JP5730871B2 - 治療化合物 - Google Patents
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(I)
{式中:
R1は
(a)S(O)2R12[式中、R12は、C1−6アルキル;ハロアルキル;オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル;CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリール;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)];
(b)P(O)(OR15)2[式中、R15はC1−6アルキルである];又は
(c)C(O)R14
である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルである;
R10は、水素、ハロゲン及びC1−6アルキルから成る群より独立に選択される1個又は複数の置換基である;
R11は、C1−6アルキル及びC(O)R15から成る群より独立に選択される1個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
(I)
{式中:
R1は
(a)S(O)2R12[式中、R12は、C1−6アルキル;ハロアルキル;オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル;CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリール;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)];
(b)P(O)(OR15)2[式中、R15はC1−6アルキルである];又は
(c)C(O)R14
である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルである;
R10は、水素、ハロゲン及びC1−6アルキルから成る群より独立に選択される1個又は複数の置換基である;
R11は、C1−6アルキル及びC(O)R15から成る群より独立に選択される1個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
{式中、
R1は
(a)S(O)2R12[式中、R12は、C1−6アルキル;ハロアルキル;オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル;CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリール;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)];又は
(b)P(O)(OR15)2[式中、R15はC1−6アルキルである]である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は水素である;
R10は水素である;
R11は、C1−6アルキル及びC(O)R15から成る群より独立に選択される1個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
{式中、R1は
(a)S(O)2R12[式中、R12は、CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリールであるか;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)である];
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は水素である;
R10は水素である;
R11は、C1−6アルキル及びC(O)R15から成る群より独立に選択される1個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
(Ia)
{式中、
R1は
(a)S(O)2R12[式中、R12は、C1−6アルキル;ハロアルキル;オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル;CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリール;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)];
(b)P(O)(OR15)2[式中、R15はC1−6アルキルである];又は
(c)C(O)R14
である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルである}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩も特徴としている。
{式中、R1は
(a)S(O)2R12[式中、R12は、C1−6アルキル;ハロアルキル;オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル;CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリール;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)である];又は
(b)P(O)(OR15)2[式中、R15はC1−6アルキルである]である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は水素である}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
{式中、R1は、(a)S(O)2R12[式中、R12は、CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリールであるか;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)である];
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は水素である}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
Nメチル−N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
3−シアノ−N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
4−シアノ−N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}メタンスルホンアミド;
3−[({4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}アミノ)スルホニル]ベンズアミド;
N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾキサゾール−6−スルホンアミド;
4−[({4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}アミノ)スルホニル]ベンズアミド;
ジメチル{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}アミドホスフェート;
2,2,2−トリフルオロ−N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}エタンスルホンアミド;
N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}−4−モルホリンスルホンアミド;
N−{4−[(1R,5S)−3−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N−シクロブチル−N′−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}スルファミド;
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−N′−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}スルファミド;
4,4−ジフルオロ−N−(4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3,3−ジフルオロ−N−(4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)シクロブタンカルボキサミド;
N−{2−メチル−4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
Nメチル−N−{2−メチル−4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
4,4−ジフルオロ−N−{2−メチル−4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
4,4−ジフルオロ−Nメチル−N−{2−メチル−4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
4,4−ジフルオロ−N−(2−メチル−4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(2−メチル−4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)ベンゼンスルホンアミド;
Nメチル−N−{(2S)−2−メチル−4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド
から成る群より選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
CH2Cl2(3.0mL)中中間物6(105mg、0.27mmol)溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.68mmol)を加え、次いで、フェニルスルホニルクロリド(0.045mL、0.34mmol)を加え、そしてその溶液を、18時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。
エタノール(150mL)及び水(18mL)中ジエチル(フェニルメチリデン)プロパンジオエート(15.0g、60.4mmol)溶液に対してシアン化カリウム(4.3g、66.4mmol)を加え、そしてその溶液を、18時間、70℃に加熱した。その反応を、室温まで冷却し、ジエチルエーテル(900mL)で希釈し、水(900mL)そしてブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮して、白色固体として2(9.01g、収率73%)を得た。
乾燥THF(200mL)中エチル3−シアノ−3−フェニルプロパノエート2(8.0g、39.4mmol)溶液に対して、THF(40mL)中2M溶液としてLiBH4を加え、そしてその溶液を、2時間、窒素雰囲気下で65℃に加熱した。その反応を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3(800mL)に注ぎ、10分間撹拌し、そしてEtOAc(2×600mL)で抽出した。有機相を集め、乾燥(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、20〜75%ヘキサン/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明な油状物として3(3.72g、収率59%)を得た。
乾燥CH2Cl2(100mL)中4−ヒドロキシ−2−フェニルブタンニトリル3(2.0g、12.4mmol)溶液に対して、デスマーチンペルヨージナン(Dess−Martin Periodinane)(10.5g、24.8mmol)を加え、そしてその溶液を、1時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、Na2S2O3(350mL)と飽和NaHCO3(200mL)との水溶液に注入し、10分間撹拌した。その溶液を、CH2Cl2(2×200mL)で抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残留物を、20〜75%ヘキサン/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、薄い黄色の油状物として4(1.75g、収率89%)を得た。
乾燥CH2Cl2(20mL)中4−オキソ−2−フェニルブタンニトリル4(375mg、2.3mmol)溶液に対して、国際公開第WO 2000/038680 A1号に記載されているようにして調製した1−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール7(660mg、2.6mmol)を加え、次いで、NaBH(OAc)3(1.0g、4.6mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で、18時間撹拌した。その反応を、K2CO3水溶液(50mL)中に注ぎ、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残留物を、0〜10%酢酸エチル/メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰色がかった白色の固体として5(618mg、収率70%)を得た。
無水エタノール(20mL)中4−[3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブタンニトリル5(610mg、1.6mmol)溶液に対して、濃アンモニア水(3.5mL)を加え、次いで、一スパチュラのラネーニッケルを加え、そして、その混合物を、18時間、50psiのフィッシャー−ポーター装置で水素化した。反応はTLCによって完了したことを確認した。その反応を、セライトで濾過し、真空中で濃縮すると、白色固体として6(613mg、収率99%)を得た。その固体は、更に精製せずに、次の反応で使用した。
乾燥CH2Cl2(3mL)中中間物14(90mg、0.28mmol)溶液に対して、1−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール7(660mg、2.6mmol)を加え、次いで、NaBH(OAc)3(120mg、0.56mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で、18時間撹拌した。その反応を、水性飽和NaHCO3中に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残留物を、0〜10%酢酸エチル/メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物(95mg、収率63%)を得た。
エタノール(70mL)中エチル3−シアノ−3−フェニルプロパノエート2(9.27g、45.6mmol)に対して、濃塩酸(2.4mL)を加え、次いで炭素(1.0g)上10%パラジウムを加え、そしてその反応を、80psiで18時間水素化した。その混合物を、セライトで濾過し、そして真空濃縮した。その残留物を、エーテル中で粉砕し、それを濾過して、白色固体として2(2つのクロップで4.97g、45%)を得た。
乾燥CH2Cl2(60mL)中エチル4−アミノ−3−フェニルブタノエート塩酸塩8(3.0g、12.3mmol)懸濁液に対して、フェニルスルホニルクロリド(1.6mL、12.3mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(6.5mL、36.9mmol)を加え、そしてその溶液を、18時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、CH2Cl2に注入し、0.1NのHClで洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。その残留物を、10〜60%ヘキサン/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、9(3.94g、92%)を得た。
乾燥THF(100mL)中エチル3−フェニル−4−[(フェニルスルホニル)アミノ]ブタノエート9(3.94g、11.3mmol)溶液に対して、THF(11.3mL)中2M溶液として水素化ホウ素リチウムを加え、そしてその反応を、2時間、窒素雰囲気下、65℃に加熱した。その反応を、室温まで冷却し、pH8のバッファ(400mL)中に注ぎ、そして10分間撹拌した。水層を酢酸エチルによって抽出し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、定量的収率で油状物として10を得た。
乾燥CH2Cl2(70mL)中N−(4−ヒドロキシ−2−フェニルブチル)ベンゼンスルホンアミド 10(3.45g、11.3mmol)溶液に対して、イミダゾール(1.92g、28.2mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(160mg、1.3mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.21g、14.7mmol)を加え、そしてその反応を、20分間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。反応は、CH2Cl2に注入し、そして水性K2CO3及び水で順次洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。その残留物を、5〜50%ヘキサン/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、11(4.17g、88%)を得た。
乾燥THF(10mL)中N−(4−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フェニルブチル)ベンゼンスルホンアミド 11(419mg、1.0mmol)の溶液に対して、鉱油中60%懸濁液として水素化ナトリウム(48mg、1.2mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.25mL、4.0mmol)を加え、反応を室温で2.5時間撹拌した。飽和NaHCO3を加え、その反応を10分間撹拌した。その反応を酢酸エチルと水とに分配し、水層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、黄色油状物として定量的収率で12を得た。
乾燥THF(5mL)中N−(4−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フェニルブチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド 12(432mg、1.0mmol)の溶液に対して、氷酢酸(0.75mL)を加え、次いでTHF(1.5mL)中1M溶液としてテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、そしてその溶液を、18時間、室温で撹拌した。その反応を、飽和NaHCO3中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮して、定量的収率で13を得た。
乾燥CH2Cl2(12mL)中N−(4−ヒドロキシ−2−フェニルブチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド 13(317mg、1.0mmol)溶液に対して、デスマーチンペルヨージナン(840mg、2.0mmol)を加え、そしてその溶液を、1.5時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、Na2S2O3(30mL)と飽和NaHCO3(15mL)との水溶液に注ぎ、10分間撹拌した。その溶液をCH2Cl2で抽出し、その有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残留物を、10〜70%ヘキサン/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明な油状物として14(269mg、収率85%)を得た。
乾燥CH2Cl2(1mL)中3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(39mg、0.19mmol)溶液に対して、乾燥CH2Cl2(2mL)中中間物6(75 mg、0.19 mmol)溶液を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.085mL、0.48mmol)を加え、そしてその溶液を、1時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。
乾燥CH2Cl2(1mL)中4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(39mg、0.19mmol)溶液に対して、乾燥CH2Cl2(2mL)中中間物6(75 mg、0.19 mmol)溶液を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.085mL、0.48mmol)を加え、そしてその溶液を、1時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、0〜5%CH2Cl2/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物(80mg、収率76%)を得た。
乾燥CH2Cl2(1.5mL)中中間物6(60mg、0.15mmol)溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.065mL、0.38mmol)を加え、そしてその溶液を0℃に冷却した。乾燥CH2Cl2(1mL)中メタンスルホニルクロリド(0.012mL、0.15mmol)溶液を加え、そして、その反応を室温まで温め、そして、1時間、窒素雰囲気下で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、0〜5%CH2Cl2/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物(46mg、収率66%)を得た。
実施例3の表題化合物(65mg、0.12mmol)を、アセトン(1mL)と水(0.5mL)の中に溶かした。その溶液に対して、過酸化尿素(110mg、1.2mmol)を加え、次いでK2CO3(5mg、0.036mmol)を加え、そしてその反応を、2時間、室温で撹拌した。反応は、LC−MSによって殆ど完了したことを確認した。その反応を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。残留物は、10〜90%水/アセトニトリル/0.1%TFAで溶出させる逆相HPLCによって精製した。表題化合物(37mg、収率54%)が、白色固体(K2CO3で遊離塩基とされる)として得られた。
乾燥CH2Cl2(1mL)中2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾキサゾール−6−スルホニルクロリド(35mg、0.15mmol)溶液に対して、乾燥CH2Cl2(2mL)中中間物6(60mg、0.15 mmol)溶液を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.065mL、0.38mmol)を加え、そしてその溶液を、1時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、0〜5%CH2Cl2/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いで10〜90%水/アセトニトリル/0.1%TFAで溶出させる逆相HPLCによって精製して、TFA塩として表題化合物(56mg、収率53%)を得た。
t−ブタノール(1mL)中実施例4の表題化合物(63mg、0.11mmol)の懸濁液に対して、1MのNaOH(0.28mL)を加え、そしてその反応を2時間室温で撹拌し、次いで2時間80℃に加熱した。その反応を、室温まで冷却し、酢酸エチルとpH8のバッファ溶液とに分配した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、そして真空中で濃縮した。その残留物を、10〜90%水/アセトニトリル/0.1%TFAで溶出させる逆相HPLCによって、精製した。表題化合物(40mg、収率63%)が、白色固体(K2CO3で遊離塩基とされる)として得られた。
乾燥CH2Cl2(1.5mL)中中間物6(65mg、0.17mmol)溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.075mL、0.42mmol)を加え、そしてその溶液を0℃に冷却した。2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(0.019mL、0.17mmol)溶液を加え、そして、その反応を、室温まで温め、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、0〜6%のCH2Cl2/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物(33mg、収率37%)を得た。
乾燥CH2Cl2(2.5mL)中中間物17(102mg、0.25mmol)溶液に対して、国際公開第WO 2005/101989 A2号に記載されているようにして調製した3−[(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(61mg、0.25mmol)を加え、次いでNaBH(OAc)3(106mg、0.5mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で、18時間撹拌した。その反応を、水性K2CO3中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。その残留物を、0〜5%CH2Cl2/メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。次いで、その残留物を、CH2Cl2(1.5mL)中に溶かし、そしてトリフロ酢酸(0.3mL)を加え、そして、その反応を3.5時間室温で撹拌した。その反応を、水性K2CO3中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮して、白色固体として表題化合物(108 mg、82%)を得た。
乾燥DMF(60mL)中N−(4−{[(1、1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フェニルブチル)ベンゼンスルホンアミド11(2.67g、6.3mmol)溶液を0℃に冷却し、そして、鉱油中水素化ナトリウムの懸濁液(280mg、7.0mmol)を加え、そして、その反応を、窒素雰囲気下、0℃で10分間及び室温で30分間撹拌した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.73g、8.0mmol)を加え、そしてその反応を室温で1時間撹拌した。水(5mL)を加え、その反応を酢酸エチル中に注いだ。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Mg2SO4)、そして真空下で濃縮した。その残留物を、5〜40%ヘキサン/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、油状物として15(1.82g、55%)を得た。
乾燥THF(20mL)中1,1−ジメチルエチル(4−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−2−フェニルブチル)(フェニルスルホニル)カルバメート15(1.82g、3.5mmol)の溶液に対して、氷酢酸(2.6mL)を加え、次いでTHF(5.2mL)中1M溶液としてテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、そしてその溶液を、18時間、室温で撹拌した。その反応を、飽和NaHCO3中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を、乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮して定量的収率で16を得た。
乾燥CH2Cl2(40mL)中1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシ−2−フェニルブチル)(フェニルスルホニル)カルバメート16(1.42g、3.5mmol)溶液に対して、デスマーチンペルヨージナン(3.0g、7.0mmol)を加え、そしてその溶液を、2時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、5%水性Na2S2O3(90mL)と飽和NaHCO3(45mL)との溶液に注ぎ、10分間撹拌した。その水相を、CH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。その残留物を、10〜60%ヘキサン/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物として17(1.16g、82%)を得た。
乾燥CH2Cl2(2mL)中中間物6(61mg、0.16mmol)溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.070mL、0.4mmol)を加えた。4−モルホリンスルホニルクロリド(0.022mL、0.16mmol)溶液を加え、そして、その反応を、窒素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌し、次いで18時間35℃に加熱した。その反応を、真空中で濃縮し、10〜90%水/アセトニトリル/0.1%TFAで溶出させる逆相HPLCによって精製して、白色固体(K2CO3で遊離塩基とされる)として表題化合物(55mg、収率64%)を得た。
乾燥CH2Cl2(2mL)中中間物17(75mg、0.19mmol)溶液に対して、国際公開第WO 2005/101989 A2号記載のようにして調製した5−アセチル−3−[(3−エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(59mg、0.2mmol)を加え、次いで、NaBH(OAc)3(80mg、0.37mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で、18時間撹拌した。その反応を、水性K2CO3中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。その残留物を、0〜6%CH2Cl2/メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。次いで、その残留物を、CH2Cl2(1.5mL)中に溶かし、トリフロ酢酸(0.3mL)を加え、そして、その反応を室温で2.5時間撹拌した。その反応を、水性K2CO3中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮して、白色固体として表題化合物(49mg、46%)を得た。
アセトニトリル(1.5mL)中中間物6(73mg、0.19mmol)の溶液に対して、Org.Proc.R&D,2006,pp.770−775記載のようにして調製したN−シクロブチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド(46mg、0.2mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.085mL、0.47mmol)を加え、そしてその溶液を5時間80℃に加熱した。その反応を、真空中で濃縮し、その残留物を、10〜90%水/アセトニトリル/0.1%TFAで溶出させる逆相HPLCによって精製して、白色固体(K2CO3で遊離塩基とされる)として表題化合物(70mg、収率70%)を得た。
アセトニトリル(1.5mL)中中間物6(65mg、0.17mmol)の溶液に対して、Org.Proc.R & D,2006,pp.770−775記載のようにして調製したN−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド(43mg、0.15mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.065mL、0.38mmol)を加え、そしてその溶液を4時間80℃に加熱した。その反応を、真空中で濃縮し、0〜5%のジクロロメタン/メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物(63mg、収率72%)を得た。
CH2Cl2(1mL)中4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(26mg、0.16mmol)溶液に対して、HATU(60 mg、0.16 mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.045mL、0.26mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、10分間、室温で撹拌した。その反応に対して、CH2Cl2(1.3mL)中中間物19(50mg、0.13mmol)の溶液を加え、18時間、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、10〜100%水/アセトニトリル/0.1%TFAで溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として単離された表題化合物(80mg、96%)を得た。
乾燥CH2Cl2(30mL)中中間物4(500mg、3.1mmol)溶液に対して、国際公開第WO 2005/101989号に記載のようにして調製した3−[2−メチル−5−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン20(810mg、3.4mmol)を加え、次いで、NaBH(OAc)3(130mg、6.2mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で、18時間撹拌した。その反応を、水性K2CO3中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。その残留物を、0〜6%CH2Cl2/メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として18(1.09 g、93%)を得た。
無水エタノール(30mL)中4−{3−[2−メチル−5−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブタンニトリル18(880mg、2.3mmol)溶液に対して、一スパチュラのラネーニッケルを加え、次いで濃アンモニア(5mL)を加え、そしてその反応を、18時間、60psiで水素化した。触媒を、セライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色固体として19(843 mg、95%)を得た。
CH2Cl2(2.6mL)中中間物19(100mg、0.26mmol)溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.65mmol)を加え、次いでフェニルスルホニルクロリド(0.033mL、0.26mmol)を加え、そしてその溶液を、18時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、10〜100%水/アセトニトリル/0.1%TFAで溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色固体(K2CO3で遊離塩基とされる)として表題化合物(103mg、収率76%)を得た。
CH2Cl2(1mL)中ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(22mg、0.16mmol)溶液に対して、HATU(60 mg、0.16 mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.045mL、0.26mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、10分間、室温で撹拌した。その反応に対して、CH2Cl2(1.3mL)中中間物19(50mg、0.13mmol)の溶液を加え、18時間、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、10〜100%水/アセトニトリル/0.1%TFAで溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として単離された表題化合物(80mg、96%)を得た。
CH2Cl2(4mL)中中間物23(161mg、0.4mmol)溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL、1.0mmol)を加え、次いでフェニルスルホニルクロリド(0.065mL、0.5mmol)を加え、そしてその溶液を、18時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、0〜5%メタノール/CH2Cl2で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物(159mg、73%)を得た。
乾燥THF(2mL)中実施例19の表題化合物(65mg、0.12mmol)の溶液に対して、鉱油中60%懸濁液として水素化ナトリウム(6mg、0.14mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下で30分間、室温で撹拌した。インドメタン(0.03mL、0.48mmol)を加え、反応を室温で1時間撹拌した。追加のインドメタン(0.02mL、0.32mmol)を加え、その溶液を室温で更に1時間撹拌した。水を加え、反応を、酢酸エチルと水とに分配した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、0〜4%メタノール/CH2Cl2で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物(50mg、75%)を得た。
乾燥THF(10mL)中Journal of Organic Chemistry,vol.19,pp.1290−1295記載のようにして調製したエチル3−シアノ−3−フェニルブタノエート(1.0g、5.8mmol)の溶液を、−78℃まで冷却し、そこに、THF中1M溶液としてDIBAL(2.1mL)を加えて30分間撹拌した。その場合、反応は不完全であることが認められた。追加のDIBAL(2.1 mL)を加え、その反応を更に30分間撹拌した。その反応を、飽和NH4Cl溶液中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空濃縮し、残留物を、5〜75%ヘキサン/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、油状物として中間物21(190mg、収率19%)を得た。
乾燥CH2Cl2(15mL)中2−メチル−4−オキソ−2−フェニルブタンニトリル21(190mg、1.1mmol)溶液に対して、1−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール7(337mg、1.4mmol)を加え、次いでNaBH(OAc)3(485mg、2.3mmol)を加え、そしてその反応を室温で18時間撹拌した。その反応を、CH2Cl2で希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、10〜50%ヘキサン/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として中間物22(375mg、収率85%)を得た。
エタノール(15mL)中2−メチル−4−[3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブタンニトリル22(375mg、0.94mmol)溶液に対して、濃NH4OH(2mL)を加え、次いで一スパチュラのラネーニッケルを加え、そして、その溶液を、18時間、大気圧50psi下で、50℃に加熱した。
CH2Cl2(2mL)中ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(60mg、0.36mmol)溶液に対して、HATU(140 mg、0.36 mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.115mL、0.66mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下で、10分間、室温で撹拌した。その反応に対して、CH2Cl2(3mL)中中間物23(131mg、0.33mmol)の溶液を加え、18時間、室温で撹拌した。その反応を、濃縮し、0〜5%メタノール/CH2Cl2で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物(131mg、72%)を得た。
乾燥THF(1.5mL)中実施例21の表題化合物(100mg、0.18mmol)の溶液に対して、鉱油中60%懸濁液として水素化ナトリウム(9mg、0.22mmol)を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。インドメタン(0.06mL、0.9mmol)を加え、その反応を室温で2時間撹拌した。水を加え、反応を、酢酸エチルと水とに分配した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、そして真空中で濃縮した。その残留物を、0〜5%メタノール/CH2Cl2で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いで5〜70%水/アセトニトリル/0.1%TFAで溶出させるHPLCによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物(9mg、7%)を単離した。
表題化合物を、4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸と、実施例21に記載した(2−メチル−4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)アミン(中間物24)とをカップリングさせることによって、合成した。
CH2Cl2(4mL)中中間物24(158mg、0.4mmol)の溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL、1.0mmol)を加え、次いでフェニルスルホニルクロリド(0.065mL、0.5mmol)を加え、そしてその溶液を、18時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、0〜5%メタノール/CH2Cl2で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物(150mg、70%)を得た。
HOSアッセイ
HOS−Luc細胞を、HOS−CD4.CCR5(NIH AIDS Research and Reference Reagents Program,cat. #3318)中にHIV−1 LTR−ルシフェラーゼレポーターを導入することによって作製した。その細胞を、DMEM完全培地で、増殖させた。コンフルエンシー(集密度)が80%に達したら(大体2〜3日ごと)、細胞を標準的トリプシン処理で1:20に剥離させた。壁面が黒い96ウェル組織培養プレートに、2% FBSを含有するDMEM 50μL中1ウェル当たり6×103個のHOS−Lucを播種し、5% CO2、37℃の加湿インキュベータ中に一晩置いた。翌日、試験化合物を、DMEM+2%FBS+0.2%DMSO中最終濃度の2倍において、連続的に4倍希釈した。希釈した化合物(50μL)をHOS−Luc細胞に移し、プレートを5% CO2、37℃の加湿インキュベータに1時間置いた。更なる60μLの2倍希釈した化合物を、透明な壁面の96ウェル組織培養プレートに移し、60μLのウイルス(組織培養液において1:50に希釈した)を、各ウェルに加え、十分に混合した。ウイルス入力は、化合物の無いアッセイ条件下でウイルスを滴定し、そして、曲線の線形範囲における応答及び少なくとも30のバックグラウンドに対する信号を与える希釈を選択することによって、予め決定しておいた。HIV/化合物の混合物(100μL)を、100μLの細胞/化合物を含む黒い壁面のプレートに移した。プレートを、5% CO2、37℃の加湿インキュベータに72時間置いた。4日間のインキュベーション後、150μLの上清を除き、50μLの再構成Luclite(Promega社製)を各ウェルに加えた。細胞毒性を評価するために、50μLの再構成CellTiter−GLo(Promega社製)を各ウェルに加えた。各プレートを密閉し、1秒/ウェルでTopcount(Packard社製)ルミノメータで読み取った。
HOS−Lucアッセイからの生データは、相対発光量(Relative Light Units(RLU))で表し、以下の式で標準化した:
(RLU 薬剤有り[ ]/RLU 薬剤無し)*100 = % 対照
試験化合物の効力は、以下に定義した4パラメータのヒルの式から導かれるIC50値として記録する:
y=Vmax*(1−(x^n/(K^n+x^n)))+Y2
式中:
x=Log10[化合物]
y=標準化した応答データ
Vmax=応答の上限
K=IC50
Y2=応答の下限又はベースライン
n=ヒル係数
式(I)の化合物は、以下のIC50値を有する:
Claims (11)
- 下式(I):
(I)
{式中:R1は、
(a)S(O)2R12[式中、R12は、C1−6アルキル;ハロアルキル;オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル;CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリール;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)];
(b)P(O)(OR15)2[式中、R15はC1−6アルキルである];又は
(c)C(O)R14
である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルである;
R10は、水素、ハロゲン及びC1−6アルキルから成る群より独立に選択される1個又は複数の置換基である;
R11は、C1−6アルキル及びC(O)R15から成る群より独立に選択される1個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 下式(Ia):
(Ia)
{式中:R1は、
(a)S(O)2R12[式中、R12は、C1−6アルキル;ハロアルキル;オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル;CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリール;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)];
(b)P(O)(OR15)2[式中、R15はC1−6アルキルである];又は
(c)C(O)R14
である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルである}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1記載の式(I){式中:R1は、
(a)S(O)2R12[式中、R12は、C1−6アルキル;ハロアルキル;オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル;CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリール;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)];又は
(b)P(O)(OR15)2[式中、R15はC1−6アルキルである]である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は水素である;
R10は水素である;
R11は、C1−6アルキル及びC(O)R15から成る群より独立に選択される1個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1記載の式(I){式中:R1は、
(a)S(O)2R12[式中、R12は、CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリールであるか;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)]である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は水素である;
R10は水素である;
R11は、C1−6アルキル及びC(O)R15から成る群より独立に選択される1個又は複数の置換基で任意に置換されたヘテロシクリルである}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項2記載の式(Ia){式中:R1は、
(a)S(O)2R12[式中、R12は、C1−6アルキル;ハロアルキル;オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル;CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリール;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)];又は
(b)P(O)(OR15)2[式中、R15はC1−6アルキルである]である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は水素である}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項2記載の式(Ia){式中:R1は、
(a)S(O)2R12[式中、R12は、CN又はC(O)N(R13)2(式中、R13は水素である)によって任意に置換されたアリールであるか;又はNR14(式中、R14は1個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたC3−6シクロアルキルである)である]である;
R2は水素又はC1−6アルキルである;
R3−R9は水素である}の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R11が、ベンズイミダゾリル又はトリアゾリルである請求項1記載の化合物。
- N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
3−シアノ−N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
4−シアノ−N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}メタンスルホンアミド;
3−[({4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}アミノ)スルホニル]ベンズアミド;
N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾキサゾール−6−スルホンアミド;
4−[({4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}アミノ)スルホニル]ベンズアミド;
ジメチル{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}アミドホスフェート;
2,2,2−トリフルオロ−N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}エタンスルホンアミド;
N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}−4−モルホリンスルホンアミド;
N−{4−[(1R,5S)−3−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N−シクロブチル−N′−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}スルファミド;
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−N′−{4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}スルファミド;
4,4−ジフルオロ−N−(4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3,3−ジフルオロ−N−(4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)シクロブタンカルボキサミド;
N−{2−メチル−4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−N−{2−メチル−4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド;
4,4−ジフルオロ−N−{2−メチル−4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
4,4−ジフルオロ−N−メチル−N−{2−メチル−4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
4,4−ジフルオロ−N−(2−メチル−4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(2−メチル−4−{(1R,5S)−3−[3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−フェニルブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−N−{(2S)−2−メチル−4−[(1R,5S)−3−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フェニルブチル}ベンゼンスルホンアミド
及びそれらの薬学的に許容可能な塩から成る群より選択される化合物。 - 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を含む、ヒトにおけるHIV感染の治療又は予防用医薬。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を別の治療剤と組み合わせて含む、ヒトにおけるHIV感染の治療又は予防用医薬。
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