ES2347491T3 - Piridin carboxamidas como inhibidores de 11-beta-hsd1. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la que: Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o -N(R15)- donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C2-3, o R15 y R1, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros; R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3, cicloalquil C3-7-alquinilo C2-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-3 [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5'')NC(O)-, R5'C(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5'')NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y R5' y R5'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5'', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)] y los sustituyentes opcionales para heterociclilo y el grupo heterociclilo en heterociclil-alquilo C1-3 se seleccionan adicionalmente entre R21, R21CO- R21S(O)k (donde k es 0, 1 ó 2) y R21CH2OC(O)- donde R21 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxi, ciano y trifluorometilo; o cuando Q es un enlace, R1 puede también ser hidrógeno, donde heterociclilo es un anillo monocíclico, saturado de 4-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m-, y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde los anillos cicloalquilo y policicloalquilo contienen opcionalmente 1 ó 2 átomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 cicloalquilo C3-5 y cicloalquilmetilo C3-5; R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono, bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R7; R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-2, ciano, alcoxi C1-2 y trifluorometilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9'')NC(O)-, (R9')(R9'')N-, R9S(O)a- donde a es 0 a 2, R9'OC(O)-, (R9')(R9'')NSO2-, R9SO2N(R9'')-, (R9')(R9'')NC(O)N(R9''')-, fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluoromoxi, halo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, amino, N-alquilamino C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)amino, N-alquilcarbamoílo C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-S(O)r-, alquil C1-4-S(O)r-alquilo C1-4 (donde r es 0, 1 y 2)]; donde heteroarilo, a menos que se especifique de otro modo, es un anillo monocíclico totalmente insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos 1, 2 ó 3 átomos de anillo se seleccionan independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se especifique de otro modo, estar unidos por carbonos. R9 es independientemente alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi y ciano; R9', R9'' y RR9''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi o ciano); p es 0, 1 ó 2; o bien X es -O(CH2)q-, -S(CH2)q- o -N(R12)(CH2)q- donde R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3 y q es 0 ó 1; y Y es: 1) un anillo cicloalcdiilo C3-7, un anillo fenileno, un grupo adamantdiilo, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o -[C(Rx)(Ry)]v- (donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 e hidroxilo, o Rx y Ry, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalcdiilo C3-7 y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y cuando v es más que 1, el grupo -[C(Rx)(Ry)]v- puede estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-, -S- o -N(R20)-, donde R20 es hidrógeno o alquilo C1-3; o 2) -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: el anillo A está unido al grupo piridina y -(Z)t[C(R13)(R14)]e- está unido al grupo carboxi; y A es un sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o espiro de 4-7 miembros que incluye piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo, que contiene un átomo de nitrógeno de anillo mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Z es -O-, -S- o -N(R16)- donde R16 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3; t es 0 ó 1 siempre que cuando s es 0, entonces t es 0; R10 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R11CON(R11'), (R11')(R11'')NC(O)-, R11'OC(O)- y (R11')(R11'')NSO2- (donde R11 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o ciano; y R11' y R11'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi o ciano), o R11' y R11'', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros; u es 0, 1 ó 2; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y s es 0, 1 ó 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo; siempre que el compuesto no sea: ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il} acético; o ácido {(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
Description
Piridin carboxamidas como inhibidores de
11\betaHSD1.
La presente invención se refiere a compuestos
químicos o a sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos
compuestos poseen actividad inhibidora de la enzima humana
11-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 1 (11\betaHSD1) y, por consiguiente,
tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad que incluyen
el síndrome metabólico, y son útiles en métodos de tratamiento de
un animal de sangre caliente, como un hombre. La invención se
refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos
compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su
uso en la fabricación de medicamentos destinados a inhibir la enzima
11\betaHSD1 en animales de sangre caliente tales como el ser
humano.
Los glucocorticoides (cortisol en los seres
humanos, corticosterona en roedores) son hormonas
contrarreguladoras, es decir, se oponen a las acciones de la
insulina (Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front
Neuroendocrinol 14, 303-347). Regulan la expresión
de las enzimas hepáticas implicadas en la gluconeogénesis y aumentan
el suministro de sustrato liberando glicerol del tejido adiposo
(mayor lipólisis) y aminoácidos de los músculos (menor síntesis de
proteínas y mayor degradación de proteínas). Los glucocorticoides
son también importantes en la diferenciación de
pre-adipocitos en adipocitos maduros capaces de
conservar triglicéridos (Bujalska IJ et al. 1999;
Endocrinology 140, 3188-3196). Esto puede ser
crítico en estados de enfermedad en los que los glucocorticoides
inducidos por "estrés" se asocian con obesidad central que en
sí misma es un importante factor de riesgo de diabetes de tipo 2,
hipertensión y enfermedad cardiovascular (Bjorntorp P & Rosmond
R 2000; Int. J. Obesity 24,
S80-S85)
S80-S85)
Se sabe bien ahora que la actividad de los
glucocorticoides es controlada no simplemente por la secreción de
cortisol sino también, a nivel de tejido, por la interconversión
intracelular de cortisol activo y cortisona inactiva por parte de
las 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasas,
11\betaHSD1 (que activa la cortisona) y 11\betaHSD2 (que
inactiva el cortisol) (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in
Endocrinol & Metab. 12, 446-453). El hecho de
que este mecanismo puede ser importante en los seres humanos se
demostró inicialmente usando tratamiento con carbenoxolona (un
fármaco antiúlceras que inhibe tanto la enzima 11\betaHSD1 como
la 2) que (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab.
80, 3155-3159) conduce a una mayor sensibilidad de
la insulina, lo que indica que la enzima 11\betaHSD1 puede estar
regulando los efectos de la insulina al disminuir los niveles de
tejido de glucocorticoides activos (Walker BR et al. 1995; J.
Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159).
Clínicamente, el síndrome de Cushing está
asociado con el exceso de cortisol, que a su vez está asociado con
intolerancia a la glucosa, obesidad central (causada por
estimulación de la diferenciación de pre-adipocitos
en este depósito), dislipidemia e hipertensión. El síndrome de
Cushing demuestra una serie de claros paralelos con el síndrome
metabólico. Si bien el síndrome metabólico en general no está
asociado con el exceso de niveles circulantes de cortisol (Jessop
DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86,
4109-4114), se esperaría que una actividad de la
enzima 11\betaHSD1 anormalmente alta dentro de los tejidos tuviera
el mismo efecto. En hombres obesos, se demostró que a pesar de que
tienen niveles de cortisol en plasma similares o inferiores que los
controles delgados, la actividad de la enzima 11\betaHSD1 en grasa
subcutánea se potenció en gran medida (Rask E et al. 2001;
J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). Además, la
grasa central, asociada con el síndrome metabólico, expresa niveles
mucho más altos de actividad de la enzima 11\betaHSD1 que la grasa
subcutánea (Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349,
1210-1213). Por lo tanto, parece haber una relación
entre los glucocorticoides, la enzima 11\betaHSD1 y el
síndrome
metabólico.
metabólico.
Los ratones con genes inactivados de
11\betaHSD1 muestran una atenuación en la activación inducida por
glucocorticoides de las enzimas gluconeogénicas en respuesta a
niveles de glucosa en ayuna y plasma inferior en respuesta a estrés
u obesidad (Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci
USA 94, 14924-14929) indicando la utilidad de la
inhibición de 11\betaHSD1 en la reducción de glucosa en plasma y
glucosa hepática en diabetes de tipo 2. Asimismo, estos ratones
expresan un perfil de lipoproteínas antiaterogénico, con bajos
triglicéridos, mayor colesterol HDL y mayores niveles de
apo-lipoproteína AI. (Morton NM et al. 2001;
J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). Este fenotipo se
debe a una mayor expresión hepática de enzimas de catabolismo de
grasa y PPAR\alpha. Nuevamente, esto indica la utilidad de la
inhibición de la enzima 11\betaHSD1 en el tratamiento de la
dislipidemia del síndrome
metabólico.
metabólico.
La demostración más convincente de una relación
entre el síndrome metabólico y la enzima 11\betaHSD1 proviene de
estudios recientes de ratones transgénicos que sobrexpresan
11\betaHSD1 (Masuzaki H et al. 2001; Science 294,
2166-2170). Cuando se expresa bajo el control de un
promotor específico adiposo, los ratones trangénicos 11\betaHSD1
tienen altos niveles adiposos de corticosterona, obesidad central,
diabetes resistente a insulina, hiperlipidemia e hiperfagia. Lo que
es más importante, los niveles en aumento de actividad de
11\betaHSD1 en la grasa de estos ratones son similares a aquellos
observados en sujetos obesos. La actividad de la enzima
11\betaHSD1 hepática y los niveles de corticosterona en plasma
fueron normales, no obstante, los niveles de corticosterona en la
vena porta aumentaron al triple y se cree que esto se debe a los
efectos metabólicos en el hígado.
En general, está ahora claro que el síndrome
metabólico completo puede imitarse en ratones simplemente
sobrexpresando 11\betaHSD1 en grasa sola a niveles similares a
aquellos en el hombre obeso.
La distribución de tejido de 11\betaHSD1 es
amplia y se superpone con aquella del receptor de glucocorticoides.
Por consiguiente, la inhibición de la enzima 11\betaHSD1 podría
oponerse potencialmente a los efectos de los glucocorticoides en
una serie de funciones fisiológicas/patológicas. La enzima
11\betaHSD1 está presente en músculo esquelético humano y la
oposición de los glucocorticoides a los efectos anabólicos de la
insulina sobre el recambio de proteínas y metabolismo de glucosa
están bien documentados (Whorwood CB et al. 2001; J. Clin.
Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308). El músculo
esquelético debe, por lo tanto, ser una diana importante para la
terapia basada en
11\betaHSD1.
11\betaHSD1.
Los glucocorticoides también disminuyen la
secreción de insulina y esto podría exacerbar los efectos de la
resistencia a insulina inducida por glucocorticoides. Los islotes
pancreáticos expresan 11\betaHSD1 y la carbenoxolona puede
inhibir los efectos de 11-deshidrocorticosterona
sobre la liberación de insulina (Davani B et al. 2000;
J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). Por lo tanto, en
el tratamiento de la diabetes, los inhibidores de 11\betaHSD1
pueden no solamente actuar a nivel del tejido sobre la resistencia a
insulina sino que además pueden aumentar la secreción de insulina
propiamente dicha.
El desarrollo esquelético y la función ósea
están también regulados por la acción de los glucocorticoides. La
enzima 11\betaHSD1 está presente en osteoclastos y osteoblastos
óseos humanos, y el tratamiento de voluntarios sanos con
carbenoxolona demostró una reducción en los marcadores de resorción
ósea sin ningún cambio en los marcadores de la formación ósea
(Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381). La
inhibición de la actividad de la enzima 11\betaHSD1 en los huesos
podría utilizarse como mecanismo protector en el tratamiento de la
osteoporosis.
Los glucocorticoides pueden también estar
implicados en enfermedades del ojo tales como glaucoma. Se ha
demostrado que la enzima 11\betaHSD1 afecta la presión
intraocular en el hombre, y se puede esperar que la inhibición de
11\betaHSD1 alivie el aumento de presión intraocular asociada con
glaucoma (Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology
& Visual Science 42, 2037-2042).
Parece haber una relación convincente entre la
enzima 11\betaHSD1 y el síndrome metabólico tanto en roedores
como en seres humanos. Los datos indican que un fármaco que inhibe
específicamente la enzima 11\betaHSD1 en pacientes obesos con
diabetes de tipo 2 disminuirá la glucemia reduciendo la
gluconeogénesis hepática, disminuirá la obesidad central, mejorará
el fenotipo de lipoproteína aterogénica, disminuirá la presión
arterial y disminuirá la resistencia a la insulina. Los efectos de
la insulina en el músculo serán potenciados y la secreción de
insulina de células beta del islote podrá también aumentar.
Actualmente, existen dos definiciones
reconocidas principales de síndrome metabólico.
1) La Definición del Adult Treatment Panel (ATP
III 2001 JMA) de síndrome metabólico indica que está presente si el
paciente tiene tres o más de los siguientes síntomas:
- Cintura que mide por lo menos 40 pulgadas (102 cm) en el hombre, 35 pulgadas (88 cm) en la mujer;
- Niveles de triglicéridos séricos de por lo menos 150 mg/dl (1,69 mmol/l);
- Niveles de colesterol HDL inferiores a 40 mg/dl (1,04 mmol/l) en el hombre, inferiores a 50 mg/dl (1,29 mmol/l) en la mujer;
- Presión arterial de por lo menos 135/80 mm Hg; y/o
- Glucemia (glucosa sérica) de por lo menos 110 mg/dl (6,1 mmol/l).
2) La interconsulta con la OMS ha recomendado la
siguiente definición que no implica relaciones causales y se indica
como una definición de trabajo que se ha de mejorar en su debido
momento: El paciente tiene por lo menos una de las siguientes
condiciones: intolerancia a la glucosa, tolerancia a la glucosa
reducida (IGT) o diabetes mellitus y/o resistencia a la insulina;
junto con dos o más de los siguientes:
- Presión arterial elevada
- Triglicéridos en plasma elevados
- Obesidad central
- Microalbuminuria.
Hemos descubierto que los compuestos definidos
en la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, son
inhibidores de eficaces de la enzima 11\betaHSD1 y, por
consiguiente, tienen valor en el tratamiento de estados de
enfermedad asociados con el síndrome metabólico. También hemos
descubierto que los compuestos de la invención tienen mejores
propiedades, que los convertirían en mejores candidatos para uso
como productos farmacéuticos. Por ejemplo, en general los
compuestos de la invención tienen buena biodisponibilidad oral a la
vez que retienen la potencia. Por lo tanto, se esperaría que este
grupo de compuestos proporcionara una exposición oral superior a
una dosis menor y de ese modo sería particularmente adecuado para su
uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección
tratable mediante la inhibición de la enzima 11\betaHSD1. Los
compuestos de la invención pueden también tener potencia superior
y/o propiedades físicas ventajosas y/o perfiles de toxicidad
favorables y/o perfiles metabólicos favorables en comparación con
otros inhibidores de 11\betaHSD1 conocidos en la técnica. Por
consiguiente, se proporciona un compuesto de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o
-N(R^{15})- donde R^{15} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{2-3} o R^{15} y R^{1}, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de
4-7 miembros;
R^{1} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7-}alquilo_{
}C_{1-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquenilo
C_{2-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquinilo
C_{2-3}, fenilo, fenil-alquilo
C_{1-3}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1-3},
heterociclilo o heterociclil-alquilo
C_{1-3} [cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1-3}, hidroxi,
halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3},
carboxi-alquilo C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{5}CON(R^{5'})-,
(R^{5'})(R^{5''})NC(O)-, R^{5'}C(O)-,
R^{5'}OC(O)- y
(R^{5'})(R^{5''})NSO_{2}- (donde R^{5} es
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo y ciano; y
R^{5'} y R^{5''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1,2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi y ciano, o R^{5'}
y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo saturado de 4-7 miembros)] y los
sustituyentes opcionales para heterociclilo y el grupo heterociclilo
en heterociclil-alquilo C_{1-3}
se seleccionan adicionalmente entre R^{21},
R^{21}CO-R^{21}S(O)_{k} (donde k
es 0, 1 ó 2) y R^{21}CH_{2}OC(O)- donde
R^{21} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
independientemente seleccionados entre halo, hidroxi, ciano y
trifluorometilo; o cuando Q es un enlace, R^{1} puede ser también
hidrógeno;
R^{2} se selecciona entre cicloalquil
C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-, y
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
(donde los anillos cicloalquilo y policicloalquilo contienen
opcionalmente 1 ó 2 átomos de anillo seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre; m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente
sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre R^{6});
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-4} cicloalquilo C_{3-5} y
cicloalquilmetilo C_{3-5};
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono,
bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2
heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que está opcionalmente condensado a un anillo
monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el
sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{7};
R^{4} se selecciona independientemente entre
halo, alquilo C_{1-2}, ciano, alcoxi
C_{1-2} y trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano,
trifluorometilo, R^{9}, R^{9}O-, R^{9}CO-,
R^{9}C(O)O-, R^{9}CON(R^{9'})-,
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)-,
(R^{9'})(R^{9''})N-,
R^{9}S(O)_{a}- donde a es 0 a 2,
R^{9'}OC(O)-, (R^{9'})(R^{9''})NSO_{2}-,
R^{9}SO_{2}N(R^{9''})-,
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)N(R^{9'''})-,
fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están
opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o
parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene
1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre
nitrógeno, oxigeno y azufre y el sistema de anillo resultante está
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1-4}, hidroxilo, ciano, trifluorometilo,
trifluoromoxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, amino, N-alquilamino
C_{1-4}, di-N,N-(alquil
C_{1-4})amino,
N-alquilcarbamoílo C_{1-4},
di-N,N-(alquil
C_{1-4})carbamoílo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{r}-,
alquil
C_{1-4}-S(O)_{r}-alquilo
C_{1-4} (donde r es 0, 1 y 2)]; R^{9} es
independientemente alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi
C_{1-4}, carboxi y ciano;
R^{9'}, R^{9''} y R^{9'''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-4}, carboxi o ciano);
p es 0, 1 ó 2;
o bien X es
-O(CH_{2})_{q}-,
-S(CH_{2})_{q}- o
-N(R^{12})(CH_{2})_{q}-
donde R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o
alcanoílo C_{1-3} y q es 0 ó 1; y
Y es:
1) un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7}, un anillo fenileno, un grupo
adamantdiilo, un anillo heterocíclico saturado de
5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, o
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- (donde
R_{x} y R_{y} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3} e hidroxilo o R_{x} y R_{y} junto con
el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo
cicloalcdiilo C_{3-7} y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y
cuando v es más que 1, el grupo
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- puede
estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-,
-S- o -N(R^{20})-, donde R^{20} es
hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o
2) -X-Y-
juntos representan un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-(Z)_{t}[C(R^{13})(R^{14})]_{s}-
está unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de
4-7 miembros mono-, bi- o espiro que
contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al
anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
Z es -O-, -S- o
-N(R^{16})- donde R^{16} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{1-3};
t es 0 ó 1 siempre que cuando s es 0, entonces t
es 0;
R^{10} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3}, alquinilo C_{2-3},
hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{11}CON(R^{11'}),
(R^{11'})(R^{11''})NC(O)-,
R^{11'}OC(O)- y
(R^{11'})(R^{11''})NSO_{2}- (donde R^{11}
es alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con
hidroxilo, halo o ciano; y
R^{11'} y R^{11''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi o ciano) o R^{11'}
y R^{11''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, 1 ó 2;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3,} o R^{13} y R^{14} pueden, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo
cicloalquilo C_{3-7}; y
s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
Siempre que el compuesto no sea:
- ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il} acético; o
- ácido {(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
En otro aspecto, se provee un compuesto de la
fórmula (1) como se ha definido anteriormente en la presente
memoria o su sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto se proporciona un compuesto de
fórmula (1):
en la que:
Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o
-N(R^{15})- donde R^{15} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{2-3} o R^{15} y R^{1}, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de
4-7 miembros;
R^{1} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquenilo
C_{2-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquinilo
C_{2-3}, fenilo, fenil-alquilo
C_{1-3}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-3}, heterociclilo o
heterociclil-alquilo C_{1-3}
[cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo,
oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3},
alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{5}CON(R^{5'})-,
(R^{5'})(R^{5''})NC(O)-,
R^{5'}OC(O)- y
(R^{5'})(R^{5''})NSO_{2}- (donde R^{5} es
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo y ciano; y
R^{5'} y R^{5''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi y ciano, o R^{5'}
y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo saturado de 4-7 miembros)]; o
cuando Q es un enlace, R^{1} puede ser también
hidrógeno;
R^{2} se selecciona entre cicloalquil
C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-, y
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
(donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{6});
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-4} cicloalquilo C_{3-5} y
cicloalquilmetilo C_{3-5};
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono,
bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2
heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo
monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el
sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{7};
R^{4} se selecciona independientemente entre
halo, alquilo C_{1-2}, ciano, alcoxi
C_{1-2} y trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano,
trifluorometilo, R^{9}, R^{9}O-, R^{9}CO-,
R^{9}C(O)O-, R^{9}CON(R^{9'})-,
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)-,
(R^{9'})(R^{9''})N-,
R^{9}S(O)_{a}- donde a es 0 a 2,
R^{9'}OC(O)-, (R^{9'})(R^{9''})NSO_{2}-,
R^{9}SO_{2}N(R^{9''})-,
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)N(R^{9'''})-,
fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están
opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o
parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene
1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillo resultante está
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1-4}, hidroxilo, ciano, trifluorometilo,
trifluoromoxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, amino, N-alquilamino
C_{1-4}, di-N,N-(alquil
C_{1-4})amino,
N-alquilcarbamoílo C_{1-4},
di-N,N-(alquil
C_{1-4})carbamoílo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{r}-,
alquil
C_{1-4}-S(O)_{r}-alquilo
C_{1-4} (donde r es 0, 1 y 2)]; R^{9} es
independientemente alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi
C_{1-4}, carboxi y ciano;
R^{9'}, R^{9''} y R^{9'''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-4}, carboxi o ciano);
p es 0, 1 ó 2;
X es -O-, -S- o
-N(R^{12})- donde R^{12} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{1-3};
Y es o bien:
1) un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7}, un anillo heterocíclico saturado de
5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, o
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- (donde
R_{x} y R_{y} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}
e hidroxilo, o R_{x} y R_{y}, junto con el átomo de carbono al
que están unidos, forman un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7} y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y cuando v es más
que 1, el grupo
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- puede
estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-,
-S- o -N(R^{20})-, donde R^{20} es
hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o
2) -X-Y-
juntos representan un grupo de la fórmula:
en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-[C(R^{13})(R^{14})]_{s}- está
unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de
4-7 miembros mono-, bi- o espiro que
contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al
anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{10} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3}, alquinilo C_{2-3},
hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{11}CON(R^{11'}),
(R^{11'})(R^{11''})NC(O)-,
R^{11'}OC(O)- y
(R^{11'})(R^{11''})NSO_{2}- (donde R^{11}
es alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con
hidroxilo, halo o ciano; y
R^{11'} y R^{11''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi o ciano) o R^{11'}
y R^{11''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, 1 ó 2;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3,} o R^{13} y R^{14} pueden, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo
cicloalquilo C_{3-7}; y s es 0, 1 ó 2;
o una sal aceptable farmacéuticamente de
éste.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como
ramificada, si bien las referencias a grupos alquilo individuales,
tales como "propilo" son específicas únicamente para la
versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-4}" incluye propilo, isopropilo y
t-butilo. Sin embargo, las referencias a
grupos alquilo individuales tales como "propilo" son
específicas de la versión de cadena lineal sólo y las referencias a
grupos alquilo de cadena ramificada, individuales, tales como
"isopropilo" son específicas de la versión de cadena
ramificada sólo. Una convención similar se aplica a otros radicales,
por consiguiente "alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}" incluiría 1-(alcoxi
C_{1-4})propilo, 2-(alcoxi
C_{1-4})etilo y 3-(alcoxi
C_{1-4})butilo. El término "halógeno"
se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de
"uno o más" grupos, se debe entender que esta definición
incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos
especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los
grupos especificados.
Un anillo saturado de 4-7
miembros (por ejemplo formado entre R^{1} y R^{15} o R^{5'} y
R^{5''} y el átomo de nitrógeno al que están unidos) es un anillo
monocíclico que contiene el átomo de nitrógeno como el único átomo
de anillo.
"Heteroarilo", a menos que se especifique
otra cosa, es un anillo monocíclico totalmente insaturado, anillo
monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos 1,
2 ó 3 átomos de anillo se seleccionan independientemente entre
nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se especifique
otra cosa, estar unidos por carbono. Un átomo de nitrógeno de
anillo puede estar además oxidado para formar el correspondiente
N-óxido. Los ejemplos y valores adecuados del término
"heteroarilo" son tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo.
Particularmente, "heteroarilo" se refiere a tienilo, furilo,
tiazolilo, piridilo, imidazolilo o pirazolilo.
"Heterociclilo" es un anillo monocíclico
saturado de 4-7 miembros que tiene
1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heterociclilo incluyen
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo
Un anillo policicloalquilo es un sistema de
anillo en el cual o bien por lo menos 2 anillos están condensados
entre sí o en el cual 2 anillos tienen un átomo de anillo en común
(espiro). En particular, el anillo policicloalquilo tiene 2, 3 ó 4
anillos. Un ejemplo de un anillo policicloalquilo es adamantilo.
Un "sistema de anillo saturado mono, bicíclico
o puente que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo
adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre", a
menos que se especifique otra cosa, contiene 4-14
átomos de anillo. Particularmente, un anillo mono contiene
4-7 átomos de anillo, un anillo bicíclico
6-14 átomos de anillo y un sistema de anillo puente
6-14 átomos de anillo. Los ejemplos de anillos mono
incluyen piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los ejemplos de
anillos bicíclicos incluyen decalin y
2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-1H-indeno.
Los sistemas de anillo puente son sistemas de
anillo en los que hay dos o más enlaces comunes a dos o más
anillos. Los ejemplos de sistemas de anillos puente incluyen
1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano
y
7-azabiciclo(2,2,1)heptano,
1- y 2-adamantanilo.
Un "anillo monocíclico saturado, parcialmente
saturado o insaturado" es, a menos que se especifique otra cosa,
un anillo de 4-7 miembros. Los ejemplos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo y fenilo.
Un "anillo cicloalcdiilo
C_{3-7}" es un anillo carbocíclico, monocíclico
saturado. Es el di-radical del anillo cicloalcano.
Adamantdiilo es el di-radical de un sistema de
anillo adamantano. Fenileno es el di-radical del
anillo benceno. En un aspecto particular, los radicales están en
átomos de anillo diferentes.
Los ejemplos de "anillo heterocíclico saturado
de 5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de
anillo) que contienen 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre" incluyen piperazinilo,
piperidinilo y morfolinilo.
Un "sistema de anillo heterocíclico mono-,
bi- o espiro heterocíclico de 4-7
miembros que contiene un átomo de nitrógeno de anillo que está
unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo
de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre" es un
sistema de anillo saturado que es un sistema de anillo monocíclico,
bicíclico o un sistema de anillo que tiene 4 a 7 átomos de
anillo.
Los ejemplos del "sistema de anillo
heterocíclico mono-, bi- o espiro de 4-7
miembros que contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está
unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo
de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre"
incluyen piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Los ejemplos de un "anillo saturado o
parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3
heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre" incluyen piperidinilo, piperazinilo y
morfolinilo.
Los ejemplos de "alcoxi
C_{1-4}" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los
ejemplos de "alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}" incluyen metoximetilo, etoximetilo,
propoximetilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo y 2-propoxietilo. Los
ejemplos de "alquil
C_{1-4}-S(O)_{n}
en los que n es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos
de "alquil
C_{1-4}-S(O)_{q}-alquilo
C_{1-4} donde q es 0 a 2" incluyen metiltio,
etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo,
metiltiometilo, etiltiometilo, metilsulfinilmetilo,
etilsulfinilmetilo, mesilmetilo y etilsulfonilmetilo. Los ejemplos
de "alcanoílo C_{1-4}" incluyen acetilo y
propionilo. Los ejemplos de "N-(alquil
C_{1-4})amino" incluyen metilamino y
etilamino. Los ejemplos de "N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino" incluyen
N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino y
N-etil-N-metilamino.
Los ejemplos de "alquenilo C_{2-4}" son
vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de
"alquinilo C_{2-4}" son etinilo,
1-propinilo y 2-propinilo. Los
ejemplos de "N-(alquil
C_{1-4})carbamoílo" son
metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de
"N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}carbamoílo" son
dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de
"cicloalquil C_{3-7}-alcalquilo
C_{1-3}" incluyen ciclopropilmetilo,
2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. Los ejemplos de "cicloalquil
C_{3-7}-alcalquenilo
C_{2-3}" incluyen
2-ciclopropiletenilo,
2-ciclopentiletenilo y
2-ciclohexiletenilo. Los ejemplos de "cicloalquil
C_{3-7}-alcalquinilo
C_{2-3}" incluyen
2-ciclopropiletenilo,
2-ciclopentiletinilo y
2-ciclohexiletinilo.
Los ejemplos de "cicloalquil
C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-" incluyen
ciclopropimetilo,
2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. Los ejemplos de
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
incluyen norbornil
biciclo[2.2.2]octano(CH_{2})_{m}-,
biciclo[3.2.1]octano(CH_{2})_{m}-
y 1- y
2-adamantanil(CH_{2})_{m}-.
Una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la invención que sea suficientemente
básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido, por ejemplo, con
un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un
compuesto de la invención que sea suficientemente ácida es una sal
de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal
de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio,
una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina,
terc-butilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o el
alcohol precursor. Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados
para carboxi incluyen ésteres de alcoxi C_{1} a C_{6} metilo,
por ejemplo, metoximetilo, ésteres de alcanoil C_{1} a C_{6}
oximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo,
ésteres de cicloalcoxi C_{3} a carboniloxialquilo C_{1} a
C_{6}, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo;
ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo,
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo
y ésteres [alcoxi
(C_{1-6})]carboniloxi-
etílicos.
etílicos.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi, incluye
ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo
ésteres cíclicos fosforamídicos) y \alpha-acil
oxialquil éteres y compuestos relacionados que como resultado de la
hidrólisis in vivo de la descomposición del éster para dar
el(los) grupo(s) hidroxi precursor(es). Los
ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquilo incluyen
acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluyen: alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y
benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoílo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Algunos compuestos de la fórmula (1) pueden
tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E
y Z) y se debe entender que la invención abarca todos esos isómeros
ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen
actividad inhibidora de la enzima 11\betaHSD1.
La invención se refiere a cualquiera y todas las
formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (1) que poseen
actividad inhibidora de la enzima 11\betaHSD1.
También debe entenderse que ciertos compuestos
de la fórmula (1) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe
entenderse que la invención abarca todas dichas formas solvatadas
que poseen actividad inhibidora de la enzima 11\betaHSD1.
En una realización de la invención se proveen
compuestos de fórmula (1). En una realización alternativa se
proveen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula (1).
Cuando se hace referencia general a las
posiciones del anillo piridina, la posición 2 se refiere a la
posición que está sustituida por el grupo
-Q-R^{1} y las otras posiciones se
enumeran de manera acorde.
Los valores particulares de los grupos variables
son los siguientes. Dichos valores pueden usarse cuando resulte
conveniente con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o
realizaciones del presente documento, para compuestos de fórmula
(1):
En un aspecto, Q es un enlace sencillo, -O-,
-S- o -N(R^{15})- donde
R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o
alcanoílo C_{2-3}, o R^{15} y R^{1}, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
saturado de 4-7 miembros y R^{1} es alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquenilo
C_{2-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquinilo
C_{2-3}, fenilo, fenil-alquilo
C_{1-3}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1-3},
heterociclilo o heterociclil-alquilo
C_{1-3} [cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo,
alcoxi C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{5}CON(R^{5'})-,
(R^{5'})(R^{5''})NC(O)-,
R^{5'}OC(O)- y
(R^{5'})(R^{5''})NSO_{2}- (donde R^{5} es
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo y ciano; y
R^{5'} y R^{5''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi y ciano, o R^{5'}
y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo saturado de 4-7 miembros)].
En un aspecto, Q es un enlace sencillo, -O-,
-S- o -N(R^{15})- donde
R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o
alcanoílo C_{2-3,} o R^{15} y R^{1}, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
saturado de 4-7 miembros y R^{1} es alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquenilo
C_{2-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquinilo
C_{2-3}, fenilo, heteroarilo, heterociclilo o
heterociclil-alquilo C_{1-3}
[cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo,
oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3},
alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{5}CON(R^{5'})-,
(R^{5'})(R^{5''})NC(O)-,
R^{5'}OC(O)- y
(R^{5'})(R^{5''})NSO_{2}- (donde R^{5} es
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo y ciano; y
R^{5'} y R^{5''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi y ciano, o R^{5'}
y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo saturado de 4-7 miembros)].
En un aspecto, Q es O, S o un enlace sencillo y
R^{1} es alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquenilo
C_{2-3} o cicloalquil
C_{3-7}-alquinilo
C_{2-3}, [cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1-3}, hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{5}CON(R^{5'})-,
(R^{5'})(R^{5''})NC(O)-,
R^{5'}OC(O)- y
(R^{5'})(R^{5''})NSO_{2}- (donde R^{5} es
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo y ciano; y R^{5'} y R^{5''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi y ciano, o R^{5'}
y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo saturado de 4-7 miembros)].
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de la fórmula (I) como se mencionó anteriormente, donde Q
es un enlace sencillo.
En otro aspecto, Q es
-N(R^{15})-.
En un aspecto, R^{15} es hidrógeno.
En otro aspecto, R^{15} es alquilo
C_{1-3}.
En un aspecto, R^{15} es metilo.
En un aspecto, Q es O.
En otro aspecto, Q es S.
En un aspecto, R^{1} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, [cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(en donde n es 0, 1, 2 ó 3).
En otro aspecto, R^{1} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}.
En otro aspecto, R^{1} es cicloalquilo
C_{3-4} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1-3}, hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo y alcoxi C_{1-3}.
En otro aspecto, R^{1} es cicloalquilo
C_{3-4}.
En otro aspecto, R^{1} es cicloalquil
C_{3-4}-alquilo
C_{1-2} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1-3}, hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo y alcoxi C_{1-3}.
En otro aspecto, R^{1} es cicloalquil
C_{3-4}-alquilo
C_{1-2}.
En otro aspecto, R^{1} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1-3}, hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo y alcoxi C_{1-3}.
En otro aspecto, R^{1} es alquilo
C_{1-4}.
En otro aspecto, R^{1} es propilo
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1-3}, hidroxi,
halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi
C_{1-3}.
En otro aspecto, R^{1} es propilo.
En otro aspecto, R^{1} es
fenil-alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo y alcoxi C_{1-3}. En otro aspecto,
R^{1} es fenil-alquilo
C_{1-3}.
En otro aspecto, R^{1} es
heteroaril-alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo y alcoxi C_{1-3}.
En otro aspecto, R' es
heteroaril-alquilo C_{1-3}.
En otro aspecto, R^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y
alcoxi C_{1-3}.
En otro aspecto, R^{1} es fenilo.
En otro aspecto, R^{1} es heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo y alcoxi C_{1-3}.
En otro aspecto, R^{1} es heteroarilo.
En otro aspecto
-Q-R^{1} es hidrógeno.
En un aspecto, R^{3} es alquilo
C_{1-4}.
En otro aspecto, R^{3} es hidrógeno, metilo o
etilo.
En otro aspecto, R^{3} es hidrógeno.
En otro aspecto, R^{3} es metilo.
En otro aspecto, R^{3} es etilo.
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
En un aspecto, R^{4} es metilo.
En un aspecto, p es 0.
En un aspecto, p es 1 ó 2.
En otro aspecto, p es 0 ó 1.
En otro aspecto, p es 1.
En otro aspecto, p es 2.
En un aspecto, p es 1 y R^{4} está en la
posición 5.
En un aspecto, R^{2} se selecciona entre
cicloalquil C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-, y
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
(donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{6}) como se definió anteriormente en este documento).
En otro aspecto, R^{2} se selecciona entre
cicloalquil C_{3-7}-(CH_{2})_{m} y
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
(donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos
con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{6}, donde R^{6} se selecciona independientemente entre
hidroxilo, halo y trifluorometilo).
En otro aspecto, R^{2} se selecciona entre
cicloalquilo C_{3-7} y policicloalquilo
C_{6-1}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con 1 R^{6}, donde R^{6} se selecciona
entre hidroxilo, halo y trifluorometilo).
En un aspecto, R^{2} se selecciona entre
cicloalquil
C_{5-7}-(CH_{2})_{m}- y
policicloalquil
C_{8-12}-(CH_{2})_{m}-(donde los
anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre R^{6}) y donde m es 0, 1 ó
2.
En otro aspecto, R^{2} se selecciona entre
cicloalquil C_{5-7}-(CH_{2})_{m}-,
bicicloalquil
C_{7-10}-(CH_{2})_{m}- y
tricicloalquil C_{10}-(CH_{2})_{m}- (donde
los anillos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo están
opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre R^{6}) y donde m es 0, 1 ó
2.
Incluso en otro aspecto, R^{2} se selecciona
entre cicloalquil
C_{5-7}-(CH_{2})_{m}-, bicicloalquil
C_{7-10}-(CH_{2})_{m}- y
adamantilo (donde los anillos cicloalquilo, bicicloalquilo y
tricicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6}) y
donde m es 0, 1 ó 2.
En un aspecto, m es 0 ó 1.
En otro aspecto, R^{2} y R^{3}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo
mono saturado de 5 ó 6 miembros, bicíclico de 6-12
miembros o puente de 6-12 miembros que opcionalmente
contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente
condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o
arilo, donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados de R^{7}.
En otro aspecto, R^{2} y R^{3}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo
mono saturado de 5 ó 6 miembros, bicíclico de 5 ó 6 miembros que
opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está
opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado,
parcialmente saturado o arilo, donde el sistema de anillo resultante
está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de R^{7}.
En otro aspecto, R^{2} y R^{3}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo
mono saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene 1
heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes independientemente seleccionados de R^{7}.
En un aspecto, R^{6} se selecciona
independientemente entre hidroxilo, R^{9}O-, R^{9}CO-
y R^{9}C(O)O-donde R^{9} es como
se definió anteriormente en este documento.
En un aspecto, R^{6} se selecciona
independientemente entre hidroxilo, R^{9}O-, R^{9}CO-
y R^{9}C(O)O-donde R^{9} es
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con
alcoxi C_{1-4} o carboxi.
En otro aspecto, R^{6} se selecciona
independientemente entre R^{9}CON(R^{9'})-,
R^{9}SO_{2}N(R^{9''})- y
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)N(R^{9'''})-;
donde R^{9} es como se definió anteriormente
en este documento.
En otro aspecto, R^{6} se selecciona
independientemente entre R^{9}CON(R^{9'})-,
R^{9}SO_{2}N(R^{9''})- y
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)N(R^{9'''})-;
R^{9} es alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4} o
carboxi;
R^{9'}, R^{9''} y R^{9'''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con alcoxi
C_{1-4} o carboxi).
En otro aspecto, R^{6} se selecciona
independientemente entre
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)- y
(R^{9'})(R^{9''})N-; donde R^{9'} y R^{9''} son como
se han definido precedentemente en este documento.
En otro aspecto, R^{6} se selecciona
independientemente entre
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)- y
(R^{9'})(R^{9''})N-; donde R^{9'}, R9'' y R^{9'''}
se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con alcoxi
C_{1-4} o carboxi.
En un aspecto, R^{6} se selecciona entre
metilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, bromo, metoxi, etoxi,
trifluormetoxi, metanosulfonilo, etanosulfonilo, metiltio, etiltio,
amino, N-metilamino, N-etilamino,
N-propilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-metiletilamino o
N,N-dietilamino.
En un aspecto, R^{6} se selecciona entre
hidroxi, halo y trifluorometilo.
En otro aspecto, R^{6} es fenilo, piridilo o
pirimidilo opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, R^{6} es
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo o
pirid-4-ilo opcionalmente
sustituido.
En otro aspecto, R^{6} es carboxi.
En un aspecto, R^{7} se selecciona entre
hidroxi, halo y trifluorometilo.
En un aspecto, X es -O-,
-S- o -N(R^{12})- donde
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{1-3.}En un aspecto, X es -O-.
En otro aspecto, X es
-N(R^{12})-, donde R^{12} es como se ha
definido anteriormente en este documento.
En otro aspecto, X es
-N(R^{12})-, donde R^{12} es hidrógeno.
En otro aspecto, X es -S-.
En un aspecto, Y es un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7}, un anillo heterocíclico saturado de
5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- (donde
R_{x} y R_{y} se seleccionan independientemente entre hidrógeno
y metilo, o R_{x} y R_{y}, junto con el átomo de carbono al que
están unidos, forman un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7} y v es 1, 2, 3, 4 ó 5).
En otro aspecto, Y es un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7} o un anillo heterocíclico saturado de
5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
En otro aspecto, Y es un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7}.
En otro aspecto, Y es un anillo heterocíclico
saturado de 5-7 miembros (unidos por un átomo de
carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
En otro aspecto, Y es de la fórmula
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- (donde
R_{x} y R_{y} se seleccionan independientemente entre hidrógeno
y metilo y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y cuando v es más de 1, el grupo
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- puede
estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-,
-S- o -N(R^{20})- donde
R^{20} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}.
En otro aspecto, Y es de la formula
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- (en donde
R_{x} y R_{y} se seleccionan independientemente entre hidrógeno
y metilo, y v es 1, 2, 3, 4 ó 5).
En un aspecto, -X-Y-
juntos representan un grupo de la fórmula:
en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-[C(R^{13})(R^{14})]_{s}- está
unido al grupo carboxi; y
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
A es un sistema de anillo heterocíclico de
4-7 miembros mono-, bi- o espiro que
contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al
anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{10} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-3}, hidroxi, halo y
trifluorometilo;
u es 0, ó 1;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3,} o R^{13} y R^{14} pueden, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo
cicloalquilo C_{3-7}; y
s es 0, 1 ó 2.
En otro aspecto,
-X-Y- juntos representan un grupo de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-[C(R^{13})(R^{14})]_{s}- está
unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de
4-7 miembros mono- o bi- que
contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al
anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
u es 0;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y metilo;
y
s es 0, 1 ó 2.
En otro aspecto, R_{x} y R_{y} son
hidrógeno.
En otro aspecto, v es 3, 4 ó 5.
En un aspecto, A es un sistema de anillo
monoheterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de
nitrógeno mediante el cual está unido al anillo piridina y además
opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre.
En otro aspecto, A es piperidino, pirrolidino,
azabiciclo[3.1.0]hexano, morfolino o tiomorfolino.
En otro aspecto, A es piperidino, morfolino o
tiomorfolino.
En otro aspecto, A es piperidino.
En otro aspecto, A es piperidino donde el grupo
-(Z)_{t}[C(R^{13})(R^{14})]_{s}-COOH
está en la posición 3.
En otro aspecto, A es piperidino donde el grupo
-(Z)_{t}[C(R^{13})(R^{14})]_{s}-COOH
está en la posición 4.
En otro aspecto, A es pirrolidino.
En un aspecto, Z es
-N(R^{16})-, donde R^{16} es como se ha
definido previamente en este documento.
En otro aspecto, Z es -NH-.
En un aspecto, t es 0.
\newpage
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En un aspecto, R^{10} se selecciona entre
alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3}, alquinilo C_{2-3},
hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi.
En otro aspecto, R^{10} se selecciona entre
alquilo C_{1-3}, hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo y alcoxi.
En otro aspecto, R^{10} se selecciona
independientemente entre alquilo C_{1-3}, hidroxi,
halo y trifluorometilo.
En otro aspecto, R^{10} se selecciona entre
alquilo C_{1-3} y alcoxi.
En un aspecto, u es 0 ó 1.
En otro aspecto, u es 1.
En otro aspecto, u es 0.
En un aspecto, R^{13} y R^{14} son
independientemente hidrógeno o metilo.
En otro aspecto, R^{13} y R^{14} son
hidrógeno.
En un aspecto, s es 0 ó 1.
En un aspecto, s es 0.
En otro aspecto, s es 1.
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1. Una clase de compuestos de la presente
invención es la fórmula (1) en la que:
Q es -O-, -S- o
-N(R^{15})- donde R^{15} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{2-3,} o R^{15} y R^{1}, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de
4-7 miembros;
R^{1} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquenilo
C_{2-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquinilo
C_{2-3}, fenilo, heteroarilo, heterociclilo o
heterociclil-alquilo C_{1-3} [cada
uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo,
oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3},
alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{5}CON(R^{5'})-,
(R^{5'})(R^{5''})NC(O)-,
R^{5'}OC(O)- y
(R^{5'})(R^{5''})NSO_{2}- (donde R^{5} es
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo y ciano; y
R^{5'} y R^{5''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi y ciano, o R^{5'}
y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo saturado de 4-7 miembros)]; o
R^{2} se selecciona entre cicloalquil
C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-, y
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
(donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{6});
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-4} cicloalquilo C_{3-5} y
cicloalquilmetilo C_{3-5};
R^{2} y R^{3,} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono,
bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2
heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo
monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el
sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{7};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano,
trifluorometilo, R^{9}, R^{9}O-, R^{9}CO-,
R^{9}C(O)O-, R^{9}CON(R^{9'})-,
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)-,
(R^{9'})(R^{9''})N-,
R^{9}S(O)_{a}- donde a es 0 a 2,
R^{9'}OC(O)-, (R^{9'})(R^{9''})NSO_{2}-,
R^{9}SO_{2}N(R^{9''})-,
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)N(R^{9'''})-,
fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están
opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o
parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene
1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillo resultante está
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1-4}, hidroxilo, ciano, trifluorometilo,
trifluoromoxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, amino, N-alquilamino
C_{1-4}, di-N,N-(alquil
C_{1-4})amino,
N-alquilcarbamoílo C_{1-4},
di-N,N-(alquil
C_{1-4})carbamoílo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{r}-,
alquil
C_{1-4}-S(O)_{r}-alquilo
C_{1-4} (donde r es 0, 1 y 2)]; R^{9} es
independientemente alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi
C_{1-4}, carboxi y ciano;
R^{9'}, R^{9''} y R^{9'''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-4}, carboxi o ciano);
p es 0;
\newpage
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o bien X es -O-, -S- o
-N(R^{12})- donde R^{12} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{1-3}; y
Y es:
1) un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7}, un anillo heterocíclico saturado de
5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- (donde
R_{x} y R_{y} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}
e hidroxilo, o R_{x} y R_{y}, junto con el átomo de carbono al
que están unidos, forman un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7} y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y cuando v es más
que 1, el grupo
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- puede
estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-,
-S- o -N(R^{20})-, donde R^{20} es
hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o
2) -X-Y-
juntos representan un grupo de la fórmula:
en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-[C(R^{13})(R^{14})]_{s}- está
unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de
4-7 miembros mono-, bi- o espiro que
contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al
anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{10} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3}, alquinilo C_{2-3},
hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{11}CON(R^{11'}),
(R^{11'})(R^{11''})NC(O)-,
R^{11'}OC(O)- y
(R^{11'})(R^{11''})NSO_{2}- (donde R^{11}
es alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con
hidroxilo, halo o ciano; y
R^{11'} y R^{11''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi o ciano), o
R^{11'} y R^{11''}, junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, 1 ó 2;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3,} o R^{13} y R^{14} pueden, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo
cicloalquilo C_{3-7}; y s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
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2. Otra clase de compuestos de la presente
invención es la fórmula (1) en la que:
Q es -S-;
R^{1} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, [cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo, alcoxi C_{1-3},
alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(en donde n es 0, 1, 2 ó 3). o
R^{2} se selecciona entre cicloalquil
C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-, y
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
(donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos
con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{6});
R^{3} se selecciona de hidrógeno;
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono,
bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2
heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo
monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el
sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{7};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano,
trifluorometilo, R^{9}, R^{9}O-, R^{9}CO-,
R^{9}C(O)O-, R^{9}CON(R^{9'})-,
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)-,
(R^{9'})(R^{9''})N-,
R^{9}S(O)_{a}- donde a es 0 a 2,
R^{9'}OC(O)-, (R^{9'})(R^{9''})NSO_{2}-,
R^{9}SO_{2}N(R^{9''})-,
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)N(R^{9'''})-,
fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están
opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o
parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene
1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillo resultante está
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1-4}, hidroxilo, ciano, trifluorometilo,
trifluoromoxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, amino, N-alquilamino
C_{1-4}, di-N,N-(alquil
C_{1-4})amino,
N-alquilcarbamoílo C_{1-4},
di-N,N-(alquil
C_{1-4})carbamoílo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{r}-,
alquil
C_{1-4}-S(O)_{r}-alquilo
C_{1-4} (donde r es 0, 1 y 2)]; R^{9} es
independientemente alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi
C_{1-4}, carboxi y ciano;
R^{9'}, R^{9''} y R^{9'''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-4}, carboxi o ciano);
p es 0;
o bien X es -O-, -S- o
-N(R^{12})- donde R^{12} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{1-3}; y
Y es:
1) un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7}, un anillo heterocíclico saturado de
5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
2) -X-Y-
juntos representan un grupo de la fórmula:
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en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-[C(R^{13})(R^{14})]_{s}- está
unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de
4-7 miembros mono-, bi- o espiro que
contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al
anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{10} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3}, alquinilo C_{2-3},
hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{11}CON(R^{11'}),
(R^{11'})(R^{11''})NC(O)-,
R^{11'}OC(O)- y
(R^{11'})(R^{11''})NSO_{2}- (donde R^{11}
es alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con
hidroxilo, halo o ciano; y
R^{11'} y R^{11''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi o ciano) o R^{11'}
y R^{11''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, 1 ó 2;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3,} o R^{13} y R^{14} pueden, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo
cicloalquilo C_{3-7}; y s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Otra clase de compuestos de la presente
invención es la fórmula (1) en la que:
Q es -S-;
R^{1} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3};o
R^{2} se selecciona entre cicloalquil
C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-, y
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
(donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos
con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{6}); R^{3} se selecciona de hidrógeno; o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono,
bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2
heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que está opcionalmente condensado a un anillo
monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el
sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{7};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano,
trifluorometilo, R^{9}, R^{9}O-,
R^{9}CO-, R^{9}C(O)O-, R^{9}CON(R^{9'})-, (R^{9'})(R^{9''})NC(O)-, (R^{9'})(R^{9''})N-, R^{9}S(O)_{a}- en donde a es 0 a 2, R^{9'}OC(O)-, (R^{9'})(R^{9''})NSO_{2}-, R^{9}SO_{2}N(R^{9''})-, (R^{9'})(R^{9''})NC(O)N(R^{9'''})-;
R^{9}CO-, R^{9}C(O)O-, R^{9}CON(R^{9'})-, (R^{9'})(R^{9''})NC(O)-, (R^{9'})(R^{9''})N-, R^{9}S(O)_{a}- en donde a es 0 a 2, R^{9'}OC(O)-, (R^{9'})(R^{9''})NSO_{2}-, R^{9}SO_{2}N(R^{9''})-, (R^{9'})(R^{9''})NC(O)N(R^{9'''})-;
R^{9'}, R^{9''} y R^{9'''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-4}, carboxi o ciano);
p es 0;
o bien X es -O-, -S- o
-N(R^{12})- donde R^{12} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{1-3}; y
Y es:
1) un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7} o un anillo heterocíclico saturado de
5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
2) -X-Y-
juntos representan un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
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en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-[C(R^{13})(R^{14})]_{s}- está
unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de
4-7 miembros mono-, bi- o espiro que
contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al
anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{10} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3}, alquinilo C_{2-3},
hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{11}CON(R^{11'}),
(R^{11'})(R^{11''})NC(O)-,
R^{11'}OC(O)- y
(R^{11'})(R^{11''})NSO_{2}- (donde R^{11}
es alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con
hidroxilo, halo o ciano; y
R^{11'} y R^{11''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi o ciano) o R^{11'}
y R^{11''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, ó 1;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3,} o R^{13} y R^{14} pueden, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo
cicloalquilo C_{3-7}; y
s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Otra clase de compuestos de la presente
invención es la fórmula (1) en la que:
Q es -S-;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} se selecciona entre cicloalquil
C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-, y
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
(donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos
con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{6});
R^{3} se selecciona de hidrógeno; o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono,
bicíclico o puenteo saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2
heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo
monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el
sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{7};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidroxilo, halo y trifluorometilo;
p es 0;
o bien X es
-N(R^{12})- en donde R^{12} es
hidrógeno; y
Y:
1) un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7} o un anillo heterocíclico saturado de
5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
2) -X-Y-
juntos representan un grupo de la fórmula:
en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-[C(R^{13})(R^{14})]_{s}- está
unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de
4-7 miembros mono-, bi- o espiro que
contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al
anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{10} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-3}, hidroxi, halo y
trifluorometilo;
u es 0, ó 1;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3}, o R^{13} y R^{14} pueden, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo
cicloalquilo C_{3-7}; y
s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Otra clase de compuestos de la presente
invención es la fórmula (1) en la que:
Q es -S-;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} se selecciona entre cicloalquilo
C_{3-7} y policicloalquilo
C_{6-12}, cada uno de los cuales está
independiente y opcionalmente sustituido con 1 R^{6};
R^{3} se selecciona de hidrógeno;
R^{6} se selecciona entre hidroxilo, halo y
trifluorometilo;
p es 0;
2) -X-Y-
juntos representan un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-[C(R^{13})(R^{14})]_{s}- está
unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de
4-7 miembros mono- o bi- que
contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al
anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
u es 0;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y metilo;
y
s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. En otro aspecto, una clase de compuestos de
acuerdo con la presente invención es de la fórmula (1B):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R^{1}, R^{2}, X e Y
tienen cualquiera de los significados expuestos
precedentemente.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
adecuados de la invención son uno o más de cualquiera de los
Ejemplos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención se refiere a: Un
compuesto elegido entre:
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-3-carboxílico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperazin-1-il]acético
- ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-1-carboxílico
- ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-1-carboxílico
- ácido 4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-metil-amino]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzoico
- ácido 3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico
- ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico
- ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzoico
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]acético
- ácido 3-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]propanoico
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilfenoxi]acético
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenoxi]acético
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]propanoico
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilfenoxi]acético
- ácido 2-[3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]acético
- ácido 2-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico
- ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-2-carboxílico
- ácido (2S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]propanoico
- ácido 4-[[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 3-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]propanoico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azepano-4-carboxílico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metil-piperidina-4-carboxílico
- ácido (1S,5R)-3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-amino]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-propan-2-il-piperidina-4-carboxílico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-metil-piperidina-4-carboxílico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 3-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propanoico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azetidin-3-il]oxiacético
- ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclobutano-1-carboxílico
- ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]propanoico
- ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]-2-metilpropanoico
- ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]acético
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-metil-piperidina-3-carboxílico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]-2-metil-propanoico
- ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]ciclobutano-1-carboxílico
- ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico
- ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (2S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
- ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido 4-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 4-[[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético
- ácido (1R,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metilpiperidina-4-carboxílico
- ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 3-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propanoico
- ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (2S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
- ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (2S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
- ácido (3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido (3R)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (1R,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[6-bencilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-feniletilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico
- ácido (1R,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido (1S,5R)-3-[6-ciclohexilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin-2-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(piperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-pirazin-2-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(4-carbamoilpiperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-ciclopropil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-(ciclopropilmetil)carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-etil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-propan-2-il-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[(4-hidroxiciclohexil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-metilsulfonil-2-adamantilcarbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3-iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-pirazin-2-iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[2-(4-fluorofenil)etoxi]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3-metilbutoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3-fenilpropoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3-iletoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-metoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(1-piperidil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-[2-(4-clorofenil)etilamino]-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-fenilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-etilsulfonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-[4-(bencenosulfonil)piperazin-1-il]-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-fenilmetoxicarbonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilamino-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(fenetilamino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(metil-fenetil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(metil-propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-pirrolidin-1-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-morfolin-4-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilamino-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-(metil-propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(1-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[6-butil-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopropil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopropil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopropil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
- ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
- ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
- ácido {(3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
- ácido [(3S)-1-{5-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[S-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético y ácido (R)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención provee un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1) o su sal
farmacéutica aceptable, donde el procedimiento [en donde Z es
-X-Y-COOH y otros grupos
valiosos son, a menos que se especifique lo contrario, según se
definen en la fórmula (1)] comprende uno cualquiera de los
procedimientos a) a e):
a) reacción de un compuesto de Fórmula (2) con
un compuesto de Fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) reacción de un compuesto de
Fórmula (4) con un compuesto de Fórmula
(5):
en el que X es un grupo saliente;
o
c) reacción de un compuesto de Fórmula (6) con
un compuesto de Fórmula (7):
en el que X' es un grupo saliente;
o
d) reacción de un compuesto de Fórmula (8) con
un compuesto de Fórmula (9):
en el que X'' es un grupo saliente;
o
e) reacción de un compuesto de Fórmula (10) con
un compuesto de Fórmula (11):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X''' es un grupo
saliente;
y en adelante si es necesario o deseable:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1);
- ii)
- retirar cualquier grupo protector;
- iii)
- resolver enantiómeros;
- iv)
- formar una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de conversiones de un compuesto de
Fórmula (1) en otro compuesto de Fórmula (1), bien conocido para
los expertos en la materia, incluyen interconversiones de grupos
funcionales tales como: hidrólisis, hidrogenación, hidrogenólisis,
oxidación o reducción y/u otra funcionalización por reacciones
clásicas tales como acoplamiento de amida o catalizado por metal o
reacciones nucleófilas de desplazamiento.
Las condiciones adecuadas para los
procedimientos anteriores a) a e) son las siguientes.
El Procedimiento a) típicamente se lleva a cabo
en un disolvente adecuado tal como diclorometano o
N,N-dimetilformamida, por ejemplo, o bien
con la formación in situ del haluro de acilo usando un
reactivo adecuado tal como cloruro de oxalilo, por ejemplo, o con
la adición de un agente de acoplamiento adecuado (o combinación de
agentes) para formar un éster activo tal como HOBT y EDAC, por
ejemplo, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como
trietilamina o
N,N-di-iso-propilamina,
por ejemplo. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente o elevada entre 0-60ºC.
El Procedimiento b) típicamente se lleva a cabo
en un disolvente adecuado tal como diclorometano o THF, por ejemplo
usando una base fuerte (como hidruro de sodio, litio o potasio, o
hexametildisililazidas) y un agente de alquilación adecuado (como
yoduro de alquilo). Típicamente, la reacción se lleva a cabo a
temperatura ambiente. Los ejemplos adecuados de grupos salientes
(X) son cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato o triflato. Otros
ejemplos de grupos salientes se conocen en la técnica.
El Procedimiento c) puede llevarse a cabo en un
disolvente adecuado tal como acetonitrilo, butironitrilo metanol,
por ejemplo, típicamente con la adición de una base adecuada tal
como carbonato de potasio o hidróxido sódico, por ejemplo.
Típicamente, la reacción se lleva a cabo a temperatura elevada,
usando calentamiento en microondas o convencional, por ejemplo a
temperaturas entre 100-140ºC. En ciertos casos, las
reacciones pueden llevarse a cabo a temperatura ambiente. Los
ejemplos adecuados de grupos salientes (X') son cloro, bromo, yodo,
mesilato, tosilato o triflato. Otros ejemplos de grupos salientes
se conocen en la técnica.
El Procedimiento d) puede llevarse a cabo en un
disolvente adecuado tal como acetonitrilo, butironitrilo, DMF o
THF, por ejemplo, típicamente con la adición de una base adecuada
tal como carbonato de potasio o hexametildisilazida de sodio, por
ejemplo. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente o elevada, entre 30-180ºC (que se logra
usando calentamiento convencional o irradiación de microondas). Los
ejemplos adecuados de grupos salientes (X'') son fluoro y cloro.
Otros ejemplos de grupos salientes se conocen en la técnica.
El Procedimiento e) puede llevarse a cabo en un
disolvente adecuado tal como acetonitrilo, butironitrilo, DMF o
THF, por ejemplo, típicamente con la adición de una base adecuada
tal como carbonato de potasio o hexametildisilazida de sodio, por
ejemplo. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente o elevada, entre 30-180ºC (que se logra
usando calentamiento convencional o irradiación de microondas). Los
ejemplos adecuados de grupos salientes (X''') son fluoro y cloro.
Otros ejemplos de grupos salientes se conocen en la técnica.
Se ha de apreciar que los intermedios requeridos
para sintetizar los compuestos de fórmula (1) pueden obtenerse de
fuentes comerciales, pueden ser conocidos en la técnica o pueden
prepararse mediante procedimientos conocidos y/o mediante los
procedimientos anteriormente descritos en a)-e). Se
ha de apreciar que la secuencia en la que se llevan a cabo estos
procedimientos será determinada por el tipo de compuesto de fórmula
(1) que se esté sintetizando. Por ejemplo, la reacción de un
compuesto de Fórmula (12) con reactivos nucleófilos apropiados (Nu)
que resulta en el desplazamiento de grupos salientes (X^{1} y
X^{2}) para generar los compuestos de tipos (13) o (14) que
serían intermedios potencialmente útiles en la síntesis de
compuestos de fórmula (1)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1} y X^{2} son
grupos salientes (típicamente fluoro o cloro) y W es una amida o
alternativamente un grupo que puede convertirse a una amida
mediante procedimientos conocidos en la técnica (por ejemplo, éster
que puede hidrolizarse a un ácido que posteriormente puede
transformarse en una
amida);
Los expertos en la técnica apreciarán que la
naturaleza de X^{1} y X^{2}, la naturaleza de W, la naturaleza
y posición de cualquiera de los sustituyentes R^{4} y las
condiciones de reacción tales como disolvente y temperatura y
cualquier catalizador adicional (por ejemplo, ligandos de paladio y
cobre) pueden afectar el orden en que se desplazan los grupos
X^{1} y X^{2} y a su vez el orden en que se requiere llevar a
cabo la reacción para suministrar los compuestos requeridos. Se ha
de apreciar que los ejemplos de piridinas con sustitución apropiada
en las posiciones 4 y 6 se conocen en la técnica, y que además
pueden utilizarse como puntos de partida para la síntesis de los
compuestos de tipo
(1).
(1).
Se ha de apreciar que cuando Q es H, se puede
acceder a los compuestos requeridos a partir de intermedios del
tipo (15) según los procedimientos descritos anteriormente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes en los compuestos de la presente invención, y en los
intermedios en su preparación, pueden introducirse mediante
reacciones de sustitución aromática convencionales o generarse por
modificaciones convencionales de grupos funcionales antes o
inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y
como tales se incluyen en el aspecto del proceso de la invención.
Dichas reacciones y modificaciones incluyen introducción de un
sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática,
reducción de sustituyentes, oxidación de sustituyentes y alquilación
de sustituyentes, por ejemplo, reacciones de alquilación tales como
conversión de una amida secundaria a una amida primaria, que
típicamente se llevan a cabo usando una base fuerte (como hidruro
de sodio o hexametildisililazidas de litio y potasio) y un agente
alquilante adecuado (como yoduro de metilo). Los reactivos y las
condiciones de reacción para tales procedimientos son bien
conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de
reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un
grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un
grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de
Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel
Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de
alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en
condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo
halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la
reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por
hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el
tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con
calentamiento; la oxidación de tioalquilo a alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo.
alquilsulfonilo.
Se apreciará también que en algunas de las
reacciones mencionadas en la presente memoria, puede ser
necesario/deseable proteger algún grupo sensible en los compuestos.
Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los
procedimientos adecuados para la protección son conocidos por los
expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores
convencionales de acuerdo con la práctica habitual (como ilustración
véase T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley and Sons, 1991). Así, si los agentes de reacción incluyen
grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable
proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la
presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, un grupo
arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo
aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para
los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la
elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal
como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo, puede
retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal
como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio
o de sodio. De manera alternativa, se puede quitar un grupo acilo
tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo,
mediante el tratamiento con un ácido apropiado tal como ácido
clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un
grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se
puede quitar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador
tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de
Lewis por ejemplo tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo
protector adecuado alternativo para un grupo amino primario es, por
ejemplo, un grupo ftaloilo que puede retirarse por tratamiento con
una alquilamina, por ejemplo, hidroxilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo
o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoílo o un grupo aroílo
puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada,
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de
litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un
grupo bencilo, puede eliminarse por ejemplo, por hidrogenación con
un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un
grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo,
un grupo t-butilo que puede
eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo,
un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un
grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación
sobre un catalizador tal como
paladio-sobre-carbono.
Los grupos protectores pueden retirarse en
cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas
convencionales muy conocidas en la técnica química.
Tal como se ha declarado anteriormente, los
compuestos definidos en la presente invención tienen actividad
inhibidora de la enzima 11\betaHSD1.Estas propiedades pueden
evaluarse usando el siguiente ensayo.
La conversión de cortisona al cortisol de
esteroide activo por actividad de la oxo-reductasa
11\betaHSD1 puede medirse usando un ensayo competitivo, homogéneo
de fluorescencia resuelta en tiempo (HTRF) (CisBio International,
R&D, Administration y Europe Office, In Vitro
Technologies - HTRF®/Bioassays BP 84175, 30204
Bagnols/Cèze Cedex, Francia. Kit de HTRF con carga de cortisol: Cat
No. 62CORPEC).
La evaluación de los compuestos descritos en
este documento se llevó a cabo usando una enzima(*1) de
11\betaHSD1 humana de longitud total marcada con
6-His N terminal expresada en baculovirus. La enzima
se purificó a partir de un lisado celular solubilizado con
detergente, usando una columna de quelato de cobre. Los inhibidores
de 11\betaHSD1 reducen la conversión de cortisona a cortisol, que
es identificada por un incremento en la señal, en el ensayo
anterior.
anterior.
Los compuestos a ensayar se disolvieron en
sulfóxido de dimetilo (DMSO) a 10 mM y se diluyeron adicionalmente
en tampón de ensayo que contenía DMSO al 1% a una concentración de
10 veces la concentración de ensayo final. Los compuestos diluidos
se dispusieron luego en placas negras de 384 pocillos (Matrix,
Hudson NH,
EE. UU.).
EE. UU.).
El ensayo se llevó a cabo en un volumen total de
20 \mul que consistía en cortisona (Sigma, Poole, Dorset, Reino
Unido, 160 nM), glucosa-6-fosfato
(Roche Diagnostics, 1 mM), NADPH (Sigma, Poole, Dorset, 100 \muM),
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(Roche Diagnostics, 12,5 \mug/ml), EDTA (Sigma, Poole, Dorset,
Reino Unido, 1 mM), tampón de ensayo
(K_{2}HPO_{4}/KH_{2}PO_{4}, 100 mM) pH 7,5, 11\betaHSD1
recombinante [usando una dilución apropiada para dar una ventana de
ensayo viable - un ejemplo de una dilución
adecuada puede ser una dilución 1 en 1000 de enzima stock] más el
compuesto de ensayo. Las placas de ensayo se incubaron durante 25
minutos a 37ºC, después de lo cual se detuvo el tiempo de reacción
por la adición de 10 \mul de ácido glicerrhetínico 0,5 mM más
cortisol conjugado (XL665 o D2). Se añadieron luego 10 \mul de
anti-cortisol Cryptate y las placas se sellaron e
incubaron durante 6 horas a temperatura ambiente. Se midió la
fluorescencia a 665 nm y 620 nm y se calculó la relación 665 nm:620
nm usando una lectora de placas Envision.
Estos datos se usaron luego para calcular los
valores CI_{50} de cada compuesto (Origin 7.5, Microcal software,
Northampton MA, EE. UU.) y/o el % de inhibición a 30 \muM de
compuesto.
*1 The Journal of Biological Chemistry, Vol. 26,
No 25, pp16653 – 16658.
Los compuestos de la presente invención
típicamente exhiben un valor CI_{50} inferior a 30 \muM, y
preferiblemente inferior a 5 \muM.
La tabla siguiente expone los valores CI50 para
los compuestos seleccionados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla siguiente exhibe el % de inhibición de
la enzima 11-\betaHSD humana a una concentración
de ensayo de 30 \muM de compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos:
- ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il} acético; y
- ácido {(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético no lograron 50% de inhibición de la enzima a 30 micromolares o menos y, en consecuencia, no son compuestos preferidos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto ácido
2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
logró 50% de inhibición en un ensayo, pero en 3 ensayos
subsiguientes no lo hizo y, en consecuencia, tampoco es un aspecto
preferido de la invención.
En un aspecto, la invención no se refiere al
ácido
2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético.
La biodisponibilidad oral de los compuestos de
la invención puede ensayarse de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se dosifican por vía intravenosa
a 2 mg/kg (2 ml/kg) y por vía oral a 5 mg/kg (5 ml/kg) en una
formulación de 25% HPBCD en tampón de Sorenson a pH 5,5. Se extraen
muestras de sangre (200 ul) antes de la dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 3,
4, 5, 6, 8 y 24 h después de la dosis para ambas vías y el plasma se
prepara por centrifugación. Las muestras de plasma se analizan como
se indica a continuación. Los parámetros de PK (depuración, volumen
de distribución, biodisponibilidad, fracción absorbida, etc.) se
calculan por métodos de PK convencionales usando software de PK
adecuado (WinNon-Lin).
\vskip1.000000\baselineskip
Las pautas descritas son para la preparación
manual de muestras de plasma después de la administración de un
compuesto individual o la administración casete de los compuestos
del proyecto a todas las especies de PK utilizadas dentro de DMPK
de descubrimiento. Se describe el análisis por planteamientos de
acceso abierto (LC-MS/MS) o planteamientos manuales
(LC-MS).
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Materiales
- 2.
- Método de extracción genérico
- 3.
- Lista de muestra ilustrativa que utiliza un esquema de placas genérico
- 4.
- Presentación y controles de sistemas de partidas de acceso abierto
- 5.
- Criterios de aceptación para aprobación de partidas.
\vskip1.000000\baselineskip
- Disolventes: Metanol, acetonitrilo y DMSO
- Agua: Purificada o de grado HPLC
- Placas superficiales de 96 pocillos de 1 ml O tubos eppendorf
- Placas de 96 pocillos de 2 ml más tapas
- Plasma blanco (control).
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubiliza el compuesto(s) a 1 mg/ml
usando DMSO, teniendo en cuenta los factores de sal, si los hubiese.
El stock(s) de DMSO se puede usar para realizar todas las
muestras de calibración y control de calidad (QC):
2.i Análisis de un compuesto individual
2.i.a Preparación de muestras de calibración y
QC:
1. Se preparan disoluciones estándar de la
siguiente manera:
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
2. Se transfieren 50 ul de plasma blanco a un
pocillo de una placa de 96 pocillos de 1 ml (pocillo
superficial).
3 Se transfieren 5 ul de cada una de las
disoluciones estándar a otros pocillos de la placa.
4. Se añaden 50 ul de plasma blanco a cada uno
de estos pocillos.
5. Para generar muestras QC, se añaden tres
alícuotas de 5 ul de las disoluciones estándar de 100 ng/ml, 1000
ng/ml y 10.000 ng/ml a la placa (3 QC en cada concentración).
6. Se añaden 50 ul de plasma blanco a cada uno
de éstos.
7. Se transfieren 50 ul de cada muestra de PK a
la placa de 96 pocillos de 1 ml.
8. Se añaden 5 ul de metanol (-
compuesto) a cada una de las muestras de PK.
9. Se asegura que todas las formulaciones de
dosis se mezclen bien en vórtex.
10. Se diluyen las formulaciones de dosis
intravenosa (IV) y oral (PO) de la concentración esperada a 10 ug/ml
en metanol. (Por ejemplo, una formulación elaborada a una
concentración esperada de 2 mg/ml se diluiría 1:200 para dar 10
ug/ml de disolución).
11. Se añaden 6x 50 ul de alícuotas de plasma a
la placa. Se añaden 5 ul de formulación IV diluida a tres de los
pocillos, se repite con formulación PO y 3 pocillos restantes.
12. Precipitan las proteínas añadiendo 100 ul de
acetonitrilo que contiene un patrón interno asociado al proyecto (a
1 ug/ml) a toda la calibración, QC, PK y muestras de la
formulación.
13. Se mezcla en vórtex la placa antes de la
centrifugación a 4.000 g durante 10 minutos.
14. Se transfieren 100 ul del sobrenadante a los
pocillos de una placa de 96 pocillos de 2 ml (véase el siguiente
mapa de placas). Se toma la precaución de no obstruir el
sedimento.
15. Se añaden \sim1,5 ml de 50:50 Metanol:
Agua al último pocillo.
16. Para el análisis en sistemas cuadráticos
triples: se añaden 400 ul de agua (grado HPLC) a cada muestra. Se
mezcla moderadamente.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
17. Se añaden 100 ul del stock de 100.000 ng/ml
de cada una de las disoluciones estándar a la placa de 2 ml y se
añaden 900 ul de agua. Se añade una muestra de patrón interno a otro
pocillo (véase mapa de placas). Esto se hace para ajuste del
compuesto (denotado en el mapa de placa como disoluciones
ajustadas).
18. Para análisis en sistemas de plataformas: se
añaden 100 ul de agua (grado HPLC) a cada muestra. Se mezcla
moderadamente.
19. Se ajustan manualmente todos los compuestos
usando disoluciones del compuesto preparadas hasta 5.000 ng/ml (se
añaden 100 ul de las disoluciones patrón de 50.000 ng/ml a 900 ul de
agua)
\vskip1.000000\baselineskip
Nota: Para dosificación en casete, la cantidad
de metanol requerida para diluir el stock de 1 mg/ml se ajusta de
acuerdo al número de compuestos presentes.
1. Se añaden 100 ul de cada stock de 1 mg/ml
requerido a un vial.
2. Se añade el volumen requerido de metanol para
proporcionar un volumen total de 1 ml.
3 Se siguen todos los pasos del análisis de un
compuesto individual (etapas 2 -16 arriba).
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se prepara otra curva de calibración y
muestras QC como arriba (etapas 1 -
6).
2. Se transfieren <50 ul (p. ej. 25 ul) de
las muestras de PK que exceden ULOQ.
3 Se añade suficiente plasma control a estas
muestras para proveer un volumen de plasma final de 50 ul. Se toma
nota de la dilución realizada.
4. Se transfieren 50 ul de todas las muestras PK
restantes.
5. Se preparan todas las muestras de formulación
y se extraen todas las muestras anteriormente descritas. (etapas 8
- 16)
Nota: Las concentraciones superiores utilizadas
para generar la curva de calibración pueden ser revisadas, no
obstante, se debe tomar la precaución de evitar la saturación de la
columna de HPLC o los equipos de MS. Por esta razón, se recomienda
la dilución de las muestras de PK.
\vskip1.000000\baselineskip
Nota: El LLOQ alto se toma como cuando las
concentraciones de plasma se encuentran debajo del límite inferior
de cuantificación o como cuando el LLOQ es mayor que 10 ng/ml. Los
siguientes métodos deben aplicarse ante cualquiera de ambas
situaciones.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de los Ejemplos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para un uso oral (por ejemplo como
comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas,
suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos
dispersibles, jarabes o elixires), para un uso tópico (por ejemplo
como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u
oleosas), para la administración por inhalación (por ejemplo como un
polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la
administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente
dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una
disolución acuosa u oleosa, estéril, para administración
intravenosa, subcutánea, intramuscular o administración
intramuscular o como un supositorio para administración rectal). En
general, se prefieren las composiciones en una forma adecuada para
uso
oral.
oral.
Las composiciones de la invención se pueden
obtener por procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así,
las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
Los excipientes adecuados aceptables
farmacéuticamente para una formulación de comprimidos incluyen, por
ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio,
fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes
aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y
antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de
comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas o para
modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente
activo en el tubo digestivo o para mejorar su estabilidad y/o
aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento y
procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en
forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de
gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua
o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite
de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen en general el
ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con
uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de
sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga;
agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos
(por ejemplo estearato de polioxietileno) o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes
de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de
polioxietileno-sorbitol o productos de condensación
de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por
ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de
óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos
y un hexitol tal como monooleato de
polioxietileno-sorbitol o productos de condensación
de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polietileno-sorbitán. Las suspensiones acuosas
también pueden contener uno o más conservantes (tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales
como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o
agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o
aspartamo).
Se pueden formular suspensiones oleosas
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
nuez de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida).
Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante
tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se
pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados
anteriormente y agentes aromatizantes, para proporcionar una
preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones
por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersibles, adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua,
contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Se ilustran agentes dispersantes o humectantes y
agentes de suspensión adecuados, por los mencionados ya
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo
parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se
encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de
tragacanto, fosfátidos que se encuentran en la naturaleza tales
como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de
sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales
con óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitán
polioxietilénico. Las emulsiones también pueden contener agentes
edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con
agentes edulcorantes tales como: glicerol, propilenglicol, sorbitol,
aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente
demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable, estéril,
que se puede formular según procedimientos conocidos usando uno o
más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de
suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una
preparación inyectable, estéril, también puede ser una solución o
suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o disolvente
aceptable por vía parenteral, no tóxico, por ejemplo, una
disolución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por
inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado,
convencional, dispuesto para dispensar el ingrediente activo o como
un aerosol que contiene gotitas de sólido finamente dividido o
líquidas. Se pueden usar propulsores de aerosol convencionales tales
como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos, volátiles y el
dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para
dispensar una cantidad medida de principio activo.
Para más información sobre formulación, se
remite al lector al Capítulo 25.2 del Volumen 5 de Comprehensive
Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo
Editorial); Pergamon Press 1.990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
individual variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado
y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación
destinada a administración oral a seres humanos contendrá en
general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclado con
una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede
variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en
peso de la composición total. Las formas de dosificación
individuales contendrán en general de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para más información
sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación se remite
al lector al Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal
Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial);
Pergamon Press 1.990.
Hemos descubierto que los compuestos definidos
en la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, son
inhibidores eficaces de la enzima 11\betaHSD1 y, por consiguiente,
tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados
con el síndrome metabólico.
Se ha de entender que cuando se utilice en la
presente memoria la expresión "síndrome metabólico", se
referirá a síndrome metabólico según se define en 1) y/o 2) o en
cualquier otra definición reconocida de este síndrome. Los
sinónimos de "síndrome metabólico" que se emplean en la técnica
incluyen síndrome de Reaven, síndrome de resistencia a la insulina
y síndrome X. Se ha de entender que si se utiliza en la presente
memoria la expresión "síndrome metabólico", también hace
referencia al síndrome de Reaven, síndrome de resistencia a la
insulina y síndrome X.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como ha sido definido
anteriormente, para ser utilizado en un método de tratamiento
profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente tal como
el ser humano.
Así, según este aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la
presente memoria para su uso como un medicamento.
Según otra característica de la invención, se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (1) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, como se definió
anteriormente, en la preparación de un medicamento para su
utilización en la producción de un efecto inhibidor de la enzima
11\betaHSD1 en un animal de sangre caliente tal como el
hombre.
Si se hace referencia a producción o a producir
un efecto inhibidor de la enzima 11\betaHSD1, esto adecuadamente
se refiere al tratamiento del síndrome metabólico. Alternativamente,
si se hace referencia a la producción de un efecto inhibidor de la
enzima 11\betaHSD1, esto se refiere al tratamiento de la diabetes,
obesidad, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia o
hipertensión, particularmente diabetes y obesidad. Alternativamente,
si se hace referencia a un efecto inhibidor de la enzima
11\betaHSD1, esto se refiere al tratamiento del glaucoma,
osteoporosis, tuberculosis, demencia, trastornos cognitivos o
depresión.
Alternativamente, si se hace referencia a un
efecto inhibidor de la enzima 11\betaHSD1, esto se refiere al
tratamiento de trastornos cognitivos, como mejorar la capacidad
cognitiva de una persona, por ejemplo mejorando la fluidez verbal,
la memoria verbal o la memoria lógica, o para el tratamiento de
trastornos cognitivos leves. Véase, por ejemplo, el documento
WO03/086410 y referencias allí citadas, y Proceedings of National
Academy of Sciences (PNAS), 2001, 98(8),
4717-4721.
Alternativamente, si se hace referencia a un
efecto inhibidor de la enzima 11\betaHSD1, esto se refiere al
tratamiento de demora del inicio de y/o reducción del riesgo de
aterosclerosis - véase, por ejemplo, J.
Experimental Medicine, 2005, 202(4),
517-527.
Alternativamente, si se hace referencia a la
producción de un efecto inhibidor de la enzima 11\betaHSD1, esto
se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o
trastornos neurodegenerativos.
De acuerdo con otra característica de este
aspecto de la invención se proporciona un método para producir un
efecto inhibidor de la enzima 11\betaHSD1 en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, necesitado de dicho tratamiento, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (1), o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Además de su utilización en medicina
terapéutica, los compuestos de Fórmula (1) o sus sales
farmacéuticamente aceptables, son también útiles como herramientas
farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas
analíticos in vitro e in vivo para la evaluación de
los efectos de los inhibidores de 11\betaHSD1 en animales de
laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y
ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes
terapéuticos.
La inhibición de 11\betaHSD1 descrita en este
documento puede aplicarse como terapia exclusiva o puede implicar,
además del sujeto de la presente invención, una o más sustancias y/o
tratamientos distintos. Dicho tratamiento conjunto puede
conseguirse por medio de la administración simultánea, secuencial o
separada de los componentes individuales del tratamiento. El
tratamiento simultáneo puede ser en un único comprimido o en
comprimidos separados. Por ejemplo, los agentes que podrían
coadministrarse con inhibidores de 11\betaHSD1, particularmente
aquellos de la presente invención, pueden incluir las siguientes
categorías principales de tratamiento:
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
1) Insulina y análogos de insulina;
2) Secretagogos de insulina, incluyendo
sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipizida), reguladores
de la glucosa prandial (por ejemplo repaglinida, nateglinida),
agonista del péptido tipo glucagón 1 (agonista de GLP1) (por
ejemplo exenatida, liraglutida) e inhibidores de dipeptidil
peptidasa IV (inhibidores de DPP-IV);
3) Agentes sensibilizadores de la insulina que
incluyen agonistas PPAR\gamma (por ejemplo, pioglitazona y
rosiglitazona);
4) Agentes que suprimen la producción de glucosa
hepática (por ejemplo, metformina);
5) Agentes diseñados para reducir la absorción
de glucosa procedente del intestino (por ejemplo, acarbosa);
6) Agentes diseñados para tratar las
complicaciones de hiperglucemia prolongada; p. ej. inhibidores de
aldosa reductasa
7) Otros agentes antidiabéticos que incluyen
inhibidores de fosfotirosina fosfatasa, inhibidores de glucosa
6-fosfatasa, antagonista del receptor de glucagón,
activadores de glucocinasas, inhibidores de glucógeno fosforilasa,
inhibidores de fructosa 1,6 bisfosfatasa, inhibidores de glutamina:
fructosa-6-fosfato
amidotransferasa
8) Agentes anti-obesidad (por
ejemplo sibutramina y orlistat);
9) Agentes anti-dislipidemia
tales como, inhibidores de la HMG-CoA reductasa
(estatinas, p. ej. pravastatina); agonistas de PPAR\alpha
(fibratos, por ej., gemfibrozil); secuestrantes de ácido biliar
(colestiramina); inhibidores de la absorción del colesterol
(estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de
absorción de ácido biliar ileal (IBATi), inhibidores de proteínas
de transferencia de éster de colesterol y ácido nicotínico y
análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
10) Agentes antihipertensores tales como,
bloqueantes \beta (por ej., atenolol, inderal); inhibidores de
ACE (por ej., lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo
nifedipina); Antagonistas de los receptores de angiotensina (por
ej., candesartán), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por
ej., furosemida, benztiazida);
11) Moduladores de hemostasis tales como
antitrombóticos, activadores de fibrinolisis y agentes
antiplaquetas; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa;
inhibidores del factor VIIa; agentes antiplaquetas (por ej.,
aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo
peso molecular, hirudina) y warfarina;
12) Agentes anti-inflamatorios
tales como fármacos anti-inflamatorios no
esteroideos (por ej., aspirina) y agentes
anti-inflamatorios esteroideos (por ej., cortisona);
y
13) Agentes que impiden la reabsorción renal de
la glucosa (inhibidores de SGLT).
En lo anterior también se aplica otra
composición farmacéutica, procedimiento, método, uso y
características de fabricación del medicamento, las realizaciones
alternativas y preferidas de los compuestos de la invención
descritos en la presente memoria.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos en los que, a menos que se afirme otra cosa:
(i) las temperaturas se ofrecen en grados
Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura
ambiente, es decir, a una temperatura dentro del intervalo de
18-25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal
como argón;
(ii) la evaporación del disolvente se realizó
usando un evaporador rotatorio a presión reducida
(600-4000 Pa; 4,5-30 mmHg) con una
temperatura de baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía de
resolución rápida en gel de sílice;
(iv) en general, el curso de las reacciones se
siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente a título
ilustrativo;
(v) los rendimientos se dan únicamente a título
ilustrativo y no son necesariamente los que se pueden obtener por
un desarrollo del proceso diligente; las preparaciones se repitieron
si se requirió más material;
cuando se dan, se citan los datos de RMN
(^{1}H) y están en forma de valores delta para los protones de
diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con
relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados
a 300 MHz ó 400 MHz (a menos que se indique de otro modo)
utilizando perdeuterio dimetil sulfóxido
(DMSO-d_{6}) como disolvente, a menos que se
indique de otro modo; las multiplicidades de los picos se exhiben
entonces como: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dt,
doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m,
multiplete; a, ancho;
(vii) los símbolos químicos tienen sus
significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(viii) las relaciones de disolvente se indican
en términos de volumen: volumen (v/v);
(ix) los espectros de masas (MS) se llevaron a
cabo con una energía electrónica de 70 electron voltios en el
modo de ionización química (CI) usando una sonda de exposición
directa; donde estuvo indicada, la ionización se efectuó por
impacto de electrones (EI), bombardeo rápido con átomos (FAB) o
electroatomización (ESP); se dan los valores para m/z; de manera
general, sólo se muestran los iones que indican la masa
principal
(x) Las siguientes abreviaturas se pueden
utilizar en lo sucesivo o en la sección de procedimientos
anteriormente expuesta:
- Et_{2}O
- dietiléter
- DMF
- dimetilformamida
- DCM
- diclorometano
- DME
- 1,2-dimetoxietano
- MeOH
- metanol
- EtOH
- etanol
- H_{2}O
- agua
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- DMSO
- dimetilsulfóxido;
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- EDCI (EDAC)
- hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida
- DIPEA
- diisopropiletilamina
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- EtOAc
- acetato de etilo
- NaHCO_{3}
- bicarbonato sódico
- K_{3}PO_{4}
- fosfato de potasio
- MgSO_{4}
- sulfato de magnesio
- PS
- polímero soportado
- BINAP
- 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo
- Dppf
- 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
- dba
- dibencilidinoacetona
- PS-CDI
- carbonildiimidazol soportado por polímero.
Ejemplo
1
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
6-cloro-N-ciclohexil-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida
(Intermedio 2, 1,88 g, 6,03 mmol), hidrocloruro de Acetato de
Metil-(R)-3-Piperidina (1,17 g, 6,03
mmol), K_{2}CO_{3} (2,50 g, 18,08 mmol) y butironitrilo en un
tubo de microondas y se agitó a 170ºC durante 2 horas. La mezcla se
transformó de una mezcla blanca poco soluble en una disolución
anaranjada. La reacción se detuvo y la mayor parte del butironitrilo
se evaporó a presión reducida. Se añadió agua (20 mL) y el producto
se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida
para dar un aceite anaranjado. Se precargó sobre Celite y la
purificación por cromatografía en columna rápida (SiO_{2},
gradiente de elución: 0% a 50%, hexano:EtOAc) proporcionó el
compuesto del título en forma de un aceite levemente amarillo que
cristalizó para dar un sólido blanco (1,44 g, 55%).
El sólido se sumergió en THF (20 mL), se añadió
agua (10 mL) seguida de LiOH (281 mg). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante tres horas. La disolución se acidificó
con HCl 2 N entre pH 4 y pH 5 y el producto se extrajo en EtOAc (2
x 40 mL). La disolución se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre
MgSO_{4} y la fase orgánica se evaporó a presión reducida para
dar un sólido blanco (1,38 g, 99%).
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,95 (3H, t), 1,11 (1H, m),
1,26 (3H, m), 1,30 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,59 (2H, t), 1,65
- 1,72 (2H, m), 1,69 -
1,73 (1H, m), 1,77 (3H, m), 1,83 - 1,85 (1H,
m), 2,12 - 2,25 (2H, m), 2,71
- 2,77 (1H, m), 2,86 -
3,02 (3H, m), 3,63 - 3,67 (1H, m), 4,20 (1H,
d), 4,29 (1H, d), 6,47 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,79 (1H, d).
MS m/e MH^{+} 420.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 2 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
2,6-dicloronicotínico (5,005 g, 26,18 mmol) en DCM
(60 ML) se le añadieron algunas gotas de DMF seguida de la adición
gota a gota de cloruro de oxalilo (2,27 mL, 26,18 mmol). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante dos horas hasta que cesó el
burbujeo de gas. El disolvente se evaporó a presión reducida para
dar un aceite. Se añadió DCM (60 ml) y la mezcla de reacción se
enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente ciclohexilamina
(5,98 mL, 52,36 mmol), manteniendo la temperatura debajo de
15ºC. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la
noche.
La mezcla de reacción se extrajo en DCM y se
lavó con bicarb. sat. (30 mL), agua (30 mL) y salmuera. El
disolvente se evaporó a presión reducida para dar un sólido
pardo/rojo. Se recristalizó en hexano/acetato de etilo y se filtró
para dar un sólido blanco (6,986 g, 25,6 mmol, 98%).
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,12 -
1,18 (1H, m), 1,21 - 1,25 (1H, m), 1,29 (2H,
m), 1,30 - 1,34 (1H, m), 1,55 -
1,59 (1H, m), 1,70 -1,73 (2H, m), 1,84 (2H, m, 3,69
- 3,77 (1H, m), 7,62 -
7,64 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,46 (1H, d).
MS m/e MH^{+} 273.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de propano tiol (2,975 mL,
32,89 mmol)1 en DMF (25 mL) se le añadió lentamente una
disolución de NaHMDS 1N en THF (33 ml, 33,00 mmol)). La mezcla se
agitó durante diez minutos a temperatura ambiente y luego se añadió
lentamente a una disolución de
2,6-dicloro-N-ciclohexil-piridina-3-carboxamida
(Intermedio 1, 8,95 g, 32,89 mmol) en DMF (50 mL). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se
detuvo y la mayoría del THF y la DMF se evaporó. El producto se
extrajo con DCM (150 mL), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera
(25 mL). La disolución se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a
presión reducida para dar un sólido de color ligeramente rosado. El
sólido se trituró en hexano y se filtró; toda la impureza de color
se transformó en una disolución para dejar un sólido blanco (7,84 g,
76%).
^{1}H NMR (300,072 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,98 (3H, t), 1,21
- 1,25 (1H, m), 1,28 (3H, d), 1,59
- 1,68 (3H, m), 1,71 (1H, d), 1,73
- 1,74 (1H, m), 1,83 (2H, d), 3,04 (2H, t),
3,61-3,74 (1H, m), 7,26 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,30
(1H,
d).
d).
MS m/e MH^{+} 313.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 3 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\newpage
Intermedio
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ciclopentanotiol (7,84 mL, 73,22 mmol)
en una porción a
2,6-dicloro-N-ciclohexilnicotinamida
(20 g, 73,22 mmol) y carbonato de sodio (23,28 g, 219,65 mmol) en
DMF (150 mL). La suspensión resultante se agitó a 60ºC durante tres
horas. La mezcla se enfrió, se evaporó, se añadió DCM (250 mL) y la
mezcla se lavó con agua (3x100 mL) y salmuera (50 mL), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta obtener un sólido
amarillo pálido, pegajoso. Éste se trituró con 4:1 hexano:acetato
de etilo, se filtró y se secó para dar
6-cloro-N-ciclohexil-2-(ciclopentiltio)nicotinamida
(13,8 g, 55,6%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,38 (5H,
m), 1,46 - 1,78 (9H, m),
1,8-1,89 (2H, m), 2,1 - 2,21
(2H, m), 3,62 - 3,73 (1H, m), 3,86
- 3,95 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,73 (1H, d),
8,29 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 339; HPLC t_{R} = 3,16
min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 4 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este intermedio se preparó en un modo análogo a
aquel del intermedio 3.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,08 -
1,47 (10H, m), 1,54 - 1,63 (2H, m), 1,66
- 1,76 (4H, m), 1,78 -
1,86 (2H, m), 1,99 - 2,01 (2H, m), 3,66
- 3,75 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,71 (1H, d),
8,29 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC t_{R} = 3,14
min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 6 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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Intermedio
5
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Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (8,72
ml, 100,00 mmol) a ácido
2,6-dicloronicotínico (9,60 g, 50 mmol) y
N,N-dimetilformamida (0,039 ml, 0,50 mmol) en DCM a
20ºC durante un periodo de 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. La
suspensión resultante se agitó a 20ºC durante 2 horas. La mezcla
resultante se evaporó a sequedad y el residuo se azeotropó con
tolueno para proporcionar el cloruro de ácido bruto, que se
disolvió en DCM (25 mL) y se añadió en porciones a una disolución
agitada de hidrocloruro de 2-adamantanamina (9,39
g, 50,00 mmol) y N-Etildiisopropilamina
(26,1 ml, 150,00 mmol) en DCM enfriado hasta 0ºC, durante un
periodo de 15 minutos en atmósfera de nitrógeno. La suspensión
resultante se agitó a 20ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se
agitó con agua (50 mL) durante 10 min y el precipitado se recogió
por filtración, se lavó con agua (2x25 mL) y se secó a vacío para
proporcionar
N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida
(16,01 g, 98%) como un sólido de color crema, que se utilizó son
purificación adicional.
^{1}H NMR (400,132 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,69 - 1,76 (2H, m), 1,79 (2H, s), 1,82
- 1,96 (8H, m), 2,07 (2H, s), 4,27 (1H, d),
6,92 - 7,01 (1H, m), 7,39 (1H, d), 8,19 (1H,
d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 325; HPLC t_{R} = 2,66
min.
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Intermedio
6
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Se añadió propanotiol (1,45 mL, 16 mmol) a
N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida
(5,2 g, 16 mmol), y carbonato de sodio (5,09 g, 48 mmol) en DMF (50
mL) a 20ºC en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se
agitó a 60ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se diluyó con
EtOAc (400 ml) y se lavó con agua (2 x 3 x 50 ml) y salmuera
saturada (25 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y evaporó para proporcionar un producto bruto que se
recristalizó a partir de 15% acetato de etilo/hexano para dar
N-(2-adamantil)-6-cloro-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida
(4,9 g, 84%).
^{1}H NMR (300,072 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,06 (t, 3H), 1,63 - 1,84 (m, 6H), 1,85
- 1,99 (m, 8H), 2,02 -
2,14 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 4,22 - 4,31 (m,
1H), 6,85 - 6,96 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,90
(d, 1H).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC t_{R} = 3,23
min.
\newpage
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 7 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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Intermedio
7
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Se añadió carbonato de sodio anhidro (2,201 mL,
52,58 mmol) en una porción a
N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida
(5,7 g, 17,53 mmol) y ciclopentil mercaptano (1,885 mL, 17,53 mmol)
en DMF (50 mL) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante
se agitó a 60ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con DCM (150 mL), y se lavó con agua (2x75 mL) y salmuera saturada
(75 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto. Éste se trituró con 4:1
isohexano:EtOAc para dar el producto deseado (5,6 g, 82%) en forma
de un polvo blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,60 -1,94 (18H, m), 2,02-2,1 (2H, m),
2,21 - 2,27 (2H, m), 4,12 - 4,19
(1H, m), 4,26 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,89 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 391; HPLC t_{R} = 3,62
min.
\newpage
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 8 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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Intermedio
8
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Se añadió carbonato de sodio anhidro (2,201 mL,
52,58 mmol) en una porción a
N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida
(5,7 g, 17,53 mmol) y ciclohexil mercaptano (2,14 mL, 17,53 mmol)
en DMF (50 mL) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante
se agitó a 60ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con DCM (150 mL), y se lavó con agua (2x75 mL) y salmuera saturada
(75 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto. Éste se trituró con 4:1
isohexano:EtOAc para dar el producto deseado (6,5 g, 92%) en forma
de un polvo blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (1H, s), 1,36
- 1,42 (2H, m), 1,42 (2H, d), 1,45 (1H, s),
1,49 (1H, d), 1,53 (1H, s), 1,58 (1H, t), 1,70 (4H, d), 1,77 (1H,
s), 1,82 (6H, d), 1,95 (2H, s), 1,97 - 2,00
(2H, m), 2,06 - 2,09 (2H, m), 3,76 (1H, t),
3,99 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,69 - 7,71 (1H,
m), 8,28 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 405; HPLC t_{R} = 3,77
min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 9 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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Intermedio
9
Se añadió etanotiol (0,433 mL, 5,84 mmol) a
N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida
(2 g, 6,15 mmol), y carbonato de sodio (1,955 g, 18,45 mmol) en DMF
(12 mL) a 20ºC en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante
se agitó a 60ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se diluyó
con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 3 x 20 ml) y salmuera
saturada (25 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y evaporó para proporcionar producto bruto que se
recristalizó a partir de 15% acetato de etilo/hexano para dar
N-(2-adamantil)-6-cloro-2-etilsulfanil-piridina-3-carboxamida
(1,489 g, 69%).
^{1}H NMR (300,072 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,40 (t, 3H), 1,66 - 1,81 (m, 4H), 1,85
- 1,96 (m, 8H), 2,03 -
2,12 (m, 2H), 3,26 (q, 2H), 4,22 - 4,31 (m,
1H), 6,78 - 6,89 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,89
(d, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 351; HPLC t_{R} = 3,05 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 10 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
10
Se añadió tiometóxido de sodio (0,409 g, 5,84
mmol) a
N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida
(2 g, 6,15 mmol) en DMA (10 mL) a 20ºC en atmósfera de nitrógeno.
La suspensión resultante se agitó a 60ºC durante tres horas. La
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua
(2 x 3 x 20 ml) y salmuera saturada (25 ml). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el
producto bruto que se purificó por cristalización a partir de
EtOAc/isohexano para dar
N-(2-adamantil)-6-cloro-2-metilsulfanil-piridina-3-carboxamida
(1,150 g, 55,5%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (300,072 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,65 - 1,82 (m, 4H), 1,85
- 1,98 (m, 8H), 2,01 -
2,12 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 4,22 - 4,33 (m,
1H), 6,73 - 6,82 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,87
(d, 1H).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 337; HPLC t_{R} = 2,97
min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 12 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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Intermedio
11
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro
de 2,6-dicloronicotinoílo (25,2 g, 119,60 mmol) en
DCM (100 mL) a una suspensión agitada de
4-aminoadamantan-1-ol
(20,00 g, 119,6 mmol) y N-Etildiisopropilamina
(24,83 mL, 143,52 mmol) en THF (400 mL) a 20ºC, durante un periodo
de 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la suspensión
resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con agua
secuencialmente (100 ml) y salmuera saturada (50 ml). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar
el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc
en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para
proporcionar
2,6-dicloro-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)nicotinamida
(20,65 g, 51%) en forma de un sólido
blanco.
blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,31 -
1,38 (2H, m), 1,60 - 1,67 (4H, d), 1,69
- 1,76 (2H, m), 1,87 -
1,94 (2H, m), 1,99 - 2,00 (1H, m), 2,04
- 2,09 (2H, m), 3,91 -
3,96 (1H, m), 4,47 (1H, s), 7,64 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,49
(1H,
d)
d)
m/z (ESI-) (M-H)- =
339; HPLC t_{R} = 1,59 min.
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Intermedio
12
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Se añadió 1-propanotiol (1,327
mL, 14,65 mmol) en una porción a
2,6-dicloro-N-(5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
(5 g, 14,65 mmol) y carbonato sódico (4,66 g, 43,96 mmol) en DMF
(50 mL). La suspensión resultante se agitó a 60ºC durante tres
horas. La mezcla se enfrió, se evaporó, se añadió DCM (250 mL) y la
mezcla se lavó con agua (3x50 mL) y salmuera (50 mL), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta obtener un sólido
amarillo pálido, pegajoso. Éste se trituró con 4:1 hexano:acetato
de etilo, se filtró y se secó para dar el producto deseado en forma
de un sólido blanco (5,0 g, 90%).
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (3H, t), 1,22
- 1,3 (2H, m), 1,5 - 1,7
(8H, m), 1,85 - 1,96 (3H, m),
1,97-2,03 (2H, s), 3,0 (2H, t),
3,83-3,9 (1H, m), 4,34 (1H, s), 7,2 (1H, d), 7,65
(1H, d), 8,18 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 381; HPLC t_{R} = 2,34
min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 13 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Intermedio
13
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Este intermedio se preparó en un modo análogo a
aquel del intermedio 12 ^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,31 -
1,37 (2H, m), 1,47 - 1,74 (12H, m), 1,94
- 2,00 (3H, m), 2,04 -
2,09 (2H, m), 2,12 - 2,20 (2H, m), 3,90
- 3,97 (2H, m), 4,39 (1H, s), 7,25 (1H, d),
7,71 (1H, d), 8,22 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC t_{R} = 2,52
min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 14 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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\newpage
Intermedio
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este intermedio se preparó en un modo análogo a
aquel del intermedio 12
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,32 -
1,48 (7H, m), 1,56 - 1,74 (9H, m), 1,92
- 2,09 (7H, m), 3,74 - 3,79 (1H,
m), 3,88 - 3,93 (1H, m), 4,39 (1H, s), 7,25
(1H, d), 7,70 (1H, d), 8,23 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC t_{R} = 2,64
min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 15 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este intermedio se preparó en un modo análogo a
aquel del intermedio 12.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,86 -
0,98 (6H, m), 1,30 - 1,38 (2H, m), 1,48
- 1,53 (2H, m), 1,62 - 1,74 (7H,
m), 1,94 - 2,00 (3H, m), 2,07
- 2,10 (2H, m), 3,07 -
3,11 (2H, m), 3,89 - 3,94 (1H, m), 4,39 (1H,
s), 7,26 (1H, d), 7,72 (1H, d), 8,23 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC t_{R} = 2,61
min.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 16 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este intermedio se preparó en un modo análogo a
aquel del intermedio 12 ^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,28 -
1,35 (2H, m), 1,58 - 1,73 (6H, m), 1,89
- 2,06 (5H, m), 3,86 -
3,90 (1H, m), 4,33 (2H, s), 4,44 (1H, s), 7,21 7,25 (1H, m), 7,28
- 7,32 (3H, m), 7,40 -
7,44 (2H, m), 7,78 (1H, d), 8,30 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC t_{R} = 2,44
min.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 17 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,29 -
1,37 (2H, m), 1,60 - 1,66 (4H, m), 1,68
- 1,75 (2H, m), 1,91 -
2,08 (5H, m), 2,89 - 2,93 (2H, m), 3,27
- 3,33 (2H, m), 3,87 -
3,92 (1H, m), 4,46 (1H, s), 7,20 - 7,26 (1H, m), 7,30
- 7,34 (5H, m), 7,77 (1H, d), 8,30 (1H,
d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 443; HPLC t_{R} = 2,59
min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 18 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
bis-hexametildisililamida de sodio 1,0M en THF (1
ml,1 mmol) a
2,6-dicloro-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)nicotinamida
(341 mg, 1 mmol) y se calentó a 150ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó con agua
secuencialmente (20 ml) y salmuera saturada (20 ml). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar
el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc
en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para
proporcionar
6-cloro-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propoxinicotinamida
(341 mg, 93%) en forma de un sólido
blanco.
blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,99 (3H, t), 1,41
- 1,45 (2H, m), 1,64 -
1,67 (4H, m), 1,72 - 1,84 (5H, m), 2,01
- 2,08 (3H, m), 3,96 -
4,01 (1H, m), 4,34 (2H, t), 4,49 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,10 (1H,
d), 8,16 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC t_{R} = 2,39
min.
Ejemplo
111
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (102
mg, 2,44 mmol) a una disolución agitada de
3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato
de (1R,SS,6r)-metilo (400 mg, 0,81 mmol) en metanol
(5 mL)/agua (2 mL). Se agitó la disolución resultante a temperatura
ambiente durante 24 horas. El volumen del disolvente orgánico se
eliminó a vacío y la disolución resultante se acidificó con ácido
cítrico 1N. La suspensión resultante se concentró y se extrajo con
EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
disolución de HCl (pH3, 30 mL), salmuera saturada (30 mL), luego se
secaron (MgSO_{4}), filtraron y evaporaron para proporcionar ácido
(1R,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico
(195 mg, 50%)
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,25 (1H, s), 1,40 (1H, s), 1,50
- 1,72 (6H, m), 1,90 -
2,10 (1H, m), 2,10 -2,20 (3H, m), 2,29
- 2,35 (1H, m), 3,30 -
3,55 (5H, m), 3,64 (1H, s), 3,72 - 3,95 (3H,
m), 4,01 - 4,07 (1H, m), 6,16 (1H, d), 7,30
- 7,80 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,40
- 8,60 (2H, m), 12,18 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 479.
El
3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato
de (1R,5S,6r)-metilo utilizado como material de
partida se preparó como se describe a continuación
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,274
mL, 3,15 mmol) a una disolución agitada de ácido
2-(ciclopentiltio)-6-((1R,5S,6r)-6-(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)nicotínico
(380 mg, 1,05 mmol) en DCM (5 mL)/DMF (1 gota) a 0ºC, en atmósfera
de nitrógeno. La disolución resultante se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de
reacción se evaporó a sequedad y se redisolvió en DCM (8 mL). La
disolución se enfrió hasta 0ºC, luego se trató con una disolución
de
3-pirrolidin-3-ilpiridina
(171 mg, 1,15 mmol) y trietilamina (0,438 mL, 3,15 mmol) en DCM (5
mL). La reacción resultante se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente, y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó secuencialmente con
ácido cítrico 1N (30 mL), agua (30 mL) y salmuera saturada (30 mL).
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó
para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
0 a 5% MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad
para proporcionar
3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato
de (1R,SS,6r)-metilo (400 mg, 77%) en forma de un
aceite amarillo, m/z (ESI+) (M+H)+ = 493; HPLC tR = 1,84 min.
^{1}H NMR (400,13 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,58 -1,70 (4H, m), 1,71 - 1,80
(3H, m), 2,11 - 2,20 (3H, m), 2,25 (2H, s),
2,36 (1H, s), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,69 (4H,
s), 3,74 - 3,87 (4H, m), 4,05
- 4,12 (2H, m), 5,99 (1H, d), 7,20
- 7,30 (2H, m), 7,57 (1H, s), 8,40
- 8,60 (1H, m).
El ácido
2-(ciclopentiltio)-6-((1R,5S,6r)-6-(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)nicotínico
utilizado como material de partida se preparó como se describe a
continuación
Se agitó una disolución de
3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopentiltio)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato
de (1R,5S,6r)-metilo (Intermedio 21, 968 mg, 2,31
mmol) en cloruro de hidrógeno (4M en dioxano) (30 ml, 120,00 mmol)
a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó a
vacío para proporcionar ácido
2-(ciclopentiltio)-6-((1R,5S,6r)-6-(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)nicotínico
(760 mg, 91%) en forma de un sólido amarillo.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 363; HPLC tR = 2,48 min.
^{1}H NMR (300,072 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,50 - 1,80 (7H, m), 2,10
- 2,25 (2H, m), 2,29 (2H, s), 3,61
- 3,71 (5H, m), 3,80 -
4,00 (2H, m), 4,02 - 4,11 (1H, m), 6,00 (1H,
d), 8,03 (1H, d).
\newpage
Intermedio
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una suspensión de ácido
2,6-dicloronicotínico (15 g, 78,13 mmol) en tolueno
(170 mL) a 90ºC en atmósfera de nitrógeno. A esta suspensión se le
añadió N,N-dimetilformamida
di-terc-butil acetal (74,9 mL,
312,50 mmol) gota a gota. La disolución resultante se agitó a 90ºC
durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
redisolvió en EtOAc (200 mL), y se lavó en secuencias con
NaHCO_{3} (100 mL) saturado y salmuera (50 mL) saturada. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar
el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
10 a 30% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar 2,6-dicloronicotinato de
terc-butilo (17,13 g, 88%) en forma de un aceite
amarillo pálido.
^{1}H NMR (300,073 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,54 (9H, s), 7,67 (1H, d),
8,23 (1H, d).
Intermedio
20
Una suspensión de
3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato
de (1R,5S,6r)-metilo (2,99 g, 21,16 mmol),
2,6-dicloronicotinato de
terc-butilo (5 g, 20,15 mmol) y trietilamina (3,37
mL, 24,18 mmol) en DMA (50 mL) se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
redisolvió en EtOAc (150 mL), y se lavó en secuencias con ácido
cítrico 1N (50 mL), agua (50 mL); y salmuera saturada (50 mL). La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para
dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
10 a 30% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar
3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-cloropiridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato
de (1R,5S,6r)-metilo (2,18 g, 31%).
^{1}H NMR (400,13 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,47 (1H, t), 1,50 (9H, s), 2,19 - 2,21 (2H,
m), 3,50 - 3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,77
(2H, d), 6,12 (1H, d), 7,86 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR = 2,75 min.
Intermedio
21
Se añadió ciclopentanotiol (1,157 mL, 10,81
mmol) a una suspensión agitada de terc-butóxido de
potasio (0,416 g, 3,71 mmol) en DMA (4 ml). La suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos en
atmósfera de nitrógeno, después se trató con una disolución de
3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-cloropiridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato
de (1R,5S,6r)-metilo (1,09 g, 3,09 mmol) en DMA (5
ml). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente
durante 2 horas, después se trató con disolución saturada de
NH_{4}Cl (15 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75
mL) y se lavó secuencialmente con NH_{4}Cl saturado (25 mL), agua
(50 mL) y salmuera saturada (50 mL). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El
producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel
de sílice, gradiente de elución de 10 a 30% EtOAc en isohexano. Las
fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar
(3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopentiltio)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato
de 1R,5S,6r)-metilo (0,968 g, 74,9%) en forma de un
aceite incoloro.
^{1}H NMR (300,072 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,55 - 1,82 (16H, m), 2,10
- 2,22 (2H, m), 2,27 (2H, t), 3,60 (2H, d),
3,70 (3H, s), 3,87 (2H, d), 4,00 - 4,08 (1H,
m), 5,95 (1H, d), 7,90 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 419; HPLC tR = 3,43 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 111, usando el Intermedio 22 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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Intermedio
22
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 22 se preparó a partir del
Intermedio 20, usando un método análogo a aquel utilizado para
preparar el intermedio 21 ^{1}H NMR (400,13 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,24 - 1,46 (5H, m), 1,49 (9H, s),
1,52 (1H, t), 1,55-1,65 (1H, m), 1,73
- 1,76 (2H, m), 2,00 -
2,10 (2H, m), 2,20 - 2,22 (2H, m), 3,52 (2H,
d), 3,63 (3H, s), 3,70 - 3,85 (3H, m), 5,87
(1H, d), 7,83 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 433; HPLC tR = 3,60 min.
\newpage
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 111, usando el Intermedio 24 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
23
El Intermedio 23 se preparó a partir del
intermedio 19, usando un método análogo a aquel utilizado para
preparar el intermedio 20 ^{1}H NMR (499,8 MHz, CDCl_{3})
\delta1,23 - 1,31 (1H, m), 1,48
-1,60 (10H, m), 1,69 - 1,74 (1H, m), 1,87
- 1,90 (1H, m), 2,01 -
2,05 (1H, m), 2,21 - 2,33 (2H, m), 2,80
- 2,85 (1H, m), 3,00 -
3,05 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,18 (2H, d), 6,45
- 6,47 (1H, m), 7,90 -
7,92 (1H, m).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 369; HPLC tR = 2,99 min.
Intermedio
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 24 se preparó a partir del
intermedio 23, usando un método análogo a aquel utilizado para
preparar el intermedio 21.
^{1}H NMR (400,13 MHz, CDCl_{3})
\delta1,04 (3H, t), 1,30 - 1,37 (1H, m),
1,53 - 1,63 (10H, m), 1,62 - 1,79
(3H, m), 1,89 - 1,93 (1H, m), 2,03
- 2,10 (1H, m), 2,23 -
2,34 (2H, m), 2,74 - 2,87 (1H, m), 2,99
- 3,10 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,28 (2H, t),
6,28 (1H, d), 7,92 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 3,49 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 111, usando el Intermedio 25 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 25 se preparó a partir del
intermedio 23, usando un método análogo a aquel utilizado para
preparar el intermedio 21.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 26 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
26
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-feniletanotiol (295 \mul, 2,2 mmol) en DMF (3
ml) se le añadió NaHMDS (2,2 ml, 2,2 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 minutos, luego se añadió a una
disolución de
2,6-dicloro-N-ciclohexil-piridina-3-carboxamida
(Intermedio 1, 600 mg, 2,2 mmol) en DMF (2 ml). Se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo resultante se repartió
entre ácido cítrico (20 ml) y EtOAc (40 ml). Las capas se separaron
y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. (20 ml), agua (20
ml) y salmuera (10 ml), luego se secó (MgSO_{4}), filtró y
evaporó hasta obtener un sólido. Este sólido se trituró con EtOAc/IH
(1:9) para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco
(700 mg,
85%).
85%).
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,11-1,35 (5H,
m), 1,57 - 1,60 (1H, m), 1,70
- 1,73 (2H, m), 1,78 -1,85 (2H,
m), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,25
- 3,29 (2H, m), 3,65 -
3,72 (1H, m), 7,20 - 7,27 (1H, m), 7,28
- 7,34 (5H, m), 7,79 (1H, d), 8,38 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 375; HPLC tR = 3,04 min.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 27 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
27
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 27 se preparó en un método análogo
al intermedio 26.
^{1}H NMR (300,072 MHz, CDCl_{3})
\delta1,16 - 1,34 (3H, m), 1,35
- 1,50 (2H, m), 1,61 -
1,78 (4H, m), 1,95 - 2,07 (1H, m), 2,97
- 3,05 (2H, m), 3,38 -
3,45 (2H, m), 3,92 - 4,04 (1H, m), 6,16 (1H,
d), 7,06 (1H, d), 7,21 - 7,25 (1H, m), 7,62
- 7,66 (1H, m), 7,76 (1H, d), 8,45
- 8,48 (1H, m), 8,55 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 376; HPLC tR = 1,49 min.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 28 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 28 se preparó en un método análogo
al intermedio 26.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,05 -
1,35 (5H, m), 1,53 - 1,63 (1H, m), 1,68
-1,75 (2H, m), 1,75 - 1,83 (2H,
m), 3,16 (2H, t), 3,46 (2H, t), 3,63 - 3,68
(1H, m), 7,31 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,51 (1H, d),
8,59 - 8,61 (2H, m).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 2,20 min.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 29 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
29
A una disolución de ácido
6-cloronicotínico (778 mg, 5 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (565 mg, 5,43 mmol)
agitada en diclorometano (25 ml) se le añadió trietilamina (1,5 ml,
10,86 mmol), seguida de EDAC, HCl (1,04 g, 5,43 mmol). Después de 5
minutos, se añadió ciclohexilamina (565 ul, 5 mmol) y se siguió
agitando durante otras 16 horas.
La reacción se diluyó con diclorometano (50 ml)
y se extrajo con disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), HCl 1M
(50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), y después se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para dar
6-cloro-N-ciclohexilnicotinamida
(950 mg, 79%) en forma de un sólido color crema.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,12 -
1,18 (1H, m), 1,24 - 1,35 (4H, m), 1,61 (1H,
d), 1,73 - 1,75 (2H, m), 1,81 -
1,82 (1H, m), 1,84 (1H, d), 3,74 - 3,78 (1H,
m), 7,63 - 7,65 (1H, m), 8,22
- 8,25 (1H, m), 8,49 (1H, d), 8,81
- 8,82 (1H, m).
MS m/e (M-H)+ 237.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 30 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
30
El Intermedio 30 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 29 ^{1}H
NMR (400,13 MHz, DMSO-d_{6}) \delta1,52 (2H, d),
1,72 (2H, s), 1,78 - 1,85 (6H, m), 1,98 (2H,
s), 2,11 (2H, d), 4,04 (1H, t), 7,61 - 7,63
(1H, m), 8,21 - 8,29 (2H, m), 8,79
- 8,80 (1H, m) MS m/e (M+H)+ 291.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 31 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
31
Se agitó
2,6-dicloro-N-ciclohexilnicotinamida
(Intermedio 1, 273 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano (4
ml). A esta disolución se le añadió alcohol
4-fluorofenetílico (154 mg, 1,1 mmol) seguido de
bis-hexametildisililamida de sodio 1,0M en THF (1,1
ml, 1,1 mmol). El tubo se selló y sometió a calentamiento
en microondas a 150ºC (Iniciador Biotage 300W) durante 2 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (15 ml) y se
extrajo con diclorometano (2x20 ml). El extracto combinado se lavó
con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó. El producto bruto se purificó sobre SiO_{2} (40 g)
eluyendo con acetato de etilo/isohexano 0-40% y
proporcionó
6-cloro-N-ciclohexil-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]nicotinamida
(153 mg, 40%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,99 -
1,33 (5H, m), 1,54 - 1,74 (5H, m), 3,10 (2H,
t), 3,65 - 3,72 (1H, m), 4,63 (2H, t), 7,12
- 7,18 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,35
- 7,39 (2H, m), 7,70 (1H, d), 8,11 (1H,
d).
MS m/e (M+H)^{+} 377.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 32 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 32 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 31.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,94 (6H, d), 1,17
- 1,24 (1H, m), 1,28 (2H, d), 1,36 (2H, t),
1,55 - 1,59 (1H, m), 1,63
- 1,71 (2H, m), 1,66 -
1,71 (2H, m), 1,75 - 1,83 (2H, m), 1,85 (1H,
s), 3,77 (1H, t), 4,38 (2H, t), 7,20 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,09
(1H, d).
MS m/e (M+H)^{+}325.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 33 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
33
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 33 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 31
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,23 (5H, d), 1,56 (1H, d),
1,69 (2H, d), 1,86 (2H, d), 2,04 - 2,11 (2H, m), 2,77
(2H, t), 3,77 - 3,80 (1H, m), 4,33 (2H, t),
7,18 - 7,21 (2H, m), 7,22
- 7,24 (2H, m), 7,28 -
7,32 (2H, m), 8,02 (1H, d), 8,07 (1H, d).
MS m/e (M+H)^{+}373.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 34 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
34
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\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 34 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 31.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,01 -
1,05 (1H, m), 1,08 (1H, s), 1,10 - 1,11 (1H,
m), 1,14 - 1,18 (1H, m), 1,25 (1H, d), 1,53
- 1,57 (1H, m), 1,62 -
1,66 (2H, m), 1,69 - 1,74 (2H, m), 3,13 (2H,
t), 3,66 - 3,70 (1H, m), 4,65 (2H, t), 7,21
(1H, d), 7,33 - 7,36 (1H, m), 7,73
- 7,78 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,45
- 8,46 (1H, m), 8,54 (1H, d).
MS m/e (M+H)^{+} 360.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 35 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Producto intermedio
35
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\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 35 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 31.
^{1}H NMR (499,8 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,19 (1H, d), 1,27
- 1,37 (4H, m), 1,57 -
1,59 (1H, m), 1,71 (2H, t), 1,83 (2H, d), 3,77 (1H, d), 3,97 (3H,
d), 7,19 - 7,21 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,05
- 8,07 (1H, m).
MS m/e (M+H)^{+} 269.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 36 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 36 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 31.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,00 (3H, t), 1,17
- 1,39 (5H, m), 1,54 -
1,57 (1H, m), 1,67 - 1,70 (2H, m), 1,75
- 1,81 (2H, m), 1,84 (2H, s), 3,76
- 3,79 (1H, m), 4,30 (2H, t), 7,20 (1H, d),
7,97 (1H, d), 8,09 (1H, d).
MS m/e (M+H)^{+} 297.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 37 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Producto intermedio
37
Se sellaron
2,6-dicloro-N-ciclohexilnicotinamida
(273 mg, 1 mmol), piperidina (109 ul, 1,1 mmol) y carbonato de
potasio (345 mg, 2,5 mmol) en butironitrilo (4 ml) en un tubo de
microondas y se calentaron (iniciador Biotage) a 150ºC durante 1
hora. La reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con
diclorometano (2 x 25 mL). Los extractos combinados se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto
se purificó sobre SiO_{2} (12 g), eluyendo con acetato de
etilo/isohexano 0-30% y proporcionó
6-cloro-2
(piperidina)-N-ciclohexilnicotinamida
(100 mg, 33%) en forma de un polvo blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,21 (5H, d), 1,56
- 1,60 (7H, m), 1,69 -
1,73 (2H, m), 1,83 (2H, d), 3,29 - 3,30 (4H,
m), 3,65 - 3,68 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,55
(1H, d), 8,31 (1H, d).
MS m/e (M+H)^{+} 322.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 38 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Producto intermedio
38
El Intermedio 38 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,09 -
1,29 (5H, m), 1,58 - 1,78 (5H, m), 2,85 (2H,
t), 3,57 (2H, q), 3,68 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,35
(2H, d), 7,94 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,62 (1H, t).
MS m/e(M+H)^{+}393.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 39 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
39
El Intermedio 39 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,19 (5H, d), 1,66 (5H, d),
1,96 - 2,02 (1H, m), 2,26
- 2,28 (1H, m), 3,39 (1H, d), 3,44 (1H, d),
3,51 - 3,55 (2H, m), 3,63
- 3,66 (1H, m), 3,71 -
3,75 (1H, m), 6,65 (1H, d), 7,14 - 7,19 (2H,
m), 7,3 2 - 7,36 (2H, m), 7,46 (1H, d), 8,31
(1H, d).
MS m/e (M+H)^{+} 402.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 40 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
40
El Intermedio 40 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,05 -
1,40 (5H, m), 1,53 - 1,61 (1H, m), 1,71 (1H,
d), 1,68 - 1,73 (1H, m), 1,85 (2H, d),2,90 (2H, m) 3,63
(2H, t), 3,68 - 3,76 (1H, m), 4,47
- 4,57 (2H, m), 6,82 (1H, t), 7,15
- 7,19 (4H, m), 7,56 (1H, d), 8,35 (1H,
d).
MS m/e (M+H)+ 370.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 41 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
41
El Intermedio 41 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,15 1,33 (5H, m),
1,51-1,61 (1H, m), 1,68-1,77 (2H,
m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,22 (1H, s), 3,24 (3H, t),
3,49 (4H, t), 3,71 (1H, t), 6,80 (1H, t), 6,88 (1H, d), 6,96
- 6,99 (2H, m), 7,22 -
7,26 (2H, m), 7,61 (1H, d), 8,32 (1H, d).
MS m/e (M+H)^{+} 399.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 42 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
42
El Intermedio 42 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,02-1,35 (6H,
m), 1,58 (1H, d), 1,71 (2H, d), 1,83 (2H, d), 3,39 (5H, s), 3,64
- 3,69 (3H, m), 6,90 (1H, d), 7,27
- 7,32 (2H, m), 7,51 -
7,54 (2H, m), 7,61 (1H, d), 8,36 (1H, d).
MS m/e (M+H)^{+} 445.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 43 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 43 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,21 (5H, d), 1,59 (1H, d),
1,72 (2H, d), 1,84 (2H, d), 2,01 (3H, s), 3,36
- 3,39 (4H, m), 3,52 (4H, q), 3,66
- 3,70 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,60 (1H, d),
8,36 (1H, d).
MS m/e (M+H)^{+} 365.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 44 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 44 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,11 -
1,35 (8H, m), 1,54 - 1,62 (1H, m), 1,71 (2H,
d), 1,83 (2H, s), 3,11 (2H, q), 3,25 (4H, t), 3,39
- 3,42 (4H, m), 3,63 -
3,70 (1H, m), 6,90 (1H, d), 7,60 (1H, d), 8,36 (1H, d).
MS m/e (M+H)^{+} 415.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 45 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 45 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37 MS m/e
(M+H)^{+} 464.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 46 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 46 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,05-1,35
(5H, m), 1,58 (1H, d), 1,71 (2H, d), 1,83 (2H, d),
3,4-3,48(4H, m), 3,50 (4H, s), 3,69 (1H, d),
5,11 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,32 - 7,39 (5H,
m), 7,60 (1H, d), 8,35 (1H, d).
MS m/e (M+H)^{+} 457.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 47 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 47 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}HNMR(400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,91 (3H, t),
1,21-35 (5H, m), 1,57 (3H, d), 1,75 (4H, d), 3,27
- 3,31 (2H, m), 3,70 (1H,m), 6,59 (1H, d),
7,95 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,68 (1H, t).
MS (M+H)= 296.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 48 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 48 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,24 -
1,30 (5H, m), 1,75 (5H, d), 2,85 (2H, t), 3,55
- 3,60 (2H, m), 3,60-3,71
(1H,m), 6,62 (1H, d), 7,21 - 7,32 (5H, m),
7,94 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,65 (1H, s).
MS (M+H)= 358.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 49 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 49 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) 81,10-1,33 (5H, m),
1,50-1,80 (5H, m), 2,83 (2H, t), 2,94 (3H, s), 3,57
(1H, d), 3,59 (1H, d), 3,64 - 3,67 (1H, m),
6,69 (1H, d), 7,19 - 7,22 (1H, m), 7,25
- 7,32 (4H, m), 7,46 (1H, d), 8,32 (1H,
d).
MS (M+H)= 372.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 50 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
50
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 50 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,81 (3H, t), 1,10
- 1,34 (5H, m), 1,48-1,60 (3H,
m), 1,69 - 1,73 (2H, m), 1,81 (2H, d), 2,89
(3H, s), 3,30-3,40 (2H, m), 3,63
- 3,67 (1H, m), 6,64 (1H, d), 7,42 (1H, d),
8,32 (1H, d).
MS(M+H)=310.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 51 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
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\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
51
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\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 51 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,00-1,35 (6H,
m) 1,50-1,71 (4H, m), 1,80 -
1,87 (6H, m), 3,33-3,37 (2H,m), 3,64
- 3,67 (1H, m), 6,60 (1H, d), 7,41 (1H, d),
8,28 (1H, d).
MS (M+H)= 308.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 52 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 52 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,02-1,33 (5H,
m), 1,52-1,65 (1H, d), 1,70-1,80
(2H, m), 1,81-1,90 (2H, m),
3,30-3,40 (4H, m), 3,68-3,72 (5H,
m), 6,88 (1H, d), 7,59 (1H, d), 8,30 (1H, d).
MS (M+H)= 324.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 53 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 53 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
m/z (EI+) (M+H)+ = 310; HPLC t_{R} = 2,93
min.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 54 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Intermedio
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 54 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37.
m/z (EI+) (M+H)+ = 324; HPLC t_{R} = 2,90
min.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 55 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
55
Una disolución de ácido
2-metil-6-cloronicotínico
(300 mg, 1,75 mmol) y 1-hidroxibenzotiazol (260
mg,1,92 mmol) se agitó en diclorometano (25 ml), después se
añadieron trietilamina (561 ul, 4,02 mmol) y EDAC (401 mg, 2,1
mmol) y se agitó durante 5 minutos, luego se añadió ciclohexilamina
(201 ul,1,75 mmol) y la reacción se agitó durante otras 16 horas a
temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano (25
ml), se lavó con NaHCO_{3} sat., HCl 1M, agua, salmuera y se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó para dar
6-cloro-2-metil-N-ciclohexilnicotinamida
(340 mg, 77%) en forma de un polvo de color cervato.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,23 (5H, d), 1,58 (1H, s),
1,70 - 1,74 (2H, m), 1,82
- 1,85 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,72 (1H, t),
7,39 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,37 (1H, d).
MS m/e (M+H)+253.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 56 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 56 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 55.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,65 (6H, s), 2,04 (9H, s),
2,47 (3H, d), 7,36 (1H, d), 7,37 - 7,40 (1H, m), 7,68
(1H, d), 7,96 (1H, s).
MS m/e (M+H)+ 305.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 57 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 57 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 55.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,52 (2H, d), 1,71 (2H, s),
1,78 - 1,82 (5H, m), 1,85 (1H, s), 1,94 (2H,
s), 2,03 (2H, d), 2,47 (3H, s), 4,04 (1H, d), 7,38
- 7,40 (1H, m), 7,73 (1H, d), 8,39 (1H,
d).
MS m/e (M+H)+305.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 63 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
58
Se agitaron 3-oxoheptanoato de
etilo (8,28 g, 48,13 mmol) y acetato de amonio (18,55 g, 240 mmol)
en etanol (80 ml) a temperatura ambiente durante 96 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se agitó en diclorometano (100
ml) durante 30 minutos. El sólido formado se filtró y el filtrado se
lavó con agua (50 ml), salmuera saturada (50 ml) y se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar
3-aminohept-2-enoato
de etilo (7,8 g, 94%) en forma de un aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (300,072 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,90 (3H, t), 1,19 - 1,29 (3H, m), 1,31
- 1,38 (2H, m), 1,47 -
1,57 (2H, m), 2,06 - 2,13 (2H, m), 4,09 (2H,
q), 4,52 (1H, s).
MS m/e (M+H) +172.
Intermedio
59
Se agitó
-3-aminohept-2-enoato
de etilo (7,8 g, 45,16 mmol) en tolueno (80 ml), se añadió
propiolato de metilo (4,865 ml, 54,73 mmol) y la reacción se agitó
en atmósfera de N_{2} a 100ºC durante 96 horas. El disolvente se
evaporó para dar un aceite anaranjado. La cromatografía (SiO_{2})
eluyendo con acetato de etilo/isohexano 20-40%
proporcionó
1-metil-4-(1-aminopentilideno)
pent-2-enedioato de
5-etilo (9,5 g, 81%) en forma de un aceite
amarillo.
^{1}H NMR (300,072 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,96 (3H, q), 1,35 - 1,50 (5H, m), 1,60
- 1,68 (2H, m), 2,05 (1H, s), 2,54 (2H, t),
3,74 (3H, s), 4,13 (1H, q), 4,26 (2H, q), 6,21 (1H, d), 7,64
- 7,70 (1H, m).
MS m/e (M+H)+256.
Intermedio
60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
1-metil-4-(1-aminopentilideno)
pent-2-enedioato de
5-etilo (2 g, 7,8 mmol) y
terc-butóxido de sodio (100 mg, 1 mmol) en NMP (20
ml). La disolución se calentó a 180ºC durante 4 horas,
proporcionando una disolución muy oscura. Al enfriar, la reacción
se diluyó con hielo/agua (50 ml) y el precipitado resultante se
filtró y lavó con agua (10 ml) y se secó para dar
2-butil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo (1,35 g, 78%) en forma de un polvo gris.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,90 (3H, t), 1,28 (3H, t),
1,31-1,38 (2H, m), 1,50 - 1,58
(2H, m), 2,90 (2H, m), 4,22 (2H, q), 6,21 (1H, d), 7,82 (1H, d),
11,97 (1H, s).
MS m/e (M+H)+224.
Intermedio
61
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2-butil-6-oxo-l,6-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo (450 mg, 2,02 mmol) en oxicloruro de fósforo (10
ml, 30,5 mmol) y se calentó a 120ºC durante 2 horas,
proporcionando una disolución de color pardo claro. La reacción se
evaporó y el residuo se sumergió en EtOAc (25 ml), se lavó con agua
(25 ml), salmuera saturada (25 ml), luego se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo (SiO_{2})
eluyendo con acetato de etilo/isohexano 10-30%
proporcionó
2-butil-6-cloronicotinato
de etilo (395 mg, 81%) en forma de un aceite claro.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,91 (3H, t), 1,30
- 1,39 (5H, m), 1,58 -
1,65 (2H, m), 3,02 (2H, t), 4,34 (2H, q), 7,48 (1H, d), 8,16
- 8,19 (1H, m).
MS m/e (M+H)+ 242.
\newpage
Intermedio
62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2-butil-6-cloronicotinato
de etilo (395 mg, 1,63 mmol) en metanol (10 ml) y se añadió
hidróxido sódico 2M (2 ml, 4 mmol). La disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y
el residuo se sumergió en hielo/agua (10 ml) y se acidificó con HCl
2M. La disolución lechosa se extrajo con diclorometano (2x15 ml) y
los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se evaporaron. La trituración con isohexano proporcionó ácido
2-butil-6-cloronicotínico
(300 mg, 86%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,90 (3H, t), 1,29
- 1,38 (2H, m), 1,58 -
1,66 (2H, m), 3,06 (2H, t), 7,45 (1H, d), 8,17 (1H, d), 13,41 (1H,
s).
MS m/e (M+H)+ 214.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro
de oxalilo (0,105 mL, 1,20 mmol) en diclorometano (2 mL)
a una suspensión agitada de ácido
2-butil-6-cloronicotínico
(214 mg, 1,00 mmol), en diclorometano (25 mL) en un periodo de
2 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la disolución
resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de
reacción se evaporó a sequedad y se disolvió en DCM (5 mL). Esta
disolución se añadió gota a gota a una disolución agitada de
hidrocloruro de 2-adamantanamina (188 mg, 1,00 mmol)
y N-etildiisopropilamina (0,693 mL, 4,01 mmol) en
diclorometano (20 mL) en un periodo de 2 minutos en atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL) y
se lavó secuencialmente con HCl 0,1 M (20 mL), NaHCO_{3} saturado
(20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y evaporó para proveer
N-adamantan-2-il-2-butil-6-cloronicotinamida
(290 mg,
83%).
83%).
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (3H, t), 1,24
-1,34 (2H, m), 1,50 (2H, d), 1,57 -
1,64 (2H, m), 1,71 (2H, s), 1,82 (6H, d), 1,92 (2H, s), 2,03 (2H,
d), 2,77 (2H, t), 4,05 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,43
(1H, d).
MS m/e (M+H)+ = 347.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 64 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 64 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 63.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (3H, t), 1,09
- 1,36 (7H, m), 1,56 -
1,63 (3H, m), 1,70 -1,74 (2H, m), 1,83 (2H, s), 2,78
(2H, t), 3,69 - 3,76 (1H, m), 7,38 (1H, d),
7,70 (1H, d), 8,39 (1H, d).
MS m/e (M+H)^{+} 295.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 65 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
65
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro
de
6-cloro-2-ciclopropilnicotinoílo
(patente WO2005/080342) (0,216 g, 1 mmol) en DCM (2,5 mL) a una
disolución agitada de ciclohexilamina (0,171 mL, 1,50 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,606 mL, 3,50 mmol) en THF
(5 mL) a 20ºC, durante un periodo de 2 minutos en atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y
se lavó secuencialmente con HCl 2 M (10 mL), NaHCO_{3} saturado
(10 mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa orgánica se recogió
desde un cartucho de separación de fases (15 ml) y se evaporó para
proporcionar el producto bruto. Éste se trituró con Et2O para dar un
sólido que se recogió por filtración y se secó a vacío para dar
6-cloro-N-ciclohexil-2-ciclopropilnicotinamida
(79%) en forma de un sólido blanco.
m/z (EI+) (M+H)+ = 279; HPLC t_{R} = 2,43
min.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 66 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
66
El Intermedio 66 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 65.
m/z (EI+) (M+H)+ = 331; HPLC t_{R} = 2,92
min.
\newpage
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 67 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Intermedio
67
El Intermedio 67 se preparó usando un método
análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 65 m/z (EI+)
(M+H)+ = 347; HPLC t_{R} = 1,86 min.
Ejemplo
168
Se mezclaron
6-cloro-N-ciclohexil-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida
(Intermedio 2, 1,46 g, 4,66 mmol), hidrocloruro de
metil-(R)-3-piperidina acetato
(0,90 g, 4,66 mmol), K_{2}CO_{3} (1,93 g, 13,98 mmol) y
butironitrilo en un tubo de microondas y se agitaron a 170ºC durante
2 horas. La mezcla se transformó de una mezcla blanca poco soluble
en una disolución anaranjada. La mayor parte del butironitrilo se
evaporó a presión reducida. Se añadió agua (20 mL) y el producto se
extrajo en EtOAc (2 x 40 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar
un aceite anaranjado. Se precargó sobre Celite y se purificó por
cromatografía en columna rápida (SiO_{2}, gradiente de elución:
0% a 50%, hexano:EtOAc) para proporcionar
2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo en forma de un aceite ligeramente amarillo que se
cristalizó para dar un sólido blanco (1,15 g, 57%).
La mezcla bruta luego se disolvió en THF (25
mL), en atmósfera de N2, en un recipiente de cristal seco y se
añadió una disolución 1N de LiHMDS (2,92 mL, 2,92 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a
temperatura ambiente, se añadió Mel (199 \mul, 3,12 mmol) y la
disolución amarilla clara resultante se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La reacción se detuvo y se repartió
entre EtOAc (50 mL), NH_{4}Cl saturado, acuoso, (20 mL). La capa
acuosa se extrajo con EtOAc (2x20 mL) y los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron para dar una goma amarilla clara. La purificación por
cromatografía en columna instantánea (SiO_{2}, gradiente de
elución: hexano:EtOAc, 30% a 80% EtOAc) proporcionó
2-[(3R)-1-[5-(ciclohexil-metilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo en forma de una goma incolora (400 mg, 34%).
La goma se disolvió en metanol y se añadió una
disolución acuosa de NaOH 2N (2,6 mL, 5,22 mmol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La TLC no mostró más
material de partida. El MeOH se evaporó a presión reducida y la
disolución restante se acidificó hasta pH 4,6. El producto se
extrajo en DCM (2x25 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó
sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a presión reducida para
dar ácido
2-[(3R)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
en forma de una goma incolora. Se trituró en éter para dar un
sólido blanco (352 mg, 93%).
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,94 (3H, t), 1,00
- 1,09 (2H, m), 1,25 -
1,40 (2H, m), 1,47 - 1,55 (4H, m), 1,56
- 1,81 (8H, m), 1,84 -
1,91 (2H, m), 2,20 - 2,26 (2H, m), 2,70
- 2,90 (4H, m), 2,95 (1H, m), 2,97
- 3,11 (2H, m), 4,15 (1H, d), 4,27 (1H, d),
6,50 (1H, d), 7,23 (1H, d), 12,22 (1H, br s).
MS m/e MH^{+} 434.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo
similar al Ejemplo 168, usando el Intermedio 2 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Ejemplo
170
Se añadió gota a gota una disolución de
hidróxido sódico (0,036 g, 0,9 mmol) en agua (0,45 mL) a una
disolución agitada de
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato
de metilo (Intermedio 69, 96 mg, 0,18 mmol) en MeOH (5 mL) a 18ºC,
en un periodo de 1 minuto. La disolución resultante se agitó a 18ºC
durante 45 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 4,5 con
HCl 2M y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se
lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para
dar el producto en bruto. El producto bruto se purificó por columna
HPLC preparativa (Phenomenex Gemini C18 110A (axia), 5 \mu sílice,
21 mm diámetro, 100 mm longitud), usando mezclas polares
decrecientes de agua (que contenía 0,5% NH_{3}) y MeCN como
eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se
concentraron a presión reducida para eliminar el volumen de CH3CN.
La disolución incolora se ajustó a pH 4,5 con HCl 2M y el sólido
blanco se separó por filtración y se lavó con agua (2 x 5 ml), se
secó a vacío para proporcionar ácido
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
(54 mg, 58%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,95 (3H, t), 1,21
- 1,33 (1H, m), 1,40 -
1,53 (3H, m), 1,58 - 1,77 (9H, m), 1,80
- 2,00 (4H, m), 2,14 -
2,26 (3H, m), 2,39 - 2,45 (2H, m), 2,70
- 2,75 (1H, m), 2,91 -
3,13 (9H, m), 4,01 - 4,04 (1H, m), 4,11
- 4,19 (1H, m), 4,25 -
4,28 (1H, m), 6,51 (1H, d), 7,27 (1H, d), 12,09 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC t_{R} = 2,67
min.
Intermedio
68
Se añadió en porciones
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(propiltio)nicotinamida
(Intermedio 12, 0,38 g, 1 mmol) a hidruro de sodio (dispersión al
60% en aceite) (0,043 g, 1,07 mmol) en DMF (5 mL) enfriada a 0ºC
durante un periodo de 2 minutos en atmósfera de nitrógeno. La
suspensión resultante se calentó y se agitó a 20ºC durante 1 hora.
Se disminuyó la temperatura a 0ºC, se añadió yoduro de metilo (0,069
ml, 1,1 mmol) en una porción, y la suspensión se calentó y agitó a
20ºC durante otras 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con
cloruro de amonio saturado, acuoso (5 mL), luego se diluyó con EtOAc
(50 mL) y se lavó en secuencias con agua (10 mL) y salmuera
saturada (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en
bruto se purificó por cromatografía instantánea, gradiente de
elución de 0 a 100% EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron
a sequedad para proporcionar
6-cloro-N-((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida
(0,077 g, 19%) en forma de un vidrio claro y
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida
(0,303 g, 77%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,97 (1H, t), 1,49
- 1,55 (2H, m), 1,61 -
1,77 (8H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,15
- 2,20 (1H, m), 2,39 -
2,46 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,11 - 3,16 (5H,
m), 3,95 - 4,15 (1H, m), 7,29 (1H, d), 7,64
(1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC t_{R} = 2,88
min.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,97 (1H, t), 1,46
- 1,52 (2H, m), 1,59 -
1,77 (8H, m), 1,90 - 1,98 (2H, m), 2,10
- 2,14 (1H, m), 2,29 -
2,37 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,14 (2H, t), 3,95
- 4,12 (1H, m), 4,41 (1H, s), 7,29 (1H, d),
7,64 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 395; HPLC t_{R} = 2,42
min.
Intermedio
69
Se añadió
6-cloro-N-((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida
(0,074 g, 0,18 mmol) a
2-(piperidin-3-il)acetato de
(S)-metilo. Se calentaron HCl (0,053 g, 0,27 mmol) y
carbonato de potasio (0,088 g, 0,63 mmol) en butironitrilo (3 mL)
hasta 130ºC en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La
suspensión resultante se agitó a 130ºC durante 168 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua
secuencialmente (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el
producto bruto,
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato
de metilo (97 mg, 100%) en forma de una goma amarilla.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 530; HPLC t_{R} = 3,13
min.
Ejemplo
171
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota hidróxido sódico (0,066 g,
1,65 mmol) en agua (0,83 mL) a una disolución agitada de
[(3S)-1-{5-[(5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato
de metilo (171 mg, 0,33 mmol) en MeOH (5 mL) a 18ºC, en un
periodo de 1 minuto. La disolución resultante se agitó a 18ºC
durante 20 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 4,5 con
HCl 2M y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se
lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para
dar el producto en bruto. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y
la suspensión ligera se filtró a través de un filtro de miliporos de
nylon para eliminar el sólido. La evaporación proporcionó el
producto, ácido
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
(162 mg, 98%), en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,95 (3H, t), 1,24
- 1,29 (2H, m), 1,41 -
1,52 (3H, m), 1,57 -1,72 (8H, m), 1,82
- 2,00 (4H, m), 2,10 -
2,26 (3H, m), 2,30 - 2,35 (2H, m), 2,69
- 2,75 (1H, m), 2,90 -
3,11 (6H, m), 3,99 - 4,03 (1H, m), 4,11
- 4,88 (1H, m), 4,24 -
4,30 (1H, m), 4,38 (1H, s), 6,51 (1H, d), 7,26 (1H, d), 12,09 (1H,
s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC t_{R} = 2,29
min.
Intermedio
70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida
(0,289 g, 0,73 mmol) a
2-(piperidin-3-il)acetato de
(S)-metilo. Se calentaron HCl (0,213 g, 1,1 mmol) y
carbonato de potasio (0,354 g, 2,56 mmol) en butironitrilo (5 mL) a
130ºC en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La
suspensión resultante se agitó a 130ºC durante 168 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua
secuencialmente (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el
producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc
en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para
proporcionar
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato
de metilo (0,282 g, 75%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,95 (3H, t), 1,27
- 1,32 (1H, m), 1,41 -
1,52 (3H, m), 1,58 - 1,70 (9H, m), 1,79
- 2,00 (4H, m), 2,11 (1H, s), 2,25
- 2,36 (4H, m), 2,71 -
2,77 (1H, m), 2,90 - 3,10 (6H, m), 3,62 (3H,
s), 3,99 - 4,03 (1H, m), 4,11
- 4,17 (1H, m), 4,22 -
4,28 (1H, m), 4,38 (1H, s), 6,52 (1H, d), 7,27 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC t_{R} = 2,68
min.
Ejemplo
172
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de
hidróxido de litio (0,053 g, 1,26 mmol) en agua (1 mL) a una
disolución agitada de
{(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato
de metilo (Intermedio 73, 204 mg, 0,42 mmol) en MeOH (3 mL) y THF
(2 mL) a 18ºC, en un periodo de 1 minuto. La disolución resultante
se agitó a 18ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se ajustó
hasta pH 4,5 con HCl 2M y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc
(50 mL) y se lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada
(20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para proporcionar ácido
{(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
(180 mg, 91%), en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,95 (3H, t), 1,21
- 1,49 (2H, m), 1,55 -
1,70 (9H, m), 1,78 - 1,89 (2H, m), 1,99
- 2,06 (9H, m), 2,11 -
2,25 (2H, m), 2,70 - 2,76 (1H, m), 2,87
- 3,03 (3H, m), 4,19 (1H, d), 4,27 (1H, d),
6,45 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,53 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 472; HPLC t_{R} = 3,12
min.
Intermedio
71
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro
de 2,6-dicloronicotinoílo (4,21 g, 20 mmol) en
DCM (20 mL) a una suspensión agitada de
1-aminoadamantano (3,03 g, 20 mmol) y
N-etildiisopropilamina (4,19 mL, 24 mmol) en DCM
(20 mL) a 0ºC, en un periodo de 30 minutos en atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml)
y se lavó con agua secuencialmente (100 ml) y salmuera saturada (50
ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se
purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente
de elución de 0 a 5% Et2O en DCM. Las fracciones puras se evaporaron
a sequedad para proporcionar
N-adamantan-1-il-2,6-dicloronicotinamida
(5,57 g, 76%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,63 -
1,67 (6H, m), 2,01 - 2,08 (9H, m), 7,61 (1H,
d), 7,90 (1H, d), 8,12 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 366; HPLC t_{R} = 2,66
min.
Intermedio
72
Se añadió gota a gota
1-propanotiol (0,499 mL, 5,50 mmol) a
N-adamantan-1-il-2,6-dicloronicotinamida
(1,63 g, 5 mmol) y carbonato de potasio (2,07 g, 15,00 mmol) en
butironitrilo (15 mL) a 20ºC durante un periodo de 2 minutos en
atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calentó a 150ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 ml)
y se lavó con agua secuencialmente (20 ml) y salmuera saturada (20
ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para proporcionar
N-adamantan-1-il-6-cloro-2-(propiltio)nicotinamida
(2,21 g, 100%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,97 (3H, t), 1,61
- 1,66 (8H, m), 2,01 -
2,07 (9H, m), 3,04 (2H, t), 7,24 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,94 (1H,
s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC t_{R} = 3,30
min.
Intermedio
73
Se añadió
N-adamantan-1-il-6-cloro-2-(propiltio)nicotinamida
(0,365 g, 1 mmol) a
(S)-2-(piperidin-3-il)acetato
de metilo. Se calentaron HCl (0,194 g, 1 mmol) y carbonato de
potasio (0,415 g, 3 mmol) en butironitrilo (4 mL) a 150ºC durante
2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50
ml) y se lavó con agua secuencialmente (20 ml) y salmuera (20 ml).
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó
para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea sobre sílice, gradiente de elución de 0 a
50% EtOAc en hexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad
para proporcionar
{(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato
de metilo (0,215 g, 44%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,96 (3H, t), 1,22
- 1,33 (1H, m), 1,37 -
1,48 (1H, m), 1,55 - 1,69 (9H, m), 1,76
- 1,91 (2H, m), 1,99 -
2,06 (9H, m), 2,23 - 2,35 (2H, m), 2,72
- 2,78 (1H, m), 2,87 -
3,02 (3H, m), 3,61 (3H, s), 4,18 (1H, d), 4,26 (1H, d), 6,46 (1H,
d), 7,31 (1H, s), 7,54 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC t_{R} = 3,54
min.
Ejemplo
173
Se añadió gota a gota una disolución de
hidróxido de litio (0,055 g, 1,29 mmol) en agua (1 mL) a una
disolución agitada de
{(3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato
de metilo (188 mg, 0,43 mmol) en MeOH (3 mL) y THF (2 mL) a 18ºC,
en un periodo de 1 minuto. La disolución resultante se agitó a 18ºC
durante 20 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 4,5 con
HCl 2M y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se
lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para
proporcionar ácido
{(3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
(191 mg, 100%), en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,95 (3H, t), 1,25
- 1,88 (11H, m), 2,13 -
2,25 (2H, m), 2,72 - 2,77 (1H, m), 2,85
- 3,02 (3H, m), 3,33 -
3,40 (2H, m), 3,84 - 3,90 (3H, m), 4,21 (1H,
d), 4,30 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,91 (1H, d), 12,18
(1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 422; HPLC t_{R} = 2,05
min.
Intermedio
74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro
de 2,6-dicloronicotinoílo (4,21 g, 20 mmol) en
DCM (20 mL) a una suspensión agitada de
4-aminotetrahidropiran (2,03 g, 20 mmol) y
N-etildiisopropilamina (4,19 mL, 24 mmol) en DCM (20
mL) a 0ºC, en un periodo de 30 minutos en atmósfera de nitrógeno.
Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó
con agua secuencialmente (50 ml) y salmuera saturada (50 ml). La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para
dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc en
DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proveer
2,6-dicloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
(5,03 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,43 -
1,53 (2H, m), 1,78 - 1,83 (2H, m), 3,37
- 3,43 (2H, m), 3,83 -
3,88 (2H, m), 3,91 - 4,00 (1H, m), 7,66 (1H,
d), 7,98 (1H, d), 8,65 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 273; HPLC t_{R} = 1,28
min.
Intermedio
75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hexametildisilazida de sodio (1M en
THF)(9 mL, 9 mmol) a una disolución de 1-propanotiol
(0,684 g, 9 mmol) en DMF (14 mL) en atmósfera de N2. Esta
disolución se añadió a una disolución de
2,6-dicloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
(2,93 g, 9 mmol) en DMF (14 mL) en atmósfera de nitrógeno N2 y se
agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc
(200 ml) y se lavó con agua secuencialmente (50 ml) y salmuera
saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en
bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice,
gradiente de elución de 0 a 50% EtOAc en DCM. Las fracciones puras
se evaporaron a sequedad para proveer
2,6-dicloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
(2,60 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,97 (3H, t), 1,45
- 1,55 (2H, m), 1,59 -
1,68 (2H, m), 1,75 - 1,79 (2H, m), 3,04 (2H, t), 3,34
- 3,43 (2H, m), 3,84 -
3,96 (3H, m), 7,29 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,49 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 315; HPLC t_{R} = 2,17
min.
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
Intermedio
76
Se añadió
6-cloro-2-(propiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
(0,205 g, 0,65 mmol) a
2-(piperidin-3-il)acetato de
(S)-metilo. Se calentaron HCl (0,189 g, 0,98
mmol) y carbonato de potasio (0,607 g, 2,93 mmol) en butironitrilo
(3 mL) a 150ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
DCM (50 ml) y se lavó con agua secuencialmente (20 ml) y salmuera
(20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se
purificó por cromatografía instantánea sobre sílice, gradiente de
elución de 0 a 100% EtOAc:MeOH (19:1) en hexano. Las fracciones
puras se evaporaron a sequedad para proporcionar
{(3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato
de metilo (0,214 g, 76%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,95 (3H, t), 1,23
- 1,34 (1H, m), 1,37 -
1,93 (10H, m), 2,24 - 2,35 (2H, m), 2,73
- 2,79 (1H, m), 2,86 -
3,00 (3H, m), 3,33 - 3,41 (2H, m), 3,61 (3H,
s), 3,83 - 3,93 (3H, m), 4,19 (1H, d), 4,29
(1H, d), 6,50 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,92 (1H, m).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 436; HPLC t_{R} = 2,46
min.
Ejemplo
174
Se añadió gota a gota una disolución de
hidróxido de sodio (0,130 g, 3,25 mmol) en agua (1,63 mL)
a una disolución agitada de
[(3S)-1-{5-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato
de metilo (293 mg, 0,65 mmol) en MeOH (5 mL) a 18ºC, en un periodo
de 1 minuto. La disolución resultante se agitó a 18ºC durante 20
horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 4,5 con HCl 2M y la
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó en
secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar
el producto en bruto. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y la
suspensión leve se filtró a través de un filtro de miliporos de
nylon para eliminar el sólido. La evaporación proporcionó el
producto, ácido
[(3S)-1-{5-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
(281 mg, 100%), en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,93 (3H, t), 1,23
- 1,29 (1H, m), 1,40 -
1,92 (10H, m), 2,14 - 2,26 (2H, m), 2,67
- 3,55 (9H, m), 3,89 (2H, d), 4,15 (1H, d),
4,28 (1H, d), 4,36 - 4,66 (1H, m), 6,51 (1H,
d), 7,26 (1H, d), 12,16 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC t_{R} = 2,13
min.
Intermedio
77
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones
6-cloro-2-(propiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
(0,410 g, 1,3 mmol) en DMF (4 mL) a hidruro de sodio (dispersión al
60% en aceite) (0,063 g, 1,56 mmol) en DMF (2 mL) enfriado a 0ºC en
un periodo de 2 minutos en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante
25 minutos. Se añadió en una porción yoduro de metilo (0,069 ml,
1,1 mol) y la suspensión se calentó y agitó durante 72 horas a 20ºC.
La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado,
acuoso (5 mL), luego se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó en
secuencias con agua (10 mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar
el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc
en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proveer
6-cloro-N-metil-2-(propiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
(0,422 g, 99%) en forma de una goma clara incolora.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) (Rotámeros) \delta0,95 (3H + 3H, q),
1,18 (1H, t), 1,50 - 1,68 (4H + 4H, m), 1,75
- 1,85 (2H + 2H, m), 2,67 (3H, s), 2,89 (3H,
s), 3,07 - 3,18 (3H + 3H, m), 3,27
- 3,37 (1H, m), 3,42 (1H + 1H, d), 3,81 (1H +
1H, d), 3,93 - 3,97 (1H + 1H, m), 4,53
- 4,63 (1H, m), 7,28 -
7,31 (1H + 1H, m), 7,64 - 7,68 (1H + 1H,
m).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 329; HPLC t_{R} = 2,28
min.
Intermedio
78
Se añadió
6-cloro-N-metil-2-(propiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
(0,398 g, 1,21 mmol) a
2-(piperidin-3-il)acetato de
(S)-metilo. Se calentaron HCl (0,353 g, 1,82
mmol) y carbonato de potasio (0,753 g, 5,45 mmol) en butironitrilo
(3 mL) a 150ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con DCM (60 ml) y se lavó con agua secuencialmente (20 ml) y
salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en
bruto se purificó por cromatografía instantánea, gradiente de
elución de 0 a 100% EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron
a sequedad para proporcionar
[(3S)-1-{5-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato
de metilo (0,310 g, 57%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta0,94 (2H, t), 1,25
- 1,31 (1H, m), 1,44 -
1,93 (10H, m), 2,25 - 2,36 (2H, m), 2,68
- 2,84 (4H, m), 2,88 -
3,11 (3H, m), 3,13 - 3,49 (2H, m), 3,83
- 3,94 (2H, M), 4,14 (1H, d), 4,24
- 4,27 (1H, m), 6,52 (1H, d), 7,26 (1H,
d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 450; HPLC t_{R} = 2,52
min.
Ejemplo
175
A una disolución de
2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato
de metilo (600 mg, 1,04 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió
hidróxido sódico 2M (5,19 mL, 10,39 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas.
La reacción se acidificó con ácido cítrico 1M
(30 mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen,
luego se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en
secuencias con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para
proporcionar el producto deseado (430 mg, 73%) en forma de un polvo
blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,22-1,47
(7H, m), 1,55-1,64 (1H, m),
1,66-1,79 (3H, m), 1,81 -
2,25 (14H, m), 2,36 - 2,46 (2H, m), 2,55
- 2,64 (1H, m), 3,08 (1H, dd), 3,36
- 3,40 (1H, m), 3,5-3,6 (1H,
m), 3,7 - 3,85 (2H, m),
3,9-3,96 (1H, m), 6,12 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,6
(1H, d), 7,62 (1H, d), 12,15 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC t_{R} = 3,12
min.
Intermedio
79
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de sodio anhidro (1,104 mL,
26,37 mmol) en una porción a
2,6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
(3 g, 8,79 mmol) y ciclohexil mercaptano (1,022 g, 8,79 mmol) en
DMF (50 mL) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se
agitó a 60ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con DCM (150 mL), y se lavó con agua (2x75 mL) y salmuera saturada
(75 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para proporcionar el producto bruto que se trituró con 4:1
isohexano:EtOAc para dar el producto deseado (3,5 g, 95%) en forma
de un polvo blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,32 -
1,5 (7H, m), 1,59 - 1,8 (10H, m),
1,94-2,05 (5H, m), 2,06-2,15 (2H,
m), 3,7-3,85 (1H, m), 3,91-3,97 (1H,
m), 4,39 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,23 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC t_{R} = 2,7
min.
Intermedio
80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio anhidro (0,985 g,
7,13 mmol) en una porción a hidrocloruro de
2-(pirrolidin-3-il)acetato
de (S)-metilo (0,427 g, 2,38 mmol) y
6-cloro-2-ciclohexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
(1,0 g, 2,38 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión
resultante se agitó a 115ºC durante 3
días.
días.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con
EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un
aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía
instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se
evaporaron a sequedad para proporcionar
2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato
de metilo (740 mg, 59%) en forma de una espuma amarilla.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,22 -
1,45 (7H, m), 1,57-1,8 (10H, m),
1,92-2,09 (7H, m), 2,14-2,23 (1H,
m), 2,53-2,65 (1H, m), 3,1 (1H, dd),
3,36-3,44 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m),
3,63 (3H, s), 3,66-3,84 (2H, m), 3,84
- 3,9 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,63 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC t_{R} =
2,84 min.
Intermedio
81
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de ácido
2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,286 mL, 2,77 mmol) en
acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de
2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato
de metilo (730 mg, 1,38 mmol) y yoduro de cobre (I) (52,7 mg, 0,28
mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) y se calentó a 45ºC, durante
un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución
resultante se agitó a 45ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada
(25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite
anaranjado.
El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar el producto deseado (640 mg, 80%) en
forma de una espuma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,1 -
1,34 (8H, m), 1,43-1,52 (1H, m),
1,53-1,67 (3H, m), 1,72 - 1,83 (4H, m),
1,84-2,1 (11H, m), 2,4 - 2,58
(1H, m), 2,99 (1H, dd), 3,23 - 3,33 (1H, m),
3,39 - 3,47 (1H, m), 3,5 (3H, s), 3,54
- 3,7 (2H, m), 3,79 -
3,85 (1H, m), 6,12 (1H, d), 6,75 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,51 (1H,
d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC t_{R} = 3,6
min.
Ejemplo
176
A una disolución de
2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (600 mg, 1,01 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió
hidróxido sódico 2M (5,07 mL, 10,14 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (30
mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego
se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias
con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el
producto deseado (500 mg, 85%) en forma de una espuma blanca.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,26-1,5
(10H, m), 1,55-1,78 (4H, m),
1,8-2,08 (12H, m), 2,10-2,3 (4H,
m), 2,75 (1H, dd), 2,97 (1H, dd), 3,68-3,78 (1H, m),
3,92 - 3,97 (1H, m), 4,18-4,3
(2H, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,68 (1H, d),
12,07 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC t_{R} = 3,28
min.
Intermedio
82
Se añadió carbonato de potasio anhidro (0,985 g,
7,13 mmol) en una porción a hidrocloruro de
2-(piperidin-3-il)acetato de
(S)-metilo (0,460 g, 2,38 mmol) y
6-cloro-2-ciclohexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
(1 g, 2,38 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión
resultante se agitó a 115ºC durante 3 días.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con
EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un
aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía
instantánea sobre sílice con acetato de etilo. Las fracciones puras
se evaporaron a sequedad para proporcionar
2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (960 mg, 74%) en forma de una espuma amarilla pálida.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,15-1,43
(9H, m), 1,48-1,69 (10H, m), 1,70
- 2,0 (9H, m), 2,14-2,31 (2H,
m), 2,71 (1H, dd), 2,85 - 2,95 (1H, m), 3,54
(3H, s), 3,6-3,7 (1H, m), 3,77-3,83
(1H, m), 4,07-4,21 (2H, m), 4,3 (1H, s), 6,43 (1H,
d), 7,53 (2H, d), 7,55 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 542; HPLC t_{R} = 3,00
min.
Intermedio
83
Se añadió gota a gota una disolución de ácido
2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,362 mL, 3,51 mmol) en
acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de
2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (950 mg, 1,75 mmol) y yoduro de cobre (I) (66,8 mg,
0,35 mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) calentado a 45ºC, en
un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución
resultante se agitó a 45ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada
(25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite
anaranjado.
El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar el producto deseado (650 mg, 62%) en
forma de una espuma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,26 -
1,52 (10H, m), 1,58 - 2,08 (15H, m),
2,09-2,12 (3H, m), 2,24 -
2,39 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,94 - 3,01 (1H,
m), 3,62 (3H, s), 3,68-3,77 (1H, m), 3,92
- 3,97 (1H, m), 4,15-4,3 (2H,
m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 592; HPLC t_{R} = 3,72
min.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
177
A una disolución de
2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato
de metilo (700 mg, 1,24 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió
hidróxido sódico 2M (6,21 mL, 12,42 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (30
mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego
se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias
con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el
producto deseado (560 mg, 82%) en forma de un polvo blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,42 (2H, d), 1,49
- 1,75 (7H, m), 1,84 -2,25 (14H,
m), 2,42 (2H, d), 2,55 - 2,62 (1H, m), 3,08
(1H, dd), 3,37 - 3,41 (1H, m),
3,5-3,6 (1H, m), 3,69 - 3,74
(1H, m), 3,92-4,05 (2H, m), 6,12 (1H, d), 6,86 (1H,
t), 7,58 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,15 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ =
550; HPLC t_{R} = 3,01 min.
Intermedio
84
Se añadió carbonato sódico anhidro (1,104 mL,
26,37 mmol) en una porción a
2,6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
(3 g, 8,79 mmol) y ciclopentil mercaptano (0,946 mL, 8,79 mmol) en
DMF (50 mL) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se
agitó a 60ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con DCM (150 mL), y se lavó con agua (2x75 mL) y salmuera saturada
(75 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para proporcionar el producto bruto que se trituró con 4:1
isohexano:EtOAc para dar el producto deseado (3,2 g, 89%) en forma
de un polvo blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (2H, d), 1,47
- 1,6 (2H, m), 1,64-1,85 (10H,
m), 1,94-2,08 (3H, m), 2,1-2,15
(2H, m), 2,16 - 2,28 (2H, m), 3,90
- 3,97 (2H, m), 4,45 (1H, s), 7,3 (1H, d),
7,70 - 7,75 (1H, m), 8,28 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC t_{R} = 2,55
min.
Intermedio
85
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio anhidro (1,019 g,
7,37 mmol) en una porción a hidrocloruro de
2-(pirrolidin-3-il)acetato
de (S)-metilo (0,441 g, 2,46 mmol) y
6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
(1,0 g, 2,46 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión
resultante se agitó a 115ºC durante 3
días.
días.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con
EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un
aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía
instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se
evaporaron a sequedad para proporcionar
2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato
de metilo (1,0 g, 79%) en forma de una espuma amarilla pálida.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,3-1,4 (2H,
m), 1,48-1,78 (13H, m), 1,9-2,22
(8H, m), 2,55-2,7 (1H, m), 3,1 (1H, dd),
3,35-3,45 (1H, m), 3,52-3,6 (1H, m),
3,63 (3H, s), 3,68 - 3,73 (1H, m),
3,85-3,92 (1H, m), 3,98 -
4,05 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,64 (1H,
d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 514; HPLC t_{R} = 2,68
min.
Intermedio
86
Se añadió gota a gota una disolución de ácido
2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,382 mL, 3,70 mmol) en
acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de
2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato
de metilo (950 mg, 1,85 mmol) y yoduro de cobre (I) (70,4 mg, 0,37
mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) y se calentó a 45ºC, durante
un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución
resultante se agitó a 45ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada
(25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite
anaranjado.
El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar el producto deseado (740 mg, 71%) en
forma de una espuma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,27-1,36
(2H, m), 1,37-1,65 (7H, m), 1,73
- 1,82 (5H, m), 1,83-1,92
(5H, m), 1,96-2,1 (6H, m), 2,4-2,57
(1H, m), 3,0 (1H, dd), 3,25 - 3,35 (1H, m),
3,4-3,5 (1H, m), 3,51 (3H, s),
3,55-3,65 (1H, m), 3,8-3,93 (2H, m),
6,12 (1H, d), 6,57 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,54 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC t_{R} = 3,46
min.
Ejemplo
178
A una disolución de
2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (700 mg, 1,21 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió
hidróxido sódico 2M (6,06 mL, 12,12 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (30
mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego
se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias
con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el
producto deseado (620 mg, 91%) en forma de una espuma blanca.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,23-1,35
(1H, m), 1,38-1,75 (10H, m),
1,8-1,93 (6H, m), 1,95-2,06 (4H,
m), 2,08-2,27 (7H, m), 2,75 (1H, dd), 2,98 (1H, dd),
3,9-4,03 (2H, m), 4,15-4,23 (1H, m),
4,25-4,34 (1H, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,61
(1H, d), 7,68 (1H, d), 12,1 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC t_{R} = 3,13
min.
Intermedio
87
Se añadió carbonato de potasio anhidro (1,019 g,
7,37 mmol) en una porción a hidrocloruro de
2-(piperidin-3-il)acetato de
(S)-metilo (0,476 g, 2,46 mmol) y
6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
(1,0 g, 2,46 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión
resultante se agitó a 115ºC durante 3
días.
días.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con
EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un
aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía
instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se
evaporaron a sequedad para proporcionar
2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[(2r,5s)-(5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (1,15 g, 89%) en forma de una espuma blanca.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,28-1,75
(17H, m), 1,79 - 2,2 (9H, m),
2,25-2,35 (2H, m), 2,77 (1H, dd),
2,92-3,02 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,84
- 3,87 (1H, m), 3,92-4,0 (1H,
m), 4,12 - 4,18 (1H, m), 4,24 -
4,30 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,49 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,61 (1H,
d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC t_{R} = 2,86
min.
Intermedio
88
Se añadió gota a gota una disolución de ácido
2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,431 mL, 4,17 mmol) en
acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de
2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (1,1 g, 2,08 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,079 g,
0,42 mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) calentado a 45ºC,
en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución
resultante se agitó a 45ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada
(25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite
anaranjado.
El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar el producto deseado (750 mg, 62%) en
forma de una espuma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,24 -
1,34 (1H, m), 1,40-1,74 (10H, m),
1,81-1,94 (6H, m), 1,95 - 2,21 (9H, m),
2,23-2,37 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,94
- 3,01 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,90
- 4,00 (2H, m), 4,16 -
4,19 (1H, m), 4,27 - 4,32 (1H, m), 6,49 (1H,
d), 6,89 (1H, t), 7,61 - 7,63 (1H, d), 7,67
(1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC t_{R} = 3,55
min.
Ejemplo
179
A una disolución de
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (850 mg, 1,54 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió
hidróxido de sodio 2M (7,70 mL, 15,41 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (30
mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego
se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias
con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el
producto deseado (750 mg, 91%) en forma de una espuma blanca.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,96 (3H, t), 1,22
- 1,33 (1H, m), 1,40-1,52 (3H,
m), 1,58 - 1,7 (3H, m),
1,8-1,94 (6H, m), 1,95-2,07 (4H, m),
2,11 - 2,3 (5H, m), 2,80 (1H, dd),
2,9-3,1 (3H, m), 3,9-3,98 (1H, m),
4,17-4,25 (1H, m), 4,27 - 4,32
(1H, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d),
12,09 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC t_{R} = 2,96
min.
Intermedio
89
Se añadió carbonato de potasio anhidro (1,088 g,
7,88 mmol) en una porción a hidrocloruro de
2-(piperidin-3-il)acetato de
(S)-metilo (0,508 g, 2,63 mmol) y
6-cloro-N-(5-hidroxi-2-adamantil)-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida
(1 g, 2,63 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión resultante
se agitó a 115ºC durante 3 días.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con
EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un
aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía
instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se
evaporaron a sequedad para proporcionar
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (1,11 g, 84%) en forma de una espuma amarilla pálida.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,96 (3H, t), 1,25
- 1,36 (3H, m), 1,40 -
1,46 (1H, m), 1,57 - 1,77 (9H, m), 1,79
-2,1 (7H, m), 2,24 - 2,38 (2H, m),
2,7 (1H, dd), 2,93 - 3,06 (3H, m), 3,62 (3H,
s), 3,82-3,9 (1H, m), 4,13-4,21
(1H, m), 4,24 - 4,3 (1H, m), 4,37 (1H, s),
6,50 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,62 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC t_{R} = 2,64
min.
Intermedio
90
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de ácido
2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,453 mL, 4,39 mmol) en
acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (1,1 g, 2,19 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,084 g, 0,44
mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) calentado a 45ºC, en un
periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución
resultante se agitó a 45ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada
(25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite
anaranjado.
El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar el producto deseado (875 mg, 72%) en
forma de una espuma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,96 (3H, t), 1,24
- 1,34 (1H, m), 1,38-1,5 (3H,
m), 1,58 - 1,71 (3H, m), 1,76-
2,08 (10H, m), 2,09-2,2 (3H, m), 2,24
- 2,35 (2H, m), 2,81 (1H, dd), 2,91
- 3,08 (3H, m), 3,62 (3H, s),
3,92-3,98 (1H, m), 4,15-4,22 (1H,
m), 4,24 - 4,32 (1H, m), 6,50 (1H, d), 6,87
(1H, t), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 552; HPLC t_{R} = 3,39
min.
Ejemplo
180
A una disolución de
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato
de metilo (760 mg, 1,41 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió
hidróxido sódico 2M (7,07 mL, 14,14 mmol) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (30
mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego
se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias
con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el
producto deseado (670 mg, 91%) en forma de un polvo amarillo
pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,96 (3H, t), 1,40
- 1,47 (2H, m), 1,59 -
1,75 (3H, m), 1,85-2,24 (12H, s), 2,41
- 2,47 (2H, m), 2,55-2,65 (1H,
m), 3,03 (2H, t), 3,1 (1H, dd), 3,37 - 3,41
(1H, m), 3,52-3,6 (1H, m), 3,7-3,78
(1H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,87 (1H,
t), 7,60 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,15 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 524; HPLC t_{R} = 2,86
min.
Intermedio
91
Se añadió carbonato de potasio anhidro (1,088 g,
7,88 mmol) en una porción a hidrocloruro de
2-(pirrolidin-3-il)acetato
de (S)-metilo (0,472 g, 2,63 mmol) y
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida
(1,0 g, 2,63 mmol) en butironitrilo (15 mL). La
suspensión resultante se agitó a 115ºC durante 3
días.
días.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con
EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un
aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía
instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se
evaporaron a sequedad para proporcionar
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato
de metilo (980 mg, 77%) en forma de un sólido de color amarillo
pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,96 (3H, t), 1,33
- 1,36 (2H, m), 1,59 -
1,75 (9H, m), 1,92-2,08 (5H, m),
2,11-2,23 (1H, m), 2,53-2,7 (1H, m),
3,03 (2H, t), 3,08 - 3,13 (1H, m), 3,39
- 3,41 (1H, m), 3,52-3,61
(1H, m), 3,63 (3H, s), 3,69 - 3,74 (1H, m),
3,85-3,92 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,13 (1H, d), 7,53
(1H, d), 7,64 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 488; HPLC t_{R} = 2,52
min.
Intermedio
92
Se añadió gota a gota una disolución de ácido
2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,411 mL, 3,98 mmol) en
acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato
de metilo (970 mg, 1,99 mmol) y yoduro de cobre (I) (76 mg, 0,40
mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) calentado a 45ºC, en un
periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución
resultante se agitó a 45ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada
(25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite
anaranjado.
El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar el producto deseado (790 mg, 74%) en
forma de una espuma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,96 (3H, t),
1,39-1,48 (2H, m), 1,59 - 1,78
(3H, m), 1,84 - 1,95 (4H, m),
1,96-2,06 (5H, s), 2,07-2,22 (5H,
t), 2,53 - 2,7 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,1 (1H,
dd), 3,33 - 3,46 (1H, m),
3,52-3,6 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,70
- 3,77 (1H, m), 3,91 -
3,97 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,88 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,64 (1H,
d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC t_{R} = 3,29
min.
Ejemplo
181
A una disolución de
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (120 mg, 0,22 mmol) en MeOH (5 mL) se le añadió
hidróxido sódico 2M (1 mL, 2,00 mmol). Se agitó la disolución
resultante a temperatura ambiente durante 24 horas.
La mezcla se evaporó hasta aproximadamente un
cuarto de volumen, se añadió agua (5 mL) y la mezcla se acidificó
con ácido cítrico 1M (2 mL), causando la formación de un precipitado
blanco. La mezcla se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con
agua y se secó a vacío a 50ºC para proporcionar ácido
2-[(3S)-1-[5-[[5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
(110 mg, 94%)
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,00 (3H, t),
1,2-1,35 (1H, m), 1,37-1,49 (1H, m),
1,5-1,6 (2H, m), 1,61 - 1,96
(11H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,1-2,3
(5H, m), 2,82 (1H, dd), 2,95-3,06 (1H, m),
4,03-4,09 (1H, m), 4,1 - 4,2
(1H, m), 4,25 - 4,28 (1H, m), 4,31
- 4,41 (2H, m), 6,45 (1H, d), 6,9 (1H, t),
7,97 (1H, d), 8,02 (1H, d), 12,2 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 522; HPLC t_{R} = 2,97
min.
Intermedio
93
Se añadió gota a gota trimetilsilildiazometano
(disolución 2M en éter) (0,329 mL, 0,66 mmol) a una disolución
agitada de ácido
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
(207 mg, 0,44 mmol) en 3:2 tolueno:metanol (5 mL) a 22ºC, en un
periodo de 1 minuto. Se agitó la disolución resultante a
temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadieron gota a gota otros 200 \muL de TMS
diazometano 2M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora.
La mezcla se evaporó y el producto bruto se
purificó por cromatografía instantánea sobre sílice con EtOAc. Las
fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (210 mg, 99%) en forma de un aceite incoloro que se
cristalizó en reposo hasta un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,00 (3H, t), 1,18
- 1,45 (4H, m), 57 - 1,9
(13H, m), 1,93 - 2,05 (3H, m), 2,2
- 2,32 (2H, m), 2,79 (1H, dd), 2,9
- 3,0 (1H, m), 3,6 (3H, s),
3,92-3,98 (1H, m), 4,04-4,1 (1H,
m), 4,17 - 4,23 (1H, m), 4,26
- 4,35 (1H, m), 4,4 (1H, s), 6,4 (1H, d), 7,92
(1H, d), 8,0 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC t_{R} = 2,63
min.
Intermedio
94
Se añadió gota a gota una disolución de ácido
2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,128 mL, 1,24 mmol) en
acetonitrilo anhidro (1 mL) a una disolución de
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato
de metilo (200 mg, 0,41 mmol) y yoduro de cobre (I) (15,69 mg, 0,08
mmol) en acetonitrilo anhidro (5 mL) calentado a 45ºC, en un
periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución
resultante se agitó a 45ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó
con EtOAc (25 mL), y se lavó con agua (2x10 mL) y salmuera saturada
(10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite
anaranjado.
El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar el producto deseado (120 mg, 54%) en
forma de una espuma de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,06 (3H, t), 1,24-1,38 (1H, m),
1,5-1,64 (4H, m), 1,7 - 1,8
(1H, m), 1,82 -2,18 (11H, m), 2,2-2,32
(5H, m), 2,81 (1H, dd), 3,00 - 3,07 (1H, m),
3,69 (3H, s), 4,10 - 4,15 (1H, m), 4,24,3
(2H, m), 4,36 - 4,42 (2H, m), 6,28 (1H, d),
6,37 (1H, t), 8,10 (1H, d), 8,26 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 536; HPLC t_{R} = 3,46
min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon en un modo
similar al Ejemplo 175 a partir de los correspondientes compuestos
ácidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de hidróxido sódico
acuoso 2N (1,6 mL, 3,19 mmol) a una disolución agitada de
2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acetato
de (S)-metilo (240 mg, 0,53 mmol) en metanol (10
mL) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó a
20ºC durante 18 horas.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
disolvió en EtOAc (25 mL), y se lavó en secuencias con HCl 2M (2
mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar ácido
(S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético
(225 mg, 97%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,95 (3H, t), 1,13
- 1,18 (1H, m), 1,22 -
1,30 (6H, m), 1,55 - 1,65 (4H, m), 1,70
- 1,84 (5H, m), 1,93 -
2,00 (1H, m), 2,13 - 2,24 (2H, m), 2,80 (1H,
t), 2,93 - 3,02 (3H, m), 3,62
- 3,68 (1H, m), 4,03 (1H, d), 4,11 (1H, d),
7,63 (1H, d), 7,95 (1H, d), 12,17 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC t_{R} =2,83
min.
Intermedio
95
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones cloruro de oxalilo (3,74
mL, 42,86 mmol) a ácido
2,6-dicloro-5-fluoronicotínico
(3,00 g, 14,29 mmol) en diclorometano (40 mL) a 20ºC. La suspensión
resultante se agitó a 20ºC durante 1 hora.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
disolvió en DCM (10 mL).
Esta disolución se añadió en porciones a una
disolución agitada de ciclohexilamina (2,45 mL, 21,4 mmol) en
diclorometano (40 mL) a 20ºC. La disolución resultante se agitó a
20ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL)
y se lavó secuencialmente con HCl 1 N (10 mL), agua (10 ml),
NaHCO_{3} saturado (10 mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar
el producto en bruto.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (5H, t), 1,57 (1H, m),
1,70 (2H, m), 1,84 (2H, m), 3,72 (1H, m), 8,21
- 8,23 (1H, d), 8,54 -
8,58 (1H, d).
m/z (ESI+) M+Acetonitrilo = 332; HPLC t_{R} =
2,33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
96
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
bis(trimetilsilil)amida de sodio (8,24 mL, 8,24 mmol)
en THF (1M) a una disolución agitada de
1-propanotiol (0,622 mL, 6,87 mmol) en DMF (30 mL) a
5ºC, en un periodo de 3 minutos bajo aire. La suspensión resultante
se agitó a 20ºC durante 15 minutos. Se añadió
2,6-dicloro-N-ciclohexil-5-fluoronicotinamida
(2,0 g, 6,87 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
disolvió en EtOAc (75 mL), y se lavó en secuencias con agua (20 mL)
y salmuera saturada (15 mL). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el producto en
bruto.
El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
0 a 30% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar
6-cloro-N-ciclohexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida
(0,900 g, 40%) en forma de un sólido blanco.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 331; HPLC t_{R} = 2,98
min.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Intermedio
97
Se añadió hidrocloruro de
2-(piperidin-3-il)acetato de
(S)-metilo (263 mg, 1,36 mmol) a
6-cloro-N-ciclohexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida
(500 mg, 1,51 mmol) y carbonato de potasio (418 \mul, 3,02 mmol)
en butironitrilo (20 ml) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de
aire. La suspensión resultante se agitó a 120ºC durante 80
horas.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
disolvió en EtOAc (50 mL), y se lavó en secuencias con agua (20 mL)
y salmuera saturada (10 mL). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el producto en
bruto.
El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
0 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar
2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acetato
de (S)-metilo (240 mg, 35%) en forma de un sólido
blanco.
^{1}H NMR (500,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,96 (3H, t), 1,10
- 1,17 (1H, m), 1,24 -
1,32 (5H, m), 1,54 - 1,64 (4H, m), 1,70
- 1,73 (3H, m), 1,80 -
1,84 (3H, m), 1,97 - 2,02 (1H, m), 2,26
- 2,31 (2H, m), 2,82 (1H, t), 2,96 (2H, t),
3,02 (1H, t), 3,61 (3H, s), 3,60 - 3,66 (1H,
m), 4,02 (1H, d), 4,08 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,91 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 452; HPLC t_{R} = 3,29
min.
Ejemplo
187
Se preparó en un modo similar a aquel descrito
arriba a partir de
6-cloro-N-ciclohexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida,
usando hidrocloruro de
2-(piperidin-3-il)acetato de
(S)-metilo seguido de hidrólisis de éster como se
describió anteriormente para dar el compuesto deseado (190 mg) en
forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,95 (3H, t), 1,08
- 1,22 (2H, m), 1,26 -
1,30 (5H, m), 1,55 - 1,65 (4H, m), 1,70
- 1,84 (5H, m), 1,93 -
1,98 (1H, m), 2,16 - 2,21 (2H, m), 2,80 (1H,
t), 2,93 - 3,00 (3H, m), 3,60
- 3,70 (1H, m), 4,02 (1H, d), 4,11 (1H, d),
7,63 (1H, d), 7,95 (1H, d), 12,17 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC t_{R} = 2,81
min.
Como parte del programa de trabajo anterior, se
prepararon una serie de materiales de partida de aminoéster y se
utilizaron de acuerdo con los siguientes procedimientos
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(3R)-3-(etoxicarbonilmetoxi)pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (4,0 g, 15,42 mmol) en HCl 4N en
1,4-dioxano (50 mL), se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas, se evaporó, se co-evaporó con
1,4-dioxano (3x50 mL) y se secó en alto vacío para
dar hidrocloruro de
2-(pirrolidin-3-iloxi)acetato
de (R)-etilo en forma de un aceite anaranjado que
solidificó en reposo. (3,2 g, 100%),
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,21 (3H, t), 1,89
- 1,98 (1H, m), 2,05 -
2,10 (1H, m), 3,14 - 3,4 (4H, m), 4,14 (2H,
q), 4,18 (2H, s), 4,29 - 4,33 (1H, m), 9,29
(1H, s ancho), 9,65 (1H, s ancho).
El
(3R)-3-(etoxicarbonilmetoxi)pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo utilizado se preparó como se describe
a continuación.
Se añadió gota a gota una disolución de
bis(trimetilsilil)amida de sodio en THF (58,7 mL,
58,75 mmol) a una disolución agitada de
3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo (10 g, 53,41
mmol) en DMF (100 mL) en un periodo de 10 minutos en atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente
durante 10 minutos. Se añadió gota a gota bromoacetato de etilo
(8,92 g, 53,41 mmol) durante 10 minutos (exotermo. La temperatura
se mantuvo debajo de 30ºC usando un baño de agua fría) y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla de reacción se evaporó, se añadió
EtOAc (200 ml) y se lavó con agua secuencialmente (4 x 50 ml) y
salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto
(14 g) en forma de un aceite anaranjado.
El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar el producto (4,0 g, 28%) en forma de un
aceite de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,21 (3H, t), 1,41 (9H, s),
1,83-2,01 (2H, m), 3,2-3,32 (4H, m),
4,12 (2H, s), 4,1-4,2 (5H, m).
Se preparó en un modo similar a aquel descrito
anteriormente, a partir de
3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)pirrolidina-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo (4,7 g, 17,2
mmol) para dar el producto deseado (3,6 g, 100%) en forma de un
aceite que se solidificó en reposo.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,21 (3H, t), 1,86
- 1,97 (1H, m), 2,04 -
2,12 (1H, m), 3,1 - 3,3 (4H, m), 4,12 (2H,
q), 4,17 (2H, s), 4,27 - 4,33 (1H, m), 9,3
(1H, s ancho), 9,55 (1H, s ancho) el
3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)pirrolidina-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo empleado como
material de partida se preparó como se describe a continuación.
Se preparó en un modo similar a aquel de arriba,
a partir de
3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo (10 g, 53,41
mmol) para dar el producto deseado (4,7 g, 32%) en forma de un
aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,21 (3H, t), 1,41 (9H, s),
1,83-2,01 (2H, m), 3,2-3,32 (4H, m),
4,12 (2H, s), 4,1-4,2 (5H, m).
Se agitó ácido
(R)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético
(5,0 g, 21,81 mmol) en HCl 4N en dioxano (50 mL) a
temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó, se
co-evaporó con dioxano (3x30 mL) y se secó en alto
vacío para dar un aceite amarillo.
Éste se disolvió en metanol (50 mL) a 10ºC y la
disolución se saturó con gas HCl. Se dejó que la mezcla de reacción
se calentara a temperatura ambiente y se evaporara. El residuo se
co-evaporó con metanol (2x30 mL) y tolueno (3x 30
mL) y se secó en alto vacío para dar un aceite amarillo (4,0 g),
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,52 -
1,57 (1H, m), 2,063- 2,13 (1H, m), 2,47
- 2,59 (3H, m), 2,7-2,8 (1H,
m), 3,03 - 3,12 (1H, m), 3,14
- 3,25 (1H, m), 3,27 -
3,48 (3H, m), 3,61 (3H, s), 9,42 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó en un modo similar a aquel descrito
anteriormente, a partir de ácido
(S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético
(5,0 g, 21,81 mmol) para dar el compuesto deseado (4,0 g, 100%) en
forma de un aceite amarillo.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,52 -
1,57 (1H, m), 2,063- 2,13 (1H, m), 2,47
- 2,59 (3H, m), 2,7-2,8 (1H,
m), 3,03 - 3,12 (1H, m), 3,14
- 3,25 (1H, m), 3,27 -
3,48 (3H, m), 3,61 (3H, s), 9,42 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
2-metil-2-piridin-3-il-propanoato
de etilo (1,80 g, 9,3 mmol) en etanol (100 ml) y rodio al 5% en
alúmina (180 mg, 0,09 mmol) en atmósfera de hidrógeno a una presión
de 4 bar y una temperatura de 25ºC durante 12 horas.
La mezcla de reacción se filtró a través de
Celite para eliminar el catalizador. Se añadieron 10 mL de HCl 4N
en dioxano para formar la sal hidrocloruro y el disolvente se
evaporó a presión reducida para dar hidrocloruro de
2-metil-2-(3-piperidil)propanoato
de etilo en forma de un aceite pardo (2,19 g, 100%).
^{1}H NMR (300,073 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,07 -
1,08 (6H, m), 1,20 (3H, t), 1,52 - 1,70 (2H,
m), 1,80 (1H, m), 1,96 - 2,04 (1H, m), 2,60
- 2,80 (2H, m), 3,05 -
3,19 (2H, m), 4,08 (2H, q), 8,75 - 9,35 (2H,
m).
El
2-metil-2-piridin-3-il-propanoato
de etilo utilizado como material de partida se preparó como se
describe a continuación.
A una disolución de 3-piridil
acetato de etilo (3,30 g, 20,0 mmol) en DMF (30,0 mL) se le añadió
una disolución 0,5M de bis(trimetilsilil)amida de
potasio en tolueno (80,0 mL, 40 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir MeI
(3,99 mL, 64,0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción después
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
disolvió en DCM (150 mL) y se lavó secuencialmente con NH_{4}Cl
saturado (25 mL), agua (50 ml) y salmuera saturada (25 mL). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar
el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de
0 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a
sequedad para proporcionar
2-metil-2-piridin-3-il-propanoato
de etilo (1,80 g, 9,3 mmol, 47%) en forma de un aceite
anaranjado.
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,14 (3H, t), 1,55 (6H, s),
4,08 (2H, q), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,70
- 7,75 (1H, m), 8,46 - 8,48 (1H,
m), 8,56 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC t_{R} = 0,71
min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó en un modo similar a aquel descrito
anteriormente, haciendo reaccionar
2-piridin-3-ilacetato
de etilo con 1,2-dibromoetano para dar
1-piridin-3-ilciclopropano-1-carboxilato
de etilo, que luego se hidrogenó para dar el compuesto deseado en
forma de un aceite pardo (reacción cuantitativa).
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) 81,03 - 1,22
(5H, m), 1,23 - 1,28 (2H, m), 1,45
- 1,83 (5H, m), 2,67 - 2,93 (2H,
m), 3,02 - 3,36 (2H, m), 4,01
- 4,08 (2H, m), 8,75 -
9,35 (2H, m).
Se preparó en un modo similar a aquel descrito
anteriormente, haciendo reaccionar
2-piridin-3-ilacetato
de etilo con 1,3-dibromopropano para dar
1-piridin-3-ilciclobutano-1-carboxilato
de etilo, que luego se hidrogenó para dar el compuesto deseado en
forma de un aceite pardo (reacción cuantitativa).
^{1}H NMR (400,13 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta1,11 -
1,18 (1H, m), 1,20 - 1,26 (3H, t), 1,62
- 1,79 (5H, m), 2,03 -
2,31 (5H, m), 2,58 - 2,78 (2H, m), 3,19 (2H,
d), 4,13 (2H, q), 8,90 - 9,42 (2H, d).
Se agitaron
2-metil-2-piridin-4-il-propanoato
de etilo (1,50 g, 7,77 mmol) en etanol (100 ml) y rodio al 5% en
alúmina (150 mg, 0,075 mmol) en atmósfera de hidrógeno a una presión
de 4 bars y una temperatura de 25ºC durante 12 horas.
La mezcla de reacción se filtró a través de
Celite para eliminar el catalizador. El disolvente se evaporó a
presión reducida para dar
2-metil-2-(4-piperidil)propanoato
de etilo en forma de un aceite negro (reacción cuantitativa).
^{1}H NMR (300,073 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,04 (6H, s), 1,17 (3H, t),
1,25 - 1,33 (2H, m), 1,48 (1H, d), 1,52
- 1,64 (2H, m), 1,80 (1H, s), 2,55
- 2,61 (2H, m), 3,09 (2H, d), 4,05 (2H,
q).
El
2-metil-2-piridin-4-il-propanoato
de etilo utilizado como material de partida se preparó como se
describe a continuación-
A una disolución de 4-piridil
acetato de etilo (1,855 mL, 12,12 mmol) en DMF (30,0 mL) se le
añadió LiHMDS (15,15 mL, 15,15 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir yoduro de
metilo (1,21 mL, 19,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una hora antes de añadir más LiHMDS
(15,15 mL, 15,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante otra hora antes de añadir más yoduro de metilo (1,21
mL, 19,4 mmol). La reacción se agitó luego a temperatura ambiente
durante dos horas.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se
disolvió en DCM (150 mL) y se lavó secuencialmente con NH_{4}Cl
saturado (25 mL), agua (50 ml) y salmuera saturada (25 mL). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar
el producto en bruto. El producto en bruto se cargó en Celite y se
purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente
de elución de 0 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se
evaporaron a sequedad para proporcionar
2-metil-2-piridin-4-il-propanoato
de etilo (1,061 g, 5,50 mmol, 45%) en forma de un aceite
amarillo.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC t_{R} = 2,44
min.
Se preparó en un modo similar a aquel descrito
anteriormente, haciendo reaccionar 4-piridil acetato
de etilo con 1,3-dibromopropano para dar
1-piridin-4-ilciclobutano-1-carboxilato
de etilo que luego se hidrogenó para dar el compuesto deseado en
forma de un aceite negro (reacción cuantitativa).
^{1}H NMR (300,073 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,06 (2H, t), 1,10
- 1,23 (5H, m), 1,50 -
1,54 (2H, m), 1,63 - 1,75 (3H, m), 1,83 (1H,
s), 1,95 - 2,01 (2H, m), 2,22
- 2,28 (2H, m), 2,42 (1H, d), 2,99 (1H, d),
4,07 (2H, q).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó en un modo similar a aquel descrito
anteriormente, haciendo reaccionar 4-piridil acetato
de etilo con 1,2-dibromoetano para dar
1-piridin-4-ilciclopropano-1-carboxilato
de etilo que luego se hidrogenó para dar el compuesto deseado en
forma de un aceite negro (reacción cuantitativa).
^{1}H NMR (300,073 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,73 -
0,78 (2H, m), 0,92 - 0,98 (2H, m), 1,14 (3H,
t), 1,23 - 1,32 (2H, m), 1,42
- 1,50 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,89
- 2,93 (4H, m), 4,01 (2H, q).
Se preparó en un modo similar a aquel descrito
anteriormente a partir de
2-piridin-3-iloxipropanoato
de etilo para dar el compuesto deseado en forma de una goma negra
(reacción cuantitativa).
^{1}H NMR (300,073 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,17 -
1,22 (5H, m), 1,25 - 1,27 (2H, m), 1,38 (2H,
d), 1,64 - 1,68 (2H, m), 1,76
- 1,86 (2H, m), 2,76 -
3,05 (2H, m), 3,36 - 3,42 (1H, m), 4,03
- 4,18 (3H, m).
Se preparó en un modo similar a aquel descrito
anteriormente a partir de
2-metil-2-piridin-3-iloxi-propanoato
de etilo para dar el compuesto deseado en forma de una goma negra
(reacción cuantitativa).
^{1}H NMR (300,073 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,20 (3H, t), 1,23
- 1,28 (2H, m), 1,30 (6H, s), 1,54
- 1,59 (1H, m), 1,82 -
1,91 (1H, m), 2,20 - 2,29 (2H, m), 2,69 (1H,
d), 2,95 - 2,97 (2H, m), 3,17
- 3, 28 (1H, m), 4,10 (2H, q).
Se preparó en un modo similar a aquel descrito
anteriormente, a partir de
2-(2-cloropiridin-3-il)oxiacetato
de etilo para dar el compuesto deseado en forma de una goma de
color pardo (reacción cuantitativa).
^{1}H NMR (300,073 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,20 (3H, t), 1,54
- 1,65 (2H, m), 1,76 -
1,84 (2H, m), 2,89 - 2,95 (4H, m), 3,13
- 3,19 (1H, m), 3,68 -
3,76 (1H, m), 4,12 (2H, q), 4,20 (2H, s).
Como parte del programa de trabajo anterior, se
caracterizó una serie de intermedios de éster de productos finales.
Los ejemplos representativos se exponen a continuación
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o
-N(R^{15})- donde R^{15} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{2-3}, o R^{15} y R^{1}, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de
4-7 miembros;
R^{1} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7-}alquilo_{
}C_{1-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquenilo
C_{2-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquinilo
C_{2-3}, fenilo, fenil-alquilo
C_{1-3}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1-3},
heterociclilo o heterociclil-alquilo
C_{1-3} [cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1-3}, hidroxi,
halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3},
carboxi-alquilo C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{5}CON(R^{5'})-,
(R^{5'})(R^{5''})NC(O)-, R^{5'}C(O)-,
R^{5'}OC(O)- y
(R^{5'})(R^{5''})NSO_{2}- (donde R^{5} es
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo y ciano; y
R^{5'} y R^{5''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi y ciano, o R^{5'}
y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo saturado de 4-7 miembros)] y los
sustituyentes opcionales para heterociclilo y el grupo heterociclilo
en heterociclil-alquilo C_{1-3}
se seleccionan adicionalmente entre R^{21}, R^{21}CO-
R^{21}S(O)_{k} (donde k es 0, 1 ó 2) y
R^{21}CH_{2}OC(O)- donde R^{21} es fenilo
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente
seleccionados entre halo, hidroxi, ciano y trifluorometilo; o
cuando Q es un enlace, R^{1} puede también ser
hidrógeno, donde heterociclilo es un anillo monocíclico, saturado
de 4-7 miembros que tiene 1-3
heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
R^{2} se selecciona entre cicloalquil
C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-, y
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
(donde los anillos cicloalquilo y policicloalquilo contienen
opcionalmente 1 ó 2 átomos de anillo seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre; m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente
sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre R^{6});
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-4} cicloalquilo C_{3-5} y
cicloalquilmetilo C_{3-5};
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono,
bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2
heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo
monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el
sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{7};
R^{4} se selecciona independientemente entre
halo, alquilo C_{1-2}, ciano, alcoxi
C_{1-2} y trifluorometilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano,
trifluorometilo, R^{9}, R^{9}O-, R^{9}CO-,
R^{9}C(O)O-, R^{9}CON(R^{9'})-,
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)-,
(R^{9'})(R^{9''})N-,
R^{9}S(O)_{a}- donde a es 0 a 2,
R^{9'}OC(O)-, (R^{9'})(R^{9''})NSO_{2}-,
R^{9}SO_{2}N(R^{9''})-,
(R^{9'})(R^{9''})NC(O)N(R^{9'''})-,
fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están
opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o
parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene
1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillo resultante está
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1-4}, hidroxilo, ciano, trifluorometilo,
trifluoromoxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, amino, N-alquilamino
C_{1-4}, di-N,N-(alquil
C_{1-4})amino,
N-alquilcarbamoílo C_{1-4},
di-N,N-(alquil
C_{1-4})carbamoílo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{r}-,
alquil
C_{1-4}-S(O)_{r}-alquilo
C_{1-4} (donde r es 0, 1 y 2)]; donde
heteroarilo, a menos que se especifique de otro modo, es un anillo
monocíclico totalmente insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los
cuales por lo menos 1, 2 ó 3 átomos de anillo se seleccionan
independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a
menos que se especifique de otro modo, estar unidos por carbonos.
R^{9} es independientemente alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi
C_{1-4}, carboxi y ciano;
R^{9'}, R^{9''} y RR^{9'''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-4}, carboxi o ciano);
p es 0, 1 ó 2;
o bien X es
-O(CH_{2})_{q}-,
-S(CH_{2})_{q}- o
-N(R^{12})(CH_{2})_{q}-
donde R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o
alcanoílo C_{1-3} y q es 0 ó 1; y
Y es:
1) un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7}, un anillo fenileno, un grupo
adamantdiilo, un anillo heterocíclico saturado de
5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- (donde
R_{x} y R_{y} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3} e hidroxilo, o R_{x} y R_{y}, junto
con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo
cicloalcdiilo C_{3-7} y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y
cuando v es más que 1, el grupo
-[C(R_{x})(R_{y})]_{v}- puede
estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-,
-S- o -N(R^{20})-, donde R^{20} es
hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o
2) -X-Y-
juntos representan un grupo de la fórmula:
en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-(Z)_{t}[C(R^{13})(R^{14})]_{e}-
está unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico mono-,
bi- o espiro de 4-7 miembros que incluye
piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo, que contiene un átomo de
nitrógeno de anillo mediante el cual está unido al anillo piridina
y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado
entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
Z es -O-, -S- o
-N(R^{16})- donde R^{16} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{1-3};
t es 0 ó 1 siempre que cuando s es 0, entonces t
es 0;
R^{10} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3}, alquinilo C_{2-3},
hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{11}CON(R^{11'}),
(R^{11'})(R^{11''})NC(O)-,
R^{11'}OC(O)- y
(R^{11'})(R^{11''})NSO_{2}- (donde R^{11}
es alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con
hidroxilo, halo o ciano; y
R^{11'} y R^{11''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi o ciano), o
R^{11'} y R^{11''}, junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, 1 ó 2;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3,} o R^{13} y R^{14} pueden, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo
cicloalquilo C_{3-7}; y
s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo;
siempre que el compuesto no sea:
- ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il} acético; o
- ácido {(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
Q es O, S o un enlace sencillo y R^{1} es
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-5},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}, cicloalquil
C_{3-7}-alquenilo
C_{2-3} o cicloalquil
C_{3-7}-alquinilo
C_{2-3}, [cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1-3}, hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-S(O)_{n}-
(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R^{5}CON(R^{5'})-,
(R^{5'})(R^{5''})NC(O)-,
R^{5'}OC(O)- y
(R^{5'})(R^{5''})NSO_{2}- (donde R^{5} es
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo y ciano; y R^{5'} y R^{5''} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo,
halo, alcoxi C_{1-3}, carboxi y ciano, o R^{5'}
y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo saturado de 4-7 miembros)].
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es -S- y R^{1} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o
cicloalquilo C_{3-7}-alquilo
C_{1-3}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que p es 0.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} se selecciona entre
cicloalquil C_{3-7}-(CH_{2})_{m} y
policicloalquil
C_{6-12}-(CH_{2})_{m}-
(donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos
con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre
R^{6}, y R^{6} se selecciona independientemente entre hidroxilo,
halo y trifluorometilo).
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es hidrógeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} y R^{3}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo
mono saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene
1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1
ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{7},
donde R^{7} se selecciona entre hidroxi, halo y
trifluorometilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que X es -O-,
-S- o -N(R^{12})- donde
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcanoílo
C_{1-3} e Y es un anillo cicloalcdiilo
C_{3-7} o un anillo heterocíclico saturado de
5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que
-X-Y- juntos representan un
grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
el anillo A está unido al grupo piridina y
-[C(R^{13})(R^{14})]_{s}- está
unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de
4-7 miembros mono-, bi- o espiro que
contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al
anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{10} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-3}, hidroxi, halo y
trifluorometilo;
u es 0, ó 1;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3,} o R^{13} y R^{14} pueden, junto con
el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo
cicloalquilo C_{3-7}; y
s es 0, 1 ó 2.
10. Un compuesto según la reivindicación, 1 que
es:
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-3-carboxílico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperazin-1-il]acético
- ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-1-carboxílico
- ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-1-carboxílico
- ácido 4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-metil-amino]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzoico
- ácido 3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico
- ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico
- ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzoico
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]acético
- ácido 3-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]propanoico
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilfenoxi]acético
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenoxi]acético
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]propanoico
- ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilfenoxi]acético
- ácido 2-[3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]acético
- ácido 2-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico
- ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxiciclohexano-1-carboxílico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-2-carboxílico
- ácido (2S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]propanoico
- ácido 4-[[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 3-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]propanoico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azepano-4-carboxílico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metil-piperidina-4-carboxílico
- ácido (1S,5R)-3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-amino]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-propan-2-il-piperidina-4-carboxílico
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-metil-piperidina-4-carboxílico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 3-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propanoico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azetidin-3-il]oxiacético
- ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclobutano-1-carboxílico
- ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]propanoico
- ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]-2-metil-propanoico
- ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]acético
- ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-metil-piperidina-3-carboxílico
- ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]-2-metil-propanoico
- ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]ciclobutano-1-carboxílico
- ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico
- ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[6-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (2S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
- ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido 4-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (38)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxíli- co
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 4-[[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclohexano-1-carboxílico
- ácido 2-1(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético
- ácido (1R,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metil-piperidina-4-carboxílico
- ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 3-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propanoico
- ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (2S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
- ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido (2S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
- ácido (3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido (3R)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (1R,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[6-bencilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-feniletilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico
- ácido (1R,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico
- ácido (1S,5R)-3-[6-ciclohexilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin-2-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(piperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-pirazin-2-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(4-carbamoilpiperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-ciclopropil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-(ciclopropilmetil)carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-etil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-propan-2-il-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[(4-hidroxiciclohexil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-metilsulfonil-2-adamantilcarbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3-iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-pirazin-2-iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[2-(4-fluorofenil)etoxi]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3-metilbutoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3-fenilpropoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3-iletoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-metoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(1-piperidil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-[2-(4-clorofenil)etilamino]-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-fenilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-etilsulfonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-[4-(bencenosulfonil)piperazin-1-il]-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-fenilmetoxicarbonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(SS)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilamino-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(fenetilamino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(metil-fenetil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(metil-propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-pirrolidin-1-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-morfolin-4-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilamino-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-(metil-propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(1-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- 3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-3-ezabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3S)-1-[6-butil-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopropil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopropil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopropil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
- ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
- ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
- ácido {(3S)-1-[6-(propiltio)-5-((tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
- ácido [(3S)-1-{5-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-Z-il]-3-piperidil]acético
- ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
- ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
- ácido 1-[5-[[(2r,5s),5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
- ácido (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético o ácido (R)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto según la reivindicación 1, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, para
uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 para
uso como medicamento.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que medicamento es un medicamento para tratar el síndrome
metabólico, la diabetes de tipo II, la obesidad o la
aterosclerosis.
15. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para uso en la
producción de un efecto inhibidor de la enzima 11\betaHSD1 en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
16. Un procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 1, en el que el procedimiento [en el que Z
es -X-Y-COOH y otros
grupos variables son, a menos que se especifique de otro modo, como
se definen en la fórmula (1) de la reivindicación 1] comprende uno
cualquiera de los procedimientos a) a e):
a) reacción de un compuesto de Fórmula (2) con
un compuesto de Fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) reacción de un compuesto de
Fórmula (4) con un compuesto de Fórmula
(5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es un grupo saliente;
o
c) reacción de un compuesto de Fórmula (6) con
un compuesto de Fórmula (7):
donde X' es un grupo saliente;
o
d) reacción de un compuesto de Fórmula (8) con
un compuesto de Fórmula (9):
donde X'' es un grupo saliente;
o
e) reacción de un compuesto de Fórmula (10) con
un compuesto de Fórmula (11):
donde X''' es un grupo
saliente;
y en adelante si es necesario o deseable:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1);
- ii)
- retirar cualquier grupo protector;
- iii)
- resolver enantiómeros;
- iv)
- formar una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
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