR11、R13とR14、R15とR16は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員の単環複素環を表わし(ただし、該複素環は、C1〜4アルキル基または水酸基で置換されていてもよい。)、
R22〜R25は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4アルコキシ基が置換したC1〜4アルキル基を表わすか、R23とR24は、結合する窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員の単環複素環を表わし(ただし、該複素環は、C1〜4アルキル基または水酸基で置換されていてもよい。)、R18〜R21は、それぞれ独立して、C1〜4アルキル基を表わし、
R27は、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)Cyc1または(4)(a)−OR22基、(b)−NR23R24基、(c)−COOR25基および(d)Cyc1から任意に選ばれる一個の基によって置換されたC1〜4アルキル基を表わし、R28は、(1)C1〜4アルキル基、(2)Cyc1または(3)(a)−OR22基、(b)−NR23R24基、(c)−COOR25基および(d)Cyc1から任意に選ばれる一個の基によって置換されたC1〜4アルキル基を表わし、
Cyc1は(1)C5〜6の単環炭素環または(2)1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員の単環複素環を表わし(ただし、該炭素環または複素環は、C1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子または−COOR29基(R29は、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(c)Cyc1または(4)(a)−OR22基、(b)−NR23R24基、(c)−COOR25基および(d)Cyc1から任意に選ばれる一個の基によって置換されたC1〜4アルキル基を表わす。)で置換されていてもよい。)、
Eは、単結合、−O−、−S−、−CO−または−CHOH−を表わし、
B環は、(1)C5〜6の単環炭素環または(2)1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員の単環複素環を表わし、
R7は、C1〜4アルキル基またはハロゲン原子を表わし、
nは、0または1〜4の整数を表わし、
mは、0または1〜4の整数を表わす。)を表わし、
R2は、
(1)C1〜4アルキル基、
(2)C2〜4アルキニル基、または
(3)(a)−OR30基、(b)−NR31R32基および(c)Cyc3から選択される1個の基によって置換されたC1〜4アルキル基(基中、R30〜R32は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)Cyc3または(4)Cyc3によって置換されたC1〜4アルキル基を表わし、Cyc3は、(1)C5〜6の単環炭素環または(2)1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員の単環複素環を表わす(ただし、該炭素環または複素環は、C1〜4アルコキシ基で置換されていてもよい。)。)を表わし、
R3およびR4は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)C1〜4アルキル基、または
(3)(a)Cyc2および(b)水酸基から任意に選択される1〜2個の基によって置換されたC1〜4アルキル基
(基中、Cyc2は、(1)C5〜6の単環炭素環または(2)1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員の単環複素環を表わす。)を表わすか、
R3とR4は、一緒になって、
(基中、R26はC1〜4アルキル基またはCyc2を表わす。)を表わし、R5は、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わす。]
で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩。
ii)前項i)記載の一般式(I)中、R3およびR4が水素原子である前項i)記載の化合物。
iii) 前項i)記載の一般式(I)中、R3が水素原子、
R4が
(1)C1〜4アルキル基、または
(2)(a)Cyc2および(b)水酸基から任意に選択される1〜2個の基によって置換されたC1〜4アルキル基である前項i)記載の化合物。
iv)前項i)記載の一般式(I)中、R3およびR4がそれぞれ独立して、
(1)C1〜4アルキル基、または
(2)(a)Cyc2および(b)水酸基から任意に選択される1〜2個の基によって置換されたC1〜4アルキル基である前項i)記載の化合物。
v)前項i)記載の一般式(I)中、R3とR4が一緒になって、
(式中、R26は前項i)記載と同じ意味を表わす。)を表わす前項i)記載の化合物。
vi)化合物が
(1) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−ベンジル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(2) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(3) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(4) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(3−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(5) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−フルオロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(6) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−クロロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(7) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(フェニルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(8) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(1−フェニル−1−ヒドロキシメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(9) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(10) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(11) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(12) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(13) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(14) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(15) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−アミノスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(16) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルチオフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(17) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(18) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−シアノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(19) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(フェニルチオ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(20) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(21) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(22) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(23) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(24) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(6−メチルピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(25) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−ヒドロキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(26) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(6−(4−メトキシフェニルオキシ)ピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(27) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(28) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(29) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−2−ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(30) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(31) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(32) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(33) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルフィニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(34) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(35) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(36) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−アミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(37) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(38) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(39) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(40) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(41) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(5−クロロ−3−メチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(42) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(43) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(44) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(45) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(46) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(47) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(48) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(49) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(50) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(51) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−シクロヘキシルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(52) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(53) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(54) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(55) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(56) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(57) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−フェニルエチル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(58) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(59) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(60) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(61) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−ヒドロキシメチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(62) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(63) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(64) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(65) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(66) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチルスルホニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(67) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(68) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−モルホリン−4−イル)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(69) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(70) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルフィニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(71) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(72) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(73) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(74) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(75) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(76) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(77) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(シクロヘキシルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(78) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−メトキシプロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(79) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチルスルフィニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(80) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−プロピルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(81) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−エチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(82) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロペンチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(83) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1,1−ジメチルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(84) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(85) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−((4−メトキシフェニル)メチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(86) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(87) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メトキシカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(88) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メトキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(89) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(90) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(91) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(92) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(93) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(N−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(94) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(95) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(96) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メトキシカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(97) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(98) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(99) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−N,N−ジメチルアミノ)プロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(100) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(101) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−メチル−N−(2−(N’,N’−ジメチルアミノ)エチル)アミノスルホニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(102) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−((N,N−ジメチルアミノ)メチル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(103) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(104) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(105) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−((メトキシカルボニル)メチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(106) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イル)−2E−プロペニル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(107) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(カルボキシメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(108) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イル)プロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(109) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(110) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(111) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(112) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(113) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(114) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルスルホニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(115) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(116) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(117) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(118) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルスルフィニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(119) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(120) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(121) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(122) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(シクロヘキシルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(123) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−メトキシプロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(124) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルスルフィニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(125) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−プロピルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(126) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−エチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(127) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−シクロペンチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(128) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(129) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(130) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(131) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(132) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(133) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メトキシカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(134) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(135) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(N−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(136) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−((4−メトキシフェニル)メチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(137) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メトキシカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(138) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メトキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(139) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(140) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(141) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(142) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−メチル−N−(2−N’,N’−ジメチルアミノ)エチル)アミノスルホニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(143) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(144) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(145) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−((N,N−ジメチルアミノ)メチル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(146) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(147) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(1,1−ジメチルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(148) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(149) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−ヒドロキシメチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(150) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−((メトキシカルボニル)メチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(151) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(カルボキシメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(152) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(153) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(154) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−フルオロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(155) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−クロロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(156) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−シアノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(157) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(158) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(159) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(1−メチルエチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(160) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルスルフィルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(161) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(162) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−フェニルカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(163) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(1−フェニル−1−ヒドロキシメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(164) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(165) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノスルホニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(166) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(167) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(168) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(169) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(170) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(171) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(N,N−ビスメチルスルホニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(172) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(173) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(174) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(175) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(176) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−アミノカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(177) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−アミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(178) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−アミノスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(179) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(6−メチルピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(180) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−ヒドロキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(181) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(182) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(183) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(184) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(5−クロロ−3−メチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(185) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(186) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(3−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(187) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(188) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(189) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(190) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(191) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(6−(4−メトキシフェニルオキシ)ピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(192) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(193) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(194) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(195) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(196) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−モルホリン−4−イル)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(197) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(198) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(199) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(200) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(ピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(201) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(202) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(203) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(204) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(205) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(206) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(207) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−((4−メトキシフェニル)メチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(208) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(209) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(N−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(210) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(211) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−クロロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(212) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(213) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メトキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(214) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−エチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(215) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−プロピルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(216) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1,1−ジメチルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(217) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロペンチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(218) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(2−フェニルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(219) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(220) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(221) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(222) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(223) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−ヒドロキシメチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(224) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(225) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(226) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(227) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(4−(4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(228) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(229) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(230) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(231) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロペンチルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(232) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロペンチルメチル)−9−(4−(4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(233) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロペンチルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(234) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロペンチルメチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(235) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(236) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(237) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(238) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(239) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(240) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(241) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(242) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(243) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(244) (3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(1−シクロヘキシルメチリデン)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(245) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(246) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(247) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(248) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(249) (3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(250) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(251) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(252) (3R)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(253) (3S)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(254) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−(4−フェニルオキシフェニル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(255) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(4−フェニルオキシフェニル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(256) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(257) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−エトキシカルボニルフェニル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(258) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−4−メチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(259) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(2−メチルプロパノイルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(260) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(2−メトキシアセチルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(261) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(2−フェニルアセチルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(262) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(2−(4−フルオロフェニル)アセチルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(263) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(264) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシフェニルメチルオキシカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(265) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(2−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)ピリジン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(266) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(267) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ピリジン−3−イルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(268) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−フェニルメチル−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(269) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(270) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(271) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ピリジン−1−オキシド−2−イルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(272) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ピリジン−1−オキシド−3−イルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(273) (3R)−1−(4−メトキシフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(274) (3R)−1−フェニルメチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(275) (3R)−1−(2−メトキシエチル)−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(276) (3R)−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(277) (3R)−1−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(278) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(279) (3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ピリジン−1−オキシド−2−イルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・9−オキシド、
(280) 1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(モルホリン−4−イルメチル)9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(281) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(282) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルカルボニル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
(283) (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン、
それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩である前項1記載の化合物。
vii) 前項i)に記載の一般式(I)で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。
viii) 前項i)に記載の一般式(I)で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するケモカイン/ケモカイン受容体の作用の制御剤。
viiii) 前項i)に記載の一般式(I)で示されるトリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群の予防および/または治療剤に関する。
発明の詳細な説明
本発明において、C1〜4アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C1〜4アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子が挙げられる。
C1〜4アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C2〜4アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C2〜4アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C5〜10の単環または二環式炭素環としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[3,3,0]オクタン、ビシクロ[4,3,0]ノナン、ビシクロ[4,4,0]デカン等が挙げられる。
1〜2個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子を含む5〜10員の単環または二環式複素環とは、1〜2個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子を含む5〜10員の単環または二環式複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ベンゾジオキサラン、ベンゾジオキサン等が挙げられる。
それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員の単環複素環とは、1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員の単環複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、モルホリン環等が挙げられる。
C5〜6の単環炭素環とは、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員の単環複素環とは、1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員の単環複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、モルホリン環等が挙げられる。
本発明において、R1基、R2基、R3基、R4基、R5基が表わすそれぞれの基はいずれも好ましい。特に実施例に記載されたものが好ましい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[塩]
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。例えば、一般的な塩、酸付加塩等が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式(I)で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物の四級アンモニウム塩とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、R0基によって四級化されたものを表わす。
R0基は、C1〜4アルキル基、フェニル基によって置換されたC1〜4アルキル基を表わす。
一般式(I)で示される化合物のN−オキシドとは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法で製造できる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、窒素原子が四級アンモニウム塩またはN−オキシドを表わさない化合物、すなわち一般式(I−1)
(式中、R1-1、R2-1、R3-1、R4-1、R5-1は、R1、R2、R3、R4、R5と同じ意味を表わし、N1は、窒素原子を表わす。ただし、いずれの窒素原子も四級アンモニウム塩またはN−オキシドを表わさないものとする。)
で示される化合物は、以下に示した方法によって製造することができる。
一般式(I−1)のうち、R1-1、R2-1、R3-1、R4-1、R5-1基のいずれもカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさない化合物、すなわち、一般式(I−1A)
(式中、R1-1A、R2-1A、R3-1A、R4-1A、R5-1Aは、R1-1、R2-1、R3-1、R4-1、R5-1と同じ意味を表わす。ただし、いずれもカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(II)
(式中、Tは、C1〜4アルキル基、C5〜6の単環式炭素環、またはC5〜6の単環式炭素環または1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員環の単環複素環によって置換されたC1〜4アルキル基を表わす。)
で示される化合物を、環化反応に付すことにより製造することができる。
この環化方法は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロエタン、トルエン等)中、三級アミン(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)を用いるか、酸(酢酸、トリフルオロ酢酸等)を用いるか、または用いないで60〜120℃に加熱することにより行なわれる。この反応は、T基の切断と同時に環化される反応である。
また、この環化反応は、R3またはR4基が水酸基を含有する基を表わす化合物においても行なうことができる。
また、この環化反応は、R1、R2、R3またはR4基中の窒素原子がN−オキシドを表わす化合物についても行なうことができる。
また必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行なってもよい。
一般式(I−1A)のうち、R1-1A中のGが、メチレン基またはビニレン基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−1)
(式中、G1は、メチレン基またはビニレン基を表わし、R1-1A-1は、
(基中、R6-1Aは、R6と同じ意味を表わす。ただし、カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(III)
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)、
または一般式(IV)
で示される化合物と一般式(V)
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより製造することができる。
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等)中、還元剤(水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等)の存在下、0〜40℃の温度で行なわれる。
また、この還元的アミノ化反応は、R1基中の窒素原子がN−オキシドを表わす化合物においても行なうことができる。
また、この還元的アミノ化反応は、R3またはR4基が水酸基を含有する基を表わす化合物においても行なうことができる。
一般式(I−1A)のうち、R1-1A中のGが、エチレン基を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−2)
(すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(VI)
(すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物と一般式(V)で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、まず、有機溶媒(例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン等)中、三級アミン(トリエチルアミン、ピリジン等)存在下でPS−TsCl−HL樹脂(商品名、Argonaut Technologies社、カタログ番号800366)と一般式(VI)で示される化合物を0〜40℃の温度で反応させ、さらに得られた樹脂を、有機溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタン等)中、三級アミン(ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下で一般式(V)で示される化合物と40〜100℃の温度で反応させることにより行なわれる。
また、この反応は、R1、R2、R3またはR4基中の窒素原子がN−オキシドを表わす化合物についても行なうことができる。
一般式(I−1A)のうち、R1-1A中のGが、単結合を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−3)
(すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(VII)
(式中、Xはハロゲン原子を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物と一般式(V)で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド等)中、アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)存在下、100〜150℃の温度で行なわれる。
また、この反応は、R1、R2、R3またはR4基中の窒素原子がN−オキシドを表わす化合物についても行なうことができる。
一般式(I−1A)のうち、R1-1A中のGが、−CO−を表わす化合物、すなわち一般式(I−1A−5)
(すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(XIII)
(すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物と一般式(V)で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、アミンと不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、酸ハライドと0〜40℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないで、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
また、このアミド化反応は、R3またはR4基が水酸基を含有する基を表わす化合物においても行なうことができる。
また、このアミド化反応は、R1、R2、R3またはR4基中の窒素原子がN−オキシドを表わす化合物についても行なうことができる。
一般式(I−1)のうち、R1、R2、R3、R4、R5基の少なくとも1つの基がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物、すなわち、一般式(I−1B)
(式中、R1-1B、R2-1B、R3-1B、R4-1B、R5-1Bは、R1-1、R2-1、R3-1、R4-1、R5-1と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも1つの基がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式(I−1A)のうち、R1-1、R2-1、R3-1、R4-1、R5-1の少なくとも1つの基が保護基によって保護されたカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物、すなわち、一般式(I−1A−4)
(式中、R1-1A-4、R2-1A-4、R3-1A-4、R4-1A-4、R5-1A-4は、R1-1、R2-1、R3-1、R4-1、R5-1と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも1つの基が保護基によって保護されたカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、t−ブチル基、ベンジル基、アリル基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、2−テトラヒドロプラニル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、アセトアミドメチル基、トリフェニルメチル基、アセチル基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基は、上記した以外のものでも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T.W.Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley-Interscience,New York,1999に記載されたものが用いられる。
アミノ基の保護基の脱保護反応は、前記した方法によって行なわれる。
カルボキシル基、水酸基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応(例えば、トリフルオロアセチル基)は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応(例えば、t−ブトキシカルボニル基)は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応(例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基)は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(5)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等)中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、ジメドン等)および/または有機酸(酢酸等)の存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)錯体等)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、少なくとも1つの窒素原子が四級アンモニウム塩を表わす化合物、すなわち一般式(I−2)
(式中、R1-2、R2-2、R3-2、R4-2、R5-2は、R1、R2、R3、R4、R5と同じ意味を表わし、N2は、窒素原子を表わす。ただし、少なくとも1つの窒素原子が四級アンモニウム塩を表わすものとし、Qは、ハロゲン原子を表わすものとする。)
で示される化合物は、一般式(I−1)で示される化合物を一般式(XI)
(式中、R0は、C1〜4アルキル基またはフェニル基によって置換されたC1〜4アルキル基を表わし、Qは、ハロゲン原子を表わす。)
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(アセトン、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン等)中、0〜40℃の温度で行なわれる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、少なくとも1つの窒素原子がN−オキシドを表わす化合物、すなわち一般式(I−3)
(式中、R1-3、R2-3、R3-3、R4-3、R5-3は、R1、R2、R3、R4、R5と同じ意味を表わし、N3は、窒素原子を表わす。ただし、少なくとも1つの窒素原子がN−オキシドを表わすものとする。)
で示される化合物は、一般式(I−1)で示される化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、例えば、適当な有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、t−ブチルアルコール等)中で、過剰の酸化剤(過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過酸(例えば、3−クロロ過安息香酸、過酢酸等)、オキソン(ポタシウムパーオキシモノスルフェートの商品名)、過マンガン酸カリウム、クロム酸等)の存在下、20〜60℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式(II)で示される化合物は、次に示す反応工程式1によって製造することができる。
前記反応工程式中、各反応はそれぞれ公知の方法によって行なわれる。また、前記反応工程式において、出発物質として用いる一般式(IX)、一般式(X)、一般式(XI)および一般式(XII)でで示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体が公知であるか、または公知の方法によって製造することができる。
[薬理活性]
一般式(I)で示される本発明化合物の有効性は、例えば、以下の実験によって証明された。
先述したように、HIVがCD4陽性細胞上の受容体であるCXCR4、あるいはCCR5に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、HIVウイルスを用いたアッセイ系で行なうことがより直接的な手法である。しかし、HIVウイルスを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、マクロファージ指向性(R5)HIV−1とRANTES、MIP−1α、MIP−1βが共にCCR5に結合することから、HIV側とRANTES、MIP−1α、MIP−1β側双方のCCR5結合部位、並びにCCR5側のRANTES、MIP−1α、MIP−1βおよびHIV結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。したがって、既存の抗AIDS薬(逆転写阻害剤やプロテアーゼ阻害)と異なる作用機序であるHIVウイルスの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、HIVの代わりにCCR5の内因性リガンドであるRANTES、MIP−1α、MIP−1βを用いたアッセイ系が利用可能である。
具体的には、RANTESとCCR5の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、CCR5はG蛋白共役7回膜貫通型受容体であることから、RANTESがCCR5を介して誘導するカルシウム(Ca)イオンの、一過性上昇に対する効果を測定する系が実施可能である。T細胞指向性(X4)HIVと、SDF−1が共にCXCR4に結合することから、同様な考え方が可能である。
[実験方法]
(1)ヒトCCR5遺伝子の単離
ヒト胎盤cDNAは、Marathon cDNA amplification kit(Clontech)を用いて作製した。PCRプライマーであるhCCR5XbaI-F1:5’−AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC−3’(配列番号1)およびhCCR5XbaI-R1:5’−AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA−3’(配列番号2)は、GenBank U54994の配列に基き設計した。
ヒト胎盤cDNAを鋳型として、Ex Taq(Takara)を用いて、PCR反応(95℃で2分→[95℃で30秒、60℃で45秒、72度で1分]×35回)を行なった。増幅したPCR産物を、1%アガロースゲル電気泳動後、QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)を用いて精製し、制限酵素XbaIで切断した。切断した断片を、発現ベクターpEF-BOS-bsrにDNA Ligation Kit Ver.2(Takara)を用いて連結し、大腸菌DH5aに形質転換した。このプラスミドpEF-BOS-bsr/hCCR5を調製し、DNA配列を確認した。
(2)CHO細胞の培養
CHO-dhfr(-)は、Ham's F-12(ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(50U/ml)、ストレプトマイシン(50mg/ml)含有)を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、上記にブラストサイジン(5mg/ml)を添加し、培養した。
(3)CHO細胞のへの形質導入
DMRIE-C reagent(Gibco BRL)を用いて、プラスミドpEF-BOS-bsr/hCCR5をCHO-dhfr(-)細胞に形質導入した。48時間後、5mg/mlのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立した。
(4)RANTESとCCR5の結合(RANTESのCaイオン一過性上昇誘導活性)に対する阻害実験
樹立したヒトCCR5安定過剰発現CHO細胞(CCR5/CHO細胞)を、Ham's F-12培地およびFBS(10%)に懸濁し、96穴プレートに3.0×106細胞/穴となるように巻き込んだ。37℃で1日培養した後、培養上清を除去して、Ham's F-12培地(Fura-2AM(5μM)、Probenecid(2.5mM)およびHEPES(20mM;pH7.4)含有)を80μl/穴添加し、遮光状態で、37℃で1時間インキュベートした。1×Hanks/HEPES(20mM;pH7.4)溶液で2回洗浄した後、同溶液を100μl/穴添加した。このFura-2AMを取り込んだCCR5/CHO細胞に対して、試験化合物を添加後3分経過時に、1×Hanks/HEPES(20mM;pH7.4)溶液で希釈した組み換えヒトRANTES(PeproTech)を、最終濃度10nM添加した。ヒトRANTESによって誘導される細胞内のCa2+濃度の一過性上昇を、96穴用Ca2+検出器(浜松ホトニクス)を用いて測定し、試験化合物の阻害率(%)を以下の計算式により算出した。
Ec:RANTESによるCa2+一過性上昇の測定値
Ea:試験化合物を添加した時のRANTESによるCa2+一過性上昇の測定値
その結果、本発明化合物は、10μMで50%以上の阻害を示した。例えば、実施例2化合物は、IC50値が0.027μM、実施例3化合物は、IC50値が0.37μMであった。
CCR5指向性のHIV株に対して吸着阻害効果を有する化合物を見出す系に関しては上述したが、この系を用いてCCR5あるいはそのリガンドの作用を阻害する化合物も見出すことは当然可能である。同様にして、他のケモカイン受容体とそのリガンドの作用を阻害する化合物を見出すことが可能である。例えば、CCR2あるいはそのリガンドの作用を阻害する化合物を見出す系も構築できる。CCR5と同様にCCR2はG蛋白共役7回膜貫通型受容体であるので、そのリガンドである、例えばMCP−1がCCR2を介して誘導するCaイオンの一過性上昇に対する効果を測定することにより実施可能である。
(5)MCP−1とCCR2の結合(MCP−1のCaイオン一過性上昇誘導活性)に対する阻害実験
ヒトCCR2を発現している細胞、例えばヒト単球細胞株THP−1(ATCC No.TIB-202)をFBS(10%)、Fura2-AM(5μM)、プロベネシド(Probenecid、2.5mM)およびHEPES(20mM、pH7.4)を含むRPMI1640培地に5.0×106細胞/mlとなるように懸濁し、遮光した状態で、37℃で30分間保温した。4〜8倍の1×Hanks/HEPES(20mM、pH7.4)/Probenecid(2.5mM)を添加し、遮光した状態で、さらに37℃で30分間保温した。1×Hanks/HEPES(20mM、pH7.4)/Probenecid(2.5mM)溶液で細胞を洗浄した後、同溶液で2.0×106細胞/mlに再懸濁し、96穴プレートに100μl添加した。試験化合物溶液を添加後、3分経過時に1×Hanks/HEPES(20mM、pH7.4)/Probenecid(2.5mM)で希釈した組換えヒトMCP−1(PeproTech)を最終濃度30nM添加した。ヒトMCP−1により誘導される細胞内Ca2+濃度の一過性上昇を96穴用Ca2+検出機(浜松ホトニクス)を用いて測定し、試験化合物の阻害率(%)を以下の計算式により算出した。
Ec:MCP−1によるCa2+一過性上昇の測定値
Ea:試験化合物を添加した時のMCP−1によるCa2+一過性上昇の測定値
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式(I)で示される本発明化合物は、ケモカイン/ケモカイン受容体の作用を制御するので、各種炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー疾患(アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等)、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再潅流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群の予防および/または治療に有用である。
一般式(I)で示される本発明化合物、その非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき、1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
本発明の一般式(I)で表される化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩は、他の薬剤、例えば、HIV感染の予防および/または治療剤(特に、AIDSの予防および/または治療剤)と組み合わせて用いてもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、溶解補助剤、希釈剤等と混合して製剤化し、HIV感染の予防および/または治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩は、他のHIV感染の予防および/または治療剤(特に、AIDSの予防および/または治療剤)に対して耐性を獲得したHIV−1に対して感染阻害作用を有する。従って、他のHIV感染の予防および/または治療剤が効果を示さなくなったHIV感染者に対しても用いることができる。この場合、本発明化合物を単剤で用いても良いが、感染しているHIV−1株が耐性を獲得したHIV感染の予防および/または治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても良い。
本発明は一般式(I)で表わされる化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩とHIV感染を阻害しない薬物を組み合わせてなり、単剤よりもHIV感染の予防および/または治療効果が増強されたものをも含む。
本発明の一般式(I)で表される化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの非毒性塩と組み合わせて用いられる他のHIV感染の予防および/または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ケモカイン拮抗剤、(例えば、CCR2拮抗剤、CCR3拮抗剤、CCR4拮抗剤、CCR5拮抗剤、CXCR4拮抗剤等)、フュージョン阻害剤、HIV−1の表面抗原に対する抗体、HIV−1のワクチン等があげられる。
逆転写酵素阻害剤として、具体的には、(1)核酸系逆転写酵素阻害剤のジドブジン(商品名:レトロビル)、ジダノシン(商品名:ヴァイデックス)、ザルシタビン(商品名:ハイビッド)、スタブジン(商品名:ゼリット)、ラミブジン(商品名:エピビル)、アバカビル(商品名:ザイアジェン)、アデフォビル、アデフォビル ジピボキシル、エントリシタビン(商品名:コビラシル)、PMPA(商品名:テノフォヴィル)等、(2)非核酸系逆転写酵素阻害剤のネビラピン(商品名:ビラミューン)、デラビルジン(商品名:レスクリプター)、エファビレンツ(商品名:サスティバ、ストックリン)、カプラヴィリン(AG1549)等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害剤として、具体的には、インジナビル(商品名:クリキシバン)、リトナビル(商品名:ノービア)、ネルフィナビル(商品名:ビラセプト)、サキナビル(商品名:インビラーゼ、フォートベース)、アンプリナビル(商品名:エジネラーゼ)、ロピナビル(商品名:カレトラ)、ティプラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗剤としては、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、具体的には、MIP−1α、MIP−1β、RANTES、SDF−1α、SDF−1β、MCP−1、MCP−2、MCP−4、エオタキシン(Eotaxin)、MDC等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、具体的には、AOP−RANTES、Met−SDF−1α、Met−SDF−1β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、具体的には、Pro−140等が挙げられる。
CCR2拮抗剤としては、具体的には、WO99/07351号、WO99/40913号、WO00/46195号、WO00/46196号、WO00/46197号、WO00/46198号、WO00/46199号、WO00/69432号、WO00/69815号またはBioorg.Med.Chem.Lett.,10,1803(2000)に記載された化合物等が挙げられる。
CCR3拮抗剤としては、具体的には、DE19837386号、WO99/55324号、WO99/55330号、WO00/04003号、WO00/27800号、WO00/27835号、WO00/27843号、WO00/29377号、WO00/31032号、WO00/31033号、WO00/34278号、WO00/35449号、WO00/35451号、WO00/35452号、WO00/35453号、WO00/35454号、WO00/35876号、WO00/35877号、WO00/41685号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/53172号、WO00/53600号、WO00/58305号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/62814号、WO00/73327号またはWO01/09088号に記載された化合物等が挙げられる。
CCR5拮抗剤としては、具体的には、WO99/17773号、WO99/32100号、WO00/06085号、WO00/06146号、WO00/10965号、WO00/06153号、WO00/21916号、WO00/37455号、EP1013276号、WO00/38680号、WO00/39125号、WO00/40239号、WO00/42045号、WO00/53175号、WO00/42852号、WO00/66551号、WO00/66558号、WO00/66559号、WO00/66141号、WO00/68203号、JP2000309598号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/56729号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/76933号、WO98/25605号、WO99/04794号、WO99/38514号またはBioorg.Med.Chem.Lett.,10,1803(2000)に記載された化合物等が挙げられる。
CXCR4拮抗剤としては、具体的には、AMD-3100、T-22、KRH-1120またはWO00/66112号に記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害剤としては、具体的には、T−20(pentafuside)、T−1249等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、本発明はこれらに限定されるものではない。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブシン:100mgカプセル、1回200mg、1日3回;
300mg錠剤、1回300mg、1日2回;
ジダノシン:25〜200mg錠剤、1回125〜200mg、1日2回;
ザルシタビン:0.375mg〜0.75mg錠剤、1回0.75mg、1日3回;
スタブジン:15〜40mgカプセル、1回30〜40mg、1日2回;
ラミブジン:150mg錠剤、1回150mg、1日2回;
アバカビル:300mg錠剤、1回300mg、1日2回;
ネビラピン:200mg錠剤、1回200mg、14日間1日1回、その後1日2回;
デラビルジン:100mg錠剤、1回400mg、1日3回;
エファビレンツ:50〜200mgカプセル、1回600mg、1日1回;
インジナビル:200〜400カプセル、1回800mg、1日3回;
リトナビル:100mgカプセル、1回600mg、1日2回;
ネルフィナビル:250mg錠剤、1回750mg、1日3回;
サキナビル:200mgカプセル、1回1、200mg、1日3回;
アンプレナビル:50〜150mg錠剤、1回1、200mg、1日2回。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
参考例1
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−ブチル−N−[4−ベンジルアミノカルボニル−1−ベンジルピペリジン−4−イル]ペンタンアミド
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸(10.5g)のメタノール(340ml)溶液に、n−ブチルアミン(4.2ml)、N−ベンジル−4−ピペリドン(7.9ml)、ベンジルイソニトリル(5.2ml)を加えた。反応混合物を55℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1→75:1→50:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(19.8g)を得た。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.38-7.15(m, 10H), 4.58(d, J=9.6Hz, 1H), 4.39(d, J=15.0Hz, 1H), 4.23(d, J=15.0Hz, 1H), 3.70-3.30(m, 3H), 3.50(s, 2H), 2.79-2.30(m, 6H), 2.08-1.88(m, 2H), 1.88-1.70(m, 3H), 1.50-1.28(m, 2H), 1.38(s, 9H), 0.98(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.91(d, J=6.6Hz, 3H)。
参考例2
(2R,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−ブチル−N−[4−ベンジルアミノカルボニル−1−ベンジルピペリジン−4−イル]ペンタンアミド
参考例1で製造した化合物(19.8g)のジクロロメタン(65ml)溶液に、氷冷下で、トリフルオロ酢酸(50ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタンを加え、炭酸ナトリウム水溶液で中和し、抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた残渣をさらに精製することなしに、次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1)。
実施例1
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−ベンジル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
参考例2で製造した化合物のトルエン(200ml)溶液に、酢酸(15ml)を加えた。反応混合物を80℃で、45分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で中和し、抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=25:1)によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(12.9g)を得た。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.36-7.22(m, 5H), 4.10(d, J=2.7Hz, 1H), 3.60(s, 2H), 3.47(m, 1H), 3.38-3.25(m, 2H), 2.96(m, 1H), 2.87-2.73(m, 3H), 2.25-1.94(m, 4H), 1.82(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.53-1.27(m, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
参考例3
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例1で製造した化合物(12.67g)のメタノール(160ml)溶液に、アルゴンガス雰囲気下、20%水酸化パラジウム炭素(1.3g)を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で、12時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)を用いて、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:ヘキサン=3:1→クロロホルム:メタノール=100:1→50:1→30:1→20:1→10:1)によって精製した。得られた化合物に4N塩化水素酢酸エチル溶液(10ml)を加え、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(8.6g)を得た。
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:4:1);
NMR(CD3OD):δ4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42-3.31(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.21(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.23(m, 1H), 2.14-1.96(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.55-1.33(m, 3H), 1.02-0.92(m, 9H);
比旋光度:[α]D+13.9(c 1.00、メタノール、28℃)。
参考例3(1)〜3(9)
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、相当するアミノ酸誘導体を、n−ブチルアミンの代わりに、相当するアミン誘導体を用いて、参考例1→参考例2→実施例1→参考例3と同様の操作をし、以下に示した化合物を得た。
参考例3(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ4.02(dd, J=7.8, 4.6Hz, 1H), 3.82-3.70(m, 2H), 3.39(m, 4H), 2.34-2.09(m, 4H), 1.88-1.50(m, 5H), 1.37(m, 2H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H);
比旋光度:[α]D-38.8(c 1.04、メタノール、23℃)。
参考例3(2)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.08(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(CD3OD):δ4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.46-3.34(m, 4H), 2.40-2.04(m, 4H), 1.83-1.46(m, 10H), 1.39(sextet, J=7.5Hz, 2H), 1.05-0.86(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H);
比旋光度:[α]D-37.5(c 1.04、メタノール、18℃)。
参考例3(3)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(ブタノール:酢酸:水=4:2:1);
NMR(CD3OD):δ4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.22-3.13(m, 2H), 2.46-1.93(m, 6H), 1.80-1.64(m, 5H), 1.48-1.15(m, 6H), 1.02-0.87(m, 5H);
比旋光度:[α]D+1.22(c 1.04、メタノール、26℃)。
参考例3(4)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.05(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 4.01-3.91(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.59-3.32(m, 6H), 3.20(m, 1H), 2.47-2.19(m, 3H), 2.11-1.69(m, 5H), 1.47-1.17(m, 5H), 0.70(t, J=7.0Hz, 3H)。
参考例3(5)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.04(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.00(d, J=2.0Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.40-3.34(m, 3H), 3.21(m, 1H), 2.46-2.19(m, 4H), 2.08(m, 1H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.70-1.50(m, 6H), 1.45-1.26(m, 5H), 0.97(t, J=7.0Hz, 3H)。
参考例3(6)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:4:1);
NMR(CD3OD):δ4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.56-3.25(m, 3H), 3.20(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 3.13(m, 1H), 2.51-1.95(m, 5H), 1.75(m, 1H), 1.49(m, 1H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
参考例3(7)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:4:1);
NMR(CD3OD):δ4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.41-3.24(m, 4H), 3.12(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.03-1.89(m, 2H), 1.84-1.62(m, 4H), 1.50(m, 1H), 1.40-1.10(m, 3H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H);
比旋光度:[α]D-2.92(c 1.06、メタノール、25℃)。
参考例3(8)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:4:1);
NMR(CD3OD):δ4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42-3.31(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.21(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.23(m, 1H), 2.14-1.96(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.55-1.33(m, 3H), 1.02-0.92(m, 9H);
比旋光度:[α]D-13.8(c 1.00、メタノール、28℃)。
参考例3(9)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:4:1);
NMR(CD3OD):δ4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42-3.25(m, 3H), 3.17(m, 1H), 2.49-2.38(m, 2H), 2.21(m, 1H), 2.14-1.90(m, 3H), 1.84-1.61(m, 5H), 1.55-1.13(m, 6H), 1.04-0.81(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H);
比旋光度:[α]D-1.29(c 1.09、メタノール、26℃)。
実施例2
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
参考例3で製造した化合物(120mg)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液に、酢酸(59μl)を加えた。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(146mg)と3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジン(89mg)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=25:1)によって精製し、通常の方法で塩酸塩に変換して、以下の物性値を有する本発明化合物(118mg)を得た。
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.34(d, J=2.1Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.49-7.40(m, 2H), 7.27(t, J=7.8Hz, 1H), 7.15(d, J=7.8Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.07-3.93(m, 1H), 3.82-3.67(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.30-3.15(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.60-2.28(m, 3H), 2.18-2.05(m, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.80-1.55(m, 1H), 1.50-1.25(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H);
比旋光度:[α]D+10.8°(c 1.05、メタノール、24℃);
HPLC条件
使用したカラム:CHIRALCEL OJ-R、0.46×15cm、DAICEL、OJROCD-JB026;
使用した流速:0.7mL/min;
使用した溶媒
A液:0.1Mリン酸二水素カリウム水溶液、B液:アセトニトリル(A:B=76:24);
使用したUV:225nm;
保持時間:11.53min。
実施例2(1)〜2(59)
3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例2(1)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.45(d, J=8.7Hz, 2H), 7.00-6.96(m, 6H), 4.27(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.94-3.69(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.60-3.05(m, 5H), 2.50-1.95(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00-0.93(m, 9H)。
実施例2(2)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(3−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.51(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28(t, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 6.75(m, 1H), 6.61-6.57(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.14(d J=2.1Hz, 1H), 3.99-3.73(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.60-3.10(m, 5H), 2.55-1.95(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00-0.93(m, 9H)。
実施例2(3)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−フルオロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.50(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17-7.03(m, 6H), 4.30(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.97-3.71(m, 2H), 3.60-3.10(m, 5H), 2.55-1.95(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00-0.93(m, 9H)。
実施例2(4)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−クロロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.38(d, J=9.3Hz, 2H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 7.02(d, J=9.3Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 3.98-3.72(m, 2H), 3.60-3.10(m, 5H), 2.55-2.00(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00-0.93(m, 9H)。
実施例2(5)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(フェニルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.87(d, J=8.4Hz, 2H), 7.83-7.72(m, 4H), 7.67(m, 1H), 7.59-7.48(m, 2H), 4.48(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.59-3.37(m, 3H), 3.20(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.60-2.28(m, 3H), 2.14(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.52-1.23(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(6)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(1−フェニル−1−ヒドロキシメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.62-7.40(m, 4H), 7.40-7.18(m, 5H), 5.81(s, 1H), 4.32(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.55-3.38(m, 3H), 3.13(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.52-2.33(m, 2H), 2.24(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.50-1.25(m, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(7)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.10(d, J=8.7Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.85-3.35(m, 12H), 3.23(m, 1H), 3.19(dd, J=9.3, 1.8Hz, 1H), 2.55-2.41(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.25(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(8)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.19(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.58(d, J=2.7, 0.6Hz, 1H), 8.17(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 7.89(d, J=9.0Hz, 1H), 7.74(d, J=9.0Hz, 2H), 7.31(d, J=9.0Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.64-2.32(m, 3H), 2.18-1.94(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.48-1.26(m, 3H), 1.00(d, J=6.3Hz, 3H), 0.98(d, J=6.3Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(9)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.56(m, 1H), 8.45(m, 1H), 7.81-7.68(m, 2H), 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.64-2.26(m, 3H), 2.20-1.92(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.52-1.28(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(10)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.69(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1);
NMR(CD3OD):δ7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.38(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.14-3.94(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.58-3.40(m, 4H), 3.30-3.00(m, 4H), 2.68-2.36(m, 3H), 2.20-1.58(m, 8H), 1.50-1.26(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=6,9Hz, 3H)。
実施例2(11)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ4.32(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.36-3.16(m, 2H), 2.64-2.42(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.18-1.22(m, 16H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(12)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ4.27(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.64-2.32(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.18-1.92(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.48-1.26(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(13)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−アミノスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.91(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 4.15(d, J=2.4Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.58-3.38(m, 3H), 3.28-3.18(m, 2H), 2.56-1.92(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.54-1.28(m, 3H), 1.00(d, J=6.9Hz, 3H), 0.98(d, J=6.9Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(14)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルチオフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d, J=9.0Hz, 2H), 7.32(d, J=9.0Hz, 2H), 7.05(d, J=9.0Hz, 2H), 6.99(d, J=9.0Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.28-3.10(m, 2H), 2.52-1.92(m, 5H), 2.47(s, 3H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 1.02-0.86(m, 9H)。
実施例2(15)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.95(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=8.1Hz, 2H), 7.24-7.18(m, 4H), 4.39(s, 2H), 4.14(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.46(m, 3H), 3.28-3.10(m, 2H), 3.12(s, 3H), 2.54-1.94(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.02-0.86(m, 9H)。
実施例2(16)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−シアノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 7.64(d, J=9.0Hz, 2H), 7.21(d, J=9.0Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.28-3.14(m, 2H), 2.54-2.26(m, 3H), 2.20-1.90(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 1.02-0.84(m, 9H)。
実施例2(17)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(フェニルチオ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.50-7.34(m, 7H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.56-3.36(m, 3H), 3.24-3.08(m, 2H), 2.50-2.18(m, 3H), 2.18-1.94(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 1.10-0.88(m, 9H)。
実施例2(18)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.70(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.31(d, J=8.7Hz, 2H), 6.94(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.48(m, 3H), 3.38-3.18(m, 2H), 2.70-2.30(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.20-1.94(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 1.02-0.84(m, 9H)。
実施例2(19)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.72(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d, J=9.0Hz, 2H), 7.41(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.38-3.18(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.68-2.36(m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.96(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.02-0.88(m, 9H)。
実施例2(20)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.12(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d, J=9.0Hz, 2H), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.40-3.18(m, 6H), 2.95(s, 6H), 2.64(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.42-2.36(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.18-1.96(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.32(m, 3H), 1.08-0.90(m, 9H)。
実施例2(21)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.40-3.18(m, 6H), 2.66(m, 1H), 2.54-2.38(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.20-1.94(m, 2H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.02-0.88(m, 9H)。
実施例2(22)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(6−メチルピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.58(m, 1H), 7.81-7.71(m, 2H), 7.73(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.40(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.66-2.38(m, 3H), 2.66(s, 3H), 2.18-1.94(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例2(23)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−ヒドロキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.46(d, J=8.7Hz, 2H), 6.97(d, J=8.7Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 6.80(d, J=9.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.53-3.42(m, 3H), 3.23-3.11(m, 2H), 2.50-1.97(m, 6H), 1.70(m, 1H), 1.39-1.30(m, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.96(d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例2(24)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(6−(4−メトキシフェニルオキシ)ピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.41(m, 1H), 8.18(m, 1H), 7.13-6.99(m, 5H), 4.40(s, 2H), 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.53-3.45(m, 3H), 3.24(m, 1H), 3.19(dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H), 2.59-2.39(m, 3H), 2.15-1.95(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.40-1.31(m, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.97(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(25)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(メチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ8.00(d, J=9.0Hz, 2H), 7.73(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.50(m, 3H), 3.29-3.19(m, 2H), 2.59-2.35(m, 3H), 2.58(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.41-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(26)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.98(d, J=8.5Hz, 2H), 7.75(d, J=8.5Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.69(t, J=6.0Hz, 2H), 3.61-3.51(m, 3H), 3.23-3.17(m, 4H), 2.87(s, 3H), 2.58-2.44(m, 3H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.41-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例2(27)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.51(m, 3H), 3.56(t, J=6.0Hz, 2H), 3.34-3.29(m, 1H), 3.20(dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H), 3.01(t, J=6.0Hz, 2H), 2.59-2.43(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.41-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(28)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル:メタノール=2:1);
NMR(CD3OD):δ7.62(d, J=9.0Hz, 2H), 7.58(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.61-3.49(m, 3H), 3.34-3.29(m, 1H), 3.20(dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H), 3.13(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.55-2.34(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.18(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.41-1.34(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.96(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例2(29)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.33(酢酸エチル:メタノール=2:1);
NMR(CD3OD):δ8.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.10-4.01(m, 3H), 3.88-3.76(m, 3H), 3.61-3.53(m, 5H), 3.37-3.19(m, 8H), 2.59-2.37(m, 3H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.40-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例2(30)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.66-3.46(m, 7H), 3.25(m, 1H), 3.21(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.65-2.35(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.09-1.87(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.53-1.30(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(31)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルフィニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.22(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.14(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.25-3.14(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.55-2.38(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.27(m, 3H), 1.04-0.90(m, 9H)。
実施例2(32)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.15(d, J=2.4Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.46(m, 3H), 3.29-3.14(m, 2H), 2.73(s, 6H), 2.59-2.44(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.51-1.26(m, 3H), 1.05-0.89(m, 9H)。
実施例2(33)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.74-3.68(m, 4H), 3.64-3.48(m, 3H), 3.28-3.14(m, 2H), 3.05-2.98(m, 4H), 2.59-2.44(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.52-1.30(m, 3H), 1.05-0.90(m, 9H)。
実施例2(34)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−アミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.92(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.38(m, 3H), 3.28-3.10(m, 2H), 2.60-2.26(m, 3H), 2.20-1.88(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.54-1.22(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(35)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.56-3.42(m, 3H), 3.26-3.18(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.60-2.28(m, 3H), 2.18-1.94(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(36)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.41(s, 4H), 4.34(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.65-3.50(m, 3H), 3.34(m, 1H), 3.21(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.66(m, 1H), 2.55-2.42(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.14(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.52-1.30(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(37)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.99(d, J=8.7Hz, 2H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.63-3.48(m, 3H), 3.32-3.17(m, 2H), 3.29(q, J=7.2Hz, 4H), 2.54-2.13(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.52-1.33(m, 3H), 1.15(t, J=7.2Hz, 6H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例2(38)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.82(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.11-3.94(m, 3H), 3.80(m, 1H), 3.65-3.48(m, 5H), 3.34-3.18(m, 4H), 2.91(s, 3H), 2.86-2.70(m, 2H), 2.68-2.36(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.27(m, 3H), 1.05-0.90(m, 9H)。
実施例2(39)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(5−クロロ−3−メチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.63-7.48(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.66-3.45(m, 3H), 3.29-3.16(m, 2H), 2.62-2.32(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.17(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.52-1.11(m, 3H), 1.05-0.88(m, 9H)。
実施例2(40)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.66-7.57(m, 4H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.88-3.39(m, 12H), 3.25(m, 1H), 3.20(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.65-2.27(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.17(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.54-1.27(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(41)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=1.8Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.74(t, J=5.7Hz, 2H), 3.64-3.48(m, 3H), 3.54(t, J=5.7Hz, 2H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.64-2.34(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.22-1.92(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.52-1.26(m, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(42)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.19(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.93(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18-7.08(m, 4H), 4.36(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.80-3.70(m, 3H), 3.54-3.42(m, 3H), 3.38(t, J=6.3Hz, 2H), 3.26-3.18(m, 2H), 2.98(s, 6H), 2.60-2.30(m, 3H), 2.18-1.96(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00-0.90(m, 9H)。
実施例2(43)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.74(m, 1H), 8.62(d, J=5.4Hz, 1H), 8.24(m, 1H), 8.14(m, 1H), 7.76(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.50-2.40(m, 2H), 2.26-1.86(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.02-0.88(m, 9H)。
実施例2(44)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.04(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.15(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.24-3.08(m, 2H), 2.56-1.92(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 1.08-0.90(m, 9H)。
実施例2(45)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.49(d, J=9.0Hz, 2H), 7.20(d, J=9.0Hz, 2H), 7.02(d, J=9.0Hz, 2H), 6.92(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.58-3.36(m, 3H), 3.26-3.08(m, 2H), 2.52-1.82(m, 5H), 2.33(s, 3H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 1.02-0.86(m, 9H)。
実施例2(46)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.56(m, 1H), 7.33-7.16(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.62-3.44(m, 3H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.62-1.84(m, 5H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.72(m, 1H), 1.54-1.28(m, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(47)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.52(m, 1H), 8.01(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.41(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.16(d, J=1.8Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.46(m, 3H), 3.26-3.12(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.58-2.24(m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.18(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.54-1.26(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(48)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノカルボキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.99(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.49(m, 3H), 3.30-3.17(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.59(m, 1H), 2.51-2.36(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.52-1.27(m, 3H), 1.05-0.91(m, 9H)。
実施例2(49)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−シクロヘキシルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.44(d, J=8.7Hz, 2H), 7.01(d, J=8.7Hz, 2H), 4.38(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.58-3.36(m, 3H), 3.26-3.08(m, 2H), 2.54-1.26(m, 19H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(50)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.47(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.64(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.14(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04-3.86(m, 3H), 3.80-3.36(m, 6H), 3.26-3.08(m, 2H), 2.52-1.90(m, 7H), 1.80-1.58(m, 3H), 1.50-1.26(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(51)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.96(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.43(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.26-3.10(m, 2H), 2.54-2.22(m, 3H), 2.20-1.90(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(52)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.91(d, J=8.3Hz, 2H), 7.66(d, J=8.3Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 4.03(m 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.56-3.43(m, 3H), 3.25(m, 1H), 3.18(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 2.53-2.40(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.06-1.67(m, 8H), 1.50-1.33(m, 7H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(53)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.61-7.57(m, 4H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.14(d, J=2.0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.62-3.45(m, 7H), 3.24(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 2.56-2.29(m, 3H), 2.15-1.89(m, 6H), 1.70(m, 1H), 1.40-1.33(m, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例2(54)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.56-7.51(m, 2H), 7.35-7.28(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.61-3.49(m, 3H), 3.34(m, 1H), 3.20(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 2.68-2.42(m, 6H), 2.38(s, 3H), 2.17(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J-7.2Hz, 3H)。
実施例2(55)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−フェニルエチル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.32-7.20(m, 3H), 7.11-7.08(m, 2H), 4.45(t, J=6.6Hz, 2H), 4.20(s, 2H), 4.16(d, J=1.8Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 3.70-3.48(m, 3H), 3.42-3.30(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.14(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76-2.38(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.20-1.88(m, 2H), 1.97(s, 3H), 1.74(m, 1H), 1.56-1.34(m, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例2(56)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.44-7.24(m, 5H), 5.16(s, 2H), 4.54(m, 1H), 4.40-4.20(m, 2H), 4.25(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.82-3.42(m, 5H), 3.30-2.88(m, 3H), 2.64-2.30(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.20-1.84(m, 6H), 1.70(m, 1H), 1.52-1.26(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(57)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.89(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=9.0Hz, 2H), 7.16(d, J=9.0Hz, 2H), 7.09(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.71(t, J=5.7Hz, 2H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.51(t, J=5.7Hz, 2H), 3.30-3.12(m, 2H), 2.60-2.24(m, 3H), 2.22-1.92(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.56-1.24(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(58)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ4.44(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06-3.64(m, 4H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.28-3.16(m, 2H), 3.06-2.92(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.64-1.90(m, 9H), 2.47(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.24(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例2(59)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−ヒドロキシメチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 6.97(d, J=8.4Hz, 4H), 4.58(s, 2H), 4.12(d, J=2.4Hz, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47(m, 1H), 3.30-2.90(m, 6H), 2.31-1.83(m, 5H), 1.64(m, 1H), 1.55-1.23(m, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 6H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例3
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(8)で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物(110mg)を得た。
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.35(d, J=2.1Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.49-7.40(m, 2H), 7.27(t, J=7.8Hz, 1H), 7.15(d, J=7.8Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.07-3.93(m, 1H), 3.82-3.67(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.30-3.15(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.60-2.28(m, 3H), 2.18-2.05(m, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.80-1.55(m, 1H), 1.50-1.25(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H);
比旋光度:[α]D-10.1(c 1.04、メタノール、25℃);
HPLC条件
使用したカラム:CHIRALCEL OJ-R、0.46×15cm、DAICEL、OJROCD-JB026;
使用した流速:0.7mL/min;
使用した溶媒
A液:0.1Mリン酸二水素カリウム水溶液、B液:アセトニトリル(A:B=76:24);
使用したUV:225nm;
保持時間:8.65min。
実施例4
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(1)で製造した化合物を3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、[4−(4−ホルミル−3,5−ジメチルピラゾリル)フェニル]−N,N−ジメチルカルボキサミドを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.65-7.52(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.72(m, 2H), 3.64-3.54(m, 2H), 3.50-3.36(m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.60-2.42(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.36-2.10(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例4(1)〜4(43)
[4−(4−ホルミル−3,5−ジメチルピラゾリル)フェニル]−N,N−ジメチルカルボキサミドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例4と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例4(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.66-3.36(m, 8H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.34-2.12(m, 2H), 2.06-1.26(m, 11H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(2)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.64(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.36(m, 14H), 2.58-2.36(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.32-2.14(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(3)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチルスルホニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.09(d, J=8.4Hz, 2H), 7.85(d, J=8.4Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 3.16(s, 3H), 2.48-2.30(s, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(4)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.66(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23(d, J=8.7Hz, 2H), 7.21(d, J=8.7Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.72(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 3.12(s, 3H), 2.54-2.36(s, 2H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.88-1.26(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(5)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d, J=8.4Hz, 2H), 7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16-3.98(m, 3H), 3.94-3.76(m, 4H), 3.64-3.40(m, 6H), 3.38-3.18(m, 6H), 2.62-2.44(s, 2H), 2.49(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.36-2.12(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.97(t, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(6)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.02(d, J=9.0Hz, 2H), 7.83(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 4.03-3.76(m, 4H), 3.68-3.56(m, 4H), 3.54-3.42(m, 2H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.86-2.72(m, 2H), 2.64-2.48(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.32-2.12(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.97(t, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(7)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルフィニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.75(d, J=9.0Hz, 2H), 7.62(d, J=9.0Hz, 2H), 7.23(d, J=9.0Hz, 2H), 7.18(d, J=9.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.81(s, 3H), 2.52-2.36(s, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(8)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.66(s, 1H), 8.53-8.52(m, 1H), 7.88-7.78(m, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.66-3.40(m, 4H), 2.66-2.48(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.26(m, H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例4(9)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d, J=8.4Hz, 2H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.76(m, 2H), 3.74(t, J=5.7Hz, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.54(t, J=5.7Hz, 2H), 3.54-3.40(m, 2H), 2.64-2.48(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.32-2.10(m, 2H), 1.90-1.30(m, 7H), 0.97(t, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(10)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.11(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.36(m, 14H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.88-1.28(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(11)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.00(d, J=8.4Hz, 2H), 7.73(d, J=8.4Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.76(m, 2H), 3.68-3.56(m, 2H), 3.48-3.38(m, 2H), 3.36-3.22(m, 4H), 2.52-2.38(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.36-2.14(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 1.20-1.08(m, 6H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(12)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.88(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.76(m, 2H), 3.70(t, J=6.0Hz, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 3.50(t, J=6.0Hz, 2H), 2.52-2.38(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.88-1.16(m, 7H), 1.02-0.88(m, 9H)。
実施例4(13)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.59(d, J=8.4Hz, 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 7.09(d, J=8.4Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.64-3.36(m, 8H), 2.48-2.10(m, 4H), 2.04-1.26(m, 1H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(14)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(シクロヘキシルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.02(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.06(m, 1H), 2.68-2.50(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.38-2.08(m, 2H), 1.82-1.06(m, 25H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例4(15)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−メトキシプロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.94-3.72(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.56-3.46(m, 2H), 3.39(t, J=6.0Hz, 2H), 3.26(s, 3H), 2.98(t, J=6.9Hz, 2H), 2.72-2.58(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.90-1.28(m, 9H), 0.98-0.90(m, 9H)。
実施例4(16)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−メチルスルフィニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.13(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.88(d, J=8.7Hz, 2H), 7.81(d, J=8.7Hz, 2H), 4.47(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.52-2.34(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(17)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−プロピルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ4.26(s, 2H), 4.10(t, J=7.2Hz, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.68(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.92-1.24(m, 9H), 0.96(t, J=7.2Hz, 6H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例4(18)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−エチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.34-4.24(m, 4H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.68(m, 2H), 3.62-3.46(m, 4H), 2.74-2.60(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.88-1.26(m, 10H), 1.02-0.86(m, 9H)。
実施例4(19)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロペンチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ5.00-4.82(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.62-3.46(m, 4H), 2.78-2.58(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.32-2.04(m, 4H), 2.04-1.26(m, 13H), 0.98-0.84(m, 9H)。
実施例4(20)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1,1−ジメチルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.15(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.23(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.68(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.32-2.10(m, 2H), 1.88-1.26(m, 7H), 1.67(s, 9H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(21)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.17(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.42-7.26(m, 5H), 5.15(s, 2H), 4.48-4.22(m, 3H), 4.23(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 3.12-2.90(m, 2H), 2.50-1.28(m, 15H), 2.42(s, 3H), 2.30(s, 3H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(22)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−((4−メトキシフェニル)メチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.67(d, J=8.7Hz, 2H), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H), 6.87(d, J=8.7Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.91-3.72(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.53-3.35(m, 4H), 2.50-2.35(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.87-1.28(m, 7H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例4(23)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.92(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.75(m, 2H), 3.53-3.35(m, 8H), 3.34(s, 3H), 2.50-2.35(m, 2H), 2.27-2.10(m, 2H), 1.92-1.28(m, 9H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.94(t, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例4(24)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メトキシカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.19(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=9.0Hz, 2H), 4.28(s, 3H), 4.03(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.95-3.30(m, 6H), 2.50-2.15(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.90-1.30(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(25)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メトキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.37(d, J=9.0Hz, 2H), 7.09(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02(m, 1H), 4.00-3.30(m, 6H), 3.86(s, 3H), 2.65-2.15(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.90-1.30(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(26)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル:メタノール=3:1);
NMR(CD3OD):δ8.02(d, J=8.7Hz, 2H), 7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.10-4.00(m, 3H), 4.00-3.00(m, 16H), 2.70-2.10(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.90-1.30(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(27)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.71-7.59(m, 4H), 4.41(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.83-3.72(m, 2H), 3.60(t, J=6.9Hz, 2H), 3.55-3.32(m, 4H), 3.45(t, J=6.9Hz, 2H), 2.57-2.37(m, 2H), 2.27-2.08(m, 2H), 2.05-1.44(m, 9H), 1.44-1.27(m, 2H), 0.99-0.90(m, 9H)。
実施例4(28)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.72(m, 4H), 3.55-3.30(m, 6H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.90-1.44(m, 11H), 1.44-1.26(m, 2H), 0.98-0.90(m, 9H)。
実施例4(29)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.69(d, J=8.1Hz, 2H), 7.55(d, J=8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.55(m, 8H), 3.55-3.34(m, 6H), 2.55-2.36(m, 2H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.88-1.44(m, 5H), 1.44-1.28(m, 2H), 0.98-0.90(m, 9H)。
実施例4(30)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(N−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.80(d, J=6.0Hz, 1H), 8.58(m, 1H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H), 7.98(m, 1H), 7.70(d, J=7.8Hz, 2H), 7.41(d, J=7.8Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.05-3.95(m, 3H), 3.94-3.69(m, 2H), 3.60-3.37(m, 6H), 3.08(s, 3H), 2.70-2.43(m, 2H), 2.26-2.05(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 1.44-1.26(m, 2H), 0.99-0.90(m, 9H)。
実施例4(31)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.92(d, J=8.1Hz, 2H), 7.69(d, J=8.1Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.70(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 2.04-1.12(m, 18H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H), 0.93(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(32)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.91(d, J=8.7Hz, 2H), 7.86(d, J=8.7Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.76(m, 2H), 3.56-3.38(m, 4H), 2.72(s, 6H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(33)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メトキシカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.04(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=9.0Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例4(34)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ4.56(m, 2H), 4.20(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.42(m, 8H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.64-2.48(m, 2H), 2.44-2.28(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.22-2.06(m, 4H), 1.86-1.28(m, 7H), 0.98-0.88(m, 9H)。
実施例4(35)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.46(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.68(m, 4H), 3.60-3.42(m, 4H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.62-2.46(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.24-1.98(m, 6H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.98-0.90(m, 9H)。
実施例4(36)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1);
NMR(CD3OD):δ8.02(d, J=8.7Hz, 2H), 7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.73(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.55-3.44(m, 2H), 3.27-3.18(m, 2H), 3.02(t, J=6.3Hz, 2H), 2.89(s, 6H), 2.70-2.52(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.28-2.11(m, 2H), 2.00-1.28(m, 9H), 1.00-0.90(m, 9H)。
実施例4(37)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.68-7.60(m, 4H), 7.21(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H),4.35(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.89-3.77(m, 2H), 3.54-3.40(m, 4H), 3.28(s, 6H), 2.62-2.44(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 1.00-0.90(m, 9H)。
実施例4(38)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−メチル−N−(2−(N’,N’−ジメチルアミノ)エチル)アミノスルホニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1);
NMR(CD3OD):δ8.04(d, J=8.7Hz, 2H), 7.81(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.73(m, 2H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.54-3.43(m, 2H), 3.42(s, 4H), 3.01(s, 6H), 2.85(s, 3H), 2.68-2.52(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.29-2.10(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 1.00-0.90(m, 9H)。
実施例4(39)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−((N,N−ジメチルアミノ)メチル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1);
NMR(CD3OD):δ7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18-7.10(m, 4H), 4.35(s, 2H), 4.30(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.54-3.38(m, 4H), 2.86(m, 6H), 2.59-2.42(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.88-1.25(m, 7H), 1.02-0.89(m, 9H)。
実施例4(40)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.58(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H),7.05(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.64(m, 2H), 3.52-3.35(m, 4H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.27-2.10(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 1.44-1.26(m, 2H), 0.99-0.90(m, 9H)。
実施例4(41)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.70-3.42(m, 4H), 2.96(s, 3H), 2.74-2.54(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.92-1.28(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例4(42)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−((メトキシカルボニル)メチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
NMR(CDCl3):δ7.78(d, J=8.1Hz, 2H), 7.42(d, J=8.1Hz, 2H), 6.70(t, J=4.8Hz, 1H), 6.40(brs, 1H), 4.26(d, J=4.8Hz, 2H), 3.96(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.50-3.28(m, 2H), 3.00-2.48(m, 8H), 2.26-1.20(m, 7H), 0.99-0.94(m, 9H)。
実施例4(43)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イル)−2E−プロペニル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
NMR(CDCl3):δ7.56-7.32(m, 5H), 6.54(m, 1H), 6.38(brs 1H), 5.96(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76-2.90(m, 8H), 2.38(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.14-1.22(m, 1H), 1.00-0.86(m, 9H)。
実施例5
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(カルボキシメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例4(42)で製造した化合物(106mg)のメタノール(3ml)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジオキサンに溶解させた。この溶液に、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にジオキサンを加え、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をエーテル洗淨し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物(62mg)を得た。
TLC:Rf 0.28(ブタノール:酢酸:水=4:2:1);
NMR(CD3OD):δ7.99(d, J=8.7Hz, 2H), 7.70(d, J=8.7Hz, 2H), 4.44(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.88-1.30(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例6
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イル)プロピル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
実施例4(43)で製造した化合物(85mg)をメタノール(10ml)溶液に、5%パラジウム炭素(10mg)を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で22時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)を用いて、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール15:1)によって精製した。得られた化合物のメタノール溶液に、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。混合配合物を濃縮し、得られた残渣をエーテル洗淨し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物(23mg)を得た。
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.70-7.50(m, 5H), 4.03(dd, J=7.2, 4.2Hz, 1H), 3.86-3.68(m, 2H), 3.66-3.40(m, 4H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.74-2.48(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.35(s, 3H),2.28-1.98(m, 4H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例7
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(2)で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、[4−(4−ホルミル−3,5−ジメチルピラゾリル)フェニル]−N,N−ジメチルカルボキサミドを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.62(d, J=9.0Hz, 2H), 7.58(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.78(m, 2H), 3.66-3.58(m, 2H), 3.46-3.34(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.52-2.38(m, 2H),2.42(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.32-2.14(m, 2H), 1.82-1.16(m, 15H), 1.02-0.88(m, 5H)。
実施例7(1)〜7(41)
[4−(4−ホルミル−3,5−ジメチルピラゾリル)フェニル]−N,N−ジメチルカルボキサミドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例7と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例7(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.58(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.78(m, 2H), 3.64-3.56(m, 4H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.44-3.32(m, 2H), 2.50-2.10(m, 4H),2.42(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.10-1.88(m, 4H), 1.88-1.10(m, 15H), 1.10-0.90(m, 5H)。
実施例7(2)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.65-7.56(m, 4H), 4.32(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5,4.5Hz, 1H), 3.96-3.30(m, 14H), 2.54-2.32(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.32-2.12(m, 2H), 1.84-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(3)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d, J=8.1Hz, 2H), 7.64(d, J=8.1Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(dd, J=7.2, 5.1Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.79(t, J=6.0Hz, 2H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.54-3.36(m, 2H), 3.41(t, J=6.0Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 2.66-2.48(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.41(s,3H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(4)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.59(d, J=8.4Hz, 2H), 7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 7.22-7.09(m, 4H), 4.36(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.34(m, 14H), 2.52-2.34(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.81-1.10(m, 15H), 1.04-0.84(m, 5H)。
実施例7(5)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルスルホニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.08(d, J=8.4Hz, 2H), 7.87(d, J=8.4Hz, 2H), 4.50(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 3.15(s, 3H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.80-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(6)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.95(d, J=9.0Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25-7.18(m, 4H), 4.39(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.76(m, 2H), 3.58-3.34(m, 4H), 3.12(s, 3H), 2.50-2.36(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.88(m, 5H)。
実施例7(7)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.12-4.01(m, 3H), 3.92-3.76(m, 4H), 3.65-3.40(m, 6H), 3.40-3.16(m, 6H), 2.64-2.44(m, 2H), 2.48(s, 3H),2.41(s, 3H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.84-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(8)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.83(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.08-3.95(m, 3H), 3.95-3.74(m, 2H), 3.68-3.46(m, 6H), 3.28-3.20(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.88-2.72(m, 2H),2.70-2.52(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(9)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルスルフィニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.74(d, J=9.0Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25-7.14(m, 4H), 4.37(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.54-3.36(m, 4H), 2.80(s, 3H), 2.52-2.36(m, 2H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.80-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(10)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 7.2Hz, 1H), 3.92-3.68(m, 4H), 3.66-3.42(m, 6H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.84(m, 5H)。
実施例7(11)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.89(d, J=9.0Hz, 2H), 7.58(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.70(t, J=6.0Hz, 2H), 3.58-3.46(m, 2H), 3.50(t, J=6.0Hz, 2H), 3.42-3.34(m, 2H), 2.44-2.30(m, 2H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.82-1.12(m, 15H), 1.02-0.84(m, 5H)。
実施例7(12)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.10(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.74(m, 2H), 3.62-3.36(m, 8H), 2.48-2.08(m, 4H), 2.04-1.08(t, 19H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.04-0.84(m, 2H)。
実施例7(13)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(シクロヘキシルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.70(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.06(m, 1H), 2.68-2.50(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.38-2.08(m, 2H), 1.82-1.06(m, 25H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(14)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−メトキシプロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.4Hz, 2H), 7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.56-3.46(m, 4H), 3.39(t, J=6.0Hz, 2H), 3.26(m, 3H), 2.98(t, J=6.9Hz, 2H), 2.72-2.56(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.26-2.08(s, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(15)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−メチルスルフィニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.15(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 7.81(d, J=8.7Hz, 2H), 7.47(s, 2H), 4.05(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.54-2.34(m, 2H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 1.06-0.86(m, 2H)。
実施例7(16)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−プロピルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.28(s, 2H), 4.13(t, J=7.2Hz, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.60-3.38(m, 4H), 2.62-2.32(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.94-1.08(m, 17H), 0.96(t, J=7.2Hz, 6H), 1.06-0.86(m, 2H)。
実施例7(17)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−エチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.34-4.20(m, 4H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.70(m, 2H), 3.62-3.46(m, 4H), 2.72-2.54(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.82-1.08(m, 18H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(18)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−シクロペンチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ5.02-4.82(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.64-3.48(m, 4H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.36-1.08(m, 25H), 1.04-0.84(m, 5H)。
実施例7(19)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−(モルホリン−4−イル)プロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル:メタノール=3:1);
NMR(CD3OD):δ8.02(d, J=8.7Hz, 2H), 7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.10-4.00(m, 3H), 4.00-3.00(m, 16H), 2.65-2.10(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.85-1.15(m, 15H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例7(20)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.90(d, J=8.4Hz, 2H), 7.84(d, J=8.4Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.71(s, 6H), 2.56-2.36(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.83-1.10(m, 15H), 1.08-0.85(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例7(21)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.68(d, J=8.7Hz, 2H), 7.63(d, J=8.7Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.73(m, 2H), 3.60(t, J=6.9Hz, 2H), 3.55-3.34(m, 4H), 3.45(t, J=6.9Hz, 2H), 2.56-2.36(m, 2H), 2.27-2.07(m, 2H), 2.06-1.84(m, 4H), 1.83-1.10(m, 15H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例7(22)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.70-7.62(m, 4H), 7.22(d, J=9.0Hz, 2H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.52-3.40(m, 4H), 3.30(s, 6H), 2.62-2.44(m, 2H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.80-1.14(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(23)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.91(d, J=8.1Hz, 2H), 7.68(d, J=8.1Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 3H), 3.52-3.36(m, 4H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.24-2.06(m, 2H), 2.00-1.10(m, 25H), 1.04-0.86(m, 5H)。
実施例7(24)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メトキシカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.33(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.18(d, J=8.7Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.94-3.45(m, 6H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.85-1.10(m, 15H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例7(25)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(3−メトキシプロピルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.93(d, J=8.4Hz, 2H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 4.44(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.74(m, 2H), 3.58-3.36(m, 10H), 3.35(s, 3H), 2.54-2.36(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.94-1.08(m, 15H), 1.04-0.84(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例7(26)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(N−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.27(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.81(m, 1H), 8.59(m, 1H), 8.16-7.94(m, 2H), 7.71(d, J=7.8Hz, 2H), 7.42(d, J=7.8Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.06-3.70(m, 5H), 3.60-3.36(m, 6H), 3.09(s, 3H), 2.72-2.42(m, 2H), 2.26-2.02(m, 2H), 1.84-1.14(m, 15H), 1.06-0.84(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例7(27)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−((4−メトキシフェニル)メチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.96(d, J=9.0Hz, 2H), 7.69(d, J=9.0Hz, 2H), 7.28(d, J=9.0Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.43(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.78(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.52-2.34(m, 2H), 2.26-2.06(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.06-0.84(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例7(28)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メトキシカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.04(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=9.0Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.58-3.38(m, 4H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.84-1.08(m, 15H), 1.06-0.86(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例7(29)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メトキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.42(d, J=9.0Hz, 2H), 7.12(d, J=9.0Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.06(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.76(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.68-3.40(m, 4H), 2.68-2.48(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.32-2.08(m, 2H), 1.84-1.12(m, 15H), 1.06-0.84(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例7(30)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ4.58(m, 2H), 4.21(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.42(m, 8H), 3.32-3.20(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.50-2.26(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.24-2.04(m, 4H), 1.82-1.06(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(31)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.44(m, 1H), 4.24(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.68(m, 4H), 3.60-3.40(m, 4H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.26-1.96(m, 6H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H)。
実施例7(32)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1);
NMR(CD3OD):δ8.02(d, J=8.7Hz, 2H), 7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.73(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.54-3.43(m, 2H), 3.27-3.18(m, 2H), 3.05-2.97(m, 2H), 2.89(s, 6H), 2.68-2.51(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.28-2.08(m, 2H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.84-1.10(m, 15H), 1.04-0.88(m, 5H)。
実施例7(33)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−メチル−N−(2−(N’,N’−ジメチルアミノ)エチル)アミノスルホニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1);
NMR(CD3OD):δ8.04(d, J=8.7Hz, 2H), 7.82(d, J=8.7Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 2H), 3.67-3.56(m, 2H), 3.55-3.45(m, 2H), 3.42(s, 4H), 3.01(s, 6H), 2.85(s, 3H), 2.72-2.53(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.84-1.11(m, 15H), 1.06-0.84(m, 5H)。
実施例7(34)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.68(d, J=8.1Hz, 2H), 7.50(d, J=8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.65(m, 4H), 3.56-3.30(m, 6H), 2.57-2.36(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.83-1.10(m, 21H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例7(35)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.69(d, J=8.1Hz, 2H), 7.55(d, J=8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.91-3.55(m, 8H), 3.55-3.30(m, 6H), 2.57-2.37(m, 2H), 2.27-2.05(m, 2H), 1.83-1.08(m, 15H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例7(36)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−((N,N−ジメチルアミノ)メチル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16-7.10(m, 4H), 4.35(s, 2H), 4.31(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.52-3.38(m, 4H), 2.86(s, 6H), 2.62-2.46(m, 2H), 2.26-2.06(m, 2H), 1.82-1.12(m, 15H), 1.06-0.88(m, 5H)。
実施例7(37)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.13(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.00(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.06(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.52-3.40(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.62-2.38(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.32-2.10(m, 2H), 1.84-1.18(m, 15H), 1.06-0.84(m, 2H), 0.97(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例7(38)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(1,1−ジメチルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.38(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ4.25(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.73(m, 2H), 3.59-3.50(m, 2H), 3.47-3.42(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.57-2.45(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.23-2.10(m, 2H), 1.80-1.15(m, 24H), 1.02-0.92(m, 5H)。
実施例7(39)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.33(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.39-7.29(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.52(m, 1H), 4.33-4.29(m, 2H), 4.25(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.87-3.72(m, 2H), 3.55-3.42(m, 4H), 3.10-2.98(m, 2H), 2.60-2.43(m, 5H), 2.36(s, 3H), 2.23-1.95(m, 6H), 1.80-1.15(m, 15H), 1.02-0.92(m, 5H)。
実施例7(40)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−ヒドロキシメチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=20:1);
NMR(CD3OD):δ7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 7.31(d, J=8.7Hz, 2H), 6.95(d, J=8.7Hz, 2H), 6.94(d, J=8.7Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.55(s, 2H), 3.47-3.38(m, 2H), 2.93-2.74(m, 4H), 2.24-2.04(m, 2H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.83-1.08(m, 15H), 1.05-0.84(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例7(41)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−((メトキシカルボニル)メチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
NMR(CDCl3):δ7.78(d, J=8.1Hz, 2H), 7.43(d, J=8.1Hz, 2H), 6.71(t, J=4.8Hz, 1H), 6.32(brs, 1H), 4.26(d, J=4.8Hz, 2H), 4.00(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.54-3.28(m, 2H), 3.06-2.72(m, 8H), 2.26-1.10(m, 15H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.94(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例8
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(カルボキシメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例4(42)で製造した化合物の代わりに、実施例7(41)で製造した化合物を用いて、実施例5と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.36(ブタノール:酢酸:水=4:2:1);
NMR(CD3OD):δ7.99(d, J=8.1Hz, 2H), 7.70(d, J=8.1Hz, 2H), 4.45(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4.04(dd, J=7.2, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.56-2.34(m, 2H), 2.30-2.06(m, 2H), 1.84-1.16(m, 15H), 1.06-0.86(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(3)で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、4−フェニルオキシベンゾアルデヒドを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.50(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.07-7.01(m, 4H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.97(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.60-3.05(m, 5H), 2.55-1.90(m, 6H), 1.90-1.60(m, 5H), 1.60-1.10(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(1)〜9(71)
4−フェニルオキシベンゾアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例9と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例9(1)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.28(d, J=2.7Hz, 1H), 8.01(dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 7.43(t, J=8.4Hz, 2H), 7.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.60-3.05(m, 5H), 2.55-1.90(m, 6H), 1.90-1.60(m, 5H), 1.60-1.10(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(2)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−フルオロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.54-7.48(m, 2H), 7.14(dd, J=9.6, 8.1Hz, 2H), 7.09-7.02(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.57-3.40(m, 3H), 3.33-3.08(m, 2H), 2.54-1.88(m, 6H), 1.82-1.63(m, 5H), 1.48-1.12(m, 6H), 1.03-0.85(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(3)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−クロロフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.58-7.51(m, 2H), 7.38(dd, J=9.3Hz, 2H), 7.09(brd, J=8.4Hz, 2H), 7.02(d, J=9.3Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.32-3.09(m, 2H), 2.53-1.89(m, 6H), 1.81-1.62(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(4)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−シアノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.74(d, J=9.0Hz, 2H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(d, J=9.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.57-3.43(m, 3H), 3.33-3.08(m, 2H), 2.54-1.90(m, 6H), 1.80-1.63(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(5)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.32-3.03(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.52-2.24(m, 3H), 2.17-1.88(m, 3H), 1.80-1.62(m, 5H), 1.48-1.08(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(6)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.54(d, J=3.0Hz, 1H), 8.08(m, 2H), 7.82(d, J=9.0Hz, 1H), 7.70(d, J=9.0Hz, 2H), 7.28(d, J=9.0Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.10(d, J=2.1Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.60-3.20(m, 5H), 2.73(s, 3H), 2.70-2.35(m, 3H), 2.20-1.90(m, 3H), 1.90-1.60(m, 5H), 1.50-1.15(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(7)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(1−メチルエチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.45(d, J=8.1Hz, 2H), 7.37(d, J=8.1Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.60-3.05(m, 5H), 2.95(quint, J=6.9Hz, 1H), 2.50-1.90(m, 6H), 1.85-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.25(d, J=6.9Hz, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(8)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルスルフィルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.74(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=9.0Hz, 2H), 7.22(d, J=9.0Hz, 2H), 7.17(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(dt, J=3.6, 12.6Hz, 1H), 3.75(dt, J=3.6, 12.6Hz, 1H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.32-3.13(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.54-2.25(m, 3H), 2.17-1.88(m, 3H), 1.80-1.63(m, 5H), 1.49-1.13(m, 6H), 1.02-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(9)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.45(d, J=9.0Hz, 2H), 7.06(d, J=9.0Hz, 2H), 4.63(m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.01-3.90(m, 3H), 3.72(m, 1H), 3.63-3.53(m, 2H), 3.50-3.41(m, 3H), 3.27(m, 1H), 3.15(s, 1H), 2.50-1.91(m, 8H), 1.68-1.65(m, 7H), 1.39-1.15(m, 6H), 1.01-0.87(m, 5H)。
実施例9(10)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−フェニルカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.75(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.87(d, J=7.5Hz, 2H), 7.81-7.72(m, 4H), 7.67(t, J=7.5Hz, 1H), 7.54(t, J=7.5Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.07(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.53-3.47(m, 3H), 3.33-3.17(m, 2H), 2.51-2.31(m, 3H), 2.17-1.92(m, 3H), 1.76-1.70(m, 5H), 1.40-1.15(m, 6H), 1.01-0.87(m, 5H)。
実施例9(11)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(1−フェニル−1−ヒドロキシメチル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d, J=8.0Hz, 2H), 7.48(d, J=8.0Hz, 2H), 7.39-7.20(m, 5H), 5.81(s, 1H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=2.0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.45-3.41(m, 3H), 3.26(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.48-1.91(m, 6H), 1.80-1.60(m, 5H), 1.44-1.14(m, 6H), 1.00-0.86(m, 5H)。
実施例9(12)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.79(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.75-3.67(m, 4H), 3.64-3.49(m, 3H), 3.35-3.18(m, 2H), 3.05-2.97(m, 4H), 2.66-2.34(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.20-1.87(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.52-1.10(m, 6H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(13)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノスルホニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.05(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.63-3.53(m, 3H), 3.34-3.23(m, 2H), 2.59-2.34(m, 3H), 2.57(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.77-1.66(m, 5H), 1.45-1.17(m, 6H), 1.01-0.88(m, 5H)。
実施例9(14)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.75(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=8.7Hz, 2H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.69(t, J=5.7Hz, 2H), 3.64-3.50(m, 3H), 3.38-3.24(m, 2H), 3.19(t, J=5.7Hz, 2H), 2.87(s, 3H), 2.60-2.34(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.50-1.12(m, 6H), 1.04-0.82(m, 5H)。
実施例9(15)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ8.51(d, J=4.5Hz, 1H), 8.01(m, 1H), 7.80(d, J=8.0Hz, 1H), 7.41(m, 1H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.60-3.49(m, 3H), 3.33-3.10(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.53-2.35(m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.80-1.65(m, 5H), 1.50-1.15(m, 6H), 1.01-0.88(m, 5H)。
実施例9(16)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ4.32(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.60-3.50(m, 3H), 3.37-3.20(m, 2H), 2.58-2.40(m, 9H), 2.13-1.70(m, 15H), 1.58-1.15(m, 9H), 1.01-0.88(m, 5H)。
実施例9(17)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.27(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.73(m, 1H), 3.62-3.56(m, 3H), 3.40-3.20(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.50-2.36(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.16-1.88(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(18)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.19(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.62(d, J=9.0Hz, 2H), 7.58(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.17(d, J=2.0Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.60-3.53(m, 3H), 3.33-3.27(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.53-2.35(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.17(m, 1H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.77-1.65(m, 5H), 1.39-1.15(m, 6H), 1.01-0.88(m, 5H)。
実施例9(19)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(N,N−ビスメチルスルホニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.60-3.10(m, 5H), 3.46(s, 6H), 2.55-1.90(m, 6H), 1.90-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(20)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルスルホニルアミノフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.48-7.38(m, 4H), 4.30(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.49(m, 3H), 3.37-3.21(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.62-2.35(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.18-1.90(m, 3H), 1.83-1.63(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(21)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.48(m, 3H), 3.34-3.15(m, 2H), 2.74(s, 6H), 2.58-2.32(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.21-1.90(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(22)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.65-3.47(m, 3H), 3.62(t, J=6.6Hz, 2H), 3.50(t, J=6.6Hz, 2H), 3.33-3.18(m, 2H), 2.60-2.32(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.87(m, 7H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(23)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ7.65-7.57(m, 4H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.85-3.46(m, 12H), 3.34-3.17(m, 2H), 2.60-2.32(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.90(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(24)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−アミノカルボニルフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル:メタノール=3:1);
NMR(CD3OD):δ7.99(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 4.44(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.38(m, 3H), 3.30-3.08(m, 2H), 2.60-2.24(m, 3H), 2.20-1.86(m, 3H), 1.82-1.58(m, 5H), 1.50-1.06(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(25)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−アミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.90(d, J=8.7Hz, 2H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(m, 1H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.56-3.42(m, 3H), 3.33-2.99(m, 2H), 2.54-1.88(m, 6H), 1.81-1.60(m, 5H), 1.48-1.12(m, 6H), 1.04-0.81(m, 5H)。
実施例9(26)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−アミノスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.89(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(m, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.32-3.14(m, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.07-1.89(m, 2H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.50-1.12(m, 6H), 1.06-0.80(m, 5H)。
実施例9(27)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(6−メチルピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.51(s, 1H), 7.80-7.56(m, 2H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.40(m, 3H), 3.36-3.18(m, 2H), 2.64-2.30(m, 3H), 2.63(s, 3H), 2.20-1.86(m, 3H), 1.84-1.58(m, 5H), 1.52-1.08(m, 6H), 1.04-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(28)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−ヒドロキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.46(d, J=9.0Hz, 2H), 6.97(d, J=9.0Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 6.80(d, J=9.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.67-3.39(m, 3H), 3.27(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.53-2.35(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.18-1.87(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.51-1.05(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(29)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−ヒドロキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.65-3.50(m, 3H), 3.32(m, 1H), 3.29(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.55-2.42(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.52-1.05(m, 6H), 1.04-0.81(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(30)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.71(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.62-3.48(m, 5H), 3.38-3.18(m, 2H), 3.01(t, J=5.7Hz, 2H), 2.58-2.30(m, 3H), 2.46(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H)。
実施例9(31)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.75(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.38-3.18(m, 6H), 2.60-2.30(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.60(m, 9H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H)。
実施例9(32)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(5−クロロ−3−メチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.62-7.46(m, 5H), 4.34(s, 2H), 4.17(d, J=1.8Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.66-3.47(m, 3H), 3.39-3.13(m, 2H), 2.60-2.28(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.18(m, 1H), 2.09-1.88(m, 2H), 1.85-1.62(m, 5H), 1.54-1.13(m, 6H), 1.03-0.81(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(33)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 6.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.02-6.92(m, 4H), 4.30(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.97(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.58-3.38(m, 3H), 3.30-3.13(m, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.16-1.86(m, 3H), 1.81-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.03-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(34)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(3−メトキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 7.28(m, 1H), 7.70(d, J=8.7Hz, 2H), 6.75(ddd, J=8.7, 2.1, 1.2Hz, 1H), 6.63-6.56(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.30-3.11(m, 2H), 2.55-2.23(m, 3H), 2.17-1.88(m, 3H), 1.81-1.59(m, 5H), 1.50-1.06(m, 6H), 1.03-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(35)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 7.55(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.59-3.42(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.11(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.53-2.20(m, 3H), 2.14(m, 1H), 2.08-1.88(m, 2H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.52-1.10(m, 6H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(36)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.63-7.43(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.49(m, 3H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.70-2.30(m, 9H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.83-1.58(m, 5H), 1.52-1.06(m, 6H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(37)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.37(d, J=8.7Hz, 2H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.47(m, 3H), 3.35-3.06(m, 2H), 2.63-2.26(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.09-1.88(m, 2H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.55-1.10(m, 6H), 1.08-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(38)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.50(d, J=8.4, 4.8Hz, 2H), 7.30(dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.63-3.45(m, 3H), 3.30-3.12(m, 2H), 2.61-2.30(m, 3H), 2.37(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.08-1.88(m, 2H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.52-1.07(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(39)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(6−(4−メトキシフェニルオキシ)ピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.36(m, 1H), 8.12(m, 1H), 7.12-6.98(m, 5H), 4.39(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.74(m, 1H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.58-2.30(m, 3H), 2.16-1.86(m, 3H), 1.80-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.80(m, 5H)。
実施例9(40)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルスルホニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.95(d, J=9.0Hz, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25-7.16(m, 4H), 4.38(s, 2H), 4.15(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.11(s, 3H), 2.54-2.26(m, 3H), 2.18-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H)。
実施例9(41)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.93(d, J=9.0Hz, 2H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20-7.08(m, 4H), 3.98(s, 1H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.75(t, J=5.4Hz, 2H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.38(t, J=5.4Hz, 2H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.98(s, 6H), 2.56-2.28(m, 3H), 2.18-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.46-1.14(m, 6H), 1.02-0.84(m, 5H)。
実施例9(42)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.73(t, J=6.0Hz, 2H), 3.72-3.48(m, 5H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.60-2.30(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.22-1.88(m, 3H), 1.80-1.62(m, 5H), 1.50-1.12(m, 6H), 1.06-0.82(m, 5H)。
実施例9(43)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.14(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=200:20:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(t, J=5.7Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.63-3.49(m, 3H), 3.41(t, J=5.7Hz, 2H), 3.32-3.20(m, 2H), 3.00(s, 6H), 2.63-2.35(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.90(m, 3H), 1.82-1.63(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(44)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d, J=9.0Hz, 2H), 7.77(d, J=9.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.12-3.96(m, 3H), 3.90-3.70(m, 4H), 3.62-3.48(m, 6H), 3.20-3.16(m, 6H), 2.70-2.30(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.04-0.84(m, 5H)。
実施例9(45)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18-7.06(m, 4H), 4.36(s, 2H), 4.16(d, J=2.4Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.82-3.40(m, 12H), 3.38-3.12(m, 2H), 2.52-2.24(m, 3H), 2.18-1.86(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H)。
実施例9(46)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.05(d, J=2.1Hz, 1H), 7.00-6.90(m, 2H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 3.94(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.58-3.34(m, 3H), 3.30-3.08(m, 2H), 2.50-1.86(m, 6H), 1.80-1.62(m, 5H), 1.50-1.04(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H)。
実施例9(47)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジエチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.73(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.34-3.14(m, 6H), 2.60-2.30(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.08(m, 6H), 1.15(t, J=7.5Hz, 6H), 1.02-0.82(m, 5H)。
実施例9(48)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(ピリジン−1−オキシド−3−イルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.10(酢酸エチル:メタノール=3:1);
NMR(CD3OD):δ8.48-8.37(m, 2H), 7.73(d, J=9.0Hz, 2H), 7.73-7.60(m, 2H), 7.31(d, J=9.0Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.20(m, 5H), 2.70-2.40(m, 3H), 2.20-1.90(m, 3H), 1.90-1.60(m, 5H), 1.60-1.10(m, 6H), 1.10-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(49)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.10-3.94(m, 3H), 3.78(m, 1H), 3.66-3.56(m, 5H), 3.40-3.20(m, 4H), 2.91(s, 3H), 2.88-2.72(m, 2H), 2.70-2.40(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.56-1.10(m, 6H), 1.04-0.82(m, 5H)。
実施例9(50)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.52-2.26(m, 3H), 2.18-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H)。
実施例9(51)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.56(m, 1H), 7.33-7.16(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.18(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.46(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.62-1.88(m, 6H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.52-1.10(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(52)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:10:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.50(m, 3H), 3.40-3.22(m, 6H), 2.96(s, 6H), 2.74-2.38(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.22-1.88(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.52-1.10(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(53)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メチルアミノカルボニルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.49(m, 3H), 3.37-3.20(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.63-2.33(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.09-1.90(m, 2H), 1.83-1.62(m, 5H), 1.50-1.12(m, 6H), 1.04-0.82(m, 5H)。
実施例9(54)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.05(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=9.0Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.56-1.86(m, 6H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.52-1.16(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(55)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−((4−メトキシフェニル)メチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.96(d, J=8.4Hz, 2H), 7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.43(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.58-3.38(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.54-2.22(m, 3H), 2.18-1.86(m, 3H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.50-1.08(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(56)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.93(d, J=8.1Hz, 2H), 7.68(d, J=8.1Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.16(d, J=1.8Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.40(m, 7H), 3.35(s, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.58-1.60(m, 13H), 1.52-1.08(m, 6H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(57)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(N−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.80(m, 1H), 8.57(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.96(m, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06-3.90(m, 3H), 3.80(m, 1H), 3.62-3.38(m, 5H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.08(s, 3H), 2.64-2.30(m, 3H), 2.18-1.84(m, 3H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.50-1.06(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(58)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.59-7.56(m, 4H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.60-3.46(m, 7H), 3.30-3.13(m, 2H), 2.51-2.11(m, 4H), 2.04-1.89(m, 6H), 1.80-1.65(m, 5H), 1.50-1.15(m, 6H), 1.00-0.87(m, 5H)。
実施例9(59)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−クロロフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.58(d, J=9.0Hz, 2H), 7.49(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.62-2.32(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.22-1.86(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.54-1.10(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(60)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.88(d, J=8.7Hz, 2H), 7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.18(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.46(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.62-2.28(m, 3H), 2.46(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.24-1.88(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.56-1.06(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(61)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−メトキシフェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.40(d, J=8.7Hz, 2H), 7.11(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.18(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.80(m, 1H), 3.66-3.48(m, 3H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.64-2.30(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.22-1.88(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.54-1.10(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(62)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−エチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.28(s, 2H), 4.23(q, J=7.2Hz, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.64-3.44(m, 3H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.70-2.34(m, 3H), 2.48(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.22-1.86(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.52-1.08(m, 6H), 1.43(t, J=7.2Hz, 3H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(63)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−プロピルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.28(s, 2H), 4.16(d, J=2.4Hz, 1H), 4.15(t, J=7.2Hz, 2H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.62-3.46(m, 3H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.66-2.36(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.20-1.60(m, 10H), 1.52-1.10(m, 6H), 1.18(t, J=7.2Hz, 3H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(64)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1,1−ジメチルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.26(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.46(m, 3H), 3.30-3.22(m, 2H), 2.64-2.40(m, 3H), 2.63(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.20-1.86(m, 3H), 1.84-1.62(m, 5H), 1.72(s, 9H), 1.54-1.16(m, 6H), 1.04-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(65)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロペンチルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.27(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.64-3.44(m, 4H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.66-2.36(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.28-1.60(m, 16H), 1.58-1.10(m, 6H), 1.08-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(66)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(2−フェニルエチル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.36-7.18(m, 3H), 7.16-7.00(m, 2H), 4.39(t, J=6.3Hz, 2H), 4.18(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 3.88(m, 1H), 3.72-3.46(m, 2H), 3.42-3.22(m, 4H), 3.12(t, J=6.3Hz, 2H), 2.66-2.34(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.18-1.86(m, 3H), 1.92(s, 3H), 1.84-1.62(m, 5H), 1.54-1.10(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(67)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.42-7.25(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.56(m, 1H), 4.36-4.25(m, 2H), 4.25(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.62-3.45(m, 3H), 3.40-3.20(m, 2H), 3.18-2.94(m, 2H), 2.67-2.30(m, 9H), 2.20-1.85(m, 7H), 1.83-1.58(m, 5H), 1.50-1.08(m, 6H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例9(68)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.92(d, J=8.7Hz, 2H), 7.67(d, J=8.7Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.92-3.69(m, 2H), 3.60-3.39(m, 3H), 3.30-3.12(m, 2H), 2.56-2.26(m, 3H), 2.17-1.58(m, 14H), 1.51-1.08(m, 10H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(69)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(1−メチルスルホニルピペリジン−4−イル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.48(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05-3.83(m, 3H), 3.74(m, 1H), 3.60-3.46(m, 3H), 3.40-3.20(m, 2H), 3.05-2.92(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.60(m, 1H), 2.52-2.40(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.26-1.88(m, 7H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(70)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ7.89(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 7.16(d, J=9.0Hz, 2H), 7.09(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.71(t, J=5.7Hz, 2H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.51(t, J=5.7Hz, 2H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.58-1.84(m, 6H), 1.82-1.56(m, 5H), 1.54-1.06(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例9(71)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−ヒドロキシメチルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.34(d, J=8.7Hz, 4H), 6.97(d, J=8.7Hz, 2H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 3.47(m, 1H), 3.35(dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H), 3.30-2.88(m, 5H), 2.31-1.81(m, 6H), 1.81-1.58(m, 5H), 1.55-1.05(m, 6H), 1.05-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例10
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(9)で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)ベンゾアルデヒドを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.54(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, j=8.4Hz, 2H), 7.03(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.55-3.43(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.52-2.28(m, 3H), 2.14-1.91(m, 3H), 1.76-1.65(m, 5H), 1.50-1.15(m, 6H), 1.00-0.86(m, 5H)。
実施例11
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(4)で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、4−ホルミル−3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾールを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.67-7.56(m, 5H), 4.37(s, 2H), 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.53(m, 4H), 3.46-3.37(m, 3H), 2.80-2.52(m, 5H), 2.45(s, 3H), 2.16-2.01(m, 2H), 1.91-1.82(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.50-1.17(m, 6H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例11(1)〜11(5)
4−ホルミル−3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾールの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例11と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例11(1)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.12(d, J=2.0Hz, 1H), 4.06-3.90(m, 3H), 3.75(m, 1H), 3.56-3.34(m, 5H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.51-2.28(m, 3H), 2.16-1.69(m, 5H), 1.50-1.15(m, 5H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例11(2)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(4−(4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.95(d, J=8.3Hz, 2H), 7.66(d, J=8.3Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8Hz, 2H), 6.87(d, J=8.8Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.11(d, J=2.0Hz, 1H), 4.04-3.91(m, 3H), 3.76(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.56-3.37(m, 5H), 3.30-3.13(m, 2H), 2.50-1.70(m, 8H), 1.39-1.15(m, 5H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例11(3)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.63(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 4.00-3.91(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.52(m, 4H), 3.46-3.34(m, 3H), 3.13(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.62-2.37(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.90-1.70(m, 3H), 1.50-1.15(m, 6H), 0.96(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例11(4)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ8.04(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=8.5Hz, 2H), 7.18(d, J=8.5Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.12(d, J=2.0Hz, 1H), 4.08-3.93(m, 3H), 3.75(m, 1H), 3.57-3.34(m, 5H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.52-1.69(m, 8H), 1.50-1.18(m, 5H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例11(5)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−(3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.12(d, J=2.0Hz, 1H), 4.04-3.92(m, 3H), 3.72(m, 1H), 3.54-3.38(m, 5H), 3.30-3.13(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.51-2.26(m, 3H), 2.16-2.00(m, 2H), 1.89-1.70(m, 3H), 1.50-1.15(m, 5H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例12
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロペンチルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(5)で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、4−ホルミル−3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾールを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.45(酢酸エチル:メタノール=4:1);
NMR(CD3OD):δ7.64-7.51(m, 5H), 4.34(s, 2H), 4.05(m, 1H), 4.01(d, J=2.0Hz, 1H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.52(m, 3H), 3.39(dd, J=9.9, 2.0Hz, 1H), 3.30(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.37-2.12(m, 2H), 1.90-1.82(m, 2H), 1.74-1.15(m, 11H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例12(1)〜12(3)
4−ホルミル−3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾールの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例12と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例12(1)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロペンチルメチル)−9−(4−(4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.66(d, J=8.7Hz, 2H), 7.28(d, J=8.7Hz, 2H), 6.88(d, J=8.7Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.02(m, 1H), 4.00(d, J=1.8Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.60-3.02(m, 5H), 2.58-2.04(m, 5H), 2.00-1.06(m, 12H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例12(2)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロペンチルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.02(m, 1H), 4.01(d, J=2.1Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.40-3.12(m, 5H), 2.92(s, 3H), 2.60-2.06(m, 5H), 2.00-1.08(m, 12H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例12(3)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロペンチルメチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CD3OD):δ8.05(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=8.7Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.02(m, 1H), 4.01(d, J=1.8Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.08(m, 5H), 2.60-2.06(m, 5H), 2.00-1.08(m, 12H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例13
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(6)で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.55-3.40(m, 3H), 3.20(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 1.8Hz, 1H), 2.91(s, 3H), 2.59-2.29(m, 3H), 2.12(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.46(m, 1H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例13(1)および13(2)
4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例13と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例13(1)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.40(m, 1H), 4.30(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.59-3.43(m, 3H), 3.22(m, 1H), 3.20(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.66(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.50-2.38(m, 2H), 2.15-1.10(m, 14H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例13(2)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.69(d, J=8.7Hz, 2H), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H), 6.87(d, J=8.7Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.54-3.39(m, 3H), 3.19(m, 1H), 3.18(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.58-2.26(m, 3H), 2.10(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.46(m, 1H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.92(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例14
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(7)で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 7.15(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.54-3.39(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.56-2.27(m, 3H), 2.18-1.88(m, 3H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.46(m, 1H), 1.37-1.11(m, 3H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例14(1)〜14(5)
4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)ベンズアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例14と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例14(1)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.39(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.40-3.20(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.53-2.35(m, 2H), 2.15-1.05(m, 22H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例14(2)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.94(d, J=8.7Hz, 2H), 7.68(d, J=8.7Hz, 2H), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H), 6.87(d, J=8.7Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.41(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.54-3.38(m, 3H), 3.27(dd, J=9.6, 1.8Hz, 1H), 3.18(m, 1H), 2.57-2.26(m, 3H), 2.16-1.86(m, 3H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.54-1.05(m, 4H), 1.03-0.80(m, 2H), 0.92(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例14(3)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.63(s, 4H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.43(m, 3H), 3.34-3.20(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.62(m, 1H), 2.53-2.39(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.19-1.88(m, 3H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.46(m, 1H), 1.38-1.10(m, 3H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例14(4)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:2:1);
NMR(CD3OD):δ8.04(d, J=9.0Hz, 2H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.55-3.38(m, 3H), 3.30-3.09(m, 2H), 2.55-2.26(m, 3H), 2.18-1.88(m, 3H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.57-1.10(m, 4H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例14(5)
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.54-3.41(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.58-2.27(m, 3H), 2.18-1.87(m, 3H), 1.84-1.61(m, 5H), 1.56-1.08(m, 4H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例15
(3R)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(1−シクロヘキシルメチリデン)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例4(42)で製造した化合物の代わりに、実施例14(5)で製造した化合物を用いて、実施例5と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 5.87(d, J=10.5Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 3.78-3.62(m, 2H), 3.58-3.38(m, 4H), 2.54-2.36(m, 3H), 2.27-2.15(m, 2H), 1.80-1.51(m, 7H), 1.50-1.08(m, 5H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例16
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、相当するアミノ酸誘導体を、n−ブチルアミンの代わりに、相当するアミン誘導体を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、相当するアルデヒド誘導体用いて、参考例1→参考例2→実施例1→参考例3→実施例2と同様の操作をし、以下に示した化合物を得た。
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.39-4.27(m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.68(m, 2H), 3.61-3.50(m, 2H), 3.47-3.38(m, 2H), 2.68-2.50(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.25-2.05(m, 2H), 2.03-1.20(m, 15H), 0.98-0.89(m, 9H)。
実施例16(1)〜16(6)
1−シクロヘキシル−4−ホルミル−3,5−ジメチルピラゾールの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例16と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例16(1)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=9.0Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.69(m, 2H), 3.55-3.43(m, 2H), 3.39-3.30(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.48-2.29(m, 2H), 2.28-2.09(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例16(2)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(3,5−ジメチル−1−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノスルホニル)フェニル)ピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.09(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:5:1);
NMR(CD3OD):δ8.07(d, J=9.0Hz, 2H), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.73(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.35-3.20(m, 4H), 2.95(s, 6H), 2.72-2.53(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.92-1.45(m, 5H), 0.99-0.89(m, 9H)。
実施例16(3)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.43-4.25(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.60-3.50(m, 2H), 3.48-3.38(m, 2H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.25-2.03(m, 2H), 2.03-1.40(m, 19H), 1.40-1.08(m, 4H), 1.05-0.83(m, 2H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例16(4)
(3S)−1−プロピル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.53(d, J=9.0Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 7.03(d, J=9.0Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.89-3.69(m, 2H), 3.54-3.43(m, 2H), 3.39-3.30(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.83-1.40(m, 10H), 1.40-1.10(m, 3H), 1.05-0.85(m, 2H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例16(5)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−9−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.77-3.62(m, 2H), 3.55-3.35(m, 4H), 2.95(s, 3H), 2.48-2.33(m, 2H), 2.33-2.22(m, 2H), 1.60-1.46(m, 2H), 1.43-1.26(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例16(6)
1−ブチル−2,5−ジオキソ−9−(3,5−ジメチル−1−シクロヘキシルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.34(m, 1H), 4.27(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.78-3.65(m, 2H), 3.62-3.47(m, 4H), 2.65-2.50(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.31-2.20(m, 2H), 2.04-1.70(m, 6H), 1.65-1.42(m, 4H), 1.42-1.20(m, 4H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例17
(3R)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロパン酸を、n−ブチルアミンの代わりに、2−ブチニルアミンを、N−ベンジル−4−ピペリドンの代わりに、N−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イル)メチル−4−ピペリドン、ベンジルイソニトリルの代わりに、n−ブチルイソニトリルを用いて、参考例1→参考例2→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.60-7.45(m, 5H), 4.44-4.28(m, 3H), 4.21(d, J=2.1Hz, 1H), 4.10-3.94(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.56-2.34(m, 8H), 2.24(m, 1H), 2.08-1.90(m, 2H), 1.84-1.62(m, 7H), 1.44-1.12(m, 3H), 1.05-0.82(m, 2H)。
実施例17(1)
(3S)−1−(2−ブチニル)−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロパン酸の代わりに、(2S,3S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロパン酸を用いて、実施例17と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.60-7.45(m, 5H), 4.44-4.28(m, 3H), 4.21(d, J=2.1Hz, 1H), 4.10-3.94(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.56-2.34(m, 8H), 2.24(m, 1H), 2.08-1.90(m, 2H), 1.84-1.62(m, 7H), 1.44-1.12(m, 3H), 1.05-0.82(m, 2H)。
実施例18
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(2−(4−フェニルオキシフェニル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
PS-TsCl-HL樹脂(商品名、Argonaut Technologies社、カタログ番号800366)(305mg)に2−(4−フェニルオキシフェニル)エチルアルコール(112mg)のジクロロメタン(2ml)、ピリジン(2ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。樹脂をジクロロメタンで3回、ジメチルホルムアミドで5回、ジメチルホルムアミド:水=3:1で5回、テトラヒドロフランで3回、ジクロロメタンで3回、アセトニトリルで3回洗浄した。得られた樹脂に、参考例3(2)で製造した化合物(116mg)のアセトニトリル(5ml)溶液とジイソプロピルエチルアミン(0.366ml)を加えた。反応混合物を70℃で18時間撹拌した。放冷後、アセトニトリルで樹脂を洗浄し、得られた洗浄液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)によって精製し、さらに塩酸で処理することによって、以下の物性値を有する本発明化合物(82mg)を得た。
TLC:Rf 0.54(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.37-7.29(m, 4H), 7.11(t, J=7.2Hz, 1H), 6.97-6.95(m, 4H), 4.06(d, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.77(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.46-3.36(m, 4H), 3.13-3.07(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.28-2.14(m, 2H), 1.80-1.21(m, 15H), 0.98(t, J=7.0Hz, 3H), 0.99-0.91(m, 2H)。
実施例18(1)および18(2)
2−(4−フェニルオキシフェニル)エチルアルコールの代わりに、相当するアルコール誘導体を、参考例3(2)で製造した化合物の代わりに、参考例3(1)で製造した化合物を用いて、実施例18と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例18(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(4−フェニルオキシフェニル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.37-7.29(m, 4H), 7.11(t, J=7.5Hz, 1H), 6.98-6.95(m, 4H), 4.03(d, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.89-3.77(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.42-3.32(m, 4H), 3.12-3.07(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.29-2.16(m, 2H), 1.88-1.36(m, 7H), 0.98(t, J=7.0Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例18(2)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)−9−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.22(d, J=9.0Hz, 2H), 6.90(d, J=9.0Hz, 2H), 4.01(d, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.87-3.77(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.63(m, 2H), 3.43-3.32(m, 4H), 3.03(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.28-2.15(m, 2H), 1.85-1.36(m, 7H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例19
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−エトキシカルボニルフェニル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例3(2)で製造した化合物(186mg)のジメチルスルホキシド(3ml)溶液に、エチル 4−フルオロベンゾエート(164mg)と炭酸カリウム(141mg)を加えた。反応混合物を140℃で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、t−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:1)によって精製し、さらに4N塩化水素酢酸エチル溶液で処理し、以下の物性値を有する本発明化合物(67mg)を得た。
TLC:Rf 0.27(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CD3OD):δ8.13(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(q, J=7.2Hz, 2H), 4.31-4.15(m, 2H), 4.07(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.85-3.75(m, 2H), 3.47-3.38(m, 2H), 2.67-2.50(m, 2H), 2.30-2.12(m, 2H), 1.85-1.46(m, 10H), 1.44-1.19(m, 5H), 1.38(t, J=7.2Hz, 3H), 1.05-0.88(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H)。
参考例4
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、(3S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシルプロパン酸を、N−ベンジル−4−ピペリドンの代わりに、N−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリドンを用いて、参考例1→参考例2→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CD3OD):δ7.39-7.31(m, 5H), 6.48(brs, 1H), 5.16(s, 2H), 4.15(brs, 2H), 4.00(ddd, J=9.6, 4.8, 1.5Hz, 1H), 3.76-3.16(m, 4H), 2.02-1.12(m, 19H), 1.08-0.88(m, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H)。
参考例5
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−4−メチル−9−ベンジルオキシカルボニル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
参考例4で製造した化合物(1g)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(164mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に氷冷下、ヨウ化メチル(0.3ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1g)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CD3OD):δ7.40-7.32(m, 5H), 5.16(s, 2H), 4.12(brs, 2H), 3.91(t, J=5.7Hz, 1H), 3.88(brs, 1H), 3.49(m, 1H), 3.35(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.90(m, 1H), 2.04-1.10(m, 19H), 1.04-0.82(m, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H)。
参考例6
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−4−メチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例5で製造した化合物(1g)のメタノール(20ml)溶液に、10%パラジウム炭素(60mg)を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で8時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)を用いて、ろ過し、ろ液に4N塩化水素酢酸エチル溶液を加えて、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(799mg)を得た。
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(CD3OD):δ4.05(dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.01(dt, J=4.2, 12.9Hz, 1H), 3.59(dt, J=3.3, 12.9Hz, 1H), 3.51(m, 1H), 3.40(brd, J=5.4Hz, 1H), 3.36(brd, J=5.4Hz, 1H), 3.25(m, 1H), 2.93(s, 3H), 2.37(dt, J=5.4, 14.4Hz, 1H), 2.32(dt, J=5.4, 14.4Hz, 1H), 2.11(brd, J=14.4Hz, 1H), 1.99(brd, J=14.4Hz, 1H), 1.86-1.14(m, 15H), 1.07-0.87(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例20
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−4−メチル−9−(4−フェニルオキシフェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例6で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル);
NMR(CD3OD):δ7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 4H), 4.34(s, 2H), 4.05(m, 1H), 4.04(dd, J=7.2, 3.9Hz, 1H), 3.68-3.43(m, 4H), 3.27(m, 1H), 2.93(s, 3H), 2.48(dd, J=14.4, 5.4Hz, 1H), 2.39(dd, J=14.4, 5.4Hz, 1H), 2.16(brd, J=14.4Hz, 1H), 2.03(brd, J=14.4Hz, 1H), 1.86-1.58(m, 8H), 1.53-1.14(m, 7H), 1.07-0.86(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例21
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(2−メチルプロパノイルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(3)で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、4−(2−メチルプロパノイルアミノ)ベンゾアルデヒドを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ10.6(s, 1H), 10.0(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.68(d, J=8.7Hz, 2H), 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 5.24(s, 1H), 4.22(s, 2H), 3.96(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.66-3.12(m, 6H), 2.68-2.20(m, 4H), 2.02-1.42(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 1.10(d, J=6.9Hz, 6H), 0.98-0.64(m, 2H), 0.88(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例21(1)〜21(6)
4−(2−メチルプロパノイルアミノ)ベンゾアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例21と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例21(1)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(2−メトキシアセチルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ10.5(s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.55(d, J=8.4Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.96(m, 1H), 3.80-3.10(m, 7H), 3.38(s, 3H), 2.60-2.18(m, 4H), 2.02-1.44(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 0.98-0.64(m, 2H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例21(2)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(2−フェニルアセチルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ10.6(s, 1H), 10.4(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.67(d, J=9.0Hz, 2H), 7.54(d, J=9.0Hz, 2H), 7.40-7.18(m, 5H), 4.24(s, 2H), 3.96(s, 1H), 3.84-3.10(m, 8H), 2.62-2.18(m, 4H), 2.04-1.42(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 0.98-0.64(m, 2H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例21(3)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(2−(4−フルオロフェニル)アセチルアミノ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ10.8(s, 1H), 10.4(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37(dd, J=8.4, 5.4Hz, 2H), 7.14(t, J=8.4Hz, 2H), 4.34-3.10(m, 8H), 4.24(s, 2H), 3.96(s, 1H), 2.66-2.18(m, 4H), 2.02-1.42(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 0.98-0.64(m, 2H), 0.88(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例21(4)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ10.90(br.s, 1H), 10.70(s, 1H), 8.05(m, 1H), 8.04(d, J=8.4Hz, 2H), 7.97(s, 4H), 7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 5.24(m, 1H), 4.43(s, 2H), 3.97(m, 1H), 3.90-3.06(m, 7H), 3.84(s, 3H), 2.62-2.20(m, 3H), 2.06-1.42(m, 8H), 1.40-1.02(m, 6H), 0.98-0.66(m, 2H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例21(5)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メトキシフェニルメチルオキシカルボニル)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ10.6(s, 1H), 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 8.02(m, 1H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42(d, J=8.7Hz, 2H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 5.30(s, 2H), 5.24(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.96(m, 1H), 3.86-3.10(m, 7H), 3.76(s, 3H), 2.64-2.20(m, 3H), 2.02-1.42(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 0.96-0.68(m, 2H), 0.88(t, J=6.3Hz, 3H)。
実施例21(6)
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(2−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)ピリジン−5−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CD3OD):δ8.35(d, J=2.5Hz, 1H), 8.15(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.89(d, J=8.5Hz, 2H), 7.23(d, J=8.5Hz, 2H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.57-3.45(m, 3H), 3.30-3.22(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.56(m, 1H), 2.50-2.39(m, 2H), 2.14-1.91(m, 3H), 1.80-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.00-0.87(m, 2H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例22
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1S)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例3(9)で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、4−(4−カルボキシフェニルオキシ)ベンゾアルデヒドを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(d6-DMSO):δ10.4(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.97(d, J=8.7Hz, 2H), 7.69(d, J=8.7Hz, 2H), 7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 5.28(d, J=6.9Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.97(m, 1H), 3.88-3.12(m, 7H), 2.64-2.20(m, 3H), 2.06-1.42(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H), 0.80(m, 2H)。
実施例23
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ピリジン−3−イルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、N−t−ブトキシカルボニル−3−ピリジル−L−アラニンを、N−ベンジル−4−ピペリドンの代わりに、N−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−4−ピペリドン、ベンジルイソニトリルの代わりに、2−モルホリノエチルイソニトリルを用いて、参考例1→参考例2→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ8.82-8.76(m, 2H), 8.55(d, J=8.4Hz, 1H), 8.06(dd, J=7.8, 5.7Hz, 1H), 7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15-7.02(m, 4H), 4.55(t, J=5.4Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.80(m, 1H), 3.68-3.28(m, 7H), 2.91(s, 3H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.20(m, 4H), 0.92(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例23(1)〜23(5)
N−t−ブトキシカルボニル−3−ピリジル−L−アラニンの代わりに、相当するアミノ酸誘導体を用いて、実施例23と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例23(1)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−フェニルメチル−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:2:1);
NMR(CD3OD):δ7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.56(d, J=9.0Hz, 2H), 7.30-7.04(m, 9H), 4.36(dd, J=4.5, 3.6Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.78(m, 1H), 3.50-3.02(m, 6H), 3.00-2.84(m, 4H), 2.38(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.60-1.24(m, 4H), 0.93(t, J=6.9Hz, 3H), 0.04(m, 1H)。
実施例23(2)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:2:1);
NMR(CD3OD):δ8.78(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 8.57(td, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 8.06(d, J=8.4Hz, 1H), 8.00(m, 1H), 7.84(d, J=8.2Hz, 2H), 7.64(d, J=6.6Hz, 2H), 7.16-7.04(m, 4H), 4.68(dd, J=6.9, 5.7Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 3.84(m, 1H), 3.70-3.32(m, 7H), 2.91(s, 3H), 2.64-2.44(m, 2H), 2.16(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.50-1.22(m, 4H), 0.91(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例23(3)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:2:1);
NMR(CD3OD):δ7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.02-3.88(m, 3H), 3.80-3.44(m, 5H), 3.30(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.60-2.36(m, 3H), 2.18(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 1.02-0.90(m, 3H)。
実施例23(4)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ピリジン−1−オキシド−2−イルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.86(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:2:1);
NMR(CD3OD):δ8.70(dd, J=5.4, 1.0Hz, 1H), 8.05(td, J=6.6, 1.2Hz, 1H), 7.92-7.72(m, 4H), 7.64(d, J=9.0Hz, 2H), 7.20-7.06(m, 4H), 4.67(d, J=6.3Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 3.86-3.18(m, 8H), 2.91(s, 3H), 2.70-2.26(m, 2H), 2.34-2.06(m, 2H), 1.60-1.44(m, 2H), 1.44-1.24(m, 2H), 0.92(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例23(5)
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ピリジン−1−オキシド−3−イルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:2:1);
NMR(CD3OD):δ8.74-8.60(m, 2H), 8.06(d, J=7.8Hz, 1H), 7.88(m, 1H), 7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.12(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 4.52(t, J=5.1Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.56-3.18(m, 5H), 2.91(s, 3H), 2.56-2.18(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.52-1.22(m, 4H), 0.93(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例24
(3R)−1−(4−メトキシフェニルメチル)−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロパン酸を、n−ブチルアミンの代わりに、4−メトキシベンジルアミンを、N−ベンジル−4−ピペリドンの代わりに、N−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−4−ピペリドン、ベンジルイソニトリルの代わりに、2−モルホリノエチルイソニトリルを用いて、参考例1→参考例2→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.56(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18(d, J=8.7Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 6.85(d, J=8.7Hz, 2H), 4.48(m, 1H), 4.33(s, 4H), 3.96(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.58-3.18(m, 3H), 2.92(s, 3H), 2.66-2.28(m, 3H), 2.16-1.58(m, 7H), 1.40-0.82(m, 5H)。
実施例24(1)〜24(4)
4−メトキシベンジルアミンの代わりに、相当するアミンを用いて、実施例24と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例24(1)
(3R)−1−フェニルメチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 7.56(d, J=8.7Hz, 2H), 7.40-7.02(m, 5H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 4.58(m, 1H), 4.33(s, 4H), 3.96(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.54-3.18(m, 3H), 2.92(s, 3H), 2.64-2.28(m, 3H), 2.14-1.58(m, 7H), 1.40-0.80(m, 5H)。
実施例24(2)
(3R)−1−(2−メトキシエチル)−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.18(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.86-3.18(m, 8H), 3.31(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.60-1.58(m, 10H), 1.42-0.80(m, 5H)。
実施例24(3)
(3R)−1−(ピリジン−2−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.83(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:2:1);
NMR(CD3OD):δ8.76(dd, J=6.6, 1.8Hz, 1H), 8.54(td, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(dd, J=8.4, 6.6Hz, 1H), 7.83(d, J=9.0Hz, 2H), 7.65(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14-7.02(m, 4H), 5.34-5.20(m, 2H), 4.38(s, 2H), 4.30(d, J=1.8Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.52-3.38(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.72-2.54(m, 3H), 2.30(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.82-1.50(m, 4H), 1.28-1.06(m, 3H), 1.06-0.80(m, 2H)。
実施例24(4)
(3R)−1−(ピリジン−3−イルメチル)−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:2:1);
NMR(CD3OD):δ8.89(s, 1H), 8.73(d, J=5.7Hz, 1H), 8.64(d, J=8.1Hz, 1H), 8.03(dd, J=8.1, 5.7Hz, 1H), 7.83(d, J=8.7Hz, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18-7.02(m, 4H), 5.19(d, J=18.0Hz, 1H), 5.11(d, J=18.0Hz, 1H), 4.40-4.26(m, 3H), 3.90(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.50-3.38(m, 2H), 3.30(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.74-2.42(m, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.56(m, 4H), 1.32-1.06(m, 3H), 1.02-0.80(m, 2H)。
参考例7
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、N−t−ブトキシカルボニル−D−シクロヘキシルアラニンを用いて、参考例1→参考例2→実施例1→参考例3と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.59(n−ブタノール:酢酸:水=4:2:1);
NMR(CD3OD):δ4.05(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.83-3.69(m, 2H), 3.42-3.37(m, 4H), 2.39-2.07(m, 4H), 1.80-1.49(m, 10H), 1.45-1.19(m, 5H), 1.03-0.91(m, 5H);
比旋光度:[α]D+35.5(c 1.05、メタノール、21℃)。
実施例25
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−シクロヘキシルメチル−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例7で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)ベンゾアルデヒドを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(d6-DMSO):δ10.92(br-s, 1H), 8.41(br-s, 1H), 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.69(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 3.91(m, 1H), 3.59-3.35(m, 6H), 2.56-2.35(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.72-1.35(m, 10H), 1.32-1.14(m, 5H), 0.90-0.78(m, 5H)。
実施例26
(3S)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(ピリジン−1−オキシド−2−イルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・9−オキシド
実施例23(2)で製造した化合物のフリー体(117mg)のクロロホルム(10ml)溶液に、室温にて3−クロロ過安息香酸(114mg)のクロロホルム(4ml)溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア社、NH−DM1020、クロロホルム)によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(100mg)を得た。
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:2:1);
NMR(CDCl3):δ8.81(s, 1H), 8.28(dd, J=6.0, 1.2Hz, 1H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 7.52-7.46(m, 3H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.16-6.98(m, 4H), 6.32(m, 1H), 4.40-4.24(m, 4H), 3.87(dd, J=11.0,5.1Hz, 1H), 3.66-3.34(m, 4H), 3.16-2.86(m, 4H), 3.01(d, J=4.5Hz, 3H), 1.84-1.20(m, 6H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H)。
参考例8
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(モルホリン−4−イルメチル)1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(モルホリン−4−イル)プロパン酸を用いて、参考例1→参考例2→実施例1→参考例3と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.07(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ4.76(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 4.05-3.82(m, 6H), 3.71-3.40(m, 10H), 2.41(m, 1H), 2.31-2.21(m, 3H), 1.98-1.54(m, 2H), 1.46-1.36(m, 2H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例27
1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−(モルホリン−4−イルメチル)9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩
参考例3で製造した化合物の代わりに、参考例8で製造した化合物を、3−ホルミル−6−フェニルオキシピリジンの代わりに、4−(4−メチルアミノカルボニル)フェニルオキシベンゾアルデヒドを用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=8.5Hz, 2H),7.14(d, J=8.5Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.73(dd, J=8.1, 5.1Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 4.10-3.85(m, 5H), 3.76-3.43(m, 9H),3.40-3.20(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.63-2.43(m, 2H), 2.33-2.24(m, 2H),1.65-1.50(m, 2H),1.44-1.34(m, 2H), 0.96(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例28
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
実施例9(54)で製造した化合物(120mg)と(1−メトキシ−イソプロピル)オキシアミン(31mg)のジメチルホルムアミド(1.6ml)懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(68μl)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(56mg)、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(40mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、1N塩酸(2ml)を加え、室温にて15分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のメタノール溶液に、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(116mg)を得た。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:4:1);
NMR(CD3OD):δ7.79(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d,J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.30-3.11(m, 2H), 2.58-2.27(m, 3H), 2.19-1.96(m, 3H), 1.93-1.60(m, 5H), 1.50-1.09(m, 6H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例29
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニルカルボニル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン
4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)安息香酸(53.8mg)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(34.9mg)と1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(49.5mg)を加えた。反応混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物に実施例3(3)で製造した化合物(100mg)を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を10%クエン酸水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)によって精製し、エーテルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(56.1mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CD3OD):δ7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.49(t, J=8.7Hz, 2H), 7.13-7.06(m, 4H), 3.70(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.12-2.98(m, 6H), 2.91(s, 3H), 2.42-0.80(m, 19H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例30
(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩
(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸の代わりに、(2R,3R)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロパン酸を、N−ベンジル−4−ピペリドンの代わりに、N−(4−(4−メチルアミノカルボニルフェニルオキシ)フェニル)−4−ピペリドン、ベンジルイソニトリルの代わりに、2−モルホリノエチルイソニトリルを用いて、参考例1→参考例2→実施例1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル);
NMR(CD3OD):δ7.87(d, J=9.0Hz, 2H), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H), 7.25(d, J=9.0Hz, 2H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 4.65(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.20(d, J=1.8Hz, 1H), 3.73-3.65(m, 3H), 3.43-3.27(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.90-2.52(m, 3H), 2.25(m, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.85-1.60(m, 5H), 1.60-1.10(m, 6H), 0.99(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.00-0.82(m, 2H)。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一晩中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
・(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩 ・・・・・5.0g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) ・・・・・・0.2g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ・・・・・・0.1g
・微結晶セルロース ・・・・・・4.7g
製剤例2
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mlずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル100本を得た。
・(3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−(6−フェニルオキシピリジン−3−イルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・2塩酸塩 ・・・・・・ 2.0g
・マンニトール ・・・・・・20g
・蒸留水 ・・・・・・500ml
【配列表】
Claims (1)
- (3R)−1−ブチル−2,5−ジオキソ−3−((1R)−1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシルメチル)−9−(4−(4−カルボキシフェニルオキシ)フェニルメチル)−1,4,9−トリアザスピロ[5.5]ウンデカン・塩酸塩。
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