ES2312856T3 - Compuestos heterociclicos como antagonistas de ccr5. - Google Patents

Compuestos heterociclicos como antagonistas de ccr5. Download PDF

Info

Publication number
ES2312856T3
ES2312856T3 ES03813436T ES03813436T ES2312856T3 ES 2312856 T3 ES2312856 T3 ES 2312856T3 ES 03813436 T ES03813436 T ES 03813436T ES 03813436 T ES03813436 T ES 03813436T ES 2312856 T3 ES2312856 T3 ES 2312856T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ethyl
phenyl
baselineskip
oxazinan
dimethylpropanoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03813436T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Joseph GlaxoSmithKline AQUINO
Pek Yoke GlaxoSmithKline Five Moore Drive CHONG
Maosheng GlaxoSmithKline Five Moore Drive DUAN
Wieslaw Mieczyslaw GlaxoSmithKline KAZMIERSKI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2312856T3 publication Critical patent/ES2312856T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Compuestos que son útiles para la inhibición de la replicación del VIH, la prevención de una infección por VIH, el tratamiento de una infección por VIH, y el tratamiento del SIDA y/o ARC, como sales farmacéuticamente aceptables o como ingredientes en una composición farmacéutica. La presente invención incluye además el uso de compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar el SIDA, para prevenir una infección por VIH, y para tratar una infección por VIH como monoterapia o en combinación con otros antivíricos, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas. La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente, que son adecuadas para la prevención o el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con CCR5. La presente descripción incluye además procesos para preparar los compuestos mencionados anteriormente.

Description

Compuestos heterocíclicos como antagonistas de CCR5.
Antecedentes de la invención
El virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causante del síndrome de la inmunodeficiencia adquiera ("SIDA"), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunológico, en particular de las células T CD4+, con una susceptibilidad concomitante a infecciones oportunistas, y su complejo relacionado con SIDA ("ARC") precursor, un síndrome bien caracterizado por síntomas tales como una linfoadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.
Además del CD4, el VIH necesita un correceptor para su entrada a las células diana. Los receptores de quimioquinas actúan junto con CD4 como correceptores para el VIH. Los receptores de quimioquinas CXCR4 y CCR5 se han identificado como los principales correceptores para el VIH-1. El CCR5 actúa como el principal correceptor para la fusión y la entrada del VIH macrofagotrópico a las células hospedantes. Se cree que estos receptores de quimioquinas desempeñan un papel esencial en el establecimiento y diseminación de una infección por VIH. Por tanto, se cree que los antagonistas de CCR5 son útiles como agentes terapéuticos activos contra el VIH.
Los inventores han descubierto una serie de compuestos no peptídicos de molécula pequeña que son útiles como inhibidores de la replicación del VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
Breve descripción de la invención
La presente invención incluye compuestos que son útiles para la inhibición de la replicación del VIH, la prevención de una infección por VIH, el tratamiento de una infección por VIH, y el tratamiento del SIDA y/o ARC, como sales farmacéuticamente aceptables o como ingredientes en una composición farmacéutica. La presente invención incluye además el uso de compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar el SIDA, para prevenir una infección por VIH, y para tratar una infección por VIH como monoterapia o en combinación con otros antivíricos, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas. La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente, que son adecuadas para la prevención o el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con CCR5. La presente descripción incluye además procesos para preparar los compuestos mencionados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:
1-((1R,5S)-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol;
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\newpage
6-(2-{4-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]piperidin-1-il}etil)-3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinano;
2 
\vskip1.000000\baselineskip
2-bencil-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;
3 
\vskip1.000000\baselineskip
1-((1R,5S)-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol;
4 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-{2-[4-(2-naftil)piperidin-1-il]etil}-6-fenil-1,3-oxazinano;
5 
\newpage
6-cloro-N-[(1-(2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]-1,3-benzotiazol-2-
amina;
6 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1 , 3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-1H-indol;
7 
\vskip1.000000\baselineskip
(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)carbamato de 4-nitrobencilalilo;
8 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-N-etil-2-(4-nitrofenil)acetamida;
9 
\newpage
5-cloro-1-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzimi-
dazol-2-ona;
10
N-alil-N-(1-(2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil)piperidin-4-il)-2-fenilacetamida;
11
N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-N-etil-2-(4-fluorofenil)acetamida;
12
4-{2-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)(etil)amino]-2-oxoetil}benza-
mida;
13 
\newpage
N-[(1-(2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1, 3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]-N-metilnaftalen-1-sulfonamida;
14 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]naftalen-2-sulfonamida;
15 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(ciclopropilmetil)-N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)pirimidin-2-
amina;
16 
\vskip1.000000\baselineskip
N-alil-N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)piridin-2-amina;
17 
\newpage
(1R,5S)-N-alil-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-N-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
amina;
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(terc-butil)-4-cloro-2-fluoro-5-[(6-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]
etil}-6-fenil-1,3-oxazinan-3-il)carbonil]-bencensulfonamida;
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
2,2-dimetil-3-(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenilmorfolin-4-il)-3-oxopropan-1-ol;
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\newpage
4-cloro-N-isopropil-3-[(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenil-
morfolin-4-il)carbonil]bencensulfonamida;
21
4-cloro-2-fluoro-5-[(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenil-
morfolin-4-il)carbonil]bencensulfonamida;
22
1-((1R,5S)-8-{2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)-2-fenilmorfolin-2-il]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-ben-
zimidazol;
23
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto de la presente invención para su uso en terapia médica.
Otro aspecto de la invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una infección vírica. Preferiblemente, la infección vírica es una infección por VIH.
Otro aspecto de la invención incluye el uso de de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una infección bacteriana. Preferiblemente, la bacteria es Yersinia pestis.
Otro aspecto de la invención incluye el uso de de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes autoinmunológica, el rechazo crónico de implantes, el asma, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad inflamatoria crónica, la enfermedad glomerular, la nefritis sérica nefrotóxica, la enfermedad renal, la enfermedad de Alzheimer, la encefalomielitis autoinmunológica, la trombosis arterial, la rinitis alérgica, la arteriosclerosis, el síndrome de Sjogren (dermatomiositis), el lupus eritematoso sistémico, el rechazo de injertos, los cánceres con infiltración de leucocitos de la piel o de órganos, los trastornos infecciosos, incluyendo la plaga bubónica y neumónica, la infección por el virus del papiloma humano, el cáncer de próstata, la curación de heridas, la esclerosis lateral amiotrófica y los trastornos inmunológicamente mediados.
Otro aspecto de la invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido, una cápsula o un líquido.
Otro aspecto de la invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la prevención, de una infección vírica en un mamífero. Preferiblemente, la composición incluye además otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en (1-alfa,2-beta,3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina (oxetanocina-G), nuclósidos acíclicos, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, fosfonatos de nucleósidos acíclicos, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), ácido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfiniliden]bis(oximetilen)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxilo), ácido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir), bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de la ribonucleótido reductasa, 2-acetilpiridin-5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores de la nucleósido transcriptasa inversa, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxilnosina (ddl, didanosina), 2',3'-dideshidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), 3'-azido-2',3'-didesoxitimidin-5'-H-fosfonato (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodouridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenten-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H_{2}G), ABT-606 (2HM-H_{2}G) y ribavirina, inhibidores de proteasas, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida (KNI-272), dimetansulfonato de 4R-(4-alfa,5-alfa,6-beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6-alfa-fenetil-6-beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2
(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-L-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N-alfa-(metoxi-carbonil)-N'-[4-(2-piridil)bencil]-L-tert-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidin-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A), interferones, \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos, dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, inmunomoduladores, interleuquina II, timosina, factores estimulantes de colonias de macrófagos granulocitos, eritropoyetina, CD4 soluble y sus derivados genéticamente modificados, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTi), nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenacetamida (lovirida), monometansulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metansulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdina), (10R,11 S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona
((+)-calanolida A), (4S)-6-cloro-4-(1 E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (MKC-442), y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, PRO-2000, PRO-542, 1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodio-sulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, reticulosa (producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-fenilen-bis(metilen))-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-31 00), inhibidores de integrasas e inhibidores de fusión.
Otro aspecto de la invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención y ritonavir para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la prevención, de una infección vírica en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
El término "alquilo", por sí solo o en combinación con cualquier otro término o expresión, se refiere a un radical hidrocarbonado alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.
La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención que es eficaz para tratar una enfermedad relacionada con CCR5, por ejemplo, una infección vírica, por ejemplo, una infección por VIH, en un paciente, como monoterapia o en combinación con otros agentes. El término "tratamiento", tal como se emplea en la presente, se refiere al alivio de los síntomas de un trastorno particular en un paciente, o la mejora de una medida comprobable asociada con un trastorno particular, y puede incluir la supresión de la recurrencia de los síntomas en un paciente asintomático, tal como un paciente en el que una infección vírica se ha hecho latente. El término "profilaxis" se refiere a prevenir una enfermedad o afección, o prevenir la aparición de los síntomas de dicha enfermedad o afección, en un paciente. Tal como se emplea en la presente, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye su actividad farmacológica y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes como para administrar una cantidad terapéutica del agente terapéutico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y bencensulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque en sí mismos no son farmacéuticamente aceptables pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio), amonio, NW_{4}^{+} (en el que W es alquilo C_{1-4}) y otras sales de amina. Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico y p-toluensulfónico, y ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como Na^{+}, NH_{4}^{+}, y NW_{4}^{+} (en el que W es un grupo alquilo C_{1-4}).
Cualquier referencia a cualquiera de los anteriores compuestos también incluye la referencia a su sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de la presente invención con una base o ácido apropiados en un disolvente apropiado producirá la correspondiente sal.
Los compuestos según la invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y, por tanto, aparecen como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereómeras y diastereoisómeros individuales. Todas estas formas isómeras de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S. Aunque los compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud pueden representarse con una configuración estereoquímica particular, también se incluyen los compuestos que tengan la esteroquímica opuesta en cualquier centro quiral dado o sus mezclas.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir los compuestos que se diferencian sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con ^{13}C o ^{14}C también están dentro del alcance de la invención.
Ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautómeras alternativas. Todas estas formas tautómeras de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, la representación de cualquier tautómero pretende incluir el otro.
La presente invención incluye compuestos según la invención para su uso en terapia médica, por ejemplo, para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de infecciones víricas, tales como infecciones por VIH y trastornos asociados. La referencia en la presente a un tratamiento se extiende a la profilaxis, así como al tratamiento de infecciones establecidas, síntomas, y trastornos clínicos asociados, tales como el complejo relacionado con SIDA (ARC), el sarcoma de Kaposi, y la demencia por SIDA.
La presente invención incluye el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una enfermedad o afección mediada por CCR5, por ejemplo, una infección vírica, por ejemplo, una infección por VIH.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la prevención, de los síntomas o efectos de una infección vírica en un animal infectado, por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano. Según otro aspecto de la invención, la infección vírica es una infección retrovírica, en particular una infección por VIH. Otro aspecto de la invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los síntomas o efectos de una infección por HBV.
Los compuestos según la invención también pueden utilizarse en una terapia adyuvante en el tratamiento de infecciones por VIH, o síntomas o efectos asociados con VIH, por ejemplo, el sarcoma de Kaposi.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento, incluyendo la prevención, de otras enfermedades y afecciones relacionadas con CCR5, incluyendo la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes autoinmunológica, el rechazo crónico de implantes, el asma, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad inflamatoria crónica, la enfermedad glomerular, la nefritis sérica nefrotóxica, la enfermedad renal, la enfermedad de Alzheimer, la encefalomielitis autoinmunológica, la trombosis arterial, la rinitis alérgica, la arteriosclerosis, el síndrome de Sjogren (dermatomiositis), el lupus eritematoso sistémico, el rechazo de injertos, los cánceres con infiltración de leucocitos de la piel o de órganos, la infección por el virus del papiloma humano, el cáncer de próstata, la curación de heridas, la esclerosis laterial amiotrófica y los trastornos inmunológicamente mediados.
La presente invención proporciona además el uso de compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno clínico en un animal, por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano, cuya afección clínica incluye las descritas anteriormente en la presente. La presente invención también incluye el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de cualquiera de las afecciones o infecciones víricas mencionadas anteriormente.
Los anteriores compuestos según la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones o afecciones anteriores. Las terapias de combinación según la presente invención comprenden la administración de un compuesto de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, y otro agente farmacéuticamente activo. El o los ingredientes activos y los agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse de modo simultáneo en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas, o de modo secuencial en cualquier orden. Las cantidades del o de los ingredientes activos y del o de los agentes farmacéuticamente activos, y el momento relativo de la administración, se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Los ejemplos de estos agentes terapéuticos incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento de infecciones víricas o afecciones relacionadas. Entre estos agentes se encuentran (1-alfa,2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina (oxetanocina-G), nuclósidos acíclicos, por ejemplo, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, fosfonatos de nucleósidos acíclicos, por ejemplo, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), ácido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfiniliden]bis(oximetilen)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxilo), ácido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir), y bis-(isopropoxicarboniloximetil)
éster del ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de la ribonucleótido reductasa, por ejemplo, 2-acetilpiridin-5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores de la nucleósido transcriptasa inversa, por ejemplo, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxilnosina (ddl, didanosina), 2',3'-dideshidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), 3'-azido-2',3'-didesoxitimidin-5'-H-fosfonato (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodouridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenten-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H_{2}G), ABT-606 (2HM-H_{2}G) y ribavirina, inhibidores de proteasas, por ejemplo, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S, 3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida (KNI-272), dimetansulfonato de 4R-(4-alfa,5-alfa,6-beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6-alfa-fenetil-6-beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-L-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N^{alfa}-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)ben-
cil]-L-tert-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidin-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)-pentanamida (MK-944A), interferones, tales como a-interferón, inhibidores de la excreción renal, tales como probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos, tales como dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAG), procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomoduladores, tales como interleuquina II o timosina, factores estimulantes de colonias de macrófagos granulocitos, eritropoyetina, CD4 soluble y sus derivados genéticamente modificados, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTi), por ejemplo, nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenacetamida (lovirida), monometansulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metansulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]-piperazina (delavirdina), (10R,11 S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+)-calanolida A), (4S)-6-cloro-4-(1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,
4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenil-
metil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (MKC-442), y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, por ejemplo, PRO-2000, PRO-542, y 1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodio-sulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona
(FP-21399), antagonistas de citoquina, por ejemplo, reticulosa (producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-fenilen-bis(metilen))-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-31 00), inhibidores de integrasas, o inhibidores de fusión, por ejemplo, T-20 y T-1249.
La presente invención incluye también el uso de un compuesto según la invención para la fabricación de un medicamento para la administración simultánea o secuencial con al menos otro agente terapéutico, tal como los definidos en la presente anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con un agente conocido porque inhibe o reduce el metabolismo de compuestos, por ejemplo, ritonavir. Por consiguiente, la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor metabólico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una enfermedad, tal como se describió anteriormente en la presente. Esta combinación puede administrarse de modo simultáneo o secuencial.
En general, una dosis adecuada para cada una de las afecciones mencionadas anteriormente estará en el intervalo de 0,01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por ejemplo, un ser humano) diarios, de forma adecuada en un intervalo de 0,1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal diarios, y de forma más adecuada en el intervalo de 0,5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal diarios, y en particular en el intervalo de 1,0 a 20 mg por kilogramo de peso corporal diarios. A menos que se indique lo contrario, todos los pesos del principio activo se calculan como el compuesto de origen de fórmula (I); para sus sales o ésteres, los pesos aumentarán proporcionalmente. La dosis deseada puede presentarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. En algunos casos, la dosis deseada puede administrarse en días alternantes. Estas subdosis pueden administrarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contengan de 10 a 1000 mg o de 50 a 500 mg, de forma adecuada de 20 a 500 mg, y de forma más adecuada de 50 a 400 mg del principio activo por forma de dosificación unitaria.
Aunque es posible que el principio activo se administre solo, resulta preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, según se definió anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptable para él y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Cada vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser perjudicial para el paciente.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e intravítrea). Las composiciones pueden presentarse de modo conveniente en una forma de dosificación unitaria, y pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de la farmacia. Estos procedimientos representan otra característica de la presente invención e incluyen la etapa de poner en asociación los principios activos con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan poniendo en asociación, de manera íntima y uniforme, los principios activos con los vehículos líquidos o los vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y si resulta necesario dar forma al producto.
La presente invención incluye también una composición farmacéutica, como se describió anteriormente en la presente, en la que un compuesto de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, y otro agente terapéutico se presentan por separado como un kit de partes.
Las composiciones adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Estos parches contienen, de forma adecuada, el compuesto activo 1) en una disolución acuosa, opcionalmente tamponada, o 2) disuelto y/o dispersado en un adhesivo, o 3) dispersado en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1% a 25%, de forma adecuada de aproximadamente 3% a 15%. Como posibilidad particular, el compuesto activo puede transportarse desde el parche mediante electrotransporte o iontoforesis, como se describe, en general, en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, comprimidos oblongos, sellos o comprimidos, que contengan cada uno una cantidad predeterminada de los principios activos; como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como una píldora grande, electuario o pasta.
Puede fabricarse un comprimido mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos formados por compresión pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, los principios activos en una forma fluida, tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un ligante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un disgregante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada), un agente tensioactivo o un agente dispersante. Los comprimidos formados por moldeado pueden fabricarse moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Los comprimidos pueden estar, opcionalmente, revestidos o llevar marcas, y pueden formularse para que proporcionen una liberación lenta o controlada de los principios activos en su interior utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en diversas proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse, opcionalmente, con un revestimiento entérico para proporcionar una liberación en partes del intestino diferentes del estómago.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden los principios activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizados. Las composiciones farmacéuticas que contienen, además del principio activo, estos vehículos, son conocidas en la técnica por ser apropiadas.
Las composiciones farmacéuticas para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con un vehículo adecuado que comprende, por ejemplo, mantequilla de cacao o un salicilato u otros materiales que se emplean habitualmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse, de modo conveniente, mezclando la combinación activa con el o los vehículos ablandados o fundidos, seguido de un enfriamiento y de dar la forma en moldes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la composición farmacéutica sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes; y liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñados para el transporte dirigido del compuesto a componentes de la sangre o a uno o más órganos. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis sellados, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden conservarse en forma liofilizada que sólo requiera la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyección para prepararse en el momento, con polvos, granulados y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.
Las composiciones farmacéuticas de dosificación unitaria incluyen aquellas que contiene una dosis diaria o una subdosis diaria de los principios activos, como se indicó anteriormente, o una fracción apropiada de éstos.
Debe entenderse que, además de los ingredientes concretamente mencionados anteriormente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica relacionados con el tipo de composición farmacéutica en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir estos otros agentes, tales como agentes edulcorantes, espesantes y aromatizantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Los datos de LC-MS de acceso abierto, de baja resolución, se adquirieron en el modo ESI pos./neg. o APCI pos./neg. con barrido de 100-1100 amu a 0,5 sg/barrido. Las condiciones de LC fueron: caudal 0,8 ml/min; H_{2}O del 8,5% (ácido fórmico al 0,1%) hasta metanol al 100% (ácido fórmico al 0,075%) en 6 minutos; columna Phenomenex Max-RP, 2,0 x 50 mm.
Los espectros de masas de alta resolución se adquirieron utilizando un espectrómetro de masas LCT Micromass (tiempo de vuelo) con inyección de flujo (FIA-MS) a 0,3 ml/min, con MeOH al 100% (ácido fórmico al 0,1%), tiempo de ensayo de 2 minutos, en modo ESI+, barrido de 100-1100 amu a 0,5 sg/barrido. Se utilizó reserpina como masa de calibración (m/z 609,2812) y para ajustar la escala de masas.
Como apreciarán los expertos en la técnica, pueden seguirse los siguientes esquemas para preparar los compuestos de la presente invención. Cualquier variación mostrada en los esquemas ilustrados en la presente se limita al esquema particular y no se extiende necesariamente a lo largo del resto de la presente descripción.
\newpage
Esquema 1
Los compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse según el siguiente esquema general:
\vskip1.000000\baselineskip
25
Preparación de 5-cloro-3-fenilpent-1-en-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó vigorosamente CeCl_{3} anhidro (16 g, 64,9 mmol) en 100 ml de THF durante 2 h y 15 min. La suspensión entonces se enfrió hasta -78ºC y se añadió una disolución 1 M de bromuro de vinilmagnesio (62 ml, 62,3 mmol). Después de 1,5 h a -78ºC se añadió gota a gota mediante una cánula una disolución de 3-cloropropiofenona (7 g, 14,5 mmol) en 20 ml de THE. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se extinguió mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado. Una extracción en EtOAc (3X), seguida de una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 4:1) produjo el 5-cloro-3-fenilpent-1-en-3-ol (7,7 g, 94%) como un aceite amarillo; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45-7,34 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,18 (dd, 1H, J = 17,2, 10,6 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,59 (td, 1H, J = 10,6, 5,5 Hz), 3,41 (td, 1H, J = 10,5, 5,5 Hz), 2,40 (m, 2H), 2,0 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-cloro-3-fenilpentan-1,3-diol 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución a 0ºC de 5-cloro-3-fenilpent-1-en-3-ol (6,12 g, 31,12 mmol) en 125 ml de THF se le añadió una disolución 1 M de BH_{3}.THF (62,2 ml, 62,2 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0ºC, y se añadió lentamente NaOH 5 M (38 ml, 190 mmol), seguido de H_{2}O_{2} al 30% (56 ml, 495 mmol). Después de agitar durante 90 min a temperatura ambiente, la capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado y NH_{4}Cl acuoso saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se hicieron pasar a través de un lecho corto de sílice para proporcionar 5-cloro-3-fenilpentan-1,3-diol (4,3 g, 64%) como un aceite; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43-7,34 (m, 5H), 7,27 (m, 1H), 3,80 (td, 1H, J = 10,8, 4,2 Hz), 3,67-3,52 (m, 2H), 3,22 (td, 1H, J = 10,5, 5,1 Hz), 2,38 (ddd, 1H, J = 13,7, 10,3, 5,9 Hz), 2,28 (ddd, 1H, J = 13,7, 10,4, 5,1 Hz), 2,23 (m, 1H), 2,03 (ddd, 1H, J = 14,8, 4,6, 2,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-cloro-3-fenilpentan-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución a 0ºC de 5-cloro-3-fenilpentan-1,3-diol (4,3 g, 20 mmol) y Et_{3}N (3,4 ml, 24 mmol) en 20 ml de DMF se le añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (3,3 g, 21 mmol). Después de agitar durante 2 h a 0ºC, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se cromatografió (hexano: EtOAc 9:1) para proporcionar 1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-cloro-3-fenilpentan-3-ol (5,2 g, 79%) como un aceite transparente; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40-7,32 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,73 (dt, 1H, J = 10,3, 4,0 Hz), 3,65 (ddd, 1H, J = 11,5, 10,6, 5,1 Hz), 3,44 (td, 1H, J = 10,6, 2,7 Hz), 3,15 (ddd, 1H, J = 11,3, 10,6, 5,1 Hz), 2,34 (ddd, 1H, J = 13,3, 11,4, 5,1 Hz), 2,27-2,15 (m, 2H), 1,96 (dt, 1H, J = 14,6, 3,2 Hz), 0,86 (s, 9H), -0,02 (s, 3H), -0,09 (s, 3H); ESI-MS 351 (M+Na).
Preparación de 1-azido-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-fenilpentan-3-ol
29
Una disolución de 1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-cloro-3-fenilpentan-3-ol (5,2 g, 15,7 mmol) y NaN_{3} (7,8 g, 120 mmol) en 50 ml de DMF se agitó durante 24 h a 65ºC. La mezcla de reacción entonces se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar 1-azido-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-fenilpentan-3-ol con un rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40-7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 3,72 (dt, 1H, J = 10,3, 3,9 Hz), 3,47-3,36 (m, 2H), 2,97 (ddd, 1H, J = 12,3, 10,1, 5,5 Hz), 2,24-2,10 (m, 2H), 2,07-1,93 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), -0,02, (s, 3H), -0,09 (s, 3H); ESI-MS 358 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil- 1,3-oxazinano
30
Una disolución de 1-azido-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-fenilpentan-3-ol (1,1 g, 3,3 mmol) en 30 ml de EtOAc se agitó durante 2 h bajo 275,79 kPa de H_{2} gaseoso en presencia de Pd al 10%/C catalítico. Después de una filtración a través de Celite, la mezcla de reacción se evaporó para producir 1-amino-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-fenilpentan-3-ol con un rendimiento cuantitativo como un aceite transparente que se utilizó sin mayor purificación; ESI-MS 310 (M+H), 332 (M+Na).
Una disolución del anterior aminoalcohol (288 mg, 0,93 mmol) y p-formaldehído (300 mg, 10 mmol) en 9 ml de MeOH se calentó a reflujo durante 90 min. La mezcla de reacción entonces se filtró, se concentró al vacío y el residuo se redisolvió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron Et_{3}N (0,40 ml, 2,0 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (0,23 ml, 1,9 mmol), y la reacción se agitó durante 24 h. Después de lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado, la fase orgánica se aisló, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cromatografió (hexano:EtOAc 3:1) para proporcionar 6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1 ,3-oxazinano (290 mg, 71%) como un aceite transparente; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41-7,34 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 5,41 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,21 (m, 1H), 3,55 (dt, 1H, J = 10,4, 7,2 Hz), 3,33 (dt, 1H, J = 10,4, 7,3 Hz), 3,06 (t a, 1H, J = 11,8 Hz), 2,35 (ddd, 1H, J = 14,2, 4,3, 3,0 Hz), 2,07 (ddd, 1H, J = 14,3, 11,3, 4,2 Hz), 1,97 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), -0,05 (s, 3H), -0,06 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CHCl_{3}) 176,9, 142,0, 128,7, 127,3, 126,4, 78,6, 72,0, 58,6, 46,4, 40,3, 38,8, 33,5, 28,5, 25,9, 18,2, -5,4; ESI-MS 406 (M+H), 428 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído
31
Se agitó el 6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinano (4,07 g, 10,03 mmol) en una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (40 ml, 40 mmol) durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla de reacción se extrajo con CHCl_{3}. Las capas orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y el residuo se filtró a través de un lecho corto de sílice, enjuagando con hexano:EtOAc 1:1 para producir 2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etanol con un rendimiento cuantitativo como un aceite transparente que se utilizó son más purificación; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45-7,37 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 5,51 (dd, 1H, J = 10,9, 2,1 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,30 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,31 (dt, 1H, J = 14,1, 3,4 Hz), 2,16 (ddd, 1H, J = 14,1, 11,7, 4,4 Hz), 2,04 (ddd, 1H, J = 14,5, 7,0, 4,7 Hz), 1,92 (ddd, 1H, J = 14,6, 6,9, 4,7 Hz), 1,28 (s, 9H).
A una disolución a 0ºC del anterior 2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etanol, sulfóxido de dimetilo (10 ml, 141 mmol) y diisopropiletilamina (10,5 ml, 60 mmol) en 60 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió SO_{3}.pir (9,0 g, 57 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h, se extinguió con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrajo con CHCl_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se cromatografió (hexano:EtOAc 2:1) para proporcionar [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (2,84 g, 98%) como un aceite; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,64 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 5,49 (dd, 1H, J = 11,1, 1,9 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 4,27 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,72 (ABqd, 2H, J = 15,3, 2,8 Hz), 2,43 (ddd, 1H, J = 14,2, 4,1, 3,0 Hz), 2,11 (ddd, 1H, J = 14,2, 11,4, 4,3 Hz), 1,28 (s, 9H); ESI-MS 312 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Preparación de 1-((1R,5S)-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (50,4 mg, 0,17 mmol), dihidrocloruro de 1-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol (64 mg, 0,17 mmol) y diisopropiletilamina (0,063 ml, 0,35 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (55 mg, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de una evaporación, el residuo se cromatografió ((NH_{3} 2 M/MeOH) al 5% en CHCl_{3}) para proporcionar 1- ((1R,5S)-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol (50,4 mg, 56%) como un sólido blanco; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 4H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 5,43 (s, 1H, J = 11,2 Hz), 4,70 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,61 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,42-3,22 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,43-1,57 (m, 14H), 1,28 (s, 9H); ESI-MS 515 (M+H), 237 (M+Na).
\newpage
Ejemplo de referencia 2
Preparación de 3-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]hex-5-en-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo la 3-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]hex-5-en-2-ona (26 mg, 49%) como un sólido blanco a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (25 mg, 0,087 mmol), 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piperidin-4-ilhex-5-en-2-ona (44 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (0,033 ml, 0,19 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (27 mg, 0,13 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,90-7,86 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 3H), 5,86 (m, 1H), 5,44 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 5,31-5,18 (m, 2H), 4,83-4,59 (m, 2H), 4,15-3,83 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,29-1,66 (m, 15H), 3,04 (s, 3H), 1,26 (s, 9H); ESI-MS 610 (M+H), 632 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación de 6-(2-{4-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]piperidin-1-il}etil)-3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinano 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el 6-(2-{4-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]piperidin-1-il}etil)-3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-
oxazinano (35,0 mg, 75%) como un sólido blanco a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehido (25 mg, 0,087 mmol), 4-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]piperidina (34 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (0,033 ml, 0,19 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (27 mg, 0,13 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,77-7,50 (m, 2H), 7,45-7,28 (m, 7H), 6,33 (s, 1H), 5,44 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,79 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,37-2,98 (m, 3H), 2,77 (m, 1 H), 2,51-1,42 (m, 13H), 1,28 (s, 9H); ESI-MS 535 (M+H), 557 (M+Na).
Ejemplo 4 Preparación de 2-bencil-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo la 2-bencil-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona (25 mg, 56%) como un sólido blanco a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (25 mg, 0,087 mmol), 2-bencil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona (37 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (0,033 ml, 0,19 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (27 mg, 0,13 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42-7,27 (m, 8H), 7,19-7,15 (m, 2H), 5,42 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,76 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,25-3,00 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,37-1,51 (m, 13H), 1,28 (s, 9H); ESI-MS 518 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Preparación de 1-((1R,5S)-8-{2-j3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el 1-((1R,5S)-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol (22,8 mg, 44%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), 1-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-1H-benzimidazol (24,1 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70 (m, 1H), 7,59-7,44 (m, 5H), 7,37 (m, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 5,49 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,53 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,51-3,33 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,70-2,29 (m, 5H), 2,26-1,94 (m, 5H), 1,80-1,54 (m, 4H), 1,34 (s, 9H); ESI-MS 515 (M+H).
Ejemplo 6 Preparación de 3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-{2-[4-(2-naftil)piperidin-1 il]etil}-6-fenil-1,3-oxazinano
37
Se obtuvo el 3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-{2-[4-(2-naftil)piperidin-1-il]etil}-6-fenil-1,3-oxazinano (28,0 mg, 58%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), 4-(2-naftil)piperidina (24,8 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,93-7,76 (m, 3H), 7,70-7,32 (m, 9H), 5,47 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,24 (a, 1H), 3,27-2,80 (m, 5H), 2,75-1,84 (m, 11H), 1,34 (s, 9H); ESI-MS 485 (M+H).
Ejemplo 7 Preparación de 6-cloro-N-[(1-{2-[3-(2,2-d imetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]-1,3-benzotiazol-2-amina
38
Se obtuvo la 6-cloro-N-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]-1,3-benzotiazol-2-amina (25,4 mg, 46%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), 6-cloro-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-2-amina (17,5 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,66-7,55 (m, 1H), 7,50-7,26 (m, 7H), 5,65 (a, 1H), 5,45 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,77 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,21 (m, 1H), 3,47-3,29 (m, 2H), 3,25-2,91 (m, 3H), 2,55-1,30 (m, 13H), 1,32 (s, 9H); ESI-MS 555 (M+H).
Ejemplo 8 Preparación de 1-(1-{2-(3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-1H-indol
39
Se obtuvo el 1-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-1H-indol (28,1 mg, 59%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), 1-piperidin-4-il-1H-indol (23,7 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,61 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,08 (t, 1, J = 7,2 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,72 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,29-4,14 (m, 2H), 3,16-2,95 (m, 3H), 2,45-1,90 (m, 12H), 1,29 (s, 9H); ESI-MS 474 (M+H), 486 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Preparación de (1-{2-(3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-piperidin-4-il)carbamato de 4-nitrobencilalilo 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el (1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-piperidin-4-il)carbamato de 4-nitrobencilalilo (34,1 mg, 57%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), (piperidin-4-il)carbamato de 4-nitrobencilalilo (31,9 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,19 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,39 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 5,23-5,03 (m, 4H), 4,67 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,20 (m, 1H), 3,98 (a, 1H), 3,87-3,74 (m, 3H), 3,10-2,77 (m, 3H), 2,36-1,57 (m, 11H), 1,26 (s, 9H); ESI-MS 593 (M+H), 615 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Preparación de N-(1-{2-f3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-N-etil-2-(4-nitrofenil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo la N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-N-etil-2-(4-nitrofenil)acetamida (36,6 mg, 65%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), N-etil-2-(4-nitrofenil)-N-piperidin-4-ilacetamida (29,1 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,15 (m, 2H), 7,43-7,26 (m, 7H), 5,39 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,66 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,27 (m, 3H), 3,09-2,74 (m, 4H), 2,36-1,53 (m, 10H), 1,26 (s, 9H), 1,09 (m, 3H); ESI-MS 565 (M+H), 587 (M+Na).
Ejemplo 11 Preparación de 5-cloro-1-(1-{2-[3-(2,2-d imetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo la 5-cloro-1-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (32,9 mg, 62%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), 5-cloro-1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (25,2 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,70 (s, 1H), 7,44-7,27 (m, 5H), 7,22-7,05 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 5,44 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 4,35-4,16 (m, 2H), 3,16-2,93 (m, 3H), 2,50-1,88 (m, 11H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,29 (s, 9H); ESI-MS 525 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Preparación de N-alil-N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-2-fenilacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo la N-alil-N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-2-fenilacetamida (34,0 mg, 64%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), N-alil-2-fenil-N-piperidin-4-ilacetamida (25,8 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40-7,16 (m, 10H), 5,78 (m, 1H), 5,39 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 5,24-5,13 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,67 (m, 1 H), 4,49 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,94-3,46 (m, 5H), 3,14-2,65 (m, 3H), 2,36-1,49 (m, 10H), 1,26 (s, 9H); ESI-MS 532 (M+H).
Ejemplo 13 Preparación de N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-N-etil-2-(4-fluorofenil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo la N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-N-etil-2-(4-fluorofenil)acetamida (34,0 mg, 63%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), N-etil-2-(4-fluorofenil)-N-piperidin-4-ilacetamida (26,4 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41-7,26 (m, 5H), 7,21-7,14 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,67 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,69-3,59 (m, 2H), 3,51-2,67 (m, 8H), 2,36-1,54 (m, 9H), 1,26 (s, 9H), 1,15 (m, 3H); ESI-MS 538 (M+H), 560 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Preparación de 4-{2-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)(etil)amino]-2-oxoetil}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo la 4-{2-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)(etil)amino]-2-
oxoetil}benzamida (14,5 mg, 26%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), 4-{2-[etil(piperidin-4-il)amino]-2-oxoetil}benzamida (28,9 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,75 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 5H), 6,11 (a, 1H), 5,61 (a, 1H), 5,41 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,47 (a, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,16-2,99 (m, 2H), 2,78 (a, 1H), 2,34-1,50 (m, 10H), 1,27 (s, 9H), 1,15 (m, 3H); ESI-MS 563 (M+H), 585 (M+Na).
Ejemplo 15 Preparación de N-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]-N-metilnafta-len-1-sulfonamida
46
Se obtuvo la N-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]-N-metilnafta-
len-1-sulfonamida (44,2 mg, 75%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), N-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)naftalen-1-sulfonamida (31,8 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,77 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,46-4,09 (m, 3H), 3,25-0,85 (m, 17H), 1,34 (s, 9H); ESI-MS 592 (M+H).
Ejemplo 16 Preparación de N-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]naftalen-2-sulfonamida
47
Se obtuvo la N-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]naftalen-2-sulfonamida (26,4 mg, 46%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), N-(piperidin-4-ilmetil)naftalen-2-sulfonamida (30,4 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s, 1H), 7,98-7,87 (m, 3H), 7,81 (dd, 1H, J = 8,7, 1,7 Hz), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,40-7,25 (m, 5H), 5,38 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 5,15 (a, 1H), 4,75 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,08 (m, 1H), 3,21-2,92 (m, 3H), 2,81 (a, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,33-2,11 (m, 3H), 2,09-1,90 (m, 4H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,61-1,35 (m, 3H), 1,25 (s, 9H); ESI-MS 578 (M+H).
Ejemplo 17 Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-(1-{2-f3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)pirimidin-2-amina
48
Se obtuvo la N-(ciclopropilmetil)-N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)pirimidin-2-amina (29,1 mg, 58%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), N-(ciclopropilmetil)-N-piperidin-4-ilpirimidin-2-amina (26,9 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,26 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 7,42-7,27 (m, 5H), 6,44 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,77 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,57 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,37 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,23-3,08 (m, 3H), 2,58 (a, 1H), 2,42-2,20 (m, 5H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,10 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,32 (m, 2H); ESI-MS 506 (M+H), 528 (M+Na).
Ejemplo 18 Preparación de N-alil-N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)piridin-2-amina
49
Se obtuvo la N-alil-N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil)piperidin-4-il)piridin-2-amina (36,0 mg, 73%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), N-alil-N-piperidin-4-ilpiridin-2-amina (25,4 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,07 (m, 1H), 7,42-7,27 (m, 6H), 6,51 (dd, 1H, J = 6,8, 5,2 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,80 (m, 1H), 5,41 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 5,16-5,06 (m, 2H), 4,76 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,12 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,20-3,02 (m, 3H), 2,55 (a, 1H), 2,38-1,66 (m, 12H), 1,27 (s, 9H); ESI-MS 491 (M+H), 513 (M+Na).
Ejemplo 19 Preparación de (1R,5S)-N-alil-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-N-fenil-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amina
50
Se obtuvo la (1R,5S)-N-alil-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-N-fenil-8-azabicyclo
[3.2.1]octan-3-amina (31,2 mg, 60%) como un sólido a partir de [3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]acetaldehído (30 mg, 0,10 mmol), (1R,5S)-N-alil-N-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (27,9 mg, 0,1 mmol) y triacetoxiborohidruro sobre un polímero (200 mg, 0,6 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43-7,25 (m, 7H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,41 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 3,96 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,71 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,62-3,30 (m, 4H), 2,88-1,60 (m, 13H), 1,26 (m, 6H); ESI-MS 516 (M+H), 538 (M+Na).
Ejemplo 20 Preparación de N-(terc-butil)-4-cloro-2-fluoro-5-[(6-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-6-fenil-1,3-oxazinan-3-il)carbonil]bencensulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de N-(terc-butil)-4-cloro-2-fluoro-5-{[6-(2-hidroxietil)-6-fenil-1,3- oxazinan-3-il]carbonil}bencen-sulfonamida: Una disolución de 1-amino-5-{[terc-butil(dimetil)sili]oxi}-3-fenilpenta-3-ol (278 mg, 0,9 mmol) y p-formaldehído (300 mg, 10 mmol) en 9 ml de MeOH se calentó a reflujo durante 90 min. Se retiró una parte alícuota de 2 ml (0,2 mmol), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en 0,5 ml de DMF y 1 ml de CH_{2}Cl_{3}, y a esta disolución se le añadió ácido 5-[(terc-butilamino)sulfonil]-2-cloro-4-fluorobenzoico (62 mg, 0,2 mmol), diisopropiletilamina (70 \mul, 0,4 mmol) y HATU (114 mg, 0,3 mmol). Después de 5 h se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3}. Las capas orgánicas se reunieron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía (hexano:EtOAc 4:1) para proporcionar N-(terc-butil)-5-{[6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-6-fenil-1 ,3-oxazinan-3-il]carbonil}-4- cloro-2-fluorobencensulfonamida, que se utilizó sin más purificación. La N-(terc-butil)-5-{[6-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-6-fenil-1 ,3-oxazinan-3-il]carbonil}-4-cloro-2-fluorobencensulfonamida bruta se agitó en una disolución de TBAF 1 M en THF durante 1,5 h, después se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se purificó mediante cromatografía (EtOAc:hexano 2:1) para proporcionar N-(terc-butil)-4-cloro-2-fluoro-5-{[6-(2-hidroxietil)-6-fenil-1,3-oxazinan-3-il]carbonil}-bencensulfonamida (25,2 mg, 25%) como un aceite transparente; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 0,5 H, J = 7,3 Hz, rotámero), 7,70 (d, 0,5 H, J = 7,3 Hz, rotámero), 7,46-7,30 (m, 6H), 5,81 (d, 0,5 H, J = 10,4 Hz, rotámero), 4,98 (m, 0,5 H, rotámero), 4,88 (m, 1H), 4,72-4,48 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,52-1,73 (m, 5H), 1,24 (m, 9H, rotámeros); ESI-MS 497 (M-H).
A una disolución a 0ºC de N-(terc-butil)-4-cloro-2-fluoro-5-{[6-(2-hidroxietil)-6-fenil-1,3-oxazinan-3-il]carbonil}bencensulfonamida (25,2 mg, 0,05 mmol) en sulfóxido de dimetilo (71 \mul, 1 mmol), diisopropiletilamina (53 \mul, 0,30 mmol) y 1 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió SO_{3}.pir en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3}. Después de una evaporación se obtuvo la N-(terc-butil)-4-cloro-2-fluoro-5-{[6-(2-oxoetil)-6-fenil-1,3-oxazinan-3-il]carbonil}-bencensulfonamida bruta resultante y se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
Se obtuvo la N-(terc-butil)-4-cloro-2-fluoro-5-[(6-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo
[3.2.1]oct-8-il]etil}-6-fenil-1,3-oxazinan-3-il)-carbonil]bencensulfonamida (25,3 mg, 70%) como un sólido blanco a partir de la anterior N-(terc-butil)-4-cloro-2-fluoro-5-{[6-(2-oxoetil)-6-fenil-1,3-oxazinan-3-il]carbonil}bencensulfo-
namida bruta, dihidrocloruro de 1-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-1H-benzimidazol (18,6 mg, 0,05
mmol), diisopropiletilamina (18 \mul, 0,10 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (16 mg, 0,08 mmol), siguiendo el procedimiento del ejemplo 1; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 0,5H, J = 7,1 Hz, rotámero), 7,72 (d, 0,5H, J = 7,3 Hz, rotámero), 7,65 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 5H), 7,20-7,11 (m, 2H), 5,73 (d, 0,5H, J = 10,4 ZHz, rotámero), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,75-4,44 (m, 3,5H, rotámeros), 3,42-3,13 (m, 3H), 2,63-2,54 (m, 5H), 2,52-1,86 (m, 10H), 1,74-1,63 (a, 2H), 1,29-1,20 (m, 9H, rotámeros); ESI-MS 722 (M+H).
Los expertos en la técnica apreciarán este ejemplo como una ilustración del alcance de la presente invención.
\newpage
Esquema 2
Los compuestos de fórmula 2
52
pueden prepararse según el siguiente esquema general:
53 
\vskip1.000000\baselineskip
54
Preparación de terc-butil(dimetil)[(3-fenilbut-3-enil)oxi]silano 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
El 3-fenilbut-3-en-1-ol se preparó según la referencia bibliográfica: Omaka et al., Org. Lett., 2002, 4, 1667.
A una disolución de 3-fenilbut-3-en-1-ol (1,0 g, 6,7 mmol) y Et_{3}N (0,59 ml, 8,1 mmol) en 7 ml de DMF se le añadió TBSCI (1,2 g, 8,2 mmol). Después de agitar durante 4 h a 0ºC, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc:hexano 4:1, se lavó con agua y se cromatografió (EtOAc al 5% en hexano para proporcionar terc-butil(dimetil)[(3-fenilbut-3-enil)oxi]silano (794 mg, 45%) como un aceite transparente; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43-7,40 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 5,34 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,10 (m, 1H), 3,71 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,74 (td, 2H, J = 7,1, 1,0 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); ESI-MS 263 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-hidroxi-2-fenilbutil(2-hidroxietil)-carbamato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de terc-butil(dimetil)[(3-fenilbut-3-enil)oxi]silano (526 mg, 2,0 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (1,15 ml de una disolución al 60% en agua, 5,9 mmol) en 3 ml de acetona y 0,75 ml de tampón de pH 7 se le añadió OsO_{4} (0,17 ml de una disolución al 4% en agua, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. Se añadió Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado y se agitó durante 30 minutos y la mezcla entonces se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice para producir 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-fenilbutan-1,2-diol como una aceite transparente que se utilizó sin más purificación; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45-7,41 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,77 (ddd, 1H, J = 10,3, 4,1, 3,6 Hz), 3,67 (ddd, 1H, J = 11,1, 8,4, 1,2 Hz), 3,62-3,54 (m, 2H), 2,51 (dd, 1H, J = 8,6, 4,8 Hz), 2,41 (ddd, 1H, J = 14,8, 11,3, 4,2 Hz), 1,91 (ddd, 1H, J = 14,8, 3,3, 2,7 Hz), 1,55 (s, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), - 0,04 (s, 3H).
A una disolución del anterior 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-fenilbutan-1,2-diol en 2 ml de piridina se le añadió cloruro de p-toluensulfonilo (573 mg, 3,00 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 h se añadió agua y la disolución se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron y se redisolvieron en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esta disolución se le añadió etanolamina (0,61 ml, 10,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 h. Después de una dilución con EtOAc, la mezcla se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se redisolvió en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esto se le añadió Et_{3}N (0,40 ml, 2,9 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (570 mg, 2,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. Se añadió agua y la disolución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se purificó mediante cromatografía (hexano:EtOAc 3:1) para producir 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-hidroxi-2-fenilbutil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (773 mg, 88%) como un aceite transparente; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,48 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 3,99 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,88-3,59 (m, 4H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,34-2,13 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), -0,05 (s, 3H), -0,13 (s, 3H).
Preparación de 2-(2-hidroxietil)-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-hidroxi-2-fenilbutil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (770 mg, 1,7 mmol) y trifenilfosfina (551 mg, 2,1 mmol) en 8 ml de tolueno se le añadió azodicarboxilato de dietilo (0,96 ml de una disolución al 40% en tolueno, 2,1 mmol) y la reacción se agitó durante 24 h. Después de una evaporación el residuo se cromatografió (EtOAc al 10%/hexano) para producir 2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo como un aceite, que se utilizó sin más purificación; ESI-MS 422 (M+H).
El anterior 2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo se agitó en 4 ml de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluyó con CHCl_{3}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se purificó (hexano:EtOAc 1:1) para proporcionar 2-(2-hidroxietil)-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo (449 mg, 83%) como un aceite; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47-7,41 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,77- 3,63 (m, 2H), 3,63-3,48 (m, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,50-1,37 (a, 9H); ESI-MS 330 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 2-(2-oxoetil)-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución a 0ºC de 2-(2-hidroxietil)-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo (428 mg, 1,4 mmol), sulfóxido de dimetilo (4,0 ml, 56,4 mmol) y diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,2 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió SO_{3}.pir (1,4 g, 8,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Después de la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado, la disolución se extrajo con CHCl_{3} y se hizo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice, enjuagando con hexano:EtOAc 2:1 para proporcionar el 2-(2-oxoetil)-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo (226 mg, 53%) como un aceite transparente; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,60 (s a, 1H), 7,54-7,44 (a, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,25-4,01 (a, 1H), 3,80-3,23 (m, 5H), 3,00-2,81 (m, 2H), 2,73 (a, 1H), 1,47 (a, 9H); ESI-MS 328 (M+H).
Preparación de 2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(2-oxoetil)-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo (226,1 mg, 0,74 mmol), dihidrocloruro de 1-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol (272,7 mg, 0,74 mmol) y diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,48 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (235,4 mg, 1,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de una evaporación, el residuo se cromatografió ((NH_{3} 2 M/MeOH) al 5% en CHCl_{3}) para proporcionar 2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo (329,9 mg, 84%) como una espuma blancuzca; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65 (m, 1H), 7,49-7,40 (a, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 4,75-4,16 (m, 2H), 3,76-3,47 (m, 3H), 3,40-3,13 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,46-2,32 (m, 2H), 2,17-1,82 (m, 8H), 1,63 (m, 2H), 1,53-1,40 (a, 9H); ESI-MS 531 (M+H), 553 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 2-metil-1-{(1R,5R)-8-[2-(2-fenilmorfolin-2-il)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-1H-benzimidazol 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 0,62 mmol) en 5 ml de CHCl_{3} se le añadieron 0,8 ml de una disolución de HCl 4 N en dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h se añadieron 3 ml más de HCl 4 N en dioxano y la mezcla se agitó a 40ºC durante 90 min. La disolución entonces se evaporó y se secó al vacío para proporcionar trihidrocloruro de 2-metil-1-{(1R,5S)-8-[2-(2-fenilmorfolin-2-il)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-1H-benzimidazol, que se utilizó sin más purificación; ESI- MS 431 (M+H).
Ejemplo 21 Preparación de 2,2-dimetil-3-(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenilmorfolin-4-il)-3-oxopropan-1-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de trihidrocloruro de 2-metil-1-{(1R,5S)-8-[2-(2-fenilmorfolin-2-il)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-1H-benzimidazol (59,3 mg, 0,10 mmol), ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (18 mg, 0,15 mmol) y diisopropilamina (70 \mul, 0,40 mmol) en 1 ml de DMF se le añadió HATU (57 mg, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró mediante evaporación y se purificó mediante cromatografía ((NH_{3} 2 M/MeOH) al 5% en CHCl_{3}) para producir 2,2-dimetil-3-(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenilmorfolin-4-il)-3-oxopropan-1-ol (29,3 mg, 55%) como un sólido amorfo; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65 (m, 1H), 7,44-7,26 (m, 6H), 7,19-7,10 (m, 2H), 4,80 (a, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,75-3,37 (m, 8H), 3,35-3,16 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,13-1,84 (m, 8H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,02 (s, 3H); ESI-MS 531 (M+H), 553 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Preparación de 4-cloro-N-isopropil-3-[(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil]-2-fenilmorfolin-4-il)carbonil]bencensulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo la 4-cloro-N-isopropil-3-[(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenilmorfolin-4-il)carbonil]-bencensulfonamida (33,2 mg, 48%) a partir del ácido 2-cloro-5-[(isopropilamino)sulfonil]benzoico (38 mg, 0,15 mmol), trihidrocloruro de 2-metil-1-{(1R,5S)-8-[2-(2-fenilmorfolin-2-il)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-1H-benzimidazol (59,3 mg, 0,10 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 20; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82-7,72 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,46-7,26 (m, 5H), 7,20-7,09 (m, 2H), 5,26-5,15 (m, 1H, rotámeros), 5,06 (m, 0,5H, rotámero), 4,86 (m, 0,5H, rotámero), 4,72 (m, 1H), 3,72-3,20 (m, 7H), 3,05 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,49-1,57 (m, 11H), 1,12-1,01 (m, 6H, rotámeros); ESI-MS 690 (M+H).
Ejemplo 23 Preparación de 4-cloro-2-fluoro-5-[(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenilmorfolin-4-il)carbonil]bencensulfonamida
63
Se obtuvo la 4-cloro-2-fluoro-5-[(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]
etil}-2-fenilmorfolin-4-il)carbonil]bencensulfonamida (16,6 mg, 25%) a partir del ácido 5-(aminosulfonil)-2-cloro-4-fluorobenzoico (38 mg, 0,15 mmol), trihidrocloruro de 2-metil-1-{(1R,5S)-8-[2-(2-fenilmorfolin-2-il)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-1H-benzimidazol (59,3 mg, 0,10 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 20; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83 (m, 0,3H, rotámero), 7,66-7,49 (m, 2,7H, rotámeros), 7,45-7,26 (m, 5H), 7,20-7,10 (m, 3H), 5,17 (m, 0,5H, rotámero), 4,92 (m, 0,5H, rotámero), 4,72 (m, 1H), 5,17 (m, 0,5H, rotámero), 4,92 (m, 0,5H, rotámero), 4,72 (m, 1H), 3,73-3,46 (m, 2H), 3,42-3,19 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,60 (m, 3H, rotámeros), 2,49-2,37 (m, 2H), 2,17-1,79 (m, 7H), 1,71-1,61 (m, 2H); ESI-MS 666 (M+H).
Ejemplo 24 Preparación de 1-((1R,5S)-8-{2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)-2-fenilmorfolin-2-il]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol
64
A una disolución de trihidrocloruro de 2-metil-1-{(1R,5S)-8-[2-(2-fenilmorfolin-2-il)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-1H-benzimidazol (65 mg, 0,11 mmol) y Et_{3}N (0,08 ml, 0,55 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió cloruro de trimetilacetilo (0,02 ml, 0,17 mmol) y la reacción se agitó durante 24 h. Después de lavar con NaHCO_{3} acuoso saturado, la fase orgánica se aisló, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cromatografió ((NH_{3} 2 M/MeOH) al 5% en CHCl_{3}) para producir 1-((1R,5S)-8-{2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)-2-fenilmorfolin-2-il]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol (61 mg, cuant.) como una película; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 3H), 7,19-7,11 (m, 2H), 4,77-4,63 (m, 2H), 3,76-3,54 (m, 4H), 3,40-3,20 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,15-1,85 (m, 8H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,19 (s, 9H); ESI-MS 515 (M+H).
Datos biológicos
Se aplican las siguientes definiciones:
65
Unión al receptor CC-5 de quimioquinas mediante ensayo de proximidad de centelleo (CCR5 SPA)
Ensayo de proximidad de centelleo para el receptor CC de quimioquinas humano, CCR-5.
Este protocolo describe un ensayo de alta capacidad de procesamiento utilizando la unión de SPA para identificar compuestos que inhiban la unión de ^{125}I-MIP1\alpha al receptor de quimioquinas CCR5 humano.
El CCR5 es un receptor acoplado a la proteína G que une los ligandos naturales de quimioquinas, MIP1\alpha, MIP1\beta y RANTES. El CCR5 actúa como correceptor con CD4 para la entrada del VIH-1 en células T y monocitos humanos. Las quimioquinas también desempeñan un papel en procesos inflamatorios agudos y crónicos. Las quimioquinas son proteínas solubles producidas y liberadas por una amplia variedad de tipos celulares durante la fase inicial de la respuesta de un hospedante frente a una sustancia extraña que haya entrado en el cuerpo.
Los receptores CCR5 humanos se expresaron en células de ovario de hámster chino (CHO), nº de registro 12025. Las células se cultivaron en suspensión y se prepararon de 50 a 80 ml de un sedimento celular de CCR5. Preparación de membranas: 1) se pesa el sedimento; 2) se prepara un tampón HEPES 50 mM enfriado en hielo que contenía Pefabloc 0,0025 mg/ml, pepstatina A 0,0001 mg/ml, leupeptina 0,0001 mg/ml, aprotinina 0,0001 mg/ml (cóctel de inhibidores de proteasas), pH 7,4; 3) se homogeneiza el sedimento en 5 volúmenes de tampón HEPES; 4) se vuelve a homogeneizar con un homogeneizador de vidrio con 10 a 20 golpes; 5) se centrifuga el homogeneizado a 18.000 rpm en un rotor F28/36 utilizando una centrífuga Sorvall RC26 PIUS refrigerada durante 30 minutos; 6) se rechaza el sobrenadante y se resuspende el sedimento en 3 volúmenes de tampón HEPES; 7) se homogeneiza y se centrifuga de nuevo utilizando las etapas 4-6, dos veces más; 8) se vuelve a pesar el sedimento y se homogeneiza en 3X de peso a volumen de tampón HEPES; 9) se introducen partes alícuotas de 0,5 a 1,5 ml de la preparación de membranas en viales pequeños y se conservan a -80ºC; 10) se determina la concentración de proteínas de la preparación de membranas utilizando el procedimiento Bio-Rad o BCA; 11) el homogeneizado de membranas necesita caracterizarse para las condiciones de ensayo a.) concentración de proteínas, b.) proporción óptima de proteínas a esferas en SPA, y c.) curva de saturación para determinar Kd y Bmax en SPA.
El experimento de unión con curva de saturación se realiza añadiendo diversas cantidades de [^{125}I]MIP1\alpha (0-8,5 nM) a las membranas y esferas en 3 concentraciones elegidas de la proporción óptima entre proteínas/esferas. Los datos se analizan utilizando un programa de ajuste de curva no lineal. La K_{d} y Bmax se derivan de la curva.
Se disuelve bacitracina 50 mg/ml en agua desionizada, se hace hervir durante 5 minutos (para destruir la actividad proteasa) y se enfría. Se preparan partes alícuotas de 1 ml y se conservan a -80ºC.
El cóctel de inhibidores de proteasas se prepara disolviendo 25 mg/ml de Pefabloc, 1 mg/ml de leupeptina, 1 mg/ml de aprotinina y 1 mg/ml de pepstatina A en DMSO al 100%. El cóctel se puede separar en partes alícuotas y conservarse congelado a -20ºC hasta que se necesite.
Sigmacote: cualquier botella y depósito que se haya puesto en contacto con el radioligando se trata con Sigmacote para reducir la adhesividad. Se enjuagan los recipientes con Sigmacote no diluido; se enjuagan con agua desionizada varias veces, y se dejan secar al aire antes de usar.
Ensayo de extinción del color: kit de extinción del color de [^{125}I] SPA PVT, nº de catálogo RPAQ 4030, Amersham Ltd. Se genera una curva de extinción del color para cada Packard Top Count y se almacena en cada protocolo de recuento específico para el ensayo. Esto se hace para evitar que compuestos coloreados extingan los recuentos de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de compuestos
Los compuestos para una única determinación de la concentración (un ensayo) se presentan en Optiplates de Packard de 96 pocillos que contienen 1 \mul del compuesto en DMSO al 100% en las columnas A1-H10 (80 compuestos/placa). Las columnas A11 a H11 se emplean para la unión total (Bo) (vehículo-5 \mul de la concentración apropiada de DMSO) y las columnas A12 a D12 se emplean para la determinación de la unión no específica. No se requiere más preparación.
Los compuestos para las curvas de concentración-respuesta (10 puntos) se presentan en Optiplates de Packard de 96 pocillos que contienen 1 \mul del compuesto en DMSO al 100% en las columnas A1-H10. Se desea una curva de concentración-respuesta de 10 puntos para cada compuesto, con una alta concentración de partida de 30 \muM (en el ensayo final). Las columnas A11 a H11 se emplean para la unión total (Bo) (vehículo-5 \mul de la concentración apropiada de DMSO) y las columnas A12 a D12 se emplean para la determinación de la unión no específica. No se requiere más preparación.
\newpage
Materiales
HEPES 1 M, pH 7,4, Gibco, nº de catálogo 15360-080.
Bacitracina, Sigma, nº de catálogo B-0125.
Albúmina de suero bovina, Sigma, nº de catálogo A-7888.
MgCl_{2}, J.T. Baker 2444-01.
CaCl_{2}, Sigma, nº de catálogo C5080.
MIP1\alpha, Peprotech, nº de catálogo 300-08.
Sigmacote, Sigma, nº de catálogo SL2.
Esferas de proximidad de centelleo, aglutinina de germen de trigo, Amersham, nº de catálogo RPNQ 0001.
[^{125}I]MIP1\alpha, NEN (nº NEX298).
Optiplate de Packard de 96 pocillos de fondo plano, nº de catálogo 6005190.
Placa Falcon de 96 pocillos de fondo redondo, nº de catálogo 3077.
TOPSEAL-S, Packard, nº de catálogo 6005161.
Sulfóxido de dimetilo, EM Science, nº de catálogo MX1458-6.
Puntas de pipeta siliconizadas, Accutip, volumen 200-1300 ul, nº de catálogo P5048-85.
Puntas de pipeta siliconizadas, Bio Plas, Inc., volumen 1-200 ul, nº de catálogo 60828-908.
Depósito de reactivos, Elkay, nº de catálogo 175-RBAS-000.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del tampón de ensayo
Se añaden tampón HEPES 50 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM (esto puede hacerse con antelación como una disolución madre 100X), BSA al 1%, bacitracina 0,5 mg/ml, cóctel de inhibidores de proteasas (véase la preparación anteriormente) 100 ul/100 ml, DMSO para lograr una concentración final de 2% por pocillo (incluye %DMSO del compuesto) si es necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
Detalles experimentales Preparación de {^{125}]MIP1\alpha
Se preparan diluciones de radioligando en recipientes tratados con Sigmacote.
Se reconstituye cada vial de 50 \muCi con 0,5 ml de agua desionizada y se conserva a 4ºC.
Actividad específica = 2.000 Ci/mmol.
Se añaden -60.000 cpm (0,17 nM) a cada pocillo de ensayo en 50 ul.
\vskip1.000000\baselineskip
Bo
Se prepara una disolución de DMSO al 20% y se añaden 5 ul de ésta a cada pocillo en las columnas A11-H11. Esto produce una concentración final de DMSO al 2% para el pocillo cuando se añade al 1% en el tampón de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
NSB
Se prepara una dilución madre de MlP1\alpha a 100 uM utilizando agua desionizada, se separa en partes alícuotas y se congela. Se diluye la disolución madre de MIP1\alpha hasta una concentración de 2 \muM en la misma disolución de DMSO al 20% utilizada anteriormente y se añaden 5 \mul a los pocillos en las columnas A12 a D12 para producir una concentración final de ensayo de 100 nM. Esto se prepara en un recipiente tratado con Sigmacote.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de membranas y esferas de SPA
La concentración final de ensayo para las membranas es de 15 \mug por pocillo. Se preparan esferas de SPA añadiendo 5 ml de tampón de ensayo a un vial de 500 mg. La concentración final de las esferas de SPA en el ensayo es de 0,25 mg/pocillo. Las membranas y las esferas se premezclan como una mezcla de membranas:esferas 1:1 y se mantiene la mezcla a 4ºC con agitación constante. Se añaden 50 \mul de la mezcla a cada pocillo de ensayo. Después de añadir todos los reactivos a las placas (volumen total de ensayo de 100 \mul) se agitan las placas durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de 4 horas se colocan las placas en el TopCount para contar durante 30 sg por pocillo utilizando un programa informático apropiado (es decir, uno que tenga una curva de extinción establecida para las condiciones del ensayo).
\vskip1.000000\baselineskip
Reducción de los datos
La reducción de los datos se realiza utilizando Microsoft Excel Addins Robofit o Robosage.
Para los ensayos de una sola concentración (un ensayo), el resultado de cada pocillo de ensayo se expresa como la concentración de inhibición utilizando la siguiente fórmula: 100*(1-(U1-C2)/(C1-C2)), en la que U1 son los cpm de la muestra desconocida observados en un pocillo particular, C1 es la media de los cpm en la columna 12 observados en ausencia de cualquier inhibidor añadido, y C2 es la media de los cpm en la columna 11 observados en presencia de 1 \muM de MIP1\alpha.
Para los ensayos de concentración-respuesta, el resultado de cada pocillo de ensayo se expresa como porcentaje de B/Bo (porcentaje de unión específica total) utilizando la siguiente fórmula: 100*(U1-C2)/(C1-C2). Las curvas se generaron representando gráficamente el porcentaje de B/Bo frente a la concentración, y la IC_{50} se deriva utilizando la ecuación y = Vmax*(1-(x^n/(k^n+x^n))).
\vskip1.000000\baselineskip
Controles y patrones
Cada placa contiene 12 pocillos de unión total (columnas A11-H11). Se realiza una media de cpm/pocillo y se emplea en la reducción de datos como valor C1. Cada placa también contiene 4 pocillos de unión no específica (pocillos Al2-D12). Se realiza una media de las cuentas de estos pocillos y se emplea en la reducción de datos como valor C2.
En cada experimento se incluye una placa patrón. Esta placa contiene una curva de concentración-respuesta de 14 puntos (por triplicado) para el compuesto patrón MIP1\alpha a una concentración de partida de 1 \muM. El pK_{i} histórico medio obtenido con MIP1\alpha es de 7,6.
El campo de respuesta biológica pertinente para una única concentración (un ensayo) es el porcentaje de inhibición. Se considera que unos valores de inhibición de >40% o >50% son respuestas positivas.
El campo de respuesta biológica pertinente para un experimento de concentración-respuesta es un ensayo de pK_{i} HOS (también denominado ensayo de HOS-LTR-luciferasa).
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales
DMEM (GibcoBRL nº 10564-011).
Tripsina-EDTA (GibcoBRL nº 25300-054).
Suero bovino fetal inactivado por calor (FBS) (Hyclone nº SH_{3}0070.03).
Placas tratadas para cultivo de tejidos de fondo transparente, paredes negras y 96 pocillos (Costar nº 3904).
Placas tratadas para cultivo de tejidos de fondo transparente, paredes transparentes y 96 pocillos (Costar nº 3598).
Disolución salina tamponada con fosfato (PBS) (GibcoBRL nº 14190-144).
Sulfóxido de dimetilo (DMSO) (Sigma nº D2650).
Ensayo indicador de luciferasa Luclite (Packard nº 6016911).
HOS-CD4.CCR5-LTR-luciferasa (Bioresource, nº de registro 21164): línea celular de osteosarcoma humana modificada para que sobreexprese CD4 humano y CCR5 humano (AIDS Repository, nº de catálogo 3318) transfectada de forma estable con el indicador HIV-1-LTR-luciferasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación con antelación Crecimiento y mantenimiento de la línea celular HOS-CD4-CCR5-LTR-luciferasa
Las células se propagaron en DMEM que contenía FBS al 2%. Las células se separaron mediante tripsinización convencional cuando la confluencia alcanzaba 80% (aproximadamente cada 2 ó 3 días).
\vskip1.000000\baselineskip
Valoración de las cepas víricas
Las cepas del virus VIH-1 se valoraron en el sistema de ensayo para obtener una estimación del número de partículas infecciosas por unidad de volumen (descrito como RLU/ml). Las cepas víricas se diluyeron en DMEM que contenía FBS al 2% y se ensayaron como se describe en la sección de "procedimiento" a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
Placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos con paredes negras se sembraron con HOS-CD4.CCR5-LTR-luciferasa de 0,6 a 1,2 x 10^{3} células por pocillo en 50 ul de DMEM que contenía FBS al 2% y se colocaron en un incubador humidificado a 37ºC, CO_{2} al 5%, durante la noche. Al día siguiente los compuestos de ensayo se valoraron 4 veces a 2X de la concentración final en DMEM + FBS al 2% + DMSO al 0,2%. Se trasladaron 50 \mul del compuesto valorado a las células HOS, y las placas se colocaron en un incubador humidificado a 37ºC, CO_{2} al 5%, durante 1 hora. Se trasladaron 60 ul más del 2X compuesto valorado a una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos con paredes transparentes y se añadieron 60 ul de VIH (diluido hasta aproximadamente m.o.i.) a cada pocillo y se mezclaron a fondo. Se trasladaron 100 ul de la mezcla de VIH/compuesto a las placas con paredes negras que contenían 100 ul de células/compuesto. Las placas se colocaron en un incubador humidificado a 37ºC, CO_{2} al 5%, durante 72 horas. Tras la incubación de 72 horas se retiraron 150 ul del sobrenadante y se añadieron 50 ul de LUCLITE reconstituido (reactivo del kit) a cada pocillo. Cada placa se selló y se leyó en un luminómetro Topcount (Packard) a 1 s/pocillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Reducción de los datos
Las unidades de luz relativas (RLU) se expresaron como porcentaje del control.
(RLU a la [ ] del fármaco/RLU sin fármaco)*100 = % del control.
Los valores de IC_{50} se determinaron mediante uno cualquiera de los siguientes módelos de regresión no lineales:
\quad
y = Vmax*(1-(x^n/(K^n+x^n))) + Y2
\quad
y = Vmax*(1-(x^n/(K^n+x^n)))
\quad
y = Vmax*(1-(x/(K+x))) + Y2
\quad
y = Vmax*(1-(x/(K+x)))
en los que K es IC_{50}, Y2 es la línea de base, y N es el coeficiente de Hill.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cree que cada uno de los compuestos de la presente invención proporciona un valor de pIC_{50} de al menos 5 cuando se ensaya en cada uno de los ensayos descritos anteriormente.
Los compuestos de ensayo se emplean en forma libre o salina.
Todas las investigaciones se ajustan a los principios sobre el cuidado de animales del laboratorio (publicación NIH nº 85-23, revisada 1985) y a la política de Glaxo SmithKline sobre la utilización de animales.

Claims (13)

1. Un compuesto seleccionado de:
1-((1R,5S)-8-(2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-
1H-benzimidazol;
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(2-{4-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]piperidin-1-il}etil)-3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinano;
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
2-bencil-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\newpage
1-((1R,5S)-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-benzimidazol;
69
3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-{2-[4-(2-naftil)piperidin-1-il]etil}-6-fenil-1,3-oxazinano;
70
6-cloro-N-[( 1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]-1,3-benzotiazol-2-amina;
71
1-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-1H-indol;
72
(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil)piperidin-4-il)carbamato de 4-nitrobencilalilo;
73
N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-N-etil-2-(4-nitrofenil)acetamida;
74
5-cloro-1-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzi-
midazol-2-ona;
75
N-alil-N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil)piperidin-4-il)-2-fenilacetamida;
76
N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)-N-etil-2-(4-fluorofenil)acetamida;
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
4-{2-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)(etil)amino]-2-oxoetil}benza-
mida;
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(1-(2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil)piperidin-4-il)metil]-N-metilnaftalen-1-sulfo-
namida;
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)metil]naftalen-2-sulfonamida;
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\newpage
N-(ciclopropilmetil)-N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)pirimidin-2-
amina;
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
N-alil-N-(1-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}piperidin-4-il)piridin-2-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
(1R,5S)-N-alil-8-{2-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fenil-1,3-oxazinan-6-il]etil}-N-fenil-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\newpage
N-(terc-butil)-4-cloro-2-fluoro-5-[(6-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]
etil}-6-fenil-1,3-oxazinan-3-il)carbonil]-bencensulfonamida;
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
2,2-dimetil-3-(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenilmorfolin-
4-il)-3-oxopropan-1-ol
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
4-cloro-N-isopropil-3-[(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenil-
morfolin-4-il)carbonil]bencensulfonamida;
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\newpage
4-cloro-2-fluoro-5-[(2-{2-[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-fenilmorfolin-4-il)carbonil]bencensulfonamida;
87
1-((11R,5S)-8-(2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)-2-fenilmorfolin-2-il]etil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-ben-
zimidazol;
88
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en terapia médica.
3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que la infección vírica es una infección por VIH.
5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección bacteriana.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que la bacteria es Yersinia pestis.
7. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes autoinmunológica, el rechazo crónico de implantes, el asma, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad inflamatoria crónica, la enfermedad glomerular, la nefritis sérica nefrotóxica, la enfermedad renal, la enfermedad de Alzheimer, la encefalomielitis autoinmunológica, la trombosis arterial, la rinitis alérgica, la arteriosclerosis, el síndrome de Sjogren (dermatomiositis), el lupus eritematoso sistémico, el rechazo de injertos, los cánceres con infiltración de leucocitos de la piel o de órganos, los trastornos infecciosos, incluyendo la plaga bubónica y neumónica, la infección por el virus del papiloma humano, el cáncer de próstata, la curación de heridas, la esclerosis laterial amiotrófica y los trastornos inmunológicamente mediados.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en forma de un comprimido o una cápsula.
10. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en forma de un líquido.
11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, y otro agente terapéutico, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección vírica en un mamífero.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que dicho medicamento comprende otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en (1-alfa,2-beta,3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina (oxetanocina-G), nuclósidos acíclicos, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, fosfonatos de nucleósidos acíclicos, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), ácido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfiniliden]bis(oximetilen)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxilo), ácido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir), bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de la ribonucleótido reductasa, 2-acetilpiridin-5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea, inhibidores de la nucleósido transcriptasa inversa, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-dideshidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), 3'-azido-2',3'-didesoxitimidin-5'-H-fosfonato (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodouridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenten-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H_{2}G), ABT-606 (2HM-H2G) y ribavirina, inhibidores de proteasas, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutano-
il]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida (KNI-272), dimetansulfonato de 4R-(4-alfa,5-alfa,6-beta)]-1,3-bis[(3-
aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-tri-
fluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6-alfa-fenetil-6-beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-L-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N-alfa-(metoxi-carbonil)-N'-[4-
(2-piridil)bencil]-L-tert-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenil-
butanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidin-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida
(MK-944A), interferones, \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal, probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos, dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, inmunomoduladores, interleuquina II, timosina, factores estimulantes de colonias de macrófagos granulocitos, eritropoyetina, CD4 soluble y sus derivados genéticamente modificados, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenacetamida (lovirida), monometansulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metansulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdina), (10R,11S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripiran-2-ona ((+)-calanolida A), (4S)-6-cloro-4-(1 E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (MKC-442), y carbamato de 5-(3,5-diclorofenit)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de la glicoproteína 120, PRO-2000, PRO-542, 1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodio-sulfanil]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, reticulosa (producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octahidrocloruro de 1,11-(1,4-fenilen-bis(metilen))-bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasas e inhibidores de fusión.
13. El uso según la reivindicación 11, en el que dicho medicamento comprende ritanovir.
ES03813436T 2002-12-13 2003-12-12 Compuestos heterociclicos como antagonistas de ccr5. Expired - Lifetime ES2312856T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43341002P 2002-12-13 2002-12-13
US433410P 2002-12-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2312856T3 true ES2312856T3 (es) 2009-03-01

Family

ID=32595182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03813436T Expired - Lifetime ES2312856T3 (es) 2002-12-13 2003-12-12 Compuestos heterociclicos como antagonistas de ccr5.

Country Status (8)

Country Link
US (2) US7452992B2 (es)
EP (1) EP1569931B1 (es)
JP (1) JP2006511555A (es)
AT (1) ATE410426T1 (es)
AU (1) AU2003300911A1 (es)
DE (1) DE60324014D1 (es)
ES (1) ES2312856T3 (es)
WO (1) WO2004055011A1 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1569647B1 (en) * 2002-12-13 2008-08-20 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
US20080108586A1 (en) * 2006-09-06 2008-05-08 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
SG193149A1 (en) 2008-08-11 2013-09-30 Glaxosmithkline Llc Novel adenine derivatives
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
EP2324025A1 (en) 2008-08-11 2011-05-25 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
US8592395B2 (en) 2009-07-24 2013-11-26 Glaxosmithkline Llc Therapeutic compounds
JP2013519644A (ja) 2010-02-10 2013-05-30 グラクソスミスクライン エルエルシー プリン誘導体およびそれらの薬学的使用
US8703754B2 (en) 2010-02-10 2014-04-22 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{[(1S)-1-methylbutyl]oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one maleate
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
CA2938476A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives as inducers of human interferon
CA2967248A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenine derivatives which are useful in the treatment of allergic diseases or other inflammatory conditions
CN107849084B (zh) 2015-12-03 2021-09-14 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为sting调节剂的环状嘌呤二核苷酸
US10239847B1 (en) 2016-03-03 2019-03-26 Cellactin Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione
KR102527784B1 (ko) 2016-04-07 2023-04-28 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 단백질 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 아미드
KR20180132783A (ko) 2016-04-07 2018-12-12 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 단백질 조절제로서 유용한 헤테로사이클릭 아미드
BR112020006780A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited moduladores do estimulador de genes do interferon (sting)
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN109593089B (zh) * 2019-01-24 2022-01-28 西南大学 二氮杂螺癸烷哌啶甲酰胺类化合物制备和应用
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
US20220227761A1 (en) 2019-05-16 2022-07-21 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6431570A (en) 1987-07-27 1989-02-01 Matsubara Kk Sand bold transfer type casting method
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1313477A4 (en) 2000-07-15 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp COMPILATIONS AND METHODS
PL364560A1 (en) * 2001-03-29 2004-12-13 Schering Corporation Ccr5 antagonists useful for treating aids
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
DE60324014D1 (de) 2008-11-20
JP2006511555A (ja) 2006-04-06
EP1569931A1 (en) 2005-09-07
US20090053172A1 (en) 2009-02-26
US20060052595A1 (en) 2006-03-09
US7452992B2 (en) 2008-11-18
EP1569931B1 (en) 2008-10-08
WO2004055011A1 (en) 2004-07-01
ATE410426T1 (de) 2008-10-15
AU2003300911A1 (en) 2004-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2312856T3 (es) Compuestos heterociclicos como antagonistas de ccr5.
ES2311755T3 (es) Compuestos de ciclohexilo como antagonistas de ccrs.
ES2298627T3 (es) Compuestos de ciclopropilo como antagonistas de ccr5.
ES2309400T3 (es) Compuestos de pirrolidina y azetidina como antagonistas de ccr5.
US7589204B2 (en) Indane compounds as CCR5 antagonists
KR20200108302A (ko) 벤즈아미드 화합물
HRP20010468A2 (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators
CA2509711A1 (en) Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
US20080194554A1 (en) Hiv Protease Inhibitors
WO2011060396A1 (en) Aliphatic amines based heterocycles useful as hiv entry blockers
US8592395B2 (en) Therapeutic compounds
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.