ES2298627T3 - Compuestos de ciclopropilo como antagonistas de ccr5. - Google Patents

Compuestos de ciclopropilo como antagonistas de ccr5. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: N-[((1S,2R)-2-{[4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metil}-1-fenilciclopropil)metil]-N-metil-benceno-sulfonamida; etil{1-[((1S,2S)-2-{[metil(fenilsulfonil)amino]metil}-2-fenilciclopropil)metil]piperidin-4-il}carbamato de benci-lo; N-[((1S,2R) - 1-(3- clorofenil) - 2-{[(3- exo)- 3-(2- metil- 1H- benzimidazol- 1- il) - 8- azabiciclo [3.2.1]oct- 8- il] metil} ciclopropil)metil]-N-metilbencenosulfonamida; N-{[(1S,2R)-2-{[4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metil}-1-(3-clorofenil)ciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida; N-[((1S,2R) - 1-(3- clorofenil) - 2-{[(1R,5S) - 3-(2 - metil- 1H- benzimidazol- 1- il) - 8- azabiciclo [3.2.1] oct- 8- il] metil} ciclopropil)metil]-N-metilbencenosulfonamida; N-[((1S,2R) - 1-(3- clorofenil) - 2-{[(1R,5S) - 3-(2 - metil- 1H- benzimidazol- 1- il) - 8- azabiciclo [3.2.1] oct- 8- il] metil} ciclopropil)metil]-N-metil-2-furanocarboxamida; N-({(1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-[(4-{[(1-naftalenilsulfonil)amino]metil}-1-piperidinil)metil]ciclopropil}metil)-N-metil- 2-furanocarboxamida; N-[((1S,2R) - 1-(3- clorofenil) - 2-{[(1R,5S) - 3-(2 - metil- 1H- benzimidazol- 1- il) - 8- azabiciclo [3.2.1] oct- 8- il] metil} ciclopropil)metil]-N-metilciclopentanocarboxamida; N-metil-N-[((1S,2R)-1-fenil-2-{[4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidinil]metil}ciclopropil)metil]benceno-sulfonamida; N-[((1S,2S)-1-(3-clorofenil)-2-{2-[1-(3-metilfenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il]etil}ciclopropil)metil]-N- metilciclopentanocarboxamida; N-((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenilciclopropil) bencenosulfonamida; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos de ciclopropilo como antagonistas de CCR5.
El virus de inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de células T de CD4^{+}, con susceptibilidad concomitante a infecciones oportunistas, y su complejo precursor relacionado con SIDA ("ARC"), un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de
peso.
Además de CD4, el VIH requiere un co-receptor para entrar en las células diana. Los receptores de quimioquina funcionan junto con CD4 como co-receptores para VIH. Los receptores de quimioquina CXCR4 y CCR5 se han identificado como los co-receptores principales para VIH-1. CCR5 actúa como co-receptor principal para fusión y entrada de VIH macrófago-trópico en células huésped. Se cree que estos receptores de quimioquina desempeñan un papel esencial en el establecimiento y diseminación de una infección por VIH. Por lo tanto, se cree que los antagonistas de CCR5 son útiles como agentes terapéuticos activos contra VIH.
En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, (2001), 265-270, Finke et al. describen relaciones estructura-actividad para 2-aril-1-[N-(metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-4-(piperidin-1-il)butanos sustituidos y el uso de los compuestos como antagonistas del receptor CCR5 humano y agentes anti-VIH-1.
En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, (2001), 2469-2473, Finke et al. describen un modelo farmacóforo propuesto para 1-[N-(metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-2-(fenil)-4-[4-(sustituido)piperidinil-1-il]butanos y el uso de los compuestos como antagonistas del receptor CCR5 humano y agentes anti-VIH-1.
En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, (2001), 259-264, Finke et al. describen el descubrimiento y las relaciones estructura-actividad iniciales para 1-amino-2-fenil-4-(piperidin-1-il)butanos y el uso de los compuestos como antagonistas del receptor CCR5 humano y agentes anti-VIH-1.
Ahora, los inventores han descubierto una serie de pequeños compuestos moleculares no peptídicos que son útiles como inhibidores de la replicación del VIH.
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles en la inhibición de la replicación del VIH, en la prevención de infección por VIH, en el tratamiento de infección por VIH y en el tratamiento de SIDA y/o ARC, como sal farmacéuticamente aceptable o ingredientes de una composición farmacéutica. La presente invención se refiere también al uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar SIDA, evitar la infección por VIH, y tratar la infección por VIH como monoterapia o en combinación con otros antivirales, anti-infectivos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas, que comprenden los compuestos mencionados anteriormente que son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con CCR5. La presente invención se refiere también a procedimientos para preparar los compuestos mencionados anteriormente.
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La presente invención incluye un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
N-[((1S,2R)-2-{[4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metil}-1-fenilciclopropil)metil]-N-metilbencenosulfonamida;
etil{1-[((1S,2S)-2-{[metil(fenilsulfonil)amino]metil}-2-fenilciclopropil)metil]piperidin-4-il}carbamato de bencilo;
N-[((1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{[(3-exo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropil)metil]-N-metilbencenosulfonamida;
N-{[(1S,2R)-2-{[4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metil}-1-(3-clorofenil)ciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida;
N-[((1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropil)metil]-N-metilbencenosulfonamida;
N-[((1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropil)metil]-N-metil-2-furanocarboxamida;
N-({(1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-[(4-{[(1-naftalenilsulfonil)amino]metil}-1-piperidinil)metil]ciclopropil}metil]-N-metil-2-furanocarboxamida;
N-[((1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropil)metil]-N-metilciclopentanocarboxamida;
N-metil-N-[((1S,2R)-1-fenil-2-{[4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidinil]metil}ciclopropil)metil]bencenosulfonamida;
N-[((1S,2S)-1-(3-clorofenil)-2-{2-[1-(3-metilfenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il]etil}ciclopropil)metil]-N-metilciclopentanocarboxamida;
N-((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenilciclopropil)bencenosulfonamida; y
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
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Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para usar en terapia médica.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento incluyendo profilaxis de una infección vírica. Preferiblemente la infección vírica es una infección por VIH.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento incluyendo profilaxis de una infección bacteriana. Preferiblemente la bacteria es Yersinia pestis.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento incluyendo profilaxis de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes autoinmune, rechazo de implante crónico, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad glomerular, nefritis sérica nefrotóxica, enfermedad del riñón, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis autoinmune, trombosis arterial, rinitis alérgica, arteriosclerosis, síndrome de Sjogren (dermatomiositis), lupus sistémico eritematoso, rechazo de injertos, cánceres con infiltración de leucocitos de la piel o los órganos, trastornos infecciosos incluyendo peste bubónica y neumonía, infección por el virus del papiloma humano, cáncer de próstata, curación de heridas, esclerosis lateral amiotrófica y trastornos con mediación inmune.
Otro aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición farmacéutica está en forma de comprimido, cápsula, o líquido.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento con otro agente terapéutico para el tratamiento incluyendo prevención de una infección vírica en un mamífero. Preferiblemente la composición comprende uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre el grupo constituido por (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil) ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina (oxetanocina-G), nucleósidos acíclicos, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, fosfonatos de nucleósido acíclico, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), ácido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfinilideno]bis(oximetileno)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, dipivoxilo de adefovir), ácido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir), bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de ribonucléotido reductasa, 2-acetilpiridino 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil) tiocarbonohidrazona y hidroxiurea, inhibidores de nucleósido transcriptasa inversa, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H-fosfonato (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodo-uridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) ribavirina, inhibidores de proteasa, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N alfa-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil) bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidin-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanoilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A), interferones, interferón \alpha, inhibidores de la excreción renal, probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos, dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, inmunomoduladores, interleuquina II, timosina, factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos, eritropoyetina, CD_{4} soluble y derivados manipulados genéticamente del mismo, inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTI), nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (lovirida), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdina), (10R,11S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1, 2-b:3, 4-b':5, 6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-Cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (MKC-442), y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de glicoproteína 120, PRO-2000, PRO-542, 1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-sulfanil disódico]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octaclorhidrato de 1,11-(1,4-fenilenbis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa, e inhibidores de
fusión.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento con ritonavir para el tratamiento o prevención de una infección vírica en un mamífero.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los compuestos particulares de la presente invención incluyen:
2
El término "alquilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.
El término "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención que es eficaz para tratar una enfermedad relacionada con CCR5, por ejemplo una infección vírica, por ejemplo una infección por VIH, en un paciente como monoterapia o en combinación con otros agentes. El término "tratamiento" como se usa en este documento se refiere al alivio de los síntomas de un trastorno particular en un paciente, o la mejora de una medida determinable asociada con un trastorno particular, y puede incluir la supresión de la reaparición de síntomas en un paciente asintomático tal como un paciente en el que una infección vírica se ha hecho latente. El término "profilaxis" se refiere a prevenir una enfermedad o afección o prevenir la aparición de los síntomas de dicha enfermedad o afección, en un paciente. Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del agente terapéutico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicíclico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio, NW_{4}^{+} (donde W es alquilo C_{1-4}) y otras sales de amina. Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na^{+}, NH_{4}^{+}, y NW_{4}^{+} (en la que W es un grupo alquilo C_{1-4}).
Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores incluye también una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las sales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procedimientos conocidos por una persona especialista en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de la presente invención con una base o ácido apropiado en un disolvente apropiado producirá la sal correspondiente.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento pretenden incluir también compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con ^{13}C o ^{14}C están también dentro del alcance de esta invención.
Ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternativas. Todas estas formas tautoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, la representación de cualquiera de los tautómeros incluye el otro.
La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la invención para usarlos en terapia médica, por ejemplo para el tratamiento incluyendo profilaxis de infecciones víricas tales como una infección por VIH y afecciones asociadas. La referencia en este documento a tratamiento se extiende a profilaxis así como al tratamiento de infecciones establecidas, síntomas, y afecciones clínicas asociadas tales como complejo relacionado con SIDA (ARC), sarcoma de Kaposi y demencia por SIDA.
La presente invención se refiere al uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento incluyendo profilaxis de una enfermedad o afección relacionada con CCR5, por ejemplo, una infección vírica, por ejemplo, una infección por VIH.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento incluyendo prevención de los síntomas o efectos de una infección vírica en un animal infectado, por ejemplo, un mamífero incluyendo un ser humano. De acuerdo con un aspecto de la invención, la infección vírica es una infección retrovírica, en particular una infección por VIH. Otro aspecto de la invención incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento incluyendo prevención de los síntomas o efectos de una infección por VIH.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse también en terapia adyuvante en el tratamiento de infecciones por VIH o síntomas o efectos asociados con VIH, por ejemplo sarcoma de Kaposi.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en el tratamiento incluyendo prevención de otras enfermedades y afecciones relacionadas con CCR5, incluyendo esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes autoinmune, rechazo de implante crónico, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad glomerular, nefritis sérica nefrotóxica, enfermedad del riñón, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis autoinmune, trombosis arterial, rinitis alérgica, arteriosclerosis, síndrome de Sjogren (dermatomiositis), lupus sistémico eritematoso, rechazo de injertos, cánceres con infiltración de leucocitos de la piel o de órganos, trastornos infecciosos incluyendo peste bubónica y neumonía, infección por el virus del papiloma humano, cáncer de próstata, curación de heridas, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos con mediación inmune.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado clínico en un animal, por ejemplo, un mamífero incluyendo un ser humano, incluyendo dicho estado clínico aquellos que se han analizado anteriormente en este documento. La presente invención incluye también el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento incluyendo profilaxis de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento incluyendo profilaxis de cualquiera de las infecciones o afecciones víricas mencionadas anteriormente.
Los compuestos anteriores de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente y solvatos pueden emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento (incluyendo prevención) de las infecciones o afecciones anteriores. Las terapias combinadas de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente o solvato del mismo y otro agente farmacéuticamente activo. El ingrediente o ingredientes activos y agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse simultáneamente en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades de ingrediente o ingredientes activos y agente o agentes farmacéuticamente activos y las programaciones de administración relativas se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento de infecciones víricas o afecciones asociadas. Entre estos agentes se encuentran (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina (oxetanocina-G), nucleósidos acíclicos, por ejemplo aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, y penciclovir, fosfonatos de nucleósido acíclico, por ejemplo (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), ácido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfinilideno]bis(oximetileno)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, dipivoxilo de adefovir), ácido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir), y bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metil-etoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de ribonucléotido reductasa, por ejemplo 2-acetilpiridino 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil) tiocarbonohidrazona y hidroxiurea, inhibidores de nucleósido transcriptasa inversa, por ejemplo 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H-fosfofonato (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodo-uridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) y ribavirina, inhibidores de proteasa, por ejemplo indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-Nalfa-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidin-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanoilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A), interferones tales como interferón \alpha, inhibidores de la excreción renal tales como probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos tales como dipiridamol; pentoxifilina, N-acetil-cisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomoduladores tales como interleuquina II o timosina, factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos, eritropoyetina, CD_{4} soluble y derivados manipulados genéticamente del mismo, inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTI), por ejemplo nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (lovirida), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdina), (10R,11S,12S)-12-Hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1, 2-b:3, 4-b':5, 6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-Cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (MKC-442), y carbamato de 5-(3,5-diclorofenil) tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de glicoproteína 120, por ejemplo PRO-2000, PRO-542 y 1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-sulfanil disódico]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, por ejemplo reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octaclorhidrato de 1,11-(1,4-fenilenbis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa, o inhibidores de fusión, por ejemplo T-20 y
T-1249.
La presente invención incluye también el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para administración simultánea o secuencial con al menos otro agente terapéutico, tal como se ha definido anteriormente en este documento.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con un agente que se sabe que inhibe o reduce el metabolismo de los compuestos, por ejemplo ritonavir. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor metabólico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento incluyendo la profilaxis de una enfermedad como se ha descrito anteriormente en este documento. Dicha combinación puede administrarse de forma simultánea o secuencial.
En general una dosis adecuada para cada una de las afecciones mencionadas anteriormente estará en el intervalo de 0,01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del destinatario (por ejemplo, un ser humano) por día, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día y aún más preferiblemente en el intervalo 0,5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día y particularmente en el intervalo de 1,0 a 20 mg por kilogramo de peso corporal por día. A menos que se indique otra cosa, todos los pesos de ingrediente activo se calculan como el compuesto precursor de formula (I); para las sales o ésteres del mismo, los pesos aumentarían proporcionalmente. La dosis deseada puede presentarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas a los intervalos apropiados a lo largo del día. En algunos casos la dosis deseada puede darse en días alternos. Estas sub-dosis pueden administrarse en formas de dosificación unitarias que, por ejemplo, contienen de 10 a 1000 mg o de 50 a 500 mg, preferiblemente de 20 a 500 mg, y aún más preferiblemente de 50 a 400 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Mientras sea posible administrar el ingrediente activo en solitario, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno más vehículos aceptables del mismo y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para el paciente.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, e intravitreana). Las composiciones pueden presentarse, convenientemente, en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier procedimiento bien conocido en la técnica farmacéutica. Dichos procedimientos representan otra característica de la presente invención e incluyen la etapa de asociar los ingredientes activos con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las composiciones se preparan asociando de forma uniforme e íntima los ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si fuera necesario, conformando el producto.
La presente invención incluye también una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en este documento en la que un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y otro agente terapéutico se presentan por separado uno de otro como un kit de partes.
Las composiciones adecuadas para administración transdérmica pueden presentarse en forma de parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del destinatario durante un periodo de tiempo prolongado. Dichos parches contienen adecuadamente el compuesto activo 1) en una solución acuosa, opcionalmente tamponada o 2) disuelto y/o dispersado en un adhesivo o 3) dispersado en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente el 1% al 25%, preferiblemente de aproximadamente el 3% al 15%. Como posibilidad particular, el compuesto activo puede suministrarse desde el parche por electrotransporte o iontoforesis como se describe de forma general en Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma de unidades discretas tales como cápsulas, comprimidos encapsulados, obleas o comprimidos, cada de los cuales contiene una cantidad predeterminada de los ingredientes activos; en forma de polvo o gránulos; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo puede presentarse también en forma de bolo, electuario o
pasta.
Un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada de los ingredientes activos en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, mezclada opcionalmente con un aglutinante (por ejemplo povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetil celulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando una mezcla de compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse como para proporcionar una liberación lenta o controlada de los ingredientes activos que hay en su interior usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en diversas proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino distintas del
estómago.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden los ingredientes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores. Las composiciones farmacéuticas que contienen además del ingrediente activo dichos vehículos se conocen en la técnica como apropiadas.
Las composiciones farmacéuticas para administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con un vehículo adecuado que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato u otros materiales usados habitualmente en la técnica. Los supositorios pueden formase convenientemente mezclando la combinación activa con el vehículo o vehículos reblandecidos o fundidos seguido de enfriamiento y conformado en moldes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen a la composición farmacéutica isotónica con la sangre del destinatario pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes; y liposomas u otros sistemas microparticulados que están diseñados para dirigir al compuesto hacia los componentes de la sangre o hacia uno o más órganos. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en recipientes sellados mono-dosis o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos de la clase descrita anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de dosificación unitaria incluyen aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria de los ingredientes activos, como se ha mencionado anteriormente en este documento, o una fracción apropiada de la misma.
Debe entenderse que además de los ingredientes mencionados particularmente anteriormente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de composición farmacéutica en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes adicionales tales como agentes edulcorantes, espesantes y aromatizantes.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden únicamente ilustrar y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Los datos de CL-EM de acceso abierto, de baja resolución, se adquirieron en modo ESI pos/neg o APCI pos/neg con exploración desde 100-1100 amu @ 0,5 s/exploración. Condiciones de CL: caudal 0,8 ml/min. 85% H_{2}O (ácido fórmico al 0,1%) a 100% MeOH (ácido fórmico al 0,075%) en 6 minutos. Columna Fenomenex Max-RP, 2,0 x 50 mm.
Los Espectros de Masas de Alta Resolución se adquirieron usando un espectrómetro de masas Micromass LCT (tiempo de vuelo) con inyección de flujo (FIA-MS) a 0,3 ml/min con MeOH al 100% (ácido fórmico al 0,1%), tiempo de ejecución de 2 minutos, en modo ESI+, exploración desde 100-1100 amu @ 0,5 s/exploración. Se usó reserpina como masa tope (m/z 609,2812) y para ajustar la escala de masas.
Como entenderán los especialistas en la técnica, pueden seguirse los siguientes esquemas en la preparación de los compuestos de la presente invención. La variabilidad representada dentro del esquema o esquemas ilustrados en este documento, por ejemplo la variabilidad de los grupos "R", debe limitarse al esquema particular y no extenderse necesariamente al resto de la presente memoria descriptiva.
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Esquema 1
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3 
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Preparación 1
(4R)-4-hidroxi-2-fenil-5-[(fenilmetil)oxi]pentanonitrilo 
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4 
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Se disolvieron fenilacetonitrilo (4,59 g, 39,2 mmol) y (2S)-2-hidroxi-3-[(fenilmetil)oxi]propil-4-metilbencenosulfonato (13,20 g, 39,2 mmol, 1 eq) en 50 ml de THF, se enfrió a -78ºC, y se trató con butillitio 2,5 M en hexanos (35 ml, 86,3 mmol, 2,2 eq) añadido gota a gota durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó 4 h a -78ºC, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 16 h más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando el producto diastereomérico en forma de un aceite naranja con rendimiento cuantitativo que se realizó sin purificación. EN-CLEM m/z 304,33 (M+Na).
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Preparación 2
(1R)-3-ciano-3-fenil-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}propil-4-metilbencenosulfonato 
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5 
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(4R)-4-hidroxi-2-fenil-5-[(fenilmetil)oxi]pentanonitrilo (16,0 g, 57 mmol), obtenido mediante el procedimiento de preparación 1, se disolvió en 116 ml de CHCl_{3} y 116 ml de piridina (25 eq) con DMAP (0,70 g, 5,7 mmol, 0,1 eq) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (43,5 g, 228 mmol, 4 eq) a la mezcla de reacción y se agitó 3 días a 0ºC. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con HCl 1 N (4 x 250 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite rojo. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 10\rightarrow25% EtOAc/Hexanos) dando el producto diastereomérico en forma de un aceite amarillo (14,88 g, 34,2 mmol, 60%). EN-CLEM m/z 458,36 (M+Na).
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Preparación 3A
(1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropanocarbonitrilo
6
Al (1R)-3-ciano-3-fenil-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}propil-4-metilbencenosulfonato (7,4 g, 17,0 mmol), obtenido mediante el procedimiento de preparación 2, en 70 ml de DMF a -42ºC se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en hexanos (25,5 ml, 25,5 mmol, 1,5 eq) gota a gota y se agitó con refrigeración continua a -42ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua (4x) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando el compuesto del título (4,25 g, 16,1 mmol, 95%) en forma de un aceite amarillo que se mostró que era una mezcla 94:6 del compuesto del título al producto de Preparación 3B. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,29 (m, 10 H), 4,64 (m, 2 H), 3,91-3,86 (m, 1 H), 3,74-3,68 (m, 1 H), 2,00-1,90 (m, 1 H), 1,68-1,56 (m, 2 H).
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Preparación 3B
(1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropanocarbonitrilo
7
A 765 ml de tolueno refrigerado a 0ºC se le añadió LHMDS 1,0 M en hexanos (148,1 ml, 148,1 mmol, 1 eq). A esta solución se le añadió (1R)-3-ciano-3-fenil-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}propil-4-metilbencenosulfonato (43,0 g, 98,73 mmol, 1 eq), obtenida mediante el procedimiento de la Preparación 2, en 236 ml de tolueno. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 16 h, después se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando un aceite amarillo que se mostró que era una mezcla diastereomérica 8:2 del compuesto del título al producto de Preparación 3A. El diastereómero deseado (16,0 g, 62%) se separó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando 9:1 \rightarrow 8:2 hexanos en acetato de etilo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44-7,15 (m, 10 H), 4,28-4,19 (m, 2 H), 3,31-3,27 (m, 1 H), 2,94-2,84 (m, 1 H), 2,22-2,15 (m, 1 H), 1,76-1,72 (m, 1 H), 1,47-1,44 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 264,1 (M+H).
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Preparación 4A
[((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]amina 
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8 
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A 16,2 ml de hidruro de litio y aluminio 1 M (16,2 mmol) en éter dietílico a 0ºC (1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropanocarbonitrilo (4,25 g, 16,2 mmol), obtenida mediante el procedimiento de la Preparación 3A, se disolvió en 17 ml de éter dietílico. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h seguido de 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 360 ml de éter dietílico y se inactivó con adición sucesiva de 0,6 ml de agua, 0,6 ml de NaOH al 15%, y 3,0 ml de agua. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite transparente. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 3\rightarrow5%CH_{3}OH/EtOAc con NH_{4}OH al 1%) dando el producto del título (3,08 g, 11,5 mmol, 71%) como un único diastereómero. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37-7,19 (m, 10 H), 4,62-4,54 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 2,96 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 2,70 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 1,58 (m, 1 H), 1,00 (m, 1 H), 0,62 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 268,4 (M+H).
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Preparación 4B
[((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]amina 
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9 
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A 19,4 ml de hidruro de litio y aluminio 1 M (19,4 mmol) en éter dietílico a 0ºC se le añadió (1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropanocarbonitrilo (5,10 g, 19,4 mmol), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 3B, disuelto en 20 ml de éter dietílico. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con 360 ml de éter dietílico y se inactivó con adición sucesiva de 0,6 ml de agua, 0,6 ml de NaOH al 15%, y 3,0 ml de agua. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite transparente. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 3\rightarrow7%CH_{3}PH/EtOAc con NH_{4}OH al 1%) dando el producto del título (3,03 g, 11,3 mmol, 59%) como un único diastereómero. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,21 (m, 10 H), 4,35-4,25 (m, 2 H), 3,22-3,18 (m, 1 H), 3,00-2,94 (m, 2 H), 2,43 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 0,91 (m, 1 H), 0,78 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 268,4 (M+H).
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Preparación 5A
N-[((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]bencenosulfonamida
10
[((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]amina (1,00 g, 3,74 mmol), obtenida mediante el procedimiento de la Preparación 4A, se disolvió en 10 ml de DCE y se combinó con diisopropilamina unida a polímero (4,49 mmol, 1,2 eq). se añadió cloruro de bencenosulfonilo (1,06 g, 5,98 mmol, 1,6 eq) y la mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. El exceso de cloruro de sulfonilo se eliminó por adición de trisamina unida a polímero (4,49 mmol, 1,2 eq) con agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Los reactivos soportados en sólido se retiraron por filtración, se lavaron sucesivamente con DCM, CH_{3}OH, THF, y DCM, los filtrados se combinaron y se concentraron dando el producto del título (1,52 g, 100%) en forma de un aceite ámbar. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04-8,02 (m, 1 H), 7,75-7,15 (m, 14 H), 5,67 (m, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 3,90-3,86 (m, 1 H), 3,57-3,51 (m, 1 H), 3,12-3,07 (m, 1 H), 2,90-2,85 (m, 1 H), 1,62-1,56 (m, 1 H), 1,03-0,99 (m, 1 H), 0,66 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 430,1 (M+Na).
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Preparación 5B
N-[((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]bencenosulfonamida
11
[((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]amina (1,00 g, 3,74 mmol), obtenida mediante el procedimiento de preparación 4B, se disolvió en 10 ml de DCE y se combinó con diisopropilamina unida a polímero (4,49 mmol, 1,2 eq). Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (1,06 g, 5,98 mmol, 1,6 eq) y la mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. El exceso de cloruro de sulfonilo se eliminó por adición de trisamina unida a polímero (4,49 mmol, 1,2 eq) con agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Los reactivos soportados en sólido se retiraron por filtración, se lavaron sucesivamente con DCM, CH_{3}OH, THF, y DCM, los filtrados se combinaron y se concentraron dando el producto del título (1,52 g, 100%) en forma de un aceite ámbar. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04-8,02 (m, 1 H), 7,64-7,19 (m, 14 H), 5,25 (m, 1 H), 4,23 (ABc, J = 35,5, 11,4 Hz, 2 H), 3,28-3,24 (m, 1 H), 3,15 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 2,90 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 2,82-2,77 (m, 1 H), 1,36-1,31 (m, 1 H), 0,96-0,92 (m, 1 H), 0,76 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 430,2 (M+Na).
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Preparación 6A
N-metil-N-[((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]bencenosulfonamida
12 
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Se añadió yodometano (2,12 g, 14,9 mmol, 4 eq) en porciones a N-[((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]bencenosulfonamida (1,71 g, 3,74 mmol, 1 eq), obtenida mediante el procedimiento de preparación 5A, en 7 ml de DMF con carbonato potásico (1,03 g, 7,48 mmol, 2 eq) durante 6 h a 80ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó 16 h a 80ºC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con saturado acuosa NaHCO_{3}, agua (4x) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando un aceite pardo. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, se eluyó sucesivamente con hexanos y EtOAc/hexanos (1:4)) dando el producto del título (1,57 g, 100%) en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,19 (m, 15 H), 4,57 (ABc, J = 24,3, 11,9 Hz, 2 H), 3,84-3,80 (m, 1 H), 3,58-3,48 (m, 1 H), 3,29 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 1,47 (m, 1 H), 1,33 (m, 1 H), 0,91 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 444,2 (M+Na).
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Preparación 6B
N-metil-N-[((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]bencenosulfonamida 
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13 
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Se añadió yodometano (2,12 g, 14,9 mmol, 4 eq) en porciones a N-[((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]bencenosulfonamida (1,71 g, 3,74 mmol, 1 eq), obtenida mediante el procedimiento de preparación 5B, en 7 ml de DMF con carbonato potásico (1,03 g, 7,48 mmol, 2 eq) durante 6 h a 80ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó 16 h a 80ºC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua (4x) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando un aceite pardo. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, se eluyó sucesivamente con hexanos y EtOAc/hexanos (1:4)) dando el producto del título (1,57 g, 100%) en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,21 (m, 15 H), 4,26 (ABc, J = 26,5, 11,7 Hz, 2 H), 3,50 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 2,94-2,89 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 1,39 (m, 1 H), 1,10 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 444,3 (M+Na).
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Preparación 7A
N-{[(1S,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida 
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14 
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N-metil-N-[((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]bencenosulfonamida
\hbox{
(1,57  g, 3,74 mmol),}
obtenida mediante el procedimiento de preparación 6A, se combinó con paladio al 10% sobre carbono activado (0,35 g) en EtOAc y se hidrogenó a 1 atm de H_{2} (g) durante 4 h a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró dando el producto del título (1,17 g, 3,53 mmol, 95%) en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (300 MHz. CDCl_{3}) \delta 7,68-7,18 (m, 10 H), 4,07-4,03 (m, 1 H), 3,72-3,66 (m, 1 H), 3,55 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 3,25 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 1,59 (m, 1 H), 1,18-1,15 (m, 1 H), 0,79 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 354,3 (M+Na). 
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Preparación 7B
N-{[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida
15
N-metil-N-[((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]bencenosulfonamida (1,57 g, 3,74 mmol), obtenida mediante el procedimiento de preparación 6B, se combinó con paladio al 10% sobre carbono activado (0,35 g) en EtOAc y se hidrogenó a 1 atm de H_{2} (g) durante 4 h a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró dando el producto del título (1,01 g, 3,05 mmol, 82%) en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63-7,61 (m, 2 H), 7,53 (m, 1 H), 7,46-7,43 (m, 2 H), 7,33-7,24 (m, 5 H), 3,60 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,40-3,35 (m, 1 H), 3,20-3,14 (m, 1 H), 2,92 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 1,43 (m, 1 H), 1,10 (m, 1 H), 0,99 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 354,2 (M+Na).
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Preparación 8A
N-{[(1S,2R)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida
16
N-{[(1S,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]metil}-N-metil bencenosulfonamida (600 mg, 1,82 mmol), obtenida mediante el procedimiento de preparación 7A, se disolvió en 18 ml de DCM con 270 \mul de 2-metilpropan-2-ol y se trató con peryodinano de Dess-Martin (1,23 g, 2,90 mmol, 1,6 eq) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con 42 ml de éter dietílico y se trató con 22 ml de NaOH 1 N a temperatura ambiente durante 15 min. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite incoloro. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, se eluyó sucesivamente con DCM, EtOAc/hexanos (1:4)) hasta obtener el producto del título (270 mg, 0,82 mmol, 45%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,82 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,65-7,28 (m, 10 H), 3,53-3,43 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,34-2,32 (m, 1 H), 1,90-1,87 (m, 1 H). 1,70-1,66 (m, 1 H).
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Preparación 8B
N-{[(1R,2R}-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida 
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17 
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N-{[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]metil}-N-metil bencenosulfonamida (600 mg, 1,82 mmol), obtenida mediante el procedimiento de preparación 7B, se disolvió en 18 ml de DCM con 270 \mul de 2-metilpropan-2-ol y se trató con peryodinano de Dess-Martin (1,23 g, 2,90 mmol, 1,6 eq) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con 42 ml de éter dietílico y se trató con 22 ml de NaOH 1 N a temperatura ambiente durante 15 min. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite incoloro. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, se eluyó sucesivamente con DCM, EtOAc/hexanos (1:4)) hasta obtener el producto del título (410 mg, 1,24 mmol, 69%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,31-7,23 (m, 5 H), 3,50 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 3,09 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,15-2,08 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,76-1,73 (m, 1 H).
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Preparación 9A
N-{[(1R,2S)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida
18
Partiendo de fenilacetonitrilo y (2R)-2-hidroxi-3-[(fenilmetil)oxi]propil-4-metilbencenosulfonato y usando los procedimientos de las Preparaciones 1, 2, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, y 8A secuencialmente, el producto del título puede obtenerse con rendimientos comparables y caracterización analítica a los obtenidos en esas preparaciones.
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Preparación 9B
N-{[(1S,2S)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida
19
Partiendo de fenilacetonitrilo y (2R)-2-hidroxi-3-[(fenilmetil)oxi]propil-4-metilbencenosulfonato y usando los procedimientos de las Preparaciones 1, 2, 3B, 4B, 5B, 6B, 7B, y 8B secuencialmente, el producto del título puede obtenerse con rendimientos comparables y caracterización analítica a los obtenidos en esas preparaciones.
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Preparación 10
Compuestos de fórmula general
20
21
A aldehídos (33 mg, 100 mmol), hechos de acuerdo con los procedimientos de las preparaciones 8A, 8B, 9A, y 9B, disueltos en 2 ml de DCE se añadieron aminas secundarias (100 mmol, 1 eq) en 1 ml de DCM y se trataron con triacetoxiborohidruro sódico (42 mg, 200 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente durante 16 h con agitación continua. Cada una de las mezclas de reacción se trató con 4 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado con agitación durante 1 h, las fases orgánicas se separaron por filtración a través de ensamblajes de tubo de frita hidrófoba, y los filtrados orgánicos se concentraron hasta sequedad. Los productos brutos se disolvieron en 300 microlitros de DMSO y se llevaron a un volumen final de 500 microlitros usando metanol. Esta solución de 500 microlitros se inyectó mediante un automuestreador Waters 2767 en una columna de HPLC XTerra C18 de partículas de 5 micrómetros (19 mm X 150 mm). El flujo inicial de disolvente era de 20 ml/min con 30% de metanol y 70% de agua a un pH de 11 usando hidróxido de amonio como tampón. El volumen vacío era de 2 minutos, y un gradiente lineal hasta 100% de metanol en 10 minutos con un lavado de cinco minutos al 100% de metanol eluyó el compuesto en aproximadamente 10 minutos. Se usó un espectrómetro Micromass Platform LC para controlar la separación del eluido para la masa deseada, y las fracciones purificadas se recogieron usando el software Micromass Fractionlynx. Los productos finales se obtuvieron con rendimientos de moderados a buenos. Se realizó HPLC quiral sobre muestras representativas para confirmar que se había conservado la integridad homoquiral.
Lo siguiente demuestra el esquema general al que se ha hecho referencia anteriormente:
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Ejemplo 1
N-[((1S,2R)-2-{[4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metil}-1-fenilciclopropil)metil]-N-metilbencenosul- fonamida
22
N-{[(1S,2R)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida y 4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (incorporando como referencia según se necesite el documento WO 00/39125) se hicieron reaccionar como para la Preparación 10 dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,69-7,55 (m, 5 H), 7,36-7,18 (m, 10 H), 4,08 (s, 2 H), 3,91 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,08-2,98 (m, 2 H), 2,81 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,59-2,43 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 2,27-1,97 (m, 4 H), 1,80-1,66 (m, 2 H), 1,45-1,39 (m, 1 H), 1,09-0,99 (m, 1 H), 0,80 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 557,2 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 2
Etil{1-[((1R,2S)-2-{[metil(fenilsulfonil)amino]metil}-2-fenilciclopropil)metil]piperidin-4-il}carbamato de bencilo
23 
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N-{[(1S,2R)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida y etil(piperidin-4-il)carbamato de bencilo (incorporando como referencia según se necesite el documento Bioorg. and Med. Chem. Lett., 11 (2001), 2475) se hicieron reaccionar como para la Preparación 10 dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,70-7,56 (m, 5 H), 7,40-7,17 (m, 10 H), 5,09 (s, 2 H), 3,88 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,19 (c, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,09-3,05 (m, 1 H), 2,91-2,87 (m, 1 H), 2,83 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 2,58-2,52 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,44-2,38 (m, 1 H), 2,08-1,92 (m, 2 H), 1,77-1,58 (m, 4 H), 1,41-1,37 (m, 1 H), 1,07 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,07-0,99 (m, 1 H), 0,78 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 576,1 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 3
N-[((1S,2S)-2-{[4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metil}-1-fenilciclopropil)metil]-N-metilbencenosul- fonamida
24
N-{[(1S,2S)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida y 4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (incorporando como referencia según se necesite el documento WO 00/39125) se hicieron reaccionar como para la Preparación 10 dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,69-7,54 (m, 5 H), 7,35-7,20 (m, 10 H), 4,06 (s, 2 H), 3,55 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,97-2,85 (m, 1 H), 2,78 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,64-2,59 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,27-2,21 (m, 1 H), 2,02-1,88 (m, 4 H), 1,75-1,61 (m, 2 H), 1,48-1,41 (m, 1 H), 1,17 (m, 1 H), 1,07-1,02 (m, 1 H), 0,93-0,89 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 557,1 (M+H).
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Ejemplo 4
Etil{1-[((1S,2S)-2-{[metil(fenilsulfonil)amino]metil}-2-fenilciclopropil)metil]piperidin-4-il}carbamato de bencilo
25
N-{[(1S,2S)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida y etil(piperidin-4-il)carbamato de bencilo (incorporando como referencia según se necesite el documento Bioorg. and Med. Chem. Lett., 11 (2001), 2475) se hicieron reaccionar como para la Preparación 10 dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,67-7,55 (m, 5 H), 7,39-7,21 (m, 10 H), 5,07 (s, 2 H), 3,67 (m, 1 H), 3,57 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,17 (c, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,99-2,93 (m, 1 H), 2,76 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 2,75-2,68 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,29-2,19 (m, 1 H), 1,87-1,38 (m, 7 H), 1,11 (m, 1 H), 1,04 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,07-1,03 (m, 1 H), 0,90 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 576,2 (M+H).
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Ejemplo 5
N-[((1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{[(3-exo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropil)metil]-N-metil bencenosulfonamida 
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26 
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N-{[(1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-formilciclopropil]metil}-N-metil bencenosulfonamida [preparada a partir de (3-clorofenil)acetonitrilo mediante los procedimientos secuenciales de las Preparaciones 1, 2, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A] y 1-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-1H-benzimidazol (incorporando como referencia según se necesite el documento WO 00/38680) se hicieron reaccionar como para la Preparación 10 dando el compuesto del título. EN-CLEM m/z 589,6 (M+H).
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Ejemplo 6
N-{[(1S,2R)-2-{[4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metil}-1-(3-clorofenil)ciclopropil]metil}-N-metilben-cenosulfonamida 
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27 
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N-{[(1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-formilciclopropil]metil}-N-metil bencenosulfonamida [preparada a partir de (3-clorofenil)acetonitrilo mediante los procedimientos secuenciales de las Preparaciones 1, 2, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A] y 4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (incorporando como referencia según se necesite el documento WO 00/39125) se hicieron reaccionar como para la Preparación 10 dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,70-7,53 (m, 5 H), 7,36-7,23 (m, 9 H), 4,07 (s, 2 H), 3,83 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,39-3,16 (m, 4 H), 3,09 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 2,78-2,61 (m, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,28-2,21 (m, 2 H), 2,07-1,94 (m, 2 H), 1,53-1,48 (m, 1 H), 1,33-1,29 (m, 1 H), 1,00-0,96 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 591,5 (M+H).
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Esquema 2
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28 
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Preparación 11A
[((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo 
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29 
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A una solución de [((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]amina (28,53 g, 107 mmol, 1 eq), obtenida mediante el procedimiento de preparación 4A, y trietilamina (11,9 g, 117 mmol, 1,1 eq) en 380 ml de DCM refrigerado a 0ºC se le añadió dicarbonato de di(terc-butilo) (24,45 g, 112 mmol, 1,05 eq). La mezcla resultante se agitó 2 h a 0ºC seguido de 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando el compuesto del título (39,3 g, 107 mmol, 100%) en forma de un aceite ámbar. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43-7,17(m, 10 H), 5,35 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 3,35 (t, J = 10,3 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 13,9, 2,1 Hz, 1 H), 1,62 (m, 1 H), 1,35 (s, 9 H), 1,08 (m, 1 H), 0,77 (t, J = 5,4 Hz, 1 H). EN-CLEM m/z 390,30 (M+Na).
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Preparación 11B
[((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo 
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30 
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A una solución de [((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]amina (12,6 g, 47,13 mmol, 1 eq), obtenida mediante el procedimiento de 4B, y trietilamina (5,25 g, 51,8 mmol, 1,1 eq) en 200 ml de DCM refrigerado a 0ºC se le añadió dicarbonato de di(terc-butilo) (10,79 g, 49,48 mmol, 1,05 eq). La mezcla resultante se agitó 2 h a 0ºC seguido de 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando el compuesto del título (16,6 g, 45,17 mmol, 96%) en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,14 (m, 10 H), 4,50 (m, 1 H), 4,35-4,25 (m, 2 H), 3,50-3,45 (m, 1 H), 3,21-3,17 (m, 1 H), 3,10-3,05 (m, 1 H), 3,00-2,95 (m, 1 H), 1,36 (s, 9 H), 1,07-1,04 (m, 1 H), 0,82-0,798 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 368,2 (M+H).
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Preparación 12A
[((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletil metilo 
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31 
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A una solución de [((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (39,2 g, 92 mmol), obtenido mediante el procedimiento de 11A, y yoduro de metilo (39,2 g, 276 mmol, 3 eq) en 300 ml de THF refrigerado a 0ºC se le añadió bis(trimetilsilil)amiduro sódico 1 M en THF (138 ml, 138 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó 2 h a 0ºC seguido de 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite ámbar. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, se eluyó sucesivamente con DCM/hexanos (1:1), DCM, y EtOAc/hexanos (1:4)) dando el compuesto del título (22,25 g, 58 mmol, 63%) en forma de un aceite amarillo pálido. EN-CLEM m/z 404,30(M+Na).
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Preparación 12B
[((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletil metilo 
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32
A una solución de [((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (7,5 g, 20,4 mmol), obtenido mediante el procedimiento de 11B, y yoduro de metilo (14,4 g, 102,0 mmol, 5 eq) en 100 ml de THF refrigerado a 0ºC se le añadió bis(trimetilsilil)amiduro sódico 1 M en THF (30,6 ml, 30,6 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó 8 h a 0ºC seguido de 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite ámbar. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, que eluido con EtOAc/hexanos (1:4)) dando el compuesto del título (3,1 g, 8,1 mmol, 40%) en forma de un aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34-7,18 (m, 10 H), 4,36-4,27 (m, 2 H), 3,67-3,45 (m, 1 H), 3,26-3,13 (m, 2 H), 3,07-2,99 (m, 1 H), 2,77-2,62 (m, 3 H), 1,39-0,80 (m, 12 H). EN-CLEM m/z 404,2 (M+Na).
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Preparación 13A
{[(1S,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]metil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo 
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33 
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[((1S,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletil metilo (20, 65 g, 54 mmol), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 12A, se combinó con paladio al 10% sobre carbono activado (2,00 g) en 250 ml de alcohol etílico y se hidrogenó a 1 atm de H_{2} (g) durante 3 h a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite amarillo. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con 5\rightarrow25% de EtOAc/DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando el compuesto del título (12,02 g, 41,2 mmol, 76%) en forma de un aceite incoloro.^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 90ºC) \delta 7,30-7,22 (m, 9 H), 7,15 (m, 1 H), 4,41 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,31 (d, J = 14,4 Hz, 1 H). 2,63 (s, 3 H), 1,21 (s, 9 H), 1,20-1,07 (m, 2 H), 0,77 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 314,21 (M+Na).
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Preparación 13B
{[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]metil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo 
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34 
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[((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletil metilo (3,1 g, 8,1 mmol), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 12B, se combinó con paladio al 10% sobre carbono activado (0,50 g) en alcohol etílico y se hidrogenó a 1 atm de H_{2} (g) durante 0,5 h a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite incoloro. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluido con EtOAc/hexanos (4:6)) dando el compuesto del título (2,2 g, 7,5 mmol, 95%) en forma de un aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32-7,20 (m, 5 H), 3,70-3,54 (m, 1 H), 3,34-3,18 (m, 3 H), 2,76-2,60 (m, 3 H), 1,41-1,22 (m, 11 H), 1,00 (m, 1 H), 0,87-0,85 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 314,1 (M+Na).
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Preparación 13C
{[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
35
[((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (8,0 g, 21,7 mmol), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 11B, se combinó con paladio al 10% sobre carbono activado (0,8 g) en alcohol etílico y se hidrogenó a 1 atm de H_{2} (g) durante 2,5 h a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite incoloro. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluido con EtOAc/hexanos (4:6)) dando el compuesto del título (5,8 g, 20,9 mmol, 96%) en forma de un aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,25 (m, 5 H), 3,52-3,48 (m, 1 H), 3,35-3,30 (m, 1 H), 3,23-3,19 (m, 1 H), 3,10-3,07 (m, 1 H), 1,45-1,37 (m, 11 H), 1,04-1,04 (m, 1 H), 0,87-0,84 (m, 1 H). CLEM m/z 300,1 (M+Na).
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Preparación 14A
{[(1S,2R)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
36
{[(1S,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]metil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (12,02 g, 41,2 mmol), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 13A, se disolvió en 200 ml de DCM con 6,2 ml de 2-metilpropan-2-ol y se trató con peryodinano de Dess-Martin (28,0 g, 66,0 mmol, 1,6 eq) en 200 ml de DCM a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con 1 l de éter dietílico y se trató con 400 ml de NaOH 1 N a temperatura ambiente durante 30 min. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite incoloro. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluido con EtOAc/hexanos (1:4)) dando el compuesto del título (10,7, 36,9 mmol, 89%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,77-9,65 (m, 1 H), 7,33-7,23 (m, 5 H), 3,75-3,63 (m, 2 H), 2,72-2,50 (m, 3 H), 2,26-2,19 (m, 1 H), 1,87-1,81 (m, 1 H), 1,65-1,61 (m, 1 H), 1,31-1,18 (m, 9 H). CLEM m/z 312,2 (M+Na).
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Preparación 14B
{[(1R,2R)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
37
{[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]metil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (3,8 g, 13,0 mmol), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 13B, se disolvió en 35 ml de DCM con 1,1 ml de 2-metilpropan-2-ol y se trató con peryodinano de Dess-Martin (8,8 g, 20,8 mmol, 1,6 eq) en 35 ml de DCM a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de éter dietílico y se trató con 50 ml de NaOH 1 N a temperatura ambiente durante 15 min. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite incoloro. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluido con EtOAc/hexanos (3:7)) dando el compuesto del título (3,2 g, 11,0 mmol, 84%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49-8,47 (m, 1 H), 7,29-7,24 (m, 5 H), 3,62-3,58 (m, 1 H), 3,33-3,22 (m, 1 H), 2,72-2,58 (m, 3 H), 1,84-1,81 (m, 1 H), 1,71-1,53 (m, 1 H), 1,34-1,25 (m, 10 H). EN-CLEM m/z 312,2 (M+Na).
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Preparación 14C
{[(1R,2R)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
38
{[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,8 g, 20,9 mmol), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 13C, se disolvió en 100 ml de DCM con 3,1 ml de 2-metilpropan-2-ol y se trató con peryodinano de Dess-Martin (14,1 g, 33,4 mmol, 1,6 eq) en 100 ml de DCM a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con 500 ml de éter dietílico y se trató con 200 ml de NaOH 1 N a temperatura ambiente durante 15 min. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite incoloro. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluido con EtOAc/hexanos (1:4)) dando el compuesto del título (4,2 g, 15,2 mmol, 73%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51-8,50 (m, 1 H), 7,34-7,24 (m, 5 H), 4,55 (m, 1 H). 3,44-3,39 (m, 1 H), 3,25-3,20 (m, 1 H), 2,13-2,08 (m, 1 H), 1,80-1,78 (m, 1 H), 1,64-1,61 (m, 1 H), 1,37 (s, 9 H). EN-CLEM m/z 298,1 (M+Na).
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Preparación 14D
{[(1R,2S)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
39
Partiendo de fenilacetonitrilo y (2R)-2-hidroxi-3-[(fenilmetil)oxi]propil-4-metilbencenosulfonato y usando los procedimientos de las Preparaciones 1, 2, 3A, 4A, 11A, 12A, 13A y 14A secuencialmente, el producto del título puede obtenerse con rendimientos comparables y caracterización analítica a los obtenidos en esas preparaciones.
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Preparación 14E
([(1S,2S)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
40
Partiendo de fenilacetonitrilo y (2R)-2-hidroxi-3-[(fenilmetil)oxi]propil-4-metilbencenosulfonato y usando los procedimientos de las Preparaciones 1, 2, 3B, 4B, 11B, 12B, 13B, y 14B secuencialmente, el producto del título puede obtenerse con rendimientos comparables y caracterización analítica a los obtenidos en esas preparaciones.
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Preparación 14F
{[(1S,2S)-2-formil-1-fenilciclopropil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo 
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41 
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Partiendo de fenilacetonitrilo y (2R)-2-hidroxi-3-[(fenilmetil)oxi]propil-4-metilbencenosulfonato y usando los procedimientos de las Preparaciones 1, 2, 3B, 4B, 11B, 13C, y 14C secuencialmente, el producto del título puede obtenerse con rendimientos comparables y caracterización analítica a los obtenidos en esas preparaciones.
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Preparación 15
Compuestos de estructura genérica 
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De manera combinatoria, los aldehídos preparados mediante los procedimientos de las Preparaciones 14A-F (0,35 mmol) en 3 ml de DCE se trataron con diversas aminas secundarias (0,35 mmol, 1 eq) y triacetoxiborohidruro sódico mp (500 mg, 1,04 mmol, 3 eq) a temperatura ambiente durante 20 h con agitación continua. Se filtró cada una de las mezclas de reacción. La resina restante se trató con 4 ml de DCM con agitación durante 1 h y los compuestos orgánicos se separaron por filtración. Los filtrados orgánicos se concentraron hasta sequedad y continuaron adelante sin purificación o caracterización.
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Preparación 16
Compuestos de estructura genérica 
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43 
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Los compuestos preparados por el procedimiento de la Preparación 15 se trataron con 1 ml de ácido trifluoroacético en 2 ml de DCM y 2 ml de DCE durante 5 h a temperatura ambiente con ligera agitación. Las mezclas de reacción se concentraron y se repartieron entre DCM (2 ml) y NaHCO_{3} saturado (2 ml) y las fases orgánicas se separaron por filtración a través de ensamblajes de tubo de frita hidrófoba. Los filtrados orgánicos se concentraron hasta sequedad y continuaron adelante sin purificación o caracterización.
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Preparación 17
Compuestos de fórmula general 
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Los compuestos preparados de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 16 se disolvieron en 3 ml de DCE y se dividieron adicionalmente de forma combinatoria de manera que cada reacción se realizó a una escala teórica de 0,12 mmol en 1 ml de DCE. Las placas de reacción se concentraron y los residuos se recogieron en 1 ml de DMF para su reacción. Se añadió diisopropilamina unida a polímero (0,48 mmol, 4 eq) a cada pocillo seguido de un ácido (0,13 mmol, 1,1 eq) en 0,5 ml de DMF y HATU (0,12 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de DMF. Las mezclas de reacción resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h y los subproductos HATU se retiraron por adición de carbonato unido a polímero (0,36 mmol, 3 eq) y agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Las placas de reacción se filtraron y los filtrados se concentraron hasta sequedad. Los productos brutos se disolvieron en 300 microlitros de DMSO y se llevaron a un volumen final de 500 microlitros usando metanol. Esta solución de 500 microlitros se inyectó mediante un automuestreador Waters 2767 en una columna de HPLC XTerra C18 de partículas de 5 micrómetros (19 mm X 150 mm). El flujo inicial de disolvente era de 20 ml/min con 30% de metanol y 70% de agua a un pH de 11 usando hidróxido de amonio como tampón. El volumen vacío era de 2 minutos, y un gradiente lineal hasta 100% de metanol en 10 minutos con un lavado de cinco minutos al 100% de metanol eluyó el compuesto en aproximadamente 10 minutos. Se usó un espectrómetro de masas Platform LC para controlar la separación del eluido para la masa deseada, y las fracciones purificadas se recogieron usando el software Micromass Fractionlynx. Se realizó HPLC quiral sobre muestras representativas para confirmar que se había conservado la integridad
homoquiral.
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Preparación 18
Compuestos de fórmula general 
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46 
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Los compuestos preparados de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 16 se disolvieron en 3 ml de DCE (1: 1) y se dividieron adicionalmente de forma combinatoria de manera que cada reacción se realizó a una escala teórica de 0,12 mmol en 1 ml de DCE. Se añadió diisopropilamina unida a polímero (0,48 mmol, 4 eq) a cada pocillo seguido de un cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo (0,12 mol, 1 eq) en 1 ml de DCE. Las mezclas de reacción resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h y el exceso de ácido o cloruro de sulfonilo se retiró por adición de trisamina unida a polímero (0,36 mmol, 3 eq) y agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Las placas de reacción se filtraron y los filtrados se concentraron hasta sequedad. Los productos brutos se disolvieron en 300 microlitros de DMSO y se llevaron a un volumen final de 500 microlitros usando metanol. Esta solución de 500 microlitros se inyectó mediante un automuestreador Waters 2767 en una columna de HPLC XTerra C18 de partículas de 5 micrómetros (19 mm X 150 mm). El flujo inicial de disolvente era de 20 ml/min con 30% de metanol y 70% de agua a un pH de 11 usando hidróxido de amonio como tampón. El volumen vacío era de 2 minutos, y un gradiente lineal hasta 100% de metanol en 10 minutos con un lavado de cinco minutos al 100% de metanol eluyó el compuesto en aproximadamente 10 minutos. Se usó un espectrómetro Micromass Platform LC para controlar la separación del eluido para la masa deseada, y las fracciones purificadas se recogieron usando el software Micromass Fractionlynx. Se realizó HPLC quiral sobre muestras representativas para confirmar que se había conservado la integridad
homoquiral.
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Lo siguiente demuestra el esquema general al que se ha hecho referencia anteriormente:
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Como entenderán los especialistas en la técnica, pueden prepararse de forma similar compuestos adicionales de la presente invención de acuerdo con los esquemas proporcionados en este documento.
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Esquema 3
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49 
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Preparación 19B
(1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropanocarbaldehído
50
A una solución de 300 ml de tolueno y (1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropanocarbonitrilo (12,0 g,45,57 mmol, 1 eq), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 3B, a 0ºC se le añadieron 59,3 ml de hidruro de diisobutilaluminio 1 M (59,3 mmol, 1,3 eq) en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h y después a temperatura ambiente durante 18 h antes de diluir con 500 ml de tolueno y 500 ml de agua. La mezcla se agitó durante 30 min y después se filtró a través de un lecho corto de celite. Los compuestos orgánicos se aislaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del título (7,8 g, 29,3 mmol, 64%) en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,39 (s, 1 H), 7,39-7,19 (m, 10 H), 4,33-4,23 (m, 2 H), 3,36-3,33 (m, 1 H), 3,03-2,98 (m, 1 H), 2,16-2,11 (m, 1 H), 1,77-1,73 (m, 1 H), 1,46-1,43 (m, 1 H).
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Preparación 20B
((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metanol
51
Se añadió borohidruro sódico (1,2 g, 32,2 mmol, 1 eq) en una porción a una mezcla de (1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropanocarbaldehído (7,8 g, 29,3 mmol, 1 eq), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 19B, en 100 ml de alcohol etílico a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron dando un aceite amarillo. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, se eluyó sucesivamente con hexanos y EtOAc/hexanos (1:4)) dando el producto del título (7,8 g, 29,06 mmol, 99%) en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,31-7,15 (m, 10 H), 4,61 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,30-4,17 (m, 2 H), 3,53-3,48 (m, 1 H), 3,35-3,31 (m, 1 H), 3,02-2,95 (m, 2 H), 1,40-1,33 (m, 1 H), 0,96-0,93 (m, 1 H), 0,72-0,69 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 291,2 (M+Na).
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Preparación 21B
[({[(1R,2R)-2-(clorometil)-2-fenilciclopropil]metil}oxi)metil]benceno
52
Una mezcla de trifenilfosfina unida a polímero (31,64 g, 67,08 mmol, 3 eq) y tetracloruro de carbono (6,5 ml, 67,08 mmol, 3 eq) en 300 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esto se añadió una solución de ((1R, 2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)metanol (6,0 g, 22,36 mmol, 1 eq), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 20B, en 50 ml de DCM y toda la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró entonces y la resina se lavó con DCM en exceso. Los compuestos orgánicos se concentraron dando el compuesto del título (6,4 g, 22,36 mmol, 100%) en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,38-7,17 (m, 10 H), 4,31-4,16 (m, 2 H), 4,10-4,07 (m, 1 H), 3,56-3,53 (m, 1 H), 3,08-3,04 (m, 1 H), 2,92-2,87 (m, 1 H), 1,63-1,56 (m, 1 H), 1,08-0,99 (m, 2 H).
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Preparación 22B
((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)acetonitrilo 
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53 
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Una mezcla de [({[(1R,2R)-2-(clorometil)-2-fenilciclopropil]metil}oxi)metil]benceno[(1R,2R)-2-(clorometil)-2-fenilciclopropil]metil fenilmetil dietil éter (6,4 g, 22,32 mmol, 1 eq), obtenida mediante el procedimiento de la Preparación 21B, cianuro potásico (2,18 g, 33,47 mmol, 1,5 eq) y carbonato potásico (6,17 g, 44,63 mmol, 2 eq) en 200 ml de DMF se calentó a 80ºC durante 18 h. La reacción se repartió entonces entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (3X) y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, se eluyó sucesivamente con hexanos y EtOAc/hexanos (1:4)) dando el producto del título (5,2 g, 18,13 mmol, 81%) en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,39-7,16 (m, 10 H), 4,30-4,15 (m, 2 H), 3,09-3,01 (m, 2 H), 2,88-2,84 (m, 1 H), 2,65-2,61 (m, 1 H), 1,51-1,44 (m, 1 H), 1,04-1,00 (m, 1 H), 0,94-0,92 (m, 1 H).
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Preparación 23B
[2-((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)etil]amina 
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54 
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A 18,13 ml de hidruro de litio y aluminio 1 M (18,13 mmol) en éter dietílico a 0ºC se le añadió ((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)acetonitrilo (5,2 g, 18,13 mmol), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 22B, disuelto en 20 ml de éter dietílico. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con 400 ml de éter dietílico y se inactivó con adición sucesiva de 0,6 ml de agua, 0,6 ml de NaOH al 15%, y 3,0 ml de agua. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y el filtrado se concentró dando el producto del título (5,1 g, 18,13 mmol 100%) en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,29-7,14 (m, 10 H), 4,29-4,16 (m, 2 H), 3,04-2,99 (m, 1 H), 2,91-2,86 (m, 1 H), 2,39-2,27 (m, 2 H), 1,88-1,83 (m, 1 H), 1,28-1,19 (m, 2 H), 0,84-0,81 (m, 1 H), 0,73-0,71 (m, 1 H).
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Preparación 24B
[2-((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
55
A una solución de [2-((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)etil]amina (5,1 g, 18,12 mmol, 1 eq), obtenida mediante el procedimiento de 23B, y trietilamina (2,78 ml, 19,03 mmol, 1,1 eq) en 75 ml de DCM refrigerado a 0ºC se le añadió dicarbonato de di(terc-butilo) (4,15 g, 19,03 mmol, 1,05 eq). La mezcla resultante se agitó 2 h a 0ºC seguido de 16 ha temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, se eluyó sucesivamente con hexanos y EtOAc/hexanos (1:4)) dando el producto del título (5,9 g, 15,46 mmol, 85%) en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,29-7,17 (m, 10 H), 6,60-6,58 (m, 1 H), 4,29-4,16 (m, 2 H), 3,01-2,97 (m, 1 H), 2,91-2,87 (m, 1 H), 2,83-2,77 (m, 1 H), 2,71-2,66 (m, 1 H), 1,91-1,85 (m, 1 H), 1,33-1,21 (m, 11 H), 0,83-0,80 (m, 1 H), 0,74-0,72 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 404,2 (M+Na).
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Preparación 26C
{2-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo 
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56 
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[2-((1R,2R)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,9 g, 15,46 mmol), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 24B se combinó con paladio al 10% sobre carbono activado (600 mg) en 100 ml de alcohol etílico y se hidrogenó a 1 atm de H_{2} (g) durante 3 h a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró dando el compuesto del título (4,1 g, 14,07 mmol, 91%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,27-7,12 (m, 5 H), 6,59-6,56 (m, 1 H), 4,31-4,29 (m, 1 H), 3,00-2,94 (m, 1 H), 2,87-2,66 (m, 3 H), 1,88-1,82 (m, 1 H), 1,32-1,25 (m, 10 H), 1,11-1,05 (m, 1 H), 0,76-0,73 (m, 1 H), 0,65-0,63 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 314,1 (M+Na).
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Preparación 27C
{2-[(1R,2R)-2-formil-1-fenilciclopropil]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo 
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57 
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{2-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-1-fenilciclopropil]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (4,1 g, 14,07 mmol), obtenido mediante el procedimiento de la Preparación 26C, se disolvió en 40 ml de DCM con 1,2 ml de 2-metilpropan-2-ol y se trató con peryodinano de Dess-Martin (9,55 g, 22,51 mmol, 1,6 eq) en 40 ml de DCM a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de éter dietílico y se trató con 50 ml de NaOH 1 N a temperatura ambiente durante 30 min. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite incoloro. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluido con EtOAc/hexanos (3:7)) dando el compuesto del título (3,5 g, 12,10 mmol, 86%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43-8,41 (m, 1 H), 7,31-7,20 (m, 5 H), 4,41 (m, 1 H), 3,04-2,95 (m, 2 H), 2,16-2,10 (m, 1 H), 1,99-1,94 (m, 1 H), 1,88-1,85 (m, 1 H), 1,54-1,46 (m, 1 H), 1,38 (s, 10 H). CLEM m/z 312,2 (M+Na).
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Preparación 27F
{2-[(1S,2S)-2-formil-1-fenilciclopropil]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo 
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58 
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Partiendo de (1S,2S)-1-fenil-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}ciclopropanocarbonitrilo, obtenido mediante el procedimiento de 3B, y usando los procedimientos de las Preparaciones 19B, 20B, 21B, 22B, 23B, 24B, 26C, y 27C secuencialmente, el producto del título puede obtenerse con rendimientos comparables y caracterización analítica a los obtenidos en esas preparaciones.
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Preparación 28
Compuestos de estructura genérica 
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59 
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De manera combinatoria, los aldehídos preparados por los procedimientos de las Preparaciones 27A-F (0,35 mmol) en 3 ml de DCE se trataron con diversas aminas secundarias (0,35 mmol, 1 eq) y triacetoxiborohidruro sódico mp (500 mg, 1,04 mmol, 3 eq) a temperatura ambiente durante 20 h con agitación continua. Se filtró cada una de las mezclas de reacción. La resina restante se trató con 4 ml de DCM con agitación durante 1 h y los compuestos orgánicos se separaron por filtración. Los filtrados orgánicos se concentraron hasta sequedad y continuaron adelante sin purificación o caracterización.
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Preparación 29
Compuestos de estructura genérica 
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60 
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Los compuestos preparados por el procedimiento de la Preparación 28 se trataron con 1 ml de ácido trifluoroacético en 2 ml de DCM y 2 ml de DCE durante 5 h a temperatura ambiente con ligera agitación. Las mezclas de reacción se concentraron y se repartieron entre DCM (2 ml) y NaHCO_{3} saturado (2 ml) y las fases orgánicas se separaron por filtración a través de ensamblajes de tubo de frita hidrófoba. Los filtrados orgánicos se concentraron hasta sequedad y continuaron adelante sin purificación o caracterización.
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Preparación 30
Compuestos de fórmula general 
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61 
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Los compuestos preparados de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 29 se disolvieron en 3 ml de DCE y se dividieron adicionalmente de forma combinatoria de manera que cada reacción se realizó a una escala teórica de 0,12 mmol en 1 ml de DCE. Las placas de reacción se concentraron y los residuos se recogieron en 1 ml de DMF para reacción. Se añadió diisopropilamina unida a polímero (0,48 mmol, 4 eq) a cada pocillo seguido de un ácido (0,13 mmol, 1,1 eq) en 0,5 ml de DMF y HATU (0,12 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de DMF. Las mezclas de reacción resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h y los subproductos HATU se retiraron por adición de carbonato unido a polímero (0,36 mmol, 3 eq) y agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Las placas de reacción se filtraron y los filtrados se concentraron hasta sequedad. Los productos brutos se disolvieron en 300 microlitros de DMSO y se llevaron a un volumen final de 500 microlitros usando metanol. Esta solución de 500 microlitros se inyectó mediante un automuestreador Waters 2767 en una columna de HPLC XTerra C18 de partículas de 5 micrómetros (19 mm X 150 mm). El flujo inicial de disolvente era de 20 ml/min con 30% de metanol y 70% de agua a un pH de 11 usando hidróxido de amonio como tampón. El volumen vacío era de 2 minutos, y un gradiente lineal hasta 100% de metanol en 10 minutos con un lavado de cinco minutos al 100% de metanol eluyó el compuesto en aproximadamente 10 minutos. Se usó un espectrómetro de masas Platform LC para controlar la separación del eluido para la masa deseada, y las fracciones purificadas se recogieron usando el software Micromass Fractionlynx. Se realizó HPLC quiral sobre muestras representativas para confirmar que se había conservado la integridad
homoquiral.
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Preparación 31
Compuestos de fórmula general 
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62 
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Los compuestos preparados de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 29 se disolvieron en 3 ml de DCE (1:1) y se dividieron adicionalmente de forma combinatoria de manera que cada reacción se realizó a una escala teórica de 0,12 mmol en 1 ml de DCE. Se añadió diisopropilamina unida a polímero (0,48 mmol, 4 eq) a cada pocillo seguido de un cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo (0,12 mol, 1 eq) en 1 ml de DCE. Las mezclas de reacción resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h y el exceso de ácido o cloruro de sulfonilo se retiró por adición de trisamina unida a polímero (0,36 mmol, 3 eq) y agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Las placas de reacción se filtraron y los filtrados se concentraron hasta sequedad. Los productos brutos se disolvieron en 300 microlitros de DMSO y se llevaron a un volumen final de 500 microlitros usando metanol. Esta solución de 500 microlitros se inyectó mediante un automuestreador Waters 2767 en una columna de HPLC XTerra C18 de partículas de 5 micrómetros (19 mm X 150 mm). El flujo inicial de disolvente era de 20 ml/min con 30% de metanol y 70% de agua a un pH de 11 usando hidróxido de amonio como tampón. El volumen vacío era de 2 minutos, y un gradiente lineal hasta 100% de metanol en 10 minutos con un lavado de cinco minutos al 100% de metanol eluyó el compuesto en aproximadamente 10 minutos. Se usó un espectrómetro Micromass Platform LC para controlar la separación del eluido para la masa deseada, y las fracciones purificadas se recogieron usando el software Micromass Fractionlynx. Se realizó HPLC quiral sobre muestras representativas para confirmar que se había conservado la integridad
homoquiral.
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Esquema 4
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63 
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Preparación 32
(4S)-2-(3-clorofenil)-4-hidroxi-6-[(fenilmetil)oxi]hexanonitrilo 
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64 
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(3-Clorofenil)acetonitrilo (8,62 ml, 72,9 mmol) en 100 ml de THF se enfrió a -78ºC. Se añadió butillitio (35,1 ml, 56,1 mmol, 1,6 M en THF) durante 20 minutos y se agitó durante 15 min más a -78ºC. (2R)-2-{2-[(fenil-metil)oxi]etil}oxirano (10,0 g, 56,1 mmol, Synthesis 1992, 7, 621-623) en 20 ml de THF se añadió durante 30 minutos y se agitó durante una hora más a -78ºC. Después de calentar a temperatura ambiente el disolvente se evaporó y el aceite rojo anaranjado se cromatografió sobre gel de sílice con EtOAc al 20-25% en Hexanos dando el compuesto del título (11,05 g, 58%). ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,8 (m, 3 H) 3,6 (m, 1 H) 3,7 (m, 2 H) 4,1 (m, 2 H) 4,5 (m, 2 H) 7,3 (m, 9 H).
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Preparación 33
(1S)-3-(3-clorofenil)-3-ciano-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}propil-4-metilbencenosulfonato
65
A una solución de (4S)-2-(3-clorofenil)-4-hidroxi-6-[(fenilmetil)oxi]hexanonitrilo (6,00 g, 18,2 mmol) en CHCl_{3} al 50% en piridina a 0ºC se le añadió DMAP (2,22 g) y cloruro de toluenosulfonilo (10,4 g, 54,5 mmol). Después de calentar a temperatura ambiente durante varias horas, la mezcla de reacción se almacenó en el congelador durante 2 días. Después de un tratamiento acuoso con HCl 1 N la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta obtener un aceite. La cromatografía sobre sílice con EtOAc al 25% en Hexanos dio el compuesto del título (5,68 g, 66%) en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,9 (m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,3 (m, 2 H) 2,4 (s, 3 H) 3,4 (m, 1 H) 3,5 (m, 1 H) 4,4 (m, 2 H) 7,1 (m, 1 H) 7,3 (m, 10 H) 7,8 (m, 2 H).
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Preparación 34
(1R,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}ciclopropanocarbonitrilo
66
3,2 ml de LHMDS 1 M en hexanos (3,2 mmol) se añadieron a 15 ml de DMF y se enfrió a -40ºC. A esto se le añadió una solución de (1S)-3-(3-clorofenil)-3-ciano-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}propil-4-metilbencenosulfonato (1,00 g, 2,12 mmol) en 5 ml de DMF durante 10 minutos y se agitó durante 40 minutos. Después de calentar a temperatura ambiente la reacción se agitó hasta que no quedaba material de partida comprobado por TLC. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua, se extrajo con 50 ml de EtOAc, la fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 25% en hexanos dando el compuesto del título (436 mg, rendimiento del 65%). ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,4 (dd, J = 7,5, 5,6 Hz, 1 H) 1,5 (m, 1 H) 1,7 (m, 1 H) 2,0 (m, 2 H) 3,6 (m, 2 H) 4,5 (d, J = 2,2 Hz, 2 H) 7,1 (m, 1 H) 7,2 (m, 3 H) 7,3 (m, 5 H).
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Preparación 35
[((1R,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}ciclopropil)metil]amina 
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67
Una solución de (1R,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}ciclopropanocarbonitrilo (1,26 g, 4,0 mmol) en éter dietílico a 0ºC se trató con 2 equivalentes de LAH (1 M en éter dietílico). Después de 1,5 horas a 0ºC, se añadió agua gota a gota hasta que no se observó más desprendimiento de gas. Las sales de aluminio se retiraron por filtración y se lavaron con éter dietílico. La evaporación del éter dietílico dio el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 0,5 (dd, J = 5,9, 4,8 Hz, 1 H) 1,0 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1 H) 1,2 (m, 1 H) 1,4 (s, 2 H) 1,8 (m, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,6 (m, 2 H) 4,6 (s, 2 H) 7,2 (m, 3 H) 7,3 (m, 2 H) 7,4 (m, 4 H).
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Preparación 36
[((1R,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}ciclopropil)metil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo 
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68 
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Una solución de [((1R,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}ciclopropil)metil]amina (1,67 g, 5,29 mmol) y trietilamina (0,74 ml, 5,29 mmol) en DCM se enfrió a 0ºC. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,15 g, 5,29 mmol) en forma de sólido y se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó dando 2,27 g de un aceite que se redisolvió en THF y yodometano (2,27 g, 15,98 mmol) y se enfrió a 0ºC. Se añadió NaHMDS (8,0 ml, 1 M en THF) durante 20 minutos a la solución en agitación. Después de calentar a temperatura ambiente la reacción se vertió en agua y éter dietílico. El éter dietílico se aisló, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó dando el compuesto del título (2,08 g, rendimiento del 91%). ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 0,7 (m, 1 H) 1,2 (m, 9 H) 1,3 (m, 3 H) 1,7 (m, 1 H) 1,9 (m, 1 H) 2,6 (s, 1 H) 2,8 (s, 2 H) 3,6 (m, 2 H) 3,9 (d, J = 14,8 Hz, 1 H) 4,6 (s, 2 H) 7,2 (m, 3 H) 7,3 (m, 2 H) 7,3 (m, 4 H).
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Preparación 37A
{[(1R,2R)1-(3-clorofenil)-2-(2-oxoetil)ciclopropil]metil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo 
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69 
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Una solución de [((1R,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}ciclopropil)metil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (2,08 g, 4,83 mmol) en 50 ml de EtOAc se agitó durante una noche a 1 atmósfera de H_{2} con 360 mg de Pd al 10% sobre carbono. La suspensión se filtró a través de celite y se evaporó dando 1,84 g de un aceite. El aceite se disolvió en DCM y se añadió a una solución de peryodinano de Dess-Martin (3,67 g, 8,66 mmol) y 2-metil-2-propanol (828 ml, 8,66 mmol) en DCM. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se mezcló con 100 ml de NaOH 1 N y 5,0 g de Na_{2}SO_{4} durante 20 minutos. Se añadieron 100 ml de éter dietílico y la fase orgánica se lavó con NaOH 1 N, agua y se secó sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente dio el compuesto del título en forma de un aceite bruto que se usó sin purificación adicional. EN-CLEM m/z 360 (M+Na).
\newpage
Preparación 37B
{[(1R,2S)-1-(3-clorofenil)-2-(2-oxoetil)ciclopropil]metil}metilcarbamato de terc-butilo 
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70 
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Partiendo de (3-clorofenil)acetonitrilo y (2S)-2-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}oxirano y usando los procedimientos de las Preparaciones 32, 33, 34, 35, 36, y 37A secuencialmente, el producto del título puede obtenerse con rendimientos comparables y caracterización analítica a los obtenidos en esas preparaciones.
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Preparación 38
Compuestos de estructura genérica 
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71 
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De manera combinatoria, los aldehídos preparados por el procedimiento de las Preparaciones 37A-B (0,35 mmol) en 3 ml de DCE se trataron con diversas aminas secundarias (0,35 mmol, 1 eq) y triacetoxiborohidruro sódico mp (500 mg, 1,04 mmol, 3 eq) a temperatura ambiente durante 20 h con agitación continua. Se filtró cada una de las mezclas de reacción. La resina restante se trató con 4 ml de DCM con agitación durante 1 h y los compuestos orgánicos se separaron por filtración. Los filtrados orgánicos se concentraron hasta sequedad y continuaron adelante sin purificación o caracterización.
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Preparación 39
Compuestos de estructura genérica 
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72 
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Los compuestos preparados por el procedimiento de la Preparación 38 se trataron con 1 ml de ácido trifluoroacético en 2 ml de DCM y 2 ml de DCE durante 5 h a temperatura ambiente con ligera agitación. Las mezclas de reacción se concentraron y se repartieron entre DCM (2 ml) y NaHCO_{3} saturado (2 ml) y las fases orgánicas se separaron por filtración a través de ensamblajes de tubo de frita hidrófoba. Los filtrados orgánicos se concentraron hasta sequedad y continuaron adelante sin purificación o caracterización.
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Preparación 40
Compuestos de fórmula general 
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73 
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Los compuestos preparados de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 39 se disolvieron en 3 ml de DCE y se dividieron adicionalmente de forma combinatoria de manera que cada reacción se realizó a una escala teórica de 0,12 mmol en 1 ml de DCE. Las placas de reacción se concentraron y los residuos se recogieron en 1 ml de DMF para reacción. Se añadió diisopropilamina unida a polímero (0,48 mmol, 4 eq) a cada pocillo seguido de un ácido (0,13 mmol, 1,1 eq) en 0,5 ml de DMF y HATU (0,12 mmol, 1 eq) en 0,5 ml de DMF. Las mezclas de reacción resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h y los subproductos HATU se retiraron por adición de carbonato unido a polímero (0,36 mmol, 3 eq) y agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Las placas de reacción se filtraron y los filtrados se concentraron hasta sequedad. Los productos brutos se disolvieron en 300 microlitros de DMSO y se llevaron a un volumen final de 500 microlitros usando metanol. Esta solución de 500 microlitros se inyectó mediante un automuestreador Waters 2767 en una columna de HPLC XTerra C18 de partículas de 5 micrómetros (19 mm X 150 mm). El flujo inicial de disolvente era de 20 ml/min con 30% de metanol y 70% de agua a un pH de 11 usando hidróxido de amonio como tampón. El volumen vacío era de 2 minutos, y un gradiente lineal hasta 100% de metanol en 10 minutos con un lavado de cinco minutos al 100% de metanol eluyó el compuesto en aproximadamente 10 minutos. Se usó un espectrómetro de masas Platform LC para controlar la separación del eluido para la masa deseada, y las fracciones purificadas se recogieron usando el software Micromass Fractionlynx. Se realizó HPLC quiral sobre muestras representativas para confirmar que se había conservado la integridad homoquiral.
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Preparación 41
Compuestos de fórmula general 
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74 
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Los compuestos preparados de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 39 se disolvieron en 3 ml de DCE (1:1) y se dividieron adicionalmente de forma combinatoria de manera que cada reacción se realizó a una escala teórica de 0,12 mmol en 1 ml de DCE. Se añadió diisopropilamina unida a polímero (0,48 mmol, 4 eq) a cada pocillo seguido de un cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo (0,12 mol, 1 eq) en 1 ml de DCE. Las mezclas de reacción resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h y el exceso de ácido o cloruro de sulfonilo se retiró por adición de trisamina unida a polímero (0,36 mmol, 3 eq) y agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Las placas de reacción se filtraron y los filtrados se concentraron hasta sequedad. Los productos brutos se disolvieron en 300 microlitros de DMSO y se llevaron a un volumen final de 500 microlitros usando metanol. Esta solución de 500 microlitros se inyectó mediante un automuestreador Waters 2767 en una columna de HPLC XTerra C18 de partículas de 5 micrómetros (19 mm X 150 mm). El flujo inicial de disolvente era de 20 ml/min con 30% de metanol y 70% de agua a un pH de 11 usando hidróxido de amonio como tampón. El volumen vacío era de 2 minutos, y un gradiente lineal hasta 100% de metanol en 10 minutos con un lavado de cinco minutos al 100% de metanol eluyó el compuesto en aproximadamente 10 minutos. Se usó un espectrómetro Micromass Platform LC para controlar la separación del eluido para la masa deseada, y las fracciones purificadas se recogieron usando el software Micromass Fractionlynx. Se realizó HPLC quiral sobre muestras representativas para confirmar que se había conservado la integridad
homoquiral.
El siguiente ejemplo demuestra el esquema general al que se ha hecho referencia anteriormente:
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Ejemplo 12
N-[((1S,2S)-1-(3-clorofenil)-2-{2-[1-(3-metilfenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il]etil]ciclo-propil)metil]-N-metilciclopentanocarboxamida 
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75 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos de la Preparación 41. EN-CLEM m/z 661,36 (M+H).
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Esquema 5
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76 
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Preparación 42
(1S,2R)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenilciclopropanocarboxilato de etilo
77
(1S,2R)-2-(bromometil)-1-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (538 mg, 1,90 mmol, 1 eq., J. Med. Chem. 1987, 30(2), 318-325) se combinó con 1-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-metil-1H-benzimidazol (700 mg, 1,90 mmol, 1 eq., WO 00/38680), carbonato potásico (790 mg, 5,70 mmol, 3 eq.) y una cantidad catalítica de yoduro potásico en 10 ml de DMF y se agitó 16 h a 85ºC. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua (pH = 9) y la fase orgánica se aisló. La fase orgánica se combinó con agua fresca y el pH se ajustó a 2 con HCl 1 N. La fase acuosa se aisló, el pH se ajustó a 11 con NaOH 1 N, y se extrajo con DCM. La fase orgánica se aisló, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando el compuesto del título (574 mg, 1,29 mmol, 68%) en forma de una espuma de color pardo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6, 85ºC) \delta ppm 1,2 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,4 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1 H) 1,6 (dd, J = 7,1, 4,5 Hz, 1 H) 1,8 (m, 3 H) 1,9 (m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,4 (m, 2 H) 2,5 (s, 3 H) 2,7 (m, 1 H) 3,4 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 4,1 (c, J = 7,1 Hz, 2 H) 4,8 (m, 1 H) 7,1 (m, 2 H) 7,2 (m, 1 H) 7,3 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) 7,4 (m, 2 H) 7,4 (m, 1 H) 7,5 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 444,24 (M+H).
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Preparación 43
Ácido (1S,2R)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenil-ciclopropanocarboxílico
78
(1S,2R)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (574 mg, 1,29 mmol, 1 eq.) se disolvió en 1,9 ml de alcohol etílico y se trató con 1,9 ml de LiOH 1 N (1,9 mmol, 1,5 eq.) 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se lavó tres veces con tolueno y se bombeó a alto vacío hasta sequedad. El producto bruto se trituró con DCM que se retiró por decantación dejando el compuesto del título (526 mg, 1,27 mmol, 99%) en forma de un sólido blanco residuo. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6, 85ºC) \delta ppm 1,3 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1 H) 1,5 (dd, J = 7,0, 4,4 Hz, 1 H) 1,7 (m, 3 H) 1,9 (m, 2 H) 2,2 (m, 2 H) 2,5 (m, 2 H) 2,5 (s. 3 H) 2,7 (dd, J = 12,8, 5,4 Hz, 1 H) 3,4 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 4,9 (m, 1 H) 7,1 (m, 2 H) 7,2 (m, 1 H) 7,3 (m, 2 H) 7,4 (m, 2 H) 7,4 (m, 1 H) 7,5 (m, 1 H). EN-CLEM m/z 416,19
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 44
((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenil-ciclopropil)amina
79
Ácido (1S,2R)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenilciclo-propanocarboxílico (174 mg, 0,42 mmol, 1 eq.) se trató con 10 ml de cloruro de tionilo durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se lavó dos veces con tolueno y se bombeó hasta secarlo dando el cloruro de ácido en forma de una espuma amarilla. El cloruro de ácido obtenido de esta manera se suspendió en 5 ml de acetona y se trató con azida sódica (73 mg, 1,12 mmol, 2,7 eq.) se disolvió en 2 ml de agua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó 1 h a temperatura ambiente y después se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con tolueno. La fase de tolueno se aisló, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y el filtrado se calentó a 90ºC durante 2 h. Después de la refrigeración, se añadió agua a la mezcla de reacción y el pH se ajustó a 2 con HCl 1 N. La fase acuosa se aisló, el pH se ajustó a 10 con NaOH 1 N, se extrajo dos veces EtOAc, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del título (61 mg, 0,16 mmol, 38%) as a amarillo film. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6, 85ºC) \delta ppm 0,7 (m, 1 H) 1,2 (m, 2 H) 1,7 (m, J = 7,6 Hz, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,2 (m, 2 H) 2,4 (m, J = 8,6 Hz, 2 H) 2,5 (m, 3 H) 2,6 (m, 2 H) 3,5 (m, 1 H) 3,6 (m, 1 H) 4,7 (m, 1 H) 7,1 (m, 3 H) 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) 7,4 (m, 2 H) 7,4 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) 7,5 (d, J = 8,3 Hz, 1 H). EN-CLEM m/z 387,28 (M+H).
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Preparación 46, Ejemplo 13
N-((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenilciclopropil)bencenosulfonamida
80
((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenilciclo-propil)amina (40 mg, 0,103 mmol, 1 eq.) se disolvió en 2 ml de DCM/DCE (1:1) y se trató con cloruro de bencenosulfonilo (40 \mul, 0,310 mmol, 3 eq.) en presencia de PS-DIEA (40 mg, 0,155 mmol, 1,5 eq) a temperatura ambiente durante 3 h. La resina se retiró por filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC en una columna C-18 eluyendo con 0\rightarrow100% de CH_{3}CN en agua tamponada con TEA al 0,1%. La fracción apropiada se aisló y se concentró dando el compuesto del título (20 mg, 0,038 mmol, 37%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6, 85ºC) \delta ppm 1,2 (m, 2 H) 1,5 (m, 1 H) 1,7 (m, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,0 (m, 2 H) 2,2 (dd, J = 12,9,6,5 Hz, 1 H) 2,4 (m, 2 H) 2,5 (s, 3 H) 2,6 (dd, J = 12,5, 5,0 Hz, 1 H) 3,4 (m, 1 H) 3,5 (m, 1 H) 4,7 (m, 1 H) 7,1 (m, 5 H) 7,2 (m, 2 H) 7,4 (m, 3 H) 7,5 (m, 2 H) 7,6 (m, 2 H) 8,4 (s, 1 H). EN-CLEM m/z 527,27 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 14
N-((1R,2R)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenilciclopropil)bencenosulfonamida
81
Partiendo de (1R,2S)-2-(bromometil)-1-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (J. Med. Chem. 1987, 30(2), 318-325) y usando los procedimientos de las Preparaciones 42, 43, 44 y 46 secuencialmente, el producto del título puede obtenerse con rendimientos comparables y caracterización analítica a los obtenidos en esas preparaciones.
Lista de abreviaturas
LAH = hidruro de litio y aluminio
DCE = dicloroetano
TFA = ácido trifluoroacético
LDA = diisopropilamiduro de litio
TEA = trietilamina
THF = tetrahidrofurano
DCM = diclorometano
TLC = cromatografía en capa fina
LHMDS = bis(trimetilsilil)amiduro de litio
NaHMDS = bis(trimetilsilil)amiduro sódico
PS-DIEA = diisopropiletilamina soportada en poliestireno
PS-Trisamina = trisamina soportada en poliestireno
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DMF = N,N-Dimetilformamida
DMSO = Dimetil sulfóxido
DIEA = N,N-Diisopropiletilamina
THF = Tetrahidrofurano
NaBH(OAc)_{3} = triacetoxiborohidruro sódico
EtOAc = acetato de etilo
DMAP = dimetilaminopiridino
h = horas
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
SiO_{2} = gel de sílice
Como entenderán los especialistas en la técnica, los compuestos adicionales de la presente invención pueden prepararse de forma similar de acuerdo con los esquemas proporcionados en este documento.
Datos biológicos
Se aplican las siguientes definiciones:
82
Unión de Quimioquina-CC al Receptor 5 por Ensayo de Proximidad de Centelleo (CCR5 SPA) Ensayo de Proximidad de Centelleo para el Receptor de Quimioquina-CC Humano, CCR-5.
Este protocolo describe una exploración de alta producción usando unión SPA para identificar compuestos que inhiben la unión de ^{125}I-MIP1\alpha al receptor de quimioquina CCR5 humano.
CCR5 es un receptor acoplado a proteína G que se une a los ligandos de quimioquina naturales, MIP1\alpha, MIP1\beta y RANTES. CCR5 actúa como co-receptor con CD4 para la entrada de VIH-1 en células T y monocitos humanos. Las quimioquinas desempeñan también un papel en procedimientos inflamatorios agudos y crónicos. Las quimioquinas son proteínas solubles producidas y liberadas por una amplia variedad de tipos celulares durante la fase inicial de una respuesta del huésped a una sustancia extraña que entra en el cuerpo.
Los receptores de CCR5 humano se expresaron en células de ovario de hámster chino (CHO), Nº de registro 12025. Las células se cultivaron en suspensión y se preparó un sedimento de 50 a 80 ml de células CCR5. Preparación de membrana: 1) Pesar el sedimento; 2) Preparar un tampón HEPES 50 mM enfriado con hielo, que contiene 0,0025 mg/ml de Pefabloc, 0,0001 mg/ml de pepstatina A, 0,0001 mg/ml de leupeptina, 0,0001 mg/ml de aprotinina (cóctel inhibidor de proteasa), pH 7,4; 3) Homogeneizar el sedimento en 5 volúmenes de tampón HEPES, 4) Homogeneizar de nuevo con un homogeneizador de vidrio de 10 a 20 golpecitos; 5) Centrifugar el homogenado a 18.000 rpm en un rotor F28/36 usando una centrífuga Sorvall RC26 PIUS refrigerada durante 30 minutos; 6) Desechar el sobrenadante y resuspender el sedimento en 3 volúmenes de tampón HEPES; 7) Homogeneizar y centrifugar de nuevo usando las etapas 4-6, 2 veces más; 8) Volver a pesar el sedimento y homogeneizar en 3X peso-a-volumen de tampón HEPES; 9) Tomar una alícuota de 0,5 a 1,5 ml de la preparación de membrana en pequeños viales y almacenar a -80ºC; 10) Determinar la concentración de proteína de la preparación de membrana usando el procedimiento Bio-Rad o BCA; 11) Es necesario caracterizar el homogenado de membrana para las condiciones de ensayo a.) Concentración de proteína; b.) Proporción óptima de proteína a perla en SPA; y c.) Curva de saturación para determinar Kd y Bmax en SPA.
La curva de saturación del experimento de unión se realiza añadiendo cantidades diversas de [^{125}I]MIP1\alpha (0-8,5 nM) a membranas y perlas en concentraciones elegidas entre la proporción óptima proteína/perla. Los datos se analizan usando un programa de ajuste de curva no lineal. La K_{d} y Bmax se derivan de la curva.
Se disuelven 50 mg/ml de bacitracina en agua desionizada, se llevó a ebullición durante 5 minutos (para destruir la actividad proteasa) y se refrigeró. Se prepararon alícuotas de 1 ml y se almacenaron a -80ºC.
El cóctel inhibidor de proteasa se prepara disolviendo 25 mg/ml de pefabloc, 1 mg/ml de leupeptina, 1 mg/ml de aprotinina y 1 mg/ml de pepstatina A en DMSO al 100%.El cóctel puede dividirse en alícuotas y almacenarse congelado a -20ºC hasta que se necesite.
Sigmacote: cualquier frasco de reactivo o depósito que haya entrado en contacto con el radioligando se trata con Sigmacote para reducir la adherencia. Enjuagar los recipientes con Sigmacote sin diluir; enjuagar con agua desionizada varias veces, y permitir el secado al aire antes de usarlo.
Ensayo de Inactivación de Color - kit de inactivación de color [^{125}I]SPA PVT, Nº Cat. RPAQ 4030, Amersham Ltd. Se genera una curva de inactivación de color para cada Packard TopCount y se almacena en cada protocolo de recuento específico para el ensayo. Esto se realiza para evitar que los compuestos coloreados inactiven los recuentos de centelleo.
Preparación de Compuestos
Los compuestos para la determinación de una sola concentración (una vez) se suministran en placas Packard Optiplate de 96 pocillos que contienen 1 ml de compuesto en DMSO al 100% en columnas A1-H10 (80 compuestos/placa). La columna A11 a H11 se usa para unión total (Bo) (vehículo - 5 \mul de la concentración de DMSO apropiada) y la columna A12 a D12 se usa para determinación de unión no específica. No se requiere otra preparación adicional.
Los compuestos para las curvas de concentración-respuesta (10 puntos) se suministran en placas Packard Optiplate de 96 pocillos que contienen 1 ml de compuesto en DMSO al 100% en columnas A1-H10. Se desea una curva concentración-respuesta de 10 puntos para cada compuesto con una alta concentración de partida de 30 mM (en el ensayo final). La columna A11 a H11 se usa para unión total (Bo) (vehículo - 5 \mul de la concentración de DMSO apropiada) y la columna A12 a D12 se usar para la determinación de la unión no específica. No se requiere otra preparación adicional.
Materiales
HEPES 1 M, pH 7,4, Gibco, Nº Cat. 15360-080
Bacitracina, Sigma, Nº Cat. B-0125
Albúmina de Suero Bovina, Sigma, Nº Cat. A-7888
MgCl_{2}, J.T. Baker 2444-01
CaCl_{2}, Sigma, Nº Cat. C5080
MIP1\alpha, Peprotech, Nº Cat. 300-08
Sigmacote, Sigma, Nº Cat. SL2
Perlas de Proximidad de Centelleo, Aglutinina de Germen de Trigo, Amersham, Nº Cat. RPNQ 0001
[^{125}I]MIP1\alpha, NEN (Nº NEX298)
Placas Packard Optiplate de fondo plano de 96 pocillos, Nº Cat. 6005190
Placas Falcon de fondo redondo de 96 pocillos, Nº Cat. 3077
TOPSEAL-S, Packard, Nº Cat. 6005161
Dimetil Sulfóxido, EM Science, Nº Cat. MX1458-6
Puntas de pipeta siliconadas, Accutip, volumen 200-1300 \mul, Nº Cat. P5048-85
Puntas de pipeta siliconadas, Bio Plas, Inc., volumen 1-200 \mul, Nº Cat. 60828-908
Depósito para Reactivo, Elkay, Nº Cat. 175-RBAS-000
Preparación de Tampón de Ensayo
Tampón HEPES 50 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM (esto puede hacerse con anticipación como una reserva 100X), BSA al 1%, 0,5 mg/ml de bacitracina, cóctel inhibidor de proteasa (véase la preparación anterior) 100 \mul/100 ml, se añade DMSO para igualar una concentración final del 2% por pocillo (incluye % de DMSO en el compuesto) si fuera necesario.
Detalles Experimentales Preparación de [^{125}I]MIP1\alpha
Preparar diluciones de radioligando en recipientes tratados con Sigmacote. Reconstituir cada vial de 50 \muCi con 0,5 ml de agua desionizada y almacenar a 4ºC. Actividad Específica = 2.000 Ci/mmol Añadir \sim60,000 cpm (0,17 nM) a cada pocillo de ensayo en 50 \mul.
Bo
Preparar una solución de DMSO al 20% y añadir 5 uls de esta a cada pocillo en las columnas A11-H11. Esto da una concentración final de DMSO al 2% para el pocillo cuando se añadió al 1% en el tampón de ensayo.
NSB
Preparar una dilución de reserva de MIP1\alpha a 100 \muM usando agua desionizada; dividir en alícuotas y congelar. Diluir la solución de reserva de MIP-1\alpha a una concentración de 2 \muM en la misma solución de DMSO al 20% usada anteriormente y añadir 5 \mul a los pocillos de la columna A12 a D12 dando una concentración final de ensayo de 100 nM. Preparar esto en un recipiente tratado con Sigmacote.
Preparación de membrana y Perlas SPA
La concentración final de ensayo para la membrana es de 15 mg por pocillo. Las perlas SPA se prepararon añadiendo 5 ml de tampón de ensayo a un vial de 500 mg. La concentración final de perlas SPA en el ensayo es 0,25 mg/pocillo. Las membranas y las perlas se premezclan como una mezcla 1:1 (membrana:perla) y la mezcla se mantiene a 4ºC con agitación constante. Se añaden 50 ml de la mezcla a cada pocillo de ensayo. Después de que todos los reactivos se han añadido a las placas (volumen total de ensayo 100 ml), las placas se agitan durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de 4 horas, las placas se ponen en el TopCount para un recuento de las placas en el TopCount durante 30 s por pocillo usando un programa apropiado (es decir, uno con una curva inactivada establecida para las condiciones del ensayo.
Reducción de datos
La reducción de datos se realiza usando los programas Microsoft Excel Addins Robofit o Robosage.
Para ensayos a una sola concentración (una vez), el resultado de cada pocillo de ensayo se expresa como % de inhibición usando la siguiente fórmula: 100*(1-(U1-C2)/(C1-C2)). Donde U1 es la muestra desconocida en cpm observadas en un pocillo particular, C1 es la media de cpm de la columna 12 observada en ausencia de inhibidor añadido, y C2 es la media de cpm de la columna 11 observada en presencia de 1 mM de MIP1\alpha.
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Para ensayos de concentración-respuesta, el resultado de cada pocillo de ensayo se expresa como %B/Bo (% de unión específica total) usando la siguiente fórmula: 100*(U1-C2)/C1-C2). Se generaron curvas representando el %B/Bo frente a la concentración y la CI_{50} se deriva usando la ecuación
y = Vmax*(1-(x^n/(k^n+x^n))).
Controles y Patrones
Cada placa contiene 12 pocillos de unión total (columnas A11-H11). Las cpm/pocillo se promedian y se usan en reducción de datos como valor C1. Cada placa contiene también 4 pocillos de unión no específica (pocillos A12-D12). Los recuentos de estos pocillos se promedian y se usan en reducción de datos como valor C2.
Se incluye una placa de patrones en cada experimento. Esta placa contiene una curva de concentración-respuesta de 14 puntos (por triplicado) para el compuesto patrón MIP1\alpha a una concentración inicial de 1 \muM. El pK_{i} promedio histórico obtenido con MIP1\alpha es 7,6.
El campo de respuesta biológica pertinente para una sola concentración (una vez) es el % de inhibición. Los valores de inhibición de >40 o >50% se consideraron respuestas positivas.
Ensayo HOS (denominado también ensayo HOS-LTR-Luciferasa) Materiales
DMEM (GibcoBRL Nº 10564-011)
Tripsina-EDTA (GibcoBRL Nº 25300-054)
Suero Bovino Fetal inactivado por Calor (FBS) (Hyclone Nº SH30070.03)
placas tratadas con cultivo tisular de 96 pocillos, paredes negras y fondo transparente (Costar Nº 3904)
placas tratadas con cultivo tisular de 96 pocillos, paredes transparentes y fondo transparente (Costar Nº 3598)
Solución Salina Tamponada con Fosfato (PBS) (GibcoBRL Nº 14190-144)
Dimetil Sulfóxido (DMSO) (Sigma Nº D2650)
Ensayo informador de luciferasa Luclite (Packard Nº 6016911)
HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferasa (Registro Bioresource Nº 21164): línea celular de osteosarcoma humano modificada para sobreexpresar CD4 humano y CCR5 humano (Depósito SIDA Nº cat 3318) transfectado de forma estable con informador de VIH-1-LTR-Luciferasa.
Preparación Avanzada
Cultivar y Mantener la línea celular HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferasa:
Las células se propagaron en DMEM que contenía FBS al 2%. Las células se dividieron por tripsinización convencional cuando se alcanzó una confluencia del 80% (apenas cada 2 a 3 días).
Titulación de reservas de virus
Se valoraron reservas de virus VIH-1 en el sistema de ensayo para obtener una estimación del número de partículas infecciosas por unidad de volumen (descrito como RLU/ml). Las reservas de virus se diluyeron en DMEM que contenía FBS al 2% y se ensayaron como se describe en la sección de "procedimiento" a continuación.
Procedimiento
Placas de cultivo tisular de 96 pocillos de paredes negras se sembraron con HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferasa a de 0,6 a 1,2 x 10^{3} células por pocillo en 50 \mul de DMEM que contenía FBS al 2% y se pusieron en una incubadora humidificada a 37ºC y CO_{2} al 5% durante una noche. Al día siguiente, los compuesto de ensayos se valoraron 4 veces a 2X la concentración final en DMEM + FBS al 2% + DMSO al 0,2%. 50 ml del compuesto valorado se transfirieron a las células HOS y las placas se pusieron en una incubadora humidificada a 37ºC y CO_{2} al 5% durante 1 h. Se transfirieron 60 \mul más de compuesto valorado 2X a una placa de cultivo tisular de 96 pocillos de paredes transparentes y 60 \mul de VIH (diluido a la m.o.i. apropiada) se añadieron a cada pocillo y se mezclaron vigorosamente. Se transfirieron 100 \mul de la mezcla VIH/compuesto a las placas de paredes negras que contenían 100 \mul de células/compuesto. Las placas se pusieron en una incubadora humidificada a 37ºC y CO_{2} al 5% durante 72 h. Después de las 72 horas de incubación, se retiraron 150 \mul de sobrenadante y se añadieron 50 \mul de LUCLITE reconstituido (kit reactivo) a cada pocillo. Cada placa se selló y se leyó en un luminómetro Topcount (Packard) a 1 s/pocillo.
Reducción de datos
Las Unidades Luminosas Relativas (RLU) se expresaron como % del control
(RLU en fármaco [ ]/RLU no fármaco)*100 = % de Control
Los valores de CI_{50} se determinaron por uno cualquiera de los siguientes cuatro modelos de regresión no lineal:
83
Donde: K es CI_{50}, Y2 es la línea basal, y N es el coeficiente de Hill
Cada uno de los compuestos de la presente invención proporciona un valor de pCI_{50} de al menos 5 cuando se ensaya en cada uno de los ensayos descritos anteriormente.
Los compuestos de ensayo se emplean en forma libre o de sal.
Toda la investigación cumplía los principios de cuidado de los animales de laboratorio (publicación NIH Nº 85-23, revisada en 1985) y la política de la industria farmacéutica sobre el uso de animales.
Aunque se han ilustrado y descrito en detalle realizaciones específicas de la presente invención, la invención no se limita a las mismas. La descripción detallada anterior de las realizaciones preferidas se proporciona a modo de ejemplo únicamente, y no debe considerarse que constituye una limitación de la invención. Las modificaciones resultarán obvias para los especialistas en la técnica, y se pretende incluir a todas las modificaciones que no se alejen del espíritu de la invención dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (13)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
N-[((1S,2R)-2-{[4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metil}-1-fenilciclopropil)metil]-N-metil-bencenosulfonamida;
etil{1-[((1S,2S)-2-{[metil(fenilsulfonil)amino]metil}-2-fenilciclopropil)metil]piperidin-4-il}carbamato de bencilo;
N-[((1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{[(3-exo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropil)metil]-N-metilbencenosulfonamida;
N-{[(1S,2R)-2-{[4-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metil}-1-(3-clorofenil)ciclopropil]metil}-N-metilbencenosulfonamida;
N-[((1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropil)metil]-N-metilbencenosulfonamida;
N-[((1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropil)metil]-N-metil-2-furanocarboxamida;
N-({(1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-[(4-{[(1-naftalenilsulfonil)amino]metil}-1-piperidinil)metil]ciclopropil}metil)-N-metil-2-furanocarboxamida;
N-[((1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-{[(1R,5S)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropil)metil]-N-metilciclopentanocarboxamida;
N-metil-N-[((1S,2R)-1-fenil-2-{[4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidinil]metil}ciclopropil)metil]bencenosulfonamida;
N-[((1S,2S)-1-(3-clorofenil)-2-{2-[1-(3-metilfenil)-4-oxo-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il]etil}ciclopropil)metil]-N-metilciclopentanocarboxamida;
N-((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}-1-fenilciclopropil)bencenosulfonamida; y
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en terapia médica.
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección vírica.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que la infección vírica es una infección por VIH.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la bacteria es Yersinia pestis.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes autoinmune, rechazo de implante crónico, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad glomerular, nefritis sérica nefrotóxica, enfermedad del riñón, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis autoinmune, trombosis arterial, rinitis alérgica, arteriosclerosis, síndrome de Sjogren (dermatomiositis), lupus sistémico eritematoso, rechazo de injertos, cánceres con infiltración de leucocitos de la piel o de órganos, trastornos infecciosos incluyendo peste bubónica y neumonía, infección por el virus del papiloma humano, cáncer de próstata, cicatrización de heridas, esclerosis lateral amiotrófica y trastornos con mediación inmune.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en forma de un comprimido o cápsula.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en forma de un líquido.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento con otro agente terapéutico para el tratamiento de una infección vírica en un mamífero.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el otro agente terapéutico se selecciona entre el grupo constituido por (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514, lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis (hidroximetil)-2-oxetanosil]adenina (oxetanocina-G), nucleósidos acíclicos, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, fosfonatos de nucleósido acíclico, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), ácido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metil]fosfinilideno]bis(oximetileno)-2,2-dimetilpropanoico (bis-POM PMEA, dipivoxilo de adefovir), ácido [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (tenofovir), bis-(isopropoxicarboniloximetil)éster del ácido (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PMPA), inhibidores de ribonucléotido reductasa, 2-acetilpiridino 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil) tiocarbonohidrazona, hidroxiurea, inhibidores de nucleósido transcriptasa inversa, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-didesoxicitidina (ddC, zalcitabina), 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina (ddl, didanosina), 2',3'-didehidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano (DAPD), 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina-5'-H-fosfofonato (fosfonovir), 2'-desoxi-5-yodo-uridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G), ribavirina, inhibidores de proteasa, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, saquinavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida (KNI-272), dimetanosulfonato de 4R-(4alfa, 5alfa, 6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil]propil]-4-hidroxi-6alfa-fenetil-6beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-Hidroxi-3(S)-[N-(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbutil-N alfa-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-piridil)bencil]-L-terc-leucilhidrazida (BMS-232632), 3-(2(S)-Hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamido)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazolidin-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanoilmetil)-2(S)-N'-(terc-butilcarboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A), interferones, interferón \alpha, inhibidores de la excreción renal, probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos, dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, inmunomoduladores, interleuquina II, timosina, factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos, eritropoyetina, CD_{4} soluble y derivados manipulados genéticamente del mismo, inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTI), nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetil-5-metilfenil)amino)-2,6-dicloro-bencenoacetamida (lovirida), monometanosulfonato de 1-[3-(isopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanosulfonamido)-1 H-indol-2-ilcarbonil]piperazina (delavirdina), (10R,11S,12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihidro-2H,6H,10H-benzo(1, 2-b:3, 4-b':5, 6-b'')tripiran-2-ona ((+) calanolida A), (4S)-6-cloro-4-[1E)-ciclopropiletenil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (MKC-442), carbamato de 5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo (capravirina), antagonistas de glicoproteína 120, PRO-2000, PRO-542, 1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-sulfanil disódico]naftalil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona (FP-21399), antagonistas de citoquina, reticulosa (Producto-R), 1,1'-azobis-formamida (ADA), octaclorhidrato de 1,11-(1,4-fenilenbis(metileno))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AMD-3100), inhibidores de integrasa e inhibidores de fusión.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que el otro agente terapéutico es ritonavir.
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