CN1291988C - 三氮杂螺[5,5]十一烷衍生物及包含其作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

三氮杂螺[5,5]十一烷衍生物及包含其作为活性成分的药物组合物 Download PDF

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Abstract

通式(I)表示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物、其季铵盐、其N-氧化物或其无毒性盐，或包含其作为活性成分药物(其中R1为式(II)或式(III)；R2为烷基或炔基等；R3、R4各自为氢、任选取代的烷基等，或R3与R4可一起形成式(IV)；R5为氢或烷基)。由于式(I)化合物对趋化因子/趋化因子受体有抑制作用，因此可用来预防和/或治疗多种炎性疾病、哮喘、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性疾病、肾炎、肾病、肝炎、关节炎或类风湿性关节炎等。

Description

三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及包含其作 为活性成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物以及包含其为活性成分的药物组合物。
更具体地，涉及如下式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物
Figure C0281008200231
(其中所有符号具有如下文定义的相同含义)、其季铵盐、其N-氧化物、其无毒性盐，其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物。
背景技术
趋化因子为已知的碱性蛋白，具有内源性白细胞趋化和活化能力以及强肝素结合能力。目前认为趋化因子不仅与在炎症和免疫应答的时候特定白细胞的渗入控制有关，而且与生理条件下的淋巴细胞的发育和归巢(homing)以及血细胞前体细胞和体细胞的迁移有关。
血细胞的分化、增殖以及细胞死亡由多种细胞因子所控制。在活体内，一旦局部出现炎症，在某些特定的部位就会发生淋巴细胞的分化、成熟等现象。即，许多必需细胞迁移到某些特定的部位并聚集，从而引起一系列的炎性和免疫应答。因此，细胞的分化、增殖以及死亡之外，细胞的迁移也是一个不可缺少的现象。
血细胞在活体内的迁移首先起始自发育阶段，从AGM区中开始的血细胞生成，经胎肝转换成到在骨髓中的永久血细胞生成。此外，T细胞和胸腺树状细胞的前体细胞，从胎肝迁移到骨髓，然后迁移到胸腺腺体并在胸腺环境下发生细胞分化。接受克隆选择(clone selection)的T细胞迁移到次级淋巴组织中，并参与外周的免疫应答。通过捕获抗原经皮肤激活并分化的Langerhans氏细胞，迁移到局部淋巴结的T细胞区，并活化那里的幼稚T细胞成为树状细胞。记忆T细胞又重新经淋巴和血管归巢到淋巴结。同时，B细胞、肠上皮T细胞、γδT细胞、NKT细胞以及树状细胞不通过胸腺腺体从骨髓迁移出，并分化参与免疫应答。
趋化因子与这些细胞的迁移紧密相关。例如，MIP3β、SLC及其受体CCR7在幼稚T细胞、记忆T细胞以及成熟树状细胞的迁移和归巢中发挥重要作用，其捕获进入局部淋巴组织的抗原使树状细胞能与T细胞更有效地相遇。控制抗原-特异的免疫应答所必需的T细胞以及树状细胞，很难在SLC表达缺失的PLT小鼠的次级淋巴结中观察到(J.Exp.Med.， 189(3)，451(1999))。
MDC、TARC及其受体CCR4，在Th2细胞向与Th2细胞关联的免疫和炎性应答中的局部部位的迁移中发挥重要作用。在大鼠fluminant肝炎模型(P.acnes+LPS)中，抗-TARC抗体抑制血中ALT量的增加以及肝中TNFα和FasL表达量的增加，并同时增加大鼠的致死率(J.Clin.Invest.， 102，1933(1998))。同时，抗-MDC抗体降低肺间质中积聚的噬曙红细胞数量，并在小鼠OVA-诱导气道超敏模型中抑制气道超敏反应(J.Immunology， 163，403(1999))。
MCP-1及其受体CCR2与巨噬细胞向炎症部位的渗入相关。抗-MCP-1抗体在大鼠抗-Thy1.1抗体肾小球肾炎模型中，显示出抑制单核细胞和巨噬细胞向肾小球渗入的作用(Kidney Int.， 51，770(1997))。
因此，趋化因子受体通过下面机制与炎症和免疫应答的控制紧密关联，在该机制中它们在特定时期在多种特定细胞中进行表达，并且效应细胞在产生趋化因子的区域聚集。
获得性免疫缺陷综合征(称之为AIDS)，是由人免疫缺陷病毒(下文为″HIV″)引起的，是近年来急需治疗方法的疾病之一。一旦HIV在CD4-阳性细胞(该细胞是主要的靶细胞)中完成感染，HIV就会在病人体内重复其增殖，并迟早，完全破坏负责免疫功能的T细胞。在这个过程中，免疫功能逐步下降，引起发热，腹泻，淋巴结肿大以及类似的免疫缺陷病征，易于引起间质性浆细胞性肺炎以及类似的多种机会感染并发症。这些病况是AIDS的开始，大家公知的是其可诱导并恶化Kaposi肉瘤以及类似的恶性肿瘤。
作为近期的AIDS预防和治疗方法，已经进行了下列尝试，例如，(1)通过施用逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂抑制HIV的生长以及(2)通过施用具有免疫增强活性的药物预防或减少机会性感染。
HIV主要感染负责主要免疫系统(the central of immune system)的辅助T细胞。从1985年，人们就已经知道，在感染过程中，HIV利用表达在T细胞膜上的膜蛋白CD4(Cell， 52，631(1985))。CD4分子由433氨基酸残基组成，其表达可见于巨噬细胞、一些B细胞、脉管内皮细胞、皮肤组织中的Langerhans细胞、淋巴组织中的树状细胞、中枢神经系统的神经胶质细胞等，以及成熟辅助T细胞。但是，由于已经证实HIV感染不完全是单由CD4分子完成的，已经提出可能存在除CD4分子之外的其他因素，它们与HIV对细胞的感染有关。
1996年，已识别出称为Fusin的细胞膜蛋白是与HIV感染相关联的除CD4分子之外的另外一种因素(Science， 272，872(1996))。已经证实该Fusin分子是基质起源因子-1(下文指″SDF-1″)的受体(即，CXCR4)。并且，也已经在体外证实SDF-1特异地抑制T细胞热带(cell tropic)(X4)HIV的感染(Nature，382，829(1996)，Nature， 382，833(1996))。也就是，认为由于SDF-1在HIV之前与CXCR4结合，因此剥夺了HIV感染细胞的结合位点，从而抑制HIV感染。
同时也发现，另一种趋化因子受体，CCR5，其为RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受体，也在巨噬细胞热带(R5)HIV感染的时候被利用(Science， 272，1955(1996))。
因此，能与HIV对CXCR4和CCR5形成竞争的物质，或能结合到HIV病毒，从而使病毒不能与CXCR4和CCR5结合的物质，可能成为HIV感染抑制剂。也存在这样的情况：最初发现为HIV感染抑制剂的低分子化合物，实际上是CXCR4拮抗剂(Nature Medicine， 4，72(1998))。
基于上述事实，认为趋化因子/趋化因子受体与炎症、自体免疫性疾病或HIV感染紧密相关。例如，认为它们与多种炎性疾病(inflamematory diseases)、哮喘(asthma)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、风疹(nettle rash)、荨麻疹(urticaria)、变态反应性疾病(变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonaryaspergillosis)、嗜酸性变应性胃肠炎(allergic eosinophilic gastroenteritis)等)、肾小球肾炎(glomerular nephritis)、肾病(nephropathy)、肝炎(hepatitis)、关节炎(arthritis)、慢性类风湿性关节炎(chronic rheumatoid arthritis)、牛皮癣(psoriasis)、鼻炎(rhinitis)、结膜炎(conjunctivitis)以及缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)的抑制，以及多发性硬化症(multiple sclerosis)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratorydistress syndrome)、伴随细菌感染的休克(shock accompanied by bacterialinfection)、糖尿病(diabetes mellitus)、自体免疫性疾病(autoimmune diseases)、移植排斥反应(transplant rejection)、免疫抑制(immunosuppression)、转移(metastasis)预防以及获得性免疫缺陷综合征的治疗相关联。
另一方面，在WO97/11940的说明书中，记载了式(Z)化合物
(其中原子AiZ和BjZ独立地选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子(前提条件是至少一个AiZ原子为碳，并且至少一个BjZ原子为碳)；
由AiZ和BiZ形成的螺二环，分别地，可任选为部分不饱和的，
pZ和qZ独立地为2至6的数，
mZ为0至pZ的数，
R10Z相同或不同，并为独立地选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、＝O和＝S等的非妨碍性(non-interfering)取代基，
nZ为0至qZ的数，
R0Z相同或不同，并为独立地选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、＝O和＝S等的非妨碍取代基，
连接基团-(LZ)-为单键或被取代或未取代的具有1到10个选自碳、氮、硫和氧原子的二价链，
QZ为碱性基团，包含一或多个碱性基(radical)，并且
R3Z为包含一或多个酸性基的酸性基团)，可用于抑制血小板聚集。
在WO98/25605的说明书中，记载了式(Y)化合物
(其中，mY或1Y各自独立地为0、1、2、3、4或5，R1Y为氢，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基等，WY为单键，C1-3烷基或被氧代等取代的C1-3烷基，QY为-NR2、-O-、-S-、-S(O)或-SO2-，XY为单键，C1-3烷基或被氧代等取代的C1-3烷基，YY-ZY环为苯基、萘基或杂芳基，前提条件是每种符号的定义为部分引述)，可用作趋化因子受体调节剂。
发明公开
本发明者研究发现了调节趋化因子/趋化因子受体的化合物，所以本发明者发现式(I)的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物可实现该目的。
本发明涉及
i)下式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物
[其中R1为式(1)或(2)：
(其中G为化学键、C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基，或-CO-，
A环为(1)C5-10员单或二碳环或(2)含1-2氮原子和/或1-2氧原子的5-10员单或二环杂环)
R6为
(1)C1-4烷基，
(2)卤素，
(3)腈，
(4)三氟甲基，
(5)-OR8，
(6)-SR9，
(7)-NR10R11，
(8)-COOR12，
(9)-CONR13R14，
(10)-SO2NR15R16，
(11)-NR17SO2R18，
(12)-S(O)R19，
(13)-SO2R20，
(14)-N(SO2R21)2，
(15)C1-4烷基，被选自(a)-OR8，(b)-NR10R11，和(c)Cyc 1的取代基取代，或
(16)-NR27COR28，
其中R8-R17各自独立地为(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 1，(4)-OR22，以及(5)被选自(a)-OR22、(b)-NR23R24、(c)-COOR25、和(d)Cyc 1的取代基取代的C1-4烷基，或
R10和R11，R13和R14，或R15和R16，各自独立地与和其相连的氮原子一起形成含1-2氮原子和/或氧原子的5-6员单-环状的杂环(其中5-6员单-环状的杂环可任选被C1-4烷基或羟基取代)，
R22-R25各自独立地为(1)氢，(2)C1-4烷基或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或
R23和R24与和其相连的氮原子一起形成含1-2氮原子和/或氧原子的5-6员单-环状的杂环(其中5-6员单-环状的杂环可任选被C1-4烷基或羟基取代)，
R18-R21各自独立地为C1-4烷基，
R27为(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 1或(4)C1-4烷基，任选被选自(a)-OR22，(b)-NR23R24，(c)-COOR25，以及(d)Cyc 1的取代基取代，
R28为(1)C1-4烷基，(2)Cyc 1或(3)C1-4烷基，任选被选自(a)-OR22，(b)-NR23R24，(c)-COOR25，以及(d)Cyc 1的取代基取代，
Cyc 1为(1)C5-6员单-碳环或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6员单-环状的杂环(其中碳环或杂环可任选被C1-4烷氧基、卤素、或-COOR29取代(其中R29为(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 1，或(4)被选自(a)-OR22，(b)-NR23R24，(c)-COOR25，和(d)Cyc 1的取代基取代的C1-4烷基，))，
E为化学键，-O-，-S-，-CO-，或-CHOH-，
B环为(1)C5-6员单-碳环或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6员单-环状的杂环，
R7为C1-4烷基或卤素，
n为从0或1到4的数，且m为0或1到4的数)，
R2为(1)C1-4烷基，(2)C2-4炔基，或(3)C1-4烷基，被任选选自(a)-OR30，(b)-NR31R32和(c)Cyc 3的取代基取代(其中R30-R32各自独立地为(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 3或(4)被Cyc 3取代发C1-4烷基，Cyc 3为(1)C5-6员单-碳环或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6员单-环状的杂环(其中C5-6员单-碳环或5-6员单-环状的杂环可任选被C1-4烷氧基取代))，
R3和R4各自独立地为(1)氢，(2)C1-4烷基，或(3)被1-2个选自(a)Cyc 2，和(b)羟基的取代基取代的C1-4烷基(其中Cyc 2为(1)C5-6员单-碳环或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6员单-环状的杂环)，或R3和R4一起形成
(其中R26为C1-4烷基或Cyc 2)，且R5为氢或C1-4烷基]，
其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒性盐，
ii)如上述i)的式(I)化合物，其中R3和R4为氢，
iii)如上述i)的式(I)化合物，其中R3为氢，且R4为(1)C1-4烷基或(2)任选被1-2个选自(a)Cyc 2，和(b)羟基的取代基取代的C1-4烷基，
iv)如上述i)的式(I)化合物，其中R3和R4各自独立地为(1)C1-4烷基，或(2)任选被选自(a)Cyc 2和(b)羟基的取代基取代的C1-4烷基，
v)如上述i)的式(I)化合物，其中R3和R4一起形成
(其中R26具有上述i)中定义相同的含义)，
vi)化合物
(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-苄基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羟基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化(oxido)-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基噻吩氧基(methylthiophenyloxy))苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羟基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(5-氯-3-甲基1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(49)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(51)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-环己基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(56)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(57)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-苯基乙基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(60)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(61)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(62)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(63)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(64)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(65)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(66)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(67)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(68)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(69)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(70)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(71)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(72)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(73)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(74)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(75)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(76)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(77)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(环己基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(78)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(79)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基亚磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(80)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(81)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(82)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(83)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(84)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(85)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(86)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(87)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(88)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(89)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(吗啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(90)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(91)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(92)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(93)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(94)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(95)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(96)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(97)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(98)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(99)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(100)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(101)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(102)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(103)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(104)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(105)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(106)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)-2E-丙烯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(107)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(108)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(109)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(110)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(111)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(112)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(113)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(114)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(115)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(116)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(117)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(118)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(119)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(120)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(121)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(122)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(环己基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(123)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(124)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基亚磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(125)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(126)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(127)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(128)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(吗啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(129)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(130)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(131)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(132)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(133)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(134)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(135)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(136)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(137)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(138)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(139)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(140)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(141)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(142)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(143)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(144)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(145)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(146)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(147)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(148)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(149)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(150)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(151)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(152)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(153)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(154)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(155)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(156)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(157)(3R)-1-丁基-25-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(158)(3R)-1-丁基-25-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(159)(3R)-1-丁基-25-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(160)(3R)-1-丁基-25-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基(methylsulfyl)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(161)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(162)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(163)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(1-苯基-1-羟基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(164)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(165)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(166)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(167)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(168)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(169)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(170)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(171)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N，N-双甲基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(172)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(173)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(174)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(175)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(176)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(177)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(178)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(179)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(180)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(181)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羟基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(182)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(183)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(184)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(185)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(186)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(187)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(188)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(189)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(190)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(191)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(192)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(193)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(194)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(195)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(196)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(197)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(198)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，4-苯并二氧杂环己-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(199)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(200)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(201)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(202)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(203)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(204)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(205)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(206)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(207)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(208)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(209)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(210)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(211)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(212)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(213)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(214)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(215)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(216)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(217)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(218)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(219)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(220)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(221)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(222)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(223)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(224)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(225)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(226)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(227)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(228)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(229)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(230)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(231)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(232)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(233)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(234)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(235)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(236)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(237)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(238)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(239)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(240)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(241)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(242)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(243)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(244)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(1-环己基亚甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(245)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(246)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(247)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(248)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(249)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(250)1-丁基-2，5-二氧代-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(251)1-丁基-2，5-二氧代-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(252)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(253)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(254)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(255)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(256)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(257)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-eth氧基羰基苯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(258)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-4-甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(259)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲基丙酰氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(260)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(261)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-苯基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(262)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(263)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(264)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氧基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(265)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(266)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(267)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(268)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(269)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(270)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羟基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(271)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(272)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(273)(3R)-1-(4-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(274)(3R)-1-苯基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(275)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(276)(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(277)(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(278)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(279)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·9-氧化物，
(280)1-丁基-2，5-二氧代-3-(吗啉-4-基甲基)9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(281)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N-羟基氨基甲酰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(282)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基羰基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，或
(283)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒性盐，
vii)药物组合物，包含作为活性成分的上述i)中描述的式(I)三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒性盐，
viii)趋化因子/趋化因子受体调节剂，包含作为活性成分的上述i)中描述的式(I)三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒性盐，以及
ix)一种药物，用于预防和/或治疗哮喘，特应性皮炎、荨麻疹、过敏性支气管肺部曲霉病、过敏性嗜曙红细胞胃肠炎、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、鼻炎、结膜炎、缺血-再灌注损伤、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、细胞毒性休克、糖尿病、自体免疫性疾病、移植排斥反应、免疫抑制、肿瘤转移，或获得性免疫缺陷综合征，包含作为活性成分的上述i)中描述的式(I)三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒性盐。
发明详述
在本发明中，C1-4烷基指甲基、乙基、丙基、丁基或其异构体。
C1-4烷氧基指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或其异构体。
卤素为氯、溴、氟或碘。
C1-4亚烷基指亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或其异构体。
C2-4亚烯基指1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基或其异构体。
C2-4炔基指乙炔基、丙炔基、丁炔基或其异构体。
C5-10员单-或二-碳环指环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、茚、萘、1，2-二氢化茚、四氢萘、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.3.0]壬烷或二环[4.4.0]癸烷等。
含1-2氮原子和/或1-2氧原子的5-10员单-或二-(稠合的或螺)环状的杂环指含1-2氮原子和/或1-2氧原子的5-10员单-或二-(稠合的或螺)环状的杂芳基，以及其部分或全部饱和的杂环。例如，在上述的含1-2氮原子和/或1-2氧原子的5-10员单-或二-(稠合的或螺)环状的杂芳基的部分或全部饱和杂环包括吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂卓、二氮卓、呋喃、吡喃、氧庚因(oxepine)、唑、异唑、呋咱、二唑、嗪、二嗪、氮杂卓、二氮卓、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲唑、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、苯并唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并三唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂卓、四氢氮杂卓、全氢氮杂卓、二氢二氮卓、四氢二氮卓、全氢二氮卓、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢唑、四氢唑、二氢异唑、四氢异唑、二氢二唑、四氢二唑、四氢二嗪、四氢氮杂卓、四氢二氮卓、全氢氮杂卓、全氢二氮卓、吗啉、二氢吲哚、二氢异吲哚、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢-2，3-二氮杂萘、四氢-2，3-二氮杂萘、全氢-2，3-二氮杂萘、二氢-1，5-二氮杂萘、四氢-1，5-二氮杂萘、全氢-1，5-二氮杂萘、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢肉啉、四氢肉啉、全氢肉啉、二氢苯并唑、全氢苯并唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氧戊环、二氧杂环己烷、苯并二氧戊环或苯并二氧杂环己烷等。
含1-2氮原子和/或氧原子、取代基与其连接的氮原子形成的5-6员单-环状的杂环，指含1-2氮原子和/或氧原子的5-6员单-环状的杂芳基，以及其部分地或全部地饱和的杂环。例如，上述含1-2氮原子和/或氧原子的5-6员单-环状的杂芳基，以及其部分或全部饱和的杂环包括吡咯、咪唑、吡唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、四氢唑、四氢异唑、二氢二唑、四氢二唑、四氢二嗪或吗啉等。
5-6员单-碳环具体地为，环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯或苯等。
5-6员单-环状的杂环含1-2氮原子和/或氧原子指含1-2氮原子和/或氧原子的5-6员单-环状的杂芳基，以及其被部分或全部饱和的杂环。例如，上述含1-2氮原子和/或氧原子的5-6员单-环状的杂芳基，以及其被部分或全部饱和的杂环包括吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、唑、异唑、呋咱、二唑、嗪、二嗪、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢唑、四氢唑、二氢异唑、四氢异唑、二氢二唑、四氢二唑、四氢二嗪或吗啉等。
在本发明中，R1，R2，R3，R4或R5代表的每一个基团都是优选的。具体地，优选实施例中描述的取代基。
除非另有说明，本发明包括所有的异构体。例如，烷基、烷氧基和亚烷基包括直链或支链基团。并且，双键、环、稠合环的异构体(E-、Z-、顺式-、反式-异构体)、不对称碳原子产生的异构体(R-、S-、α-、β-异构体、对映体、非对映异构体)、光学活性异构体(D-、L-、d-、1-异构体)、色谱分离产生的极性化合物(更多极性化合物、较少极性化合物)、平衡化合物，其以任意比例的混合物，和外消旋混合物也包括在本发明中。
[盐类]
本发明无毒性盐包括所有的可药用盐，例如，常规盐类，以及酸加成盐。
式(I)的本发明化合物可用常规方法转化成相应的盐。优选无毒性和水溶性盐。适合的盐，例如，包括：碱金属(钾或钠等)盐，碱土金属(钙或镁等)盐，铵盐，以及可药用有机胺(四甲基铵，三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶，单乙醇胺，二乙醇胺，三(羟基甲基)胺，赖氨酸，精氨酸或N-甲基-D-葡糖胺等)盐。
式(I)的本发明化合物可用常规方法转化成相应酸加成的盐。优选水溶性盐。适合的盐，例如，包括：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐；有机酸盐、例如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸酯、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐或葡糖酸盐。
式(I)本发明化合物及其盐可用常规方法转化成相应的水合物。
优选式(I)所有化合物或其无毒性盐，具体地，实施例中描述的化合物或其无毒性盐。
式(I)化合物的季铵盐为其中式(I)化合物的氮被R0季铵化(quarternalized)的化合物。
R0为C1-4烷基或被苯基取代的C1-4烷基。
式(I)化合物的N-氧化物为其中式(I)化合物的氮被氧化的化合物。
[本发明化合物的制备方法]
式(I)的本发明化合物可用下述方法或实施例中描述的方法进行制备。
在式(I)本发明的化合物中，其中氮不为季铵盐或N-氧化物的化合物，即，式(I-1)化合物
Figure C0281008200521
(其中R1-1、R2-1、R3-1、R4-1以及R5-1分别具有与R1、R2、R3、R4和R5相同的含义，并且N1为氮，并且其中任何氮都不是季铵盐或N-氧化物)，可用下列方法进行制备。
在式(I-1)本发明的化合物中，其中任何R1-1、R2-1、R3-1、R4-1和R5-1都不为含羧基、羟基、氨基或硫羟基的化合物，即，式(I-1A)化合物
(其中R1-1A、R2-1A、R3-1A、R4-1A和R5-1A分别具有与R1-1、R2-1、R3-1、R4-1和R5-1相同的含义，并且其中其都不为含羧基，羟基，氨基或硫羟基的基团，并且其他所有符号具有如前述定义的相同含义)，可通过式(II)化合物的环化反应进行制备。
(其中T为C1-4烷基、C5-6单-碳环，或被选自C5-6单-碳环和含1-2氮和/或氧的C5-6单-环状杂环取代基取代的C1-4烷基)。
式(II)化合物的环化反应是公知的。例如，该反应可在有机溶剂(二氯乙烷或甲苯等)中，在有或无叔胺(三乙基胺或二异丙基乙基胺等)，或酸(乙酸或三氟乙酸等)存在的条件下，在60-120℃加热进行。该环化反应完成的同时发生T基团的解离。
此外，该环化反应可用其中R3或R4为羟基的化合物进行。
该环化反应可用其中R1、R2、R3或R4的氮氧化成N-氧化物的化合物进行。
需要的时候，将其转化成所需的无毒性盐的反应，可用常规方法在环化反应后进行。
在式(I-1A)化合物中，其中R1-1A中的G基团为亚甲基或1，2-亚乙烯基的化合物，即，式(I-1A-1)化合物
(其中G1基团亚甲基或1，2-亚乙烯基，R1-1A-1为
(其中R6-1A具有如R6相同的含义，并且其中其都不为含羧基、羟基、氨基或硫羟基的基团)，且其他符号具有如前述定义相同的含义)，可通过式(III)化合物
R1-1A-1一CHO        (III)
其中所有符号具有如前述定义相同的含义)或式(IV)化合物
Figure C0281008200543
与式(V)化合物的还原性氨化反应进行制备。
还原性氨化反应是公知的。例如，该反应可在有机溶剂(二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或其混合物等)中，在还原剂(三乙酰氧硼氢化钠或氰基硼氢化钠等)存在下在0-40℃进行。
此外，还原性氨化反应可用其中R1的氮被氧化成N-氧化物的化合物进行反应。
此外，还原性氨化反应可用其中R3或R4为羟基的化合物进行反应。
在式(I-1A)化合物中，其中R1-1A中G的基团为亚乙基的化合物，即，式(I-1A-2)化合物
(其中所有符号具有如前述定义相同的含义)可通过将式(VI)化合物
(其中所有符号具有如前述定义相同的含义)与式(V)化合物进行反应的得到制备。
该反应是公知的，例如，首先，PS-TsCl-HL树脂(Argonaut Technologies的商品名，目录号800366)可在有机溶剂(例如氯仿或二氯甲烷等)中，与式(VI)化合物在叔胺(异丙基乙基胺等)存在下在0-40℃进行，并且然后该树脂可在有机溶剂(例如氯仿或二氯甲烷等)中与式(V)化合物在叔胺(三乙基胺或二异丙基乙基胺等)存在下在40-100℃进行。
该反应可用其中R1、R2、R3或R4中的氮被氧化成N-氧化物的化合物进行。
在式(I-1A)化合物中，其中R1-1A中G基团为单键的化合物，即，式(I-1A-3)化合物
(其中所有符号具有如前述定义相同的含义)，
可通过式(VII)化合物
R1-1A-1-X         (VII)
(其中X为卤素并且其他符号具有如前述定义相同的含义)与式(V)化合物的反应而进行制备。
该反应为公知的，并且其可，例如，在有机溶剂(二甲基亚砜等)中在碱(碳酸钾或碳酸钠等)存在下在100-150℃进行。
此外，该反应可用其中R1、R2、R3或R4的氮被氧化成N-氧化物的化合物进行。
式(I-1A)化合物中，化合物，其中R1-1A的G基团为-CO-，即，式(I-1A-5)化合物
(其中所有符号具有如前述定义相同的含义)可通过式(XIII)化合物
Figure C0281008200562
(其中所有符号具有如前述定义相同的含义)与式(V)化合物的酰胺化反应而进行制备。
该酰胺化反应是公知的，并且包括下列方法，例如，
(1)经酰卤化物，
(2)经混合酸酐，
(3)利用缩合剂。
这些方法说明如下。
(1)经酰卤化物的方法可利用，例如，将羧酸与酰卤化物(例如草酰氯或亚硫酰氯等)在有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中或无溶剂的条件下在-20℃到回流温度进行。并且然后将得到的酰卤衍生物可与胺在惰性有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中，在叔胺(例如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)存在在0-40℃进行反应。或者，得到的酰卤衍生物可与胺，在有机溶剂(例如二氧杂环己烷或四氢呋喃)中，利用碱性水溶液(例如碳酸氢钠或氢氧化钠)在0-40℃进行。
(2)经混合酸酐的方法可，例如，通过将羧酸与酰卤(例如新戊酰氯、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)，或酸衍生物(例如甲酸乙酯或甲酸异丁酯)在有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中或无溶剂的条件下，在叔胺(例如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)存在下在0-40℃进行反应。并且然后得到的混合酸酐衍生物可与胺在有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中在0-40℃进行反应。
(3)利用缩合剂的方法可通过，例如，将羧酸与胺在有机溶剂(例如氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙醚或四氢呋喃)中或无溶剂的条件下，在有或无叔胺(例如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)存在下，利用缩合剂(例如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、碘化2-氯-1-甲基吡啶或1-丙烷磷酸环状酸酐)，在有或无1-羟基苯并三唑(hydroxybenzotiazole，HOBt)存在下，在0-40℃进行。
为了得到较好的结果，(1)、(2)以及(3)描述的反应可在惰性气体(例如氩气或氮气)保护下进行，以消除水。
此外，酰胺化反应可用其中R3或R4为羟基的化合物进行。
此外，酰胺化反应可用其中R1、R2、R3或R4的氮被氧化成N-氧化物的化合物进行。
式(I-1)化合物中，其中至少R1、R2、R3、R4或R5之一代表含羧基、羟基、氨基或硫羟基的基团的化合物，即，式(I-1B)化合物
(其中R1-1B、R2-1B、R3-1B、R4-1B和R5-1B分别具有与R1-1、R2-1、R3-1、R4-1和R5-1相同的含义，并且其中至少一个基团代表含羧基、羟基、氨基或硫羟基的基团，其它符号具有如前所定义相同的含义)，可通过脱去被保护基所保护的含羧基，羟基，氨基以及硫羟基的保护基而进行制备，即，式(I-1A-4)化合物
Figure C0281008200572
(其中R1-1A-4，R2-1A-4，R3-1A-4，R4-1A-4和R5-1A-4分别具有与R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1相同的含义，并且其中至少一个基团表示含羧基、羟基、氨基或硫羟基的基团，其他符号具有如前述定义相同的含义)。
羧基的保护基团包括，例如，甲基、乙基、叔丁基、苄基或烯丙基。
羟基的保护基团包括，例如，甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基联苯基甲硅烷基、乙酰基或苄基。
氨基的保护基团包括，例如，苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基或9-芴基甲氧基羰基。
硫羟基的保护基团包括，例如，苄基、甲氧基苄基、乙酰氨基甲基、三苯基甲基或乙酰基。
羧基、羟基、氨基或硫羟基的保护基团包括上述那些，以及其他可以选择性地并容易去除的保护基，例如，如T.W.Greene et.a1.，Protective Groups inOrganic Synthesis，Third Edition，Wiley-Interscience，New York，1999中描述的保护基。
氨基保护基的去除可用上述方法进行。
羧基、羟基或硫羟基保护基的去除方法是公知的。例如，
(1)碱性水解，
(2)在酸性条件下脱去保护基，
(3)用氢解方法脱去保护基，或
(4)含甲硅烷基的保护基的脱保护或
(5)使用金属络合物的保护基的脱保护等。
这些方法的具体描述如下：
(1)保护基在碱性水解条件下的去除(例如三氟乙酰基)可，例如，在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃或二氧杂环己烷等)中，用碱金属氢氧化物(氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂等)，碱土金属氢氧化物(氢氧化钡或氢氧化钙等)，碳酸盐(碳酸钠或碳酸钾等)，或其水溶液或其混合物，在0-40℃进行。
(2)保护基在酸性条件下的去除(例如叔丁氧基羰基)可，例如，在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二氧杂环己烷、乙酸乙酯或苯甲醚等)中，在有机酸(乙酸、三氟乙酸或甲磺酸等)或无机酸(盐酸或硫酸等)，或其混合物(氢溴酸盐/乙酸等)存在的条件下在0-100℃进行。
(3)利用氢解进行保护基去除(例如苄基，苄氧基羰基或烯丙氧羰基)可，例如，在溶剂(醚(四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或乙醚等)、醇(甲醇或乙醇等)、苯(苯或甲苯等)、酮(丙酮或甲基乙基酮等)、腈(乙腈等)、酰胺(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其混合物等)中，在催化剂(钯炭、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、或Raney镍等)存在下，在大气压或正压，在氢气氛或在甲酸铵存在下，在0-200℃进行。
(4)含甲硅烷基的保护基去除，例如，可在有机溶剂(四氢呋喃或乙腈等)中，用氟化四丁铵在0-40℃进行。
(5)使用金属络合物进行的保护基的去除可以，例如，在有机溶剂(二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃等)中，在捕获(trap)试剂(氢化三丁锡或双甲酮等)和/或有机酸(乙酸等)存在下，用金属络合物(四(三苯基膦)钯(0)络合物等)在0-40℃进行反应。
本领域普通技术人员熟悉的是，本发明的目标化合物可通过对这些方法进行选择，而很容易地进行制备。
式(I)化合物中，其中至少一个氮代表季铵盐的化合物，即，式(I-2)化合物
(其中R1-2、R2-2、R3-2、R4-2和R5-2分别具有与R1、R2、R3、R4和R5相同的含义，并且其中至少一个氮代表季铵盐，并且其中Q为卤素)可通过与式(XI)化合物
R0-Q    (XI)
(其中R0为C1-4烷基或被苯基取代的C1-4烷基，并且Q为卤素)进行反应制备得到。
该反应是公知的，并且其可，例如，在有机溶剂(丙酮、二甲基亚砜或甲基乙基酮等)中在0-40℃进行。
式(I)化合物中，其中至少一个氮代表N-氧化物的化合物，即，式(I-3)化合物
Figure C0281008200592
(其中R1-2、R2-2、R3-2、R4-2和R5-2分别具有与R1、R2、R3、R4和R5相同的含义，并且其中至少一个氮代表N-氧化物，且其中Q为卤素)可通过对式(I-1)化合物进行氧化而制备得到。
该氧化反应是公知的，并且其可，例如，在合适的有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷或叔丁醇等)中，在过量氧化剂(过氧化氢、高碘酸钠、酰亚硝酸酯(acyl nitrite)、过硼酸钠、过氧酸(例如，3-氯过苯甲酸或过乙酸等)，OXONE(商品名，OXONE为过氧一硫酸钾的缩写)，高锰酸钾或铬酸等)存在下，在20-60℃进行反应。
(II)化合物可根据下列流程1进行制备。
Figure C0281008200601
程流1
上述流程1中每一反应可用已知的方法进行。此外上述流程1中，式(IX)，式(X)，式(XI)或式(XII)化合物起始原料本身已知或可用已知方法进行制备。
在本发明每个反应中，得到的产物可用常规技术进行纯化。例如，可利用常压或减压蒸馏，用高效液相色谱，用薄层色谱或用硅胶或硅酸镁通过柱色谱，通过洗涤或重结晶进行纯化。纯化可在每个反应或几个反应之后进行。
本发明中的其他起始原料和每种试剂本身已知或可用已知方法进行制备。
[药理学活性]
式(I)本发明的化合物有效性，例如，可通过下列测试得到证实。
如前所述，为了筛选能抑制HIV与CD4-阳性细胞上受体CXCR4或CCR5结合的化合物，更直接的方法是在使用HIV病毒的分析体系上进行。但是，由于操作困难在筛选中使用大量的HIV病毒是不实际的。另一方面，由于巨噬细胞热带(R5)HIIV-1和其配体，即，RANTES、MIP-1α以及MIP-1β，都与CCR5结合，可以推测出在HIV方面以及RANTES，MIP-1α和MIP-1β方面的CCR5结合位点中存在某些共同特征，以及CCR5与配体(即，RANTES、MIP-1α和MIP-1β)，以及与HIV的结合方面存在某些共同特征。因此，为了寻找能抑制HIV病毒与细胞吸附的化合物(其抑制机理不同于目前的抗-AIDS药物(逆转录酶抑制剂以及蛋白酶抑制剂))，因此可能使用分析体系，该体系使用内源性CCR5配体、RANTES、MIP-1α或MIP-1β代替HIV。
具体的，例如，由于CCR5为G蛋白-七偶联跨膜型受体，其中经CCR5诱导的RANTES对钙离子瞬时增加作用的分析体系可用来筛选能抑制RANTES与CCR5结合的化合物。由于T细胞热带(X4)HIV和SDF-1都与CXCR4结合，类似的思想可考虑用来筛选化合物。
[测定方法]
(1)人CCR5基因的分离
人胎盘cDNA用Marathon cDNA扩增试剂盒(Clontech)制备得到。PCR引物hCCR5Xbal-F1：
5’-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3’(SEQ IDNO：1)和hCCR5Xbal-R1：
5’-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3’(SEQID NO：2)为基于GenBank U54994序列进行设计的。
利用人胎盘cDNA作为模板并使用Ex Taq(Takara)，进行PCR反应(95℃2分钟→(95℃30秒，60℃45秒，72℃1分钟)x 35次)。然后将扩增的PCR产物进行1％琼脂糖凝胶电泳，用QIAquick Gel Extraction Kit(QUIAGEN)进行纯化，然后用限制性酶XbaI进行消化。消化片段用DNALigation Kit Ver.2(Takara)连接到表达载体pEF-BOS-bsr上，并转化到大肠肝菌(Escherichia coli)DH5a。通过制备得到的质粒pEF-BOS-bsr/hCCR5，确证其DNA序列。
(2)CHO细胞的培养
CHO-dhfr(-)用Ham’s F-12(含胎牛血清(10％)，青霉素(50U/ml)以及链霉素(50mg/ml))进行培养。同样，通过向上述培养基中加入杀稻瘟素(5mg/ml)进行转导细胞的培养。
(3)转导入CHO细胞
质粒pEF-BOS-bsr/hCCR5用DMRIE-C试剂(Gibco BRL)，转导入CHO-dhfr(-)细胞中。48小时后，培养基用含5mg/ml杀稻瘟素的培养基进行替换，以进行选择，从而建立稳定的过表达细胞。
(4)对RANTES与CCR5结合的抑制测试(RANTES诱导Ca离子瞬时增加的活性)
将建立的人CCR5稳定过表达CHO细胞(CCR5/CHO细胞)悬浮在含FBS(10％)的Ham’s F-12培养基中，并按照3.0×106细胞/孔分配到96孔板中。在37℃培养1天后，弃去培养上清，将Ham’s F-12培养基(含Fura-2AM(5μM)，羟苯磺胺(2.5mM)以及HEPES(20mM；pH7.4))按照80μl/孔加入到每孔中，在避光条件下37℃孵育1小时。用1x Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)溶液洗涤两次后，按照100μl/孔将该液分配到每孔中。将每种受试化合物加入到Fura-2AM-掺入的CCR5/CHO细胞中，并且3分钟后，加入用1x Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)溶液稀释的重组人RANTES(PeproTach)，终浓度为10nM。人RANTES诱导的细胞内Ca2+浓度瞬时增加，用适合96孔应用Ca2+检测器(Hamamatsu Photonics)进行测定，并且受试化合物抑制率(％)用下列算式进行计算。
抑制率＝(Ec-Ea)/Ec×100
Ec：RANTES诱导的Ca2+瞬时增加的测定值
Ea：加入受试化合物后，RANTES诱导的Ca2+瞬时增加测定值
结果是，本发明化合物在10μM时，显示出50％或更高的抑制率。例如，实施例2中的化合物显示出0.027μM的IC50值，且实施例3中的化合物的IC50值为0.37μM。
前面描述了对表征HIV株的CCR5有吸附抑制作用的化合物分析体系，自然地也可能用该体系来发现对CCR5或其配体有抑制活性的化合物。按照同样的方式，可能发现对其他趋化因子受体或其配体有抑制活性的化合物。例如，可建立能够发现对CCR2或其配体有抑制活性的化合物的体系。由于CCR2为与CCR5类似的G蛋白-偶联型7跨膜型受体，所以可通过测定CCR2配体，例如，MCP-1对CCR2诱导的钙离子瞬时增加的影响从而发现有抑制活性的化合物。
(5)对MCP-1与CCR2结合的抑制测试(MCP-1诱导Ca离子瞬时增加的活性)
人CCR2-表达细胞，例如，人单核细胞株THP-1(ATCC No.TIB-202)，悬浮在RPMI 1640培养基中，该培养基含FBS(10％)，Fura-2AM(5μM)，羟苯磺胺(2.5mM)以及HEPES(20mM，pH7.4)，细胞密度为5.0×106细胞/ml并在37℃避光培养30分钟。与4～8体积的1x Hanks/HEPES(20mM，pH7.4)/羟苯磺胺(2.5mM)混合，继续在37℃避光培养30分钟。用1x Hanks/HEPES(20mM，pH7.4)/羟苯磺胺(2.5mM)液洗涤后，洗涤后的细胞重新悬浮于同样的溶液中，密度为2.0×106细胞/ml并以100μl/孔分散到96孔板中。将每个受试化合物溶液，加入到其中，3分钟后，将用1x Hanks/HEPES(20mM，pH7.4)/羟苯磺胺(2.5mM)稀释的重组人MCP-1(PeproTach)，加入到其中，终浓度为30nM。用适合96孔板使用的Ca2+检测仪(Hamamatsu Photonics)测定人MCP-1诱导的细胞内Ca2+浓度的瞬时增加，受试化合物的抑制率(％)按下式计算：
抑制率＝(Ec-Ea)/Ec×100
Ec：MCP-1诱导的Ca2+瞬时增加的测定值
Ea：当加入受试化合物时，MCP-1诱导的Ca2+瞬时增加的测定值
[毒性]
本发明化合物毒性非常低，因此化合物做药用时可认为是安全的。
工业适用性
[药用]
式(I)本发明化合物具有调节动物体内包括人，尤其是人的趋化因子/趋化因子受体的功效，因此其可用来预防和/或治疗多种炎性疾病、哮喘、特应性皮炎、风疹、荨麻疹、变应反应性疾病(变应性支气管肺部曲霉病，嗜酸性变应性胃肠炎等)、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、鼻炎、结膜炎以及缺血-再灌注损伤、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、细胞毒性休克、糖尿病、自身免疫性疾病、移植排斥反应、免疫抑制、肿瘤转移或获得性免疫缺陷综合征。
为了上述目的，式(I)化合物、其无毒性盐、酸加成盐或其水合物可正常地全身或局部给药，通常经口服或肠胃外给药。
给药剂量取决于，例如年龄、体重、症状、期望达到的治疗效果、给药途径以及治疗持续的时间。对成人而言，每人剂量通常为：口服给药1mg～1000mg，每天多达数次；经肠胃外给药为1mg～100mg，(优选静脉给药)，每天多达数次；或每天从静脉连续1～24小时给药。
如上所述，所用剂量取决于多种条件。因此，可以有使用的剂量小于或大于上述范围的情况。
本发明化合物可以例如，固体口服给药形式、液体口服给药形式、肠胃外给药的注射剂、搽剂(liniment)或栓剂进行给药。
固体口服给药形式包括压制片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉剂以及颗粒剂。胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在固体剂型中，一或多种活性化合物可与赋形剂(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉)、粘合剂(如羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硅铝酸镁)、崩解剂(如纤维素羟乙酸钙)、润滑剂(如硬脂酸镁)、稳定剂以及溶液佐剂(如谷氨酸或天冬氨酸)，并按照标准药剂实践中公知的方法进行制备。固体制剂可以，如果需要，用包衣材料(如糖、明胶、羟基丙基纤维素或邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素)进行包衣，或用二或多层膜进行包衣。并且，覆料可包括在可吸收物质如明胶的胶囊中的包容物上。
液体口服给药形式包括可药用溶液、混悬剂以及乳剂、糖浆剂以及酏剂。在这些形式中，一或多种活性化合物可溶解、悬浮或乳化到本技术领域常用的稀释剂(如纯净水、乙醇或其混合物)中。此外液体形式的制剂中也可包括添加剂，如湿润剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、香味剂、防腐剂或缓冲剂。
肠胃外给药的注射剂包括灭菌水溶液、混悬剂、乳剂以及在使用前立即溶解或悬浮于溶剂中用于注射的固体形式。注射剂时，一或多种活性化合物可溶解、悬浮或乳化在溶剂中。溶剂可包括注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、醇类，例如乙醇，或其混合物。注射剂可包括一些添加剂，如稳定剂、溶液佐剂(如谷氨酸、天冬氨酸或POLYSORBATE80(注册商标名))、助悬剂、乳化剂、安慰剂、缓冲剂、防腐剂。可在终步骤进行灭菌，或根据灭菌方法进行制备并弥补。也可制备成灭菌固体制剂形式如冻干产品，使用前可立即溶解在灭菌水或其他注射用灭菌稀释剂中。
肠胃外给药的其他制剂形式，包括外用液体、软膏以及皮肤用搽剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂以及阴道给药的阴道栓剂，其包括一或多种活性化合物并可用本身已知的方法进行制备。
喷雾剂可包含除稀释剂以外的其他物质，如稳定剂，如硫酸钠，等张缓冲液，如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸。可以使用，例如美国专利2,868,691或3,095,355中描述的方法来制备所述的喷雾剂。本发明式(I)化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其无毒性盐可与至少一种其他HIV感染预防和/或治疗药物(具体地预防和/或治疗AIDS的药物)一起使用。在这种情况下，这种药物可与可药用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、稀释剂等分别地或同时地混合，制成药用制剂，并可作为预防和/或治疗HIV感染的药物组合物，经口服或肠胃外进行给药。
式(I)化合物、其季铵盐、其N-氧化物、或其无毒性盐对已经对其他预防和/或治疗HIV感染药物(具体地预防和/或治疗AIDS药物)获得抗性的HIV-1具有感染抑制活性。因此，其能用于HIV感染病人，这些病人中，预防和/或治疗HIV感染的其他药物不再有效。在这种情况下，当感染的HIV-1株对某种药物获得抗性的时候，尽管本发明化合物可单独使用，但也可与预防和/或治疗HIV感染这种药物一起使用或与其他药物一起使用。
本发明包括下列情况：式(I)化合物、其季铵盐、其N-氧化物、或其无毒性盐与其他不能抑制HIV感染的药物联合应用，从而与单一制剂相比，提高了对HIV感染的预防和/或治疗作用。
与化合物式(I)本发明、其季铵盐、其N-氧化物或其无毒性盐组合使用的预防和/或治疗HIV感染的其他药物的实例为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、趋化因子拮抗剂(如CCR2拮抗剂、CCR3拮抗剂、CCR4拮抗剂、CCR5拮抗剂和CXCR4拮抗剂)、融合抑制剂、抗HIV-1表面抗原的抗体以及HIV-1疫苗等。
逆转录酶抑制剂具体地为(1)核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂：齐多夫定(zidovudine)(商品名：Retrovir)、地达诺新(didanosine)(商品名：Videx)、扎西他宾(zalcitabine)(商品名：HIVID)、司他夫定(stavudine)(商品名：Zerit)、拉米夫定(lamivudine)(商品名：Epivir)、阿波卡韦(abacavir)(商品名：Ziagen)、阿德福韦(adefovir)、阿德福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil)、emtricitabine(商品名：Coviracil)或PMPA(商品名：Tenofovir)等以及(2)非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)(商品名：Viramune)、地拉夫定(delavirdine)(商品名：Rescriptor)、依非韦伦(efavirenz)(商品名：Sustiva，Stocklin)或capravirine(AG 1549)等。
蛋白酶抑制剂具体地为吲哚拉韦(indinavir)(商品名：Crixivan)、利托拉韦(ritonavir)(商品名：Norvir)、奈非拉韦(nelfinavir)(商品名：Viracept)、沙喹拉韦(sequinavir)(商品名：Invirase，Fortovase)、安泼拉韦(amprenavir)(商品名：Agenerase)、lopinavir(商品名：Kaletra)或替普拉韦(tipranavir)等。
作为趋化因子拮抗剂，包括趋化因子受体内配体(internal ligand)、其衍生物、非肽类低分子化合物或抗趋化因子受体的抗体。
趋化因子受体内配体的实例具体地为，MIP-1α、MIP-1β、RANTES、SDF-1α、SDF-1β、MCP-1、MCP-2、MCP-4、Eotaxin以及MDC等
内配体衍生物具体地为，AOP-RANTES、Met-SDF-1α、Met-SDF-1β等。
趋化因子受体抗体具体地为Pro-140等。
CCR2拮抗剂具体地记载于下列专利的说明书WO99/07351，WO99/40913，WO00/46195，WO00/46196，WO00/46197，WO00/46198，WO00/46199，WO00/69432或WO00/69815或期刊Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，1803(2000)等中。
CCR3拮抗剂具体地记载于下列专利的说明书中：DE19837386，WO99/55324，WO99/55330，WO00/04003，WO00/27800，WO00/27835，WO00/27843，WO00/29377，WO00/31032，WO00/31033，WO00/34278，WO00/35449，WO00/35451，WO00/35452，WO00/35453，WO00/35454，WO00/35876，WO00/35877，WO00/41685，WO00/51607，WO00/51608，WO00/51609，WO00/51610，WO00/53172，WO00/53600，WO00/58305，WO00/59497，WO00/59498，WO00/59502，WO00/59503，WO00/62814，WO00/73327或WO01/09088等
CCR5拮抗剂具体地记载于下列专利说明书：WO99/17773，WO99/32100，WO00/06085，WO00/06146，WO00/10965，WO00/06153，WO00/21916，WO00/37455，EP1013276，WO00/38680，WO00/39125，WO00/40239，WO00/42045，WO00/53175，WO00/42852，WO00/66551，WO00/66558，WO00/66559，WO00/66141，WO00/68203，JP2000309598，WO00/51607，WO00/51608，WO00/51609，WO00/51610，WO00/56729，WO00/59497，WO00/59498，WO00/59502，WO00/59503，WO00/76933，WO98/25605或WO99/04794，WO99/38514或期刊Bioorg.Med.Chem.Lett.， 10，1803(2000)等中。
CXCR4拮抗剂具体地是AMD-3100、T-22、KRH-1120或记载于WO00/66112等说明书中的化合物。
融合抑制剂具体地为，T-20(Pentafuside)以及T-1249等。
上述记载的用于组合治疗的药物的实例只是为了对本发明进行说明，但并不限于这些药物。
下面记载的逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂临床试验中的通常剂量水平的典型实例，只是为了对本发明进行说明，但不限于这些。
齐多夫定：100mg胶囊，每剂200mg，每天3次；
          300mg片剂，每剂300mg，每天2次；
地达诺新：25-200mg片剂，每剂125-200mg，每天2次；
扎西他宾：0.375-0.75mg片剂，每剂0.75mg，每天3次；
司他夫定：15-40mg胶囊，每剂30-40mg，每天2次；
拉米夫定：150mg片剂，每剂150mg，每天2次；
阿波卡韦：300mg片剂，每剂300mg，每天2次；
奈韦拉平：200mg片剂，每剂200mg，每天1次连续14天然后每天2次；
地拉夫定：100mg片剂，每剂400mg，每天3次；
依法韦恩茨：50-200mg胶囊，每剂600mg，每天1次；
吲哚拉韦：200-400mg胶囊，每剂800mg，每天3次；
利托那韦：100mg胶囊，每剂600mg，每天2次；
奈非拉韦：250mg片剂，每剂750mg，每天3次；
沙喹拉韦：200mg胶囊，每剂100或200mg，每天3次；
安泼拉韦：50-150mg片剂，每剂100或200mg，每天2次。
下述参考实施例及实施例用来例举说明本发明，但不对其进行限制。
在色谱分离及TLC中，括号中的溶剂表示洗脱和展开溶剂，并且所用溶剂的比例为体积比。
NMR括号中的溶剂表示用于测定的溶剂。
参考实施例1
(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基-N-丁基-N-[4-苄基氨基羰基-1-苄基哌啶-4-基]戊酰胺
Figure C0281008200681
向(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸(10.5g)的甲醇(340ml)溶液中，加入正丁胺(4.2ml)、N-苄基-4-哌啶酮(7.9ml)和苄基异腈(5.2ml)。将反应混合物在55℃搅拌过夜。浓缩反应混合物。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝100∶1→75∶1→50∶1)得到标题化合物(19.8g)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.38-7.15(m，10H)，4.58(d，J＝9.6Hz，1H)，4.39(d，J＝15.0Hz，1H)，4.23(d，J＝15.0Hz，1H)，3.70-3.30(m，3H)，3.50(s，2H)，2.79-2.30(m，6H)，2.08-1.88(m，2H)，1.88-1.70(m，3H)，1.50-1.28(m，2H)，1.38(s，9H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H).
参考实施例2
(2R，3R)-2-氨基-3-羟基-4-甲基-N-丁基-N-[4-苄基氨基羰基-1-苄基-哌啶-4-基]戊酰胺
Figure C0281008200691
在冰浴下，向参考实施例1中制备的化合物(19.8g)的二氯甲烷(65ml)溶液中，加入三氟乙酸(50ml)。反应混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，用碳酸钠水溶液调节至中性并萃取。萃取液用水和氯化钠饱和水溶液洗，无水硫酸钠干燥并浓缩得到具有下列物理数据的标题化合物。得到的残留物不经进-步纯化用于下一步反应。
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1).
实施例1
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-苄基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
向参考实施例2中制备的化合物的甲苯(200ml)溶液中，加入乙酸(15ml)。反应混合物在80℃搅拌45分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠水溶液中和并萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝25∶1)得到标题化合物(12.9g)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.36-7.22(m，5H)，4.10(d，J＝2.7Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.47(m，1H)，3.38-3.25(m，2H)，2.96(m，1H)，2.87-2.73(m，3H)，2.25-1.94(m，4H)，1.82(m，1H)，1.64(m，1H)，1.53-1.27(m，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
参考实施例3
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
在氩气氛下，向实施例1中制备的化合物(12.67g)的甲醇(160ml)溶液中，加入20％的氢氧化钯-炭(1.3g)。在氢气氛下，将反应混合物在室温搅拌12小时。反应混合物用Celite(商品名)过滤，并浓缩滤液。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(氯仿∶己烷＝3∶1→氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1→30∶1→20∶1→10∶1)。＝100∶1→50∶1→30∶1→20∶1→10∶1)。得到的化合物，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液并浓缩得到标题化合物(8.6g)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.71(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.21(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.48-2.32(m，2H)，2.23(m，1H)，2.14-1.96(m，2H)，1.72(m，1H)，1.55-1.33(m，3H)，1.02-0.92(m，9H)；
旋光度：[α]D+13.9(c 1.00，甲醇，28℃).
参考实施例3(1)-3(9)
用参考实施例1→参考实施例2→实施例1→参考实施例3中描述的相同方法，分别使用相应的氨基酸衍生物代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，并且分别使用相应的胺衍生物代替正丁胺，得到下列化合物。
参考实施例3(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.02(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.39(m，4H)，2.34-2.09(m，4H)，1.88-1.50(m，5H)，1.37(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)；
旋光度：[α]D-38.8(c 1.04，甲醇，23℃).
参考实施例3(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.08(氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.46-3.34(m，4H)，2.40-2.04(m，4H)，1.83-1.46(m，10H)，1.39(sextet，J＝7.5Hz，2H)，
1.05-0.86(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；
旋光度：[α]D-37.5(c 1.04，甲醇，18℃).
参考实施例3(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.32(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.52(m，1H)，3.37(m，1H)，3.28(m，1H)，3.22-3.13(m，2H)，2.46-1.93(m，6H)，1.80-1.64(m，5H)，1.48-1.15(m，6H)，1.02-0.87(m，5H)；
旋光度：[α]D+1.22(c 1.04，甲醇，26℃).
参考实施例3(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200731
TLC：Rf0.05(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01-3.91(m，3H)，3.70(m，1H)，3.59-3.32(m，6H)，3.20(m，1H)，2.47-2.19(m，3H)，2.11-1.69(m，5H)，1.47-1.17(m，5H)，0.70(t，J＝7.0Hz，3H).
参考实施例3(5)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.04(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.00(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.53(m，1H)，3.40-3.34(m，3H)，3.21(m，1H)，2.46-2.19(m，4H)，2.08(m，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.70-1.50(m，6H)，1.45-1.26(m，5H)，0.97(t，J＝7.0Hz，3H).
参考实施例3(6)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200741
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.71(m，1H)，3.56-3.25(m，3H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.51-1.95(m，5H)，1.75(m，1H)，1.49(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
参考实施例3(7)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200742
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.47(m，1H)，3.41-3.24(m，4H)，3.12(m，1H)，2.44(m，1H)，2.33(m，1H)，2.19(m，1H)，2.08(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.84-1.62(m，4H)，1.50(m，1H)，1.40-1.10(m，3H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；
旋光度：[α]D-2.92(c 1.06，甲醇，25℃).
参考实施例3(8)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200751
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.71(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.21(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.48-2.32(m，2H)，2.23(m，1H)，2.14-1.96(m，2H)，1.72(m，1H)，1.55-1.33(m，3H)，1.02-0.92(m，9H)；
旋光度：[α]D-13.8(c 1.00，甲醇，28℃).
参考实施例3(9)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42-3.25(m，3H)，3.17(m，1H)，2.49-2.38(m，2H)，2.21(m，1H)，2.14-1.90(m，3H)，1.84-1.61(m，5H)，1.55-1.13(m，6H)，1.04-0.81(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；
旋光度：[α]D-1.29(c 1.09，甲醇，26℃).
实施例2
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
向参考实施例3制备的化合物(120mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，加入乙酸(59μl)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(146mg)和3-甲酰基-6-苯氧基吡啶(89mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入甲醇并浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝25∶1)，并将得到的化合物用常规方法转化成盐酸盐从而得到标题化合物(118mg)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7，1H)，4.39(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07-3.93(m，1H)，3.82-3.67(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.15(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60-2.28(m，3H)，2.18-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.55(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；
旋光度：[α]D+10.8°(c 1.05，甲醇，24℃)；
HPLC条件
柱：CHIRALCEL OJ-R，0.46×15cm，DAICEL，OJR0CD-JB026：
流速：0.7ml/分钟；
溶剂
A液：0.1M磷酸二氢钾水溶液，B液：乙氰(A∶B＝76∶24)；
UV：225nm；
保留时间：11.53分钟。
实施例2(1)-2(59)
利用实施例2中描述的相同方法，使用相应的醛衍生物代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到下列化合物。
实施例2(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200771
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00-6.96(m，6H)，4.27(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.94-3.69(m，2H)，3.79(s，3H)，3.60-3.05(m，5H)，2.50-1.95(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H).
实施例2(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200772
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，6.75(m，1H)，6.61-6.57(m，2H)，4.32(s，2H)，4.14(d J＝2.1Hz，1H)，3.99-3.73(m，2H)，3.77(s，3H)，3.60-3.10(m，5H)，2.55-1.95(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H).
实施例2(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200781
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17-7.03(m，6H)，4.30(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97-3.71(m，2H)，3.60-3.10(m，5H)，2.55-1.95(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H).
实施例2(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200782
TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝9.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝9.3Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.98-3.72(m，2H)，3.60-3.10(m，5H)，2.55-2.00(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H).
实施例2(5)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200791
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83-7.72(m，4H)，7.67(m，1H)，7.59-7.48(m，2H)，4.48(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.59-3.37(m，3H)，3.20(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60-2.28(m，3H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.52-1.23(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(6)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羟基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62-7.40(m，4H)，7.40-7.18(m，5H)，5.81(s，1H)，4.32(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55-3.38(m，3H)，3.13(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.52-2.33(m，2H)，2.24(m，1H)，2.09(m，1H)，1.98(m，1H)，1.67(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(7)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.85-3.35(m，12H)，3.23(m，1H)，3.19(dd，J＝9.3，1.8Hz，1H)，2.55-2.41(m，2H)，2.32(m，1H)，2.12(m，1H)，2.01(m，1H)，1.68(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(8)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200811
TLC：Rf0.19(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.58(d，J＝2.7，0.6Hz，1H)，8.17(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.76(s，3H)，2.64-2.32(m，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.70(m，1H)，1.48-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.3Hz，3H)，0.98(d，J＝6.3Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(9)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.56(m，1H)，8.45(m，1H)，7.81-7.68(m，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.64-2.26(m，3H)，2.20-1.92(m，2H)，1.68(m，1H)，1.52-1.28(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(10)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.69(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.38(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.14-3.94(m，2H)，3.78(m，1H)，3.58-3.40(m，4H)，3.30-3.00(m，4H)，2.68-2.36(m，3H)，2.20-1.58(m，8H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝6，9Hz，3H).
实施例2(11)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.65(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.32(m，1H)，4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.36-3.16(m，2H)，2.64-2.42(m，3H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H)，2.18-1.22(m，16H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(12)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200831
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.85(s，3H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.64-2.32(m，3H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18-1.92(m，2H)，1.70(m，1H)，1.48-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(13)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.28-3.18(m，2H)，2.56-1.92(m，5H)，1.70(m，1H)，1.54-1.28(m，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(14)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.28-3.10(m，2H)，2.52-1.92(m，5H)，2.47(s，3H)，1.70(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.02-0.86(m，9H).
实施例2(15)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24-7.18(m，4H)，4.39(s，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.46(m，3H)，3.28-3.10(m，2H)，3.12(s，3H)，2.54-1.94(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0-86(m，9H).
实施例2(16)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200851
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.28-3.14(m，2H)，2.54-2.26(m，3H)，2.20-1.90(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.02-0.84(m，9H).
实施例2(17)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50-7.34(m，7H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.56-3.36(m，3H)，3.24-3.08(m，2H)，2.50-2.18(m，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.10-0.88(m，9H).
实施例2(18)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羟基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200861
TLC：Rf 0.70(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.48(m，3H)，3.38-3.18(m，2H)，2.70-2.30(m，3H)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.02-0.84(m，9H).
实施例2(19)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200862
TLC：Rf0.72(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.38-3.18(m，2H)，3.04(s，3H)，2.68-2.36(m，3H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.96(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.88(m，9H).
实施例2(20)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008200871
TLC：Rf0.12(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.40-3.18(m，6H)，2.95(s，6H)，2.64(m，1H)，2.49(s，3H)，2.42-2.36(m，2H)，2.41(s，3H)，2.18-1.96(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.32(m，3H)，1.08-0.90(m，9H).
实施例2(21)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200881
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.40-3.18(m，6H)，2.66(m，1H)，2.54-2.38(m，2H)，2.49(s，3H)，2.42(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.88(m，9H).
实施例2(22)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.58(m，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.40(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.66-2.38(m，3H)，2.66(s，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.70(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例2(23)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.48(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.53-3.42(m，3H)，3.23-3.11(m，2H)，2.50-1.97(m，6H)，1.70(m，1H)，1.39-1.30(m，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例2(24)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.41(m，1H)，8.18(m，1H)，7.13-6.99(m，5H)，4.40(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.82(s，3H)，3.75(m，1H)，3.53-3.45(m，3H)，3.24(m，1H)，3.19(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，2.59-2.39(m，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.70(m，1H)，1.40-1.31(m，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(25)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200901
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.50(m，3H)，3.29-3.19(m，2H)，2.59-2.35(m，3H)，2.58(s，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.72(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(26)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200911
TLC：Rf0.21(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.61-3.51(m，3H)，3.23-3.17(m，4H)，2.87(s，3H)，2.58-2.44(m，3H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例2(27)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200912
TLC：Rf0.20(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4-04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.51(m，3H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，3.34-3.29(m，1H)，3.20(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59-2.43(m，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(28)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.61-3.49(m，3H)，3.34-3.29(m，1H)，3.20(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.55-2.34(m，3H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.18(m，1H)，2.02(m，1H)，1.73(m，1H)，1.41-1.34(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例2(29)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.10-4.01(m，3H)，3.88-3.76(m，3H)，3.61-3.53(m，5H)，3.37-3.19(m，8H)，2.59-2.37(m，3H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.40-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例2(30)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200932
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.66-3.46(m，7H)，3.25(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.65-2.35(m，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.16(m，1H)，2.09-1.87(m，5H)，1.70(m，1H)，1.53-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(31)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf 0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.25-3.14(m，2H)，2.80(s，3H)，2.55-2.38(m，2H)，2.29(m，1H)，2.15(m，1H)，2.01(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.27(m，3H)，1.04-0.90(m，9H).
实施例2(32)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.29-3.14(m，2H)，2.73(s，6H)，2.59-2.44(m，2H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.35(m，1H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.51-1.26(m，3H)，1.05-0.89(m，9H).
实施例2(33)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200951
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.74-3.68(m，4H)，3.64-3.48(m，3H)，3.28-3.14(m，2H)，3.05-2.98(m，4H)，2.59-2.44(m，2H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.35(m，1H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.52-1.30(m，3H)，1.05-0.90(m，9H).
实施例2(34)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008200961
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.38(m，3H)，3.28-3.10(m，2H)，2.60-2.26(m，3H)，2.20-1.88(m，2H)，1.68(m，1H)，1.54-1.22(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(35)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.56-3.42(m，3H)，3.26-3.18(m，2H)，2.92(s，3H)，2.60-2.28(m，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(36)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200971
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.41(s，4H)，4.34(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.65-3.50(m，3H)，3.34(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)，1.69(m，1H)，1.52-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(37)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200972
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.63-3.48(m，3H)，3.32-3.17(m，2H)，3.29(q，J＝7.2Hz，4H)，2.54-2.13(m，4H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.02(m，1H)，1.72(m，1H)，1.52-1.33(m，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，6H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例2(38)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.11-3.94(m，3H)，3.80(m，1H)，3.65-3.48(m，5H)，3.34-3.18(m，4H)，2.91(s，3H)，2.86-2.70(m，2H)，2.68-2.36(m，3H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.27(m，3H)，1.05-0.90(m，9H).
实施例2(39)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63-7.48(m，5H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.83(m，1H)，3.66-3.45(m，3H)，3.29-3.16(m，2H)，2.62-2.32(m，3H)，2.44(s，3H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.71(m，1H)，1.52-1.11(m，3H)，1.05-0.88(m，9H).
实施例2(40)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008200992
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.66-7.57(m，4H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.88-3.39(m，12H)，3.25(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.65-2.27(m，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.54-1.27(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(41)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.64-3.48(m，3H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30-3.16(m，2H)，2.64-2.34(m，3H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22-1.92(m，2H)，1.72(m，1H)，1.52-1.26(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(42)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201002
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.08(m，4H)，4.36(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.80-3.70(m，3H)，3.54-3.42(m，3H)，3.38(t，J＝6.3Hz，2H)，3.26-3.18(m，2H)，2.98(s，6H)，2.60-2.30(m，3H)，2.18-1.96(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.90(m，9H).
实施例2(43)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.74(m，1H)，8.62(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(m，1H)，8.14(m，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.60(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.26-1.86(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.88(m，9H).
实施例2(44)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.24-3.08(m，2H)，2.56-1.92(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.08-0.90(m，9H).
实施例2(45)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201021
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.36(m，3H)，3.26-3.08(m，2H)，2.52-1.82(m，5H)，2.33(s，3H)，1.68(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.02-0.86(m，9H).
实施例2(46)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.56(m，1H)，7.33-7.16(m，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.62-1.84(m，5H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，1.72(m，1H)，1.54-1.28(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(47)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.52(m，1H)，8.01(m，1H)，7.81(m，1H)，7.41(m，1H)，4.33(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.26-3.12(m，2H)，2.68(s，3H)，2.58-2.24(m，3H)，2.41(s，3H)，2.18(m，1H)，2.04(m，1H)，1.70(m，1H)，1.54-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(48)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.49(m，3H)，3.30-3.17(m，2H)，2.94(s，3H)，2.59(m，1H)，2.51-2.36(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.52-1.27(m，3H)，1.05-0.91(m，9H).
实施例2(49)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-环己氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(m，1H)，4.27(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.70(m，1H)，3.58-3.36(m，3H)，3.26-3.08(m，2H)，2.54-1.26(m，19H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(50)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201051
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.64(m，1H)，4.29(s，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04-3.86(m，3H)，3.80-3.36(m，6H)，3.26-3.08(m，2H)，2.52-1.90(m，7H)，1.80-1.58(m，3H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(51)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201052
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.43(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.77(s，3H)，3.77(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.26-3.10(m，2H)，2.54-2.22(m，3H)，2.20-1.90(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(52)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201061
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.03(m 1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.56-3.43(m，3H)，3.25(m，1H)，3.18(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.53-2.40(m，2H)，2.30(m，1H)，2.14(m，1H)，2.06-1.67(m，8H)，1.50-1.33(m，7H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(53)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201062
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.57(m，4H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.62-3.45(m，7H)，3.24(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.56-2.29(m，3H)，2.15-1.89(m，6H)，1.70(m，1H)，1.40-1.33(m，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例2(54)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201071
TLC：Rf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.56-7.51(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.78(m，1H)，3.61-3.49(m，3H)，3.34(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.68-2.42(m，6H)，2.38(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J-7.2Hz，3H).
实施例2(55)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-苯基乙基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.32-7.20(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，4.45(t，J＝6.6Hz，2H)，4.20(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.70-3.48(m，3H)，3.42-3.30(m，2H)，3.21(m，1H)，3.14(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.38(m，3H)，2.50(s，3H)，2.20-1.88(m，2H)，1.97(s，3H)，1.74(m，1H)，1.56-1.34(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例2(56)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201081
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.44-7.24(m，5H)，5.16(s，2H)，4.54(m，1H)，4.40-4.20(m，2H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.82-3.42(m，5H)，3.30-2.88(m，3H)，2.64-2.30(m，3H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，2.20-1.84(m，6H)，1.70(m，1H)，1.52-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(57)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201091
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.60-3.40(m，3H)，3.51(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30-3.12(m，2H)，2.60-2.24(m，3H)，2.22-1.92(m，2H)，1.70(m，1H)，1.56-1.24(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(58)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201092
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.44(m，1H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.64(m，4H)，3.60-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，3.06-2.92(m，2H)，2.90(s，3H)，2.64-1.90(m，9H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，1.68(m，1H)，1.50-1.24(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2(59)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure C0281008201101
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，4H)，4.58(s，2H)，4.12(d，J＝2.4Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.47(m，1H)，3.30-2.90(m，6H)，2.31-1.83(m，5H)，1.64(m，1H)，1.55-1.23(m，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例3
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
用实施例2中描述的相同方法，使用参考实施例3(8)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，得到具有下列物理数据的标题化合物(110mg)。
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7，1H)，4.39(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07-3.93(m，1H)，3.82-3.67(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.15(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60-2.28(m，3H)，2.18-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.55(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；
旋光度：[α]D-10.1(c 1.04，甲醇，25℃)；
HPLC条件
柱：CHIRALCEL OJ-R，0.46×15cm，DAICEL，OJR0CD-JB026；
流速：0.7ml/分钟；
溶剂
A溶液：0.1M磷酸二氢钾水溶液，B溶液：乙氰(A∶B＝76∶24)；
UV：225nm；
保留时间：8.65分钟。
实施例4
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
用实施例2中描述的相同方法，利用参考实施例3(1)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，并用[4-(4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基甲酰胺(carboxamide)代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65-7.52(m，4H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.72(m，2H)，3.64-3.54(m，2H)，3.50-3.36(m，2H)，3.14(s，3H)，3.05(s，3H)，2.60-2.42(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.36-2.10(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例4(1)-4(43)
利用与实施例4中描述的相同方法，分别使用相应的醛衍生物代替[4-(4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基甲酰胺，得到具有下列物理数据的下列化合物。
实施例4(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201121
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.66-3.36(m，8H)，2.58-2.40(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.34-2.12(m，2H)，2.06-1.26(m，11H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.36(m，14H)，2.58-2.36(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.16(s，3H)，2.48-2.30(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(4)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.12(s，3H)，2.54-2.36(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(5)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201142
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16-3.98(m，3H)，3.94-3.76(m，4H)，3.64-3.40(m，6H)，3.38-3.18(m，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.36-2.12(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(6)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201151
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，4.03-3.76(m，4H)，3.68-3.56(m，4H)，3.54-3.42(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.92(s，3H)，2.86-2.72(m，2H)，2.64-2.48(m，2H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32-2.12(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(7)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.81(s，3H)，2.52-2.36(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(8)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201161
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.66(s，1H)，8.53-8.52(m，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.66-3.40(m，4H)，2.66-2.48(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.26(m，H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例4(9)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.76(m，2H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.64-2.48(m，2H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.90-1.30(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(10)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201171
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.36(m，14H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.88-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(11)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.66(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，3.36-3.22(m，4H)，2.52-2.38(m，2H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36-2.14(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，1.20-1.08(m，6H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(12)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201182
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.52-2.38(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.88-1.16(m，7H)，1.02-0.88(m，9H).
实施例4(13)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.22(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.64-3.36(m，8H)，2.48-2.10(m，4H)，2.04-1.26(m，11H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(14)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(环己基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.06(m，1H)，2.68-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.38-2.08(m，2H)，1.82-1.06(m，25H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例4(15)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.94-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.98(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.48(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.90-1.28(m，9H)，0.98-0.90(m，9H).
实施例4(16)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基亚磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.13(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.83(s，3H)，2.52-2.34(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(17)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.26(s，2H)，4.10(t，J＝7.2Hz，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.92-1.24(m，9H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例4(18)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201212
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.34-4.24(m，4H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.68(m，2H)，3.62-3.46(m，4H)，2.74-2.60(m，2H)，2.53(s，3H)，2.50(s，3H)，2.24-2.06(m，2H)，1.88-1.26(m，10H)，1.02-0.86(m，9H).
实施例4(19)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ5.00-4.82(m，1H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.62-3.46(m，4H)，2.78-2.58(m，2H)，2.55(s，3H)，2.53(s，3H)，2.32-2.04(m，4H)，2.04-1.26(m，13H)，0.98-0.84(m，9H).
实施例4(20)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.15(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.23(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.56(s，3H)，2.56-2.38(m，2H)，2.32(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，1.67(s，9H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(21)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基-羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.17(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.42-7.26(m，5H)，5.15(s，2H)，4.48-4.22(m，3H)，4.23(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.12-2.90(m，2H)，2.50-1.28(m，15H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(22)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.42(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.91-3.72(m，2H)，3.76(s，3H)，3.53-3.35(m，4H)，2.50-2.35(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.87-1.28(m，7H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例4(23)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.75(m，2H)，3.53-3.35(m，8H)，3.34(s，3H)，2.50-2.35(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.92-1.28(m，9H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例4(24)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201242
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.03(m，1H)，3.94(s，3H)，3.95-3.30(m，6H)，2.50-2.15(m，4H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，1.90-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例4(25)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201251
TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(m，1H)，4.00-3.30(m，6H)，3.86(s，3H)，2.65-2.15(m，4H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，1.90-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例4(26)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(吗啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.18(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.10-4.00(m，3H)，4.00-3.00(m，16H)，2.70-2.10(m，4H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.90-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例4(27)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201261
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.71-7.59(m，4H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.60(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55-3.32(m，4H)，3.45(t，J＝6.9Hz，2H)，2.57-2.37(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，2.05-1.44(m，9H)，1.44-1.27(m，2H)，0.99-0.90(m，9H).
实施例4(28)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.72(m，4H)，3.55-3.30(m，6H)，2.57-2.39(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.90-1.44(m，11H)，1.44-1.26(m，2H)，0.98-0.90(m，9H).
实施例4(29)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.93-3.55(m，8H)，3.55-3.34(m，6H)，2.55-2.36(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，1.88-1.44(m，5H)，1.44-1.28(m，2H)，0.98-0.90(m，9H).
实施例4(30)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.80(d，J＝6.0Hz，1H)，8.58(m，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.05-3.95(m，3H)，3.94-3.69(m，2H)，3.60-3.37(m，6H)，3.08(s，3H)，2.70-2.43(m，2H)，2.26-2.05(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.26(m，2H)，0.99-0.90(m，9H).
实施例4(31)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.70(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，2.04-1.12(m，18H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(32)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.56-3.38(m，4H)，2.72(s，6H)，2.60-2.40(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(33)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例4(34)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201301
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.56(m，1H)，4.20(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.42(m，8H)，3.30-3.20(m，2H)，2.93(s，3H)，2.64-2.48(m，2H)，2.44-2.28(m，2H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22-2.06(m，4H)，1.86-1.28(m，7H)，0.98-0.88(m，9H).
实施例4(35)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.46(m，1H)，4.25(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.68(m，4H)，3.60-3.42(m，4H)，3.04-2.90(m，2H)，2.89(s，3H)，2.62-2.46(m，2H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，2.24-1.98(m，6H)，1.90-1.28(m，7H)，0.98-0.90(m，9H).
实施例4(36)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201311
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.55-3.44(m，2H)，3.27-3.18(m，2H)，3.02(t，J＝6.3Hz，2H)，2.89(s，6H)，2.70-2.52(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.11(m，2H)，2.00-1.28(m，9H)，1.00-0.90(m，9H).
实施例4(37)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.68-7.60(m，4H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.54-3.40(m，4H)，3.28(s，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，1.00-0.90(m，9H).
实施例4(38)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201321
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.73(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.42(s，4H)，3.01(s，6H)，2.85(s，3H)，2.68-2.52(m，2H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)，2.29-2.10(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，1.00-0.90(m，9H).
实施例4(39)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18-7.10(m，4H)，4.35(s，2H)，4.30(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.54-3.38(m，4H)，2.86(s，6H)，2.59-2.42(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.88-1.25(m，7H)，1.02-0.89(m，9H).
实施例4(40)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201332
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84-3.64(m，2H)，3.52-3.35(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.26(m，2H)，0.99-0.90(m，9H).
实施例4(41)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201341
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.70-3.42(m，4H)，2.96(s，3H)，2.74-2.54(m，2H)，2.47(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.92-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例4(42)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure C0281008201342
NMR(CDCl3)：δ7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，6.70(t，J＝4.8Hz，1H)，6.40(brs，1H)，4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，3.96(m，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，2H)，3.50-3.28(m，2H)，3.00-2.48(m，8H)，2.26-1.20(m，7H)，0.99-0.94(m，9H).
实施例4(43)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)-2E-丙烯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201351
NMR(CDCl3)：δ7.56-7.32(m，5H)，6.54(m，1H)，6.38(brs，1H)，5.96(m，1H)，4.00(m，1H)，3.76-2.90(m，8H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.14-1.22(m，11H)，1.00-0.86(m，9H).
实施例5
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201352
向实施例4(42)中制备的化合物(106mg)的甲醇(3ml)溶液中，加入5N氢氧化钠水溶液(0.1ml)。将反应混合物在室温搅拌3小时。浓缩反应混合物并将残留物溶解在二氧六环中。向该溶液加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液。浓缩反应混合物并向得到的残留物中加入二氧六环并过滤。将滤液浓缩并将得到的残留物用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(62mg)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.28(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.11(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.88-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例6
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
向实施例4(43)中制备的化合物(85mg)的甲醇(10ml)溶液中solution，加入5％钯-炭(10mg)。在氢气氛下，将反应混合物在室温搅拌22小时。将反应混合物滤过Celite(商品名)，并浓缩滤液。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)。向得到的化合物的甲醇溶液中，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液。浓缩反应混合物并将得到的残留物用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(23mg)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.70-7.50(m，5H)，4.03(dd J＝7.2，4.2Hz，1H)，3.86-3.68(m，2H)，3.66-3.40(m，4H)，3.30-3.16(m，2H)，2.74-2.48(m，4H)，2.46(s，3H)，2.35(s，3H)，2.28-1.98(m，4H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例7
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
利用实施例2中描述的相同方法，用参考实施例3(2)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，并用[4-(4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基甲酰胺代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.46-3.34(m，2H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.52-2.38(m，2H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，1.82-1.16(m，15H)，1.02-0.88(m，5H).
实施例7(1)-7(41)
用实施例7中描述的相同方法，分别用相应的醛衍生物代替[4-(4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基甲酰胺，得到下列化合物。
实施例7(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.78(m，2H)，3.64-3.56(m，4H)，3.56-3.44(m，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.50-2.10(m，4H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.10-1.88(m，4H)，1.88-1.10(m，15H)，1.10-0.90(m，5H).
实施例7(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201382
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65-7.56(m，4H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.30(m，14H)，2.54-2.32(m，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.32-2.12(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.54-3.36(m，2H)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00(s，6H)，2.66-2.48(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(4)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22-7.09(m，4H)，4.36(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.88-3.34(m，14H)，2.52-2.34(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.81-1.10(m，15H)，1.04-0.84(m，5H).
实施例7(5)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201401
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，3.15(s，3H)，2.56-2.38(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(6)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.18(m，4H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.58-3.34(m，4H)，3.12(s，3H)，2.50-2.36(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.88(m，5H).
实施例7(7)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201411
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.12-4.01(m，3H)，3.92-3.76(m，4H)，3.65-3.40(m，6H)，3.40-3.16(m，6H)，2.64-2.44(m，2H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(8)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201412
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.08-3.95(m，3H)，3.95-3.74(m，2H)，3.68-3.46(m，6H)，3.28-3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.88-2.72(m，2H)，2.70-2.52(m，2H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(9)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.14(m，4H)，4.37(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，2.80(s，3H)，2.52-2.36(m，2H)，2.26-2.10(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(10)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201431
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.92-3.68(m，4H)，3.66-3.42(m，6H)，2.70-2.50(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.84(m，5H).
实施例7(11)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201432
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58-3.46(m，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.44-2.30(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.12(m，15H)，1.02-0.84(m，5H).
实施例7(12)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201441
TLC：Rf0.25(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.62-3.36(m，8H)，2.48-2.08(m，4H)，2.04-1.08(m，19H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04-0.84(m，2H).
实施例7(13)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(环己基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.06(m，1H)，2.68-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.38-2.08(m，2H)，1.82-1.06(m，25H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(14)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201451
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.46(m，4H)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.98(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72-2.56(m，2H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(15)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基亚磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.15(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.05(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.83(s，3H)，2.54-2.34(m，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.06-0.86(m，2H).
实施例7(16)
((3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.28(s，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.60-3.38(m，4H)，2.62-2.32(m，2H)，2.46(s，3H)，2.42(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，1.94-1.08(m，17H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)，1.06-0.86(m，2H).
实施例7(17)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201462
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.34-4.20(m，4H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.62-3.46(m，4H)，2.72-2.54(m，2H)，2.52(s，3H)，2.48(s，3H)，2.24-2.06(m，2H)，1.82-1.08(m，18H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(18)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201471
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ5.02-4.82(m，1H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.64-3.48(m，4H)，2.80-2.60(m，2H)，2.58(s，3H)，2.57(s，3H)，2.36-1.08(m，25H)，1.04-0.84(m，5H).
实施例7(19)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(吗啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.20(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.10-4.00(m，3H)，4.00-3.00(m，16H)，2.65-2.10(m，4H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.85-1.15(m，15H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例7(20)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201481
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.71(s，6H)，2.56-2.36(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.08-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例7(21)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.73(m，2H)，3.60(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55-3.34(m，4H)，3.45(t，J＝6.9Hz，2H)，2.56-2.36(m，2H)，2.27-2.07(m，2H)，2.06-1.84(m，4H)，1.83-1.10(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例7(22)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.70-7.62(m，4H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.52-3.40(m，4H)，3.30(s，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.80-1.14(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(23)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201501
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.72(m，3H)，3.52-3.36(m，4H)，2.56-2.38(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，2.00-1.10(m，25H)，1.04-0.86(m，5H).
实施例7(24)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201502
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(m，1H)，3.94(s，3H)，3.94-3.45(m，6H)，2.70-2.50(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.85-1.10(m，15H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例7(25)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201511
TLC：Rf0.18(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，10H)，3.35(s，3H)，2.54-2.36(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.94-1.08(m，15H)，1.04-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例7(26)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.27(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.81(m，1H)，8.59(m，1H)，8.16-7.94(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.06-3.70(m，5H)，3.60-3.36(m，6H)，3.09(s，3H)，2.72-2.42(m，2H)，2.26-2.02(m，2H)，1.84-1.14(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例7(27)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201521
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.43(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.77(s，3H)，3.56-3.36(m，4H)，2.52-2.34(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例7(28)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.84-1.08(m，15H)，1.06-0.86(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例7(29)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.88(s，3H)，3.68-3.40(m，4H)，2.68-2.48(m，2H)，2.45(s，3H)，2.38(s，3H)，2.32-2.08(m，2H)，1.84-1.12(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例7(30)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201541
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.58(m，1H)，4.21(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.42(m，8H)，3.32-3.20(m，2H)，2.93(s，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.50-2.26(m，2H)，2.45(s，3H)，2.33(s，3H)，2.24-2.04(m，4H)，1.82-1.06(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(31)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.44(m，1H)，4.24(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.68(m，4H)，3.60-3.40(m，4H)，3.02-2.90(m，2H)，2.89(s，3H)，2.60-2.40(m，2H)，2.46(s，3H)，2.36(s，3H)，2.26-1.96(m，6H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
实施例7(32)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201551
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.27-3.18(m，2H)，3.05-2.97(m，2H)，2.89(s，6H)，2.68-2.51(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.04-0.88(m，5H).
实施例7(33)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201552
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.42(s，4H)，3.01(s，6H)，2.85(s，3H)，2.72-2.53(m，2H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)，2.27-2.08(m，2H)，1.84-1.11(m，15H)，1.06-0.84(m，5H).
实施例7(34)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.92-3.65(m，4H)，3.56-3.30(m，6H)，2.57-2.36(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.83-1.10(m，21H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例7(35)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.91-3.55(m，8H)，3.55-3.30(m，6H)，2.57-2.37(m，2H)，2.27-2.05(m，2H)，1.83-1.08(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例7(36)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16-7.10(m，4H)，4.35(s，2H)，4.31(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.86(s，6H)，2.62-2.46(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.82-1.12(m，15H)，1.06-0.88(m，5H).
实施例7(37)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.13(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.95(s，3H)，2.62-2.38(m，2H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.84-1.18(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例7(38)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.25(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.73(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.60(s，3H)，2.57-2.45(m，2H)，2.38(s，3H)，2.23-2.10(m，2H)，1.80-1.15(m，24H)，1.02-0.92(m，5H).
实施例7(39)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基-羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.39-7.29(m，5H)，5.14(s，2H)，4.52(m，1H)，4.33-4.29(m，2H)，4.25(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.55-3.42(m，4H)，3.10-2.98(m，2H)，2.60-2.43(m，5H)，2.36(s，3H)，2.23-1.95(m，6H)，1.80-1.15(m，15H)，1.02-0.92(m，5H).
实施例7(40)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.93-2.74(m，4H)，2.24-2.04(m，2H)，2.00-1.83(m，2H)，1.83-1.08(m，15H)，1.05-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例7(41)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
NMR(CDCl3)：δ7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，6.71(t，J＝4.8Hz，1H)，6.32(brs，1H)，4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.64(s，2H)，3.54-3.28(m，2H)，3.06-2.72(m，8H)，2.26-1.10(m，15H)，1.06-0.82(m，2H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例8
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基))-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用实施例5中描述的相同的方法，利用实施例7(41)中制备的化合物代替实施例4(42)中制备的化合物，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.36(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.11(s，2H)，4.04(dd，J＝7.2，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.56-2.34(m，2H)，2.30-2.06(m，2H)，1.84-1.16(m，15H)，1.06-0.86(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201611
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例3(3)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，用4-苯氧基苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.18(m，1H)，7.07-7.01(m，4H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.71(m，1H)，3.60-3.05(m，5H)，2.55-1.90(m，6H)，1.90-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(1)-9(71)
用实施例9中描述的相同的方法，分别用相应的醛衍生物代替4-苯氧基苯甲醛，得到具有下列物理数据的下述化合物。
实施例9(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201621
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，2H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60-3.05(m，5H)，2.55-1.90(m，6H)，1.90-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54-7.48(m，2H)，7.14(dd，J＝9.6，8.1Hz，2H)，7.09-7.02(m，4H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，3.57-3.40(m，3H)，3.33-3.08(m，2H)，2.54-1.88(m，6H)，1.82-1.63(m，5H)，1.48-1.12(m，6H)，1.03-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201631
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.58-7.51(m，2H)，7.38(d，J＝9.3Hz，2H)，7.09(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝9.3Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.32-3.09(m，2H)，2.53-1.89(m，6H)，1.81-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201632
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.77(m，1H)，3.57-3.43(m，3H)，3.33-3.08(m，2H)，2.54-1.90(m，6H)，1.80-1.63(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(5)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.73(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.32-3.03(m，2H)，2.95(s，3H)，2.52-2.24(m，3H)，2.17-1.88(m，3H)，1.80-1.62(m，5H)，1.48-1.08(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(6)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.21(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.54(d，J＝3.0Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.10(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60-3.20(m，5H)，2.73(s，3H)，2.70-2.35(m，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.90-1.60(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(7)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.60-3.05(m，5H)，2.95(quint，J＝6.9Hz，1H)，2.50-1.90(m，6H)，1.85-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(8)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(dt，J＝3.6，12.6Hz，1H)，3.75(dt，J＝3.6，12.6Hz，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.32-3.13(m，2H)，2.80(s，3H)，2.54-2.25(m，3H)，2.17-1.88(m，3H)，1.80-1.63(m，5H)，1.49-1.13(m，6H)，1.02-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(9)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.45(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，4.63(m，1H)，4.28(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01-3.90(m，3H)，3.72(m，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.50-3.41(m，3H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，2.50-1.91(m，8H)，1.68-1.65(m，7H)，1.39-1.15(m，6H)，1.01-0.87(m，5H).
实施例9(10)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.75(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，7.81-7.72(m，4H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.81(m，1H)，3.53-3.47(m，3H)，3.33-3.17(m，2H)，2.51-2.31(m，3H)，2.17-1.92(m，3H)，1.76-1.70(m，5H)，1.40-1.15(m，6H)，1.01-0.87(m，5H).
实施例9(11)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(1-苯基-1-羟基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39-7.20(m，5H)，5.81(s，1H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.45-3.41(m，3H)，3.26(m，1H)，3.10(m，1H)，2.48-1.91(m，6H)，1.80-1.60(m，5H)，1.44-1.14(m，6H)，1.00-0.86(m，5H).
实施例9(12)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.75-3.67(m，4H)，3.64-3.49(m，3H)，3.35-3.18(m，2H)，3.05-2.97(m，4H)，2.66-2.34(m，3H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20-1.87(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(13)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.63-3.53(m，3H)，3.34-3.23(m，2H)，2.59-2.34(m，3H)，2.57(s，3H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.16(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.77-1.66(m，5H)，1.45-1.17(m，6H)，1.01-0.88(m，5H).
实施例9(14)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201691
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，3.64-3.50(m，3H)，3.38-3.24(m，2H)，3.19(t，J＝5.7Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.60-2.34(m，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.04-0.82(m，5H).
实施例9(15)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.51(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60-3.49(m，3H)，3.33-3.10(m，2H)，2.67(s，3H)，2.53-2.35(m，3H)，2.41(s，3H)，2.16(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.80-1.65(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.01-0.88(m，5H).
实施例9(16)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.32(m，1H)，4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，3.60-3.50(m，3H)，3.37-3.20(m，2H)，2.58-2.40(m，9H)，2.13-1.70(m，15H)，1.58-1.15(m，9H)，1.01-0.88(m，5H).
实施例9(17)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.85(s，3H)，3.73(m，1H)，3.62-3.56(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.60(m，1H)，2.50-2.36(m，2H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.16-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(18)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201712
TLC：Rf0.19(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60-3.53(m，3H)，3.33-3.27(m，2H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.53-2.35(m，3H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.17(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.77-1.65(m，5H)，1.39-1.15(m，6H)，1.01-0.88(m，5H).
实施例9(19)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N，N-双甲基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201721
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60-3.10(m，5H)，3.46(s，6H)，2.55-1.90(m，6H)，1.90-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(20)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48-7.38(m，4H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.49(m，3H)，3.37-3.21(m，2H)，3.04(s，3H)，2.62-2.35(m，3H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.18-1.90(m，3H)，1.83-1.63(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(21)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.48(m，3H)，3.34-3.15(m，2H)，2.74(s，6H)，2.58-2.32(m，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.21-1.90(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(22)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201741
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.65-3.47(m，3H)，3.62(t，J＝6.6Hz，2H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33-3.18(m，2H)，2.60-2.32(m，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.87(m，7H)，1.82-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(23)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201742
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65-7.57(m，4H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.85-3.46(m，12H)，3.34-3.17(m，2H)，2.60-2.32(m，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(24)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.38(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.60-2.24(m，3H)，2.20-1.86(m，3H)，1.82-1.58(m，5H)，1.50-1.06(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(25)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.56-3.42(m，3H)，3.33-2.99(m，2H)，2.54-1.88(m，6H)，1.81-1.60(m，5H)，1.48-1.12(m，6H)，1.04-0.81(m，5H).
实施例9(26)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201761
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.32-3.14(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.32(m，1H)，2.13(m，1H)，2.07-1.89(m，2H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.06-0.80(m，5H).
实施例9(27)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201762
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.51(s，1H)，7.80-7.56(m，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.40(m，3H)，3.36-3.18(m，2H)，2.64-2.30(m，3H)，2.63(s，3H)，2.20-1.86(m，3H)，1.84-1.58(m，5H)，1.52-1.08(m，6H)，1.04-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(28)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201771
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.67-3.39(m，3H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，2.53-2.35(m，2H)，2.26(m，1H)，2.18-1.87(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.51-1.05(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(29)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羟基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201781
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.65-3.50(m，3H)，3.32(m，1H)，3.29(m，1H)，2.64(m，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.52-1.05(m，6H)，1.04-0.81(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(30)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62-3.48(m，5H)，3.38-3.18(m，2H)，3.01(t，J＝5.7Hz，2H)，2.58-2.30(m，3H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
实施例9(31)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201791
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.38-3.18(m，6H)，2.60-2.30(m，3H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.60(m，9H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
实施例9(32)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201792
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62-7.46(m，5H)，4.34(s，2H)，4.17(d，J＝1.8Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.83(m，1H)，3.66-3.47(m，3H)，3.39-3.13(m，2H)，2.60-2.28(m，3H)，2.44(s，3H)，2.18(m，1H)，2.09-1.88(m，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.54-1.13(m，6H)，1.03-0.81(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(33)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02-6.92(m，4H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.79(s，3H)，3.72(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.30-3.13(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.32(m，1H)，2.16-1.86(m，3H)，1.81-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.03-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(34)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201811
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(ddd，J＝8.7，2.1，1.2Hz，1H)，6.63-6.56(m，2H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.77(s，3H)，3.75(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.11(m，2H)，2.55-2.23(m，3H)，2.17-1.88(m，3H)，1.81-1.59(m，5H)，1.50-1.06(m，6H)，1.03-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(35)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.59-3.42(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，3.11(s，3H)，2.99(s，3H)，2.53-2.20(m，3H)，2.14(m，1H)，2.08-1.88(m，2H)，1.83-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.06-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(36)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201821
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63-7.43(m，5H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.49(m，3H)，3.30-3.20(m，2H)，2.70-2.30(m，9H)，2.20-1.88(m，3H)，1.83-1.58(m，5H)，1.52-1.06(m，6H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(37)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201822
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.47(m，3H)，3.35-3.06(m，2H)，2.63-2.26(m，3H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.16(m，1H)，2.09-1.88(m，2H)，1.83-1.60(m，5H)，1.55-1.10(m，6H)，1.08-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(38)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.63-3.45(m，3H)，3.30-3.12(m，2H)，2.61-2.30(m，3H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.16(m，1H)，2.08-1.88(m，2H)，1.82-1.60(m，5H)，1.52-1.07(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(39)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.36(m，1H)，8.12(m，1H)，7.12-6.98(m，5H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.58-2.30(m，3H)，2.16-1.86(m，3H)，1.80-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.80(m，5H).
实施例9(40)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.16(m，4H)，4.38(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，3.11(s，3H)，2.54-2.26(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
实施例9(41)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.08(m，4H)，3.98(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.75(m，1H)，3.75(t，J＝5.4Hz，2H)，3.58-3.42(m，3H)，3.38(t，J＝5.4Hz，2H)，3.30-3.18(m，2H)，2.98(s，6H)，2.56-2.28(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.46-1.14(m，6H)，1.02-0.84(m，5H).
实施例9(42)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201852
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.73(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72-3.48(m，5H)，3.30-3.16(m，2H)，2.60-2.30(m，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.22-1.88(m，3H)，1.80-1.62(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.06-0.82(m，5H).
实施例9(43)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201861
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝200∶20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(t，J＝5.7Hz，2H)，3.78(m，1H)，3.63-3.49(m，3H)，3.41(t，J＝5.7Hz，2H)，3.32-3.20(m，2H)，3.00(s，6H)，2.63-2.35(m，3H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.82-1.63(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(44)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201862
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.12-3.96(m，3H)，3.90-3.70(m，4H)，3.62-3.48(m，6H)，3.20-3.16(m，6H)，2.70-2.30(m，3H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.04-0.84(m，5H).
实施例9(45)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18-7.06(m，4H)，4.36(s，2H)，4.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.82-3.40(m，12H)，3.38-3.12(m，2H)，2.52-2.24(m，3H)，2.18-1.86(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
实施例9(46)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201872
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00-6.90(m，2H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.68(m，1H)，3.58-3.34(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.50-1.86(m，6H)，1.80-1.62(m，5H)，1.50-1.04(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
实施例9(47)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201881
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.34-3.14(m，6H)，2.60-2.30(m，3H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.15(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02-0.82(m，5H).
实施例9(48)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.10(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)：δδ8.48-8.37(m，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73-7.60(m，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.20(m，5H)，2.70-2.40(m，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.90-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，1.10-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(49)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.10-3.94(m，3H)，3.78(m，1H)，3.66-3.56(m，5H)，3.40-3.20(m，4H)，2.91(s，3H)，2.88-2.72(m，2H)，2.70-2.40(m，3H)，2.50(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.56-1.10(m，6H)，1.04-0.82(m，5H).
实施例9(50)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.91(s，3H)，2.52-2.26(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
实施例9(51)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.56(m，1H)，7.33-7.16(m，2H)，4.32(s，2H)，4.18(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.62-1.88(m，6H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(52)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure C0281008201911
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.50(m，3H)，3.40-3.22(m，6H)，2.96(s，6H)，2.74-2.38(m，3H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(53)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.49(m，3H)，3.37-3.20(m，2H)，2.94(s，3H)，2.63-2.33(m，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.16(m，1H)，2.09-1.90(m，2H)，1.83-1.62(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.04-0.82(m，5H).
实施例9(54)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201922
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.56-1.86(m，6H)，1.82-1.60(m，5H)，1.52-1.16(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(55)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.43(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.77(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.54-2.22(m，3H)，2.18-1.86(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(56)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.40(m，7H)，3.35(s，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.58-1.60(m，13H)，1.52-1.08(m，6H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(57)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.80(m，1H)，8.57(m，1H)，8.08(m，1H)，7.96(m，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.80(m，1H)，3.62-3.38(m，5H)，3.30-3.10(m，2H)，3.08(s，3H)，2.64-2.30(m，3H)，2.18-1.84(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.06(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(58)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008201951
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59-7.56(m，4H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60-3.46(m，7H)，3.30-3.13(m，2H)，2.51-2.11(m，4H)，2.04-1.89(m，6H)，1.80-1.65(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.00-0.87(m，5H).
实施例9(59)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201952
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.62-2.32(m，3H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，2.22-1.86(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(60)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201961
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.62-2.28(m，3H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.56-1.06(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(61)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.18(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80(m，1H)，3.66-3.48(m，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.64-2.30(m，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)，2.22-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(62)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.28(s，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.64-3.44(m，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.70-2.34(m，3H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.22-1.86(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.08(m，6H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(63)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008201972
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.28(s，2H)，4.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.15(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.62-3.46(m，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.66-2.36(m，3H)，2.47(s，3H)，2.43(s，3H)，2.20-1.60(m，10H)，1.52-1.10(m，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(64)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.26(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.46(m，3H)，3.30-3.22(m，2H)，2.64-2.40(m，3H)，2.63(s，3H)，2.42(s，3H)，2.20-1.86(m，3H)，1.84-1.62(m，5H)，1.72(s，9H)，1.54-1.16(m，6H)，1.04-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(65)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.27(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.64-3.44(m，4H)，3.30-3.20(m，2H)，2.66-2.36(m，3H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)，2.28-1.60(m，16H)，1.58-1.10(m，6H)，1.08-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(66)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.36-7.18(m，3H)，7.16-7.00(m，2H)，4.39(t，J＝6.3Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.72-3.46(m，2H)，3.42-3.22(m，4H)，3.12(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66-2.34(m，3H)，2.44(s，3H)，2.18-1.86(m，3H)，1.92(s，3H)，1.84-1.62(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(67)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基-羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.42-7.25(m，5H)，5.14(s，2H)，4.56(m，1H)，4.36-4.25(m，2H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.73(m，1H)，3.62-3.45(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，3.18-2.94(m，2H)，2.67-2.30(m，9H)，2.20-1.85(m，7H)，1.83-1.58(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例9(68)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202002
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.92-3.69(m，2H)，3.60-3.39(m，3H)，3.30-3.12(m，2H)，2.56-2.26(m，3H)，2.17-1.58(m，14H)，1.51-1.08(m，10H)，1.06-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(69)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.48(m，1H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05-3.83(m，3H)，3.74(m，1H)，3.60-3.46(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，3.05-2.92(m，2H)，2.90(s，3H)，2.60(m，1H)，2.52-2.40(m，2H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26-1.88(m，7H)，1.84-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(70)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.60-3.40(m，3H)，3.51(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30-3.10(m，2H)，2.58-1.84(m，6H)，1.82-1.56(m，5H)，1.54-1.06(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9(71)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.7Hz，4H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.47(m，1H)，3.35(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，3.30-2.88(m，5H)，2.31-1.81(m，6H)，1.81-1.58(m，5H)，1.55-1.05(m，6H)，1.05-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例10
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例3(9)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，并用4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.54(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，j＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55-3.43(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.95(s，3H)，2.52-2.28(m，3H)，2.14-1.91(m，3H)，1.76-1.65(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.00-0.86(m，5H).
实施例11
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008202032
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例3(4)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，并用4-甲酰基-3，5-二甲基-1-苯基吡唑代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.67-7.56(m，5H)，4.37(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.98-3.91(m，2H)，3.80(m，1H)，3.64-3.53(m，4H)，3.46-3.37(m，3H)，2.80-2.52(m，5H)，2.45(s，3H)，2.16-2.01(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.71(m，1H)，1.50-1.17(m，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例11(1)-11(5)
用实施例11中描述的相同的方法，分别用相应的醛衍生物代替4-甲酰基-3，5-二甲基-1-苯基吡唑，得到具有下列物理数据的下述化合物。
实施例11(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202041
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.75(m，1H)，3.56-3.34(m，5H)，3.30-3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.51-2.28(m，3H)，2.16-1.69(m，5H)，1.50-1.15(m，5H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例11(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.42(s，2H)，4.11(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04-3.91(m，3H)，3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.56-3.37(m，5H)，3.30-3.13(m，2H)，2.50-1.70(m，8H)，1.39-1.15(m，5H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例11(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008202052
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06(m，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.79(m，1H)，3.63-3.52(m，4H)，3.46-3.34(m，3H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.62-2.37(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.50-1.15(m，6H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例11(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08-3.93(m，3H)，3.75(m，1H)，3.57-3.34(m，5H)，3.30-3.15(m，2H)，2.52-1.69(m，8H)，1.50-1.18(m，5H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例11(5)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202062
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04-3.92(m，3H)，3.72(m，1H)，3.54-3.38(m，5H)，3.30-3.13(m，2H)，2.95(s，3H)，2.51-2.26(m，3H)，2.16-2.00(m，2H)，1.89-1.70(m，3H)，1.50-1.15(m，5H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例12
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例3(5)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，并用4-甲酰基-3，5-二甲基-1-苯基吡唑代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。TLC：Rf0.45(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.64-7.51(m，5H)，4.34(s，2H)，4.05(m，1H)，4.01(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.52(m，3H)，3.39(dd，J＝9.9，2.0Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.64(m，1H)，2.48(m，1H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)，2.37-2.12(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.74-1.15(m，11H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例12(1)-12(3)
用实施例12中描述的相同的方法，分别用相应的醛衍生物代替4-甲酰基-3，5-二甲基-1-苯基吡唑，得到下列化合物。
实施例12(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.42(s，2H)，4.02(m，1H)，4.00(d，J＝1.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.77(m，1H)，3.60-3.02(m，5H)，2.58-2.04(m，5H)，2.00-1.06(m，12H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例12(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202082
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.02(m，1H)，4.01(d，J＝2.1Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.40-3.12(m，5H)，2.92(s，3H)，2.60-2.06(m，5H)，2.00-1.08(m，12H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例12(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202091
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(m，1H)，4.01(d，J＝1.8Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.08(m，5H)，2.60-2.06(m，5H)，2.00-1.08(m，12H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例13
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例3(6)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，用4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.74(m，1H)，3.55-3.40(m，3H)，3.20(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.59-2.29(m，3H)，2.12(m，1H)，2.00(m，1H)，1.74(m，1H)，1.46(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例13(1)和13(2)
用实施例13中描述的相同的方法，分别用相应的醛衍生物代替4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛，得到下列化合物。
实施例13(1)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008202101
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.40(m，1H)，4.30(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.59-3.43(m，3H)，3.22(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.50-2.38(m，2H)，2.15-1.10(m，14H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例13(2)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202111
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.42(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.54-3.39(m，3H)，3.19(m，1H)，3.18(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.58-2.26(m，3H)，2.10(m，1H)，1.99(m，1H)，1.72(m，1H)，1.46(m，1H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例14
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202112
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例3(7)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，并用4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.75(m，1H)，3.54-3.39(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.91(s，3H)，2.56-2.27(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.46(m，1H)，1.37-1.11(m，3H)，1.04-0.80(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例14(1)-14(5)
用实施例14中描述的相同的方法，分别用相应的醛衍生物代替4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛，得到下列化合物。
实施例14(1)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008202121
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.39(m，1H)，4.29(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.65(m，1H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.53-2.35(m，2H)，2.15-1.05(m，22H)，1.05-0.80(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例14(2)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.41(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.54-3.38(m，3H)，3.27(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，3.18(m，1H)，2.57-2.26(m，3H)，2.16-1.86(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.54-1.05(m，4H)，1.03-0.80(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例14(3)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63(s，4H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.43(m，3H)，3.34-3.20(m，2H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.62(m，1H)，2.53-2.39(m，2H)，2.45(s，3H)，2.44(s，3H)，2.19-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.46(m，1H)，1.38-1.10(m，3H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例14(4)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202141
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.55-3.38(m，3H)，3.30-3.09(m，2H)，2.55-2.26(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.57-1.10(m，4H)，1.04-0.80(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例14(5)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(m，1H)，3.54-3.41(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.58-2.27(m，3H)，2.18-1.87(m，3H)，1.84-1.61(m，5H)，1.56-1.08(m，4H)，1.04-0.80(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例15
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(1-环己基亚甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202151
用实施例5中描述的相同的方法，用实施例14(5)中制备的化合物代替实施例4(42)中制备的化合物，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，5.87(d，J＝10.5Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.78-3.62(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.54-2.36(m，3H)，2.27-2.15(m，2H)，1.80-1.51(m，7H)，1.50-1.08(m，5H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例16
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用参考实施例1→参考实施例2→实施例1→参考实施例3→实施例2中描述的相同的方法，用相应的氨基酸衍生物代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，并用相应的胺衍生物代替正丁胺，并用相应的醛衍生物代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.39-4.27(m，1H)，4.28(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.68(m，2H)，3.61-3.50(m，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.68-2.50(m，2H)，2.49(s，3H)，2.45(s，3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.03-1.20(m，15H)，0.98-0.89(m，9H).
实施例16(1)-16(6)
用实施例16中描述的相同的方法，分别用相应的醛衍生物代替1-环己基-4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑，得到具有下列物理数据的下述化合物。
实施例16(1)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202162
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.69(m，2H)，3.55-3.43(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.95(s，3H)，2.48-2.29(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例16(2)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.09(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.73(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.35-3.20(m，4H)，2.95(s，6H)，2.72-2.53(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.92-1.45(m，5H)，0.99-0.89(m，9H).
实施例16(3)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.43-4.25(m，1H)，4.29(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.51(s，3H)，2.47(s，3H)，2.25-2.03(m，2H)，2.03-1.40(m，19H)，1.40-1.08(m，4H)，1.05-0.83(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例16(4)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202182
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.89-3.69(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.95(s，3H)，2.50-2.30(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.83-1.40(m，10H)，1.40-1.10(m，3H)，1.05-0.85(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例16(5)
1-丁基-2，5-二氧代-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.97(s，2H)，3.77-3.62(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.95(s，3H)，2.48-2.33(m，2H)，2.33-2.22(m，2H)，1.60-1.46(m，2H)，1.43-1.26(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例16(6)
1-丁基-2，5-二氧代-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.34(m，1H)，4.27(s，2H)，3.97(s，2H)，3.78-3.65(m，2H)，3.62-3.47(m，4H)，2.65-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，2.45(s，3H)，2.31-2.20(m，2H)，2.04-1.70(m，6H)，1.65-1.42(m，4H)，1.42-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例17
(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
用参考实施例1→参考实施例2→实施例1中描述的相同的方法，用(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，2-丁炔胺代替正丁胺，N-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)甲基-4-哌啶酮代替N-苄基-4-哌啶酮，以及正丁基异腈代替苄基异腈，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60-7.45(m，5H)，4.44-4.28(m，3H)，4.21(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10-3.94(m，2H)，3.79(m，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.32(m，1H)，2.74(m，1H)，2.56-2.34(m，8H)，2.24(m，1H)，2.08-1.90(m，2H)，1.84-1.62(m，7H)，1.44-1.12(m，3H)，1.05-0.82(m，2H).
实施例17(1)
(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
用实施例17中描述的相同的方法，用(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60-7.45(m，5H)，4.44-4.28(m，3H)，4.21(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10-3.94(m，2H)，3.79(m，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.32(m，1H)，2.74(m，1H)，2.56-2.34(m，8H)，2.24(m，1H)，2.08-1.90(m，2H)，1.84-1.62(m，7H)，1.44-1.12(m，3H)，1.05-0.82(m，2H).
实施例18
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
向PS-TsCl-HL树脂(Argonaut Technologies的商品名，目录号800366)(305mg)中，加入2-(4-苯氧基苯基)乙醇(112mg)的二氯甲烷(2ml)和吡啶(2ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌5小时。树脂用二氯甲烷洗涤3次、二甲基甲酰胺洗涤5次、二甲基甲酰胺∶水＝3∶1洗涤5次、四氢呋喃洗涤3次、二氯甲烷洗涤3次以及乙氰洗涤3次。向得到的树脂中，加入参考实施例3(2)中制备的化合物(116mg)的乙氰(5ml)和二异丙基乙基胺(0.366ml)溶液。将反应混合物在70℃搅拌18小时。冷却后，将树脂用乙氰洗涤，浓缩洗涤液。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，并将得到的化合物用盐酸处理得到标题化合物(82mg)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.54(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.37-7.29(m，4H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97-6.95(m，4H)，4.06(d，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.77(m，2H)，3.65(m，2H)，3.46-3.36(m，4H)，3.13-3.07(m，2H)，2.48(m，2H)，2.28-2.14(m，2H)，1.80-1.21(m，15H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)，0.99-0.91(m，2H).
实施例18(1)和18(2)
用实施例18中描述的相同的方法，分别用相应的醇衍生物代替2-(4-苯氧基苯基)乙醇，并用参考实施例3(1)中制备的化合物代替参考实施例3(2)中制备的化合物，得到具有下列物理数据的下述化合物。
实施例18(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.37-7.29(m，4H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98-6.95(m，4H)，4.03(d，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.64(m，2H)，3.42-3.32(m，4H)，3.12-3.07(m，2H)，2.45(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.88-1.36(m，7H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例18(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，4.01(d，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.77(s，3H)，3.63(m，2H)，3.43-3.32(m，4H)，3.03(m，2H)，2.44(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.85-1.36(m，7H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例19
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-乙氧基羰基苯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
向参考实施例3(2)中制备的化合物(186mg)的二甲基亚砜(3ml)溶液中，加入4-氟苯甲酸乙酯(164mg)和碳酸钾(141mg)。将反应混合物在140℃搅拌24小时。向反应混合物中加入水以及叔丁基甲基醚并萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)，并将得到的化合物用4N盐酸/乙酸乙酯处理，得到具有下列物理数据的标题化合物(67mg)。
TLC：Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.31-4.15(m，2H)，4.07(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.67-2.50(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)，1.85-1.46(m，10H)，1.44-1.19(m，5H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05-0.88(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
参考实施例4
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-苄氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
用参考实施例1→参考实施例2→实施例1中描述的相同的方法，用(3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基丙酸，并用N-苄氧基羰基-4-哌啶酮代替N-苄基-4-哌啶酮，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.39-7.31(m，5H)，6.48(brs，1H)，5.16(s，2H)，4.15(brs，2H)，4.00(ddd，J＝9.6，4.8，1.5Hz，1H)，3.76-3.16(m，4H)，2.02-1.12(m，19H)，1.08-0.88(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).
参考实施例5
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-4-甲基-9-苄氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202251
在冰浴下，向参考实施例4中制备的化合物(1g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入60％氢化钠(164mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在冰浴下向反应混合物中加入碘甲烷(0.3ml)。将反应混合物室温搅拌过夜。向反应混合物中，加入冰水并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并浓缩。的的残留物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到具有下列物理数据的标题化合物(1g)。
TLC：Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.32(m，5H)，5.16(s，2H)，4.12(brs，2H)，3.91(t，J＝5.7Hz，1H)，3.88(brs，1H)，3.49(m，1H)，3.35(m，1H)，2.92(s，3H)，2.90(m，1H)，2.04-1.10(m，19H)，1.04-0.82(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).
参考实施例6
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-4-甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
向参考实施例5(1g)中制备的化合物的甲醇(20ml)溶液中，加入10％钯-炭(60mg)。在氢气氛下，将反应混合物在室温搅拌8小时。将反应混合物滤过Celite(商品名)，并向滤液中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液，并浓缩得到标题化合物(799mg)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.05(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，4.01(dt，J＝4.2，12.9Hz，1H)，3.59(dt，J＝3.3，12.9Hz，1H)，3.51(m，1H)，3.40(brd，J＝5.4Hz，1H)，3.36(brd，J＝5.4Hz，1H)，3.25(m，1H)，2.93(s，3H)，2.37(dt，J＝5.4，14.4Hz，1H)，2.32(dt，J＝5.4，14.4Hz，1H)，2.11(brd，J＝14.4Hz，1H)，1.99(brd，J＝14.4Hz，1H)，1.86-1.14(m，15H)，1.07-0.87(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例20
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-4-甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例6中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.01(m，4H)，4.34(s，2H)，4.05(m，1H)，4.04(dd，J＝7.2，3.9Hz，1H)，3.68-3.43(m，4H)，3.27(m，1H)，2.93(s，3H)，2.48(dd，J＝14.4，5.4Hz，1H)，2.39(dd，J＝14.4，5.4Hz，1H)，2.16(brd，J＝14.4Hz，1H)，2.03(brd，J＝14.4Hz，1H)，1.86-1.58(m，8H)，1.53-1.14(m，7H)，1.07-0.86(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例21
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲基丙酰氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例3(3)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，并用4-(2-甲基丙酰氨基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.6(s，1H)，10.0(s，1H)，8.02(m，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.22(s，2H)，3.96(m，1H)，3.70(m，1H)，3.66-3.12(m，6H)，2.68-2.20(m，4H)，2.02-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例21(1)-21(6)
用实施例21中描述的相同的方法，分别用相应的醛衍生物代替4-(2-甲基丙酰氨基)苯甲醛，得到具有下列物理数据的下述化合物。
实施例21(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202281
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.5(s，1H)，9.95(s，1H)，8.02(m，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.02(s，2H)，3.96(m，1H)，3.80-3.10(m，7H)，3.38(s，3H)，2.60-2.18(m，4H)，2.02-1.44(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例21(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-苯基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.6(s，1H)，10.4(s，1H)，8.01(m，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.18(m，5H)，4.24(s，2H)，3.96(s，1H)，3.84-3.10(m，8H)，2.62-2.18(m，4H)，2.04-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例21(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.8(s，1H)，10.4(s，1H)，8.01(m，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.14(t，J＝8.4Hz，2H)，4.34-3.10(m，8H)，4.24(s，2H)，3.96(s，1H)，2.66-2.18(m，4H)，2.02-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例21(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202292
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.90(br.s，1H)，10.70(s，1H)，8.05(m，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(s，4H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.24(m，1H)，4.43(s，2H)，3.97(m，1H)，3.90-3.06(m，7H)，3.84(s，3H)，2.62-2.20(m，3H)，2.06-1.42(m，8H)，1.40-1.02(m，6H)，0.98-0.66(m，2H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例21(5)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲氧基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202301
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.6(s，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(m，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.24(m，1H)，4.42(s，2H)，3.96(m，1H)，3.86-3.10(m，7H)，3.76(s，3H)，2.64-2.20(m，3H)，2.02-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.96-0.68(m，2H)，0.88(t，J＝6.3Hz，3H).
实施例21(6)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.35(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.57-3.45(m，3H)，3.30-3.22(m，2H)，2.92(s，3H)，2.56(m，1H)，2.50-2.39(m，2H)，2.14-1.91(m，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.00-0.87(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例22
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例3(9)中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，用4-(4-羧基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.4(s，1H)，8.05(m，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，5.28(d，J＝6.9Hz，1H)4.35(s，2H)，3.97(m，1H)，3.88-3.12(m，7H)，2.64-2.20(m，3H)，2.06-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)，0.80(m，2H).
实施例23
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
用参考实施例1→参考实施例2→实施例1中描述的相同的方法，用N-叔丁氧基羰基-3-吡啶基-L-丙胺酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，并用N-苄基-4-哌啶酮-2-吗啉代乙基异腈代替N-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-4-哌啶酮，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.82-8.76(m，2H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.8，5.7Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.02(m，4H)，4.55(t，J＝5.4Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.80(m，1H)，3.68-3.28(m，7H)，2.91(s，3H)，2.56-2.40(m，2H)，2.20(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.20(m，4H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例23(1)-23(5)
用实施例23中描述的相同的方法，分别用相应的氨基酸衍生物代替N-叔丁氧基羰基-3-吡啶基-L-丙胺酸，得到具有下列物理数据的相应化合物。
实施例23(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.04(m，9H)，4.36(dd，J＝4.5，3.6Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.78(m，1H)，3.50-3.02(m，6H)，3.00-2.84(m，4H)，2.38(m，1H)，2.02(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60-1.24(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)，0.04(m，1H).
实施例23(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.78(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，8.57(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(d，J＝6.6Hz，2H)，7.16-7.04(m，4H)，4.68(dd，J＝6.9，5.7Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.84(m，1H)，3.70-3.32(m，7H)，2.91(s，3H)，2.64-2.44(m，2H)，2.16(m，1H)，2.06(m，1H)，1.50-1.22(m，4H)，0.91(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例23(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羟基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202341
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.02-3.88(m，3H)，3.80-3.44(m，5H)，3.30(m，1H)，2.91(s，3H)，2.60-2.36(m，3H)，2.18(m，1H)，1.64(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.02-0.90(m，3H).
实施例23(4)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202342
TLC：Rf0.86(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.70(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H)，8.05(td，J＝6.6，1.2Hz，1H)，7.92-7.72(m，4H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20-7.06(m，4H)，4.67(d，J＝6.3Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.86-3.18(m，8H)，2.91(s，3H)，2.70-2.26(m，2H)，2.34-2.06(m，2H)，1.60-1.44(m，2H)，1.44-1.24(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例23(5)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.65(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.74-8.60(m，2H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.52(t，J＝5.1Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60(m，1H)，3.56-3.18(m，5H)，2.91(s，3H)，2.56-2.18(m，2H)，2.20(m，1H)，1.66(m，1H)，1.52-1.22(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例24
(3R)-1-(4-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用参考实施例1→参考实施例2→实施例1中描述的相同的方法，用(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，并用4-甲氧基苄基胺代替正丁胺，用N-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-4-哌啶酮代替N-苄基-4-哌啶酮，用2-吗啉代乙基异腈代替苄基异腈，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.48(m，1H)，4.33(s，4H)，3.96(m，1H)，3.75(m，1H)，3.75(s，3H)，3.58-3.18(m，3H)，2.92(s，3H)，2.66-2.28(m，3H)，2.16-1.58(m，7H)，1.40-0.82(m，5H).
实施例24(1)-24(4)
用实施例24中描述的相同的方法，用相应的胺代替4-甲氧基苄胺，得到相应的标题化合物。
实施例24(1)
(3R)-1-苯基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.02(m，5H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.58(m，1H)，4.33(s，4H)，3.96(m，1H)，3.76(m，1H)，3.54-3.18(m，3H)，2.92(s，3H)，2.64-2.28(m，3H)，2.14-1.58(m，7H)，1.40-0.80(m，5H).
实施例24(2)
(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.86-3.18(m，8H)，3.31(s，3H)，2.91(s，3H)，2.60-1.58(m，10H)，1.42-0.80(m，5H).
实施例24(3)
(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure C0281008202372
TLC：Rf0.83(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.76(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，8.54(td，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.4，6.6Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14-7.02(m，4H)，5.34-5.20(m，2H)，4.38(s，2H)，4.30(d，J＝1.8Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.78(m，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.32(m，1H)，2.90(s，3H)，2.72-2.54(m，3H)，2.30(m，1H)，2.06(m，1H)，1.88(m，1H)，1.82-1.50(m，4H)，1.28-1.06(m，3H)，1.06-0.80(m，2H).
实施例24(4)
(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.89(s，1H)，8.73(d，J＝5.7Hz，1H)，8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，5.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.02(m，4H)，5.19(d，J＝18.0Hz，1H)，5.11(d，J＝18.0Hz，1H)，4.40-4.26(m，3H)，3.90(m，1H)，3.78(m，1H)，3.50-3.38(m，2H)，3.30(m，1H)，2.90(s，3H)，2.74-2.42(m，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.56(m，4H)，1.32-1.06(m，3H)，1.02-0.80(m，2H).
参考实施例7
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用参考实施例1→参考实施例2→实施例1→参考实施例3中描述的相同的方法，用N-叔丁氧基羰基-D-环己基丙胺酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.59(正丁醇∶乙酸∶H2O＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.05(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.83-3.69(m，2H)，3.42-3.37(m，4H)，2.39-2.07(m，4H)，1.80-1.49(m，10H)，1.45-1.19(m，5H)，1.03-0.91(m，5H)；
旋光度：[α]D+35.5(c 1.05，甲醇，21℃).
实施例25
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例7中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，并用4-(4-羧基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.92(br-s，1H)，8.41(br-s，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.91(m，1H)，3.59-3.35(m，6H)，2.56-2.35(m，2H)，2.10(m，1H)，1.98(m，1H)，1.72-1.35(m，10H)，1.32-1.14(m，5H)，0.90-0.78(m，5H).
实施例26
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·9-氧化物
向实施例23(2)中制备的化合物的游离形式(117mg)的氯仿(10ml)溶液中，滴加3-氯过苯甲酸(114mg)的溶液(4ml)。将反应混合物室温搅拌过夜后，蒸发溶剂。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia Chemical Ltd.，NH-DM1020，氯仿)得到标题化合物(100mg)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.81(s，lH)，8.28(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.32-7.22(m，2H)，7.16-6.98(m，4H)，6.32(m，1H)，4.40-4.24(m，4H)，3.87(dd，J＝11.0，5.1Hz，1H)，3.66-3.34(m，4H)，3.16-2.86(m，4H)，3.01(d，J＝4.5Hz，3H)，1.84-1.20(m，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
参考实施例8
1-丁基-2，5-二氧代-3-(吗啉-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
用参考实施例1→参考实施例2→实施例1→参考实施例3中描述的相同的方法，用2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(吗啉-4-基)丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.07(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.76(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，4.05-3.82(m，6H)，3.71-3.40(m，10H)，2.41(m，1H)，2.31-2.21(m，3H)，1.98-1.54(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例27
1-丁基-2，5-二氧代-3-(吗啉-4-基甲基)9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
用实施例2中描述的相同的方法，用参考实施例8中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，并用4-(4-甲基氨基羰基)苯氧基苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.73(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.10-3.85(m，5H)，3.76-3.43(m，9H)，3.40-3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.63-2.43(m，2H)，2.33-2.24(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例28
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N-羟基氨基甲酰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure C0281008202421
向实施例9(54)中制备的化合物(120mg)和(1-甲氧基异丙基)氧胺(31mg)的二甲基甲酰胺(1.6ml)悬浮液中，加入二异丙基乙基胺(68μl)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺·盐酸盐(56mg)和1-羟基苯并三唑(40mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸(2ml)并在室温搅拌15分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的残留物用无水硫酸钠干燥并浓缩。向得到的残留物的甲醇溶液中，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液并浓缩。得到的残留物用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(116mg)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.30-3.11(m，2H)，2.58-2.27(m，3H)，2.19-1.96(m，3H)，1.93-1.60(m，5H)，1.50-1.09(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例29
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基羰基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
向4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲酸(53.8mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(34.9mg)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺·盐酸盐(49.5mg)。将反应混合物在室温搅拌40分钟。向反应混合物中加入实施例3(3)中制备的化合物(100mg)，并在室温搅拌19小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，加入水，并用二氯甲烷萃取。萃取液用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，并用乙醚洗涤得到标题化合物(56.1mg)，具有下列物理数据。
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13-7.06(m，4H)，3.70(m，1H)，4.16(m，1H)，4.12-2.98(m，6H)，2.91(s，3H)，2.42-0.80(m，19H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例30
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
用参考实施例1→参考实施例2→实施例1中描述的相同的方法，用(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，并用N-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-4-哌啶酮代替N-苄基-4-哌啶酮，并用2-吗啉代乙基异腈代替苄基异腈，得到具有下列物理数据的标题化合物。
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯)；
NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，4.65(m，1H)，4.39(m，1H)，4.20(d，J＝1.8Hz，1H)，3.73-3.65(m，3H)，3.43-3.27(m，2H)，2.91(s，3H)，2.90-2.52(m，3H)，2.25(m，1H)，2.10-1.90(m，2H)，1.85-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.82(m，2H).
制剂实施例1
下列成分按照常规方式进行混合，冲压出100片片剂，每片含50mg活性成分。
·(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-        5.0g苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
·羧甲基纤维素钙(崩解剂)                                          0.2g
·硬脂酸镁(润滑剂)                                                0.1g
·微晶纤维素                                                      4.7g
制剂实施例2
下列成分用常规技术进行混合。溶液用常规技术进行灭菌，装入5ml安瓿中，并用常规技术进行冷冻干燥得到100个安瓿，每个含20mg活性成分。
·(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-    2.0g苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
·甘露醇                                                      20g
·蒸馏水                                                      500ml
                              序列表
<110>小野药品工业株式会社(ONO PHARMACEUTICAL CO.，LTD.)
<120>三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及包含其作为活性成分的药物组合物
<130>ONF-4089PCT
<150>JP 2001-79610
<151>2001-03-19
<150>JP 2001-160251
<151>2001-05-29
<160>2
<170>PatentIn Ver.2.1
<210>1
<211>37
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：hCCR5Xbal正向引物
<400>1
agctagtcta gatccgttcc cctacaagaa actctcc                            37
<210>2
<211>37
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：hCCR5Xbal反向引物
<400>2
agctagtcta gagtgcacaa ctctgactgg gtcacca                            37

Claims (10)

1.三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物化合物，选自
(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-苄基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羟基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羟基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(5-氯-3-甲基1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(49)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(51)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-环己基氧苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(56)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(57)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-苯基乙基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(60)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(61)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(62)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(63)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(64)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(65)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(66)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(67)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(68)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(69)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(70)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(71)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(72)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(73)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(74)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(75)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(76)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(77)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(环己基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(78)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(79)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基亚磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(80)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(81)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(82)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(83)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(84)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(85)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(86)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(87)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(88)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(89)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(吗啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(90)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(91)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(92)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(93)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(94)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(95)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(96)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(97)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(98)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(99)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(100)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(101)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(102)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(103)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(104)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(105)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(106)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)-2E-丙烯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(107)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(108)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(109)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(110)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(111)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(112)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(113)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(114)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(115)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(116)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(117)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(118)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(119)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(120)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(121)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(122)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(环己基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(123)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(124)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基亚磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(125)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(126)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(127)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(128)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(吗啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(129)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(130)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(131)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(132)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(133)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(134)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(135)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(136)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(137)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(138)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(139)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(140)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(141)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(142)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(143)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(144)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(145)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(146)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(147)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(148)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(149)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(150)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(151)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(152)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(153)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(154)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(155)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(156)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(157)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(158)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(159)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(160)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(161)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(162)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(163)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(1-苯基-1-羟基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(164)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(165)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(166)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(167)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(168)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(169)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(170)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(171)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N，N-双甲基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(172)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(173)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(174)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(175)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(176)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(177)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(178)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(179)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(180)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(181)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羟基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(182)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(183)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(184)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(185)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(186)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(187)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(188)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(189)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(190)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(191)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(192)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(193)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(194)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(195)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(196)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(197)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(198)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(199)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(200)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(201)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(202)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(203)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(204)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(205)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(206)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(207)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(208)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(209)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(210)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(211)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(212)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(213)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(214)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(215)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(216)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(217)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(218)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(219)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(220)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(221)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(222)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(223)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(224)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(225)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(226)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(227)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(228)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(229)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(230)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(231)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(232)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(233)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(234)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(235)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(236)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(237)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(238)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(239)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(240)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(241)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(242)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(243)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(244)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(1-环己基亚甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(245)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(246)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(247)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(248)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(249)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(250)1-丁基-2，5-二氧代-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(251)1-丁基-2，5-二氧代-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(252)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(253)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(254)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(255)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(256)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(257)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-乙氧基羰基苯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(258)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-4-甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(259)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲基丙酰氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(260)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(261)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-苯基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(262)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(263)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(264)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氧基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(265)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(266)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(267)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(268)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(269)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(270)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羟基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(271)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(272)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(273)(3R)-1-(4-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(274)(3R)-1-苯基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(275)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(276)(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(277)(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(278)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(279)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·9-氧化物，
(280)1-丁基-2，5-二氧代-3-(吗啉-4-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(281)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N-羟基氨基甲酰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
(282)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基羰基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，或
(283)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，
其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒性盐。
2.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其无毒性盐。
3.权利要求1的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其无毒性盐作为活性成分在制备用于趋化因子/趋化因子受体调节剂的药物中的用途。
4.权利要求1的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其无毒性盐作为活性成分在制备用于哮喘、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性支气管肺曲霉病、嗜酸性变应性胃肠炎、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、鼻炎、结膜炎以及缺血-再灌注性疾病、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、细胞毒性休克、糖尿病、自体免疫性疾病、移植排斥反应、免疫抑制、癌症转移或获得性免疫缺陷综合征的药物中的用途。
5.权利要求1的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物化合物，其是(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷、其季铵盐、其N-氧化物或其无毒性盐。
6.权利要求1或5的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物化合物，其是(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷。
7.权利要求2的药物组合物，其中活性成分是(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷、其季铵盐、其N-氧化物或其无毒性盐。
8.权利要求2或7的药物组合物，其中活性成分是(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷。
9.权利要求3或4的用途，其中活性成分是(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷、其季铵盐、其N-氧化物或其无毒性盐。
10.权利要求3、4或9的用途，其中活性成分是(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷。
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