MXPA03008529A - Derivado de triazaspiro [5.5]undecano y composicion farmaceutica que comprende el mismo como ingrediente activo. - Google Patents

Derivado de triazaspiro [5.5]undecano y composicion farmaceutica que comprende el mismo como ingrediente activo.

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Abstract

Se describen derivados de triazaspiro [5.5] undecano de la formula (I), sales de amonio cuaternarias del mismo, N-oxidos del mismo, sales no toxicas del mismo, o composiciones farmaceuticas que los comprenden, como ingredientes activos (en donde R1 es la formula (II) o la formula (III); R2 es alquilo o alquinilo etc; R3, R4 es H, alquilo (substituido) etc, o R3 y R4 conjuntos para formar la formula (IV); R5 es H o alquilo). (ver formulas) Por lo tanto los compuestos de la formula (I) regulan el efecto del receptor de quimiocina/quimiocina, sus usos para la prevencion y tratamiento de varias enfermedades inflamatorias, asma, dermatitis atopica, urticaria, enfermedades alergicas, nefritis, nefropatia, hepatitis, artritis o artritis reumatoide etc.

Description

DERIVADO DE TRIAZASPIRO [5.53ÜNDECANO Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE EL MISMO COMO INGREDIENTE ACTIVO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de triazaspiro [5.5] undecano y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, como ingredientes activos. Más particularmente se refiere a derivados de triazaspiro [5.5] undecano de la fórmula (I) (en donde todos los símbolos tienen el mismo significado como se define de aquí en adelante) , sales de amonio cuaternarios de los mismos, N-óxidos de los mismos, sales no tóxicas de los mismos, los métodos para la preparación de los mismos, y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos como ingredientes activos.
ANTECEDENTES DE LA. INVENCIÓN La quimiocina se conoce como una proteína básica que tiene capacidades activadoras y quimiotácticas de leucocitos endógenos y fuertes capacidades de enlace de heparinas. En la actualidad, se considera que la quimiocina se relaciona no Ref: 150189 solamente al control de la infiltración de leucocitos específicos al mismo tiempo de inflamaciones y respuestas inmunes, sino también al desarrollo y alojamiento de linfocitos bajo condiciones fisiológicas y la migración de células precursoras del hemocito y células somáticas . La diferenciación, proliferación y muerte celular de los hemocitos se controla por diversos tipos de citocinas. En el cuerpo vivo, las inflamaciones se encuentran tópicamente y la diferenciación, maduración y similares de los linfocitos se efectúan en ciertos sitios específicos. Esto es, diversas células necesarias migran dentro de ciertos sitios específicos y se acumulan allí para provocar una serie de inflamaciones y respuestas inmunes. De esta manera, la migración de células también es un fenómeno indispensable además de la diferenciación, proliferación y muerte de las células . La migración de hemocitos en el cuerpo vivo, comienza primeramente en la etapa de desarrollo por el giro de la hematopoyesis que comienza en la región AGM dentro de la hematopoyesis permanente, en la médula ósea por medio del hígado fetal. Por otro lado, las células precursoras de las células T y las células dendríticas del timo, migran del hígado fetal en la médula ósea y luego en la glándula del timo y son citodiferenciadas bajo el medio ambiente del timo. La célula T que recibe la selección del clon, migra en tejidos secundarios linfoides y toma lugar en una respuesta inmune en la periferia. La célula Langerhan de la piel, activada y diferenciada por la captura de un antígeno, migra en la región de la célula T de un ganglio linfático tópico y activa una célula T nueva en él, como una célula dendrítica. La memoria de la célula T efectúa su alojamiento nuevamente en el ganglio linfático por medio de vasos sanguíneos y linfáticos. También, la célula B, célula T, en el epitelio intestinal, célula ?d, célula NKT y célula dendrítica, migran de la médula ósea sin pasar a través de la glándula del timo y se diferencian para tener lugar en una respuesta inmune. La quimiocina se relaciona profundamente con la migración de estas células diversas. Por ejemplo ???3ß SLC y su receptor CCR7 , juegan un papel importante en la migración y alojamiento de la célula T nueva, la célula T de memoria y la célula dendrítica madura que captura un antígeno dentro de un tejido linfoide tópico para que las células dendríticas se encuentren eficientemente con las células T. La célula T y la célula dendrítica necesarias para controlar respuestas inmunes específicas de antígeno, se observan difícilmente en el ganglio linfático secundario de un ratón PLT que tiene deficiencia en la expresión de SLC (J\ Exp. Med. , 189 (3) , 451 (1999) ) . MDC, TARC y su receptor CCR4, juegan un papel importante en la migración de la célula Th2 dentro de sitios tópicos en respuestas inmunes e inflamatorias en las cuales se relaciona la célula Th2. En un modelo de hepatitis fulminante de rata (P. acnés + LPS) , un anticuerpo anti-TARC suprime el elemento de la cantidad de ALT en la sangre y el incremento de las cantidades expresadas de TNF a y FasL en el hígado, y también mejora la letalidad de las ratas (J. Clin. Invest. , 102, 1933 (1998)). También, un anticuerpo anti-MDC disminuye el número de eosinófilos acumulados en el intersticio del pulmón y suprime la hipersensibilidad de las vías respiratorias en un modelo de hipersensibilidad de las vías respiratorias inducido por OVA de ratón (J". Imunology, 163 , 403 (1999) ) . MCP-1 y su receptor CCR2 se relacionan con la infiltración del macrofágo en sitios de inflamación. Un anticuerpo anti-MCP-1, muestra un efecto para suprimir la infiltración de monocitos y macrófagos dentro del glomerulo en un modelo de nefritis glomerular de anticuerpo anti-Thyl.l de rata (Kidney Int. , 51, 770 (1997). Así, los receptores de quimiocina se relacionan ampliamente con el control de la inflamación y respuestas inmunes, a través de un mecanismo en el cual se expresan en ciertos períodos específicos en células diversamente específicas, y se acumulan las células del efector en una región en donde se produce la quimiocina. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (denominado SIDA) que se induce por el virus de la inmunodeficiencia humana (de aquí en adelante referido como "VIH"), es una de las enfermedades de la cual se desea más intensamente sus métodos terapéuticos en los años recientes. Una vez que se termina la infección con el VIH en una célula CD4 positiva, que es la célula principal objetivo, el VIH repite su proliferación en el cuerpo del paciente y más temprano o más tarde, destruye completamente la célula T que se hace cargo de la función inmunológica. Durante este proceso, la función inmunológica se reduce gradualmente para provocar fiebre, diarrea, agrandamiento de los ganglios linfáticos y condiciones de inmunodeficiencia similares diversas, que son aptas para provocar complicaciones ' con neumonía por pneumocystis carinii y diversas infecciones oportunistas similares . Tales condiciones son el comienzo del SIDA, y es bien conocido que inducen y empeoran el sarcoma de Kaposi, y tumores malignos similares. En cuanto a los métodos preventivos y terapéuticos recientes para el SIDA, se han hecho intentos para por ejemplo, (1) inhibir el crecimiento del VIH por la administración de un inhibidor de la transcriptasa reversa o un inhibidor de proteasa y (2) prevenir o mejorar infecciones oportunistas por la administración de un fármaco que tienen actividad de inmunopotenciación. Las células T de ayuda, que se hacen cargo del sistema inmune central se infectan principalmente con VIH. Se sabe desde 1985 que el VIH utiliza la proteína de membrana CD4 que se expresa en la membrana de las células T en la infección (Cell, 52, 631 (1985)). La molécula CD4 está compuesta de 433 residuos de aminoácidos, y su expresión se puede encontrar en los macrófagos, algunas células B, células endoteliales vasculares, células Langerhan en los tejidos de la piel, células dendríticas en tejidos linfoides, células glia del sistema nervioso central y similares, además de las células T de ayuda madura. Sin embargo, ya que se ha revelado que la infección con VIH no se finaliza por la molécula CD4 solamente, se ha sugerido una posibilidad en la presencia de factores diferentes a la molécula CD4, que se relacionan a la infección de células con VIH. En 1996, una proteína de membrana celular denominada Fusina se identificó como un factor diferente a la molécula CD4 que se relaciona por la infección VIH (Science, 272 , 872 (1996)). Se confirmó que esta molécula de Fusina es un receptor (nominalmente CXCR4) del factor 1 derivado estromal (de aquí en adelante referido como "SDF-1") . Además, se confirmó también in vitro que el SDF-1 inhibe específicamente la infección del VIH (X4) trópico de células T (Nature, 382 , 829 (1996), Nature, 382 , 833 (1996)). Esto es, se considera que la infección por VIH se inhibió por el enlace de SDF-1 a CXCR4 que precede el VIH, con lo cual se le despoja al VIH de una posición firme para infectar células.
También en ese momento, se descubrió que otro receptor de quimiocina CCR5, que es un receptor de RANTES, MIP-loo y ???-?ß, se usa también al momento de la infección con un VIH (R5) trópico de macrófago {Science, 272, 1955 (1996)). De esta manera, las substancias que pueden competir con CXCR4 y CCR5 para el VIH, o que se pueden enlazar al virus del VIH provocando así que el virus sea incapaz de enlazarse a CXCR4 y CCR5, se pueden convertir en inhibidores de la infección por VIH. También hay un caso en el cual un compuesto de bajo molecular descubierto inicialmente como un inhibidor · de la infección por VIH fue realmente un antagonista CXCR4 {Nature Medicine, 4, 72 (1998)). Con base en lo anterior, se considera que los receptores de quimiocina/quimiocina están profundamente relacionados con la inflamación, enfermedad inmune o infección por VIH. Por ejemplo, se consideran que se relacionan con la inhibición de diversas enfermedades inflamatorias, asma, dermatitis atópica, urticaria, enfermedades alérgicas (aspergilosis broncopulmonar alérgica, gastroenteritis eosinofílica alérgica y similares) , nefritis glomerular, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide crónica, psoriasis, rinitis, conjuntivitis y lesión por isquemia reperfusión, en el tratamiento de esclerosis múltiple, colitis ulcerante, síndrome de distensión respiratoria aguda, choque acompañado por infección bacteriana, diabetes mellitus y enfermedades autoinmunes y rechazo de trasplantes, inmunodepresión, presión de la metástasis y síndrome de inmunodeficiencia adquirida . Por otro lado, en la especificación de WO97/11940, se describe que los compuestos de fórmula (Z) (en donde los átomos AlZ y ?z son independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre (con la condición de que al menos un átomo de Al es carbono, y al menos un átomo B^z es carbono) ; los anillos del espirobiciclo formados por AlZ y BlZ, respectivamente, pueden, opcionalmente, estar parcialmente insaturados , pZ y qZ independientemente son números desde 2 hasta 6, mZ es un número desde 0 hasta pZ, R10Z es el mismo o diferente y es un substituyente que no interfiere seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo halosubstituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, =0 y =S etc, nZ es un número desde 0 hasta qZ, Ro es el mismo o diferente y es un substituyente que no interfiere seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo halosubstituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, =0, y =S etc, el grupo de enlace -(Lz)- es un enlace sencillo o una cadena divalente substituida o no substituida desde 1 hasta 10 átomos seleccionada del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, · azufre, y oxígeno, Qz es un grupo básico que contiene uno o más radicales básicos, y R3Z es un grupo ácido que contiene uno o más radicales ácidos) son útiles para inhibir la agregación de plaquetas . En la especificación de O98/25605, se describe" que los compuestos de la fórmula (?) (en donde, mY o 1Y cada uno son independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, R1Y es hidrógeno, alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 etc, WY es un enlace sencillo, alquilo Cl-3 o alquilo Cl-3 substituido con oxo etc, QY es -NR2-, -O-, -S-, -S(O)- o -S02-, XY es un enlace sencillo, alquilo Cl-3 o alquilo Cl-3 substituido con oxo etc, el anillo YY-ZY es fenilo, naftilo o heteroarilo, con la condición de que la definición de cada símbolo es parcialmente un extracto.) son útiles como moduladores de los receptores de guimiocina.
DESCRIPCION DE LA INVENCION Los presentes inventores han investigado para encontrar compuestos que regulan los receptores de quimiocina/quimiocina, de manera que los presentes inventores han encontrado que el propósito se realiza por los derivados de triazaspiro [5.5] undecano de la fórmula (I). La presente invención se refiere a i) un derivado triazaspiro [5.5] undecano de la fórmula (I) [en donde R1 es formula (1) o (2) (en donde G es un enlace, alquileno Cl-4, alquenileno C2-4, o -CO-, El anillo A es (1) un anillo mono o biciclico de C5-10 miembros o (2) un anillo hetero mono o biciclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno) R6 es (I) alquilo Cl-4, (2) halógeno, (3) nitrilo, (4) trifluorometilo, (5) -0R8, (6) -SR9, (7) -NR10R1:L , (8) -COOR12, (9) -CONR13R14, (10) -S02NR15R16, (II) -NR17S02R18 , (12) -S(0)R19, (13) -S02R20, (14) -N(S02R21)2, (15) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente seleccionado de (a) -OR8, (b) -NR10R1:L, y (c) Cyc 1, o (16) -NR27COR28, en donde R8-R17 cada uno son independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cyc 1, (4) -OR22, y (5) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente seleccionado de (a) -OR22, (b) -NR23R24, (c) -COOR25, y (d) Cyc 1, o R10 y R11, R13 y R14, o R15 y R16, cada uno son independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo hetero monociclico 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno (en donde el anillo hetero monocíclico de 5-6 miembros puede substituirse opcionalmente por alquilo Cl-4 o hidroxi) , R22 - R25 cada uno son independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4 o (3) alquilo Cl-4 substituido por alcoxi Cl-4, o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo hetero monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno (en donde el anillo hetero monocíclico de 5-6 miembros puede substituirse opcionalmente por alquilo Cl-4 o hidroxi) , R18 - R21 cada uno son independientemente alquilo Cl-4, R27 es (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cyc 1 o (4) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente opcionalmente seleccionado de (a) -OR22 , (b) -NR23R24, (c) -COOR25, y (d) Cyc 1, R28 es (1) alquilo Cl-4, (2) Cyc 1 o (3) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente opcionalmente seleccionado de (a) -OR22 , (b) - R3R24, (c) -COOR25, y (d) Cyc 1, Cyc 1 es (1) anillo monocarbocíclico de C5-6 miembros o (2) el anillo hetero monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno (en donde el anillo o heteroarilo carbocíclico puede substituirse opcionalmente por alcoxi Cl-4, halógeno, o -COOR (en donde R29 es (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cyc 1, o (4) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente seleccionado de (a) -0R22, (b) -NR3R2 , (c) -COOR25, y (d) Cyc 1).), E es un enlace, -0-, -S-, -C0-, o -CHOH-, el anillo B es (1) anillo monocarbocíclico de C5-6 miembros o (2) anillo hetero monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, R7 es alquilo Cl-4 o halógeno, n es un número desde 0 ó 1 hasta 4 y m es un número desde 0 ó 1 hasta 4) , R2 es (1) alquilo Cl-4, (2) alquinilo C2-4, o (3) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente opcionalmente seleccionado de (a) -OR30, (b) - R31R32 y (c) Cyc 3 (en donde R30- R32 cada uno son independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cyc 3 o (4) alquilo Cl-4 substituido por Cyc 3, Cyc 3 es (1) anillo monocarbocíclico de C5-6 miembros o (2) el anillo hetero monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno (en donde el anillo monocarbocíclico de C5-6 miembros o el anillo hetero monocíclico de 5-6 miembros puede substituirse opcionalmente por alcoxi Cl-4) ) , R3 y R4 cada uno son independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, o (3) alquilo Cl-4 substituido por 1-2 substituyentes seleccionados de (a) Cyc 2, y (b) hidroxi (en donde Cyc 2 es (1) anillo monocarbocíclico de C5-6 miembros o (2) el anillo etero monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno) , o R3 y R4 juntos forman (en donde R26 es alquilo Cl-4 o Cyc 2) , y R5 es hidrógeno o alquilo Cl-4] , una sal de amonio cuaternaria del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo, ii) el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con el anterior i) en donde R3 y R4 son hidrógeno, iii) el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con el anterior i) en donde R3 es hidrógeno y R4 es (1) alquilo Cl-4 o (2) alquilo Cl-4 substituido por 1-2 substituyentes opcionalmente seleccionados de (a) Cyc 2, y (b) hidroxi, iv) el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con el anterior i) en donde R3 y R4 cada uno son independientemente (1) alquilo Cl-4, o (2) alquilo Cl-4 opcionalmente substituidos seleccionados de (a) Cyc 2 y (b) hidroxi, v) el compuesto de la fórmula (I) descrito en el anterior i) cuyos R3 y R4 juntos forman (en donde R26 tiene el mismo significado como se define conformidad con el anterior i) ) , vi) el compuesto (1) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9-bencil-l , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (2) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (6-feniloxipiridin-3-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (3) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (4) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (3-metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] ndecano, (5) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-fluorofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (6) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- ( -clorofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (7) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (fenilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (8) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) 9- (4- (1-fenil-l-hidroximetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (9) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (10) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) 9- (4- (6-metilpiridin-3-iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (11) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (piridin-l-óxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (12) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-hidroxipiperidin-l-ilmetil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (13) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (14) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1- idroxi-2-metilpropil) 9- (1, 3 , 5-trimetilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (15) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-aminosulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] ndecano, (16) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-metiltiofeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (17) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (18) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metílpropil) 9- (4- (4-cianofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (19) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (feniltio) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (20) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4-hidroxifenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (21) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilsulfonilaminofenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (22) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3, 5-dimetil-l- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (23) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-l-ilsulfonil) fenil) pirazol-4 ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (24) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (6-metilpiridin-l-óxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (25) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-hidroxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (26) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (6- (4-metoxifeniloxi)piridin-3-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (27) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (metilaminosulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (28) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3,5-dimetil-l- (4- (N-metil-N- (2-hidroxietil) aminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (29) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3,5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (30) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3,5-dimetil-l- (4- (?,?-dimetilaminocarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, ¦ (31) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3,5-dimetil-l- (4- (2- (morfolin-4-il) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (32) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil) pirazol-4 ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (33) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-metilsulfinilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (34) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (?,?-dimetilaminosulfonil) fenil) pirazol- 4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (35) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (36) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-aminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (37) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (38) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil ) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (39) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (?,?-dietilaminosulfonil) fenil) pirazol-4 ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (40) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3, 5-dimetil-l- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (41) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (5-cloro-3-metill-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (42) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (43) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3,5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) fenil) pirazol- -ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (44) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) 9- (4- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] ndecano, (45) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (piridin-3-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (46) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (47) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- ( -metilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (48) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3, 5-dimetil-l- (2 , 4-difluorofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9 triazaspiro [5.5] undecano, (49) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (piridin-2-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] ndecano, (50) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminocarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (51) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-ciclohexiloxifenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (52) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (3, , 5, 6-tetrahidropiran-4-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (53) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano , (54) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (55) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (56) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-fluorofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (57) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l- idroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2 -feniletil ) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (58) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (l-benziloxicarbonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (59) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (60) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-raetilpropil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (1-metilsulfonilpiperidin-4-il)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (61) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4-hidroximetilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] ndecano, (62) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1S) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (6-feniloxipiridin-3-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (63) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3, 5-dimetil 1- (4- (?,?-dimetilaminocarbonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (64) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3, 5-dimetil 1- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9 triazaspiro [5.5] undecano, (65) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3, 5-dimetil 1- (4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (66) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4-metilsulfonilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5]undecano, (67) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi ) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (68) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4- (2- (morfolin-4-il) etilaminosulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (69) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) 1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (70) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfinilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (71) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (piridin-l-óxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (72) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (73) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (74) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4- (?,?-dietilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9 triazaspiro [5.5] undecano, (75) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil ) -9- (4- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (76) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil ) -9- (4- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (77) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4- (ciclohexilaminosulfonil) fenil) irazol -4 -ilmetil) -1,4,9 triazaspiro [5.5] undecano, (78) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4- (3-metoxipropilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9 -triazaspiro [5.5] undecano, (79) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-metilsulfinilfenilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (80) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil l-propilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (81) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1-etilpirazol -4 -ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (82) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil l-ciclopentilpirazol-4-ilmetil) -1, 4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (83) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo- 3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (1, l~dimetiletil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (84) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (l-benziloxicarbonilpiperidin-4-il)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (85) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- ( (4-metoxifenil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (86) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (3-metoxipropilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (87) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4-metoxicarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (88) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3, 5-dimetil 1- (4-metoxifenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (89) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4- (3- (morfolin-4-il) propilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (90) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-(pirrolidin-l-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (91) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-(piperidin-l-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (92) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (morfolin 4-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (93) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (N-metilN-(2- (piridin-2-il) etil) aminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (94) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil ) -9- (4-(ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil ) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (95) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (?,?-dimetilaminosulfonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (96) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil ) -9- (4- (4-metoxicarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (97) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-1- (l-metilpiperidin-4-il) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (98) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-1- (1-metilsulfonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-t iazaspiro [5.5] undecano , (99) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-1- (4- (3- (?,?-dimetilamino) propilaminosulfonil) fenil ) pirazol -4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (100) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4- (?,?-dimetilamino) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (101) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil-1- (4- (N-metil-N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) aminosulfonilfenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (102) (3S) -l-butil- , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4- ( (?,?-dimetilamino) metil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (103) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (104) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil-1- (4-metilaminocarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil)-1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (105) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-( (metoxicarbonil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (106) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3- (3,5 dimetil-l-fenilpirazol-4-il) -2E-propenil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (107) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-(carboximetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (108) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3- (3,5 dimetil-l-fenilpirazol-4-il)propil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (109) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (?,?-dimetilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] ndecano, (110) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (111) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (112) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-1- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminocarbonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (113) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (114) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-metilsulfonilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (115) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1 , , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (116) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-1- (4- (2- (morfolin-4-il) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (117) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (118) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-metilsulfinilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (119) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (2 -hidroxietilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (120) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (121) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (122) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-1- (4- (ciclohexilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (123) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (3 -metoxipropilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (124) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4-metilsulfinilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (125) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-l-propilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (126) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-l-etilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano , (127) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-l-ciclopentilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (128) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-1- (4- (3- (morfolin-4-11) propilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (129) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (N,N-dimetilaminosulfonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (130) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-(pirrolidin-l-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (131) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-(?,?-dimetilamino) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (132) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (133) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4-metoxicarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (134) (3S) -l-butil-2;5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (3-metoxipropilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (135) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (N-metil-N- (2- (piridin-2-il) etil) aminocarbonil) fenilmetil) - 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (136) (.3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- ( (4 metoxifenil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (137) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil~9- (4- (4-metoxicarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (138) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil - 1 - (4 -metoxifenil ) pirazol -4 -ilmetil ) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (139) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (l-metilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (140) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (1-metilsulfonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (141) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (3- (N,N-dimetilamino) propilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9 -triazaspiro [5.5] undecano, (142) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (N-metil-N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) aminosulfonilfenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (143) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (piperidin-l-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (144) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-(morfolin-4-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (145) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4 ( (N,N-dimetilamino)metil) feniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (146) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- ( -metilaminocarbonilfenil ) pirazol-4-ilmetil) - 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (147) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (1, l-dimetiletil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] ndecano, (148) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (l-benciloxicarbonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (149) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4 hidroximetilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (150) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- ( (metoxicarbonil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (151) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (carboximetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (152) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4-feniloxifenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (153) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (6-feniloxipiridin-3-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (154) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-fluorofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (155) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo~3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-clorofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (156) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-cianofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (157) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (158) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (6-metilpiridin-3-iloxi) fenilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (159) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (1-metiletil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (160) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (161) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (3 , 4 , 5 , 6-tetrahidropiran-4-iloxi) fenilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (162) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4-fenilcarbonilfenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (163) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (1-fenil-l-hidroximetil) fenilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (164) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (165) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminosulfonilfenil) pira.zol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (166) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N-metil-N- (2-hidroxietil) aminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilraetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (167) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (piridin-2 -il) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (168) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (169) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (1, 3 , 5-trimetilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (170) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5 -dimetil -1- (4- (N,N-dimetilaminocarbonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (171) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (?,?-bismetilsulfonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (172) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilsulfonilaminofenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (173) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dimetilsulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (174) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (175) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (176) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4-aminocarbonilfenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (177) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-aminocarboniIfeniloxi) fenilmetil) 1,4, -triazaspiro [5.5] undecano, (178) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-aminosulfonilfeniloxi) fenilmetil) 1, , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (179) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (6-metilpiridin-l-óxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (180) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-hidroxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (181) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-hidroxifenil) pirazol-4 ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (182) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2- idroxietilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (183) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmet.il) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (184) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (5-cloro-3-metil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (185) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (186) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (3 -metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (187) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (N, -dimetilaminocarbonil) fenilmetil) 1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (188) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (189) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilfenil) irazol- -ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (190) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-fluorofenil)pirazol-4 ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (191) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (6- (4-metoxifeniloxi) piridin-3-ilmetil) 1,4, 9 -triazaspiro [5.5] undecano, (192) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (193) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (2- (N,N-diraetilamino) etilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (194) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) fenil) pirazol -4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (195) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2- (N,N-diraetilamino) etilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspixo [5.5] undecano, (196) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2- (morfolin-4-il) etilarainosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (197) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (198) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (l,4-benzodioxan-6-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (199) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dietilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (200) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (piridin-l-óxido-3-iloxi) fenilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (201) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (202) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (203) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (2 , 4-difluorofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (204) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (205) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminocarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (206) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (207) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- ( (4-metoxifenil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (208) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (3-metoxipropilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (209) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (N-metil-N- (2- (piridin-2-il) etil) aminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (210) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (211) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4 -clorofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (212) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-trifluorometilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (213) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metoxifenil) pirazol-4 ilmetil) -1,4, -triazaspiro [5.5] undecano, (214) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-etilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (215) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 - ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-propilpirazol-4-ilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (216) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-h.idroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1, 1-dimetiletil) irazol-4 ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (217) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclopentilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (218) (3R) -l~butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, 5-dimetil-l- (2-feniletil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5]undecano, (219) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1-benciloxicarbonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (220) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5]undecano, (221) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1-metilsulfonilpiperidin4 il) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (222) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (223) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- 4-hidroximetilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (224) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1S) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (225) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l- (3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (226) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l- (3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il)metil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (227) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (228) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (3, 5-dimetil-l- (4-(N, -dimetilaminocarbonil) fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (229) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (230) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (231) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (232) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -9- (4- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (233) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (234) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9 triazaspiro [5.5] undecano, (235) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (236) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (237) (3R) -l-propil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (238) (3R) -l-propil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1- idroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (239) (3R) -l-propil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (240) (3R) -l-propil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (241) (3R) -l-propil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dimetilaminocarbonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (242) (3R) -l-propil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (243) (3R) -l-propil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxicarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (244) (3R) -l-propil-2 , 5~dioxo-3- (1-ciclohexilmetilideno) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (245) (3S) -l-propil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (246) (3S) -l-propil-2,5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfonilarainofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (247) (3S) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil-1- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (248) (3S) -l-propil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4'-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (249) (3S) -l-propil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-metilsulfonilarainofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (250) l-butil-2, 5-dioxo-9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (251) l-butil-2 , 5-dioxo-9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (252) (3R) -1- (2-butinil) -2 , 5-dioxo-3 - ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (253) (3S) -1- (2-butinil) -2 , 5-dioxo-3 - ( (1S) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (254) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (2- (4-feniloxifenil) etil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (255) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (2- (4-feniloxifenil) etil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (256) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (2- (4-metoxifenil) etil) -1,4, -triazaspiro [5.5] undecano, (257) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-etoxicarbonilfenil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (258) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclo exilmetil-4-metil-9 (4-feniloxifenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (259) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2 -metilpropanoilamino) fenilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (260) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil ) -9- (4- (2-metoxiacetilamino) fenilmetil) -1,4,9 triazaspiro [5.5] undecano, (261) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2-fenilacetilamino) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (262) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2- (4-fluorofenil) acetilamino) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (263) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxicarbonilfenilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (264) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxifenilmetiloxycarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (265) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (2- (4 -metilaminocarbonilfeniloxi) piridin-5-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (266) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1S) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (267) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (piridin-3-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (268) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-fenilmetil-9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (269) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (piridin-2-ilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (270) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-hidroximetil-9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (271) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (piridin-l-óxido-2-ilmetil) -9- (4- ( -metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (272) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (piridin-l-óxido-3-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (273) (3R) -1- (4-metoxifenilmetil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (274) (3R) -1-fenilmetil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminoearbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (275) (3R) -1- (2-metoxietil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi- 1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (276) (3R) -1- (piridin-2-ilmetil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (277) (3R) -1- (piridin-3-ilmetil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (278) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9- riazaspiro [5.5] undecano, (279) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (piridin-l-óxido-2 -ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1 , , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 9-óxido, (280) l-butil-2 , 5-dioxo-3- (morfolin-4-ilmetil) 9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (281) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (N-hidroxicarbamoil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (282) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilcarbonil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, o (283) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, una sal de amonio cuaternaria del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo, vii) una composición farmacéutica que comprende un derivado de triazaspiro [5.5] undecano de la fórmula (I) descrito en el anterior i) , una sal de amonio cuaternaria del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo, como un ingrediente activo, viii) un regulador del receptor quimiocina/quimiocina que comprende un derivado de triazaspiro [5.5] undecano de la fórmula (I) descrito en el anterior i) , una sal de amonio cuaternaria del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo como un ingrediente activo, y ix) un agente para la prevención y/o tratamiento del asma, dermatitis atópica, urticaria, aspergilosis broncopulmonar, gastroenteritis eosinofílica alérgica, nefritis, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide, psoriasis, rinitis, conjuntivitis, trastorno de reperfusión isquémica, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, síndrome de tensión respiratorio agudo, choque citotóxico, diabetes, enfermedad autoinmune, rechazo al transplante, inmunodepresión, metástasis de cáncer o síndrome de inmunodeficiencia adquirida que comprende un derivado de triazaspiro [5.5] undecano de la fórmula (I) descrito en el anterior i) , una sal de amonio cuaternaria del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo, como un ingrediente activo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la presente invención, alquilo Cl-4 significa metilo, etilo, propilo, butilo o grupos isoméricos del mismo.
Alcoxi Cl-4 significa metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o grupos isoméricos del mismo. Halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo. Alquileno Cl-4 significa metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno o grupos isoméricos del mismo. Alquenileno C2-4 significa vinileno, propenileno, butenileno o grupos isoméricos del mismo. Alquinilo C2-4 significa etinilo, propinilo, butinilo o grupos isoméricos del mismo. Anillo mono o bi-carbociclico de C5-10 miembros significa ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, indeno, naftaleno, indan, tetrahidronaftaleno, biciclo [3.3.0] octano, biciclo [4.3.0] nonano o biciclo [ .4.0] decano etc. Anillo hetero mono o bi- (fusionado o espiro) cíclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno significa un heteroarilo mono o bi-(fusionado o espiro) cíclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y uno parcialmente o completamente saturado. Por ejemplo, en el anterior heteroarilo mono o bi- (fusionado o espiro) cíclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y uno parcialmente o completamente saturado incluye pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, oxazol, isoxazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, indol , isoindol, benzofurano, isobenzofurano, indazol, guiñolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, benzoxazol, benzimidazol , benzofurazan, benzotriazol , pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, di idropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, per idropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, per idroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofuran, tetrahidrofuran, dihidropiran, tetrahidropiran, dihidrooxazol , tetrahidrooxazol , dihidroisoxazol , tetrahidroisoxazol , dihidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazina, tetrahidrooxazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxazepina, perhidrooxadiazepina, morfolina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofuran, perhidrobenzofuran, dihidroisobenzofuran, perhidroisobenzofuran, dihidroindazol , perhidroindazol , dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, perhidrocinnolina, dihidrobenzoxazol , perhidrobenzoxazol, di idrobenzimidazol , perhidrobenzimidazol , dioxolano, dioxano, benzodioxalano o benzodioxano etc. Un anillo hetero monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno al cual cada uno de los substituyentes junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza forma, significa un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, y uno parcialmente o completamente saturado. Por ejemplo, en el anterior heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, y uno parcialmente o completamente saturado incluye pirrol, imidazol, pirazol, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, tetrahidrooxazol , tetrahidroisoxazol , dihidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazina o morfolina etc. El anillo monocarbocíclico de 5-6 miembros concretamente es, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno o benceno etc. El anillo hetero monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxigeno significa heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, y uno parcialmente o completamente saturado. Por ejemplo, en el anterior heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, y uno parcialmente o completamente saturado incluye pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirano, oxazol, isoxazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxazol , tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol , tetrahidroisoxazol, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazina o morfolina etc.
En la presente invención, cada grupo representado por R1, R2, R3, R4 o R5 son todos preferidos. Especialmente, los substituyentes descritos en los ejemplos son preferidos. Salvo que se especifique de otra manera, todos los isómeros se incluye en la presente invención. Por ejemplo, los grupos alquilo, alcoxi y alquileno incluyen rectos o ramificados. Además, los isómeros en el enlace doble, anillo, anillo fusionado (E-, Z- , cis-, isómero trans) , isómeros generados de átomos de carbono asimétricos (R-, S-, -, -isómero, enantiómero, diaestereómero) , isómeros ópticamente activos (isómero D-, L- , d- , 1-) , compuestos polares generados por separación cromatográfica (compuesto más polar, compuesto menos polar) , compuesto de equilibrio, mezclas de los mismos, en relaciones voluntarias y mezclas racémicas también se incluye en la presente invención.
SALES Las sales no tóxicas de la presente invención incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales generales, y sales de adición ácidas. Los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) pueden convertirse en las sales correspondientes por medios convencionales . Se prefieren las sales solubles en agua y no tóxicas. Las sales apropiadas, por ejemplo, incluyen: sales de metales alcalinos (potasio o sodio etc) , sales de metales alcalinotérreos (calcio o magnesio etc) , sales de amonio, y sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetxl) amina, lisina, arginina o N-metil-D-glucamina etc) . Los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes sales de adición ácidas por medios convencionales. Se prefieren las sales solubles en agua. Las sales apropiadas, por ejemplo, incluyen.-sales de ácidos inorgánicos por ejemplo, clorohidrato, bromohidrato, sulfato, fosfato o nitrato; sales de ácidos orgánicos ejemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, t rtrato, oxalato, fumarato, maleato, citrato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato , isetionato, glucuronato o gluconato. Los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) y sales del mismo, pueden convertirse en los correspondientes hidratos por medios convencionales. Todos los compuestos de la fórmula (I) o las sales no tóxicas del mismo se prefieren, concretamente, los compuestos descritos en los ejemplos o las sales no tóxicas de los mismos . Las sales de amonio cuaternarias de los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos donde el nitrógeno de los compuestos de la fórmula (I) se cuaterniza por R°. R° es alquilo Cl-4 o alquilo Cl-4 substituido por fenilo . Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos donde el nitrógeno de los compuestos de la fórmula (I) se oxida.
MÉTODOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS EN LA PRESENTE INVENCIÓN] Los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) pueden prepararse por los siguientes métodos o los métodos descritos en los ejemplos. Entre los . compuestos de la presente invención de la fórmula (I) , el compuesto donde los nitrógenos no son sales de amonio cuaternarias o N-óxidos, esto es, el compuesto de la fórmula (1-1) (en donde R1"1, R2"1, R3"1, R4"1 y R51 tienen los mismos significados como R1, R2, R3, R4 y R5 respectivamente, y N1 es nitrógeno, y en donde cualesquiera nitrógeno no son sales de amonio cuaternarias o N-óxidos) pueden prepararse por los siguientes métodos. Entre los compuestos de la presente invención de la fórmula (1-1) , el compuesto en el cual cualesquiera de R1"1, R2"1, R3"1, R4"1 y R5"1 no son un grupo que contiene carboxilo, idr.oxi, amino o tiol, esto es, el compuesto de la fórmula (I-1A) (en donde R1'1*, R2'1A, R3"1A, R_1A y R5"1A tienen los mismos significados como R1"1, R2"1, R3"1, R4"1 y R5"1 respectivamente, y en donde todos estos no son un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino o tiol, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente) , pueden prepararse por ciclización del compuesto de la fórmula (II) 1-1 A (en donde T es alquilo Cl-4, anillo mono-carbocí clico C5-6, o alquilo Cl-4 substituido por un subst i tuyente seleccionado de anillo monocarbocí el ico C5-6 y anillo hetero monocí el ico C5-6 que contiene 1-2 nitrógenos y/o un oxígeno) . La ciclización del compuesto de la fórmula (II) es bien conocida. Por ejemplo, se puede llevar a cabo al calentar en un solvente orgánico (dicloroetano o tolueno etc) en presencia o ausencia de una amina terciaria (t riet ilamina o diisopropilet ilamina etc) , o un ácido (ácido acético o ácido trif luoroacético etc) , a 60-120°C. Esta reacción de ciclización se completa simultáneamente con el desdoblamiento del grupo T. Por otro lado, la ciclización se puede llevar a cabo con el compuesto en el cual R3 o R4 es un grupo hidroxilo. La ciclización se puede llevar a cabo con el compuesto en el cual el nitrógeno de R1, R2 , R3 o R4 se oxida al N-óxido . Si es necesario, la conversión a las sales no tóxicas deseadas se puede llevar a cabo por los medios convencionales después de la ciclización. Entre los compuestos de la fórmula (I-1A) , el compuesto, en el cual el grupo G en R1"1A es metileno o vinileno, esto es, el compuesto de la fórmula (I-1A-1) (en donde el grupo G1 es metileno o vinileno, R1"1^1 es (en donde R 6-XA tiene el mismo significado como en donde todos estos no son un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino o tiol), y los otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente) , pueden prepararse por la aminación reductora del compuesto de la fórmula (III) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se han definido hasta ahora) , o el compuesto de la fórmula (IV) *1-1A-1 ^ CH0 (IV) con el compuesto la fórmula (V) .
La aminación reductora es bien conocida. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (dicloroetano, diclorometano, dimetilformamida, ácido acético o una mezcla del mismo etc) , en presencia de un agente reductor (triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio etc) a 0-40°C. Por otro lado, la aminación reductora se puede llevar a cabo con el compuesto en el cual el nitrógeno de R1 se oxida al N-óxido. Por otro lado, la aminación reductora se puede llevar a cabo con el compuesto en el cual R3 o R4 es un grupo hidroxilo . Entre los compuestos de la fórmula (I-1A) , el compuesto en el cual el grupo G en R1_:LA es etileno, esto es, el compuesto de la fórmula (I-1A-2) donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se han definido hasta ahora) , pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se han definido hasta ahora) , con el compuesto de la fórmula (V) . Esta reacción es bien conocida, por ejemplo, primeramente, la resina PS-TsCl-HL (nombre comercial de Argonaut Technologies, número de catálogo 800366) se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo o diclorometano etc) con el compuesto de la fórmula (VI) en presencia de una amina terciaria (isopropiletilamina etc) a 0-40°C, y luego la resina se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo o diclorometano etc) con el compuesto de la fórmula (V) en presencia de una amina terciaria (trietilamina o diisopropiletilamina etc) a 40-100°C. Esta reacción se puede llevar a cabo con el compuesto en el cual el nitrógeno de R1, R2 , R3 o R4 se oxida al N-óxido. Entre los compuestos de la fórmula (I-1A) , el compuesto, en el cual el grupo G en R1'1* es un enlace sencillo, esto es, el compuesto de la fórmula (I-1A-3) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se han definido hasta ahora) pueden prepararse al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) R1-1A-1__X (VII) (en donde X es halógeno y los otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente) con el compuesto de la fórmula (V) . La reacción es bien conocida, y se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (dimetilsulfóxido etc) en presencia de un alcalino (carbonato de potasio o carbonato de sodio etc) a 100-150°C. Por otro lado, esta reacción se puede llevar a cabo con el compuesto en el cual el nitrógeno de R1, R2, R3 o R4 se oxida al N-óxido. Entre los compuestos de la fórmula (I-1A) , el compuesto, en el cual el grupo G en R1_1A es -CO-, esto es, el compuesto de la fórmula (I-1A-5) (I-1A-5) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se han definido hasta ahora) , pueden prepararse por la amidación del compuesto de la fórmula (XIII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se han definido hasta ahora) con el compuesto de la fórmula (V) . La amidación es bien conocida, e incluye los métodos, por ejemplo, (1) por medio de un haluro de acilo, (2) por medio de un anhídrido ácido mezclado, (3) usando un agente condensante. Estos métodos se explican como sigue. (1) El método por medio de un haluro de acilo se puede llevar a cabo, por ejemplo, al hacer reaccionar ácido carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo etc) , en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin un solvente a -20°C hasta temperatura de reflujo, y luego . el derivado de haluro de acilo obtenido puede hacerse reaccionar con amina en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) , en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietil amina, dimetil anilina o dimetilaminopiridina) a 0-40°C. Como una alternativa, el derivado de haluro de acilo obtenido puede hacerse reaccionar con una amina en un solvente orgánico (por ejemplo^ dioxano o tetrahidrofurano) usando una solución acuosa alcalina (por ejemplo, bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio) a 0-40°C. (2) El método por medio de un anhídrido ácido mezclado se puede llevar a cabo, por ejemplo, al hacer reaccionar ácido carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo o cloruro de mesilo) , o un derivado ácido (por ejemplo, cloroformiato de etil o cloroformiato de isobutilo) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietilico o tetrahidrofurano) o sin un solvente, en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, piridina, trie il mina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) , a 0-40°C. Y luego el derivado de anhídrido ácido mezclado obtenido puede hacerse reaccionar con amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietilico o tetrahidrofurano) , a 0-40°C. (3) El método usando un agente condensante se puede llevar a cabo, por ejemplo, al hacer reaccionar ácido carboxílico con amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida, éter dietilico o tetrahidrofurano) o sin un solvente, en presencia o ausencia de una amina terciaria (por e emplo, piridina, trietilamina, dimetilanil'ina o dimetilaminopiridina) , usando un agente condensante (por ejemplo, 1, 3-diciclohexil carbodiimida (DCC) , l-etil-3- [3- (dimetilamino) propil] carbodiimida (EDC) , 1, 1 ' -carbodiimidazol (CDI) , yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico) , en presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotiazol (HOBt) , a 0-40°C. La reacción descrita en (1) , (2) y (3) se puede llevar a cabo bajo un gas inerte (por ejemplo, argón o nitrógeno) para evitar el agua con objeto de obtener un resultado preferible.
Por otro lado, la amidación se puede llevar a cabo con el compuesto en el cual R3 o R4 es un grupo hidroxilo. Por otro lado, la amidación se puede llevar a cabo con el compuesto en el cual el nitrógeno de R1, R2, R3 o R4 se oxida al N-óxido. Entre los compuestos de la fórmula (1-1) , el compuesto, en el cual al menos un grupo de R1, R2, R3, R4 o R5 representa un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino o tiol, esto es, el compuesto de la fórmula (I-IB) (1-1 B) (en donde R1_1B, R2"1 B, R3~1B, R4"1B y R5_1B tienen los mismos significados como R1"1, R2"1, R3^1, 4"1 y R5"1 respectivamente, y en donde al menos un grupo representa un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino o tiol, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente) pueden prepararse por la separación de grupos protectores que contienen carboxilo, hidroxi, amino y tiol protegidos por los grupos protectores, esto es, el compuesto de la fórmula (I-1A-4) (en tR-,?-??-4 , R02-1?-4 , tR-,3-1?-4, TR-.4-1A-4 TyT TRDS-1A-4 tienen ?l„os„ mismos significados como 1"1, R2"1, R3"1, R4"1 y R5"1 respectivamente, y en donde al menos un grupo representa un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino o tiol, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente) . Un grupo protector de carboxilo incluye, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo o alilo. Un grupo protector de hidroxi incluye, por ejemplo, metoximetilo, 2-tetrahidropiranilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, acetilo o bencilo. Un grupo protector de amino incluye, por ejemplo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo . Un grupo protector de tiol incluye, por ejemplo, bencilo, metoxibencilo, acetoamidometilo, trifenilmetilo o acetilo. El grupo protector de carboxilo, hidroxi, amino o tiol incluye el anterior, y además el otro grupo protector que se remueve selectivamente y fácilmente, por ejemplo, el descrito en T. . Greeno et . al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience , New York, 1999.
La separación de un grupo protector de amino se puede llevar a cabo por el método descrito anteriormente . La separación de un grupo protector de carboxilo, hidroxi o tiol es bien conocida. Por ejemplo, es (1) la hidrólisis alcalina, (2) la separación de un grupo protector en una condición ácida, (3) la separación de un grupo protector por hidrogenolisis, o (4) la separación de un grupo protector que contiene sililo o (5) la separación de un grupo protector usando un complejo de metal etc. Las descripciones concretas de estos métodos son como sigue : (1) La separación de un grupo protector por condición de hidrólisis alcalina (por ejemplo, grupo trifluoroacetilo) se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (metanol, tetrahidrofurano o dioxano etc), con hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido litio etc) , hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario o hidróxido de calcio etc) , carbonato (carbonato de sodio o carbonato de potasio etc) , o una solución acuosa del mismo o una mezcla del mismo a 0-40°C. (2) La separación de un grupo protector en una condición acida (por ejemplo, grupo t-butoxicarbonilo) se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (dielorómetaño, cloroformo, dioxano, acetato de etilo o anisol etc) , ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido metansulfónico etc) o ácido inorgánico (ácido clorhídrico o ácido sulfúrico etc) , o una mezcla del mismo (bromuro de hidrógeno/ácido acético etc) a 0-100°C. (3) La separación de un grupo protector por hidrogenólisis (por ejemplo, bencilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo) se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente (éter (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietiléter etc) , alcohol (metanol o etanol etc) , benceno (benceno o tolueno etc) , cetona (acetona o metiletilcetona etc) , nitrilo (acetonitrilo etc) , amida (dimetilformamida etc) , agua, acetato de etilo, ácido acético o una mezcla del mismo etc) en presencia de un catalizador (paladio en carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, o níquel Raney etc) , a una presión atmosférica o positiva bajo una atmósfera de hidrógeno o en presencia de form ato de amonio a 0-200°C. (4) La separación de un grupo protector que contiene sililo se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (tetrahidrofurano o acetonitrilo etc) , con fluoruro de tetrabutilamonio a 0-40°C. (5) La separación de un grupo protector usando un complejo de metal se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (diclorometano, dimetilformamida o tetrahidrofurano etc) en presencia de un reactivo de atrapado (hidruro de tributilestaño o dimedona etc) y/o un ácido orgánico (ácido acético etc) con un complejo de metal (complejo de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) etc) a 0-40°C. Como es bien conocida para la persona en el arte, los compuestos pretendidos de la presente invención pueden prepararse fácilmente por la elección de estos métodos. Entre los compuestos de la fórmula (I) , el compuesto, en el cual al menos un nitrógeno representa la sal de amonio cuaternario, esto es, el compuesto de la fórmula (1-2) donde R1"2, R2 2, R3"2, R4"2 y R5"2 tienen los mismos significados como R1, R2, R3, R4 y R5 respectivamente, y en donde al menos un nitrógeno representa la sal de amonio cuaternario, y en donde Q es halógeno) pueden prepararse al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XI) R°-Q (XI) (en donde R° es alquilo Cl-4 o alquilo Cl-4 substituido por fenilo, y Q es halógeno) . La reacción es bien conocida, y se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (acetona, dimetilsulfóxido o metil etil cetona etc) a 0-40°C. Entre los compuestos de la fórmula (I) , el compuesto, en el cual al menos un nitrógeno representa N-óxido, esto es, el compuesto de la fórmula (1-3) (en donde R1"2, R2"2, R3"2, R4"2 y Rs~2 tienen los mismos significados como R1, R2, R3, R4 y R5 respectivamente, y en donde al menos un nitrógeno representa N-óxido, y en donde Q es halógeno) pueden prepararse por la oxidación del compuesto de la fórmula (1-1) . La oxidación es bien conocida y se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico apropiado (diclorometano, cloroformo, benceno, hexano o alcohol t- butllico etc) en presencia de un reactivo oxidante excesivo (peróxido de hidrógeno, peryodato de sodio, nitrato de acilo, perborato de sodio, ácido peroxidado (por ejemplo, ácido 3- cloroperbenzoico o perácido acético etc) , OXONE (nombre comercial, OXONE es una abreviatura para peroximonosulfato de potasio) , permanganato de potasio o ácido crómico etc) a 20- 60°C. Los compuestos del (II) pueden prepararse de conformidad con el siguiente Esquema de Reacción .1.
Esquema de Reacción 1 En el Esquema de Reacción anterior 1 cada reacción se puede llevar a cabo por métodos conocidos. Por otro lado en el Esquema de Reacción 1 anterior, los materiales de partida de los compuestos de la fórmula (IX) , fórmula (X) , fórmula (XI) o fórmula (XII) pueden ser conocidos per se o pueden prepararse por métodos conocidos . En la presente invención, en cada reacción los productos obtenidos se pueden purificar por técnicas convencionales . Por ejemplo, la purificación se puede efectuar por destilación a presión atmosférica o reducida, por cromatografía líquida de alta resolución, por cromatografía de capa delgada o por cromatografía en columna, usando gel de sílice o silicato de magnesio, por lavado o por recristalización. La purificación se puede hacer después de cada reacción o después de varias reacciones . Los otros materiales de partida y cada uno de los reactivos en la presente invención, se pueden conocer per se o se pueden preparar por métodos conocidos.
ACTIVIDADES FARMACOLÓGICAS La eficacia de los compuestos de la invención de la fórmula (I) se confirmó por ejemplo, por las pruebas siguientes. Como se describe en lo anterior, con objeto de llevar a cabo la separación por exclusión de un compuesto capaz de inhibir el enlace del VIH al CXCR4 o CCR5, que es un receptor sobre la célula positiva a CD4 , es un método más directo llevarlo a cabo en un sistema de ensayo que utilice el virus de VIH. Sin embargo, el uso de una gran cantidad de virus de VIH en la separación por exclusión, no es práctico debido a la dificultad de manejo. Por otro lado, ya que el (R5) VIH-1 trópico macrófago y los ligandos, esto es, RANTES MIP-?a y ??-?ß, se enlazan a CCR5, se puede presumir que ciertas características comunes están presentes en los sitios de enlace de CCR5 del lado del VIH y en los lados RANTES, MlP-la y ???-?ß, y en los lados de enlace de CCR5 a los ligandos, esto es RANTES MlP-la y ???-?ß, y el VIH. De esta manera, con objeto de encontrar un compuesto capaz de inhibir la absorción del virus del VIH a las células, que tenga un mecanismo inhibidor diferente de los fármacos actuales anti-SIDA (inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa) , es posible usar un sistema de ensayo que use un ligando endógeno CCR5, RANTES MlP-la y MIP-?ß en lugar de VIH. Concretamente por ejemplo, ya que CCR5 es un receptor de tipo de transmembrana siete acoplado a la proteína G, un sistema de ensayo en el cual el efecto del RANTES en el incremento transitorio del ion Ca se induce por medio de CCR5, se puede efectuar para separar por exclusión un compuesto capaz de inhibir el enlace de RANTES a CCR5. Ya que tanto el VIH (X4) trópico de células T y SDF-1 se enlazan a CXCR4, se puede considerar una idea similar para separar por exclusión un compuesto.
[MÉTODOS DE PRUEBA] (1) Aislamiento del gen humano CCR5 Se preparó el ADNc de placenta humana usando un kit de amplificación de ADNc Marathón (Clontech) . Los cebadores de PCR hCCR5Xbal-Fl : 5 ' -AGCTAGTCTCGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3 ' (SEQ ID N0:1) y hCCR5Xbal-Rl : 5 ' -AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3 ' (SEQ ID NO: 2) se diseñaron con base en la secuencia de GenBank U54994. Al usar el ADNc de placenta humana como plantilla y al usar Ex Tag (Takara) , la reacción por PCR (2 minutos a 95°C? (30 segundos a 95°C, 45 segundos a 60°C, 1 minuto a 72°C) x 35 veces) se efectuó. El producto por PCR así amplificado se sometió a una electroforesis con gel de agarosa al 1%, purificada usando un kit de extracción de gel QIAguick (QUIAGEN) y luego digerido con una enzima de restricción .Xbal. Los fragmentos digeridos se ligaron a un -vector de expresión pEF-BOS-bsr usando un kit de ligamiento de ADN Ver. 2 (Takara) y se transformaron en Escherichia coli DH5a. Al preparar el plásmido resultante pEF-BOS-bsr/hCCR5 , se verificó su secuencia de ADN. (2) Cultivo de células de CHO CHO-dhfr(-) se cultivó usando F-12 de Ham (que contiene suero de bovino fetal (10%) penicilina (50 U/ml) y estreptomicina (50 mg/ml) ) . También, se cultivaron las células transducidas al agregar blasticidina (5 mg/ml) al medio anterior. (3) Transducción en la célula CHO El plásmido pEF-B0S~bsr/hCCR5 se transdu o en la célula CHO-dhfr(-) usando reactivo DMRIE-C (Gibco BRL) . Después de 48 horas, se reemplazó el medio con un medio que contiene 5 mg/ml de blasticidina para efectuar la selección, con lo cual se establece una célula de sobre- expresión estable. (4) Prueba de inhibición en el enlace de RA TES a CCR5 (actividad de RANTES al incremento transitorio inducido del ión Ca) . La célula CHO de sobreexpresión estable CCR5 humana asi establecida (célula CCR5/CHO) se suspendió en un medio de F-12 de Ham que contiene FBS (10%) y se dosifica en porciones de 3.0xl06 células/pozo en una placa de 96 pozos. Un día después de cultivar a 37°C, el sobrenadante de cultivo se descargó y el medio F-12 de Ham (que contiene Fura-2A (5 µ?) , Probenecid (2.5m ) y HEPES (20 mM; pH 7.4) se dosificó en porciones de 80 µ?/???? para efectuar 1 hora de incubación a 37°C bajo condición sombreada. Después de lavar 2 veces con Hanks/HEPES lx (20 mM; pH 7.4) en solución, se dosificó la misma solución en porciones de 100 µ?/pozos. Cada uno de los compuestos de prueba se agregó a la célula CCR5/CH0 así incorporada con Fura-2AM y 3 minutos después, un RA TES humano recombinante (PeproTach) diluido con solución lx Hanks/HEPES (20 m ; pH7.4) se agregó a ello hasta concentración final de 10 nM. El incremento transitorio en la concentración intracelular de Ca+ inducido por el RANTES humano, se midió usando un detector de Ca2+ para uso de 96 pozos (Hamamatsu Photonics) , y se calculó una relación de inhibición (%) del compuesto de prueba por la siguiente fórmula de cálculo. Relación de inhibición = (Ec - Ea) /Ec x 100 Ec: Valor medido del incremento transitorio de Ca2+ por RANTES Ea: Valor medido del incremento transitorio de Ca2+ por RANTES cuando se agrega un compuesto de prueba. Como resultado, los compuestos de la invención mostraron una relación de inhibición de 50% o más a 10 µ?. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2 mostró un valor IC50 de 0.027 µ?, y el compuesto del Ejemplo 3 un valor IC50 de 0.37 µ?. Un sistema de ensayo para encontrar un compuesto que tenga un efecto de inhibición de la adsorción en la cepa de VIH direccional CCR5, se describió en lo anterior, y es posible de hecho, encontrar un compuesto capaz de inhibir la actividad de CCR5 o un ligando del mismo usando este sistema. De la misma manera, es posible encontrar un compuesto capaz de inhibir la actividad de otro receptor de quimiocina o un ligando del mismo. Por ejemplo, un sistema para encontrar un compuesto capaz de inhibir la actividad de CCR2 o un ligando del mismo se puede construir. Ya que el CCR2 es un receptor del tipo de transmembrana siete acoplado con la proteína G similar al caso de CCR5 , se puede efectuar al medir el efecto de CCR2, por ejemplo, MCP-1 en el incremento transitorio del ión Ca inducido por medio de CCR2. (5) Prueba de inhibición en el enlace de MCP-1 a CCR2 (actividad de MCP-1 para inducir el incremento transitorio del ión Ca) . Una célula humana expresadora de CCR2 , por ejemplo una cepa de célula de monocito humano THP-1 (ATCC No. TIB-202) , se suspendió en un medio RPMI 1640 que contiene FBS (10%) , Fura-2AM (5 µ?) , Probenecid (2.5 mM) y HEPES (20 mM, pH 7.4) hasta una densidad de 5.0xlOe células/ml y se incubó a 37°C por 30 minutos bajo una condición sombreada. Esto se mezcló con 4 a 8 volúmenes de lx Hanks/HEPES (20 mM, pH 7.4) /Probenecid (2.5 mM) y además se incubó a 37°C por 30 minutos bajo condición sombreada. Después de lavar con una solución de lx Hanks/HEPES (20 mM, pH 7.4) /Probenecid (2.5 mM) , las células así lavadas se volvieron a suspender en la misma solución hasta una densidad de 2.0X106 células/ml y se dosificaron en porciones de 100 µ?/???? en una placa de 96 pozos. Cada una de las soluciones del compuesto de prueba se agregó a ello y 3 minutos después un MCP-1 (Pepro-Tach) recombinante humano diluido con lx Hanks/HEPES (20 mM, pH 7.4) /Probenecid (2.5 mM) se agregó al mismo a una concentración final de 30 nM. El incremento transitorio en la concentración intracelular de Ca2+ inducida por el MCP-1 humano se midió usando un detector de Ca2+ para uso de 96 pozos (Hamamatsu Photonics) , y una relación de inhibición (%) del compuesto de prueba se calculó por la siguiente fórmula de cálculo. Relación de inhibición = (Ec - Ea) /Ec x 100 Ec : valor medido del incremento transitorio de Ca2+ por MCP-1 Ea: valor medido del incremento transitorio de Ca2+ por MCP-1 cuando se agregó un compuesto de prueba.
TOXICIDAD La toxicidad de los compuestos de la presente invención es muy baja y por lo tanto los compuestos pueden considerarse seguros para uso farmacéutico.
Aplicación Industrial APLICACIONES A FARMACEUTICOS Los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) regulan el efecto del receptor de quimiocina/quimiocina en animales, incluyendo el humano, especialmente el humano, de manera que se usan para la prevención y/o tratamiento de varias enfermedades inflamatorias, asma, dermatitis atópica, urticaria, enfermedades alérgicas (aspergilosis broncopulmonar alérgica o gastroenteritis eosinofílica alérgica) , nefritis, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide, psoriasis, rinitis, conjuntivitis, trastorno de reperfusión isquémico, esclerosis múltiple, colitis ulcerante, síndrome de tensión respiratorio agudo, choque citotóxico, diabetes, enfermedad autoinmune, rechazo al transplante, inmunodepresión, metástasis del cáncer o síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Para el propósito anterior descrito, los compuestos de la fórmula (I) , las sales no tóxicas del mismo, sales de adición acidas o hidratos del mismo, pueden administrarse normalmente de manera sistémica o local, usualmente por administración oral o parenteral . Las dosis a administrarse se determinan dependiendo de, por ejemplo, la edad, peso corporal, síntoma, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, y la duración del tratamiento. En el adulto humano, la dosis por persona generalmente son desde 1 mg hasta 1000 mg, por administración oral, hasta varias veces al día, y desde 1 mg hasta 100 mg, por administración parenteral (preferiblemente administración intravenosa) , hasta varias veces al día, o administración continua desde 1 hasta 24 horas por día desde la vena. Como se menciona arriba, la dosis a usarse depende de varias condiciones. Por lo tanto, hay casos en los cuales pueden usarse dosis inferiores o superiores a los rangos especificados . Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por ejemplo, en forma de un sólido para administración oral, formas líquidas para administración oral, inyecciones, linimentos o supositorios para administración parenteral . Las formas sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, pildoras, cápsulas, polvos dispersables , y gránulos. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas suaves . En tales formas sólidas, uno o más de los compuestos activos pueden mezclarse con vehículos (tales como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón), aglutinantes (tales como hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona o aluminato metasilicato de magnesio) , desintegrantes (tal como glicolato de celulosa de calcio) , lubricantes (tal como estearato de magnesio) , agentes estabilizantes, y adyuvantes de solución (tal como ácido glutámico o ácido aspártico) y preparados de conformidad con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal . Las formas sólidas pueden, si se desea, recubrirse con agente de recubrimiento (tales como azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa, o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa) , o pueden recubrirse con dos o más películas. Y además, el recubrimiento puede incluir confinamiento dentro de cápsulas de materiales que se pueden absorber tales como gelatina. Las formas líquidas para administración oral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones farmacéuticamente aceptable, jarabes y elíxires. En tales formas, pueden disolverse, suspenderse o emulsificarse uno o más de los compuestos activos en diluyentes comúnmente usados en el arte (tales como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos) . Junto con tales formas líquidas, también pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsificantes , agentes endulzantes, agentes saborizantes, aroma, agentes de conservación o amoriguantes . Las inyecciones para administración parenteral incluyen suspensiones, emulsiones acuosas estériles y formas sólidas, que se disuelven o suspenden en solventes para inyección inmediatamente antes de usarse. En inyecciones, uno o más de los compuestos activos pueden disolverse, suspenderse o emulsificarse en solventes. Los solventes pueden incluir agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, aceite vegetal, propilen glicol, polietilen glicol, alcohol, por ejemplo, etanol, o una mezcla de los mismos. Las inyecciones pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes estabilizantes, adyuvantes de solución (tales como ácido glutámico, ácido aspártico o P0LYS0RBATE80 (marca comercial registrada) ) , agentes de suspensión, agentes emulsificantes, agentes sedantes, agentes amortiguantes y conservadores. Pueden esterilizarse en una etapa final, o pueden prepararse y compensarse de conformidad con métodos estériles . También pueden manufacturarse en la forma de formas sólidas estériles tales como productos secados por congelado, que pueden disolverse en agua estéril o algunos otros diluyentes estériles para inyección inmediata antes de usarse. Otras formas para administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, pomadas y linimentos endérmicos, inhalaciones, rocíos, supositorios y pesarios para administración vaginal que comprenden uno o más de los compuestos activos y pueden prepararse por métodos conocidos per se. Los rocíos pueden comprenden substancias adicionales diferentes a diluyentes, tales como agentes estabilizantes, tales como sulfato de sodio, substancias amortiguadoras isotónicas, tales como cloruro de sodio, citrato de sodio, o ácido cítrico. Para la preparación de tales rocíos, pueden usarse, por ejemplo, el método descrito en la Patente de Estados Unidos No. 2,868,691 ó 3,095,355. El compuesto de la presente invención de la fórmula (I) , una sal de amonio cuaternario del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo, puede usarse junto con al menos un miembro de otros agentes de prevención y/o tratamiento para la infección por VIH (particularmente un agente para la prevención y/o un agente para el tratamiento del SIDA) . En este caso, el fármaco como tal puede mezclarse con un excipiente, aglutinante, agente desintegrante, lubricante, estabilizante, solubilizante, diluyente farmacológicamente aceptable, etc, ya sea de manera separada o simultáneamente para hacerlo en una preparación farmacéutica y que puede administrarse ya sea oralmente o parenteralmente como una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de la infección por VIH. El compuesto de la fórmula (I) , una sal de amonio cuaternario del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo tiene una actividad inhibidora de la infección para el VIH-1 que adquiere resistencia a otro agente para la prevención y/o tratamiento de la infección por VIH (particularmente, un agente para la prevención y/o un agente para el tratamiento del SIDA) . Por lo tanto, también es capaz de usarse para pacientes infectados con VIH a los cuales otro agente para la prevención y/o tratamiento de la infección por VIH no es muy efectivo. En este caso, no obstante que el compuesto de la presente invención puede usarse solo, también es posible usarse junto con un agente para la prevención y/o tratamiento de la infección por VIH donde la cepa de VIH-1 que infecta adquiere resistencia o con otros fármacos . La presente invención cubre el caso donde el compuesto de la fórmula (I) , una sal de amonio cuaternario del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo se combina con un fármaco que no inhibe la infección por VIH, por lo cual la prevención y/o tratamiento efectuado para la infección por VIH se aumenta en comparación con una preparación sencilla. Los ejemplos de otro agente para la prevención y/o tratamiento de la infección por VIH usado en combinación con el compuesto de la presente invención de la fórmula (I) , una sal de amonio cuaternario del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo son el inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de proteasa, antagonista de quimiocina (tal como antagonista CCR2 , antagonista CCR3, antagonista CCR4, antagonista CCR5 y antagonista CXCR4) , inhibidor de la fusión, anticuerpo para el antígeno de superficie del VIH-1 y vacuna del VIH-1 etc. Los inhibidores de la transcriptasa inversa son concretamente (1) inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósido/nucleótido : zidovudina (nombre comercial: Retrovir) , didanosina (nombre comercial : Videx) , zalcitabina (nombre comercial: HIVID) , estavudina (nombre comercial: Zerit) , lamivudina (nombre ¦ comercial: Epivir) , abacavir (nombre comercial: Ziagen) , adefovir, adefovir dipivoxil, emtricitabina (nombre comercial: Coviracil) o PMPA (nombre comercial: Tenofovir) etc, y (2) inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleósido: nevirapina (nombre comercial: Viramune) , delavirdina (nombre comercial: Rescriptor) , efavirenz (nombre comercial: Sustiva, Stocklin) o capravirina (AG1549) etc. Los inhibidores de la proteasa son concretamente indinavir (nombre comercial : Crixi an) , ritonavir (nombre comercial: Norvir) , nelfinavir (nombre comercial: Viracept) , saquinavir (nombre comercial: Invirase, Fortovase) , amprenavir (nombre comercial: Agenorase) , lopinavir (nombre comercial: Kaletra) o tipranavir etc. Como antagonistas de quimiocina, se incluyen el ligando interno del receptor de quimiocina, su derivado, compuesto molecular inferior no de péptido o anticuerpo del receptor de quimiocina . Los ejemplos de ligando interno del receptor de quimiocina son concretamente, ???-?a, ???-?ß, RANTES, SDF-la, SDF-?ß, CP-1, MCP-2, CP-4, Eotaxin y MDC etc. Los derivados del ligando interno son concretamente, AOP-RANTES, Met-SDF-loc, Met- SDF-?ß etc. Los anticuerpos del receptor de quimiocina son concretamente, Pro-140 etc. Los antagonistas de CCR2 son concretamente escritos en la especificación de WO99/07351, WO99/40913, WO00/46195, OOO/46196, WOOO/46197, WOOO/46198, WO00/46199, WO00/69432 o WO00/69815 o en Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) etc . Los antagonistas de CCR3 son concretamente escritos en la especificación de DE19837386, W099/55324, WO99/55330, WO00/04003, O00/27800, WO00/27835, WO00/27843, O00/29377, O00/31032, WO00/31033, WO00/34278, WO00/35449, WO00/35451, WO00/35452, WO00/35453, WOOO/35454, WO00/35876, WO00/35877, O00/41685, WO00/51607, WO00/51608, WO00/51609, WO00/51610, O00/53172, WO00/53600, O00/58305, WO00/59497, WO00/59498, WO00/59502, WO00/59503, WO00/62814, WO00/73327 o WOOl/09088 etc . Los antagonistas de CCR5 son concretamente escritos en la especificación de W099/17773, O99/32100, WO00/06085, WO00/0614S, WO00/10965, WO00/06153, WO00/21916, WO00/37455, EP1013276, O00/38680, WO00/39125, WO00/40239, WO00/42045, O00/53175, WO00/42852, WO00/66551, WO00/66558, WO00/66559, WO00/66141, O00/68203, JP2000309598 , WO00/51607, O00/51608, O00/51609, WOOO/51610, WO00/56729, OOO/59497, WO00/59498, WO00/59502, WO00/59503, WO00/76933, O98/25605 o O99/04794, W099/38514 o en Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) etc . Los antagonistas de CXCR4 son concretamente AMD-3100, T-22, RH-1120 o los compuestos escritos en la especificación de WOOO/66112 etc.
Los inhibidores de la fusión son concretamente, T-20 (Pentafuside) y T-1249 etc. Los ejemplos de agentes para la terapia de combinación escritos arriba se pretende que ilustren la presente invención, pero no la limiten. Los ejemplos típicos del nivel de dosis usual en ensayos clínicos de los inhibidores de la transcriptasa inversa o inhibidores de la proteasa escritos a continuación, se pretenden para ilustrar la presente invención, pero no para limitarla. Zidovudina: 100 mg cápsula, 200 mg por dosis, 3 veces al día; 300 mg tableta, 300 mg por dosis, dos veces al día; didanosina: 25-200 mg tableta, 125-200 mg por dosis, dos veces al día; zalcitabina: 0.375-0.75 mg tableta, 0.75 mg por dosis, 3 veces al día; estavudina: 15-40 mg cápsula, 30-40 mg por dosis, dos veces al día; lamivudina: 150 mg tableta, 150 mg por dosis, dos veces al día; abacavir: 300 mg tableta, 300 mg por dosis, dos veces al día; nevirapina: 200 mg tableta, 200 mg por dosis, una vez al día durante 14 días y luego dos veces al día; delavirdina: 100 mg tableta, 400 mg por dosis, 3 veces al día ; efavirenz: 50-200 mg cápsula, 600 mg por dosis, una vez al día; indinavir: 200-400 mg cápsula, 800 mg por dosis, 3 veces al día; ritonavir: 100 mg cápsula, 600 mg por dosis, dos veces al día; nelfinavir: 250 mg tableta, 750 mg por dosis, 3 veces al día; saquinavir: 200 mg cápsula, 100 o 200 mg por dosis, 3 veces al día; amprenavir: 50-150 mg tableta, 100 ó 200 mg por dosis, dos veces al día. Los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos se pretenden para ilustrar la presente invención, pero no para limitarla . En las separaciones cromatográficas y CCD, los solventes entre paréntesis muestran los solventes eluidos y desarrollados y las relaciones de los solventes usados son por volumen. Los solventes entre paréntesis en la RMN muestran los solventes usados para la medición.
Ejemplo de referencia 1 (2R,3R) -2- (t-butoxicarbonilaraino) -3 -hidroxi-4-metil-N-butil-N- [4-bencilaminocarbonil-l-bencilpiperidin-4-il] pentanamida A una solución de ácido (2R, 3R) -2 - (t-butoxicarbonilamino) -3-hidroxi-4-metilpentanoico (10.5 g) en metanol (340 mi) se le agregó n-butilamina (4.2 mi), N-bencil-4-piperidona (7.9ml) y bencilisonitrilo (5.2mT). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 55°C. La mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo ¡metanol = 100:1 - 75:1 — 50:1) para dar el compuesto del título (19.8 g) que tiene los siguientes datos físicos . CCD:Rf 0.49 (cloroformo :metanol = 10:1); R (CD3OD) : d 7.38-7.15 (m, 10H) , 4.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 4.23 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.70-3.30 (m, 3H) , 3.50 (s, 2H) , 2.79-2.30 (m, 6H) , 2.08-1.88 (m, 2H) , 1.88-1.70 (m, 3H) , 1.50-1.28 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) , 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 2 (2R,3R) -2-amino-3-hidroxi-4-metil-N-butil-N- [4-bencilaminocarbonil-l-bencil-piperidin-4-il] pentanamida A una solución del compuesto (19.8 g) preparada en el Ejemplo de referencia 1 en di clorómetaño (65 mi) se le agregó ácido trifluoroacét ico (50 mi) bajo un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó por 1 hr a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó diclorometano , neutralizó con solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo. El extracto se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del titulo que tiene los siguientes datos físicos. El residuo obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. CCD:Rf 0.38 ( cloroformo : metanol = 10:1) .
Ej emplo 1 (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-propil) -9-bencil-1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 2 en tolueno (200ml) se le agregó ácido acético (15ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo :metanol = 25:1) para dar el compuesto del título (12.9g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.49 (cloroformo rmetanol = 10:1); RM (CD30D) : d 7.36-7.22 (m, 5H) , 4.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 3.60 (s, 2H) , 3.47 (m, 1H) , 3.38-3.25 (m, 2H) , 2.96 (m, 1H) , 2.87-2.73 (m, 3H) , 2.25-1.94 (m, 4H) , 1.82 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.53-1.27 (m, 3H) , 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 3 (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Bajo una atmósfera de argón, a una solución del compuesto (12.67g) preparado en el Ejemplo 1 en metanol (160ml) , se le agregó hidróxido de paladio al 20% en carbono (1.3g). Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró con Celite (nombre comercial) y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo :hexano = 3 : 1 ?· cloroformo :metanol = 100:1 ? 50:1 ? 30 : 1 ? 20 : 1 ? 10 : 1) . El compuesto obtenido se le agregó solución de cloruro ácido 4N/acetato de etilo y se concentró para dar el compuesto del título (8.6g) que tiene los siguientes datos físicos . CCD-.Rf 0.16 (cloroformo -.metanol : ácido acético = 20:4:1); RMM (CD30D) : d 4.15 (d, J=2.1Hz, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.42-3.31 (m, 2H) , 3.21 (m, 1H) , 3.21 (dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H) , 2.48-2.32 (m, 2H) , 2.23 (m, 1H) , 2.14-1.96 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.55-1.33 (m, 3H) , 1.02-0.92 (m, 9H) ; Rotación óptica: [ ] D +13.9 (c 1.00, metanol, 28°C) .
Ejemplo de referencia 3 (1) -3 (9) Por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 1 —> Ejemplo de referencia 2 ?¦ Ejemplo 1 —> Ejemplo de referencia 3 usando los correspondientes derivados de aminoácido respectivamente en lugar del ácido (2R,3R)-2- (t-butoxicarbonilamino) -3-hidroxi-4-metilpentanoico, usando los correspondientes derivados de amina respectivamente en lugar de n-butilamina, se obtienen los siguientes compuestos.
Ejemplo de referencia 3(1) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.18 (cloroformo :metanol = 4:1); RM (CD3OD) : d 4.02 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz , 1H) , 3.82-3.70 (m 2H) , 3.39 (m, 4H) , 2.34-2.09 (m, 4H) , 1.88-1.50 (m, 5H) , 1.3' (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H) 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; Rotación óptica: [cc]D -38.8 (c 1.04, metanol, Ejemplo de referencia 3(2) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.08 (cloroformo :metanol : ácido acético = 90:10:1); RN (CD30D) : d 4.05 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.84-3.68 (m, 2H) , 3.46-3.34 (m, 4H) , 2.40-2.04 (m, 4H) , 1.83-1.46 (m, 10H) , 1.39 (sexteto, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.05-0.86 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; Rotación óptica: [a]D -37.5 (c 1.04, metanol, 18°C) .
Ejemplo de referencia 3(3) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.32 (butanol : cido acético:agua = 4:2:1); RMN (CD30D) : d 4.16 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.37 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.22-3.13 (m, 2H) , 2.46-1.93 (m, 6H) , 1.80-1.64 (m, 5H) , 1.48-1.15 (ra, 6H) , 1.02-0.87 (m, 5H) ; Rotación óptica: [a] D +1.22 (c 1.04, metanol, 26°C) .
Ejemplo de referencia 3(4) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il) metil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano clorohidrato CCD:Rf 0.05 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 4.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.01-3.91 (m, 3H) , 3.70 (m, 1H) , 3.59-3.32 (m, 6H) , 3.20 (ra, 1H) , 2.47-2.19 (m, 3H) , 2.11-1.69 (m, 5H) , 1.47-1.17 (m, 5H) , 0.70 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 3(5) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclopentil) -1 , 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.04 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) : d 4.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.95 (m, 1H) , (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.40-3.34 (m, 3H) , 3.21 (m, 1H) , 2 2.19 (m, 4H) , 2.08 (m, 1H) , 1.92-1.83 (m, 2H) , 1.70-1.50 6H) , 1.45-1.26 (m, 5H) , 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 3(6) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.15 (cloroformo :metanol : ácido acético = 20:4:1); RMN (CD3OD) : d 4.15 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 3.96 (ra, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.56-3.25 (m, 3H) , 3.20 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.51-1.95 (m, 5H) , 1.75 (m, 1H) , 1.49 (m, 1H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 3(7) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.16 (cloroformo :metanol : ácido acético = 20:4:1); RMN (CD3OD) : d 4.16 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.41-3.24 (m, 4H) , 3.12 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 2.33 (m, 1H) , 2.19 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) ,' 2.03-1.89 (m, 2H) , 1.84-1.62 (m, 4H) , 1.50 (m, 1H) , 1.40-1.10 (m, 3H) , 1.05-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; Rotación óptica: [a] D -2.92 (c 1.06, metanol, 25°C) .
Ejemplo de referencia 3(8) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1S) -l-hidroxi-2-metilpropil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.16 (cloroformo :metanol : ácido acético = 20:4:1); R (CD30D) : d 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.42-3.31 (m, 2H) , 3.21 (m, 1H) , 3.21 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.48-2.32 (m, 2H) , 2.23 (m, 1H) , 2.14-1.96 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.55-1.33 (m, 3H) , 1.02-0.92 (m, 9H) ; Rotación óptica: [ ]D -13.8 (c 1.00, metanol, 28°C) .
Ejemplo de referencia 3(9) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1S) -1-hidroxi-l-ciclohexil) triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.17 (cloroformo : metanol : ácido acético = 20:4:1); RMN (CD3OD) : 8 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.42-3.25 (m, 3H) , 3.17 (m, 1H) , 2.49-2.38 (m, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 2.14-1.90 (m, 3H) , 1.84-1.61 (m, 5H) , 1.55-1.13 (m, 6H) , 1.04-0.81 (m, 2E) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; Rotación óptica: [a]D -1.29 (c 1.09, metanol, 26°C) .
Ej emplo 2 (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil ) -9- (6-feniloxipiridin-3 -ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3 (120mg) en dimetilformamida (lml) , se le agregó ácido acético (59µ1) . La mezcla de reacción se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (146mg) y 3 - formil - 6- feni loxipiridina (89mg) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se le agregó metanol y se concentró. El. residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo -» cloroformo :metanol = 25:1) y el compuesto obtenido se convirtió a la sal de clorohidrato usando un método convencional para dar el compuesto del título (118mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.48 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H) , 7.49-7.40 (m, 2H) , 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.07-3.93 (m, 1H) , 3.82-3.67 (m, 1H) , 3.58-3.40 (m, 3H) , 3.30-3.15 (m, 1H) , 3.19 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.60-2.28 (m, 3H) , 2.18-2.05 (m, 1H) , 2.05-1.90 (m, 1H) , 1.80-1.55 (m, 1H) , 1.50-1.25 (m, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; Rotación óptica: [ ] D +10.8° (c 1.05, metanol, 24°C) ; Condiciones CLAR columna : CHIRALCEL OJ-R, 0.46x15cm, DAICEL, OJR0CD-JB026 : relación de flujo : 0.7ml/min; solvente Solución A: 0.1 solución acuosa de fosfato biácido de potasio, solución B: acetonitrilo (A:B = 76:24); UV: 225 nm; tiempo de retención: 11.53 min.
Ejemplo 2 (1) -2 (59) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 2 usando los correspondientes derivados de aldehido en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, se obtienen los siguientes compuestos.
Ej emplo 2(1) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-(4-metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] ndecano · clorohidrato CCD:Rf 0.36 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00-6.96 (m, 6H) , 4.27 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.94-3.69 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.60-3.05 (m, 5H) , 2.50-1.95 (m, 5H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.30 (m, 3H) , 1.00-0.93 (m, 9H) .
Ejemplo 2(2) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-(3 -metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.41 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 6.61-6.57 (m, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.14 (d J = 2.1 Hz, 1H) , 3.99-3.73 (m, 2H) , 3.77 (s, 3?) , 3.60-3.10 (m, 5?) , 2.55-1.95 (m, 5?) , 1.70 (t?, 1?) , 1.50-1.30 (m, 3H) , 1.00-0.93 (m, 9H) .
Ejemplo 2(3) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-(4-fluorofeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano • clorohid ato CCD:Rf 0.33 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD30D) : d 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17-7.03 (m, 6H) , 4.30 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.97-3.71 (m, 2H) , 3.60-3.10 (m, 5H) , 2.55-1.95 (m, 5H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.30 (m, 3H) , 1.00-0.93 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (4) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4-(4-clorofeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.31 (acetato de etilo :metanol = 10:1) ; RMN (CD3OD) : d 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.98-3.72 (m, 2H) , 3.60-3.10 (m, 5H), 2.55-2.00 (m, 5H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.30 (m, 3H) , 1.00-0.93 (m, 9H) .
Ejemplo 2(5) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (fenilcarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5]undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.57 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.83-7.72 (m, 4H) , 7.67 (m, 1H) , 7.59-7.48 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.59-3.37 (m, 3H) , 3.20 (m, 1H) , 3.19 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.60-2.28 3H) , 2.14 (m, 1H) , 2.00 (ra, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.52-1.23 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(6) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(1-fenil-l-hidroximetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.32 (cloroformo rmetanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.62-7.40 (m, 4H), 7.40-7.18 (m, 5H) , 5.81 (s, 1H), 4.32 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.55-3.38 (m, 3H) , 3.13 (m, 1H) , 3.19 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.52-2.33 (m, 2H) , 2.24 (m, 1H) , 2.09 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) , 1.67 (m, 1H) , 1.50-1.25 (m, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(7) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · cloro idrato CCD:Rf 0.47 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.85-3.35 (m, 12H) , 3.23 (m, 1H) , 3.19 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H) , 2.55- 2.41 (m, 2H) , 2.32 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.68 (m, 1H) , 1.50-1.25 (m, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J - 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(8) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (6-metilpiridin-3-iloxi) fenilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.19 (acetato de etilo rmetanol = 10:1); R (CD30D) : d 8.58 (d, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H) , 8.17 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.60-3.42 (m, 3H) , 3.30-3.16 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.64-2.32 (m, 3H) , 2.18-1.94 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.48-1.26 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz,-3H).
Ejemplo 2(9) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (piridin-l-oxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · cloro idrato CCD:Rf 0.54 (cloroformo : metanol = 5:1); RM (CD3OD) : d 8.56 (m, 1H) , 8.45 (m, 1H) , 7.81-7.68 (m, 2H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.58-3.42 (m, 3H) , 3.28-3.16 (m, 2H) , 2.64-2.26 (m, 3H) , 2.20-1.92 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.52-1.28 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Ejemplo 2 (10) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4-(4-hidroxipiperidin-l-ilmetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.69 (cloroformo ¡metanol : 28% solución acuosa de amoniaco = 100:10:1); RMN (CD3OD) : d 7.75 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.14-3.94 (m, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 3.58-3.40 (m, 4H) , 3.30-3.00 (m, 4H) , 2.68-2.36 (ra, 3H) , 2.20-1.58 (m, 8H) , 1.50-1.26 (m, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (11) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.65 (cloroformo ¡metanol = 5:1); RM (CD30D) : d 4.32 (m, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.60-3.42 (m, 3H) , 3.36-3.16 (m, 2H) , 2.64-2.42 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.18-1.22 (m, 16H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (12) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(1, 3, 5-trimetilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD: f 0.50 (cloroformo :metano1 = 5:1); RMN (CD3OD) : d 4.27 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (ra, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 3.60-3.44 (m, 3H) , 3.28-3.16 (m, 2H) , 2.64-2.32 (m, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.18-1.92 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.48-1.26 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (13) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-aminosulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.50 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) : d 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.58-3.38 (m, 3H) , 3.28-3.18 (m, 2H) , 2.56-1.92 (m, 5H) , 1.70 (m, 1H) , 1.54-1.28 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (14) (3 ) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (4-metiltiofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.45 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.58-3.40 (m, 3H) , 3.28- 3.10 (m, 2H) , 2.52-1.92 (m, 5H) , 2.47 (s, 3H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.28 (m, 3H) , 1.02-0.86 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (15) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-(4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.24-7.18 (m, 4H) , 4.39 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.60-3.46 (m, 3H) , 3.28-3.10 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.54- 1.94 (m, 5H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.30 (m, 3H) , 1.02-0.86 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (16) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-cianofeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.36 ( cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.60-3.40 (m, 3H) , 3.28- 3.14 (m, 2H) , 2.54-2.26 (m, 3H) , 2.20-1.90 (m, 2H) , 1.66 (ra, 1H) , 1.50-1.28 (m, 3H) , 1.02-0.84 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (17) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (feniltio) fenilmetil) -1,4, 9-tríazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RM (CD3OD) : d 7.50-7.34 (m, 7H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.56-3.36 (m, 3H) , 3.24-3.08 (m, 2H) , 2.50-2.18 (m, 3H) , 2.18-1.94 (m, 2H) , 1.68 (m , 1H) , 1.50-1.28 (m, 3H) , 1.10-0.88 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (18) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(3 , 5-dimetil-l- (4-hidroxifenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.70 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) :d 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (ra, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.64-3.48 (m, 3H) , 3.38-3.18 (m, 2H) , 2.70-2.30 (m, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.20-1.94 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.50-1.26 (m, 3H) , 1.02-0.84 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (19) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilsulfonilaminofenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.72 ( cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.62-3.48 (m, 3H) , 3.38-3.18 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.68-2.36 (m, 3?) , 2.41 (s, 3?) , 2.39 (s, 3?) , 2.20-1.96 (m, 2?) , 1.68 (m, 1?) , 1.50-1.30 (m, 3H) , 1.02-0.88 (m, 9H) .
Ejemplo 2(20) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(3,5-dimetil-l- (4- (2- (?,?-dimetilamino) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato CCD:Rf 0.12 (cloroformo :metanol = 5:1); RM (CD3OD) :d 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.62-3.48 (m, 3H) , 3.40-3.18 (m, 6H) , 2.95 (s, 6H) , 2.64 (m, 1H) , 2.49 (s, 3 H) , 2.42-2.36 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.18-1.96 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.50-1.32 (m, 3H) , 1.08-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (21) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-l-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2cloro idrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RM (CD30D) :d 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.62-3.48 (m, 3H) , 3.40-3.18 (m, 6H) , 2.66 (m, 1H) , 2.54-2.38 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.20-1.94 (m, 2H) , 1.82-1.62 (m, 5H) , 1.50-1.30 (m, 3H) , 1.02-0.88 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (22) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-(6-metilpiridin-l-oxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.26 (cloroformo .-metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 8.58 (m, 1H) , 7.81-7.71 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.62-3.40 (m, 3H) , 3.30-3.16 (m, 2H) , 2.66-2.38 (m, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.18-1.94 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.28 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
E emplo 2 (23) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-(4-hidroxifeniloxi) fenilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.48 (acetato de etilo :metanol = 10:1) ; R (CD3OD) :d 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.98 (ra, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.53-3.42 (m, 3H) , 3.23- 3.11 (m, 2H) , 2.50-1.97 (m, 6H) , 1.70 (m, 1H) , 1.39-1.30 (m, 3H) , 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (24) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (6- (4 -metoxifeniloxi) piridin-3-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.42 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.41 (m, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 7.13-6.99 (m, 5H) 4.40 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.8: (s, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 3.53-3.45 (m, 3H) , 3.24 (m, 1H) , 3.1: (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H) , 2. 59-2.39 (m, 3H) , 2.15-1.95 (m 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.40-1.31 (m, 3H) , 0.98 (d, J = 6.5 Hz 3H) , 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (25) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(3 , 5-dimetil-l- (4- (metilaminosulfonil ) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.29 (acetato de etilo :metanol = 4:1) ; RMM (CD3OD) :d 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.64-3.50 .(m, 3H) , 3.29-3.19 (m, 2H) , 2.59-2.35 (m, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.41-1.35 (m, 3H) , 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (26) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3, 5-dimetil-l- (4- (N-metil-N- (2- hidroxietil) aminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.21 (acetato de etilo :metanol = 4:1); RM (CD3OD) :d 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.61-3.51 (m, 3H) , 3.23-3.17 (m, 4H) , 2.87 (s, 3H) , 2.58-2.44 (m, 3H),2.48 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.41-1.35 (ra, 3H) , 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H) Ejemplo 2 (27) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(3 , 5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.20 (acetato de etilo :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) :d 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.63-3.51 (m, 3H) , 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.34-3.29 (m, 1H) , 3.20 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H) , 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.59-2.43 (ra, 3H),2.47 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.41-1.35 (m, 3H) , 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.5 H z, 3 H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (28) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(3, 5-dimetil-l- (4- (N, N-dimetilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.35 (acetato de etilo :metanol = 2:1); RMN (CD3OD) :d 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.61-3.49 (ra, 3H) , 3.34-3.29 (m, 1H) , 3.20 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H) , 3.13 ( s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.55-2.34 (m, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.18 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.73 (m, 1H) , 1.41-1.34 (m, 3H) , 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7 .0 Hz , 3H) .
Ejemplo 2 (29) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(3 , 5-dimetil-l- (4- (2- (morfolin-4-il) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 3cloro idrato CCD:Rf 0.33 (acetato de etilo :metanol = 2:1); RMN (CD3OD) :d 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.10-4.01 (m, 3H) , 3.88-3.76 (m, 3H) , 3.61-3.53 (m, 5H) , 3.37-3.19 (m, 8H) , 2.59-2.37 (m, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.40-1.35 (m, 3H) , 0.99 (d; J = 6.5 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (30) (3 ) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9 (3, 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil) pirazol-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.41 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.66-3.46 (m, 7H) , 3.25 (m, 1H) , 3.21 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.65-2.35 (m, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.16 (m, 1H) , 2.09-1.87 (m, 5H) , 1.70 (m, 1H) , 1.53-1.30 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (31) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-(4-metilsulfinilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.39 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN ( CD3OD) : d 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H), 4.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.58-3.42 (m, 3H) , 3.25-3.14 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.55-2.38 (m, 2H) , 2.29 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.27 (m, 3H) , 1.04-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (32) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dimetilaminosulfonil ) fenil)pirazol-4- ilmetil ) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.31 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.64-3.46 (m, 3H) , 3.29-3.14 (m, 2H) , 2.73 (s, 6H) , 2.59-2.44 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.51-1.26 (m, 3H) , 1.05-0.89 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (33) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3, 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4-ilsulfonil) fenil ) pirazol-4 -ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.25 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.74-3.68 .(m, 4H) , 3.64-3.48 (m, 3H) , 3.28-3.14 (m, 2H) , 3.05-2.98 (m, 4H) , 2.59-2.44 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.52-1.30 (m, 3H) , 1.05-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (34) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-aminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.22 (cloroformo:metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.60-3.38 (m, 3H) , 3.28-3.10 (m, 2H) , 2.60-2.26 (m, 3H) , 2.20-1.88 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.54-1.22 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (35) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4-(4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.24 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.56-3.42 (m, 3H) , 3.26-3.18 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.60-2.28 (m, 3H) , 2.18-1.94 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.30 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (t , J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (36) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(3 , 5-dimetil-l- (4-metilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato- CCD:Rf 0.46 (cloroformo : metanol = 10:1) ; RM (CD3OD) :d 7.41 (s, 4H) , 4.34 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.65-3.50 (m, 3H) , 3.34 (m, 1H) , 3.21 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.55-2.42 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.14 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.69 (m, 1H) , 1.52-1.30 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (37) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1 -hidroxi-2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N, -dietilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.35 (cloroformo :metanol = 9:1); RM (CD3OD) :d 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H), 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.63-3.48 ,(m, 3H) , 3.32-3.17 (m, 2H) , 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 4H) , 2.54-2.13 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.02 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.52-1.33 (m, 3H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (38) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3, 5-dimetil-l- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato CCD:Rf 0.22 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.11-3.94 (m, 3H) , 3.80 (m, 1H) , 3.65-3.48 (m, 5H) , 3.34-3.18 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.86-2.70 (m, 2H) , 2.68-2.36 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50- L 1.27 (m, 3H) , 1.05-0.90 (m, 9H) Ejemplo 2 (39) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (5-cloro-3-metil-l-f enilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.53 (cloroformo :metanol = 10:1) ; RMN ( CD3OD) : d 7.63-7.48 (m, 5H) , 4.33 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.66-3.45 (m, 3H) , 3.29-3.16 (m, 2H) , 2.62-2.32 (m, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.17 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H ) , 1.52-1.11 (m, 3H) , 1.05-0.88 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (40) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hi droxi - 2 -metilpropil ) - 9 - ( 3 , 5 -dimet il - 1- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil)pirazol-4- ilmet il ) -1,4,9-triazaspiro [5.5 ] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.39 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.66-7.57 (m, 4H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.88-3.39 (m, 12H) , 3.25 (m, 1H) , 3.20 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.65-2.27 (m, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.17 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.54-1.27 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
E emplo 2 (41) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l- idroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.42 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) : d 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) 3.80 (m, 1H) , 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.64-3.48 (m, 3H) , 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.30-3.16 (m, 2H) , 2.64-2.34 (m, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.22-1.92 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.52-1.26 (ra, 3H) , 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (42) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-(4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminocarbon.il) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.19 (cloroformo :metanol = 5:1); R N (CD3OD) :d 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.18-7.08 (m, 4H) , 4.36 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.80-3.70 (ra, 3H) , 3.54-3.42 (m, 3H) , 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.26-3. 18 (m, 2H) , 2.98 (s, 6H) , 2.60-2.30 (m, 3H) , 2.18-1.96 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.50-1.30 (m, 3H) , 1.00-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (43) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-(piridin-3-iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.31 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.74 (m, 1H) , 8.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.60-3.44 (m, 3H) , 3.30-3.16 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.50-2.40 (m, 2H) , 2.26-1.86 (m, 2H) , 1.66 (m, 1H) , 1.50-1.30 (m, 3H) , 1.02-0.88 (m, 9H) . Ejemplo 2 (44) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4-(4 -carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.42 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) :5 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.60-3.44 (m, 3H) , 3.24- 3.08 (m, 2H) , 2.56-1.92 (m, 5H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.26 (m, 3H) , 1.08-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (45) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- ( -metilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo imetanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.58-3.36 (m, 3H) , 3.26- 3.08 (m, 2H) , 2.52-1.82 (m, 5H) , 2.33 (s, 3H) , 1.68 (m, 1H) , 1.50-1.28 (m, 3H) , 1.02-0.86 (m, 9H) .
Ej emplo 2 (46) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-metilpropil) -9- (3 , 5 - dimetil - 1 - (2,4-difluorofenil )pirazol-4- ilmetil ) -1,4,9-triazaspiro [5.5 ] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.63 (cloroformo rmetanol = 5:1); RMN ( CD3OD) : d 7.56 (m, 1H) , 7.33-7.16 (m, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.62-3.44 (m, 3H) , 3.28-3.16 (m, 2H) , 2.62-1.84 (m, 5H) , 2.39 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.72 (m, 1H) , 1.54-1.28 (m, 3H) , 1.01 (d, J = 6.6 Hz , 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (47) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi -2 -metilpropil) -9- (3,5-dimetil-l- (piridin-2-il)pirazol-4 - ilmetil ) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.28 (cloroformo rmetanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.52 (m, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.64-3.46 (m, 3H) , 3.26-3.12 (m, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.58-2.24 (m, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.18 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.54-1.26 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (48) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminocarbonilfenil)pirazol-4-ilmetil) -l,4,9-triazaspiro[5.5]undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.18 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.99 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.64-3.49 (m, 3H) , 3.30-3.17 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.59 (m, 1H) , 2.51-2.36 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.52-1.27 (m, 3H) , 1.05-0.91 (m, 9H) .
Ejemplo 2 (49) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4-ciclohexiloxifenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.44 (cloroformo :metanol = 10:1); R (CD3OD) :d 7.44 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.38 (m, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.58-3.36 (m, 3H) , 3.26-3.08 (m, 2H) , 2.54-1.26 (m, 19H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2(50) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4-(3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf O .33 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.64 (m, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.04-3.86 (m, 3H) , 3.80-3.36 (m, 6H) , 3.26-3.08 (m, 2H) , 2.52-1.90 (m, 7H) , 1.80-1.58 (m, 3H) , 1.50-1.26 (m, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (51) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi -2 -metilpropil ) -9- (4-(4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.37 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.77 (m, 1H) , 3.58-3.40 (m, 3H) , 3.26- (m, 2H) , 2.54-2.22 (m, 3H) , 2.20-1.90 (m, 2H) , 1.66 (m, 1H) , 1.50-1.26 (m, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (52) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.44 (acetato de etilo :metanol = 4:1) ; RMN (CD3OD) :d 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.03 (m 1H) , 3.90-3.72 (m, 2H) , 3.56-3.43 (m, 3H) , 3.25 (m, 1H) , 3.18 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H) , 2.53-2.4 0 ' (m, 2H) , 2.30 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 2.06-1.67 (m, 8H) , 1.50-1.33 (m, 7H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (53) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 - ( (IR) -l-hidroxi-2-raetilpropil) (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.34 (acetato de etilo :metanol = 4:1) ; RMN (CD3OD) :d 7.61-7.57 (m, 4H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.0 Hz 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.62-3.45 (m, 7H) , 3.24 (ra 1H) , 3.19 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H) , 2.56-2.29 (m, 3H) , 2.15 1.89 (m, 6H) , 1.70 (m, 1H) , 1.40-1.33 (m, 3H) , 0.98 (d, J S.G Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz 3H) .
Ejemplo 2 (54) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) (3 , 5-dimetil-l- (4-fluorofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.37 (acetato de etilo : metanol = 4:1) ; RM (CD3OD) :d 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.35-7.28 (m, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.61-3.49 (m, 3H) , 3.34 (m, 1H) , 3.20 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H) , 2.68-2.42 (m, 6H) , 2.38 ( s, 3H) , 2.17 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.35 (m, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J - 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (55) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2-feniletil) fenil ) pirazol-4-ilmetil ) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.13 (cloroformo: metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.32-7.20 (m, 3H) , 7.11-7.08 (m, 2H) , 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.70-3.48 (m, 3H) , 3.42-3.30 (m, 2H) , 3.21 (m, 1H) , 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.76-2.38 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.20-1.88 (m, 2H) , 1.97 (s, 3H) , 1.74 (m, 1H) , 1.56-1.34 (m, 3H) , 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ej emplo 2(56) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (l-benciloxicarbonilpiperidin-4-il) pirazol-4- ilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.13 (cloroformo rmetanol = 10:1); R (CD3OD) :d 7.44-7.24 (m, 5H) , 5.16 (s, 2H) , 4.54 (m, 1H) , 4.40-4.20 (m, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.82-3.42 (m, 5H) , 3.30-2.88 (m, 3H) , 2.64-2.30 (m, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.20-1.84 (m, 6H) , 1.70 (m, 1H) / 1.52-1.26 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (57) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4 - (2 -hidroxietilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.47- (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD30D) : d 7.89 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.61 (d, J 9.0 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.09 (d, J 9.0 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 4.00 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H) 3.60-3.40 (m, 3H) , 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.30 3.12 (m, 2H) , 2.60-2.24 (m, 3H) , 2.22-1.92 (m, 2H) 1.70 (m, 1H) , 1.56-1.24 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz 3H) .
Ejemplo 2 (58) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 2 -raetilpropil ) -9- (3,5-dimetil-l- ( 1 -metilsulfonilpiperidin- 4 -il)pirazol- - ilmetil ) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.41 (cloroformo : metano1 = 5:1); R N (CD3OD) :d 4.44 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.06-3.64 (m, 4H) , 3.60-3.44 (m, 3H) , 3.28-3.16 (m, 2H) , 3.06-2.92 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.64-1.90 (m, 9H) , 2.47 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.68 (m, 1H) , 1.50-1.24 (ra, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 (59) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (4 -hidroximetilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano CCD:Rf 0.32 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 4H) , 4.58 (s, 2H) , 4.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 3.47 (m, 1H) , 3.30-2.90 (m, 6H) , 2.31-1.83 (m, 5H) , 1.64 (m, 1H) , 1.55-1.23 (m, 3H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 3 (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1S) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (6-feniloxipiridin-3-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato Por el mismo procedimiento descrito en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3(8) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3, el compuesto del título (110 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtiene. CCD:Rf 0.48 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H) , 7.49-7.40 (m, 2H) , 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.07-3.93 (m, 1H) , 3.82-3.67 (m, 1H) , 3.58-3.40 (m, 3H) , 3.30-3.15 (m, 1H) , 3.19 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.60-2.28 (m, 3H) , 2.18-2.05 (m, 1H) , 2.05-1.90 (m, 1H) , 1.80-1.55 (m, 1H) , 1.50-1.25 (m, 3H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; Rotación óptica: [a]D -10.1 (c 1.04, metanol , 25°C) ; Condiciones CLAR columna: CHIRALCEL OJ-R, 0.46x15cm, DAICEL, OJR0CD-JB026 ; relación de flujo: 0.7ml/min; solvente Solución A: 0.1M solución acuosa de fosfato biácido de potasio, solución B: acetonitrilo (A: B = 76:24); UV: 225 nm; tiempo de retención: 8.65 min.
Ejemplo 4 (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l-(?,?-dimetilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato Por el mismo procedimiento descrito en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3(1) en lugar de el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3, y usando [4- (4-formil-3 , 5-dimetilpirazolil) fenil] -N,N-dimetilcarboxamida en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos se obtiene. CCD:Rf 0.62 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) : d 7.65-7.52 (m, 4H) , 4.33 (s, 2H) , 4.03 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.96-3.72 (m, 2H) , 3.64-3.54 (m, 2H) , 3.50-3.36 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 2.60-2.42 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.36-2.10 (m, 2H) , 1.90-1.24 (m, 7H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (1) -4 (43) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 4 usando los correspondientes derivados de aldehido respectivamente en lugar de [4- (4-formil-3 , 5-dimetilpirazolil) fenil] -?,?-dimetilcarboxamida, los siguientes compuestos que tienen los siguientes datos físicos se obtienen.
Ejemplo 4(1) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.56 (cloroformo :metanol = 5:1); RM (CD3OD) :d 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.96-3.74 (m, 2H) , 3.66-3.36 (m, 8H) , 2.58-2.40 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.34-2.12 (ra, 2H) , 2.06-1.26 (m, 11H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (2) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(morfolin-4-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.57 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) :d 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.98-3.36 (m, 14H) , 2.58-2.36 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.40 (s 2.32-2.14 (m, 2H) , 1.90-1.24 (m, 7H) , 0.97 (t, J = 7 3H) , 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) Ejemplo 4(3) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4-metilsulfonilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano clorohidrato CCD:Rf 0.49 (cloroformo rmetanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.92-3.70 (m, 2H) , 3.56-3.36 (m, 4H) , 3.16 (s, 3H) , 2.48-2.30 (m, 2H) , 2.28-2.06 (m, 2H) , 1.90-1.24 (m, 7H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ej emplo 4 (4) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.45 (cloroformo :metanol = 10:1); RMM (CD30D) :d 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.94-3.72 (m, 2H) , 3.58-3.36 (m, 4H) , 3.12 (s, 3H) , 2.54-2.36 (m, 2H) , 2.18-2.08 (m, 2H), 1.88-1.26 (m, 7H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 4(5) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(2- (morfolin-4-il) etilaminosulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato CCD:Rf 0.60 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) : d 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.16-3.98 (m, 3H) , 3.94-3.76 (m, 4H) 3.64-3.40 (m, 6H) , 3.38-3.18 (m, 6H) , 2.62-2.44 (m, 2H) , 2.49 (S, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.36-2.12 (m, 2H) , 1.90-1.24 (m, 7H) , 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 4(6) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) - 1, , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato CCD:Rf 0.50 (cloroformo :metanol = 5:1); R N ( CD30D) : d 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.03 ( dd ( J = 7.8, 4.5 Hz , 1H) , 4.03-3.76 (m, 4H), 3.68-3.56 (m, 4H) , 3.54-3.42 (m, 2H) , 3.30-3.20 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.86-2.72 (m, 2H) , 2.64-2.48 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.32-2.12 (m, 2H) , 1.90-1.26 (m, 7H) , 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz , 3H) .
Ejemplo 4(7) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfinilfeniloxi) enilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.28 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.75 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.92-3.72 (m, 2H) , 3.58-3.36 (m, 4H) , 2.81 (s, 3H) , 2.52-2.36 (m, 2H) , 2.30-2.10 (m, 2H) , 1.90-1.26 (m, 7H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 4(8) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (piridin-1-oxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano clorohidrato CCD:Rf 0.48 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) :d 8.66 (s, 1H) , 8.53-8.52 (m, 1H) , 7.88-7.78 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.92-3.70 (m, 2H) , 3.66-3.40 (m, 4H) , 2.66-2.48 (m, 2H) , 2.26-2.08 (m, 2H) , 1.90-1.26 (m, H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 4(9) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.53 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) :d 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.03 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.98-3.76 (m, 2H) , 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.68-3.58 (m, 2H) , 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.54-3.40 (m, 2H) , 2.64-2.48 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.32-2.10 (m, 2H) , 1.90-1.30 (m, 7H) , 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (10) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.55 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) :d 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.90-3.36 (m, 14H) , 2.58-2.38 (m, 2H) , 2.28-2.08 (m, 2H) , 1.88-1.28 (m, 7H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo (11) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (?,?-dietilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.66 (cloroformo rmetanol = 5:1); RM (CD3OD) :d 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.96-3.76 (m, 2H) , 3.68-3.56 (m, 2H) , 3.48-3.38 (m, 2H) , 3.36-3.22 (m, 4H) , 2.52-2.38 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.36-2.14 (m, 2H) , 1.90-1.28 (m, 7H) , 1.20-1.08 (m, 6H) , 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (12) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.90-3.76 (m, 2H) , 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3 .56-3.36 (m, 4H) , 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.52-2.38 (m, 2H) , 2.24-2.08 (m, 2H) , 1.88-1.16 (m, 7H) , 1.02-0.88 (m, 9H) .
Ejemplo 4 (13) (3S) -l-butilbutil-2, 5-dioxo-3- (2 -metiletilpropilpropil) -9- (4-(4- (pirrolidin-l-il-ilcarbonilcarbonil) feniloxifeniloxi) fenilfenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecandecano · clorohidrato CCD:Rf 0.22 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.92-3.72 (m, 2H) , 3.64-3.36 (m, 8H) , 2.48-2.10 (m, 4H) , 2.04-1.26 (m, 11H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ej emplo 4 (14) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (ciclohexilaminosulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD: f 0.42 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.92-3.72 (m, 2H) , 3.68-3.58 (m, 2H) , 3.56-3.44 (m, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.68-2.50 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.38-2.08 (m, 2H) , 1.82-1.06 (m, 25H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 4 (15) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (3 -metoxipropilaminosulfonil) fenil) pirazol-4 -ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.42 (cloroformo : metanol = 10:1); R N (CD30D) :d 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.94-3.72 (m, 2H) , 3.68-3.58 (m, 2H) , 3.56-3.46 (m, 2H) , 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 2 .98 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.72-2.58 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.26-2.10 (m, 2H) , 1.90-1.28 (m, 9H) , 0.98-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 4 (16) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-metilsulfinilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano c1orohidr to CCD:Rf 0.13 (acetato de etilo -.metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.96-3.74 (m, 2H) , 3.56-3.36 (ra, 4H) , 2.83 (s, 3H) , 2.52-2.34 (m, 2H) , 2.28-2.08 (m, 2H) , 1.90-1.26 (m, 7H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (17) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l-propilpirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2elorohid a o CCD:Rf 0.58 (cloroformo : metanol = 5:1); RMN (CD3OD) : d 4.26 (s, 2H) , 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.90-3.68 (m, 2H) , 3.58-3.36 (m, 4H) , 2.58-2.38 (m, 2H) , 2.44 (s, 3?) , 2.38 (s, 3H) , 2.30-2.10 (m, 2H) , 1.92-1.24 (m, 9H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 0. (d, J = 6.6 HZ, 3H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ej emplo 4(18) · (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l-etilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano 2clorohidrato CCD:Rf 0.58 (cloroformo :metano1 = 10:1); RMN (CD3OD) :d 4.34-4.24 (m, 4H) , 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.92-3.68 (m, 2H) , 3.62-3.46 (m, 4H) , 2.74-2.60 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.24-2.06 (m, 2H) , 1.88-1.26 (m, 10H) , 1.02-0.86 (m, 9H) .
Ejemplo 4 (19) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclopentilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano ·. 2clorohidrato CCD:Rf 0.53 (cloroformo :metanol = 10:1); R N (CD30D) :d 5.00-4.82 (m, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.92-3.70 (m, 2H) , 3.62-3.46 (m, 4H) , 2.78-2.58 (m, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.32-2.04 (m, 4H) , 2.04-1.26 (m, 13H) , 0.98-0. 84 (m, 9H) .
E emplo 4 (20) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l-(1, l-dimetiletil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2cloro idrato CCD:Rf 0.15 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 4.23 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.90-3.68 (ra, 2H) , 3.58-3.36 (m, 4H) , 2.56 (s, 3H) , 2.56-2.38 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.32-2.10 (m, 2H) , 1.88-1.26 (m, 7H) , 1.67 (s, 9H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.96 (d, J. = 6.3 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) Ejemplo 4 (21) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1- bencil-oxicarbonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.17 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 7.42-7.26 (m, 5H) , 5.15 (s, 2H) , 4.48-4.22 (m, 3H) , 4.23 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.88-3.68 (m, 2H) , 3.58-3.36 (m, 4H) , 3.12-2.90 (m, 2H) , 2.50-1.28 (m, 15H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (22) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- ( (4- metoxifenil) metilaminocarbon.il) fenilmetil) -1,4, 9- triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.50 (cloroformo : metanol = 9:1); RM (CD3OD) :8 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.00 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.91- 3.72 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.53-3.35 (m, 4H) , 2.50-2.35 (m, 2H) , 2.26-2.08 (m, 2H) , 1.87-1.28 (m, 7H) , 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (23) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (3- metoxipropilaminocarbon.il ) fenilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.48 (cloroformo :metanol RMN (CD3OD) :d 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 4.00 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.92-3.75 (m, 2H) , 3.53-3.35 (m, 8H) , 3.34 (s, 3H) , 2.50-2.35 (m, 2H) , 2.27-2.10 (m, 2H) , 1.92-1.28 (m, 9H) , 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (24) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metoxicarbonilfenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.29 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.95-3.30 (m, 6H) , 2.50-2.15 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 1.90-1.30 (m, 7H),0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (25) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metoxifenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano • 2 clorohidrato CCD:Rf 0.31 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 4.00-3.30 (m, 6H) , 3.86 (s, 3H)., 2.65-2.15 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.90-1.30 (m, 7H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 0.94 (d, J = G.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (26) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(3 - (morfolin-4-il) propilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3 clorohidrato CCD:Rf 0.18 (acetato de etilo :metanol = 3:1); RMN (CD3OD) :d 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2?) , 4.10-4.00 (m, 3?) , 4.00-3.00 (m, 16H) , 2.70-2.10 (m, 4?) , 2.48 (s, 3?) , 2.40 (s, 3?) , 2.10-1.90 (m, 2?) , 1.90-1.30 (m, 7?) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (27) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD: f 0.55 (cloroformo :metanol = 10:1); R (CD3OD) :d 7.71-7.59 (m, 4H) , 4.41 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.83-3.72 (m, .2H) , 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.55-3.32 (m, 4H) , 3.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.57-2.37 (m, 2H) , 2.27-2.08 (m, 2H) , 2.05-1.44 (m, 9H) , 1.44-1.27 (m", 2H) , 0.99-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 4(28) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (piperidin-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano clorohidrato CCD:Rf 0.60 (cloroformo : metanol = 10:1); R N (CD3OD) :d 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.93-3.72 (m, 4H) , 3.55-3.30 (m, 6H) , 2.57-2.39 (m, 2H) , 2.26-2.07 (m, 2H) , 1.90-1.44 (m, 11H) , 1.44-1.26 (m, 2H) , 0.98-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 4 (29) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenilmetil) -1 , 4 , -triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.59 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.41 (S, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.93-3.55 (m, 8H) , 3.55-3.34 (m, 6H) , 2.55-2.36 (m, 2H) , 2.27-2.08 (m, 2H) , 1.88-1.44 (m, 5H) , 1.44-1.28 (m, 2H) , 0.98-0.90 (m, 9?) .
Ejemplo 4 (30) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (N-metilN- (2-(piridin-2 -il) etil) aminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD: f 0.49 (cloroformo rmetanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.58 (m, 1H) , 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 4.05-3.95 (m, 3H) , 3.94-3.69 (m, 2H) , 3.60-3.37 (m, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 2.70-2.43 (m, 2H) , 2.26-2.05 (m, 2H) , 1.90-1.44 (m, 5H) , 1.44-1.26 (m, 2H) , 0.99-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 4 (31) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-(ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf O .33 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMM (CD30D) :d 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.96-3.70 (m, 2H) , 3.58-3.36 (m, 4H) , 2.58-2.38 (m, 2H) , 2.28-2.06 (m, 2H) , 2.04-1.12 (m, 18H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo (32) (3S) -l-b til-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (N,N-dimetilaminosulfonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.44 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.96-3.76 (m, 2H) , 3.56-3.38 (m, 4H) , 2.72 (s, 6H) , 2.60-2.40 (m, 2H) , 2.28-2.06 (m, 2H) , 1.90-1.28 (m, 7H) , 0.95 (t, J ='7.2 Hz , 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz , 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (33) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-metoxicarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.50 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.08 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.88- 3.72 (m, 2H) , 3.58-3.36 (m, 4H) , 2.58-2.38 (m, 2H) , 2.30-2.08 (m, 2H) , 1.90-1.28 (m, 7H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (34) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1-metilpiperidin-4-il) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato CCD:Rf 0.15 (cloroformo :metanol = 5:1); RM (CD3OD) :d 4.56 (m, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.86-3.42 (m, 8H) , 3.30-3.20 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.64-2.48 (m, 2H) , 2.44-2.28 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.22-2.06 (m, 4H) , 1.86-1.28 (m, 7H) , 0.98-0.88 (m, 9H) .
Ejemplo 4(35) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1-metilsulfonilpiperidin-4-il)pirazol-4-i.lmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 4.46 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.92-3.68 (m, 4H) , 3.60-3.42 (m, 4H) , 3.04-2.90 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.62-2.46 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.24-1.98 (m, 6H) , 1.90-1.28 (m, 7H) , 0.98-0.90 9H) .
Ejemplo 4 (36) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (3- (N,N-dimetilamino) propilaminosulfonil) fenil) pirazol-4- ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato ¦ CCD:Rf 0.22 (cl'oroformo :metanol : 28% solución acuosa de amoniaco = 100:10:1); RMN (CD3OD) :d 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.84-3.73 (m, 2H) , 3.66-3.56 (m, 2H) , 3.55-3.44 (m, 2H) , 3.27-3.18 (m, 2H) , 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2 H) , 2.89 (s, 6H) , 2.70-2.52 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.28-2.11 (m, 2H) , 2.00-1.28 (m, 9H) , 1.00-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 4 (37) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4- (N,N- dimetilamino) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano- · 2clorohidrato CCD:Rf 0.61 (cloroformo :raetanol = 10:1); RM (CD30D) :6 7.68-7.60 (m, 4H) , 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.00 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.89-3.77 (m, 2H) , 3.54-3.40 (m, 4H) , 3.28 (s, 6H) , 2.62-2.44 (m, 2H) , 2.26-2.07 (m, 2H) , 1.90-1.26 (m, 7H) , 1.00-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 4(38) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l-(N-metil-N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) aminosulfonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato CCD:Rf 0.34 (cloroformo :metanol : 28% solución acuosa amoniaco = 100:10:1); RMN (CD3OD) :d 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.95-3.73 (m, 2H) , 3.66-3.54 (m, 2H) , 3.54-3.43 (m, 2H) , 3.42 (s, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 2.68-2.52 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.29-2.10 (m, 2H) , 1.90-1.28 (m, 7H) , 1.00-0.90 (m, 9H) .
Ejemplo 4(39) (3S) ~l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4- ( (N,N-dimetilamino) metil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.29 (cloroformo :metanol : 28% solución acuosa d amoniaco = 100:10:1); RMN (CD3OD) :d 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.7 Hz 2H) , 7.18-7.10 (m, 4H) , 4.35 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.00 (dd J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.88-3.68 (m, 2H) , 3.54-3.38 (m, 4H) 2.86 (s, 6H) , 2.59-2.42 (m, 2H) , 2.26-2.07 (m, 2H) , 1.88-1.2 (m, 7H) , 1.02-0.89 (m, 9H) .
Ejemplo 4(40) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] unde c1orohidrato CCD: f 0.25 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.84-3.64 (m, 2H) , 3.52-3.35 (ra, 4H) , 2.48-2.3 2 (m, 2H) , 2.27-2.10 (m, 2H) , 1.90-1.44 (m, 5H) , 1.44-1.26 (m, 2H) , 0.99-0.90 (m, 9H) .
E emplo 4 (41) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminocarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.35 (cloroformo :metanol = 10:1); R N (CD3OD) :d 8.01 (d, J = 8.7 Hz; 2H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.34 (s, 2H), 4.03 .(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.96-3.74 (m, 2H) , 3.70-3.42 (m, 4H) , 2.96 (s, 3H) , 2.74-2.54 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.30-2.10 (m, 2H) , 1.92-1.28 (m, 7H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 4 (42) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- ( (metoxicarbonil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano RMN (CDCI3) :d 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.70 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.40 (brs, 1H) , 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.62 (s, 2H) , 3.50-3.28 (m, 2H) , 3.00-2.48 (m, 8H) , 2.26-1.20 (m, 7H) , 0.99-0.94 (m, 9H) .
Ejemplo 4 (43) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3- (3 , 5-dimetil-fenilpirazol-4-il) -2E-propenil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato RM (CDCl3) : d 7.56-7.32 (m, 5H) , 6.54 (m, 1H) , 6.38 (brs, 1H) , 5.96 (m, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.76-2.90 (m, 8H) , 2.38 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.14-1.22 (m, 11H) , 1.00-0.86 (m, 9H) .
Ejemplo 5 (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (carboximetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4 (42) (106 mg) en metanol (3 mi), se le agregó una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio (0.1 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en dioxano. Se agregó una solución 4N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo a la solución. La mezcla de reacción se concentró y al residuo obtenido se le agregó dioxano y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se lavó con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (62 mg) que tiene los siguientes datos físicos . CCD:Rf 0.28 (butanol : ácido acético: agua = 4:2:1); RMN (CD30D) :d 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz , 1H) , 3.94-3.74 (m, 2H) , 3.56-3.36 (m, 4H) , 2.48-2.32 (m, 2H) , 2.28-2.08 (m, 2H) , 1.88-1.30 (m, 7H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 6 (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3- (3 , 5-dimetil-l fenilpirazol-4-il) propil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorhidrato A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4(43) (85 mg) en solución de metanol (10 mi), se agregó 5% de paladio sobre carbono (10 mg) . Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó por 22 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (nombre de marca) y se concentró el filtrado. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo :metanol = 15:1). A una solución del compuesto obtenido en metanol, se agregó una solución 4N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo obtenido se lavó con éter de dietilo y se secó para dar el compuesto del título (23 mg) que tiene los siguientes datos físicos . CCD:Rf 0.18 (cloroformo ¡metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.70-7.50 (m, 5H) , 4.03 (dd J = 7.2, 4.2 Hz, 1H) , 3.86-3.68 (m, 2H) , 3.66-3.40 (m, 4H) , 3.30-3.16 (m, 2H) , 2.74-2.48 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.28-1.98 (m, 4H) , 1.90-1.24 (m, 7H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 7 (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(N, -dimetilaminocarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3(2) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3, y usando [4- (4-formil-3 ; 5-dimetilpirazolil) fenil] -?,?-dimetilcarboxamida en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.59 (cloroformo :metanol = 10:1); RMM (CD3OD) :d 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.96-3.78 (m, 2H) , 3.66-3.58 (m, 2H) , 3.46-3.34 (m, 2H) , 3.13 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.52-2.38 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.32-2.14 (m, 2H) , 1.82-1.16 (m, 15H) , 1.02-0.88 (m, 5H) .
Ejemplo 7 (1) -7 (41) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 7, usando respectivamente los derivados correspondientes de aldehido en lugar de [4- (4 -formil-3 , 5-dimetilpirazolil) fenil] -N, -dimetilcarboxamida, se obtuvieron los siguientes compuestos.
Ejemplo 7(1) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclo exilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.53 (cloroformo imetanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.98-3.78 (m, 2H) , 3.64-3.56 (m, 4H) , 3.56-3.44 (m, 2H) , 3.44-3.32 (m, 2H) , 2.50-2.10 (m, 4H) , 2.4 2 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.10-1.88 (m, 4H) , 1.88-1.10 (m, 15H) , 1.10-0.90 (m, 5H) .
Ejemplo 7(2) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(morfolin-4-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf O .53 (cloroformo :metano1 = 10:1); RMN (CD30D) :d 7.65-7.56 (m, 4H) , 4.32 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.96-3.30 (m, 14H) , 2.54-2.32 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.32-2.12 (m, 2H) , 1.84-1.10 (m, 15H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7(3) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(2- (?,?-dimetilamino) etilaminocarbonil) fenil) irazol-4 -ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3 clorohidrato CCD:Rf 0.15 (cloroformo :tnetanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H) , -3.94-3.76 (m, 2H) , 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.66-3.54 (m, 2H) , 3.54-3.36 (m, 2H) , 3.41 (t, J = 6. O Hz, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.66-2.48 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.28-2.10 (m, 2H) , 1.82-1.10 (m, 15H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7 (4) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4- (raorfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.60 (cloroformo rmetanol = 10:1); R (CD3OD) :d 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.22-7.09 (m, 4H) , 4.36 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.88-3.34 (m, 14H) , 2.52-2.34 (m, 2H) , 2.28-2.08 (m, 2H) , 1.81-1.10 (m, 15H) , 1. 04-0.84 (m, 5H) .
Ejemplo 7(5) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-metilsulfonilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] ndecano · clorohidrato CCD:Rf'0.57 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.94-3.76 (m, 2H) , 3.52-3.36 (m, 4H) , 3.15 (s, 3H) , 2.56-2.38 (m, 2H) , 2.26-2.08 (m, 2H) , 1.80-1.1 0 (m, 15H) , 1. 02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7(6) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.57 (cloroformo:metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.25-7.18 (m, 4H) , 4.39 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.90-3.76 (m, 2H) , 3.58-3.34 (m, 4H) , 3.12 (s, 3H) , 2.50-2.36 (m, 2H) , 2.30-2.1 0 (m, 2H) , 1.82-1.10 (m, 15H) , 1.02-0.88 (m, 5H) .
Ejemplo 7(7) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilraetil-9- (3, 5-dimetil-l- (4-(2- (morfolin-4-il) etilaminosulfon.il) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3 clorohidrato CCD:Rf 0.43 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.12-4.01 (m, 3H) , 3.92-3.76 (m, 4H) , 3.65-3.40 (m, 6H) , 3.40-3.16 (m, 6H) , 2.64-2.44 (ra, 2H). , 2.48 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.28-2. 12 (m, 2H) , 1.84-1.10 (m, 15H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7(8) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1, , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3 clorohidrato CCD:Rf 0.43 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H) , 4.08-3.95 (m, 3H) , 3.95-3.74 (m, 2H) , 3.68-3.46 (m, 6H) , 3.28-3.20 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.88-2.72 (m, 2H) , 2.70-2.52 (m, 2H) , 2. 51 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.26-2.08 (m, 2H) , 1.82-1.10 (m, 15H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7(9) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-metilsulfinilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.53 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.25-7.14 (m, 4H) , 4.37 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.88-3.72 (m, 2H) , 3.54-3.36 (m, 4H) , 2.80 (s, 3H), 2.52-2.36 (m, 2H) , 2.26-2.1 0 (m, 2H) , 1.80-1.10 (m, 15H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7 (10) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.41 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) : d 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H) , 3.92-3.68 (m, 4H) , 3.66-3.42 (m, 6H) , 2.70-2.50 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.28-2.08 (m, 2H) , 1.82-1.10 (ra, 15H) , 1.02-0.84 (m, 5H) .
Ejemplo 7(11) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil~9- (4- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.90-3.70 (m, 2H) , 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3 .58-3.46 (m, 2H) , 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.42-3.34 (m, 2H) , 2.44-2.30 (m, 2H) , 2.30-2.08 (m, 2H) , 1.82-1.12 (m, 15H) , 1.02-0.84 (m, 5H) .
Ejemplo 7 (12) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.25 (acetato de . etilo :metanol RMN (CD3OD) :d 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 2H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.90-3.74 (m, 2H) , 3.62-3.36 (m, 8H) , 2.48-2.08 (m, 4H) , 2.04-1.08 (ra, 19H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.04-0.84 (m, 2H) .
Ejemplo 7(13) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(ciclohexilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 cloro idrato CCD:Rf 0.42 (cloroformo rmetanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (£3, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.92-3.72 (m, 2H) , 3.68-3.58 (m, 2H) , 3.56-3.44 (m, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.68-2.50 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.38-2.08 (m, 2H) , 1.82-1.06 (m, 25H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7 (14) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(3 -metoxipropilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.48 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.92-3.72 (m, 2H) , 3.68-3.58 (m, 2H) , 3.56-3.46 (m, 4H) , 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 2 .98 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.72-2.56 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.26-2.08 (m, 2H) , 1.82-1.10 (m, 15H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7 (15) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-metilsulfinilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.15 (acetato de etilo :metanol = 10:1); R M (CD3OD) :d 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H) , 3.94-3.76 (m, 2H) , 3.58-3.36 (m, 4H) , 2.83 (s, 3H) , 2.54-2.34 (m, 2H) , 2.18-2.06 (m, 2H) , 1.82-1.10 (m, 15H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.06-0.86 (m, 2H) .
Ejemplo 7(16) ( (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l-propilpirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.61 (cloroformo :metanol = 10:1); R (CD3OD):5 4.28 (s, 2H) , 4.13 (t, J = '7.2 Hz, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.88-3.72 (m, 2H) , 3.60-3.38 (m, 4H) , 2.62-2.32 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.28-2.08 (m, 2H) , 1.94-1.08 (m, 17H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.06-0.86 (m, 2H) .
Ejemplo 7(17) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l-etilpirazol-4-ilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.51 (cloroformo :metanol = 10:1); R N (CD3OD) : d 4.34-4.20 (m, 4H) , 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.88-3.70 (m, 2H) , 3.62-3.46 (m, 4H) , 2.72-2.54 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.24-2.06 (m, 2H) , 1.82-1.08 (m, 18H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7 (18) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3, 5-dimetil-l-ciclopentilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano • 2 clorohidrato CCD:Rf 0.49 (cloroformo :metanol = 10:1) ; RMN (CD3OD) :d 5.02-4.82 (m, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.90-3.70 (m, 2H) , 3.64-3.48 (m, 4H) , 2.80-2.60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.36-1.08 (m, 25H) , 1.04-0.84 (m, 5H) .
Ejemplo 7(19) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-(3- (morfolin-4-il) propilaminosulfonil) fenil) irazol-4 -ilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3 clorohidrato CCD:Rf 0.20 (acetato de etilo :metanol = 3:1); RMN (CD30D) :d 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.10-4.00 (m, 3H) , 4.00-3.00 (m, 16H) , 2.65-2.10 (m, 4H) , 2.47 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.05-1.95 (m, 2H) , 1.85-1.15 (m, 15H) , 1.10-0.90 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 7(20) (3S) -l-butil-2, 5-diOxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (N,N-dimetilaminosulfonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.60 (cloroformo imetanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.94-3.76 (m, 2H) , 3.56-3.36 (m, 4H) , 2.71 (s, 6H) , 2.56-2.36 (m, 2H) , 2.28-2.06 (m, 2H) , 1.83-1.10 (m, 15H) , 1.08-0.85 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
E emplo 7 (21) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.59 (cloroformo :metano1 = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.92-3.73 (m, 2H) , 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.55-3.34 (m, 4H) , 3.45 (t, J = 6.9 HZ, 2H) , 2.56-2.36 (m, 2H) , 2.27-2.07 (m, 2H) , 2.06-1.84 (m, 4H) , 1.83-1.10 (m, 15H) , 1.06-0.83 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 7(22) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4- (N,N-dimetilamino) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.51 (cloroformo :metanol = 10:1); R (CD3OD) :d 7.70-7.62 (m, 4H) , 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2?) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.86-3.70 (m, 2H) , 3.52-3.40 (m, 4H) , 3.3C 6H) , 2.62-2.44 (m; 2H) , 2.24-2.06 (m, 2H) , 1.80-1.14 15H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7 (23) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-(ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.38 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.90-3.72 (m, 3H) , 3.52-3.36 (m, 4H) , 2.56-2.38 (m, 2H) , 2.24-2.06 (m, 2H) , 2.00-1.10 (m, 25H) , 1. 04-0.86 (m, 5H) .
Ej emplo 7 (24) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metoxicarbonilfenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.33 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.94-3.45 (m, 6H) , 2.70-2.50 (m, 2?) , 2.46 (s, 3?) , 2.41 (s, 3?) , 2.30-2.10 (m, 2?) , 1.85-1.10 (m, 15H) , 1.10-0.90 (m, 2?) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 7 (25) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (3-metoxipropilaminocarbon.il) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.18 (acetato de etilo rmetanol = 10:1); RM (CD30D) :d 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.92-3.74 (m, 2H) , 3.58-3.36 (m, 10H) , 3.35 (s, 3H) , 2.54-2.36 (m, 2H) , 2.28-2.06 (m, 2H) , 1.94-1.08 (m, 15H) , 1.04-0.84 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 7 (26) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (N-metil-N- (2-(piridin-2-il) etil) aminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9- clorohidrato undecano CCD:Rf 0.27 (acetato de etilo rmetanol = 10:1); R (CD3OD) :d 8.81 (m, 1H) , 8.59 (m, 1H) , 8.16-7.94 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.06-3.70 (ra, 5H) , 3.60-3.36 (m, 6H) , 3.09 (s, 3H) , 2.72-2.42 (m, 2H) , 2.26-2.02 (m, 2H) , 1.84-1.14 (ra, 15H) , 1.06-0.84 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 7(27) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- ( (4-metoxifenil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato undecano clorohidrato CCD:Rf 0.38 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz , 1H) , 3.92-3.78 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.56-3.36 (m, 4H) , 2.52-2.34 (m, 2H) , 2.26-2.06 (m, 2H) , 1.82-1.10 (m, 15H) , 1.06-0.84 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 7 (28) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-metoxicarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.54 (cloroformo :metanol = 10:1); R N (CD3OD) :d 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.38 (S, 2H) , 4.05 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.88-3.72 (m, 2H) , 3.58-3.38 (m, 4H) , 2.58-2.38 (m, 2H) , 2.28-2.08 (m, 2H) , 1.84-1.08 (m, 15H) , 1.06-0.86 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 7 (29) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metoxifenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCDtRf 0.40 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) : d 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H) , 4.06 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.96-3.76 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.68-3.40 (m, 4H) , 2.68-2.48 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.32-2.08 (m, 2H) , 1.84-1.12 (m, 15H) , 1.06-0.84 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 7 (30) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (1-metilpiperidin-4-il)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 3 clorohidrato CCD:Rf 0.18 (cloroformo :metanol = 5:1); MN (CD3OD) :d 4.58 (m, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 4.03 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.86-3.42 (ra, 8H) , 3.32-3.20 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.70-2.50 (m, 2H) , 2.50-2.26 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.24-2.04 (m, 4H) , 1.82-1.06 (m, 15H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7(31) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (1-metilsulfonilpiperidin-4-il)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.41 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 4.44 (m, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.92-3.68 (m, 4H) , 3.60-3.40 (m, 4H) , 3.02-2.90 (m, 2H) , 2.89 (S, 3H) , 2.60-2.40 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.26-1.96 (ra, 6H) , 1.82-1.10 (m, 15H) , 1.02-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 7(32) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l-(3- (?,?-dime ilaraino) propilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3 clorohidrato CCD:Rf 0.22 (cloroformo rmetanol : 28% solución acuosa de amoniaco = 100:10:1); RM (CD3OD) :d 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.94-3.73 (m, 2H) , 3.66-3.56 (m, 2H) , 3.54-3.43 (m, 2H) , 3.27-3.18 (m, 2H) , 3.05-2.97 (m, 2H) , 2.8 9 (s, 6H) , 2.68-2.51 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.28-2.08 (m, 2H) , 2.00-1.88 (m, 2H) , 1.84-1.10 (m, 15H) , 1.04-0.88 (m, 5H) .
Ejemplo 7 (33) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N-metil-N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) aminosulfonilfenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3 clorohidrato CCD:Rf 0.32 (cloroformo :metanol : 28% solución acuosa de amoniaco = 100:10:1); RMN (CD30D) :d 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7,5, 4.5 Hz, 1H) , 3.94-3.74 (m, 2H) , 3.67-3.56 (m, 2H) , 3.55-3.45 (m, 2H) , 3.42 (s, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 2.72-2.53 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.27-2.08 (m, 2H) , 1.84-1.11 (m, 15H) , 1.06-0.84 (m, 5H) .
Ejemplo 7(34) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3~ciclohexilmetil-9- (4- (piperidin-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano clorohidrato CCD:Rf 0.56 (cloroformo ¡metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.92-3.65 (m, 4H) , 3.56-3.30 (m, 6H) , 2.57-2.36 (m, 2H) , 2.26-2.07 (m, 2H), 1.83-1.10 (m, 21H) , 1.06-0.83 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 7(35) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.54 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.91-3.55 (m, 8H) , 3.55-3.30 (m, 6H) , 2.57-2.37 (m, 2H) , 2.27-2.05 (m, 2H) , 1.83-1.08 (m, 15H) , 1.06-0.83 (m, 2?) , 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 7(36) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4- ( (N,N-dimetilamino) metil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.37 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.16-7.10 (m, 4H) , 4.35 (s, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.86-3.70 (m, 2H) , 3.52-3.38 (m, 4H) , 2.86 (s, 6H) , 2.62-2.46 (m, 2H) , 2.26-2.06 (m, 2H) , 1.82-1.12 (m, 15H) , 1.06-0.88 (m, 5H) .
Ejemplo 7 (37) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminocarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.13(acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H)>, 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.06 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.94-3.76 (m, 2H) , 3.66-3.56 (m, 2H) , 3.52-3.40 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.62-2.38 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.32-2.10 (m, 2H) , 1.84-1.18 (m, 15H) , 1.06-0.84 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
E emplo 7 (38) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l-(1, 1-dimetiletil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.38 (acetato de etilo :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) :d 4.25 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.88-3.73 (m, 2H) , 3.59-3.50 (m, 2H) , 3.47-3.42 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.57-2.45 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.23-2.10 (m, 2H) , 1.80-1.15 (m, 24H) , 1.02-0. 92 (m, 5H) .
Ejemplo 7(39) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l- (1-bencil-oxicarbonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.33(acetato de etilo :metanol = 4:1); RM (CD3OD) :d 7.39-7.29 (m, 5H) , 5.14 (s, 2H) , 4.52 (m, 1H) , 4.33-4.29 (m, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz , 1H) , 3.87-3.72 (m, 2H) , 3.55-3.42 (m, 4H) , 3.10-2.98 (m, 2H) , 2.60-2.43 (m, 5H) , 2.36 (s, 3H) , 2.23-1.95 (m, 6H) , 1.80-1.15 (m, 15H) ,' 1.02-0.92 (m, 5H) .
Ejemplo 7(40) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-hidroximetilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano CCD:Rf 0.24 (cloroformo :metanol = 20:1); RM (CD30D) :d 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 4.00 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 3.47-3.38 (m, 2H) , 2.93-2.74. (m, 4H) , 2.24-2.04 (m, 2H) , 2.00-1.83 (m, 2H) , 1.83-1.08 (m, 15H) , 1.05-0.84 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 7 (41) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- ( (metoxicarbonil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano RMN (CDCI3) :d 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.71 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.32 (brs, 1H) , 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.00 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.54-3.28 (m, 2H) , 3.06-2.72 (m, 8H) , 2.26-1.10 (m, 15H) , 1.06-0.82 (m, 2H) , 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ej emplo 8 (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3~ciclohexilmetil-9- (4-(carboxymetilaminocarbonil) fenilmetil) ) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 5 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 7(41) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4(42), se obtuvo el compuesto del titulo que tiene los siguientes datos físicos. CCD: f 0.36 (butanol : cido acético: agua = 4:2:1); RM (CD30D) :d 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz, 1H) , 3.94-3.74 (m, 2H) , 3.58-3.36 (m, 4H) , 2.56-2.34 (m, 2H) , 2.30-2.06 (m, 2H) , 1.84-1.16 (m, 15H) , 1.06-0.86 (m, 2H) , 0.96 (t, J = .7.2 Hz, 3H) .
E emplo 9 (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4-feniloxifenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3(3) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3, usando 4-feniloxibenzaldehido en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.46 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.42-7.37 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.07-7.01 (m, 4H) , 4.31 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.60-3.05 (m, 5H) , 2.55-1.90 (m, 6H) , 1.9Ó-1.60 (m, 5H) , 1.60-1.10 (m, 6H) , 1.10-0.90 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (1) -9 (71) Por el mismo procedimiento como se describe Ejemplo 9 usando respectivamente los derivados de aldehido correspondientes, en lugar de 4-feniloxibenzaldehído, se obtuvieron los siguientes compuestos que tiene los siguientes datos físicos .
Ej emplo 9(1) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (6-feniloxipiridin-3-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.36 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.60-3.05 (m, 5H) , 2.55-1.90 (m, 6H) , 1.90-1.60 (m, 5H) , 1.60-1.10 (m, 6H) , 1.10-0.90 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(2) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-fluorofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.48 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) :d 7.54-7.48 (m, 2H) , 7.14 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 2H) , 7.09-7.02 (m, 4H) , 4.33 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.57-3.40 (m, 3H) , 3.33-3.08 (m, 2H) , 2.54-1.88 (m, 6H) , 1.82-1.63 (m, 5H) , 1.48-1.12 (m, 6H) , 1.03-0.85 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (3) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-clorofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.50 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) :d 7.58-7.51 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.09 (brd, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 4.34 (S, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.58-3.40 (m, 3H) , 3.32-3.09 (m, 2H) , 2.53-1.89 (m, 6H) , 1.81-1.62 (m, 5H) , 1.48-1.13 (m, 6H) , 1.03-0.82 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(4) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-cianofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.52 ( cloroformo : metanol = 9:1); Rii (CD3OD) :d 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.57-3.43 (m, 3H) , 3.33-3.08 (m, 2H) , 2.54-1.90 (m, 6H) , 1.80-1.63 (m, 5H) , 1.48-1.13 (m, 6H) , 1.03-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(5) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.41 (cloroformo :metanol = 9:1); RM (CD30D) :d 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.58-3.40 (m, 3H) , 3.32-3.03 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.52-2.24 (m, 3H) , 2.17-1.88 (m, 3H) , 1.80-1.62 (m, 5H) , 1.48-1.08 (m, 6H) , 1.03-0.82 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(6) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (6-metilpiridin-3-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.21 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 8.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.08 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 4.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.01 (ra, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.60-3.20 (m, 5H) , 2.73 (s, 3H) , 2.70-2.35 (m, 3H) , 2.20-1.90 (m, 3H) , 1.90-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.15 (ra, 6H) , 1.10-0.90 (ra, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(7) (3R) -l-b til-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (l-metiletil) fenilmetil) -1,4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano • clorohidrato CCD:Rf 0.41 (acetato de etilo ¡metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.60-3.05 (m, 5H) , 2.95 (quint, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.50-1.90 (ra, 6H) , 1.85-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.10-0.90. (m, 2H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(8) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfinilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.32 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN (CD3OD) :d 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (dt, J = 3.6, 12.6 Hz, 1H) , 3.75 (dt, J = 3.6, 12.6 Hz, 1H) , 3.58-3.42 (m, 3H) , 3.32-3.13 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.54-2.25 (m, 3H) , 2.17-1.88 (m, 3H) , 1.80-1.63 (m, 5H) , 1.49-1.13 (m, 6H) , 1.02-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (9) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.43(acetato de etilo:metanol = 4:1); RMN (CD30D) :d 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.63 (m, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.01-3.90 (m, 3H) , 3.72 (m, 1H) , 3.63-3.53 (m, 2H) , 3.50-3.41 (m, 3H) , 3.27 (m, 1H) , 3.15 ( m, 1H) , 2.50-1.91 (m, 8H) , 1.68-1.65 (m, 7H) , 1.39-1.15 (m, 6H) , 1.01-0.87 (m, 5H) .
Ejemplo 9(10) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4-fenilcarbonilfenilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano • clorohidrato CCD:Rf 0.75 (acetato de etilo :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) :d 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.81-7.72 (m, 4H) , 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.07 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.53-3.47 (ra, 3H) , 3.33-3.17 (m, 2H) , 2.51-2.31 (m,. 3H) , 2.17-1.92 (ra, 3H) , 1.76-1.70 (m, 5H) , 1.40-1.15 (m, 6H) , 1.01-0.87 (m, 5H) .
Ejemplo 9(11) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (1-fenil-l-hidroximetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.57 (acetato de etilo :metano1 = 4:1); RM (CD3OD) :6 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.39-7.20 (m, 5H) , 5.81 (s, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.45-3.41 (m, 3H) , 3.26 (m, 1H) , 3.10 (m, 1 H) , 2.48-1.91 ( m, 6H) , 1.80-1.60 (m, 5H) , 1.44-1.14 (m, 6H) , 1.00-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 9 (12) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1 , 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.49 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.75-3.67 (m, 4H) , 3.64-3.49 (m, 3H) , 3.35-3.18 (m, 2H) , 3.05-2.97 (m, 4H) , 2.66-2.34 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.20-1.87 (m, 3H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.52-1.10 (m, 6H) , 1.05-0.80 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(13) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminosulfonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato INCRUSTARCCD : Rf 0.36 (acetato de etilo ¡metanol = 4:1) ; RMN (CD3OD) :d 8.01 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.16. (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.63-3.53 (m, 3H) , 3.34-3.23 (m, 2H) , 2.59-2.34 (m, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.16 (m, 1H) , 2.05-1.93 (m, 2H) , 1.77-1.66 (m, 5H) , 1.45-1.17 (m, 6H) , 1.01-0.88 (m, 5H) .
Ejemplo 9(14) (3 ) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, 5-dimetil-l- (4- (N-metil-N- (2- idroxietil) aminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.44 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :6 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.64-3.50 (m, 3H) , 3.38-3.24 (m, 2H) , 3.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.60-2.34 (m, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.20-1.88 (m, 3H) , 1.82-1.60 (m, 5?) , 1.50-1.12 (m, 6?) , 1.04-0.82 (m, 5?) Ejemplo 9 (15) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (piridin-2-il)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.40 (acetato de etilo :metanol = 4:1); RM (CD3OD) :d 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.60-3.49 (m, 3H) , 3.33-3.10 (m, 2H) , 2.67 (s, 3H ), 2.53-2.35 (m, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.16 (m, 1H) , 2.05-1.93 (m, 2H) , 1.80-1.65 (m, 5H) , 1.50-1.15 (m, 6H) , 1.01-0.88 (m, 5H) .
Ejemplo 9(16) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.34 (acetato de etilo :metanol = 4:1); R N (CD3OD) :d 4.32 (m, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.60-3.50 (m, 3H) , 3.37-3.20 (m, 2H) , 2.58-2.40 (m, 9H) , 2.13-1.70 (m, 15H) , 1.58-1.15 (m, 9H) , 1.01-0.88 (m, 5H) .
Ejemplo 9(17) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (1,3, 5-trimetilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.28 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 4.27 (a, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.73 (m, 1H) , 3.62-3.56 (m, 3H) , 3.40-3.20 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.50-2.36 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.16-1.88 (m, 3H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.04-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(18) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-i-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (?,?-dimetilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.19(acetato de etilo :metanol = 4:1); RM (CD3OD) :d 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.60-3.53 (ra, 3H) , 3.33-3.27 (m, 2H) , 3.13 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.53-2.35 ( m, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.17 (m, 1H) , 2.05-1.92 (m, 2H) , 1.77-1.65 (m, 5H) , 1.39-1.15 (m, 6H) , 1.01-0.88 (m, 5H) .
Ejemplo 9(19) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1- idroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (?,?-bismetilsulfonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.47 (acetato de etilo:raetanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.60-3.10 (m, 5H) , 3.46 (s, 6H) , 2.55-1.90 (m, 6H) , 1.90-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.10-0.90 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(20) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilsulfonilaminofenil) pirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.30 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) :d 7.48-7.38 (m, 4H) , 4.30 (s, 2H) , 4.17 (d, J 2.1 Hz, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.62-3.49 (m, 3H) 3.37-3.21 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.62-2.35 (m, 3H) , 2.40 (s 3H) , 2.38 (s, 3H), 2.18-1.90 (m, 3H) , 1.83-1.63 (ra, 5H) 1.48-1.13 (m, 6H) , 1.03-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz 3H) .
Ejemplo 9 (21) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (?,?-dimetilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) :d 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.63-3.48 (m, 3H) , 3.3 -3.15 (m, 2H) , 2.74 (s, 6H) , 2.58-2.32 (m, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.21-1.90 (m, 3H) , 1.82-1.62 (m, 5H) , 1.48-1.13 (m, 6H) , 1.03-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (22) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD: f 0.38 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) :d 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.04 (ra, 1H) , 3.78 (ra, 1H) , 3.65-3.47 (ra, 3H) , 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.33-3.18 (m, 2H) , 2.60-2.32 (m, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.20-1.87 (m, 7H) , 1.82-1.62 (m, 5H) , 1.48-1.13 (ra, 6H) , 1.03-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(23) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1, , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato INCRUSTARCCD:Rf 0.38 (cloroformo :metanol = 9:1); R N (CD3OD) :d 7.65-7.57 (ra, 4H) , 4.31 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.85-3.46 (m, 12H) , 3.34-3.17 (m, 2H) , 2.60-2.32 (m, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.20-1.90 (m, 3H) , 1.82-1.62 (ra, 5H) , 1.48-1.13 (m, 6H) , 1.03-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(24) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4-aminocarbonilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano • clorohidrato CCD:Rf 0.40 (acetato de etilo:metanol = 3:1); RMN (CD3OD) :d 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.60-3.38 (m, 3H) , 3.30-3.08 (m, 2H) , 2.60-2.24 (m, 3H) , 2.20-1.86 (m, 3H) , 1.82-1.58 (m, 5H) , 1.50-1.06 (m, 6H) , 1.04-0.80 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (25) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (4- (4 -aminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD: f 0.25 (cloroformo :metano! = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.56-3.42 (m, 3H) , 3.33- 2.99 (m, 2H) , 2.54-1.88 (m, 6H) , 1.81-1.60 (m, 5H) , 1.48-1.12 (m, 6H) , 1.04-0.81 (m, 5H) .
Ejemplo 9(26) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-aminosulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.28 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.58-3.42 (m, 3H) , 3.32- 3.14 (m, 2H) , 2.55-2.40 (m, 2H) , 2.32 (m, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 2.07-1.89 (m, 2H) , 1.82-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.12 (m, 6H) , 1.06-0.80 (m, 5H) .
Ejemplo 9(27) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (6-metilpiridin-l-oxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.62 (cloroformo ¡metanol - 5:1); RMN (CD3OD) :d 8.51 (s, 1?) , 7.80-7.56 (m, 2H) , 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.78 (i, 1H) , 3.62-3.40 (m, 3H) , 3.36-3.18 (m, 2H) , 2.64-2.30 (m, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 2.20-1.86 (ra, 3H) , 1.84-1.58 (m, 5H) , 1.52-1.08 (m, 6H) , 1.04-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(28) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-hidroxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,-9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.35 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.67-3.39 (m, 3H) , 3.27 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.53-2.35 (m, 2H) , 2.26 (tn, 1H) , 2.18-1.87 (m, 3H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.51-1.05 (m, 6H) , 1.04-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(29) ,(3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-hidroxifenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.25 (cloroformo rmetanol = 10:1) ; RM (CD3OD) :d 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (ra, 1H) , 3.79 (ra, 1H) , 3.65-3.50 (m, 3H) , 3.32 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 2.64 (m, 1H) , 2.55-2.42 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.20-1.88 (m, 3H) , 1.83-1.60 (m, 5H) , 1.52-1.05 (m, 6H) , 1.04-0.81 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(30) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3,5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminosulfon.il) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.32 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.62-3.48. (m, 5H) , 3.38-3.18 (ra, 2H) , 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.58-2.30 (m , 3H) , 2.46 (s , 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.20-1.88 (m, 3H) , 1.82-1.62 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.02-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 9 (31) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-l-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.59 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : 5 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.62-3.48 (m, 3H) , 3.38-3.18 (m, 6H) , 2.60-2.30 (m, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.20-1.88 (m, 3H) , 1.82-1.60 (m, 9H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.02-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 9(32) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (5-cloro-3-raetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.52 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 7.62-7.4S (ra, 5H) , 4.34 (s, 2H) , 4.17 (d, J 1.8 Hz, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.66-3.47 (m, 3H) 3.39-3.13 (m, 2H) , 2.60-2.28 (m, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.18 (m 1H) , 2.09-1.88 (m, 2H) , 1.85-1.62 (m, 5H) , 1.54-1.13 (m, 6H) 1.03-0.81 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Ejemplo 9(33) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato RMN (CD3OD) :d 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.02-6.92 (m, 4H) , 4.30 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 3.79 .(s, 3H) , 3.72 (m, 1H) , 3.58-3.38 (m, 3H) , 3.30-3.13 (m, 2H) , 2.55-2.40 (m, 2H) , 2.32 (m, 1H) , 2.16-1.86 (m, 3H) , 1.81-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.03-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(34) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (3-metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.50 (c oro ormo :metano = 10:1 ; RMN (CD3OD) :d 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), .7.28 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.75 (ddd, J = 8.7, 2.1, 1.2 Hz, 1H) , 6.63-6.56 (m, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 3.58-3.40 (m, 3H) , 3.30-3.11 (m, 2H) , 2.55-2.23 (m, 3H) , 2.17-1.88 (m, 3H) , 1.81-1.59 (m, 5H) , 1.50-1.06 (m, 6H) , 1.03-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(35) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (N, -dimetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.43 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.59-3.42 (m, 3H) , 3.30-3.10 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.53-2.20 (m, 3H) , 2.14 (m, 1H) , 2.08-1.88 (m, 2H) , 1.83-1.60 (m, 5H) , 1.52-1.10 (m, 6H) , 1.06-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(36) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.48 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.63-7.43 (m, 5H) , 4.32 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.64-3.49 (m, 3H) , 3.30-3.20 (m, 2H) , 2.70-2.30 (mf 9H) , 2.20-1.88 (m, 3H) , 1.83-1.58 (m, 5H) , 1.52-1.06 (m, 6H) , 1.06-0.80 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (37) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.48 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.63-3.47 (m, 3H) , 3.35-3.06 (m, 2H) , 2.63-2.26 (m, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.16 ( 1H) , 2.09-1.88 (m, 2H) , 1.83-1.60 (m, 5H) , 1.55-1.10 (ra, 6H 1.08-0.80 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(38) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (3 , 5-dimetil-l- (4-fluorofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.49 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 7.50 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 2H) , 7.30 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.63-3.45 (m, 3H) , 3.30-3.12 (m, 2H) , 2.61-2.30 (m, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.16 (m, 1H) , 2.08-1.88 (m, 2H) , 1.82-1.60 (m, 5H) , 1.52-1.07 (m, 6H) , 1.04-0.80 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(39) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9- (6- (4-metoxifeniloxi) iridin-3 -ilmetil) -1,4,9-' triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.38 (cloroformo ¡metanol = 10:1); RM (CD30D) :d 8.36 (m, 1H) , 8.12 (m, 1H) , 7.12-6.98 (m, 5H) , 4.39 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.74 (m, 1H) , 3.60-3.42 (m, 3H) , 3.30-3.16 (m, 2H) , 2.58-2.30 (m, 3H) , 2.16-1.86 (m, 3H) , 1.80-1.62 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.02-0.80 (m, 5H) .
Ejemplo 9(40) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.46 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.25-7.16 (m, 4H) , 4.38 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.60-3.44 (m, 3H) , 3.30-3.10 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.54- 2.26 (m, 3H) , 2.18-1.88 (m, 3H) , 1.82-1.62 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.02-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 9(41) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9- (4- (4- (2- (?,?- dimetilamino) etilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.15 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD30D) :d 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20-7.08 (m, 4H) , 3.98 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.58-3.42 (m, 3H) , 3.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.30-3.18 (m, 2H) , 2.98 (s, 6H) , 2.56-2.28 (m, 3H) , 2.18-1.88 (m, 3H) , 1.82-1.62 (m, 5H) , 1.46-1.14 (m, 6H) , 1.02-0.84 (m, 5H) .
Ejemplo 9 (42) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9- (3,5-dimetil-l- (4- (2- hidroxietilaminocarbonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.46 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 8.01 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.80 (ra, 1H) , 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.72-3.48 (ra, 5H) , 3.30-3.16 (m, 2H) , 2.60-2.30 (m , 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.22-1.88 (m, 3H) , 1.80-1.62 (m, 5H) , 1.50-1.12 (m, 6H) , 1.06-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 9(43) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, 5-dimetil-l- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminocarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato CCD:Rf 0.14 (cloroformo ¡metanol : 28% solución acuosa de amoniaco = 200:20:1); RM (CD30D) :d 8.07 (d, J. = 8.7 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 3.63-3.49 (m, 3H) , 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.32-3.20 (m, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.63-2.35 (m, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.20-1.90 (m, 3H) , 1.82-1.63 (m, 5H) , 1.48-1.13 (m, 6H) , 1.03-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(44) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3,5-dimetil-l- (4- (2- (morfolin-4-il) etilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato CCD:Rf 0.42 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.12-3.96 (m, 3H) , 3.90-3.70 (m, 4H) , 3.62-3.48 (m, 6H) , 3.20-3.16 (m, 6H) , 2.70-2.30 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.20-1.88 (m, 3H) , 1.82-1.62 (ra, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.04-0.84 (m, 5H) .
Ejemplo 9(45) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.31 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD30D) :d 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.18-7.06 (m, 4H) , 4.36 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.82-3.40 (m, 12H) , 3.38-3.12 (m, 2H) , 2.52-2.24 (m, 3H) , 2.18-1.86 (m, 3H) , 1.82-1.62 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.02-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 9(46) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (1, 4-benzodioxan-6-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano • clorohidrato CCD:Rf 0.38 (cloroformo rmetanol = 10:1); RM (CD30D) :d 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.00-6.90 (m, 2H) , 4.26 (s, 4H) , 4.23 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.58-3.34 (m, 3H) , 3.30-3.08 (m, 2H) , 2.50-1.86 (m, 6H) , 1.80-1.62 ( m, 5H) , 1.50-1.04 (m, 6H) , 1.02-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 9(47) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclo exilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dietilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 10:1); R N (CD3OD) :d 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.31 (S, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.62-3.48 (m, 3H) , 3.34-3.14 (m, 6H) , 2.60-2.30 (m, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.20-1.88 (m, 3H) , 1.82-1.62 (m, 5H) , 1.50-1.08 (m, 6H) , 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.02-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 9(48) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (piridin-l-oxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.10 (acetato de etilo :metanol = 3:1); RMN (CD3OD) :d d 8.48-8.37 (m, 2?) , 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) 7.73-7.60 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.39 (s, 2H) 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.60 3.20 (m, 5H) , 2.70-2.40 (m, 3H) , 2.20-1.90 (m, 3H) , 1.90-1.6 (m, 5H) , 1.60-1.10 (m, 6H) , 1.10-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(49) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.34 (cloroformo ¡metanol = 10:1); RM (CD30D) :d 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.10-3.94 (m, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 3.66-3.56 (m, 5H) , 3.40-3.20 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.88-2.72 (m, 2H) , 2.70-2.40 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.20-1.88 (m, 3H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.56-1.10 (m, 6H) , 1.04-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 9(50) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (4- (4 -metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.44 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.60-3.44 (m, 3H) , 3.28- 3.16 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.52-2.26 (m, 3H) , 2.18-1.88 (m, 3H) , 1.82-1.62 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.02-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 9(51) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (2, -difluorofenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato CCD:Rf 0.63 (cloroformo rmetanol = 5:1); RMN (CD3OD) :d 7.56 (m, 1H) , 7.33-7.16 (m, 2H) , 4.32 (s, 2H) 4.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.64 3.46 (m, 3H) , 3.30-3.16 (m, 2H) , 2.62-1.88 (m, 6H) , 2.39 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.52-1.10 (m, 6H) , 1.06-0.82 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(52) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3,5-dimetil-l- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato-1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 3clorohidrato CCD:Rf 0.21 (cloroformo :metanol :28% solución acuosa de amoniaco = 100:10:1); RM (CD3OD) :d 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.64-3.50 (m, 3H) , 3.40-3.22 (ra, 6H) , 2.96 (s, 6H) , 2.74-2.38 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.22-1.88 (m, 3H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.52-1.10 (m, 6H) , 1.06-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(53) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminocarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.21 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 3H) , 3.37-3.20 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.63-2.33 (m, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.16 (m, 1H) , 2.09-1.90 (m, 2H) , 1.83-1.62 (m, 5H) , 1.50-1.12 (m, 6H) , 1.04-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 9(54) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf O .43 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (CD3OD) :d 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.60-3.40 (m, 3H) , 3.30-3.10 (m, 2H) , 2.56-1.86 (m, 6H) , 1.82-1.60 (m, 5H) , 1.52-1.16 (m, 6H) , 1.06-0.82 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(55) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9- (4- ( (4 -tnetoxifenil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] ndecano · clorohidrato CCD:Rf 0.33 (cloroformo .-metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.52 (s, TA), 4.43 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.77 (ra; 1H) , 3.58-3.38 (m, 3H) , 3.30-3.10 (m, 2H) , 2.54-2.22 (m, 3H) , 2.18-1.86 (m, 3H) , 1.82-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.08 (m, 6H) , 1.04-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(56) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (3-metoxipropilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.27 (cloroformo : metano1 = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.60-3.40 (m, 7H) , 3.35 (s, 3H) , 3.30-3.10 (m, 2H) , 2.58-1.60 (m, 13H) , 1.52-1.08 (m, 6H) , 1.06-0.80 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . 1 Ejemplo 9(57) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (N-metil-N- (2- (piridin-2-il) etil) aminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.22 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 8.80 (m, 1H) , 8.57 (m, 1H) , 8.08 (m, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.06-3.90 (m, 3H) , 3.80 (m, 1H) , 3.62-3.38 (m, 5H) , 3.30-3.10 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 2.64-2.30 (m, 3H) , 2.18-1.84 (m, 3H) , 1.82-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.06 (m, 6H) , 1.04-0.80 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (58) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.41 (acetato de etilo rmetanol = 4:1); RM (CD3OD) :d 7.59-7.56 (m, 4H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.60-3.46 (m, 7H) , 3.30 -3.13 (m, 2H) , 2.51-2.11 (m, 4H) , 2.04-1.89 (m, 6H) , 1.80-1.65 (ra, 5H) , 1.50-1.15 (m, 6H) , 1.00-0.87 (m, 5H) .
Ejemplo 9(59) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, 5-dimetil-l- (4-clorofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.51 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.62-3.48 (m, 3H) , 3.30-3.16 (m, 2H) , 2.62-2.32 (m, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.22-1.86 (m, 3H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.54-1.10 (m, 6H) , 1.06-0.82 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(60) (3 ) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-trifluorometilfenil) pirazol-4-ilmetil) -l,4,9-triazaspiro[5.5]undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.53 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.64-3.46 (m, 3H) , 3.30-3.16 (m, 2H) , 2.62-2.28 (m, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.24-1.88 (m, 3H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.56-1.06 (m, 6H) , 1.06-0.82 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(61) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, -dimetil-l- (4-metoxifenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.44 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.80 (m, 1H) , 3.66-3.48 (m, 3H) , 3.30-3.18 (m, 2H) , 2.64-2.30 (m, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.22-1.88 (m, 3H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.54-1.10 (m, 6H) , 1.06-0.82 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (62) (3R) -l-but'il-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-etilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.27 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 4.28 (s, 2H) , 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.64-3.44 (m, 3H) , 3.30-3.18 (ra, 2H) , 2.70-2.34 (m, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.22-1.86 (m, 3H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.52-1.08 (m, 6H) , 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.06-0.80 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(63) (3 ) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, 5-dimetil-l-propilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.31 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 4.28 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.00 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.62-3.46 (m, 3H) , 3.30-3.18 (m, 2H) , 2.66-2.36 (m, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.20-1.60 (m, 10H) , 1.52-1.10 (m, 6H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.06-0.80 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (64) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (3, 5-dimetil-l- (1 , 1-dimetiletil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.33 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 4.26 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.62-3.46 (m, 3H) , 3.30-3.22 (m, 2H) , 2.64-2.40 (m, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.20-1.86 (m, 3H) , 1.84-1.62 (m, 5H) , 1.72 (s, 9H) , 1.54-1.16 (m, 6H) , 1.04-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (65) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclopentilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.33 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 4.27 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.64-3.44 (m, 4H) , 3.30-3.20 (m, 2H) , 2.66-2.36 (m, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.28-1.60 (m, 16H) , 1.58-1.10 (m, 6H) , 1.08-0.82 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(66) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (2-feniletil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.25 (cloroformo :metanol = 10:1); RMM (CD30D) :d 7.36-7.18 (m, 3H) , 7.16-7.00 (m, 2H) , 4.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.18 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.72-3.46 (m, 2H) , 3.42-3.22 (m, 4H) , 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.66-2.34 (m, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.18-1.86 (m, 3H) , 1.92 (s, 3H) , 1.84-1.62 (m, 5H) , 1.54-1.10 (m, 6H) , 1.06-0.82 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(67) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (l-bencil-oxicarbonilpiperidin-4-il) pirazol- 4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.40 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.42-7.25 (m, 5H) , 5.14 (s, 2H) , 4.56 (m, 1H) , 4.36-4.25 (m, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.62-3.45 (m, 3H) , 3.40-3.20 (m, 2H) , 3.18-2.94 (m, 2H) , 2.67-2.30 (m, 9H) , 2.20-1.85 (m, 7H) , 1.83-1.58 (m, 5H) , 1.50-1.08 (m, 6H) , 1.05-0.80 (m, 2H) , 0.95 (-t, J = 7.2 Hz, 3H) .
E emplo 9 (68) (3 ) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9- (4- (ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.45 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) : 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.92-3.69 (ra, 2H) , 3.60-3.39 (m, 3H) , 3.30-3.12 (m, 2H) , 2.56-2.26 (m, 3H) , 2.17-1.58 (m, 14H) , 1.51-1.08 (m, 10H) , 1.06-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(69) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, 5-dimetil-l- (l-metilsulfonilpiperidin4-il)pirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.26 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 4.48 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.05-3.83 (m, 3H) , 3.74 (m, 1H) , 3.60-3.46 (m, 3H) , 3.40-3.20 (m, 2H) , 3.05-2.92 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 2.52-2.40 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.26-1.88 (m, 7H) , 1.84-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.05-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 (70) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (4- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.50 (cloroformo :metanol = 5:1); RM (CD30D) :d 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.60-3.40 (m, 3H) , 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.30-3.10 (m, 2H) , 2.58-1.84 (m, 6H) , 1.82-1.56 (m, 5H) , 1.54-1.06 (m, 6H) , 1.04-0.80 " (m, 2H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 9(71) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-hidroximetilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano CCD:Rf 0.37 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD30D) :d 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 4H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.71 (s, 2H) , 3.47 (m, 1H) , 3.35 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 3.30-2.88 (m, 5H) , 2.31-1.81 (m, 6H) , 1.81-1.58 (m, 5H) , 1.55-1.05 (m, 6H) , 1.05-0.83 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 10 (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1S) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3(9) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3, y usando 4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) benzaldehido en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.54 (acetato de etilo :metanol = 4:1); R N (CD3OD) :d 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06 (d, j = 8.4 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.55-3.43 (m, 3H) , 3.30- 3.16 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.52-2.28 (m, 3H) , 2.14-1.91 (m, 3H) , 1.76-1.65 (m, 5H) , 1.50-1.15 (m, 6H) , 1.00-0.86 (m, 5H) .
Ejemplo 11 (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l- (3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il)metil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1, , 9-triázaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3 (4) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3, y usando 4-formil-3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.31 (acetato de etilo :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) :d 7.67-7.56 (m, 5H) , 4.37 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.98-3.91 (ra, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 3.64-3.53 (m, 4H) , 3.46-3.37 (m, 3H) , 2.80-2.52 (m, 5H) , 2.45 (s, 3H) , 2. 16-2.01 (m, 2H) , 1.91-1.82 (m, 2H) , 1.71 (m, 1H) , 1.50-1.17 (m, 6H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 11 (1) -11 (5) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 11 usando los correspondientes derivados aldehido respectivamente en lugar de 4-formil-3 , 5-dimetil-l-£enilpirazol , se obtienen los siguientes compuestos que tienen los siguientes datos físicos.
Ejemplo 11(1) (3R) -l-butil-2,5~dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.28 (acetato de etilo : metanol = 4:1); RM (CD30D) :d 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.06-3.90 (m, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 3.56-3.34 (m, 5H) , 3.30-3.20 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.51-2.28 (m, 3H) , 2.16-1.69 (m, 5H) , 1.50-1.15 (m, 5H) , 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 11(2) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l- (3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.36 (acetato de etilo imetanol = 4:1); RM (CD3OD) :d 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.04-3.91 (m, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.56-3.37 (m, 5H) , 3.30-3.13 (m, 2H) , 2.50-1.70 (m, 8H) , 1.39-1.15 (m, 5H) , 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 11(3) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l- (3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (?,?-dimetilaminocarbon.il) fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.55 (cloroformo :metanol = 4:1); RM (CD30D) :d 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 4.00-3.91 (m, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 3.63-3.52 (m, 4H) , 3.46-3.34 (m, 3H) , 3.13 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.62-2.37 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.90-1.70 (m, 3H) , 1.50-1.15 (m, 6H) , 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 11(4) (3R) -l-butil-2,5-dioxo~3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.30 (cloroformo rmetanol = 4:1); RM (CD3OD) :d 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.08-3.93 (m, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 3.57-3.34 (m, 5H) , 3.30-3.15 (m, 2H) , 2.52-1.69 (m, 8H) , 1.50-1.18 (m, 5H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 11(5) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.35 (acetato' de etilo :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) :d 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.04-3.92 (m, 3H) , 3.72 (m, 1H)., 3.54-3.38 (m, 5H) , 3.30-3.13 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.51-2.26 (m., 3H) , 2.16-2.00 t (m, 2H) , 1.89-1.70 (m, 3H) , 1.50-1.15 (m, 5H) , 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 12 (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3(5) en lugar de el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3, y usando 4-formil-3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.45 (acetato de etilo :metanol = 4:1); RM (CD30D) :d 7.64-7.51 (m, 5H) , 4.34 (s, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 4.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.63-3.52 (m, 3H) , 3.39 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 2.64 (m, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.37-2.12 (m, 2H) , 1.90-1.82 (ra, 2H) , 1.74-1.15 (m, 11H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 12 (1) -12 (3) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 12 usando los correspondientes derivados de aldehido respectivamente en lugar de 4-formil-3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol , se obtienen los siguientes compuestos.
Ejemplo 12 (1) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -•9- (4- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.35 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.02 (ra, 1H) , 4.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.77 (m, 1H) , 3.60-3.02 (m, 5H) , 2.58-2.04 (m, 5H) , 2.00-1.06 (m, 12H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 12 (2) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · cloro idrato CCD:Rf 0.25 (cloroformo rmetanol = 10:1); R N (CD3OD) :d 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 4.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.40-3.12 (m, 5H) , 2.92 (s, 3H) , 2.60-2.06 (ra, 5H) , 2.00-1.08 (m, 12H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 12 (3) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo :metano1 = 5:1); RMN (CD3OD) :d 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 4.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.62-3.08 (m, 5H) , 2.60-2.06 (m, 5H) , 2.00-1.08 (m, 12H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 13 (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3(6) en lugar de el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3, usando 4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) benzaldehido en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.35 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.55-3.40 (m, 3H) , 3.20 (m, 1H) , 3.19 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.59-2.29 (m, 3H) , 2.12 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.74 (m, 1H) , 1.46 (m, 1H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 13 (1) y 13 (2) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 13 usando los correspondientes derivados de aldehido respectivamente en lugar de 4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) benzaldehido, se obtienen los siguientes compuestos .
Ejemplo 13 (1) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-(3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.39 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 4.40 (m, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.59-3.43 (m, 3H) , 3.22 (m, 1H) , 3.20 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.50-2.38 (m, 2H) , 2.15-1.10 (m, 14H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 13 (2) (3R) -l-propil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.41 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.54-3.39 (m, 3H) , 3.19 (m, 1H) , 3.18 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.58-2.26 (m, 3H) , 2.10 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.46 (m, 1H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 14 (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-1-ciclohexílmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil-1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3 (7) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3, y usando 4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) enzaldehido en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.38 (cloroformo:metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.54-3.39 (m, 3H) , 3.30-3.10 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.56-2.27 (m, 3H) , 2.18-1.88 (m, 3H) , 1.83-1.60 (m, 5H) , 1.46 (m, 1H) , 1.37-1.11 (m, 3H) , 1.04-0.80 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 14 (1) -1 (5) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 14 usando los correspondientes derivados de aldehido respectivamente en lugar de 4- (4- metilaminocarbonilfeniloxi) benzaldehido, se obtienen los siguientes compuestos.
Ejemplo 14 (1) (3 ) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.41 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 4.39 (m, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.60-3.42 (m, 3H) , 3.40-3.20 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.53-2.35 (ra, 2H) , 2.15-1.05 (ra, 22H) , 1.05-0.80 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 14 (2) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-* triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.42 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :6 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.54-3.38 (m, 3H) , 3.27 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H) , 3.18 (m, 1H) , 2.57-2.26 (m, 3H) , 2.16-1.86 (m, 3H) , 1.82-1.60 (m, 5H) ,' 1.54-1.05 (m, 4H) , 1.03-0.80 (m, 2H) , 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 14 (3) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (?,?-dimetilaminocarbonil) fenil) pirazol- 4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 7.63 (s, 4H) , 4.32 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.64-3.43 (m, 3H) , 3.34- 3.20 (m, 2H) , 3.13 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 2.53- 2.39 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.19-1.88 (m, 3H) , 1.83-1.60 (m, 5H) , 1.46 (m, 1H) , 1.38-1.10 (m, 3H) , 1.05-0.80 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 14 (4) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9- triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.21 (cloroformo :metanol : ácido acético = 20:2:1); RMN (CD30D) :d 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.55-3.38 (m, 3H) , 3.30-3.09 (m, 2H) , 2.55-2.26 (m, 3H) , 2.18-1.88 (m, 3H) , 1.83-1.60 (m, 5H) , 1.57-1.10 (m, 4H) , 1.04-0.80 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 14 (5) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxicarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.54 (cloroformo :metanol = 10:1) RMN (CD3OD) : d 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 2H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 3.54-3.41 (m, 3H) , 3.30-3.10 (ra, 2H) , 2.58-2.27' (m, 3H) , 2.18-1.87 (ra, 3H) , 1.84-1.61 (m, 5H) , 1.56-1.08 (m, 4H) , 1.04-0.80 (m, 2H) , 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 15 (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo~3- (1-ciclohexilmetiliden) -9- (4- (4- carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5]undecano clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 5 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 14(5) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4(42), se obtiene el compuesto del titulo que tiene los siguientes datos fxsicos. - CCD:Rf 0.42 (cloroformo ¡metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.78-3.62 (m, 2H) , 3.58- 3.38 (m, 4H) , 2.54-2.36 (m, 3H) , 2.27-2.15 (m, 2H) , 1.80-1.51 (m, 7H) , 1.50-1.08 (m, 5H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 16 (3S) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo de referencia 1 -> Ejemplo de referencia 2 -» Ejemplo 1 —> Ejemplo ' de referencia 3 —» Ejemplo 2 usando los correspondientes derivados de aminoácido en lugar de ácido (2R,3R) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3 -hidroxi-4-metilpentanoico, y usando los correspondientes derivados de amina en lugar de n-butilamina, y usando los correspondientes aldehido derivative en lugar de 3 -formil-6-feniloxipiridina, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.51 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 4.39-4.27 (m, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.92-3.68 (m, 2H) , 3.61-3.50 (m, 2H) , 3.47-3.38 (m, 2H) , 2.68-2.50 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.25-2.05 (m, 2H) , 2.03-1.20 (m, 15H) , 0.98-0.89 (m, 9H) .
Ejemplo 16 (1) -16 (6) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 16 usando los correspondientes derivados de aldehido respectivamente en lugar de l-ciclohexil-4-formil-3 , 5-dimetilpirazol , se obtienen los siguientes compuestos que tienen los siguientes datos físicos.
Ejemplo 16(1) (3S) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.53 (cloroformo :metanol = 10:1); R N (CD3OD) :d 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.90-3.69 (m, 2H) , 3.55-3.43 (m, 2H) , 3.39-3.30 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.48-2.29 (m, 2H) , 2.28-2.09 (m, 2H) , 1.90-1.44 (m, 5H) , 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 16 (2) (3S) -l-propil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-1-(4- (2- (?,?-dimetilamino) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1, , 9-triazaspiro [5.5] undecano · cloro idrato CCD:Rf 0.09 (cloroformo :metanol : ácido acético = 10:5:1); RMN (CD30D) :d 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.02 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.95-3.73· (m, 2H) , 3.66-3.56 (m, 2H) , 3.50-3.40 (m, 2H) , 3.35-3.20 (m, 4H) , 2.95 (s, 6H) , 2.72-2.53 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.30-2.08 (m, 2H) , 1.92-1.45 (m, 5H) , 0.99-0.89 (m, 9H) .
Ejemplo 16 (3) (3S) -l-propil-2 , 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano 2clorohidrato CCD:Rf 0.57 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 4.43-4.25 (m, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.92-3,70 (m, 2H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 3.48-3.38 (m, 2H) , 2.70-2.50 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.25-2.03 (m, 2H) , 2.03-1.40 (m, 19H) , 1.40-1.08 (m, 4H) , 1.05-0.83 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 16(4) (3S) -l-propil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.55 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.89-3.69 (m, 2H) , 3.54-3.43 (m, 2H) , 3.39-3.30 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.50-2.30 (m, 2H) , 2.28-2.06 (m, 2H) , 1.83-1.40 (m, ' 10H) , 1.40-1.10 (m, 3H) , 1.05-0.85 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 16 (5) ¾ l-butil-2 , 5-dioxo-9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.48 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.54 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 3.77-3.62 (m, 2H) , 3.55-3.35 (m, 4H) , 2.95 (s, 3H) , 2.48-2.33 (m, 2H) , 2.33-2.22 (m, 2H) , 1.60-1.46 (m, 2H) , 1.43-1.26 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ej emplo 15(6) l-butil-2 , 5-dioxo-9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] ndecano · 2clorohidrato CCD:Rf 0.50 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 4.34 (ra, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 3.78 3.65 (m, 2H) , 3.62-3.47 (m, 4H) , 2.65-2.50 (m, 2H) , 2.50 (s 3H) , 2.45 (s, 3H), 2.3.1-2.20 (m, 2H) , 2.04-1.70 (m, 6H) 1.65-1.42 (m, 4H) , 1.42-1.20 (m, 4H) , 0.94 (t, J = 7.2 Hz 3H) .
Ejemplo 17 (3R) -1- (2-butinil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1 , 4 , -triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo de referencia 1 —> Ejemplo de referencia 2 ? Ejemplo 1 usando ácido (2R, 3R) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3-ciclohexil-3-hidroxipropanoico en lugar del ácido (2R, 3R) -2 - (t-butoxicarbonilamino) -3- idroxi-4-metilpentanoico, 2-butinilamina en lugar de n-butilamina, N- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-il)metil-4-piperidona en lugar de N-bencil-4-piperidona, y n-butilisonitrilo en lugar de' bencilisonitrilo, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.45 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.60-7.45 .(m, 5H) , 4.44-4.28 (m, 3H) , 4.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.10-3.94 (m, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 3.56-3.54 (m, 2H) , 3.32 (ra, 1H) , 2.74 (ra, 1H) , 2.56-2.34 (m, 8H) , 2.24 (m, 1H) , 2.08-1.90 (m, 2H) , 1.84-1.62 (m, 7H) , 1.44-1.12 (m, 3H) , 1.05-0.82 (m, 2H) .
Ejemplo 17(1) (3S) -1- (2-butinil) -2 , 5-dioxo-3- ( (1S) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) 1, , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 2clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 17, usando ácido (2S , 3S) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3-ciclohexil-3-ñidroxipropanoico en lugar del ácido (2R,3R)-2- (t-butoxicarbonilamino) -3-ciclohexil-3-hidroxipropanoico, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.45 (cloroformo:metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.60-7.45 (m, 5H) , 4.44-4.28 (m, 3H) , 4.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.10-3.94 (m, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 3.66-3.54 (m, 2H) , 3.32 (ta, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.56-2.34 (m, 8H) , 2.24 (m, 1H) , 2.08-1.90 (m, 2H) , 1.84-1.62 (m, 7H) , 1.44-1.12 (m, 3H) , 1.05-0.82 (m, 2H) .
Ejemplo 18 (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (2- (4-feniloxifenil) etil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato A la resina PS-TsCl-HL (nombre de marca de Argonaut Technologies, número de catálogo 800366) (305 mg) se le agregó una solución del alcohol 2 - (4-feniloxifenil) etílico (112 mg) en diclorometano (2 mi) y piridina (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó con diclorometano por 3 veces, dimetilformamida por 5 veces, dimetilformamida: agua = 3:1 por 5 veces, tetrahidrofurano por 3 veces, diclorometano por 3 veces y acetonitrilo por 3 veces. La resina obtenida se le agregó una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3 (2) (116 mg) en acetonitrilo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.366 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 70°C. Después de enfriar, la resina se lavó con acetonitrilo, los lavados obtenidos se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo :metanol = 20:1), y el compuesto obtenido se trató con ácido clorhídrico para dar el compuesto del título (82 mg) se obtiene que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.54 (acetato de etilo:metanol = 10:1); RM (CD30D) :d 7.37-7.29 (m, 4H) , 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.97-6.95 (m, 4H) , 4.06 (d, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.88-3.77 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.46-3.36 (m, 4H) , 3.13-3.07 (m, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 2.28-2.14 (m, 2H) ,1.80-1.21 (m, 15H) , 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.99-0.91 (m, 2H) .
Ejemplo 18 (1) y 18 (2) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 18 usando los correspondientes derivados de alcohol respectivamente en lugar de alcohol 2- (4-feniloxifenil) etílico, y usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3(1) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3(2), se obtienen los siguientes compuestos que tienen los siguientes datos físicos.
Ejemplo 18 (l) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (2- (4-feniloxifenil) etil) -1,4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano cloro idrato CCD:Rf 0.37 (acetato de etilo :metanol = 10:1); R N (CD30D) :d 7.37-7.29 (m, 4H) , 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.98-6.95 (m, 4H) , 4.03 (d, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.89-3.77 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 3.42-3.32 (m, 4H) , 3.12-3.07 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 2.29-2.16 (m, 2H) , 1.88-1.36 (m, 7H) , 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, '3?) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
E emplo 18 (2) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (2- (4-metoxifenil) etil) -1,4 , 9-triazaspiro [5.5]undecano · clorohidrato CCD: f 0.37 (acetato de etilo :metanol = 10:1); RMN (CD30D) :d 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.01 (d, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.87-3.77 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.63 (m, 2H) , 3.43-3.32 (m, 4H) , 3.03 (m, 2H) , 2.44 (m, 2H) , 2.28-2.15 (m, 2H) , 1.85-1.36 (m, 7H) , 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 19 (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-etoxicarbonilfenil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] ndecano · clorohidrato A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 3 (2) (186 mg) en dimetilsulfóxido (3 mi) se le agregó 4-fluorobenzoato etílico (164 mg) y carbonato de potasio (141 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 140°C. La mezcla de reacción se le agregó agua y t-butilmetil éter y se extrajo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4:1 — 3:1), y el compuesto obtenido se trató con cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo para dar el compuesto del título (67 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: f 0.27 (hexano : acetato de etilo = 2:1); RMN (CD3OD) :d 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.31-4.15 (m, 2H) , 4.07 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.85-3.75 (m, 2H) , 3.47-3.38 (m, 2H) , 2.67-2.50 (m, 2H) , 2.30-2.12 (m, 2H) , 1.85-1.46 (m, 10H) , 1.44-1.19 (m, 5H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.05-0.88 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 4 (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9-benciloxicarbonil-1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo iferencia 1 —» Ejemplo de referencia 2 —> Ejemplo 1 usando ácido (3S) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3-ciclohexilpropanoico en lugar de ácido (2R, 3R) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3-hidroxi-4-metilpentanoico, y N-benciloxicarbonil-4-piperidona en lugar de. N-bencil-4-piperidona, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.35 (hexano: acetato de etilo = 1:1); RM (CD3OD) :d 7.39-7.31 (m, 5H) , 6.48 (brs , 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.15 (brs, 2H) , 4.00 (ddd, J = 9.6, 4.8, 1.5 Hz, 1H) , 3.76-3.16 (m, 4H) , 2.02-1.12 (m, 19H) , 1.08-0.88 (m, 2H) , 0.92 (t, J = 7.2 Hz, '3?) .
Ejemplo de referencia 5 (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-4-metil-benciloxicarbonil-1, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano clorohidrato A una solución del compuesto preparado en Ejemplo de referencia 4 (lg) en dimetilformamida (20 mi) se le agregó hidruro de sodio al 60% (164 mg) bajo un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se le agregó yoduro de metilo (0.3 mi) bajo un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se le agregó agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del titulo (lg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.34 (hexano : acetato de etilo = 1:1); R N (CD30D) :d 7.40-7.32 (m, 5H) , 5.16 (s, 2H) , 4.12 (brs, 2H) , 3.91 (t, J - 5.7 Hz, 1H) , 3.88 (brs, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 2.90 (ra, 1H) , 2.04-1.10 (m, 19H) , 1.04-0.82 (m, 2H) , 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 6 (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-4-metil-l,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohídrato A una solución del compuesto preparado en Ejemplo de referencia 5 (lg) en metanol (20 mi) se le agregó paladio en carbono al 10% (60 mg) . Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (nombre de marca) y al filtrado se le agregó solución de acetato etílico cloruro de hidrógeno 4N y se concentró para dar el compuesto del título (799 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.28 (cloroformo :metanol : ácido acético = 90:10:1); RMN (CD3OD) :d 4.05 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H) , 4.01 (dt, J = 4.2, 12.9 Hz, 1H) , 3.59 (dt, J = 3.3, 12.9 Hz, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.40 (brd, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.36 (brd, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.37 (dt, J = 5.4, 14.4 Hz, 1H) , 2.32 (dt, J = 5.4, 14.4 Hz, 1H) , 2.11 (brd, J = 14.4 Hz, 1H) , 1.99 (brd, J = 14.4 Hz, 1H) , 1.86-1.14 (m, 15H) , 1.07-0.87 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 20 (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-4-metil-9-feniloxifenilmetil) -1,4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en Ejemplo de referencia 6 en lugar del compuesto preparado en Ejemplo de referencia 3, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.32 (acetato de etilo); M (CD3OD) :d7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.39 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H) , 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.09-7.01 (m, 4H) , 4.34 (s, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 4.04 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H) , 3.68-3.43 (m, 4H) , 3.27 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.48 (dd, J = 14.4, 5.4 Hz, 1H) , 2.39 (dd, J = 14.4, 5.4 Hz, 1H) , 2.16 (brd, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.03 (brd, J = 14.4 Hz, 1H) , 1.86-1.58 (m, 8H) , 1.53-1.14 (m, 7H) , 1.07-0.86 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 21 (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2-metilpropanoilamino) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en Ejemplo de referencia 3 (3) en lugar del compuesto preparado en Ejemplo de referencia 3, y usando 4- (2-metilpropanoilamino) benzaldehído en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.28 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (de-DMS0) :d 10.6 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.24 (s, 1H) , 4.22 (s, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.66-3.12 (m, 6H) , 2.68-2.20 (m, 4H) , 2.02-1.42 (m, 8H) , 1.40-1.00 (m, 6H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 0.98-0.64 (m, 2H) , 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 21 (1) -21 (6) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 21 usando los correspondientes derivados de · aldehido respectivamente en lugar de 4- (2-tnetilpropanoilamino) benzaldehído, se obtienen los siguientes compuestos que tienen los siguientes datos físicos. Ejemplo 21 (1) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2-metoxiacetilamino) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (d6-D S0) :d 10.5 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.26 (s, 2H) , 4.02 (S, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.80-3.10 (m, 7H) , 3.38 (s, 3H) , 2.60-2.18 (m, 4H) , 2.02-1.44 (m, 8H) , 1.40-1.00 (m, 6H) , 0.98-0.64 (m, 2H) , 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Ejemplo 21(2) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2-fenilacetilamino) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.27 (cloroformo :me.tanol = 10:1); RM (d6-DMSO) :d 10.6 (s, 1H) , 10.4 (s, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.40-7.18 (m, 5H) , 4.24 (s, 2H) , 3.96 (s, 1H) , 3.84-3.10 (m, 8H) , 2.62- 2.18 (m, 4H) , 2.04-1.42 (m, 8H) , 1.40-1.00 (m, 6H) , 0.98-0.64 (m, 2H) , 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 21(3) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2- (4-fluorofen.il) acetilamino) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.26 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (dg-DMSO) :d 10.8 (s, 1H) , 10.4 (s, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.37 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H) , 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.34-3.10 (m, 8H) , 4.24 (s, 2H) , 3.96 (s, 1H) , 2.66-2.18 (m, 4H) , 2.02-1.42 (m, 8H) , 1.40-1.00 (m, 6H) , 0.98-0.64 (m, 2H) , 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 21(4) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metoxicarbonilfenilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.35 (cloroformo -.metanol = 10:1); RM (dg-DMSO) :d 10.90 (br.s, 1H) , 10.70 (s, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.97 (s, 4H) , 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.24 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 3.90-3.06 (m, 7H) , 3.84 (s, 3H) , 2.62-2.20 (m,. 3H) , 2.06-1.42 (m, 8H) , 1.40-1.02 (m, 6H) , 0.98-0.66 (m, 2H) , 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 21(5) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxifenilmetiloxicarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.41 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (d6-DMS0) :d 10.6 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.02 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.30 (s, 2H) , 5.24 (m, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.86-3.10 (m, 7H) , 3.76 (s, 3H) , 2.64- 2.20 (m, 3H) , 2.02-1.42 (m, 8H) , 1.40-1.00 (m, 6H) , 0.96-0.68 (m, 2H) , 0.88 (t, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 21 (6) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (2- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) piridin-5-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.37 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) :d 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.57-3.45 (m, 3H) , 3.30-3.22 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.56 (m, 1H) , 2.50-2.39 (m, 2H) , 2.14-1.91 (m, 3H) , 1.80-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.10 (m, 6H) , 1.00-0.87 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 22 (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1S) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo .2 usando el compuesto preparado en Ejemplo de referencia 3(9) en lugar del compuesto preparado en Ejemplo de referencia 3, usando 4- (4-carboxifeniloxi) benzaldehído en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.45 (cloroformo :metanol = 5:1); RMN (ds-DMS0) :d 10.4 (s, 1H) , 8.05 (ra, 1H) , 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H) 4.35 (s, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 3.88-3.12 (m, 7H) , 2.64-2.20 (m, 3H) , 2.06-1.42 (m, 8H) , 1.40-1.00 (m, 6H) , 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.80 (m, 2H) .
Ejemplo 23 (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (piridin-3-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo de referencia 1.—> Ejemplo de referencia 2 —» Ejemplo 1 usando N-t-butoxicarbonil-3-piridil-L-alanina en lugar de ácido (2R,3 ) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3-hidroxi-4-metilpentanoico, y usando N-bencil-4-piperidona-2-morfolinoetilisonitrilo en lugar de N-(4-(4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -4-piperidona se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.25 (cloroformo :metanol = 10:1); RMKT (CD3OD) : 5 8.82-8.76 (m, 2H) , 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.15-7.02 (m, 4H) , 4.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 3.68-3.28 (m, 7H) , 2.91 (s, 3H) , 2.56-2.40 (m, 2H) , 2.20 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.50-1.20 (m, 4H) , 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 23 (1) -23 (5) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 23 usando los derivados de aminoácidos correspondientes respectivamente en lugar de N-t-butoxicarbonil-3-piridil-L-alanina, se obtienen los siguientes compuestos que tienen los siguientes datos físicos.
Ejemplo 23 (1) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-fenilmetil-9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.51 (cloroformo ¡metanol : ácido acético = 20:2:1) ; RMN (CD3OD) : d 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.30-7.04 (m, 9H) , 4.3S (dd, J = 4.5, 3.6 Hz, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 3.50-3.02 (ra, 6H) , 3.00-2.84 (m, 4H) , 2.38 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.60-1.24 (m, 4H) , 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.04 (m, 1H) .
Ejemplo 23 (2) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (piridin-2-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.46 (cloroformo: metanol : ácido acético = 20:2:1); RMN (CD3OD) :d 8.78 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H) , 8.57 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.16-7.04 (m, 4H) , 4.68 (dd, J = 6.9, 5.7 Hz, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.84 (m, 1H) , 3.70-3.32 (m, 7H) , 2.91 (s, 3H) , 2.64-2.44 (m, 2H) , 2.16 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.50-1.22 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 23 (3) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-hidroximetil-9- (4- (4-metilaminocarbon.ilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.28 (cloroformo :metanol : ácido acético =-20:2:1); RMN (CD30D) :d 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.02-3.88 (m, 3H) , 3.80-3.44 (m, 5H) , 3.30 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H), 2.60-2.36 (m, 3H) , 2.18 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.50-1.26 (m, 3H) , 1.02-0.90 (m, 3H) .
Ejemplo 23 (4) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (piridin-l-óxido-2 -ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clore-hidrato CCD:Rf 0.86 (cloroformo :metanol : ácido acético = 10:2:1); RMN (CD3OD) :d 8.70 (dd, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H) , 8.05 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.92-7.72 (m, 4H) , 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.20-7.06 (m, 4H) , 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 3.86-3.18 (m, 8H) , 2.91 (s, 3H) , 2.70-2.26 (m, 2H) , 2.34-2.06 (m, 2H) , 1.60-1.44 (m, 2H) , 1.44-1.24 (m, 2H) , 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 23 (5) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (piridin-l-óxido-3-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.65 (cloroformo :metanol : cido acético = 10:2:1); RMN (CD3OD) :d 8.74-8.60 (m, 2H) , 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 4.00 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.56-3.18 (m, 5H) , 2.91 (s, 3H) , 2.56-2.18 (m, 2H) , 2.20 (m, 1H) , 1.66 (m, 1H) , 1.52-1.22 (m, 4H) , 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3"H) .
Ejemplo 24 (3R) -1- (4-metoxifenilmetil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo referencia 1 - Ejemplo de referencia 2 —» Ejemplo 1 usando ácido (2R,3R) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3 -ciclohexil-3 -hidroxipropanoico en lugar de ácido (2R, 3R) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3 -hidroxi-4-metilpentanoico, y usando 4-metoxibencilamina en lugar de n-butilamina, usando N- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -4-piperidona en lugar de N-bencil-4-piperidona, usando 2-morfolinoetilisonitrilo en lugar de bencilisonitrilo, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.24 (cloroformo :metanol = 10:1); R N (CD3OD) :d 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.48 (m, 1H) , 4.33 (s, 4H) , 3.96 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.58-3.18 (m, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 2.66-2.28 (m, 3H) , 2.16-1.58 (m, 7H) , 1.40-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 24 (1) -24 (4) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 24 usando las aminas correspondientes en lugar de 4-metoxibencilamina, se obtuvieron los compuestos del título.
Ej mplo 24 (1) (3R) -l-fenilmetil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.28 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.40-7.02 (m, 5H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.58 (m, 1H) , 4.33 (s, 4H) , 3.96 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.54-3.18 (m, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 2.64-2.28 (m, 3H) , 2.14-1.58 (m, 7H) , 1.40-0.80 (m, 5H) .
Ejemplo 24(2) (3R) -1- (2-metoxietil) -2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1- idroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato CCD:Rf 0.35 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.86-3.18 (m, 8H) , 3.31 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 2.60-1.58 (m, 10H) , 1.42-0.80 (m, 5H) .
Ejemplo 24 (3) (3R) -1- (piridin-2-ilmetil) -2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.83 (cloroformo rmetanol : ácido acético = 10:2:1); R N (CD30D) :d 8.76 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H) , 8.54 (td, J 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J 8.4, 6.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8. Hz, 2H) , 7.14-7.02 (m, 4H) , 5.34-5.20 (m, 2H) , 4.38 (s, 2H) 4.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.52 3.38 (m, 2H) , 3.32 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.72-2.54 (m, 3H) 2.30 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , 1.82-1.50 (m, 4H) 1.28-1.06 (m, 3H) , 1.06-0.80 (m, 2H) .
Ejemplo 24 (4) (3R) -1- (piridin-3-ilraetil) -2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-netilarrdnocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato CCD:Rf 0.58 (cloroformo :metanol : ácido acético = 10:2:1); RMN (CD3OD) :d 8.89 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.18-7.02 (m, 4H) , 5.19 (d, J = 18.0 Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 18.0 Hz, 1H) , 4.40-4.26 (m, 3H) , 3.90 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.50-3.38 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H), 2.90 (s, 3H) , 2.74-2.42 (m, 3H) , 2.20-1.88 (m, 3H) , 1.82-1.56 (m, 4H) , 1.32-1.06 (m, 3H) , 1.02-0.80 (m, 2H) . Ejemplo de referencia 7 (3R) -l-b til-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-1, , 9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo de referencia 1 - Ejemplo de referencia 2 —» Ejemplo 1 —> Ejemplo de referencia 3 usando N-t-butoxicarbonil-D-ciclohexilalanina en lugar de ácido (2R, 3R) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3 -hidroxi-4-metilpentanoico, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos . CCD:Rf 0.59 (n-butanol : ácido acético:¾0 = 4:2:1); R (CD30D) :d 4.05 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.83-3.69 (m, 2H) , 3.42-3.37 (m, 4H) , 2.39-2.07 (m, 4H) , 1.80-1.49 (m, 10H) , 1.45-1.19 (m, 5H) , 1.03-0.91 (m, 5H) ; Rotación óptica: [ce] D +35.5 (c 1.05, metanol, 21°C) .
Ejemplo 25 (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] ndecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en Ejemplo de referencia 7 en lugar del compuesto preparado en Ejemplo de referencia 3, y usando 4- (4-carboxifeniloxi) benzaldehído en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (dg-DMSO) :d 10.92 (br-s, 1H) , 8.41 (br-s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 3.91 (m, 1H) , 3.59-3.35 (ra, 6H) , 2.56-2.35 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) , 1.72-1.35 (m, 10H) , 1.32-1.14 (m, 5H) , 0.90-0.78 (m, 5H) .
Ej emplo 26 (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (piridin-l-óxido-2-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 9-óxido A una solución de la forma libre del compuesto preparado en Ejemplo 23(2) (117 mg) en cloroformo (10 mi) se le agregó gota a gota la solución (4 mi) del ácido 3-cloroperbenzoico (114 mg) . Después de que la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (Fuji Silysia Chemical Ltd., H-DM1020, cloroformo) para dar el compuesto del título (100 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.23 (cloroformo rmetanol : ácido acético = 20:2:1); RMN (CDC13) :d 8.81 (s, 1H) , 8.28 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.52-7.46 (m, 3H) , 7.32-7.22 (m, 2H) , 7.16-6.98 (m, 4H) , 6.32 (m, 1H) , 4.40-4.24 (m, 4H) , 3.87 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H) , 3.66-3.34 (m, 4H) , 3.16-2.86 (m, 4H) , 3.01 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 1.84-1.20 (m, 6H) , 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo de referencia 8 l-butil-2, 5-dioxo-3- (morfolin-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] ndecano · 2 clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo de referencia 1 ? Ejemplo de referencia 2 ? Ejemplo 1 — Ejemplo de referencia 3 usando ácido 2- (t-butoxicarbonilamino) -3- (morfolin-4-il) ropanoico en lugar de ácido (2R,3R) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3-hidroxi-4-metilpentanoico, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.07 (cloroformo :metanol = 10:1); RM (CD3OD) :d 4.76 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.05-3.82 (m, 6H) , 3.71-3.40 (m, 10H) , 2.41 (m, 1H) , 2.31-2.21 (ra, 3H) , 1.98-1.54 (m, 2H) , 1.46-1.36 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 27 l-butil-2 , 5-dioxo-3- (morfolin-4-ilmetil) 9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en Ejemplo de referencia 8 en lugar del compuesto preparado en Ejemplo de referencia 3, y usando 4- (4-metilaminocarbonil) feniloxibenzaldehído en lugar de 3 -formil-6-feniloxipiridina, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos.
CCD:Rf 0.41 (cloroformo :metanol = 10:1); RMN (CD3OD) :d 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz 2H) , 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.7 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.10-3.85 (ra, 5H) 3.76-3.43 (m, 9H) , 3.40-3.20 (m,. 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.63-2.4 (m, 2H) , 2.33-2.24 (m, 2H) , 1.65-1.50 (m, 2H) , 1.44-1.34 (m 2H) , 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
E emplo 28 (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (4- (4- (N-hidroxicarbamoil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato A una suspensión del compuesto preparado en Ejemplo 9 (54) (120 mg) y (1-metoxiisopropil) oxiamina (31 mg) en dimetilformamida (1.6 mi), se le agregó diisopropiletilamina (68µ1) , l-etil-3- [3- (dimetilamino) propil] carbodiimida · clorohidrato (56 mg) y 1-hidroxibenztriazol (40 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico 1N (2 mi) y se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y el residuo obtenido was se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A una solución del residuo obtenido en metanol se le agregó una solución 4N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y se concentró. El residuo obtenido se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (116 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0. 3 (cloroformo :metanol : ácido acético = 20:4:1); RMN (CD3OD) :d 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.60-3.40 (m, 3H) , 3.30-3.11 (m, 2H) , 2.58-2.27 (m, 3H) , 2.19-1.96 (m, 3H) , . 1.93-1.60 (m, 5H) , 1.50-1.09 (m, 6H) , 1.05-0.80 (m, 2H) , 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 29 (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilcarbonil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano 4- (4- dimetilformamida (4 mi) se le agregó 1-hidroxibenztriazol (34.9 mg) y l-etil-3- [3- (dimetilamino) propil] carbodiimida · clorohidrato (49.5 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se le agregó el compuesto preparado en Ejemplo 3 (3) (100 mg) y se agitó por 19 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con dicloruro de metileno, se le agregó agua, y se extrajo con dicloruro de metileno. El extracto se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo :metanol = 10:1) y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (56.1 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.41 (acetato de etilo:metanol = 10:1); R N (CD3OD) :d 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.13-7.06 (m, 4H) , 3.70 (m, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 4.12-2.98 (m, 6H) , 2.91 (s, 3H) , 2.42-0.80 (m, 19H) , 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 30 (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · clorohidrato Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo de referencia 1 —» Ejemplo de referencia 2 ? Ejemplo 1 usando ácido (2R, 3R) -2- (t-butoxicarbó ilamino) -3-ciclohexil-3-hidroxipropanoico en lugar de ácido (2R, 3R) -2- (t-butoxicarbonilamino) -3-hidroxi-4-metilpentanoico, y usando N- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenil) -4-piperidona en lugar de N-bencil-4-piperidona, y usando 2-morfolinoetilisonitrilo en lugar de bencilisonitrilo, se obtiene el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. CCD:Rf 0.40 (acetato de etilo); R N (CD3OD) :d 7.87 (d, J = 9..0 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.65 (m, 1H) , 4.39 (m, 1H) , 4.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.73-3.65 (m, 3H) , 3.43-3.27 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.90-2.52 (m, 3H) , 2.25 (m, 1H) , 2.10-1.90 (m, 2H) , 1.85-1.60 (m, 5H) , 1.60-1.10 (m, 6H) , 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.00-0.82 (m, 2H) .
Ejemplo de Formulación 1 Los siguientes componentes se mezclaron de una forma convencional, se prensaron para dar 100 tabletas, que contiene cada una 50 mg del ingrediente activo. · (3 ) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9 - (6-feniloxipiridin-3-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato 5.0 g • carboximetil celulosa de calcio (desintegrante) 0.2 g • estearato de magnesio (lubricante) 0.1 g · celulosa microcristalina 4.7 g Ejemplo de Formulación 2 Los siguientes componentes se mezclaron en una técnica convencional. La solución se esterilizó en una técnica convencional, se llenó en ampolletas con 5 mi cada una y se secó por congelación con una técnica convencional para dar 100 ampolletas que contiene "cada una 20 mg de ingredientes activo. • (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9 - (6-feniloxipiridin-3-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano · 2 clorohidrato 2.0 g • manitol 20 g • agua destilada 500 mi Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. 1 LISTADO DE SECUENCIAS <110> ONO PHARMACEUTICAL CO. , LTD. <120> DERIVADO DE TRIAZASPIRO [5.5] UNDECANO Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE EL MISMO COMO INGREDIENTE ACTIVO <130> ONF-4089PCT <150> JP 2001-79610 <151> 2001-03-19 <150> JP 2001-160251 <151> 2001-05-29 <160> 2 <170> Patentln Ver. 2.1 <210> 1 <211> 37 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial -.Cebador delantero hCCR5Xbal <400> 1 agctagtcta gatccgttcc cctacaagaa actctcc 37 <210> 2 <211> 37 <212> ADN <213> Secuencial Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial ¡Cebador inverso hCCR5Xbal <400> 2 agctagtcta gagtgcacaa ctctgactgg gtcacca 37

Claims (9)

321 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.
1. Un derivado de triazaspiro [5.5] undecano fórmula (I) : en donde G es un enlace, alquileno Cl-4, alquenileno C2-4, o -C0-, el anillo A es (1) anillo mono- o bi-carbocíclico de C5-10 miembros o (2) anillo mono- o bi-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno, R6 es 322 (1) alquilo Cl-4, (2) halógeno, (3) nitrilo, (4) trifluorometilo, (5) -0R8, (6) -SR9, (7) -NR10R11 , (8) -COOR12, (9) -CONR13R14, (10) -S02NR15R16, (11) -NR17S02R18, (12) -S(0)R19, (13) -S02R20, (14) -N(S02R21)2, (15) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente seleccionado de (a) -OR8, (b) -NR10R1:L, y (c) Cic 1, o (16) - R27COR28, en donde R8-R17 son cada uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cic 1, (4) -OR22, o (5) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente seleccionado de (a) -OR22, (b) - R23R24, (c) -COOR25, y (d) Cic 1, o R10 y R11, R13 y R14, o R1S y R16, son cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al cual se colocan, forman un anillo mono-heterociclico que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno (en donde el 323 anillo mono-heterocíclico de 5-6 miembros, puede estar opcionalmente substituido por alquilo Cl-4 o hidroxi) , R22 - R25 son cada uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4 o (3) alquilo Cl-4 substituido por alcoxi Cl-4, o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual se colocan, forman un anillo mono-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, en donde el anillo mono-heterocíclico de 5-6 miembros puede estar opcionalmente substituido por alquilo Cl-4 o hidroxi, R18 - R21 son cada uno independientemente alquilo Cl-4, R27 es (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cic l o (4) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente opcionalmente seleccionado de (a) -OR22 , (b) (c) -COOR25, y (d) Cic 1, R28 es (1) alquilo Cl-4, (2) Cic 1 o (3) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente opcionalmente seleccionado de (a) -OR22 , (b) -NR23R24 , (c) -COOR25 , y (d) Cic 1, Cic 1 es (1) un anillo monocarbocíclico C de 5-6 miembros o (2) un anillo mono-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno (en donde el anillo carbocíclico o el anillo hetero puede estar opcionalmente substituido por alcoxi Cl-4, halógeno, o -COOR29, en donde R29 es (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cic 1, o (4) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente 324 seleccionado de (a) -OR22, (b) -HE R , (c) -COOR25, y (d) Cic 1, E es un enlace, -O-, -S-, -CO-, o -CHOH-, el anillo B es (1) anillo mono-carbocíclico C de 5-6 miembros o (2) anillo mono-heterociclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, R7 es alquilo Cl-4 o halógeno, n es un número desde 0 ó 1 hasta 4 y m es un número desde 0 ó 1 hasta 4, R2 es (1) alquilo Cl-4, (2) alquinilo C2-4, o (3) alquilo Cl-4 substituido por un substituyente opcionalmente seleccionado de (a) -OR30, (b) -NR31R32 y (c) Cic 3 (en donde R3o_ R32 son ca¿a uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, (3) Cic 3 o (4) alquilo Cl-4 substituido por Cic 3, Cic 3 es (1) un anillo mono-carbocíclico C de 5-6 miembros o (2) un anillo mono-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, en donde el anillo mono-carbocíclico C de 5-6 miembros o el anillo mono-heterocíclico de 5-6 miembros puede estar opcionalmente substituido por alcoxi Cl-4, R3 y R4 son cada uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo Cl-4, o (3) alquilo Cl-4 substituido por 1-2 substituyentes seleccionados de (a) Cic 2, y (b) hidroxi, en donde Cic 2 es (1) anillo mono-carbocílico C de 5-6 miembros o (2) anillo mono-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 325 1-2 tomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno, o R3 y R4 juntos para formar en donde R es alquilo Cl-4 o Cic 2, y R5 es hidrógeno o alquilo Cl-4, una sal cuaternaria de amonio del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo.
2. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 son hidrógeno.
3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno y R4 es (1) alquilo Cl-4 o (2) alquilo Cl-4 substituido por 1-2 substituyentes opcionalmente seleccionados de (a) Cic 2, y (b) hidroxi.
4. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 son cada uno independientemente (1) alquilo Cl-4, o (2) alquilo Cl-4 substituido opcionalmente seleccionado de (a) Cic 2 y (b) hidroxi .
5. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual R3 y R4 se juntan para formar 326 caracterizado porque R tiene el mismo significado como se definió en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de (1) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9-bencil-l, 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (2) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (6-feniloxipiridin-3-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (3) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (4) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9--(4- (3-metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (5) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (4-fluorofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (6) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-clorofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (7) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (fenilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (8) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (1-fenil-l-hidroximetil) fenilmetil) -1,4,9- 327 triazaspiro [5.5] undecano, (9) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) 9- (4- (4- (morfolin-4-ilcarbonil ) feniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (10) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (6-metilpiridin-3 -iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (11) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (piridin-l-óxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4,9 triazaspiro [5.5] undecano, (12) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-hidroxipiperidin-l-ilmetil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (13) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (14) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (1,3, 5-trimetilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (15) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-aminosulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9 triazaspiro [5.5] undecano, (16) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-metiltiofeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, 328 (17) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (18) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (4-cianofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (19) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (fenilthio) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (20) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- ( , 5-dimetil-l- (4-hidroxifenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (21) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilsulfonilaminofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (22) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (23) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (24) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2- 329 metilpropil) -9- (4- (6-metilpiridin-l-óxido-3 -iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (25) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-hidroxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (26) (3R) -l-buuil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (6- (4-metoxifeniloxi) piridin-3 -ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (27) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (metilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (28) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N-metil-N- (2-hidroxietil) aminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (29) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminosulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (30) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dimetilaminocarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (31) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2- 330 metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2- (morfolin-4-il) etilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (32) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (33) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfinilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9 triazaspiro [5.5] undecano, (34) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dimetilaminosulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (35) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4-ilsulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (36) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4 -aminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1, 4, 9 triazaspiro [5.5] undecano, (37) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaspiro [5.5] undecano, (38) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 - 331 metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (39) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dietilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (40) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (41) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (5-cloro-3-metil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (42) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (43) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (44) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4- (2- (N,M-dimetilamino) etilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9 triazaspiro [5.5] undecano, 332 (45) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (piridin-3-iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (46) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (47) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-metilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (48) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (2 , -difluorofenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9- triazaspiro [5.5] undecano, (49) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (piridin-2 -il) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (50) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) - l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminocarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (51) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4-ciclohexiloxifenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (52) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (3 , 4 , 5 , 6-tetrahidropiran-4-iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, 333 (53) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (54) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (55) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (56) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-fluorofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (57) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2 -feniletil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (58) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1-benciloxicarbonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (59) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4- (2- idroxietilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (60) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2- 334 metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1-metilsulfonilpiperidin-4-il) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (61) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (4-hidroximetilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (62) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1S) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (6-feniloxipiridin-3 -ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (63) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-1- (4- (N, -dimetilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (64) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil-1- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (65) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil-1- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (66) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-metilsulfonilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (67) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (68) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil 1- (4- (2- (morfolin-4-il) etilaminosulfonil ) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano. 335 (69) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -raetilpropil) -9- (3 , 5-dimetil 1- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (70) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfinilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano , (71) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (piridin-l-óxido-3-íloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (72) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil 1- (4- (2 -hidroxietilaminocarbonil) fenil) pirazol-4 -ilmetil) - 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano , (73) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (74) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4- (?,?-dietilaminosulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9 triazaspiro [5.5] undecano, (75) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (76) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (77) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4- (ciclohexilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9 336 triazaspiro [5.5] undecano, (78) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil 1- (4- (3-metoxipropilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (79) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4-metilsulfinilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (80) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3,5-dimetil l-propilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (81) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil l-etilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (82) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil l-ciclopentilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (83) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (1, 1-dimetiletil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (84) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil 1- (l-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (85) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- ( (4-metoxifenil)metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (86) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (3-metoxipropilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, 337 (87) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4-metoxicarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil).-l, 4, 9-triazaspiro [5.5] ndecano, (88) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil 1- (4-metoxifenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (89) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil 1- (4- (3- (morfolin-4-il) propilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (90) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (91) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-(piperidin-l-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (92) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (morfolin 4-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (93) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (N-metilN (2- (piridin-2-il) etil) aminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (94) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-(ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (95) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (N,N-dimetilaminosulfonil) fenilmetil) -1,4,9- 338 triazaspiro [5.5] undecano, (96) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-metoxicarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (97) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil 1- (l-metilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (98) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil 1- (1-metilsulfonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (99) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3, 5-dimetil 1- (4- (3- ( , N-dimetilamino) propilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (100) (3S) -l-butil-2 ,5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-(N, -dimetilamino) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (101) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil-1- (4- (N-metil-N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) aminosulfonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (102) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-( (N, -dimetilamino) metil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (103) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, 339 (104) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-1- (4-metilaminocarbonilfenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (105) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4-( (metoxicarbonil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (106) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (3- (3 , 5 dimetil-l-fenilpirazol-4-il) -2E-propenil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (107) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil) -9- (4- (carboximetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (108) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3- (3,5 dimetil-l-fenilpirazol-4-il) propil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (109) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (N, -dimetilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] ndecano, (110) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (111) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-1- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) 1,4, -triazaspiro [5.5] undecano, (112) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmet±l-9- (3,5- 340 dimetil-1- (4- (2- (?,?-dimetilamino) etilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (113) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-(morfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (114) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-metilsulfonilfenilttietil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (115) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (116) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (2- (morfolin-4-il) etilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (117) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclo exilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (118) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-metilsulfinilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (119) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (2- idroxietilaminocarbonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (120) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4- (4-(2 -hidroxietilaminocarbonil ) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9- 341 triazaspiro [5.5] undecano, (121) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (122) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-1- (4- (ciclohexilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (123) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (3-metoxipropilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (124) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4-metilsulfinilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (125) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3 , 5-dimetil-l-propilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (126) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-l-etilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (127) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-l-ciclopentilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (128) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (3- (morfolin-4-il ) propilaminosulfonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, 342 (129) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (N,N-dimetilaminosulfonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (130) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (131) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4- (4- (?,?-dimetilamino) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (132) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4- (ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (133) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (3 ,5-dimetil-1- (4-metoxicarbonilfenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano , (134) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (3-metoxipropilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (135) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4- (N-metil-N- (2- (piridin-2 -il) etil) aminocarbonil) fenilmetil) - 1,4, 9- triazaspiro [5.5] undecano, (136) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4- ( (4-metoxifenil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1, 4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (137) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil -9- (4- (4- 343 metoxicarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (138) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4-metoxifenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (139) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (l-metilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (140) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (1-metilsulfonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (141) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (3- (N,N-dimetilamino) propilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano , (142) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4- (N-metil-N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) aminosulfonilfenil) pirazol -4 -ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (143) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (4- (piperidin-l-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (144) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, 344 (145) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4 ( (?,?-dimetílamino) metil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (146) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (4-metilaminocarbonilfenil) pirazol-4-ilmetil) - 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (147) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (1, l-dimetiletil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (148) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-1- (1-benciloxicarbonilpiperidin-4-il) pirazol- -ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (149) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4 hidroximetilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (150) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-( (metoxicarbonil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (151) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-(carboximetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (152) (3 ) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4-feniloxifenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (153) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l- 345 ciclohexilmetil) -9- (6-feniloxipiridin-3 -ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (154) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-fluorofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9 triazaspiro [5.5] undecano, (155) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-clorofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (156) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-cianofeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (157) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (158) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (6-metilpiridin-3 -iloxi) fenilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (159) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (1-metiletil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (160) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (161) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- 346 ciclohexilmetil) -9- (4- (3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (162) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4-fenilcarbonilfenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (163) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) - 1-hidroxi-l -ciclohexilmetil) -9- (4- (1-fenil-l-hidroximetil) fenilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (164) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4-ilsulfonil) fenil) pirazol-4'-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (165) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminosulfonilfenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (166) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N-metil-N- (2-hidroxietil) aminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (167) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (piridin-2-il)pirazol-4 ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (168) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4- 347 ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (169) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (1,3, 5-trimetilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (170) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dimetilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (171) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (N, -bismetilsulfonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] ndecano, (172) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilsulfonilaminofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (173) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dimetilsulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (174) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (175) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (morfolin-4- 348 ilcarbonil) fenil) irazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (176) (3R) -l-butil-2 ,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4-aminocarbonilfenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (177) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-aminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (178) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-aminosulfonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (179) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (6-metilpiridin-l-óxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (180) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-hidroxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (181) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-hidroxifenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (182) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (183) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l- 349 ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (184) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (5-cloro-3-metil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (185) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (186) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (3 -metoxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (187) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (?,?-dimetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (188) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (189) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, 5-dimetil-l- (4-metilfenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (190) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-fluorofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (191) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- 350 ciclohexilmetil) -9- (6- (4-metoxifeniloxi)piridin-3-ilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (192) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfonilfeniloxi) fenilmetil) 1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (193) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (194) (3R) -1-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (195) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminocarbonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (196) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9- (3 , 5-diraetil-l- (4- (2- (morfolin-4-il) etilaminosulfonil) fenil)pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (197) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (morfolin-4-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, 351 (198) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (1, 4-benzodioxan-6-ilnietil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (199) (3R) -l-butil-2,5~dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dietilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (200) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1- idroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (piridin-l-óxido-3-iloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (201) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (202) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (203) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, 5-dimetil-l- (2 , 4-difluorofenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (204) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilraetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (205) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- 352 ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metilaminocarbonilfenil) irazol-4-ilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (206) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (207) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- ( (4-metoxifenil) metilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (208) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (3-metoxipropilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (209) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (N-metil-N- (2- (piridin-2-il) etil) aminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] ndecano, (210) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (211) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-clorofenil) irazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (212) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- 353 trifluorometilfen.il) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (213) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4-metoxifenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (214) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-etilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] ndecano, (215) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-propilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (216) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1, l-dimetiletil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (217) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclopentilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (218) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3, 5-dimetil-l- (2-feniletil)pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (219) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1-benciloxicarbonilpiperidin-4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (220) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l- 354 ciclohexilmetil) -9- (4- (ciclohexilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (221) (3 ) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (1-metilsulfonilpiperidin4-il) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (222) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (2-hidroxietilarrtinocarbonil) feniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (223) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-hidroximetilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (224) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1S) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (225) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-(3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (226) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] ndecano, (227) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-(3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il)metil) -9- (4- (4- (4- 355 metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (228) (3 ) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3 , 4, 5 , 6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (3, 5-dimetil-l- (4- (N, N-dimetilaminocarbonil) fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (229) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (230) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (3,4,5, 6-tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (231) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (232) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -9- (4- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (233) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclopentilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (234) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- 356 ciclopentilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (235) (3R) -l-propil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil ) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (236) (3R) -l-propil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (237) (3R) -l-propil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 -metilpropil) -9- (4- (4-metoxifenilmetil aminocarboni1) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (238) (3R) -l-propil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (239) (3R) -l-propil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (240) (3R) -l-propil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxifenilmetilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (241) (3R) -l-propil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hídroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l- (4- (N,N-dimetilaminocarbonil) fenil) pirazol -4 -ilmetil) -1,4,9- 357 triazaspiro [5.5] undecano, (242) (3R) -l-propil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (243) (3R) -l-propil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxicarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (244) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- (1-ciclohexilmetilideno) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (245) (3S) -l-propil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (246) (3S) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (247) (3S) -l-propil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (3,5-dimetil-1- (4- (2- (N,N-dimetilamino) etilaminosulfonil) fenil) pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (248) (3S) -l-propil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (3,5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (249) (3S) -l-propil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-metilsulfonilaminofeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9- 358 triazaspiro [5.5] undecano, (250) l-butil-2 , 5-dioxo-9- (4- (4-metilsulfonilarainofeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (251) l-butil-2, 5-dioxo-9- (3 , 5-dimetil-l-ciclohexilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9 -triazaspiro [5.5] undecano, (252) (3R) -1- (2-butínil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (253) (3S) -1- (2-butinil) -2 , 5 -dioxo-3 - ( (1S) - 1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (3 , 5-dimetil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (254) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3 -ciclohexilmetil-9- (2- (4-feniloxifenil) etil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (255) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (2- (4-feniloxifenil ) etil) -1,4, -triazaspiro [5.5] undecano, (256) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2-metilpropil) -9- (2- (4-metoxifenil) etil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (257) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4-etoxicarbonilfenil ) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano, (258) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-4-metil-9-(4 -feniloxifenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (259) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2-metilpropanoilamino) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, 359 (260) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2 -metoxiacetilamino) fenilmetil ) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (261) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2 -fenilacetilamino) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecaño, (262) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (1R) - 1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (2- (4-fluorofenil) acetilamino) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (263) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxicarbonilfenilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (264) (3R) -l-butil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metoxifenilmetiloxicarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (265) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (2- (4-metilaminocarbonilfeniloxi )piridin-5-ilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (266) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1S) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (267) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (piridin-3 -ilmetil) -9- (4- 360 (4-raetilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (268) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-fenilmetil-9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (269) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3- (piridin-2-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (270) (3S) -l-butil-2,5-dioxo-3-hidroximetil-9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (271) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (piridin-l-óxido-2-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (272) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (piridin-l-óxido-3-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (273) (3R) -1- (4-metoxifenilmetil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (274) (3R) -l-fenilmetil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, 361 (275) (3R) -1- (2-metoxietil) -2 , 5-dioxo-3 - ( (IR) -1-hidroxi- 1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (276) (3R) -1- (piridin-2-ilmetil) -2 , 5-dioxo-3 - ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (277) (3R) -1- (piridin-3-ilmetil) -2 , 5-dioxo-3 - ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (278) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3-ciclohexilmetil-9- (4- (4-carboxifeniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (279) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (piridin-l-óxido-2-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5.5] undecano · 9-óxido, (280) l-butil-2, 5-dioxo-3- (morfolin-4-ilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, (281) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (N-hidroxicarbamoil) feniloxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, (282) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l- 362 ciclohexilmet.il) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenilcarbon.il) -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecano, or (283) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfeniloxi) fenil) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecano, una sal de amonio cuaternario del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo.
7. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende el derivado de triazaspiro [5.5] undecano de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal de amonio cuaternario del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo, como un ingrediente activo.
8. El regulador del receptor de quimiocina/quimiocina caracterizado porque comprende el derivado triazaspiro [5.5] undecano de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal de amonio cuaternario del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo como un ingrediente activo.
9. Un agente para la prevención y/o tratamiento del asma, dermatitis atópica, urticaria, aspergilosis broncopulmonar, gastroenteritis eosinofílica alérgica, nefritis, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide, psoriasis, rinitis, conjuntivitis, trastorno de reperfusión isquémica, esclerosis múltiple, colitis 363 ulcerativa, síndrome de tensión respiratorio agudo, choque citotóxico, diabetes, enfermedad autoinmune, rechazo al transplante, inmunodepresión, metástasis de cáncer o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, caracterizado porque comprende un derivado de triazaspiro [5.5] undecano de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal de amonio cuaternaria del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal no tóxica del mismo, como un ingrediente activo.
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