ES2311755T3 - Compuestos de ciclohexilo como antagonistas de ccrs. - Google Patents
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- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4- fenilciclohexil)benzamida; cis-4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil-ciclohexil) benzamida; cis-4-(aminosulfonil)-2-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil) benzamida; cis-3-(aminosulfonil)-4-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] etil}-4- fenilciclohexil)benzamida; cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil) benzamida; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de ciclohexilo como antagonistas de
CCR5.
El virus de la inmunodeficiencia humana
("VIH") es el agente causal del síndrome de la
inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), una enfermedad
caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente
de células T CD4^{+}, con una susceptibilidad asociada a
infecciones oportunistas, y su complejo relacionado con el SIDA
("ARC") precursor, un síndrome caracterizado por síntomas tales
como una linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida
de peso.
Además de CD4, el VIH requiere un correceptor
para la entrada en células diana. Los receptores de quimiocinas
funcionan junto con CD4 como correceptores para el VIH. Los
receptores de quimiocinas CXCR4 y CCR5 se han identificado como los
correceptores principales para el VIH-1. CCR5 actúa
como un correceptor principal para la fusión y entrada de VIH con
tropismo por macrófagos en células huéspedes. Se piensa que estos
receptores de quimiocinas desempeñan un papel esencial en el
establecimiento y la diseminación de una infección por VIH. Por lo
tanto, se piensa que los antagonistas de CCR5 son útiles como
agentes activos terapéuticos contra el VIH.
Actualmente se ha descubierto una serie de
compuestos moleculares pequeños no peptídicos que son útiles como
inhibidores de la replicación del VIH.
La presente invención presenta compuestos que
son útiles en la inhibición de la replicación del VIH, la prevención
de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH y en
el tratamiento del SIDA y/o del ARC, ya sea como sales
farmacéuticamente aceptables o ingredientes de composiciones
farmacéuticas. La presente invención presenta además el uso de los
compuestos mencionados anteriormente en la fabricación de un
medicamento para tratar el SIDA, para prevenir la infección por VIH
y para tratar la infección por VIH como una monoterapia o junto con
otros antivirales, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos
o vacunas. La presente invención también presenta composiciones
farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados
anteriormente que son adecuados para la prevención o el tratamiento
de enfermedades y afecciones relacionadas con CCR5. La presente
invención presenta además procedimientos para preparar los
compuestos mencionados anteriormente.
La presente invención incluye un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
cis
3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida;
cis-4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclo-
hexil)benzamida;
hexil)benzamida;
cis-4-(aminosulfonil)-2-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida;
cis-3-(aminosulfonil)-4-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-
fenilciclohexil)benzamida;
fenilciclohexil)benzamida;
cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil)benzamida;
y
sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Un aspecto de la invención incluye un compuesto
de la presente invención para el uso en terapia médica.
Un aspecto de la invención incluye el uso de un
compuesto de la presente invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una
infección vírica. Preferiblemente, la infección vírica es una
infección por VIH.
Un aspecto de la invención incluye el uso de un
compuesto de la presente invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una
infección bacteriana. Preferiblemente, la bacteria es Yersinia
pestis.
Un aspecto de la invención incluye el uso de un
compuesto de la presente invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de la
esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes autoinmune,
rechazo crónico de implantes, asma, artritis reumatoide, enfermedad
de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad
inflamatoria crónica, enfermedad glomerular, nefritis sérica
nefrotóxica, enfermedad renal, enfermedad de Alzheimer,
encefalomielitis autoimmune, trombosis arterial, rinitis alérgica,
arterioesclerosis, síndrome de Sjogren (dermatomiositis), lupus
eritematoso sistémico, rechazo de injertos, cánceres con
infiltración leucocitaria de la piel o de órganos, trastornos
infecciosos que incluyen la peste bubónica o neumónica, infección
por el virus del papiloma humano, cáncer de próstata, cicatrización
de heridas, esclerosis lateral amiotrófica y trastornos mediados por
el sistema inmune.
Un aspecto de la invención incluye una
composición farmacéutica que comprende una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente,
la composición farmacéutica está en forma de un comprimido, cápsula
o líquido.
Un aspecto de la invención incluye el uso de un
compuesto de la presente invención en la fabricación de un
medicamento, con otro agente terapéutico, para el tratamiento
(incluyendo prevención) de una infección viral en un mamífero.
Preferiblemente la composición incluye otro agente terapéutico
seleccionado entre el grupo que consiste en
(1-alfa, 2-beta,
3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
[(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir],
9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina
(oxetanocin-G), nucleósidos acíclicos, aciclovir,
valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, fosfonatos de
nucleósidos acíclicos,
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina
(HPMPC), ácido
[[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfinilideno]bis(oximetileno)-2,2-dimetilpropanoico
(bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil),
ácido[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico
(tenofovir),
bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-
POC-PMPA), inhibidores de ribonucleótido reductasa, 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), fosfoonate de 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H-(fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodo-uridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) ribavirina, inhibidores de proteasa, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N-alfa-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidina-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A), interfe-
rones, \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, probenecid, inhibidores del transportador de nucleósidos, dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, inmunomoduladores, interleucina II, timosina, factores de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos, ertropoyetina, CD_{4} soluble y derivados del mismo obtenidos por ingeniería genética, inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (loviride), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdine), (10R,11S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-
2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (MKC-442) y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, PRO-2000, PRO-542, 1,4-bis[3-[(2,4- diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodiosulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-fenilenobis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa e inhibidores de la fusión.
bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-
POC-PMPA), inhibidores de ribonucleótido reductasa, 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), fosfoonate de 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H-(fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodo-uridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) ribavirina, inhibidores de proteasa, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N-alfa-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidina-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A), interfe-
rones, \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, probenecid, inhibidores del transportador de nucleósidos, dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, inmunomoduladores, interleucina II, timosina, factores de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos, ertropoyetina, CD_{4} soluble y derivados del mismo obtenidos por ingeniería genética, inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (loviride), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdine), (10R,11S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-
2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (MKC-442) y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, PRO-2000, PRO-542, 1,4-bis[3-[(2,4- diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodiosulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-fenilenobis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa e inhibidores de la fusión.
Un aspecto de la invención incluye el uso de un
compuesto de la presente invención en la fabricación de un
medicamento, con ritonavir, para el tratamiento (incluyendo
prevención) de una infección viral en un mamífero.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquilo", solo o junto con
cualquier otro término, se refiere a un radical de hidrocarburo
alifático de cadena lineal o ramificada que contiene el número
especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo
incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y
similares.
El término "alcoxi" se refiere a un radical
alquil éter, donde el término "alquilo" se ha definido
anteriormente. Los ejemplos de radicales alquil éter adecuados
incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi y similares.
El término "cantidad farmacéuticamente
eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención
que es eficaz en el tratamiento de una enfermedad relacionada con
CCR5, por ejemplo una infección viral, por ejemplo una infección por
VIH, en un paciente como monoterapia o junto con otros agentes. El
término "tratamiento", como se usa en este documento, se
refiere al alivio de los síntomas de un trastorno particular en un
paciente, o a la mejora de una medición determinable asociada con un
trastorno particular, y pueden incluir la supresión de la
recurrencia de los síntomas en un paciente asintomático tal como un
paciente en el que se ha hecho latente una infección viral. El
término "profilaxis" se refiere a prevenir una enfermedad o
afección o a prevenir la aparición de síntomas de dicha enfermedad o
afección, en un paciente. Como se usa en este documento, el término
"paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser
humano.
El término "vehículo farmacéuticamente
aceptable" se refiere a un vehículo que puede administrarse a un
paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no
destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando
se administra en dosis suficientes para liberar una cantidad
terapéutica del agente terapéutico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de acuerdo con la invención incluyen las obtenidas a
partir de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente
aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico,
maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico,
metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico
bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque no son
farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden emplearse en la
preparación de sales útiles como intermedios para obtener los
compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas a partir de bases apropiadas
incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio); de amonio, NW_{4}^{+}
(donde W es alquilo C_{1-4}) y otras sales de
amina. Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de
hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos
orgánicos tales como ácidos acético, láctico, tartárico, málico,
isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos
tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico
y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos, tales como ácidos
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales
fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi
incluyen el anión de dicho compuesto junto con un catión adecuado
tal como Na^{+}, NH_{4}^{+} y NW_{4}^{+} (donde W es un
grupo alquilo C_{1-4}).
Cualquier referencia a cualquiera de los
compuestos anteriores también incluye una referencia a una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Pueden prepararse sales de los compuestos de la
presente invención por procedimientos conocidos por un especialista
en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de la
presente invención con una base apropiada o ácido en un disolvente
apropiado producirá la sal correspondiente.
Los compuestos de acuerdo con la invención
contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto
están en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros
individuales, mezclas diastereoméricas y diaestereoisómeros
individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se
incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono
estereogénico puede ser de la configuración R o S. Aunque los
compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud pueden
representarse en una configuración estereoquímica particular,
también se prevén compuestos que tienen la estereoquímica opuesta en
cualquier centro quiral dado o mezclas de los mismos.
A menos que se indique otra cosa, las
estructuras representadas en este documento pretenden incluir
compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más
átomos enriquecidos con isótopos. Por ejemplo, los compuestos que
tienen las estructuras de la presente invención excepto por el
reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo
de un carbono por un carbono enriquecido ^{13}C o ^{14}C también
están dentro del alcance de esta
invención.
invención.
Algunos compuestos de esta invención pueden
existir en formas tautoméricas alternativas. Todas estas formas
tautoméricas de los compuestos de la presente invención están dentro
del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, la
representación de cualquier tautómero pretende incluir el otro.
La presente invención presenta compuestos de
acuerdo con la invención para uso en terapia médica, por ejemplo
para el tratamiento que incluye profilaxis de infecciones virales,
tales como infecciones por VIH y afecciones asociadas. La referencia
en este documento a tratamiento se extiende a la profilaxis así como
al tratamiento de infecciones establecidas, síntomas y afecciones
clínicas asociadas tales como complejo relacionado con SIDA (ARC),
sarcoma de Kaposi y demencia por SIDA.
La presente invención presenta el uso de los
compuestos de la presente invención en la preparación de un
medicamento para el tratamiento que incluye la profilaxis de una
enfermedad o afección relacionada con CCR5, por ejemplo, una
infección viral, por ejemplo, una infección por VIH.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la
invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento
(incluyendo prevención) de los síntomas o efectos de una infección
viral en un animal infectado, por ejemplo, un mamífero, incluyendo
un ser humano. De acuerdo con un aspecto de la invención, la
infección viral es una infección retroviral, en particular una
infección por VIH. Un aspecto adicional de la invención incluye el
uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de
un medicamento para el tratamiento, incluyendo prevención, de los
síntomas o efectos de una infección por HBV.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden usarse en terapia adyuvante en el tratamiento de
infecciones por VIH o síntomas o efectos asociados con el VIH, por
ejemplo, sarcoma de Kaposi.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en el tratamiento, incluyendo prevención, de otras
enfermedades y afecciones relacionadas con CCR5, incluyendo
esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes autoinmune,
rechazo crónico a implantes, asma, artritis reumatoide, enfermedad
de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad
inflamatoria crónica, enfermedad glomerular, nefritis sérica
nefrotóxica, enfermedad renal, enfermedad de Alzheimer,
encefalomielitis autoinmune, trombosis arterial, rinitis alérgica,
arterioesclerosis, síndrome de Sjogren (dermatomiositis), lupus
eritematoso sistémico, rechazo de injertos, cánceres con
infiltración leucocitaria de la piel o de órganos, infección por el
virus del papiloma humano, cáncer de próstata, cicatrización de
heridas, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos mediados por el
sistema inmune.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una afección clínica en un
animal, por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano, donde la
afección clínica incluye las que se han analizado anteriormente en
este documento. La presente invención también incluye el uso de un
compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de un
medicamento para el tratamiento, incluyendo profilaxis, de
cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas
anteriormente.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la
preparación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo
profilaxis, de cualquiera de las infecciones o afecciones
mencionadas anteriormente.
Los compuestos anteriores de acuerdo con la
invención y sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los
mismos pueden emplearse junto con otros agentes terapéuticos para el
tratamiento de las infecciones o afecciones anteriores. Las terapias
de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la
administración de un compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y otro agente
farmacéuticamente activo. El ingrediente o ingredientes activos y
agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse
simultáneamente en la misma o en diferentes composiciones
farmacéuticas o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades
de ingrediente o ingredientes activos y el agente o agentes
farmacéuticamente activos, y las temporizaciones de administración
relativas se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto
terapéutico combinado deseado.
Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos
incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento de infecciones
virales o afecciones asociadas. Entre estos agentes están
(1-alfa,2-beta,3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
[(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir],
9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina
(oxetanocina-G), nucleósidos acíclicos, por ejemplo
aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, y penciclovir,
fosfonatos de nucleósidos acíclicos, por ejemplo
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina
(HPMPC), ácido
[[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfinilideno]bis(oximetileno)-2,2-dimetilpropanoico
(bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil), ácido
[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico
(tenofovir) y bis-(isopropoxicarboniloximetil)
éster del ácido (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de ribonucleótido reductasa, por ejemplo 2-acetilpiridina-5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa, por ejemplo 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), dioxolano de (-)-beta-D-2,6-diaminopurina (DAPD), 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H-fosfofonato (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodouridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano 5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) y ribavirina, inhibidores de proteasa, por ejemplo indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometil-piridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4- hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N^{alfa}-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)
bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-
5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidina-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida
(MK-944A), interferones, tales como \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, tales como probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos, tales como dipiridamol; pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomoduladores, tales como interleucina II o timosina, factores de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos, eritropoyetina, CD_{4} soluble y derivados del mismo obtenidos por ingeniería genética, inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTI), por ejemplo nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (Ioviride), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdina), (10R,11S,12S)-12-Hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-Cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (MKC-442) y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, por ejemplo PRO-2000, PRO-542 y 1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodiosulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, por ejemplo, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-fenilenobis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa o inhibidores de la fusión, por ejemplo T-20 y T-1249.
éster del ácido (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de ribonucleótido reductasa, por ejemplo 2-acetilpiridina-5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa, por ejemplo 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), dioxolano de (-)-beta-D-2,6-diaminopurina (DAPD), 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H-fosfofonato (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodouridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano 5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) y ribavirina, inhibidores de proteasa, por ejemplo indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometil-piridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4- hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N^{alfa}-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)
bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-
5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidina-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida
(MK-944A), interferones, tales como \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, tales como probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos, tales como dipiridamol; pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomoduladores, tales como interleucina II o timosina, factores de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos, eritropoyetina, CD_{4} soluble y derivados del mismo obtenidos por ingeniería genética, inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTI), por ejemplo nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (Ioviride), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdina), (10R,11S,12S)-12-Hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-Cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (MKC-442) y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, por ejemplo PRO-2000, PRO-542 y 1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodiosulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, por ejemplo, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-fenilenobis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa o inhibidores de la fusión, por ejemplo T-20 y T-1249.
La presente invención incluye adicionalmente el
uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de
un medicamento para la administración simultánea o secuencial con al
menos otro agente terapéutico, tal como los que se han descrito
anteriormente en este documento.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse con un agente conocido por inhibir o reducir el
metabolismo de compuestos, por ejemplo ritonavir. Por consiguiente,
la presente invención presenta el uso de un compuesto de acuerdo con
la invención junto con un inhibidor metabólico en la preparación de
un medicamento para el tratamiento, incluyendo profilaxis, de una
enfermedad como se ha descrito anteriormente en este documento.
Dicha combinación puede administrarse simultánea o
secuencialmente.
En general, una dosis adecuada para cada una de
las afecciones mencionadas anteriormente estará en el intervalo de
0,01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por
ejemplo, un ser humano) al día, adecuadamente en el intervalo de 0,1
a 100 mg por kilogramo de peso corporal al día y más adecuadamente
en el intervalo de 0,5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día
y particularmente en el intervalo de 1,0 a 20 mg por kilogramo de
peso corporal al día. A menos que se indique otra cosa, todos los
pesos de ingrediente activo se calculan como el compuesto de partida
de fórmula (I); para sales o ésteres del mismo, los pesos pueden
aumentarse proporcionalmente. La dosis deseada puede presentarse
como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis
administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. En algunos
casos, la dosis deseada puede darse en días alternativos. Estas
subdosis pueden administrarse en formas de dosificación unitarias,
por ejemplo, que contienen de 10 a 1000 mg o de 50 a 500 mg,
adecuadamente de 20 a 500 mg y más adecuadamente de 50 a 400 mg de
ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Aunque es posible que el ingrediente activo se
administre solo, se prefiere presentarlo como una composición
farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden
al menos un ingrediente activo, como se ha definido anteriormente,
junto con uno o más vehículos aceptables del mismo y opcionalmente
otros agentes terapéuticos. Cada vehículo debe ser aceptable en el
sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la
composición y no nocivo para el paciente.
Las composiciones farmacéuticas incluyen las que
son adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e
intravítrea). Las composiciones pueden presentarse convenientemente
en una forma de dosificación unitaria y puede prepararse por
cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la
farmacia. Dichos procedimientos representan una característica
adicional de la presente invención e incluyen la etapa de asociar
los ingredientes activos con el vehículo, que constituye uno o más
ingredientes adyuvantes. En general, las composiciones se preparan
asociando uniforme e íntimamente los ingredientes activos o
vehículos sólidos divididos finamente, o ambos, y después, si es
necesario, moldeando el producto.
La presente invención incluye adicionalmente una
composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este
documento donde un compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y otro agente
terapéutico se presentan por separado como un kit de partes.
Las composiciones adecuadas para la
administración transdérmica pueden presentarse como parches
discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado.
Dichos parches contienen adecuadamente el compuesto activo 1) en una
solución acuosa opcionalmente tamponada o 2) disuelto y/o dispersado
en un adhesivo o 3) dispersado en un polímero. Una concentración
adecuada del compuesto activo es de aproximadamente el 1% al 25%,
adecuadamente de aproximadamente el 3% al 15%. Como una posibilidad
particular, el compuesto activo puede liberarse desde el parche por
electrotransporte o iontoforesis como se describe generalmente en
Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse
en forma de unidades discretas tales como cápsulas, comprimidos
encapsulados, obleas o comprimidos, conteniendo cada uno una
cantidad predeterminada de los ingredientes activos; en forma de un
polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un
líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de
aceite-en-agua o una emulsión
líquida de agua-en-aceite. El
ingrediente activo también puede presentarse en forma de un bolo,
electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o
moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes adyuvantes. Los
comprimidos prensados pueden preparase prensando en una máquina
adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal
como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante
(por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa),
lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo,
almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa
sódica reticulada) tensioactivo o agente dispersante. Los
comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando una mezcla del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una
máquina adecuada. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse
opcionalmente y pueden formularse para proporcionar una dosificación
lenta o controlada de los ingredientes activos que contiene usando,
por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables
para proporcionar el perfil de dosificación deseado. Los
comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento
entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino
distintas del estómago.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden
los ingredientes activos en una base aromatizada, normalmente
sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el
ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina,
o sacarosa y goma arábiga; y elixires bucales que comprenden el
ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones. Las
composiciones farmacéuticas que contienen, además del ingrediente
activo, estos vehículos, son conocidas en la técnica como
apropiadas.
Las composiciones farmacéuticas para
administración rectal pueden presentarse en forma de un supositorio
con un vehículo adecuado que comprende, por ejemplo, manteca de
cacao o un salicilato u otros materiales usados habitualmente en la
técnica. Los supositorios pueden formarse convenientemente mezclando
la combinación activa con el vehículo o vehículos ablandados o
fundidos seguido de congelación y moldeado en moldes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración parenteral incluyen soluciones para inyección
estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener
antioxidantes, tampones, bacteristáticos y solutos que hacen la
composición farmacéutica isotónica con la sangre del receptor
deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden
incluir agentes de suspensión y agentes espesantes; y liposomas u
otros sistemas microparticulados que se diseñan para dirigir el
compuesto hacia componentes sanguíneos o uno o más órganos. Las
composiciones farmacéuticas pueden presentarse en recipientes de
dosis unitaria o multidosis cerrados herméticamente, por ejemplo,
ampollas y viales, y pueden almacenarse en condiciones de secado por
congelación (liofilización) que sólo requieren la adición del
vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección,
inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para
inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos
estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito
anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de dosificación
unitaria incluyen las que contienen una dosis diaria o subdosis
diaria de los ingredientes activos, como se ha indicado
anteriormente en este documento, o una fracción apropiada de las
mismas.
Debe entenderse que además de los ingredientes
mencionados particularmente anteriormente, composiciones
farmacéuticas de esta invención pueden incluir otros agentes
convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de
composición farmacéutica en cuestión, por ejemplo, los que son
adecuados para la administración oral pueden incluir agentes
adicionales tales como agentes edulcorantes, espesantes y
aromatizantes.
Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia
se desean sólo como ilustración y no pretenden limitar el alcance
de la invención de ningún modo.
Los datos de CL-EM de acceso
abierto, de baja resolución, se adquirieron en IEN pos/neg o IQPA en
modo pos/neg con exploración de 100-1100 amu a 0,5
seg./exploración. Condiciones de CL: caudal 0,8 ml/min de H_{2}O
al 85% (ácido fórmico al 0,1%) a MeOH al 100% (ácido fórmico al
0,075%) en 6 minutos. Columna Phenomenex Max-RP,
2,0 x 50 mm.
Los Espectros de Masas de Alta Resolución se
adquirieron usando un espectrómetro de masas Micromass LCT
(tiempo-de-vuelo) con inyección de
flujo (FIA-EM) a 0,3 ml/min con MeOH al 100% (ácido
fórmico al 0,1%), tiempo de realización de 2 minutos, en modo IEN+,
exploración de 100-1100 amu a 0,5 seg./exploración.
Se usó reserpina como masa de bloqueo (m/z 609,2812) y para ajustar
la escala de masa.
Como se apreciará por los especialistas en la
técnica, pueden seguirse los siguientes esquemas para preparar los
compuestos de la presente invención. Cualquier variabilidad
representada dentro del esquema o esquemas ilustrados en este
documento debe limitarse al esquema particular y no se extiende
necesariamente a lo largo del resto de la presente memoria
descriptiva. Además, los compuestos de acuerdo con la invención
contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto
aparecen en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros
individuales, mezclas diastereoméricas y diaestereoisómeros
individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se
incluyen expresamente en la presente invención. Aunque el esquema o
esquemas pueden representar una configuración estereoquímica
particular, también se prevén compuestos que tienen la
estereoquímica opuesta en un centro quiral dado o mezclas de los
mismos y se preparan de una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Los N-metil y N-propil
ciclohexiamino aldehídos correspondientes se prepararon de una
manera similar a la mostrada en el 1 y se usaron para acoplarse con
las aminas por aminación reductora.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Como se ha indicado anteriormente, y como se
apreciará por los especialistas en la técnica, también pueden
seguirse los esquemas anteriores en la preparación de los análogos
de trans correspondientes.
Preparación de Referencia
1
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro
sódico (100,5 g. 474 mmol) a una mezcla agitada de
4-fenil-4-cianociclohexanona
(63 g, 316 mmol) y bencilamina (34 g, 316 mmol) en diclorometano
(400 ml) durante 5 horas. La reacción se agitó durante una noche
antes de interrumpirse cuidadosamente con una solución saturada de
bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se
lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La
evaporación de los disolventes produjo
1-fenil-4-[(fenilmetil)amino]ciclohexanocarbonitrilo
en forma de un sólido de color amarillo claro (90 g, 98%).
A 0ºC, a una solución agitada de
1-fenil-4-[(fenilmetil)amino]ciclohexanocarbonitrilo
(29 g, 100 mmol) en
THF/NaHCO_{3} mixto (120 ml/140 ml) se le añadió gota a gota CbzCl (20,5 g, 120 mmol). Después de agitar en un baño de hielo-agua durante 2,5 horas más, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se evaporaron. Las mezclas en bruto se purificaron por cromatografía ultrarrápida para producir dos isómeros: isómero cis (1ª fracción), 25,5 g (sólido de color blanco); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 - 7,44 (m, 2 H), 7,40 - 7,33 (m, 3 H), 7,32 - 7,20 (m, 10 H), 5,24 - 5,17 (m, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,31 (a, + 3,96 (a), 1 H, isómero rotacional), 2,19 - 2,17 (m, 2 H), 2,05 - 1,65 (m, 6 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 425,2229, obs. 425,2202, isómero trans (2ª fracción): 12,6 g,
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 - 7,26 (m, 8 H), 7,21 - 7,19 (m, 5 H), 7,03 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 2,67 (d, J = 13 Hz, 2 H), 2,14 (t, J = 13,5 Hz, 2 H), 1,67 - 1,49 (m, 4 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 425,2229, obs. 425,2204.
THF/NaHCO_{3} mixto (120 ml/140 ml) se le añadió gota a gota CbzCl (20,5 g, 120 mmol). Después de agitar en un baño de hielo-agua durante 2,5 horas más, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se evaporaron. Las mezclas en bruto se purificaron por cromatografía ultrarrápida para producir dos isómeros: isómero cis (1ª fracción), 25,5 g (sólido de color blanco); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 - 7,44 (m, 2 H), 7,40 - 7,33 (m, 3 H), 7,32 - 7,20 (m, 10 H), 5,24 - 5,17 (m, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,31 (a, + 3,96 (a), 1 H, isómero rotacional), 2,19 - 2,17 (m, 2 H), 2,05 - 1,65 (m, 6 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 425,2229, obs. 425,2202, isómero trans (2ª fracción): 12,6 g,
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 - 7,26 (m, 8 H), 7,21 - 7,19 (m, 5 H), 7,03 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 2,67 (d, J = 13 Hz, 2 H), 2,14 (t, J = 13,5 Hz, 2 H), 1,67 - 1,49 (m, 4 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 425,2229, obs. 425,2204.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Referencia
2
A -78ºC, a una solución agitada de
bencil(4-ciano-4-fenilciclohexil)
carbamato de cis-bencilo (18,5 g, 43,4 mmol) en
diclorometano (200 ml) se le añadió lentamente
Dibal-H (67 ml, 1,0 M en hexano) durante 30 minutos.
Después de un periodo de agitación de 5 horas, la mezcla de
reacción se inactivó cuidadosamente con metanol y después se llevó
a la temperatura ambiente. Se añadieron 400 ml de una solución
saturada de ácido cítrico. Después, la mezcla se dejó en agitación
durante una noche. Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico. Después de la
evaporación de los disolventes, el aldehído en bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (hexano/EtOAc, 6:1) para
producir un sólido de color blanco (12,8 g, 69%). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 9,31 (s, 1H), 7,44 - 7,17 (m, 15 H), 5,22
- 5,13 (m, 2 H), 4,42 (a, 2 H), 4,15 (a, + 3,87 (a), 1 H, isómero
rotacional), 2,56 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 1,78 - 1:26 (m, 6 H). EMAR
m/z (M+H)^{+} calc. 428,2226, obs.
428,2245.
\newpage
Preparación de Referencia
3
Se obtuvo
bencil(4-formil-4-fenilciclohexil)carbamato
de trans-bencilo (7,1 g, 73%) en forma de un sólido de color
blanco a partir de
bencil(4-ciano-4-fenilciclohexil)carbamato
de trans-bencilo (9,6 g, 22,6 mmol) y
Dibal-H (34 ml, 1,0 M en hexano), siguiendo el
procedimiento indicado en la Preparación 2. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,32 (s, 1 H), 7,46 - 7,03 (m, 15 H), 5,13 (a,
2 H), 4,27 - 3,91 (m, 3 H), 2,51 - 2,47 (m, 2 H), 1,69 - 1,54 (m, 6
H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 428,2226, obs.
428,2245.
Preparación de Referencia
4
Etapa
1
A -78ºC, a una suspensión agitada de cloruro de
metoximetiltrifenilfosfonio (13,7 g, 40 mmol) en THF (60 ml) se le
añadió KHMDS (60 ml, 0,5 M en tolueno) mediante una jeringa. La
mezcla se agitó durante 3 horas antes de canularse en una solución
agitada enfriada previamente (0ºC) de
bencil(4-formil-4-fenilciclohexil)carbamato
de cis-bencilo (8,5 g, 20 mmol) en THF (60 ml). La reacción
se dejó en agitación durante 6 horas a 0ºC antes de interrumpirse
con cloruro de amonio saturado. La mezcla resultante se concentró
hasta \sim la mitad del volumen original para retirar el THF y el
producto en bruto se extrajo con diclorometano. Los extractos
combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato
sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación
de los disolventes y la cromatografía ultrarrápida proporcionaron
una mezcla de isómeros Z/E (aceite, 4,3 g, 67%) La
^{1}H RMN parece complicada debido a la mezcla Z/E
así como al anillo de ciclohexilo flexible. EMAR m/z
(M+H)^{+} calc. 456,2539, obs. 452,2538.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de isómeros Z/E (4,3 g,
9,5 mmol) preparada a partir de la etapa 1 se agitó vigorosamente
en 10 ml de ácido fórmico al 90% durante 6 horas antes de verterse
lentamente en una solución agitada de bicarbonato sódico. La
solución acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos
combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato
sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación
de los disolventes produjo un sólido de color blanco, que se usó
directamente para la siguiente etapa sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución agitada enfriada previamente
(0ºC) del aldehído (\sim9,5 mmol) preparada a partir de la etapa
2 y diclorhidrato de
1-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-bencimidazol
(3,5 g, 10 mmol) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,2 g,
15 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 horas
antes de inactivarse con una solución saturada de bicarbonato
sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
diclormetano (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con
una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secaron
sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la
cromatografía ultrarrápida produjeron
bencil(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato
de cis-bencilo en forma de una espuma de color blanco (5,33
g, 84% en dos etapas). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,31 - 7,13 (m, 18 H), 5,15 (a, 2 H),
4,57 (a, 3 H), 3,89 (a, 1 H), 3,18 (a, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,37 -
2,29 (m, 2 H), 2,13 - 2,05 (m, 2 H), 1,96 - 1,80 (m, 9 H), 1,72 -
1,55 (m, 7 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc.
667,3990, obs. 667,4012.
Preparación de Referencia
5
Se obtuvo
bencil(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato
de trans-bencilo (787 mg, 52% en tres etapas) en forma de un
sólido de color blanco a partir de
bencil(4-formil-4-fenilciclohexil)carbamato
de trans-bencilo (0,89 g, 2,1 mmol) y
1-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-bencimidazol
(340 mg, 1,4 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la
Preparación 4. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d,
J = 7,3 Hz, 1 H), 7,36 - 7,12 (m, 16 H), 7,00 (a, 2 H), 5,10 (a, 2
H), 4,63 (m, 1 H), 4,30 - 4,15 (m, 3 H), 3,24 (a, 2 H), 2,56 (s, 3
H), 2,44 - 2,33 (m, 4 H), 1,92 - 1,86 (6 H), 1,63 - 1,42 (m, 10 H).
EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 667,3990, obs.
667,4009.
Preparación de Referencia
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
bencil(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato
de cis-bencilo (4,67 g, 7 mmol) en etanol (80 ml) a la
temperatura de reflujo durante 2 horas en presencia de un gran
exceso de formiato de amonio (8,8 g,140 mmol) y una cantidad
catalítica de Pd(OH)_{2} (0,46 g). Después de la
filtración, el filtrado se concentró y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2}/agua (200 ml/100 ml). La fase acuosa se extrajo
con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron
con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se
secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes dio
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
(2,0 g, espuma, 63%), que se usó directamente para las
acilaciones.
La
trans-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
correspondiente se preparó en el mismo procedimiento.
\newpage
Preparación
7
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A una mezcla agitada de
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil-ciclohexanamina
(44 mg, 0,1 mmol) y ácido
3-(aminosulfonil)-4-clorobenzoico
(24 mg, 0,1 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron
N,N-diisopropiletilamina (13 mg, 0,1 mmol) y HATU (38 mg, 0,1
mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación durante 2 horas
antes de diluirse con acetato de etilo, se lavó con una solución de
bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La
evaporación de los disolventes y la purificación por cromatografía
ultrarrápida produjeron
cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida
en forma de una espuma (40 mg, 61%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,38 (s, 1 H), 7,57 - 7,52 (m, 2 H), 7,32 -
7,13 (m, 9 H), 4,60 (a, 1 H), 4,00 (a, 1 H), 3,32 (a, 2 H), 2,48 (s,
3 H), 2,30 (a, 3 H), 2,04 - 1,80 (m, 19 H), 1,54 (a, 3 H). EMAR
m/z (M+H)^{+} calc. 660,2775, obs.
660,2762.
Preparación de Referencia
8
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Se obtuvo
cis-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)-1H-pirazol-4-carboxamida
(28 mg, 52%) en forma de una espuma a partir de
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
(44 mg, 0,1 mmol), ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
(11,2 mg, 0,1 mmol) y HATU (38 mg, 0,1 mmol), siguiendo los
procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,09 (a, 1 H), 7,53 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,42
- 7,40 (m, 3 H), 7,35 - 7,31(m, 2 H), 7,21 - 7,15 (m, 3 H),
4,86 (s, 2 H), 4,81 - 4,76 (m, 1 H), 3,88 (a, 1 H), 3,34 - 3,30 (m,
3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,48 - 2,40 (m, 2 H), 2,19 - 2,16 (m, 2 H),
2,07 - 2,05 (m, 2 H), 1,99 - 1,86 (m, 8 H), 1,83 - 1,67 (m, 6 H).
EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 537,3344, obs.
537,3354.
\newpage
Preparación
9
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtuvo
cis-4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil-ciclohexil)benzamida
(21 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco a partir de
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
(22 mg, 0,05 mmol), ácido 4-aminosulfonilbenzoico
(10 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los
procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,92 (a, 4 H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (a, 5
H), 7,15 (a, 3 H), 4,82 (a, 1 H), 4,72 - 4,39 (m, 4 H), 3,92 (a, 1
H), 3,33 (a, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,39 (a, 2 H), 2,08 (a, 2 H),
1,97 - 1,91 (m, 9 H), 1,76 (a, 4 H), 1,63 (a, 2 H). EMAR m/z
(M+H)^{+} calc. 626,3165, obs. 626,3165.
Preparación de Referencia
10
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtuvo
cis-4-(aminosulfonil)-2-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida
(18 mg, 56%) en forma de un sólido de color blanco a partir de
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
(22 mg, 0,05 mmol), ácido
2-fluoro-(4-aminosulfonil)benzoico
(12 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los
procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,83 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,73 - 7,63
(m, 2 H), 7,51 - 7,48 (m, 1 H), 7,34 - 7,23 (m, 5 H), 7,18 - 7,12
(m, 3 H), 4,73 - 4,67 (m, 1 H), 4,52 (a, 2 H), 3,92 (a, 1 H), 3,28
(a, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,41 - 2,33 (m, 2 H), 2,10 - 2,05 (m, 2
H), 1,96 - 1,72 (m, 14 H), 1,69 - 1,63,(m, 2 H). EMAR
m/z (M+H)^{+} calc. 644,3077, obs.
644,3084.
\newpage
Preparación
11
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
cis-4-(aminosulfonil)-2-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]
etil}-4-fenilciclohexil)benzamida (15 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 2-cloro-(4-aminosulfonil)benzoico (12 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,58 - 7,53 (m, 2 H), 7,36 - 7,31 (m, 6 H), 7,21 - 7,14 (m, 3 H), 4,71 - 4,66 (m, 1 H), 3,97 (a, 2 H), 3,30 (a, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,42 - 2,34 (m, 2 H), 2,06 - 2,03 (m, 2 H), 1,99 - 1,71 (m, 14 H), 1,62 - 1,59 (m 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 660,2791, obs. 660,2775.
etil}-4-fenilciclohexil)benzamida (15 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 2-cloro-(4-aminosulfonil)benzoico (12 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,58 - 7,53 (m, 2 H), 7,36 - 7,31 (m, 6 H), 7,21 - 7,14 (m, 3 H), 4,71 - 4,66 (m, 1 H), 3,97 (a, 2 H), 3,30 (a, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,42 - 2,34 (m, 2 H), 2,06 - 2,03 (m, 2 H), 1,99 - 1,71 (m, 14 H), 1,62 - 1,59 (m 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 660,2791, obs. 660,2775.
Preparación de Referencia
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
cis-2-cloro-4-fluoro-5-[(metilamino)sulfonil]-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida
(28 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco a partir de
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
(22 mg, 0,05 mmol), ácido
2-cloro-4-fluoro-5-[(metilamino)sulfonil]benzoico
(14 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los
procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,58 - 7,56
(m, 1 H), 7,38 - 7,33 (m, 6 H), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 4,73 - 4,68
(m, 1 H), 3,99 - 3,94 (m, 1 H), 3,60 (a, 2 H), 3,33 (a, 2 H), 2,66
(s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,44 - 2,36 (m, 2 H), 2,08 - 2,05 (m, 2
H), 1,99 - 1,73 (m. 14 H), 1,66 - 1,64 (m, 2 H). EMAR
m/z (M+H)^{+} calc. 692,2839, obs.
692,2837.
\newpage
Preparación de Referencia
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo ácido
cis-4-cloro-2-fluoro-5-{[(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]
etil}-4-fenilciclohexil)amino]carbonil}bencenosulfónico (10 mg, 27%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 2-cloro-4-fluoro-5-sulfobenzoico (13 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,53 - 7,51 (m, 1 H), 7,43 - 7,33 (m, 6 H), 7,20 - 7,15 (m, 3 H), 4,81 - 4,74 (m, 1 H), 3,91 (a, 1 H); 3,39 (a, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,47 - 2,38 (m, 2 H), 2,14 - 2,12 (m, 2 H), 1,97 - 1,70 (m, 16 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 679,2532, obs. 679,2521.
etil}-4-fenilciclohexil)amino]carbonil}bencenosulfónico (10 mg, 27%) en forma de un sólido de color blanco a partir de cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina (22 mg, 0,05 mmol), ácido 2-cloro-4-fluoro-5-sulfobenzoico (13 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,53 - 7,51 (m, 1 H), 7,43 - 7,33 (m, 6 H), 7,20 - 7,15 (m, 3 H), 4,81 - 4,74 (m, 1 H), 3,91 (a, 1 H); 3,39 (a, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,47 - 2,38 (m, 2 H), 2,14 - 2,12 (m, 2 H), 1,97 - 1,70 (m, 16 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 679,2532, obs. 679,2521.
Preparación
14
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtuvo
cis-3-(aminosulfonil)-4-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida
(20 mg, 62%) en forma de un sólido de color blanco a partir de
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
(22 mg, 0,05 mmol), ácido
4-fluoro-(3-aminosulfonil)benzoico
(12 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los
procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,23 - 8,21 (m, 1 H), 8,11 - 8,08 (m, 1 H),
7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,35 - 7,30 (m, 4 H), 7,24 - 7,20 (m, 4
H), 7,19 - 7,10 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,63 (a, 1 H),
3,99 (a, 1 H), 3,25 (a, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,37 - 2,29 (m, 2H),
2,09 - 2,03 (m, 2 H), 1,98 - 1,72 (m, 15 H), 1,57 - 1,55 (m, 12 H).
EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 644,3091, obs.
644,3071.
\newpage
Preparación de Referencia
15
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtuvo
cis-4-cloro-5-[(ciclopropilamino)sulfonil]-2-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)
benzamida (24 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco a
partir de
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
(22 mg, 0,05 mmol), ácido
4-cloro-5-[(ciclopropilamino)sulfonil]-2-fluorobenzoico
(15 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los
procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,2
Hz, 1 H), 7,38 - 7,30 (m, 5 H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 7,24 - 7,12
(m, 3 H), 6,34 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,64 - 4,59 (m, 1 H), 4,04 (a,
1 H), 3,26 (a, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,40 - 2,28 (m, 4 H), 2,10 (a,
3 H), 1,91 - 1,73 (m, 13 H), 1,60 - 1,59 (m, 2 H), 0,68 - 0,64 (m,
4 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 718,2979, obs.
718,2994.
Preparación de Referencia
16
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Se obtuvo
3-{[(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)amino]carbonil}benzoato
de cis-metilo (21 mg, 70%) obtuvo en forma de un sólido de
color blanco a partir de
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
(22 mg, 0,05 mmol), ácido 3-(metoxicarbonil)benzoico (9 mg,
0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los procedimientos
indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,36 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 7,8
Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1 H),
7,35 - 7,31 (m, 4 H), 7,29 - 7,26 (m, 1 H), 7,24 - 7,12 (m, 3 H),
6,31 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,65 (a, 1 H), 4,09 - 4,04 (m, 1 H),
3,94 (s, 3 H), 3,28 (a, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,42 - 2,34 (m, 2 H),
2,08 - 2,05 (m, 3 H), 1,93 - 1,73 (m, 12 H), 1,62 - 1,60 (m, 2 H).
EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 605,3488, obs.
605,3492.
\newpage
Preparación de Referencia
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
cis-2,6-difluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}4-fenilciclo-hexil)-3-[(metilsulfonil)amino]benzamida
(14 mg, 36%) en forma de un sólido de color blanco a partir de
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
(22 mg, 0,05 mmol), ácido
2,6-difluoro-3-[(metilsulfonil)amino]benzoico
(13 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los
procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,54 - 7,49 (m, 1
H), 7,35 - 7,30 (m, 4 H), 7,23 - 7,11 (m, 4 H), 6,90 (t, J = 8,4
Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,67 (a, 1 H), 4,04 (a, 1 H),
3,29 (a, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,38 - 2,30 (m, 2 H),
2,03 - 1,82 (m, 14 H), 1,76 - 1,68 (m, 2 H), 1,61 - 1,59 (m, 2 H),
EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 676,3141, obs.
676,3133.
Preparación de Referencia
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo
cis-4-cloro-2-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclo-hexil)-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida
(20 mg, 57%) en forma de un sólido de color blanco a partir de
cis-4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexanamina
(22 mg, 0,05 mmol), ácido
2-cloro-4-fluoro-5-[(metilsulfonil)amino]benzoico
(14 mg, 0,05 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol), siguiendo los
procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,3
Hz, 1 H), 7,37 - 7,27 (m, 6 H), 7,23 - 7,12 (m, 3 H), 6,66 (t, J =
8,9 Hz, 1 H), 4,70 - 4,65 (m, 1 H), 4,02 (a, 1 H), 3,30 (a, 2 H),
3,08 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,44 - 2,37 (m, 2 H), 1,98 - 1,88 (m,
15 H), 1,73 - 1,61 (m, 4 H), EMAR m/z
(M+H)^{+} calc. 692,2828, obs. 692,2837. Usando un
procedimiento similar, se prepararon compuestos de referencia de la
fórmula
en la que los R son como se definen
en la
tabla:
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Usando un procedimiento similar, se prepararon
compuestos de referencia de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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\newpage
en la que los R son como se definen en la
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Referencia
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una solución agitada de
metil[4-(2-oxoetil)-4-fenilciclohexil]carbamato
de cis-bencilo (18,6 mg, 0,05 mmol) y
1-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-bencimidazol
(14 mg, 0,05 mmol) en 2 ml de diclorometano se le añadió resina de
MP-triacetoxiborohidruro (50 mg, 0,1 mmol). Después
de agitar la reacción durante una noche, las perlas del polímero se
retiraron por filtración. La evaporación de los disolventes produjo
metil(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)carbamato
de cis-bencilo en forma de una espuma (14 mg, 48%). La
pureza fue >95% según se determinó mediante análisis por
CL-EM. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,35 - 7,29 (m, 9 H), 7,24 - 7,14 (m, 4
H), 5,14 (s, 2 H), 4,98 (a, 2 H), 4,02 (a, 1 H), 3,53 (a, 2 H), 2,93
- 2,88 (m, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,18 - 2,00 (m, 9 H), 1,97 - 1,82
(m, 4 H), 1,71 - 1,69 (m, 6 H). CLEM m/z
(M+H)^{+} calc. 591,4, obs. 591,4.
Usando un procedimiento similar, se prepararon
los siguientes compuestos de referencia:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Referencia
20
A 0ºC, a una solución agitada de
dietilfosfonoacetato de metilo (1,83 g, 8,7 mmol) en THF (25 ml) se
le añadió en porciones NaH (348 mg, suspensión al 60% en aceite,
8,7 mmol). Se observó la elución del gas hidrógeno. La mezcla se
dejó en agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de
permitir la adición de una solución de
bencil(4-formil-4-fenilciclohexil)carbamato
de cis-bencilo (2,48 g, 5,8 mmol) en THF (25 ml). Después de
un periodo de agitación de 4 horas, la reacción se interrumpió con
una solución saturada de cloruro de amonio y se concentró hasta la
mitad del volumen original. La mezcla restante se diluyó con
diclormetano (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se
extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos combinados se
lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y
se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes
y la cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 4/1) produjeron
(2E)-3-(4-{bencil[(benciloxi)carbonil]amino}-1-fenilciclohexil)prop-2-enoato
de cis-metilo en forma de un aceite (0,86 g, 46%) (material
de partida recuperado, 0,84 g). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,46-7,18 (m, 15 H), 6,92 (d, J = 16,3 Hz,
1 H), 5,81 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 5,20-5,14 (m, 2
H), 4,45 (a, 2 H), 4,24 (a, +3,93 (a, 1H, isómero rotacional)), 3,75
(s, 3 H), 2,24 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 1,90-1,66 (m,
6 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 484,2503, obs. 484,2488.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Referencia
21
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Se agitó
(2E)-3-(4-{bencil[(benciloxi)carbonil]amino}-1-fenilciclohexil)prop-2-enoato
de cis-metilo (0,86 g, 1,78 mmol) en EtOH/THF mixto (15 ml/5
ml) en presencia de una cantidad catalítica de Pd al 10%/C en
atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El catalizador se retiró por
filtración y el filtrado se concentró, dando un aceite que se
sometió a proyección con Cbz como se ha ejemplificado en la
Preparación 1. Se obtuvo
3-(4-{bencil[(benciloxi)carbonil]amino}-1-fenilciclohexil)propanoato
de cis-metilo en forma de un aceite (510 mg, 60%). ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 - 7,44 (m, 1 H), 7,38 - 7,22
(m, 12 H), 7,20 - 7,16 (m, 2 H), 5,16 (a, 2 H), 4,53 (a, 2 H), 4,03
(a, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 2,06 - 1,93 (m, 4 H), 1,87 - 1,81 (m, 4
H), 1,68 (a, 4 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc.
486,2641, obs. 486,2644.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Referencia
22
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A -78ºC, a una solución agitada de
3-(4-{bencil[(benciloxi)carbonil]amino}-1-fenilciclohexil)propanoato
de cis-metilo (510 mg, 1,05 mmol) en diclorometano (20 ml)
se le añadió Dibal-H (2 ml, 1,0 M en tolueno). La
reacción se dejó en agitación durante 5 horas a esta temperatura
antes de inactivarse con metanol. Después de llevar la mezcla a la
temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de solución de sal de
Rochelle y la mezcla se agitó durante dos horas más. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los
extractos combinados se lavaron con una solución saturada de
bicarbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La
evaporación de los disolventes produjo un aceite (470 mg, cuant.),
que se usó para la siguiente etapa.
Se obtuvo
bencil(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil)carbamato
de cis-bencilo (498 mg, 73%) en forma de una espuma a partir
del aldehído (470 mg, 1 mmol, preparado anteriormente) y
diclorhidrato de
1-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-bencimidazol
(368 mg, 1,05 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la
Preparación 5. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, J
= 7,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7,16 (m, 14 H), 7,25 - 7,13 (m, 4 H), 5,30
(a, 2 H), 4,71 - 4,53 (m, 3 H), 3,84 (a, 1 H), 3,19 (a, 2 H), 2,58
(s, 3 H), 2,38 - 2,30 (m, 2 H), 2,06 - 2,00 (m, 5 H), 1,97 - 1,63
(m, 13 H), 1,01 (a, 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc.
681,4164, obs. 681,4169.
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Preparación de Referencia
23
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Se obtuvo
cis-4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexanamina
en forma de un sólido (330 mg, cuant.) a partir de
bencil(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil)carbamato
de cis-bencilo (497 mg, 0,73 mmol), siguiendo los
procedimientos indicados en la Preparación 6. El producto deseado
se usó sin ninguna purificación.
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Preparación
24
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Se obtuvo
cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]
propil}-4-fenilciclohexil)benzamida (56 mg, 83%) en forma de un sólido a partir de cis-4-{3-[3-(2-metil-1H-benci-
midazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexanamina (46 mg, 0,1 mmol), ácido 3-(aminosulfonil)-4-clorobenzoico (24 mg, 0,1 mmol) y HATU (38 mg, 0,1 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,48 - 7,29 (a, 1 H), 7,14 - 7,10 (m, 2 H), 6,63 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 3,93 (a, 1 H), 3,27 (a, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,40 - 2,32 (m, 2 H), 2,10 - 2,00 (m, 9 H), 1,90 - 1,79 (m, 6 H), 1,74 - 1,64 (m, 4 H), 1,05 (a, 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 674,2932, obs. 674,2928.
propil}-4-fenilciclohexil)benzamida (56 mg, 83%) en forma de un sólido a partir de cis-4-{3-[3-(2-metil-1H-benci-
midazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexanamina (46 mg, 0,1 mmol), ácido 3-(aminosulfonil)-4-clorobenzoico (24 mg, 0,1 mmol) y HATU (38 mg, 0,1 mmol), siguiendo los procedimientos indicados en la Preparación 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,48 - 7,29 (a, 1 H), 7,14 - 7,10 (m, 2 H), 6,63 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 3,93 (a, 1 H), 3,27 (a, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,40 - 2,32 (m, 2 H), 2,10 - 2,00 (m, 9 H), 1,90 - 1,79 (m, 6 H), 1,74 - 1,64 (m, 4 H), 1,05 (a, 2 H). EMAR m/z (M+H)^{+} calc. 674,2932, obs. 674,2928.
Usando un procedimiento similar, se prepararon
los compuestos de referencia de la fórmula
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
en la que los R son como se definen en la
tabla:
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Se emplean las siguientes definiciones:
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Este protocolo describe una exploración de alto
rendimiento que usa la unión mediante SPA para identificar
compuestos que inhiban la unión de
^{125}I-MIP1\alpha al receptor de quimiocinas
humano CCR5.
CCR5 es un receptor acoplado a proteína G que se
une a los ligandos de quimiocinas naturales, MIP1\alpha,
MIP1\beta y RANTES. CCR5 actúa como un correceptor con CD4 para la
entrada del VIH-1 en células T y monocitos humanos.
Las quimiocinas también desempeñan un papel en los procesos
inflamatorios crónicos y agudos. Las quimiocinas son proteínas
solubles producidas y liberadas por una gran diversidad de tipos
celulares durante la fase inicial de una respuesta del huésped a
una sustancia extraña que entra en el cuerpo.
Se expresan receptores CCR5 humanos en células
de ovario de hámster chino (CHO), nº de registro 12025. Las células
se cultivaron en suspensión y se preparó un sedimento de células
CCR5 de 50 a 80 ml. Preparación de membrana: 1) Pesar el sedimento.
2) Preparar un tampón HEPES 50mM helado, que contiene Pefabloc
0,0025 mg/ml, pepstatina A 0,0001 mg/ml, leupeptina 0,0001 mg/ml,
aprotinina 0,0001 mg/ml (cóctel inhibidor de proteasas), pH 7,4. 3)
Homogeneizar el sedimento en 5 volúmenes de tampón HEPES. 4)
Homogeneizar de nuevo con un homogeneizador de vidrio de 10 a 20
golpes. 5) Centrifugar el homogeneizado a 18.000 rpm en un rotor
F28/36 usando una centrífuga refrigerada Sorvall RC26 PIUS durante
30 minutos. 6) Desechar el sobrenadante y resuspender el sedimento
en 3 volúmenes de tampón HEPES. 7) Homogeneizar y centrifugar de
nuevo usando las etapas 4-6, 2 veces más. 8) Volver
a pesar el sedimento y homogeneizar en 3X en peso con respecto a
volumen de tampón HEPES. 9) Dividir la preparación de membrana en
alícuotas de 0,5 a 1,5 ml en viales pequeños y almacenar a -80
grados centígrados. 10) Determinar la concentración de proteína de
la preparación de membrana usando el procedimiento de
Bio-Rad o de BCA; 11) El homogeneizado de membrana
tiene que caracterizarse para determinar las condiciones de ensayo
a.) Concentración de proteína. b.) Proporción óptima de proteína con
respecto a perlas en SPA. Y c.) Curva de saturación para determinar
la Kd y Bmáx en SPA.
El experimento de curva de saturación de la
unión se realiza por adición de cantidades variables de
[^{125}I]MIP1\alpha (0-8,5 nM a
membranas y perlas en concentraciones elegidas entre la proporción
óptima de proteína/perlas. Los datos se analizan usando un programa
de ajuste de curvas no lineal. La K_{d} y la Bmáx se obtienen de
la curva.
Se disuelve bacitracina 50 mg/ml en agua
desionizada, se lleva a ebullición durante 5 minutos (para destruir
la actividad proteasa) y se enfría. Se preparan alícuotas de 1 ml y
se almacenan a -80ºC.
Se prepara el cóctel inhibidor de proteasas por
disolución de 25 mg/ml de Pefabloc, 1 mg/ml de leupeptina; 1 mg/ml
de aprotinina y 1 mg/ml de pepstatina A en DMSO al 100%. El cóctel
puede dividirse en alícuotas y almacenarse congelado a -20ºC hasta
que sea necesario.
Sigmacote: Cualquier frasco y depósito de
reactivo que entre en contacto con el radioligando se trata con
Sigmacote para reducir la adhesividad. Aclarar los recipientes con
Sigmacote sin diluir; aclarar con agua desionizada varias veces y
dejar secar al aire antes de usar.
Ensayo de extinción del color - kit [^{125}I]
SPA PVT color quench, Nº Cat. RPAQ 4030, Amersham Ltd. Se genera
una curva de extinción del color para cada Packard TopCount y se
almacena en cada protocolo de recuento específico para los ensayos.
Esto se realiza para evitar que los compuestos coloreados
interrumpan los recuentos de escintilación.
Se suministran compuestos para la determinación
de una sola concentración (One Shots) en Packard Optiplates de 96
pocillos que contienen 1 \mul de compuesto en DMSO al 100% en las
columnas A1-H10 (80 compuestos/placa). Se usan las
columnas A11 a H11 para la unión total (Bo) (vehículo -5 \mul de
la concentración apropiada de DMSO) y se usan las columnas A12 a
D12 para la determinación de la unión inespecífica. No es necesaria
una preparación adicional.
Se suministran compuestos para curvas de
respuesta a la concentración (10 puntos) en Packard Optiplates de
96 pocillos que contienen 1 \mul de compuesto en DMSO al 100% en
las columnas A1-H10. Se desea una curva de
respuesta a la concentración de 10 puntos para cada compuesto con
una concentración de partida elevada de 30 \muM (en el ensayo
final). Se usan las columnas A11 a H11 para la unión total (Bo)
(vehículo -5 \mul de la concentración apropiada de DMSO) y se
usan las columnas A12 a D12 para la determinación de la unión
inespecífica. No es necesaria una preparación adicional.
HEPES 1 M, pH 7,4, Gibco, Nº Cat.
15360-080
Bacitracina, Número de catálogo Sigma
B-0125
Albúmina de suero bovino, Sigma, Nº Cat.
A-7888
\global\parskip0.930000\baselineskip
MgCl_{2}, J. T. Baker
2444-01
CaCl_{2}, Sigma, Nº Cat. C5080
MIP1\alpha, Peprotech, Nº Cat.
300-08
Sigmacote, Sigma, Nº Cat. SL2
Perlas de escintilación por proximidad,
aglutinina de germen de trigo, Amersham, Nº Cat. RPNQ 0001
[^{125}I]MIP1\alpha, NEN
(#NEX298)
Optiplate de fondo plano de 96 pocillos de
Packard 96, Nº Cat. 6005190
Placa de fondo redondo de 96 pocillos de Falcon,
Nº Cat. 3077
TOPSEAL-S, Packard, Nº Cat.
6005161
Dimetilsulfóxido, EM Science, Nº Cat.
MX1458-6
Puntas de pipeta tratadas con silicona, Accutip,
volumen 200-1300 \mul, Nº Cat.
P5048-85
Puntas de pipeta tratadas con silicona, Bio
Plas, Inc., volumen 1-200 \mul, Nº Cat.
60828-908
Depósito de reactivo, Elkay, Nº Cat.
175-RBAS-000
Tampón HEPES 50 mM a pH 7,4, CaCl_{2} 1 mM,
MgCl_{2} 5 mM (esto puede prepararse con antelación como una
solución madre 100X), BSA al 1%, bacitracina 0,5 mg/ml, cóctel
inhibidor de proteasas (véase la preparación anterior) 100
\mul/100 ml, se añade DMSO para igualar una concentración final
del 2% por pocillo (incluye % de compuesto en DMSO) si es
necesario.
Diluciones de radioligando preparadas en un
recipiente tratado con Sigmacote.
Reconstituir cada vial de 50 \muCi con 0,5 ml
de agua desionizada y almacenar a 4ºC.
Actividad específica = 2.000 Ci/mmol
Añadir -60.000 cpm (0,17 nM) a cada pocillo de
ensayo en 50 \muL
Hacer una solución de DMSO al 20% y añadir 5
\mul de ésta a cada pocillo en las columnas
A11-H11. Esto proporciona una concentración final
de DMSO del 2% para el pocillo cuando se añade al 1% en el tampón de
ensayo.
Hacer una dilución madre de MIP1\alpha a 100
\muM usando agua desionizada; dividir en alícuotas y congelar.
Diluir la solución madre de MIP-1\alpha hasta una
concentración de 2 \muM en la misma solución de DMSO al 20% usada
anteriormente y añadir 5 \mul a los pocillos en las columnas A12 a
D12 para dar una concentración de ensayo final de 100 nM. Preparar
esto en un recipiente tratado con Sigmacote.
La concentración de ensayo final para la
membrana es de 15 \mug por pocillo. Se preparan perlas SPA por
adición de 5 ml de tampón de ensayo a un vial de 500 mg. La
concentración final de perlas SPA en el ensayo es de 0,25
mg/pocillo. Membranas y perlas están premezcladas con una mezcla de
1:1 (membrana:perla) y se mantienen en mezcla a 4ºC con agitación
constante. Se añaden 50 \mul de la mezcla a cada pocillo de
ensayo. Después de que se hayan añadido todos los reactivos a las
placas (volumen de ensayo total de 100 \mul), las placas se
agitan durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de 4 horas,
colocar las placas en el TopCount y hacer un recuento de las placas
en el TopCount durante 30 s por pocillo usando un programa apropiado
(es decir, uno con una curva de extinción establecida para las
condiciones del ensayo).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La reducción de datos se realiza usando el
Microsoft Excel Addins Robofit o Robosage.
Para ensayos de una sola concentración (One
Shots), el resultado de cada pocillo de ensayo se expresa como % de
inhibición usando la siguiente fórmula:
100*(1-(U1-C2)/(C1-C2)). Cuando U1
es la muestra desconocida en cpm observada en un pocillo
particular, C1 es la media en cpm de la columna 12 observada en
ausencia de cualquier inhibidor añadido y C2 es la media en cpm de
la columna 11 observada en presencia de 1\muM de
MIP1\alpha.
Para ensayos de respuesta a la concentración, el
resultado de cada pocillo de ensayo se expresa como % B/Bo (% de
unión específica total) usando la siguiente fórmula: 100*
(U1-C2)/C1-C2).
Se generaron curvas por representación del %
B/Bo frente a la concentración y la CI_{50} se obtiene usando la
ecuación y = Vmáx*(1-(x^n/(k^n+x^n))).
Cada placa contiene 12 pocillos de unión total
(columnas A11-H11). Se calcula la media de
cpm/pocillo y se usa en la reducción de datos como valor C1. Cada
placa también contiene 4 pocillos de unión inespecífica (pocillos
A12-D12). Se calcula la media de los recuentos de
estos pocillos y se usa en la reducción de datos como valor C2.
Se incluye una placa de patrones en cada
experimento. Esta placa contiene una curva de respuesta a la
concentración de 14 puntos (por triplicado) para el compuesto
patrón MIP1\alpha a una concentración de partida de 1 \muM. El
pK_{i} histórico medio obtenido con MIP1\alpha es de 7,6.
El campo de respuesta biológica pertinente para
una sola concentración (One Shots) es el % de inhibición. Valores
de inhibición de >40 o >50% se consideraban respuestas
positivas.
El campo de respuesta biológica pertinente para
un experimento de respuesta a la concentración es el ensayo
HOS de pK_{1} (También denominado Ensayo de
HOS-LTR-Luciferasa)
\vskip1.000000\baselineskip
DMEM (GibcoBRL nº 10564-011)
Tripsina-EDTA (GibcoBRL nº
25300-054)
Suero fetal bovino inactivado por calor (FBS)
(Hyclone nº SH30070.03)
Placas tratadas para cultivo de tejidos de fondo
transparente y paredes negras de 96 pocillos (Costar nº 3904)
Placas tratadas para cultivo de tejidos de fondo
transparente y paredes negras de 96 pocillos (Costar nº 3598)
Solución salina tamponada con fosfato (PBS)
(GibcoBRL nº 14190-144)
Dimetilsulfóxido (DMSO) (Sigma nº D2650)
Ensayo Indicador de Luciferasa Luclite (Packard
nº 6016911)
HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferasa
(Bioresource Registration nº 21164): línea celular de osteosarcoma
humano modificada por ingeniería genética para sobreexpresar CD4
humano y CCR5 humano (AIDS Repository nº cat. 3318) transfectada de
forma estable con
HIV-1-LTR-indicador
de luciferasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Crecimiento y mantenimiento de la línea celular
HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferasa:
Las células se propagaron en DMEM que contenía
FBS al 2%. Las células se dividieron mediante tratamiento con
tripsina convencional cuando alcanzaron una confluencia del 80% (más
o menos cada 2 a 3 días).
Se titularon reservas de virus
VIH-1 en el sistema de ensayo para obtener una
estimación del número de partículas infecciosas por unidad de
volumen (descrito como RLU/ml). Se diluyeron reservas de virus en
DMEM que contenía FBS al 2% y se ensayaron como se describe en la
sección de "procedimiento" a continuación.
Se sembraron placas de cultivo de tejidos de 96
pocillos y paredes negras con
HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferasa
a de 0,6 a 1,2 x 10^{3} células por pocillo en 50 \mul de DMEM
que contenía FBS al 2% y se colocaron en un incubador humidificado
a 37ºC, CO_{2} al 5% durante una noche. Al día siguiente, se
titularon los compuestos de ensayo 4 veces a 2X la concentración
final en DMEM + FBS al 2% + DMSO al 0,2%. Se transfirieron 50 \mul
de compuesto titulado a las células HOS y las placas se colocaron
en un incubador humidificado a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 1 h. Se
transfirieron 60 \mul adicionales de compuesto titulado 2X a una
placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos de paredes transparentes
y se añadieron 60 \mul de VIH (diluidos hasta una m. o. i.
apropiada) a cada pocillo y se mezclaron minuciosamente. Se
transfirieron 100 \mul de la mezcla de VIH/compuesto a las placas
de paredes negras que contenían 100 us de células/compuesto. Las
placas se colocaron en un incubador humidificado a 37ºC, CO_{2}
al 5% durante 72 h. Después de las 72 horas de incubación, se
retiraron 150 \mul de sobrenadante y se añadieron 50 \mul de
LUCLITE reconstituido (reactivo del kit) a cada pocillo. Cada placa
se selló y se leyó en un luminómetro Topcount (Packard) a 1
s/pocillo.
Las unidades relativas de luz (RLU) se
expresaban como % del control.
(RLU a [ ] de
fármaco/RLU sin fármaco)*100 = %
Control
Los valores de CI_{50} se determinaron
mediante uno cualquiera de los siguientes cuatro modelos de
regresión no lineal:
Donde: K es la CI_{50}, Y2 son las medidas
basales y N es el coeficiente de Hill.
Se piensa que cada uno de los compuestos de la
presente invención proporciona un valor de pCI_{50} de al menos 5
cuando se ensaya en cada uno de los ensayos descritos
anteriormente.
Los compuestos de ensayo se emplean en forma
libre o de sal.
Todas las investigaciones cumplían con los
principios de los cuidados de animales de laboratorio (publicación
del NIH Nº 85-23, revisada en 1985) y la política
convencional de la industria farmacéutica sobre el uso de
animales.
Claims (13)
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-
azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-
fenilciclohexil)benzamida;
fenilciclohexil)benzamida;
cis-4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenil-ciclohexil)benzamida;
cis-4-(aminosulfonil)-2-cloro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-fenilciclohexil)benzamida;
cis-3-(aminosulfonil)-4-fluoro-N-(4-{2-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-4-
fenilciclohexil)benzamida;
fenilciclohexil)benzamida;
cis-3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(4-{3-[3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]propil}-4-fenilciclohexil)benzamida;
y
sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para
uso en terapia médica.
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de una infección viral.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que la infección viral es una infección por VIH.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de una infección bacteriana.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que la bacteria es Yersinia pestis.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes
autoinmune, rechazo crónico de implantes, asma, artritis reumatoide,
enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino,
enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad glomerular, nefritis
sérica nefrotóxica, enfermedad renal, enfermedad de Alzheimer,
encefalomielitis autoinmune, trombosis arterial, rinitis alérgica,
arterioesclerosis, síndrome de Sjogren (dermatomiositis), lupus
eritematoso sistémico, rechazo de injertos, cánceres con
infiltración leucocitaria de la piel o de órganos, trastornos
infecciosos incluyendo peste bubónica y neumónica, infección por el
virus del papiloma humano, cáncer de próstata, cicatrización de
heridas, esclerosis lateral amiotrófica y trastornos mediados por
el sistema inmune.
8. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo
con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8 en forma de un comprimido o cápsula.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8 en forma de un líquido.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la preparación de un medicamento con otro agente
terapéutico para el tratamiento de una infección viral en un
mamífero.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en
el que dicha composición comprende otro agente terapéutico
seleccionado entre el grupo que consiste en
(1-alfa, 2-beta,
3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
[(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir],
9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina
(oxetanocin-G), nucleósidos acíclicos, aciclovir,
valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, fosfonatos de
nucleósidos acíclicos,
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina
(HPMPC), ácido
[[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfinilideno]bis(oxi-
metileno)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil), ácido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir), bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de ribonucleótido reductasa, 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), fosfoonate de 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H- (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodo-uridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) ribavirina, inhibidores de proteasa, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona
(mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-
5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N-
alfa-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidina-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A), interferones, \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, probenecid, inhibidores del transportador de nucleósidos, dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, inmunomoduladores, interleucina II, timosina, factores de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos, ertropoyetina, CD_{4} soluble y derivados del mismo obtenidos por ingeniería genética, inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (loviride), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdine), (10R,11S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-
1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenil-
metil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (MKC-442) y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, PRO-2000, PRO-542, 1,4-bis[3-[(2,4- diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodiosulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), anta-
gonistas de citoquina, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-
fenilenobis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa e inhibidores de la fusión.
metileno)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil), ácido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir), bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de ribonucleótido reductasa, 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), fosfoonate de 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H- (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodo-uridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) ribavirina, inhibidores de proteasa, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona
(mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-
5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N-
alfa-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidina-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A), interferones, \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, probenecid, inhibidores del transportador de nucleósidos, dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, inmunomoduladores, interleucina II, timosina, factores de estimulación de las colonias de granulocitos y macrófagos, ertropoyetina, CD_{4} soluble y derivados del mismo obtenidos por ingeniería genética, inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (loviride), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdine), (10R,11S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-
1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenil-
metil)-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona (MKC-442) y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, PRO-2000, PRO-542, 1,4-bis[3-[(2,4- diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodiosulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), anta-
gonistas de citoquina, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-
fenilenobis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa e inhibidores de la fusión.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 en
el que el otro agente terapéutico es ritonavir.
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