KR20090075865A - 11-베타-ｈｓｄ１ 억제제로서의 피리딘 카르복스아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물; 11βHSD1의 억제에서 이의 용도, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물을 기재하고 있다:
화학식 I
상기 식 중,
변경가능한 기는 본원에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 화학 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 인간 11-β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1형 효소(11βHSD1) 억제 활성을 보유하고 따라서 대사 증후군을 비롯한 질병 상태의 치료에서 효용성을 가지며 인간과 같은 온혈 동물의 치료 방법에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 11βHSD1을 억제하는 약제의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
글루코코르티코이드(인간에서 코르티솔, 설치류에서 코르티코스테론)는 역조절 호르몬이다. 즉, 글루코코르티코이드는 인슐린의 작용을 방해한다(Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). 글루코코르티코이드는 포도당 신생합성에 관여하는 간 효소의 발현을 조절하고 지방 조직으로부터 글리세롤을 방출(지방분해 증가)시키고 근육으로부터 아미노산을 방출(단백질 합성 감소 및 단백질 분해 증가)시킴으로써 기질 공급을 증가시킨다. 또한, 글루코코르티코이드는 지방전구세포의 트리글리세라이드를 저장할 수 있는 성숙 지방세포로의 분화에서 중요하다(Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188- 3196). 이는 "스트레스"에 의해 유도된 글루코코르티코이드가 복부 비만과 관련되는 질병 상태에서 중요할 수 있으며, 복부 비만은 그 자체가 2형 당뇨병, 고혈압 및 심혈관 질병에 대한 강력한 위험 인자이다(Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
글루코코르티코이드 활성은, 코르티솔 분비에 의해 간단히 조절될 뿐만 아니라, 11-베타 하이드록시스테로이드 데하이드로게나제, (코르티손을 활성화시키는) 11βHSD1 및 (코르티솔을 불활성화시키는) 11βHSD2에 의한 활성 코르티솔 및 불활성 코르티손의 세포내 상호전환에 의해 조직 수준에서 조절되는 것으로 현재 잘 정립되어 있다(Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). 이러한 매카니즘이 인간에서 중요할 수 있다는 것이 (11βHSD1 및 11βHSD2 둘 다를 억제하는 항궤양 약물인) 카르벤옥솔론 치료를 사용하여 초기에 밝혀졌고(Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159), 이러한 카르벤옥솔론 치료는 11βHSD1이 활성 글루코코르티코이드의 조직 수준을 감소시킴으로써 인슐린의 효과를 충분히 조절할 수 있다는 것(Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159)을 제시하면서 인슐린 감수성을 증가시킨다.
임상적으로, 쿠싱 증후군은 코르티솔 과량과 관련되며, 이어서 포도당 불내성, (지방전구세포의 분화의 자극에 의해 이 저장소에서 유발된) 복부 비만, 이상지혈증 및 고혈압과 관련된다. 쿠싱 증후군은 대사 증후군과 다수의 명확한 유사성을 나타낸다. 대사 증후군이 일반적으로 과량의 순환 코르티솔 수준과 관련되지 않 더라도(Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114), 조직 내에서 비정상적으로 높은 11βHSD1 활성은 동일한 효과를 갖는 것으로 기대된다. 비만인에서, 마른 대조군보다 더 낮거나 유사한 혈장 코르티솔 수준을 가짐에도 불구하고, 피하 지방에서의 11βHSD1 활성은 상당히 향상되는 것으로 나타났다(Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). 또한, 대사 증후군과 관련되는 복부 지방은 피하 지방보다 훨씬 더 높은 수준의 11βHSD1 활성을 발현한다(Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213). 따라서, 글루코코르티코이드, 11βHSD1과 대사 증후군 사이에 연관이 있는 것으로 보인다.
11βHSD1 넛아웃(knock-out) 마우스는 절식에 반응하여 포도당 신생합성 효소의 경감된 글루코코르티코이드 유도 활성화 및 스트레스 또는 비만에 반응하여 보다 낮은 혈장 포도당 수준을 나타내고(Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929), 이는 2형 당뇨병에서 혈장 포도당 및 간 포도당 배출량을 감소시키는데 11βHSD1의 억제의 유용성을 제시한다. 또한, 이러한 마우스는 낮은 트리글리세라이드, 증가된 HDL 콜레스테롤 및 증가된 아포지단백질 AI 수준을 갖는 항동맥경화 지단백질 프로파일을 나타낸다(Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). 이러한 표현형은 지방 이화대사 및 PPARα의 효소의 증가된 간 발현으로 인한 것이다. 또한, 이는 대사 증후군의 이상지혈증의 치료에서 11βHSD1 억제의 유용성을 나타낸다.
대사 증후군과 11βHSD1 사이의 연관의 가장 확실한 입증은 11βHSD1을 과발현하는 형질전환 마우스의 최근 연구로부터 얻어진다(Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170). 지방조직 특이적 프로모터의 제어하에 발현될 때, 11βHSD1 형질전환 마우스는 높은 지방조직 수준의 코르티코스테론, 복부 비만, 인슐린 저항성 당뇨병, 고지혈증 및 과식증을 갖는다. 가장 중요하게는, 이러한 마우스의 지방에서 11βHSD1 활성의 증가된 수준은 비만 대상자에서 확인되는 것과 유사하다. 간 11βHSD1 활성 및 혈장 코르티코스테론 수준은 정상이지만, 코르티코스테론의 간 문맥 수준은 3배 증가하고 이는 간에서의 대사 작용의 원인인 것으로 생각된다.
전체적으로, 완전 대사 증후군은 비만인에서의 것과 유사한 수준에서 단지 지방에서의 11βHSD1을 과발현함으로써 간단히 마우스에서 모사될 수 있다는 것이 명확하다.
11βHSD1 조직 분포는 광범위하게 퍼져 있고 글루코코르티코이드 수용체의 분포와 중첩된다. 따라서, 11βHSD1 억제는 다수의 생리적/병리적 역할에서 글루코코르티코이드의 효과를 잠재적으로 방해할 수 있다. 11βHSD1은 인간 골격근에 존재하고, 단백질 턴오버에 대한 인슐린의 동화 작용 및 포도당 대사작용에 대한 글루코코르티코이드 방해는 잘 증명되어 있다(Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308). 따라서, 골격근은 11βHSD1계 치료에 대해 중요한 표적이어야 한다.
또한, 글루코코르티코이드는 인슐린 분비를 감소시키고 이는 글루코코르티코이드 유도 인슐린 저항성의 효과를 악화시킨다. 췌장 소도는 11βHSD1을 발현하고 카르벤옥솔론은 인슐린 방출에 대한 11-데하이도코르티코스테론의 효과를 억제할 수 있다(Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). 따라서, 당뇨병의 치료에서 11βHSD1 억제제는, 인슐린 저항성에 대해 조직 수준에서 작용할 수 있을 뿐만 아니라, 인슐린 분비 그 자체에도 작용할 수 있다.
또한, 골격 발달 및 골 기능은 글루코코르티코이드 작용에 의해 조절된다. 11βHSD1은 인간 골 파골세포 및 조골세포에 존재하고 카르벤옥솔론에 의한 건강한 지원자의 치료는 골 형성 마커가 변하지 않으면서 골 재흡수 마커의 감소를 나타낸다(Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381). 골에서의 11βHSD1 활성의 억제는 골다공증의 치료에서 보호 매카니즘으로서 사용할 수 있다.
또한, 글루코코르티코이드는 녹내장과 같은 안과 질병에서 관련될 수 있다. 11βHSD1은 인간에서 안압에 영향을 미치는 것으로 나타났고 11βHSD1의 억제는 녹내장과 관련되어 증가된 안압을 완화시킬 것으로 기대된다(Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
설치류 및 인간 둘 다에서 11βHSD1과 대사 증후군 사이에 확실한 연관이 있는 것으로 보인다. 증거로서 2형 비만 당뇨병 환자에서 특히 11βHSD1을 억제하는 약물은 간 포도당 신생합성을 감소시킴으로써 혈당을 낮추고, 복부 비만을 감소시키며, 죽종형성성 지단백질 표현형을 개선시키고, 혈압을 낮추며, 인슐린 저항성을 감소시킨다는 것을 보여준다. 근육에서 인슐린 효과는 향상되고 췌장의 베타 세포로부터의 인슐린 분비도 증가될 수 있다.
현재, 대사 증후군의 2가지 주요한 승인 정의가 있다.
(1) 대사 증후군의 성인 치료 패널(Adult Treatment Panel; ATP III 2001 JMA) 정의는 환자가 다음의 징후 중 3개 이상을 갖는 경우 대사 증후군이 존재한다고 밝히고 있다:
- 허리가 남성의 경우 40 인치(102 cm) 이상, 여성의 경우 35 인치(88 cm) 이상인 경우;
- 혈청 트리글리세라이드 수준이 150 mg/dl(1.69 mmol/l) 이상의 경우;
- HDL 콜레스테롤 수준이 남성의 경우 40 mg/dl(1.04 mmol/l) 미만, 여성의 경우 50 mg/dl(1.29 mmol/l) 미만인 경우;
- 혈압이 135/80 mmHg 이상인 경우; 및/또는
- 혈당(혈청 포도당)이 110 mg/dl(6.1 mmol/l) 이상인 경우.
(2) WHO 자문위원회는 인과 관계를 의미하지 않고 적당한 과정에 따라 개선되어야 하는 임상적 정의로서 제안된 다음의 정의를 추천하고 있다:
환자는 다음의 증상: 포도당 불내성, 손상된 내당성(IGT) 또는 진성 당뇨병 및/또는 인슐린 저항성 중 1 이상을 다음의 증상:
- 상승된 동맥 압력,
- 상승된 혈장 트리글리세라이드,
- 복부 비만,
- 미세 알부민뇨
중 2 이상과 함께 갖는다.
본 발명자들은 본 발명에서 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 유효한 11βHSD1 억제제이고, 따라서 대사 증후군과 관련된 질병 상태의 치료에서 효용성을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 개선된 특성을 가지며, 이러한 특성이 본 발명의 화합물을 의약품으로서 사용하기에 더 적합한 후보자로 만든다는 것을 발견하였다. 예를 들면, 일반적으로 본 발명의 화합물은 효능을 보유하면서 우수한 경구 생체이용율을 갖는다. 따라서, 이러한 화합물의 군은 더 낮은 용량에서 더 우수한 경구 노출을 제공함으로써 11βHSD1을 억제하여 치료가능한 질병 또는 의학 상태의 치료 또는 예방에서 사용하기에 특히 적합할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 선행 기술에 공지된 다른 11βHSD1 억제제와 비교하여 매우 우수한 효능 및/또는 유리한 물성 및/또는 바람직한 독성 프로파일 및/또는 바람직한 대사 프로파일을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다:
상기 식 중,
Q는 단일 결합, -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고, 여기서 R15는 수소, C1 - 3알킬 또 는 C2 - 3알카노일이거나, 또는 R15와 R1은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하며;
R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알케닐, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알키닐, 페닐, 페닐C1 - 3알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 3알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴C1 - 3알킬이고, 여기서 이들 각각은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, 카복시C1 - 3알킬, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R5CON(R5')-, (R5')(R5 ")NC(O)-, R5'C(O)-, R5'OC(O)- 및 (R5')(R5 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, R5는 하이드록실, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고, R5' 및 R5 "는 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5'와 R5 "는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하며,
헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴C1 - 3알킬 내의 헤테로사이클릴 기에 대한 임의의 치환기는 R21, R21CO-R21S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2임) 및 R21CH2OC(O)-로부터 추가로 선택되고, R21은 할로, 하이드록시, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이며; 또는
Q가 결합일 때, R1은 또한 수소일 수 있고;
R2는 C3 - 7사이클로알킬(CH2)m- 및 C6 - 12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되며, 여기서 사이클로알킬 및 폴리사이클로알킬 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 환 원자를 임의로 함유하고, m은 0, 1 또는 2이며, 상기 환은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, C1 - 4알킬C3 - 5사이클로알킬 및 C3 - 5사이클로알킬메틸로부터 선택되며;
R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환식 환에 임의로 융합되어 있는 포화 단환식, 이환식 또는 가교식 환 시스템을 형성하고, 여기서 생성된 환 시스템은 R7로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R4는 할로, C1 - 2알킬, 시아노, C1 - 2알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 하이드록실, 할로, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9 ")NC(O)-, (R9')(R9 ")N-, R9S(O)a-(여기서, a는 0 내지 2임), R9'OC(O)-, (R9')(R9 ")NSO2-, R9SO2N(R9 ")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9'")-, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 페닐 및 헤테로아릴 기는 페닐, 헤테로아릴 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 포화 5원 또는 6원 환에 임의로 융합되고, 생성된 환 시스템은 C1 - 4알킬, 하이드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로, C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시C1- 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 아미노, N-C1 - 4알킬아미노, 디-N,N-(C1 - 4알킬)아미노, N-C1 - 4알킬카바모일, 디-N,N-(C1 - 4알킬)카바모일, C1 - 4알킬S(O)r- 및 C1 - 4알킬S(O)rC1-4알킬(여기서, r은 0, 1 및 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
R9는 독립적으로 하이드록실, 할로, C1 - 4알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독 립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고,
R9', R9 " 및 R9' "는 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 4알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1 또는 2이고;
X는 -O(CH2)q-, -S(CH2) q- 또는 -N(R12)(CH2) q-이며, 여기서 R12는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알카노일이고, q는 0 또는 1이며;
Y는
(1) C3 - 7사이클로알크디일 환, 페닐렌 환, 아다만트디일 기, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 -[C(Rx)(Ry)]v-이고, 여기서 Rx 및 Ry는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx와 Ry는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알크디일 환을 형성하며, v는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, v가 1 초과일 때, -[C(Rx)(Ry)]v- 기는 -O-, -S- 또는 -N(R20)- 기로 임의로 차단될 수 있으며, R20은 수소 또는 C1 - 3알킬이고; 또는
(2) -X-Y-는 함께 하기 화학식의 기를 나타내고,
상기 식 중,
환 A는 피리딘 기에 연결되고,
-(Z)t[C(R13)(R14)]s-는 카복시 기에 연결되며,
A는 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템이고,
Z는 -O-, -S- 또는 -N(R16)-이며, 여기서 R16은 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알카노일이고,
t는 0 또는 1이며, 단 s가 0일 때, t는 0이고,
R10은 C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R11CON(R11'), (R11')(R11 ")NC(O)-, R11'OC(O)- 및 (R11')(R11 ")NSO2-로부터 독립적으로 선 택되며, 여기서 R11은 하이드록실, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고,
R11' 및 R11 "는 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R11'와 R11 "는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 환을 형성하며,
u는 0, 1 또는 2이고,
R13 및 R14는 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13과 R14는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며,
s는 0, 1 또는 2이다.
단, 상기 화학식 1의 화합물은
{(3S)-1-[5-(아다만탄-1-일카바모일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산; 또는
{(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산; 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 상기에서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
Q가 단일 결합, -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고, 여기서 R15가 수소, C1 - 3알킬 또는 C2 - 3알카노일이거나, 또는 R15와 R1이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하며;
R1이 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬C1-3알킬, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알케닐, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알키닐, 페닐, 페닐C1 -3알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 3알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴C1 - 3알킬이고, 여기서 이들 각각이 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R5CON(R5')-, (R5')(R5 ")NC(O)-, R5'OC(O)- 및 (R5')(R5 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, R5가 하이드록실, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고, R5' 및 R5 "가 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5'와 R5 "가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하며; 또는
Q가 결합일 때, R1이 또한 수소일 수 있고;
R2가 C3 - 7사이클로알킬(CH2)m- 및 C6 - 12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되며, 여기서 m이 0, 1 또는 2이고, 상기 환이 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R3이 수소, C1 - 4알킬C3 - 5사이클로알킬 및 C3 - 5사이클로알킬메틸로부터 선택되고;
R2와 R3이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환식 환에 임의로 융합되어 있는 포화 단환식, 이환식 또는 가교식 환 시스템을 형성하며, 여기서 생성된 환 시스템이 R7로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4가 할로, C1 - 2알킬, 시아노, C1 - 2알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며;
R6 및 R7이 하이드록실, 할로, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9 ")NC(O)-, (R9')(R9 ")N-, R9S(O)a-(여기서, a는 0 내지 2임), R9'OC(O)-, (R9')(R9 ")NSO2-, R9SO2N(R9 ")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9'")-, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴 기가 페닐, 헤테로아릴 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 포화 5원 또는 6원 환에 임의로 융합되며, 생성된 환 시스템이 C1 - 4알킬, 하이드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로, C1 - 4알콕시, C1 -4알콕시C1- 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 아미노, N-C1 - 4알킬아미노, 디-N,N-(C1 - 4알킬)아미노, N-C1 - 4알킬카바모일, 디-N,N-(C1 - 4알킬)카바모일, C1 - 4알킬S(O)r- 및 C1 - 4알킬S(O)rC1-4알킬(여기서, r은 0, 1 및 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R9가 독립적으로 하이드록실, 할로, C1 - 4알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이며,
R9', R9 " 및 R9' "가 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 4알콕시, 카복시 또는 시아 노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p가 0, 1 또는 2이며;
X가 -O-, -S- 또는 -N(R12)-이고, 여기서 R12가 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알카노일이며;
Y가
(1) C3 - 7사이클로알크디일 환, 아다만트디일 기, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 -[C(Rx)(Ry)]v-이고, 여기서 Rx 및 Ry가 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx와 Ry가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알크디일 환을 형성하며, v가 1, 2, 3, 4 또는 5이고, v가 1 초과일 때, -[C(Rx)(Ry)]v- 기가 -O-, -S- 또는 -N(R20)- 기로 임의로 차단될 수 있으며, R20이 수소 또는 C1 - 3알킬이고; 또는
(2) -X-Y-가 함께 하기 화학식의 기를 나타내고,
상기 식 중,
환 A가 피리딘 기에 연결되고,
-[C(R13)(R14)]s-가 카복시 기에 연결되며,
A가 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템이고,
R10이 C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R11CON(R11'), (R11')(R11")NC(O)-, R11'OC(O)- 및 (R11')(R11")NSO2-로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R11이 하이드록실, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고,
R11' 및 R11 "가 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R11'와 R11 "가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 환을 형성하며,
u가 0, 1 또는 2이고,
R13 및 R14가 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13과 R14가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알킬 환을 형성할 수 있 으며,
s가 0, 1 또는 2인
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 선형 및 분지형 알킬 기 둘 다를 포함하지만, "프로필"과 같은 개별적인 알킬 기에 대한 언급은 선형 형태에만 특정된다. 예를 들면, "C1 - 4알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별적인 알킬 기에 대한 언급은 선형 형태에만 특정되고, "이소프로필"과 같은 개별적인 분지형 알킬 기에 대한 언급은 분지형 형태에만 특정된다. 유사한 규정이 다른 라디칼에 적용되고, 따라서 "C1 - 4알콕시C1 - 4알킬"은 1-(C1 - 4알콕시)프로필, 2-(C1 - 4알콕시)에틸 및 3-(C1 - 4알콕시)부틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환기가 "1개 이상"의 군으로부터 선택될 때, 이러한 정의는 특정된 군 중 하나로부터 선택된 모든 치환기 또는 특정된 군 중 2개 이상으로부터 선택된 치환기를 포함하는 것으로 이해된다.
4원 내지 7원 포화 환(예를 들면, R1과 R15 또는 R5'와 R5 " 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자 사이에 형성된 4원 내지 7원 포화 환)은 질소 원자를 환 원자로서만 함유하는 단환식 환이다.
"헤테로아릴"은, 달리 기재되지 않은 한, 5개 또는 6개의 원자를 함유하고, 그 원자 중 적어도 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가, 달리 기재되지 않은 한, 탄소 연결될 수 있는 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택되는 완전 불포화 단환식 환이다. 환 질소 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"의 예 및 적합한 유효예로는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리딜이 있다. 특히 "헤테로아릴"은 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴 또는 피라졸릴을 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 환 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 단환식 환이다. 헤테로사이클릴의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
폴리사이클로알킬 환은 적어도 2개의 환이 함께 융합된 환 시스템, 또는 2개의 환이 1개의 환 원자를 공통적으로 갖는 환 시스템(스피로)이다. 특히, 폴리사이클로알킬 환은 2개, 3개 또는 4개의 환을 갖는다. 폴리사이클로알킬 환의 예로는 아다만틸이 있다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 단환식, 이환식 또는 가교식 환 시스템"은, 달리 기재되지 않은 한, 4개 내지 14개의 환 원자를 함유한다. 특히 단환식 환은 4개 내지 7개의 환 원자를 함유하고, 이환식 환은 6개 내지 14개의 환 원자를 함유하며, 가교식 환 시스템은 6개 내지 14개의 환 원자를 함유한다. 단환식 환의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 이환식 환의 예로는 데칼린 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-인덴을 포함한다.
가교식 환 시스템은 2개 이상의 구성 환에 공통적인 2개 이상의 결합이 존재하는 환 시스템이다. 가교식 환 시스템의 예로는 1,3,3-트리메틸-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 및 7-아자바이사이클로(2,2,1)헵탄, 1-아다만타닐 및 2-아다만타닐을 포함한다.
"포화, 부분 포화 또는 불포화 단환식 환"은, 달리 기재되지 않은 한, 4원 내지 7원 환이다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 및 페닐을 포함한다.
"C3 - 7사이클로알크디일 환"은 포화 단환식 카르보사이클릭 환이다. 이는 사이클로알칸 환의 2-라디칼이다. 아다만트디일은 아다만탄 환 시스템의 2-라디칼이다. 페닐렌은 벤젠 환의 2-라디칼이다. 특정한 양태에서, 라디칼은 상이한 환 원자에 존재한다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자에 의해 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환"의 예로는 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
"피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템"은 4개 내지 7개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로 환 시스템인 포화 환 시스템이다.
"피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템"의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
"질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 포화 5원 또는 6원 환"의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
"C1 - 4알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1 - 4알콕시C1-4알킬"의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 2-프로폭시에틸을 포함한다. "C1 - 4알킬S(O)n(여기서, n은 0 내지 2임)"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1 - 4알킬S(O)qC1- 4알킬(여기서, q는 0 내지 2임)"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 메실메틸 및 에틸설포닐메틸을 포함한다. "C1 - 4알카노일"의 예로는 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-(C1 - 4알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C1 - 4알킬)2아미노"의 예로는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "C2 - 4알케닐"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 있다. "C2 - 4알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다. "N-(C1 - 4알킬)카바모일"의 예로는 메틸아미노카보닐 및 에틸아미노카보닐이 있다. "N,N-(C1 - 4알킬)2카바모일"의 예로는 디메틸아미노카보닐 및 메틸에틸아미노카보닐이 있다. "C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알크알킬"의 예로는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다. "C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알크알케닐"의 예로는 2-사이클로프로필에테닐, 2-사이클로펜틸에테닐 및 2-사이클로헥실에테닐을 포함한다. "C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알크알키닐"의 예로는 2-사이클로프로필에티닐, 2-사이클로펜틸에티닐 및 2-사이클로헥실에티닐을 포함한다.
"C3 - 7사이클로알킬(CH2)m-"의 예로는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다. C6 -12폴리사이클로알킬(CH2)m-의 예로는 노르보르닐 바이사이클로[2.2.2]옥탄(CH2)m-, 바이사이클로[3.2.1]옥탄(CH2)m- 및 1-아다만타닐(CH2)m- 및 2-아다만타닐(CH2)m-을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산부가 염, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기 또는 유기 산 등과의 산부 가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, tert-부틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 염이다.
카복시 또는 하이드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는, 예를 들면 인간 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모 산 또는 알코올을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카복시에 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르로는 C1-C6에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, C1-C6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프탈리딜에스테르, C3-C8사이클로알콕시카보닐옥시C1-C6알킬 에스테르, 예를 들면 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1 - 6알콕시카보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
하이드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 무기 에스테르, 예를 들면 포스페이트 에스테르(포스포르아미드 사이클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로서 모 하이드록시 기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 하이드록시에 대한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (알킬 카보네이트 에스테르를 생성하는) 알콕시카보닐, 디알킬카바모일 및 (카르바메이트를 생성하는) N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일, 디알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸을 포함한다.
일부 화학식 1의 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성체 중심(E- 이성체 및 Z- 이성체)을 가질 수 있고, 본 발명은 11βHSD1 억제 활성을 보유하는 모든 이러한 광학 부분입체이성체 및 기하 이성체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 11βHSD1 억제 활성을 보유하는 화학식 1의 화합물의 임의의 호변이체 형태 및 모든 호변이체 형태에 관한 것이다.
또한, 특정한 화학식 1의 화합물은, 수화 형태와 같은 비용매화 형태뿐만 아니라, 용매화 형태로 존재할 수 있다는 것으로 이해된다. 본 발명은 11βHSD1 억제 활성을 보유하는 모든 이러한 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
피리딘 환에 대한 위치를 일반적으로 언급할 때, 2위치는 -Q-R1 기로 치환된 위치를 의미하고 따라서 다른 위치가 번호 매겨진다.
변경가능한 기의 특정한 유효예는 다음과 같다. 이러한 유효예는 적절한 경우 화학식 1의 화합물에 대해 이전에 또는 이후에서 정의된 임의의 정의, 청구항 또는 실시양태와 함께 사용할 수 있다.
하나의 양태에서, Q는 단일 결합, -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고, 여기서 R15는 수소, C1 - 3알킬 또는 C2 - 3알카노일이거나, 또는 R15와 R1은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하며, R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알케닐, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알키닐, 페닐, 페닐C1 - 3알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 3알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴C1 - 3알킬이고, 여기서 이들 각각은 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R5CON(R5')-, (R5')(R5 ")NC(O)-, R5'OC(O)- 및 (R5')(R5 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, R5는 하이드록실, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고, R5'와 R5 "는 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5'와 R5"는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성한다.
하나의 양태에서, Q는 단일 결합, -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고, 여기서 R15는 수소, C1 - 3알킬 또는 C2 - 3알카노일이거나, R15와 R1은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하며, R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알케닐, C3 -7사이클로알킬C2- 3알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴C1 - 3알킬이고, 여기서 이들 각각은 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R5CON(R5')-, (R5')(R5")NC(O)-, R5'OC(O)- 및 (R5')(R5 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, R5는 하이드록실, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고, R5'와 R5 "는 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5'와 R5 "는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성한다.
하나의 양태에서, Q는 O, S 또는 단일 결합이고, R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알케닐 또는 C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알키닐이며, 여기서 이들 각각은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R5CON(R5')-, (R5')(R5 ")NC(O)-, R5'OC(O)- 및 (R5')(R5 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R5는 하이드록실, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이며, R5'와 R5 "는 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 -3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5'와 R5 "는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Q가 단일 결합인 상기에서 정의한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, Q는 -N(R15)-이다.
하나의 양태에서, R15는 수소이다.
또 다른 양태에서, R15는 C1 - 3알킬이다.
하나의 양태에서, R15는 메틸이다.
하나의 양태에서, Q는 O이다.
또 다른 양태에서, Q는 S이다.
하나의 양태에서, R1은 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬이고, 여기서 이들 각각은 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-3알콕시 및 C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R1은 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬 또는 C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1 - 3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3 - 4사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 C3 - 4사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1 - 3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3 - 4사이클로알킬C1 - 2알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 C3 - 4사이클로알킬C1 - 2알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1 - 3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 C1 - 4알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1 - 3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 프로필이다.
또 다른 양태에서, R1은 프로필이다.
또 다른 양태에서, R1은 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1 - 3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환 된 페닐C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 페닐C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1 - 3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 헤테로아릴C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1 - 3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1 - 3알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, R1은 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, -Q-R1은 수소이다.
하나의 양태에서, R3은 C1 - 4알킬이다.
또 다른 양태에서, R3은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 양태에서, R3은 메틸이다.
또 다른 양태에서, R3은 에틸이다.
하나의 양태에서, R4는 메틸이다.
하나의 양태에서, p는 0이다.
하나의 양태에서, p는 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, p는 0 또는 1이다.
또 다른 양태에서, p는 1이다.
또 다른 양태에서, p는 2이다.
하나의 양태에서, p는 1이고, R4는 5위치에 존재한다.
하나의 양태에서, R2는 C3 - 7사이클로알킬(CH2)m- 및 C6 -12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이며, 환은 R6(상기에 정의한 바와 같음)으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R2는 C3 - 7사이클로알킬(CH2)m- 및 C6 -12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이며, 환은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, R6은 하이드록실, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R2는 C3 - 7사이클로알킬 및 C6 - 12폴리사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 독립적으로 1개의 R6으로 임의로 치환되며, R6은 하이드록실, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R2는 C5 - 7사이클로알킬(CH2)m- 및 C8 -12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되고, 여기서 환은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, m은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, R2는 C5 - 7사이클로알킬(CH2)m-, C7 -10바이사이클로알킬(CH2)m- 및 C10트리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 바이사이클로알킬 및 트리사이클로알킬 환은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, m은 0, 1 또는 2이다.
훨씬 또 다른 양태에서, R2는 C5 - 7사이클로알킬(CH2)m-, C7 -10바이사이클로알킬(CH2)m- 및 아다만틸로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 바이사이클로알킬 및 트리사이클로알킬 환은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, m은 0, 1 또는 2이다.
하나의 양태에서, m은 0 또는 1이다.
또 다른 양태에서, R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 포화, 부분 포화 또는 아릴 단환식 환에 임의로 융합되어 있는 포화 5원 또는 6원 단환식, 6원 내지 12원 이환식 또는 6원 내지 12원 가교식 환 시스템을 형성하고, 여기서 생성된 환 시스템은 R7로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 포화, 부분 포화 또는 아릴 단환식 환에 임의로 융합되어 있는 포화 5원 또는 6원 단환식 환 시스템을 형성하고, 여기서 생성된 환 시스템은 R7로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질 소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되어 있는 포화 5원 또는 6원 모노 환 시스템을 형성한다.
하나의 양태에서, R6은 하이드록실, R9O-, R9CO- 및 R9C(O)O-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9는 상기에 정의한 바와 같다.
하나의 양태에서, R6은 하이드록실, R9O-, R9CO- 및 R9C(O)O-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9는 C1 - 4알콕시 또는 카복시로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, R6은 R9CON(R9')-, R9SO2N(R9 ")- 및 (R9')(R9 ")NC(O)N(R9' ")-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9는 상기에 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, R6은 R9CON(R9')-, R9SO2N(R9 ")- 및 (R9')(R9 ")NC(O)N(R9' ")-로부터 독립적으로 선택되고, R9는 C1 - 4알콕시 또는 카복시로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이며, R9', R9 " 및 R9' "는 수소 및 C1 - 4알콕시 또는 카복시로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 및 (R9')(R9 ")N-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9' 및 R9 "는 상기에 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, R6은 (R9')(R9 ")NC(O)- 및 (R9')(R9 ")N-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R9' 및 R9 "는 수소 및 C1 - 4알콕시 또는 카복시로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 양태에서, R6은 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 트리플루오르메톡시, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 메틸티오, 에틸티오, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-메틸에틸아미노 또는 N,N-디에틸아미노로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R6은 하이드록시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이다.
또 다른 양태에서, R6은 임의로 치환된 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일이다.
또 다른 양태에서, R6은 카복시이다.
하나의 양태에서, R7은 하이드록시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
하나의 양태에서, X는 -O-, -S- 또는 -N(R12)-이고, 여기서 R12는 수소, C1 -3알킬 또는 C1 - 3알카노일이다.
하나의 양태에서, X는 -O-이다.
또 다른 양태에서, X는 -N(R12)-이고, 여기서 R12는 상기에 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, X는 -N(R12)-이고, 여기서 R12는 수소이다.
또 다른 양태에서, X는 -S-이다.
하나의 양태에서, Y는 C3 - 7사이클로알크디일 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 -[C(Rx)(Ry)]v-이고, 여기서 Rx 및 Ry는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx와 Ry는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알크디일 환을 형성하며, v는 1, 2, 3, 4 또는 5임)이다.
또 다른 양태에서, Y는 C3 - 7사이클로알크디일 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환이다.
또 다른 양태에서, Y는 C3 - 7사이클로알크디일 환이다.
또 다른 양태에서, Y는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환이다.
또 다른 양태에서, Y는 화학식 -[C(Rx)(Ry)]v-이고, 여기서 Rx 및 Ry는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, v는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, v가 1 초과일 대, -[C(Rx)(Ry)]v- 기는 -O-, -S- 또는 -N(R20)- 기로 임의로 차단될 수 있으며, R20은 수소 또는 C1 - 3알킬이다.
또 다른 양태에서, Y는 화학식 -[C(Rx)(Ry)]v-이고, 여기서 Rx 및 Ry는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, v는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
하나의 양태에서, -X-Y-는 함께 하기 화학식의 기를 나타낸다:
상기 식 중,
환 A는 피리딘 기에 연결되고,
-[C(R13)(R14)]s-는 카복시 기에 연결되며,
A는 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으 로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템이고,
R10은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며,
u는 0, 또는 1이고,
R13 및 R14는 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13과 R14는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며,
s는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, -X-Y-는 함께 하기 화학식의 기를 나타낸다:
상기 식 중,
환 A는 피리딘 기에 연결되고,
-[C(R13)(R14)]s-는 카복시 기에 연결되며,
A는 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤 테로사이클릭 또는 바이헤테로사이클릭 환 시스템이고,
u는 0이며,
R13 및 R14는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
s는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, Rx 및 Ry는 수소이다.
또 다른 양태에서, v는 3, 4 또는 5이다.
하나의 양태에서, A는 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노헤테로사이클릭 환이다.
또 다른 양태에서, A는 피페리디노, 피롤리디노, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이다.
또 다른 양태에서, A는 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이다.
또 다른 양태에서, A는 피페리디노이다.
또 다른 양태에서, A는 -(Z)t[C(R13)(R14)]s-COOH 기가 3위치에 존재하는 피페리디노이다.
또 다른 양태에서, A는 -(Z)t[C(R13)(R14)]s-COOH 기가 4위치에 존재하는 피페리디노이다.
또 다른 양태에서, A는 피롤리디노이다.
하나의 양태에서, Z는 -N(R16)-이고, 여기서 R16은 상기에 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, Z는 -NH-이다.
하나의 양태에서, t는 0이다.
하나의 양태에서, R10은 C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R10은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R10은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R10은 C1 - 3알킬 및 알콕시로부터 선택된다.
하나의 양태에서, u는 0 또는 1이다.
또 다른 양태에서, u는 1이다.
또 다른 양태에서, u는 0이다.
하나의 양태에서, R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
또 다른 양태에서, R13 및 R14는 수소이다.
하나의 양태에서, s는 0 또는 1이다.
하나의 양태에서, s는 0이다.
또 다른 양태에서, s는 1이다.
1. 본 발명의 화합물의 부류는
Q가 -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고, 여기서 R15가 수소, C1 - 3알킬 또는 C2 - 3알카노일이거나, 또는 R15와 R1이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하며;
R1이 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알케닐, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴C1 - 3알킬이고, 여기서 이들 각각이 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R5CON(R5')-, (R5')(R5 ")NC(O)-, R5'OC(O)- 및 (R5')(R5 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, R5가 하이드록실, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고, R5' 및 R5 "가 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5'와 R5 "가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하며;
R2가 C3 - 7사이클로알킬(CH2)m- 및 C6 - 12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되고, 여기서 m이 0, 1 또는 2이며, 환이 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3이 수소, C1 - 4알킬C3 - 5사이클로알킬 및 C3 - 5사이클로알킬메틸로부터 선택되며;
R2와 R3이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환식 환에 임의로 융합되어 있는 포화 단환식, 이환식 또는 가교식 환 시스템을 형성하고, 여기서 생성된 환 시스템이 R7로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7이 하이드록실, 할로, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9 ")NC(O)-, (R9')(R9 ")N-, R9S(O)a-(여기서, a는 0 내지 2임), R9'OC(O)-, (R9')(R9 ")NSO2-, R9SO2N(R9 ")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9'")-, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴 기가 페닐, 헤테로아릴 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 포화 5원 또는 6원 환에 임의로 융합되며, 생성된 환 시스템이 C1 - 4알킬, 하이드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로, C1 - 4알콕시, C1 -4알콕시C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 아미노, N-C1 - 4알킬아미노, 디-N,N-(C1-4알킬)아미노, N-C1 - 4알킬카바모일, 디-N,N-(C1 - 4알킬)카바모일, C1 - 4알킬S(O)r-, C1 - 4알킬S(O)rC1-4알킬(여기서, r은 0, 1 및 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R9가 독립적으로 하이드록실, 할로, C1 - 4알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이며,
R9', R9 " 및 R9' "가 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 4알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p가 0이며;
X가 -O-, -S- 또는 -N(R12)-이고, 여기서 R12가 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알카노일이며;
Y가
(1) C3 - 7사이클로알크디일 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 -[C(Rx)(Ry)]v-이고, 여기서 Rx 및 Ry가 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx와 Ry가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알크디일 환을 형성하며, v가 1, 2, 3, 4 또는 5이고, v가 1 초과일 때, -[C(Rx)(Ry)]v- 기가 -O-, -S- 또는 -N(R20)- 기로 임의로 차단될 수 있으며, R20이 수소 또는 C1 - 3알킬이고; 또는
(2) -X-Y-가 함께 하기 화학식의 기를 나타내며,
상기 식 중,
환 A가 피리딘 기에 연결되고,
-[C(R13)(R14)]s-가 카복시 기에 연결되며,
A가 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤 테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템이고,
R10이 C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R11CON(R11'), (R11')(R11 ")NC(O)-, R11'OC(O)- 및 (R11')(R11 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R11이 하이드록실, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고,
R11' 및 R11 "가 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R11' 및 R11 "가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 환을 형성하며,
u가 0, 1 또는 2이고,
R13 및 R14가 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13과 R14가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며,
s가 0, 1 또는 2인
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르이다.
2. 본 발명의 화합물의 또 다른 부류는
Q가 -S-이고;
R1이 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬이며, 여기서 이들 각각이 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가 C3 - 7사이클로알킬(CH2)m- 및 C6 - 12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되며, 여기서 m이 0, 1 또는 2이고, 환이 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R3이 수소로부터 선택되고;
R2와 R3이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환식 환에 임의로 융합되어 있는 포화 단환식, 이환식 또는 가교식 환 시스템을 형성하고, 여기서 생성된 환 시스템이 R7로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7이 하이드록실, 할로, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9 ")NC(O)-, (R9')(R9 ")N-, R9S(O)a- (여기서, a는 0 내지 2임), R9'OC(O)-, (R9')(R9 ")NSO2-, R9SO2N(R9 ")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9'")-, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴 기가 페닐, 헤테로아릴 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 포화 5원 또는 6원 환에 임의로 융합되며, 생성된 환 시스템이 C1 - 4알킬, 하이드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로, C1 - 4알콕시, C1 -4알콕시C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 아미노, N-C1 - 4알킬아미노, 디-N,N-(C1-4알킬)아미노, N-C1 - 4알킬카바모일, 디-N,N-(C1 - 4알킬)카바모일, C1 - 4알킬S(O)r-, C1 - 4알킬S(O)rC1-4알킬(여기서, r은 0, 1 및 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R9가 독립적으로 하이드록실, 할로, C1 - 4알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이며,
R9', R9 " 및 R9' "가 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 4알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p가 0이며;
X가 -O-, -S- 또는 -N(R12)-이고, 여기서 R12가 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알카노일이며;
Y가
(1) C3 - 7사이클로알크디일 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환이고; 또는
(2) -X-Y-가 함께 하기 화학식의 기를 나타내며,
상기 식 중,
환 A가 피리딘 기에 연결되고,
-[C(R13)(R14)]s-가 카복시 기에 연결되며,
A가 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템이고,
R10이 C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트 리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R11CON(R11'), (R11')(R11 ")NC(O)-, R11'OC(O)- 및 (R11')(R11 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R11이 하이드록실, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고,
R11' 및 R11 "가 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R11' 및 R11 "가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 환을 형성하며,
u가 0, 1 또는 2이고,
R13 및 R14가 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13과 R14가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며,
s가 0, 1 또는 2인
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르이다.
3. 본 발명의 화합물의 또 다른 부류는
Q가 -S-이고;
R1이 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬 또는 C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬이며;
R2가 C3 - 7사이클로알킬(CH2)m- 및 C6 - 12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되고, 여기서 m이 0, 1 또는 2이며, 환이 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3이 수소로부터 선택되며; 또는
R2와 R3이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환식 환에 임의로 융합되어 있는 포화 단환식, 이환식 또는 가교식 환 시스템을 형성하고, 생성된 환 시스템이 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7이 하이드록실, 할로, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9 ")NC(O)-, (R9')(R9 ")N-, R9S(O)a-(여기서, a는 0 내지 2임), R9'OC(O)-, (R9')(R9 ")NSO2-, R9SO2N(R9")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9'")-로부터 독립적으로 선택되고,
R9', R9 " 및 R9' "가 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 4알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되며;
p가 0이고;
X가 -O-, -S- 또는 -N(R12)-이며, 여기서 R12가 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알카노일이고;
Y가
(1) C3 - 7사이클로알크디일 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환이며; 또는
(2) -X-Y-가 함께 하기 화학식의 기를 나타내고,
상기 식 중,
환 A가 피리딘 기에 연결되며,
-[C(R13)(R14)]s-가 카복시 기에 연결되고,
A가 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤 테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템이며,
R10이 C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R11CON(R11'), (R11')(R11 ")NC(O)-, R11'OC(O)- 및 (R11')(R11 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11이 하이드록실, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이며,
R11' 및 R11 "가 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R11' 및 R11 "가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 환을 형성하고,
u가 0, 또는 1이며,
R13 및 R14가 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13과 R14가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
s가 0, 1 또는 2인
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르이다.
4. 본 발명의 화합물의 또 다른 부류는
Q가 -S-이고;
R1이 C1 - 6알킬이며;
R2가 C3 - 7사이클로알킬(CH2)m- 및 C6 - 12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되고, 여기서 m이 0, 1 또는 2이며, 환이 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3이 수소로부터 선택되며; 또는
R2와 R3이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환식 환에 임의로 융합되어 있는 포화 단환식, 이환식 또는 가교식 환 시스템을 형성하고, 생성된 환 시스템이 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7이 하이드록실, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
p가 0이며;
X가 -N(R12)-이고, 여기서 R12가 수소이며;
Y가
(1) C3 - 7사이클로알크디일 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환이고; 또는
(2) -X-Y-가 함께 하기 화학식의 기를 나타내며,
상기 식 중,
환 A가 피리딘 기에 연결되고,
-[C(R13)(R14)]s-가 카복시 기에 연결되며,
A가 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템이고,
R10이 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며,
u가 0, 또는 1이고,
R13 및 R14가 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13과 R14 가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며,
s가 0, 1 또는 2인
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르이다.
5. 본 발명의 화합물의 또 다른 부류는
Q가 -S-이고;
R1이 C1 - 6알킬이며;
R2가 C3 - 7사이클로알킬 및 C6 - 12폴리사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 이들 각각이 독립적으로 1개의 R6으로 임의로 치환되며;
R3이 수소로부터 선택되고;
R6이 하이드록실, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
p가 0이고;
-X-Y-가 함께 하기 화학식의 기를 나타내며,
상기 식 중,
환 A가 피리딘 기에 연결되고,
-[C(R13)(R14)]s-가 카복시 기에 연결되며,
A가 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템이고,
u가 0이며,
R13 및 R14가 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
s가 0, 1 또는 2인
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르이다.
6. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물의 부류는 하기 화학식 1B의 화합물이다.
상기 식 중,
R1, R2, X 및 Y는 상기에 기재된 정의 중 어느 하나를 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 적합한 화합물은 임의의 하나 이상의 실시예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
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4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]옥시사이클로헥산-1-카르복실산,
1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피페리딘-2-카르복실산,
(2S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복실산,
2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]프로판산,
4-[[[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]메틸]사이클로헥산-1-카르복실산,
3-[[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]프로판산,
1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아제판-4-카르복실산,
1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산,
(1S,5R)-3-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
4-[[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]사이클로헥산-1-카르복실산,
1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-프로판-2-일-피페리딘-4-카르복실산,
1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-메틸-피페리딘-4-카르복실산,
2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]-2-메틸-프로판산,
2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
3-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]프로판산,
2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아제티딘-3-일]옥시아세트산,
1-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]사이클로부탄-1-카르복실산,
1-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]사이클로프로판-1-카르복실산,
2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,
2-[[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]옥시]프로판산,
2-[[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]옥시]-2-메틸-프로판산,
2-[[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]옥시]아세트산,
1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,
2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]-2-메틸-프로판산,
1-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]사이클로부탄-1-카르복실산,
1-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]사이클로프로판-1-카르복실산,
4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]모르폴린-2-카르복실산,
2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로헥실설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로헥실설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
1-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]사이클로프로판-1-카르복실산,
2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,
2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
(2S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복실산,
(1S,5R)-3-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
4-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]모르폴린-2-카르복실산,
2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,
2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-사이클로헥실설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,
2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-사이클로헥실설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,
2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-에틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-에틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-에틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
(1S,5R)-3-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-에틸설파닐-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-메틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-메틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
(1S,5R)-3-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-메틸설파닐-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
4-[[[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]메틸]사이클로헥산-1-카르복실산,
4-[[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]사이클로헥산-1-카르복실산,
4-[[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]사이클로헥산-1-카르복실산,
2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산,
2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]아세트산,
(1R,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산,
1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
3-[1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]프로판산,
2-[1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]-2-메틸-프로판산,
2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
(3R)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
(2S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복실산,
(1R,5S)-3-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산,
2-[(3R)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
(2S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복실산,
(3R)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-(3-메틸부틸설파닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
(3R)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-(3-메틸부틸설파닐)피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
(1R,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-(3-메틸부틸설파닐)피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
2-[(3S)-1-[6-벤질설파닐-5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-펜에틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]-2-메틸-프로판산,
(1R,5S,6r)-3-(6-(사이클로펜틸티오)-5-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1S,5R)-3-[6-사이클로헥실설파닐-5-(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-(3-피리딘-2-일피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(피페리딘-1-카보닐)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-(3-피라진-2-일피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(4-카바모일피페리딘-1-카보닐)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-사이클로프로필-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-(사이클로프로필메틸)카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-에틸-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-프로판-2-일-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-[(4-하이드록시사이클로헥실)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-메틸설포닐-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-펜에틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-펜에틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(2-피리딘-3-일에틸설파닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(2-피라진-2-일에틸설파닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(3-메틸부톡시)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(3-페닐프로폭시)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(2-피리딘-3-일에톡시)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-메톡시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(1-피페리딜)피리딘-2-일]-3-피페리 딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-5-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(4-에틸설포닐피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-[4-(벤젠설포닐)피페라진-1-일]-5-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(4-페닐메톡시카보닐피페라진-1-일) 피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필아미노-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(펜에틸아미노)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(메틸-펜에틸-아미노)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(메틸-프로필-아미노)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-프로필아미노-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-(메틸-프로필-아미노)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-메틸-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(1-아다만틸카바모일)-6-메틸-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트 산,
2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-메틸-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-부틸-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
3-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-부틸-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
2-[(3S)-1-[6-부틸-5-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로프로필-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-사이클로프로필-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-사이클로프로필-5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티 오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산,
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산,
{(3S)-1-[5-(아다만탄-1-일카바모일)-6-(프로필티오)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산,
{(3S)-1-[6-(프로필티오)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카바모일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산,
[(3S)-1-{5-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로 필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,
(3R)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
(1R,5S)-3-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,
1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,
(S)-2-(1-(5-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로-6-(프로필티오)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세트산 및
(R)-2-(1-(5-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로-6-(프로필티오)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세트산
으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 하기 공정(a) 내지 공정(e):
(a) 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응,
(b) 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물과의 반응,
(c) 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물과의 반응,
(d) 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물과의 반응, 또는
(e) 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물과의 반응
중 임의의 하나를 포함하고, 이후 필요한 경우 또는 원하는 경우,
(i) 화학식 1의 화합물을 또 다른 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계;
(ii) 임의의 보호 기를 제거하는 단계;
(iii) 에난티오머를 분리하는 단계;
(iv) 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 형성하는 단계
를 포함하는 방법:
상기 식 중,
X, X', X" 및 X"'는 이탈 기이고,
Z는 -X-Y-COOH이며,
다른 변경가능한 기는, 달리 기재되지 않은 한, 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
당해 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 화학식 1의 화합물을 또 다른 화학식 1의 화합물로 전환시키는 예는 작용기 상호전환, 예를 들면 가수분해, 수소화, 수소첨가분해, 산화 또는 환원, 및/또는 표준 반응, 예를 들면 아미드 또는 금속 촉매화 커플링, 또는 친핵 치환 반응에 의한 추가 작용기화를 포함한다.
공정(a) 내지 공정(e)에 적합한 조건은 다음과 같다.
공정(a)은 전형적으로 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 적합한 용매 중에 옥살릴 클로라이드 등과 같은 적합한 시약을 사용한 아실 할라이드의 동일계 형성과 동시에 또는 적합한 커플링제(또는 제제의 배합물)의 첨가와 동시에 수행하여 임의로 트리에틸아민 또는 N,N-디-이소-프로필아민 등과 같은 적합한 염기의 존재하에 HOBT 및 EDAC 등과 같은 활성 에스테르를 형성한다. 전형적으로, 상기 반응은 주위 온도 또는 0 내지 60℃ 사이의 승온에서 수행한다.
공정(b)은 전형적으로 강염기(예를 들면, 수소화나트륨 또는 리튬 또는 칼륨 헥사메틸디실릴아지드) 및 적합한 알킬화제(예를 들면, 알킬 요오다이드)를 사용하여 디클로로메탄 또는 THF 등과 같은 적합한 용매 중에 수행한다. 전형적으로, 상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행한다. 이탈 기(X)의 적합한 예로는 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트가 있다. 다른 이탈 기는 당해 분야에 공지되어 있다.
공정(c)은 전형적으로 아세토니트릴, 부티로니트릴 또는 메탄올 등과 같은 적합한 용매 중에 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 등과 같은 적합한 염기의 첨가와 동시에 수행할 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은, 예를 들면 100 내지 140℃ 사이의 온도에서 마이크로웨이브 또는 종래 가열법을 사용하여 승온에서 수행한다. 특정한 경우에, 상기 반응은 주위 온도에서 수행할 수 있다. 이탈 기(X')의 적합한 예로는 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트가 있다. 다른 이탈 기는 당해 분야에 공지되어 있다.
공정(d)은 전형적으로 아세토니트릴, 부티로니트릴, DMF 또는 THF 등과 같은 적합한 용매 중에 탄산칼륨 또는 나트륨 헥사메틸디실릴아지드 등과 같은 적합한 염기의 첨가와 동시에 수행할 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 (종래 가열 또는 마이크로웨이브 조사를 사용하여 성취된) 주위 온도 또는 30 내지 180℃ 사이의 승 온에서 수행한다. 이탈 기(X")의 적합한 예로는 플루오로 및 클로로가 있다. 다른 이탈 기는 당해 분야에 공지되어 있다.
공정(e)은 전형적으로 아세토니트릴, 부티로니트릴, DMF 또는 THF 등과 같은 적합한 용매 중에 탄산칼륨 또는 나트륨 헥사메틸디실릴아지드 등과 같은 적합한 염기의 첨가와 동시에 수행할 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 (종래 가열 또는 마이크로웨이브 조사를 사용하여 성취된) 주위 온도 또는 30 내지 180℃ 사이의 승온에서 수행한다. 이탈 기의 적합한 예로는 플루오로 및 클로로가 있다. 다른 이탈 기는 당해 분야에 공지되어 있다.
화학식 1의 화합물을 합성하기에 필요한 중간체는 상업적으로 구입할 수 있거나, 당해 분야에 공지되어 있을 수 있거나, 또는 공지된 절차에 의해 및/또는 상기 공정(a) 내지 공정(e)에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 공정이 수행되는 순서는 합성하고자 하는 화학식 1의 화합물의 유형에 의해 결정되는 것으로 이해된다. 예를 들면, 화학식 12의 화합물의 적절한 친핵 시약(Nu)과의 반응은 이탈 기(X1 및 X2)의 치환을 발생시켜 화학식 1의 화합물의 합성에 잠재적으로 유용한 중간체인 화학식 13 또는 화학식 14의 화합물의 유형을 생성시킨다.
상기 식 중,
X1 및 X2는 이탈 기(전형적으로 플루오로 또는 클로로)이고,
W는 아미드 또는 대안적으로 당해 분야에 공지된 공정에 의해 아미드로 전환될 수 있는 기(예를 들면, 후속적으로 아미드로 전환될 수 있는 산으로 가수분해될 수 있는 에스테르)이다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 X1 및 X2의 성질, W의 성질, 임의의 R4 치환기의 성질 및 위치 및 반응 조건, 예를 들면 용매 및 온도 및 임의의 추가 촉매(예를 들면, 팔라듐 및 구리 리간드)가 기 X1 및 X2가 치환되는 순서 및 이어서 필요한 화합물을 전달하기 위해 수행되는 것이 필요한 반응 순서에 영향을 미칠 수 있는 것을 이해할 것이다. 4위치 및 6위치에서의 적절한 치환에 의한 피리딘의 예는 당해 분야에 공지되어 있고 이러한 예는 또한 화학식 1의 화합물의 유형의 합성을 위한 출발점으로서 사용할 수 있는 것으로 이해된다.
Q가 H일 때, 필요한 화합물은 상기 기재된 공정에 따라 화학식 15의 중간체의 유형으로부터 얻을 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물 및 이의 제법에서의 중간체에서의 다양한 치환기의 몇몇은 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입할 수 있거나 또는 상기 기재된 공정 전에 또는 직후에 종래 작용기 변형에 의해 생성할 수 있고, 그 자체로 본 발명의 방법 양태에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 반응 및 변형은 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 산화 및 치환기의 알킬화, 예를 들면 강염기(예를 들면, 수소화나트륨 또는 리튬 또는 칼륨 헥사메틸디실릴아지드) 및 적합한 알킬화제(예를 들면, 요오드화메틸)를 사용하여 전형적으로 수행하는 2차 아미드의 1차 아미드로의 알킬화 반응을 포함한다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정한 예로는 농축 질산을 사용한 니트로 기의 도입, 프리델 크라프트(Friedel Craft) 조건하에 아실 할라이드 및 루이스 산(예를 들면, 알루미늄 트리클로라이드) 등을 사용한 아실 기의 도입; 프리델 크라프트 조건하에 알킬 할라이드 및 루이스 산(예를 들면, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 알킬 기의 도입; 및 할로게노 기의 도입을 포함한다. 변형의 특정한 예로는 니켈 촉매에 의한 촉매 수소화 또는 가열과 동시에 염산 의 존재하의 철의 처리 등에 의한 니트로 기의 아미노 기로의 환원; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.
또한, 본원에서 언급된 일부 반응에서 화합물에서 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요할/바람직할 수 있는 것으로 이해된다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우 및 보호에 적합한 방법은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지되어 있다. 종래 보호 기는 표준 실행(예시를 위해, 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조)에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카복시 또는 하이드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에서 언급된 일부 반응에서 그 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적합한 보호기로는, 예를 들면 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카보닐 기, 예를 들면 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐 기, 아릴메톡시카보닐 기, 예를 들면 벤질옥시카보닐, 또는 아로일 기, 예를 들면 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호화 조건은 반드시 보호기의 선택에 의해 변한다. 따라서, 예를 들면 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카보닐 기 또는 아로일 기는 예를 들면 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨에 의한 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 대안적으로, 아실 기, 예컨대 t-부톡시카보닐 기는 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산에 의한 처리에 의해 제거할 수 있고, 아릴메톡시카보닐 기, 예컨대 벤질옥시카보닐 기는 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매에 대한 수소화에 의해, 또는 붕소 트리 스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스 산에 의한 처리에 의해 제거할 수 있다. 1차 아미노 기에 적합한 대안적인 보호기로는 예를 들면 하이드록실아민과 같은 알킬아민에 의한 또는 히드라진에 의한 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일 기가 있다.
하이드록시 기에 적합한 보호기로는, 예를 들면 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예를 들면 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들면 벤질이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호화 조건은 반드시 보호기의 선택에 의해 변한다. 따라서, 예를 들면 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는 예를 들면 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨에 의한 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸 기, 예컨대 벤질 기는 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매에 대한 수소화에 의해 제거할 수 있다.
카복시 기에 적합한 보호기로는, 예를 들면, 수산화나트륨과 같은 염기에 의한 가수분해 등에 의해 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기와 같은 에스테르화 기, 또는, 예를 들면, 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산에 의한 처리 등에 의해 제거될 수 있는 t-부틸 기, 또는, 예를 들면, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매에 대한 수소화 등에 의해 제거될 수 있는 벤질 기가 있다.
보호기는 화학 분야에 널리 공지된 종래 기술을 사용하여 합성에서의 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
상기에 기재한 바대로, 본 발명에서 정의된 화합물은 11βHSD1 억제 활성을 보유한다. 이러한 특성은 다음의 검정을 사용하여 평가할 수 있다.
검정
11βHSD1 옥소-환원효소 활성에 의한 코르티손의 활성 스테로이드 코르티솔로의 전환은 경쟁적 균질 시간 분해 형광 검정(HTRF: homogeneous time resolved fluorescence)(CisBio International, R&D, Administration and Europe Office, In Vitro Technologies - HTRF®/Bioassays BP 84175, 30204 Bagnols/Ceze Cedex, France. 코르티솔 벌크 HTRF 키트: 카탈로그 제62CORPEC호)을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에서 기재된 화합물의 평가는 바큘로바이러스 발현된 N 말단 6-His 태그 전장 인간 11βHSD1 효소(*1)를 사용하여 수행한다. 이 효소는 구리 킬레이트 컬럼을 사용하여 세제 가용화 세포 용해액으로부터 정제한다. 11βHSD1 억제제는 코르티손의 코르티솔로의 전환을 감소시키고, 이는 상기 검정에서 시그널의 증가로 확인된다.
시험하고자 하는 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고 추가로 1% DMSO를 함유하는 검정 완충액 중에 최종 검정 농도의 10배로 희석한다. 이어서, 희석된 화합물을 블랙 384 웰 플레이트(Matrix, Hudson NH, USA)에 바른다.
검정은 코르티손(Sigma, Poole, Dorset, UK, 160 nM), 포도당-6-포스페이트(Roche Diagnostics, 1 mM), NADPH(Sigma, Poole, Dorset, 100 μM), 포도당-6- 포스페이트 데하이드로게나제(Roche Diagnostics, 12.5 ㎍/ml), EDTA(Sigma, Poole, Dorset, UK, 1 mM), 검정 완충액(K2HPO4/KH2PO4, 100 mM) pH 7.5, 재조합 11βHSD1[실행가능한 검정 윈도우를 생성하기 위해 적절한 희석액을 사용함 - 적합한 희석액의 예는 스톡 효소 1000 중 1의 희석일 수 있음] + 시험 화합물로 구성된 20 ㎕의 총 부피로 수행한다. 검정 플레이트를 37℃에서 25 분 동안 배양하고, 이 시간 후에 반응을 0.5 mM 글리세르헤틴산 + 공액된 코르티솔(XL665 또는 D2) 10 ㎕ 첨가로 중지시킨다. 이어서, 항코르티솔 크립테이트 10 ㎕를 첨가하고 플레이트를 밀봉하고 6 시간 동안 실온에서 배양한다. 665 nm 및 620 nm에서의 형광을 측정하고 665 nm:620 nm 비는 앤비젼(Envision) 플레이트 리더를 사용하여 계산한다.
이어서, 이러한 데이터는 각각의 화합물에 대한 IC50 값(Origin 7.5, Microcal software, Northampton MA, USA) 및/또는 30 μM 화합물에서의 억제율(%)을 계산하기 위해 사용한다[*1 Journal of Biological Chemistry, Vol. 26, No 25, pp 16653-16658].
본 발명의 화합물은 전형적으로 30 μM 미만, 바람직하게는 5 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
다음의 표는 선택된 화합물에 대한 IC50 값을 나타낸다:
| 실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) |
| 1 | 0.095 | 4 | 0.198 | 6 | 0.157 | ||
| 7 | 0.007 | 60 | 0.008 | 81 | 0.009 | 121 | 0.031 |
| 25 | 0.250 | 68 | 0.006 | 91 | 0.006 | 136 | 0.120 |
| 30 | 0.240 | 74 | 0.006 | 99 | 0.007 | 158 | 0.079 |
| 42 | 0.021 | 75 | 0.006 | 112 | 0.016 | 162 | 0.006 |
| 54 | 0.035 | 78 | 0.009 | 117 | 0.100 | 177 | 0.020 |
다음의 표는 30 μM 화합물의 시험 농도에서 인간 11-βHSD의 억제율(%)을 나타낸다:
| 실시예 번호 | 30 μM 에서의 % | 실시예 번호 | 30 μM 에서의 % | 실시예 번호 | 30 μM 에서의 % | 실시예 번호 | 30 μM 에서의 % |
| 1 | 87 | 51 | 90 | 100 | 92 | 150 | 74 |
| 2 | 84 | 52 | 92 | 101 | 100 | 151 | 83 |
| 3 | 87 | 53 | 82 | 102 | 89 | 152 | 81 |
| 4 | 77 | 54 | 85 | 103 | 90 | 153 | 92 |
| 5 | 86 | 55 | 89 | 104 | 87 | 154 | 97 |
| 6 | 98 | 56 | 97 | 105 | 92 | 155 | 94 |
| 7 | 87 | 57 | 97 | 106 | 95 | 156 | 78 |
| 8 | 78 | 58 | 83 | 107 | 90 | 157 | 91 |
| 9 | 92 | 59 | 94 | 108 | 88 | 158 | 88 |
| 10 | 88 | 60 | 87 | 109 | 88 | 159 | 55 |
| 11 | 83 | 61 | 91 | 110 | 95 | 160 | 80 |
| 12 | 81 | 62 | 89 | 111 | 93 | 161 | 84 |
| 13 | 94 | 63 | 91 | 112 | 96 | 162 | 89 |
| 14 | 78 | 64 | 89 | 113 | 90 | 163 | 93 |
| 15 | 73 | 65 | 89 | 114 | 101 | 164 | 87 |
| 16 | 43 | 66 | 89 | 115 | 93 | 165 | 95 |
| 17 | 89 | 67 | 88 | 116 | 89 | 166 | 95 |
| 18 | 81 | 68 | 89 | 117 | 101 | 167 | 95 |
| 19 | 61 | 69 | 91 | 118 | 101 | 168 | 108 |
| 20 | 89 | 70 | 95 | 119 | 99 | 169 | 100 |
| 21 | 88 | 71 | 92 | 120 | 104 | 170 | 92 |
| 22 | 65 | 72 | 84 | 121 | 97 | 171 | 97 |
| 23 | 78 | 73 | 92 | 122 | 88 | 172 | 88 |
| 24 | 77 | 74 | 93 | 123 | 94 | 173 | 92 |
| 25 | 93 | 74a | 90 | 124 | 92 | 174 | 92 |
| 26 | 76 | 75 | 87 | 125 | 102 | 175 | 91 |
| 27 | 94 | 76 | 87 | 126 | 87 | 176 | 92 |
| 28 | 86 | 77 | 99 | 126b | 99 | 177 | 88 |
| 29 | 88 | 78 | 96 | 127 | 96 | 178 | 93 |
| 30 | 84 | 79 | 90 | 128 | 91 | 179 | 87 |
| 31 | 94 | 80 | 94 | 129 | 82 | 180 | 95 |
| 32 | 89 | 81 | 96 | 130 | 91 | 181 | 93 |
| 33 | 80 | 82 | 95 | 131 | 91 | 182 | 91 |
| 34 | 86 | 83 | 87 | 132 | 98 | 183 | 88 |
| 35 | 93 | 84 | 101 | 133 | 58 | 184 | 94 |
| 36 | 89 | 85 | 89 | 135 | 92 | 185 | 97 |
| 37 | 89 | 86 | 90 | 136 | 89 | 186 | 104 |
| 38 | 87 | 87 | 91 | 137 | 99 | 187 | 90 |
| 39 | 74 | 88 | 89 | 138 | 98 | ||
| 40 | 87 | 89 | 85 | 139 | 89 | ||
| 41 | 82 | 90 | 88 | 140 | 88 | ||
| 42 | 84 | 91 | 88 | 141 | 96 | ||
| 43 | 92 | 92 | 89 | 142 | 94 | ||
| 44 | 85 | 93 | 85 | 143 | 95 | ||
| 45 | 85 | 94 | 90 | 144 | 93 | ||
| 46 | 83 | 95 | 88 | 145 | 84 | ||
| 47 | 90 | 96 | 88 | 146 | 58 | ||
| 48 | 75 | 97 | 97 | 147 | 86 | ||
| 49 | 77 | 98 | 95 | 148 | 56 | ||
| 50 | 81 | 99 | 96 | 149 | 83 |
다음의 화합물:
{(3S)-1-[5-(아다만탄-1-일카바모일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산; 및
{(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산
은 30 μM 이하에서 효소의 50억제율(%)을 달성하지 못하고 따라서 바람직한 본 발명의 화합물이 아니다.
화합물 2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산은 하나의 검정에서 50억제율(%)을 달성하지만, 후속적인 3가지 검정은 50억제율(%)을 달성하지 못하고 따라서 또한 본 발명의 바람직한 양태가 아니다.
하나의 양태에서, 본 발명은 2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산에 관한 것이 아니다.
본 발명의 화합물의 경구 생체이용율은 다음과 같이 시험할 수 있다:
PK
연구에서 생체이용율의 측정
화합물은 소렌슨(sorrensons) 완충액 pH 5.5 제제 중의 25% HPBCD로 2 mg/kg(2 mL/kg)에서 정맥내로 그리고 5 mg/kg(5 mL/kg)에서 경구로 투여한다. 혈액 샘플(200 ㎖)은 경로 둘 다에 대해 전투여, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 및 24 시간 후투여로 취하고 혈장은 원심분리에 의해 제조한다. 혈장 샘플은 하기한 바대로 분석한다. PK 매개변수(제거율, 분포 부피, 생체이용율, 흡수된 분획 등)는 적합한 PK 소프트웨어(WinNon-Lin)를 사용하여 표준 PK 방법에 의해 계산한다.
혈장 샘플의
생분석
기재된 가이드라인은 디스커버리 DMPK 내에 사용된 모든 PK 종에 프로젝트 화합물 중 단일 화합물 투여 또는 카세트 투여(cassette dosing) 이후의 혈장 샘플의 수동 제법에 대한 것이다. 개방 접근(LC-MS/MS) 또는 수동 접근법(LC-MS)에 의한 분석이 기재되어 있다.
내용
1. 물질
2. 일반적인 추출 방법
3. 일반적인 플레이트 배치를 사용한 예시적인 샘플 리스트
4. 개방 접근 뱃치 의뢰 및 시스템 체크
5. 뱃치 통과에 대한 허용 기준
1. 물질
용매: 메탄올, 아세토니트릴 및 DMSO
물: 정제수 또는 HPLC 등급의 물
1 mL 얕은 96웰 플레이트 또는 에펜도르프 관
2 mL 깊은 96웰 플레이트 + 뚜껑
블랭크(대조군) 혈장
2. 일반적인 추출 방법
화합물(들)을 염 인자가 있다면 이를 고려하여 DMSO를 사용하여 1 mg/mL로 가용화한다. DMSO 스톡(들)을 사용하여 모든 보정 및 품질 제어(QC) 샘플을 만들 수 있다:
2.i 단일 화합물 분석
2.i.a 보정 및 QC 샘플의 제법:
1. 표준 용액을 다음과 같이 제조한다:
| 희석된 스톡 ( ng/mL) | 부피 메탄올 (mL) | 부피 스톡 (mL) | 표준 농도 ( ng/mL) | 혈장 희석 후 농도 ( ng/mL) |
| 1 mg/mL | 0.9 | 0.1 | 100,000 | 10,000 |
| 100,000 | 0.5 | 0.5 | 50,000 | 5,000 |
| 50,000 | 0.75 | 0.5 | 20,000 | 2,000 |
| 20,000 | 0.5 | 0.5 | 10,000 | 1,000 |
| 10,000 | 0.5 | 0.5 | 5,000 | 500 |
| 5,000 | 2 | 0.5 | 1,000 | 100 |
| 1,000 | 0.5 | 0.5 | 500 | 50 |
| 500 | 0.75 | 0.5 | 200 | 20 |
| 200 | 0.5 | 0.5 | 100 | 10 |
| 100 | 0.5 | 0.5 | 50 | 5 |
| 50 | 0.5 | 0.5 | 10 | 1 |
2. 50 ㎕ 블랭크 혈장을 1 mL 96웰 플레이트의 웰(얕은 웰)로 이동시킨다.
3. 각각의 표준 용액 5 ㎕를 상기 플레이트의 추가 웰로 이동시킨다.
4. 50 ㎕ 블랭크 혈장을 이 웰 각각에 첨가한다.
5. QC 샘플을 생성시키기 위해, 100 ng/mL, 1,000 ng/mL 및 10,000 ng/mL 표준 용액 5 ㎕ 3액적을 플레이트(각각의 농도에서 3가지 QC)에 첨가한다.
6. 50 ㎕ 블랭크 혈장을 상기 각각에 첨가한다.
7. 각각의 PK 샘플 5 ㎕를 1 mL 96웰 플레이트로 이동시킨다.
8. 5 ㎕ 메탄올(-화합물)을 PK 샘플 각각에 첨가한다.
9. 모든 투여 제제가 와류 혼합에 의해 잘 혼합되도록 한다.
10. 예상 농도의 정맥내(IV) 및 경구 투여(PO) 제제를 메탄올 중에 10 ㎍/mL로 희석한다(예를 들면, 2 mg/mL의 예상 농도를 만들기 위한 제제는 1:200로 희석하여 10 ㎍/mL 용액을 얻는다).
11. 혈장의 6×50 ㎕ 액적을 플레이트에 첨가한다. 희석된 IV 제제 5 ㎕를 3개의 웰에 첨가하고, PO 제제 및 남은 3개의 웰로 반복한다.
12. 프로젝트 관련 내부 표준물을 (1 ㎍/mL에서) 함유하는 아세토니트릴 100 ㎕를 모든 보정, QC, PK 및 제제 샘플에 첨가함으로써 단백질을 침전시킨다.
13. 플레이트를 와류 혼합한 후, 4,000 g에서 10 분 동안 원심분리한다.
14. 100 ㎕ 상청액을 2 mL 96웰 플레이트의 웰로 이동시킨다(하기의 플레이트 지도 참조). 펠렛을 방해하지 않도록 주의를 기울여야 한다.
15. 50:50 메탄올:물 약 1.5 mL를 마지막 웰에 첨가한다.
16. 3중 콰드 시스템에서 분석을 위해, 400 ㎕ 물(HPLC 등급)을 샘플 각각에 첨가한다. 온화하게 혼합한다.
17. 표준 용액 각각의 100,000 ng/mL 스톡 100 ㎕를 2 mL 플레이트에 첨가하고 900 ㎕ 물을 첨가한다. 내부 표준물의 샘플을 추가 웰(플레이트 지도 참조)에 첨가한다. 이는 화합물 조정(플레이트 지도에서 조정 용액이라 칭함)을 위한 것이다.
18. 플랫폼 시스템에서 분석을 위해, 100 ㎕ 물(HPLC 등급)을 샘플 각각에 첨가한다. 온화하게 혼합한다.
19. 모든 화합물을 5,000 ng/mL(50,000 ng/mL 표준 용액 100 ㎕를 900 ㎕ 물에 첨가함)로 제조된 화합물 용액을 사용하여 수동으로 조정한다.
2.ii 카세트 투여 분석
2.iia 보정 및 QC 샘플의 제법:
주의: 카세트 투여를 위해, 1 mg/mL 스톡을 희석하기에 필요한 메탄올의 양을 존재하는 화합물의 수에 따라 조정한다.
1. 필요한 각각의 1 mg/mL 스톡 100 ㎕를 바이알에 첨가한다.
2. 필요한 부피의 메탄올을 첨가하여 1 mL의 총 부피를 생성한다.
3. 단일 화합물 분석에 대해 모든 추가 단계(상기 단계 2 내지 단계 6)를 수행한다.
2.iii PK 샘플이 정량화 상한치(ULOQ: Upper limit of Quantification)를 초과하는 경우.
1. 추가 보정 곡선 및 QC 샘플을 상기한 바대로(단계 1 내지 단계 6) 제조한다.
2. ULOQ를 초과하는 PK 샘플 < 50 ㎕(예: 25 ㎕)를 이동시킨다.
3. 충분한 대조군 혈장을 이 샘플에 첨가하여 50 ㎕의 최종 혈장 부피를 생성한다. 제조된 희석액을 표기한다.
4. 모든 잔류 PK 샘플 50 ㎕를 이동시킨다.
5. 상기한 바대로(단계 8 내지 단계 16) 모든 제제 샘플을 제조하고 모든 샘플을 추출한다.
주의: 보정 곡선을 생성하도록 사용된 더 높은 농도를 재고되지만, HPLC 컬럼 또는 MS 장비의 포화를 회피하기 위해 주의를 기울어야 한다. 바로 이러한 이유로 PK 샘플의 희색액이 추천된다.
2.iv 빈약한 민감도[높은 정량화 하한치(LLOQ: Lower limit of Quantification)]의 경우.
주의: 높은 LLOQ는 대부분의 혈장 농도가 정량화 하한치 미만일 때 또는 LLOQ가 10 ng/mL 초과일 때 취한다. 다음의 방법은 이러한 시나리오 중 어느 하나에 직면할 때 적용해야 한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 본원에서 정의된 실시예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 (예를 들면, 정제, 함당제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분제 또는 과립제, 시럽 또는 엘릭서제로서) 경구 용도에, (예를 들면, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용제 또는 현탁액으로서) 국소 용도에, (예를 들면, 미분 산제 또는 액체 에어로졸로서) 흡입에 의한 투여에, (예를 들면, 미분 산제로서) 흡입법에 의한 투여에 또는 (예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 무균 수성 또는 유성 용제로서 또는 직장 투여를 위한 좌제로서) 비경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일반적으로, 경구 용도에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 널리 공지된 종래 약학 부형제를 사용하여 종래 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구 용도를 위한 조성물은, 예를 들면 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제제에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제로는, 예를 들면 불활성 희석제, 예를 들면 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화제 및 붕괴제, 예를 들면 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분; 활택제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예를 들면 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예를 들면 아스코르브산을 포함한다. 정제 제제는 코팅하지 않거나 또는 위장관 내에서 이의 붕괴 및 활성 성분의 후속적인 흡수를 개질시키거나, 또는 이의 안정성 및/또는 성상을 향상시키기 위해 코팅할 수 있고, 상기 어느 경우에도 당해 분야에 널리 공지된 종래 코팅제 및 절차를 사용한다.
경구 용도를 위한 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태로, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 미분 산제 형태의 활성 성분을 하나 이상의 현탁제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸스 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예를 들면 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥스에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 함께 함유한다. 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제(예를 들면, 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트), 항산화제(예를 들면, 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제(예를 들면, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)도 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일(예를 들면, 아라키스유, 올리브유, 세서미유 또는 코코넛유) 중에 또는 광유(예를 들면, 액체 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 점증제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들면 상기 제시된 것, 및 향미제는 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예를 들면 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제법에 적합한 분제 및 과립제는 일반적으로 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들면 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브유 또는 아라키스유, 또는 액체 파라핀 등과 같은 광유 또는 이것들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들면 천연 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트라가칸스, 천연 포스파타이드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들면, 소르비탄 모노올레이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스에 의해 제제화될 수 있고, 또한 점활제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 상기에 언급된 하나 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 절차에 따라 제제화되는 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 또한, 무균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용제 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 활성 성분을 미분 고체 또는 액체 액적을 함유하는 에어로졸로서 분산시키도록 배치된 종래 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 종래 에어로졸 추진제, 예를 들면 휘발성 불화 탄화수소 또는 탄화수소가 사용될 수 있고 에어로졸 장치는 편리하게 계량된 양의 활성 성분을 분산시키도록 배치된다.
제제에 대한 추가 정보를 위해, 독자는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조하라.
단일 제형(dosage form)을 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 반드시 치료하고자 하는 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 변한다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 일반적으로 예를 들면 0.5 mg 내지 2 g의 활성제를 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합하여 함유한다. 단위 제형은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투약 요법에 대한 추가 정보를 위해, 독자는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조하라.
본 발명자들은, 본 발명에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 효과적인 11βHSD1 억제제이고, 따라서 대사 증후군과 관련된 질병 상태의 치료에서 효용성을 갖는다는 것을 발견하였다.
용어 "대사 증후군"이 본원에서 사용된 경우, 이 용어는 (1) 및/또는 (2)에서 정의된 대사 증후군 또는 이 증후군의 임의의 다른 승인 정의와 관련되는 것으로 이해된다. 당해 분야에 사용된 "대사 증후군"에 대한 동의어로는 리븐 증후군(Reaven's syndrome), 인슐린 저항성 증후군 및 X 증후군을 포함한다. 용어 "대사 증후군"이 본원에서 사용된 경우, 이 용어는 또한 리븐 증후군, 인슐린 저항성 증후군 및 X 증후군을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물의 예방적 또는 치료적 치료 방법에서 사용하기 위한 상기에서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
따라서, 본 발명의 이러한 양태에 따라, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기에서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물의 11βHSD1 억제 효과의 생성에서 사용하기 위한 약제 제조시의 상기에서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
"11βHSD1 억제 효과의 생성 또는 11βHSD1 억제 효과를 생성하는"이 적합하게 일컬어지는 경우, 이는 대사 증후군의 치료를 의미한다. 대안적으로, "11βHSD1 억제 효과의 생성"이 일컬어지는 경우, 이는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 과혈당증, 고인슐린혈증 또는 고혈압, 특히 당뇨병 및 비만증의 치료를 의미한다. 대안적으로, "11βHSD1 억제 효과의 생성"이 일컬어지는 경우, 이는 녹내장, 골다공증, 결핵, 치매, 인지 장애 또는 우울증의 치료를 의미한다.
대안적으로, "11βHSD1 억제 효과의 생성"이 일컬어지는 경우, 이는 인지 장애의 치료, 예를 들면 언어 유창성, 언어 기억 또는 논리 기억의 개선 등에 의해, 또는 중등(mild) 인지 장애의 치료를 위해 개인의 인지 능력을 개선시키는 것을 의미한다. 예를 들면, WO 03/086410 및 이에 인용된 참조문헌, 및 문헌[Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS), 2001, 98(8), 4717-4721]을 참조하라.
대안적으로, "11βHSD1 억제 효과의 생성"이 일컬어지는 경우, 이는 죽상동맥경화증의 치료, 이의 발병을 지연시키는 것 및/또는 이의 위험을 감소시키는 것을 의미한다 - 예를 들면, 문헌[J. Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517-527]을 참조하라.
대안적으로, "11βHSD1 억제 효과의 생성"이 일컬어지는 경우, 이는 알츠하이머 및/또는 신경퇴행성 장애의 치료를 의미한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 11βHSD1 억제 효과의 생성 방법으로서, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
치료 약제에서의 사용 이외에, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학 염은 신규한 치료제에 대한 연구의 일부로서 실험실 동물, 예를 들면 고양이, 개, 래빗, 원숭이, 랫트 및 마우스에서 11βHSD1 억제제의 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서의 약학 도구로서도 유용하다.
본원에서 기재된 11βHSD1의 억제는 단일 치료법으로서 이용할 수 있거나 또는, 본 발명의 대상 이외에, 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 병용 치료는 치료제의 개별 성분의 동시, 순차 또는 분리 투여에 의해 달성할 수 있다. 동시 치료는 단일 정제 또는 분리 정제일 수 있다. 예를 들면, 11βHSD1 억제제, 특히 본 발명의 억제제와 동시 투여될 수 있는 제제는 다음의 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다:
(1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
(2) 설포닐우레아(예를 들면, 글리벤클라미드, 글리피자이드), 식후 포도당 조절제(예를 들면, 레파글리나이드, 나테글리나이드), 글루칸 유사 펩타이드 1 효능제(GLP1 효능제)(예를 들면, 엔세나타이드, 릴라글루타이드) 및 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제(DPP-IV 억제제)를 포함하는 인슐린 분비촉진물질;
(3) PPARγ 효능제(예를 들면, 피오글리타존 및 로시글리타존)을 포함하는 인슐린 증감제;
(4) 간 포도당 배출량을 억제하는 제제(예를 들면, 메트폴민);
(5) 소장으로부터 포도당의 흡수를 감소시키도록 설계된 제제(예를 들면, 아카르보스);
(6) 장기간 과혈당증의 합병증을 치료하도록 설계된 제제; 예, 알도스 환원효소 억제제;
(7) 포소포티로신 포스파타제 억제제, 포도당 6-포스파타제 억제제, 글루칸 수용체 길항제, 글루코키나제 활성제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 프럭토스 1,6 비스포스파스타제 억제제, 글루타민:프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 다른 항당뇨병제;
(8) 항비만제(예를 들면, 시부트라민 및 오를리스타트);
(9) 이상지혈증 치료제, 예를 들면 HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴, 예 프라바스타틴); PPARγ 효능제(피브레이트, 예 겜피브로질); 담즙산 격리제(bile acid sequestrant)(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물성 스타놀, 합성 억제제); 회장 담즙산 흡수 억제제(IBATi), 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질 억제제 및 니콘틴산 및 유사체(니아신 및 서방성 제제);
(10) 고혈압 치료제, 예를 들면 β 치료제(예, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예, 리시노프릴); 칼슘 길항제(예, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예, 칸데사르탄), α 길항제 및 이뇨제(예, 푸로세마이드, 벤즈티아지드);
(11) 지혈 조절제, 예를 들면 항혈전제, 섬유소용해의 활성제 및 항혈소판 제제; 트롬빈 길항제; Xa 인자 억제제; VIIa 인자 억제제; 항혈소판 제제(예, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
(12) 항염증제, 예를 들면 비스테로이드성 항염증 약물(예, 아스피린) 및 스테로이드성 항염증제(예, 코르티손); 및
(13) 신장에 의한 포도당의 재흡수를 막는 제제(SGLT 억제제).
상기 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에서, 본원에서 기재된 본 발명의 화합물의 대안적인 양태 및 바람직한 실시양태도 적용된다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 예시되며, 이 실시예에서 달리 기재되지 않은 한,
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어지고, 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 그리고 불활성 가스, 예를 들면 아르곤 분위기하에 수 행하며,
(ii) 용매 증발은 60℃ 이하의 뱃치 온도로 감압(600 내지 4000 Pa; 4.5 내지 30 mmHg)하에 회전 증발기를 사용하여 수행하고,
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하며,
(iv) 일반적으로 반응 과정에 TLC가 뒤따르고 반응 시간은 예시로만 주어지며,
(v) 수율은 예시로만 주어지고 반드시 공들인 공정 진행에 의해 얻을 수 있는 것은 아니며(더 많은 물질이 필요한 경우, 제법을 반복함),
(vi) NMR 데이터 (1H)는, 주어진 경우, 달리 언급되지 않은 한, 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태(테트라메틸실란(TMS)에 대해 ppm으로 주어짐)로 용매로서 과중수소(perdeuterio) 디메틸 설폭사이드(DMSO d6)를 사용하여 (달리 언급되지 않은 한) 300 또는 400 MHz에서 측정하고, 따라서 다음의 피크 다중도[s, 1중항; d, 2중항; dd, 2중항의 2중항; dt, 3중항의 2중항; dm, 다중항의 2중항; t, 3중항, m, 다중항; br, 넓음]가 나타나며,
(vii) 화학 기호는 이의 일반적인 의미를 갖고 SI 단위 및 기호가 사용되며,
(viii) 용매비는 부피:부피(v/v) 단위로 주어지고,
(ix) 질량 스펙트럼(MS)은 직접 노출 탐침을 사용하는 화학적 이온화(CI) 모드에서 70 eV의 전자 에너지를 사용하여 수행하며, 여기서 제시된 이온화는 전자 충격(EI), 고속 원자 충돌(FAB) 또는 전자분무(ESP)에 의해 수행하고, m/z에 대한 값이 주어지며, 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 기록되고,
(x) 다음의 약어는 이하에 또는 이전의 공정 부분에서 사용할 수 있다:
Et2O 디에틸 에테르
DMF 디메틸포름아미드
DCM 디클로로메탄
DME 1,2-디메톡시에탄
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
H2O 물
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
DMSO 디메틸설폭사이드
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
EDCI(EDAC) 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디-이미드
하이드로클로라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
EtOAc 에틸 아세테이트
NaHCO3 중탄산나트륨
K3PO4 인산칼륨
MgSO4 황산마그네슘
PS 중합체 지지된
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸
Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
dba 디벤질리딘아세톤
PS-CDI 중합체 지지된 카보닐디이미다졸
실시예
1
2-[(3R)-1-[5-(
사이클로헥실카바모일
)-6-
프로필설파닐
-피리딘-2-일]-3-
피페리딜
]아세트산
6-클로로-N-사이클로헥실-2-프로필설파닐-피리딘-3-카복스아미드(중간체 2, 1.88 g, 6.03 mmol), 메틸-(R)-3-피페리딘 아세테이트 하이드로클로라이드(1.17 g, 6.03 mmol), K2CO3(2.50 g, 18.08 mmol) 및 부티로니트릴을 마이크로파관 내에서 혼합하고 170℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 빈약하게 가용성인 백색의 혼합물로부터 오렌지색의 용액으로 변했다. 반응을 중지시키고 대부분의 부티로니트 릴을 감압하에 증발시켰다. 물(20 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc(2×40 mL)로 추출하고 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 감압하에 증발시켜 오렌지색의 오일을 얻었다. 이를 셀라이트에 미리 로딩하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 용리 구배: 0% 내지 50%, 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 약간 황색의 오일로서 얻었고, 이를 결정화하여 백색의 고체(1.44 g, 55%)를 얻었다.
고체를 THF(20 mL) 중에 채우고, 물(10 mL), 이어서 LiOH(281 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 2 N HCl로 pH 4 내지 pH 5 사이로 산성화시키고 생성물을 EtOAc(2×40 mL) 중에 추출하였다. 용액을 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 유기 상을 감압하에 증발시켜 백색의 고체(1.38 g, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.95 (3H, t), 1.11 (1H, m), 1.26 (3H, m), 1.30 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.59 (2H, t), 1.65 - 1.72 (2H, m), 1.69 - 1.73 (1H, m), 1.77 (3H, m), 1.83 - 1.85 (1H, m), 2.12 - 2.25 (2H, m), 2.71 - 2.77 (1H, m), 2.86 - 3.02 (3H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.29 (1H, d), 6.47 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.79 (1H, d)
MS m/e MH+ 420
다음의 실시예는 중간체 2 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 1
2,6-디클로로-N-사이클로헥실-피리딘-3-카복스아미드
DCM(60 mL) 중의 2,6-디클로로니콘틴산(5.005 g, 26.18 mmol)의 용액에 DMF 몇 방울을 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드(2.27 mL, 26.18 mmol)를 적가하였 다. 가스 버블링이 중지될 때까지, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 오일을 얻었다. DCM(60 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 빙 욕 내에서 냉각시켰다. 온도를 15℃ 이하로 유지시키면서 사이클로헥실아민(5.98 mL, 52.36 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 DCM 중에 추출하고 포화 중탄산염(30 mL), 물(30 mL) 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색/적색의 고체를 얻었다. 이를 헥산/에틸 아세테이트 중에 재결정화하고 여과시켜 백색의 고체(6.986 g, 25.6 mmol, 98%)를 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.12 - 1.18 (1H, m), 1.21 - 1.25 (1H, m), 1.29 (2H, m), 1.30 - 1.34 (1H, m), 1.55 - 1.59 (1H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.84 (2H), m, 3.69 - 3.77 (1H, m), 7.62 - 7.64 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.46 (1H, d)
MS m/e MH+ 273
중간체 2
6-
클로로
-N-
사이클로헥실
-2-
프로필설파닐
-피리딘-3-
카복스아미드
DMF(25 mL) 중의 프로판 티올(2.975 mL, 32.89 mmol)의 용액에 THF(33 mL, 33.00 mmol) 중의 1N NaHMDS의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 DMF(50 mL) 중의 2,6-디클로로-N-사이클로헥실-피리딘-3-카복스아미드(중간체 1, 8.95 g, 32.89 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 중지시키고 대부분의 THF 및 DMF를 증발시켰다. 생성물을 DCM(150 mL)으로 추출하고 물(2×25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 약간 핑크색의 고체를 얻었다. 이 고체를 헥산 중에 분쇄하고 여과시켰다. 유색의 불순물 모두는 용액으로 쓸려 가고 백색의 고체(7.84 g, 76%)가 남았다.
1H NMR (300.072 MHz, DMSO d6) δ 0.98 (3H, t), 1.21 - 1.25 (1H, m), 1.28 (3H, d), 1.59 - 1.68 (3H, m), 1.71 (1H, d), 1.73 - 1.74 (1H, m), 1.83 (2H, d), 3.04 (2H, t), 3.61 - 3.74 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.30 (1H, d)
MS m/e MH+ 313
다음의 실시예는 중간체 3 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 3
6-클로로-N-사이클로헥실-2-(사이클로펜틸티오)니코틴아미드
사이클로펜탄티올(7.84 mL, 73.22 mmol)을 DMF(150 mL) 중의 2,6-디클로로-N-사이클로헥실니코틴아미드(20 g, 73.22 mmol) 및 탄산나트륨(23.28 g, 219.65 mmol)에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 증발시키고 DCM(250 mL)을 첨가하고 혼합물을 물(3×100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 점착성 담황색의 고체가 되었다. 이 고체를 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과시키고 건조시켜 6-클로로-N-사이클로헥실-2-(사이클로펜틸티오)니코틴아미드(13.8 g, 55.6%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.1 - 1.38 (5H, m), 1.46 - 1.78 (9H, m), 1.8 - 1.89 (2H, m), 2.1 - 2.21 (2H, m), 3.62 - 3.73 (1H, m), 3.86 - 3.95 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.29 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 339; HPLC tR = 3.16 분
다음의 실시예는 중간체 4 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 4
6-클로로-N-사이클로헥실-2-사이클로헥실설파닐-피리딘-3-카복스아미드
이 중간체는 중간체 3의 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.08 - 1.47 (10H, m), 1.54 - 1.63 (2H, m), 1.66 - 1.76 (4H, m), 1.78 - 1.86 (2H, m), 1.99 - 2.01 (2H, m), 3.66 - 3.75 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.29 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR = 3.14 분
다음의 실시예는 중간체 6 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 5
N-(2-아다만틸)-2,6-디클로로-피리딘-3-카복스아미드
옥살릴 클로라이드(8.72 mL, 100.00 mmol)를 DCM 중의 2,6-디클로로니콘틴산(9.60 g, 50 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.039 mL, 0.50 mmol)에 질소하에 20℃에서 10 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 톨루엔으로 공비시켜 미정제 산 염화물을 얻었고, 이를 DCM(25mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각된 DCM 중의 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드(9.39 g, 50.00 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(26.1 mL, 150.00 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 15 분 기간에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시키고 물(50 mL)로 10 분 동안 교반하고 침전물을 여과로 수집하고 물(2×25 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 N-(2-아다만틸)-2,6-디클로로-피리딘-3-카복스아미드(16.01 g, 98%)를 크림색의 고체로서 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.69 - 1.76 (2H, m), 1.79 (2H, s), 1.82 - 1.96 (8H, m), 2.07 (2H, s), 4.27 (1H, d), 6.92 - 7.01 (1H, m), 7.39 (1H, d), 8.19 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 325; HPLC tR = 2.66 분
중간체 6
N-(2-
아다만틸
)-6-
클로로
-2-
프로필설파닐
-피리딘-3-
카복스아미드
프로판티올(1.45 mL, 16 mmol)을 DMF(50 mL) 중의 N-(2-아다만틸)-2,6-디클로로-피리딘-3-카복스아미드(5.2 g, 16 mmol) 및 탄산나트륨(5.09 g, 48 mmol)에 질소하에 20℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(400 mL)로 희석하고 물(3×50 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 15% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(2-아다만틸)-6-클로로-2-프로필설파닐-피리딘-3-카복스아미드(4.9 g, 84%)를 얻었다.
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, 3H), 1.63 - 1.84 (m, 6H), 1.85 - 1.99 (m, 8H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 6.85 - 6.96 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3.23분
다음의 실시예는 중간체 7 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 7
N-(2-
아다만틸
)-6-
클로로
-2-
사이클로펜틸설파닐
-피리딘-3-
카복스아미드
무수 탄산나트륨(2.201 mL, 52.58 mmol)을 DMF(50 mL) 중의 N-(2-아다만틸)-2,6-디클로로-피리딘-3-카복스아미드(5.7 g, 17.53 mmol) 및 사이클로펜틸 머캅탄(1.885 mL, 17.53 mmol)에 질소하에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 DCM(150 mL)으로 희석하고 후속적으로 물(2×75 mL) 및 포화 염수(75 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이를 4:1 이소헥산:EtOAc로 분쇄하여 원하는 생성물(5.6 g, 82%)을 백색의 분말로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.60 - 1.94 (18H, m), 2.02 - 2.1 (2H, m), 2.21 - 2.27 (2H, m), 4.12 - 4.19 (1H, m), 4.26 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.89 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 391; HPLC tR = 3.62 분
다음의 실시예는 중간체 8 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 8
N-(2-
아다만틸
)-6-
클로로
-2-
사이클로헥실설파닐
-피리딘-3-
카복스아미드
무수 탄산나트륨(2.201 mL, 52.58 mmol)을 DMF(50 mL) 중의 N-(2-아다만틸)-2,6-디클로로-피리딘-3-카복스아미드(5.7 g, 17.53 mmol) 및 사이클로헥실 머캅탄(2.14 mL, 17.53 mmol)에 질소하에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 DCM(150 mL)으로 희석하고 후속적으로 물(2×75 mL) 및 포화 염수(75 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이를 4:1 이소헥산:EtOAc로 분쇄하여 원하는 생성물(6.5 g, 92%)을 백색의 분말로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.31 (1H, s), 1.36 - 1.42 (2H, m), 1.42 (2H, d), 1.45 (1H, s), 1.49 (1H, d), 1.53 (1H, s), 1.58 (1H, t), 1.70 (4H, d), 1.77 (1H, s), 1.82 (6H, d), 1.95 (2H, s), 1.97 - 2.00 (2H, m), 2.06 - 2.09 (2H, m), 3.76 (1H, t), 3.99 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.69 - 7.71 (1H, m), 8.28 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 405; HPLC tR = 3.77 분
다음의 실시예는 중간체 9 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 9
N-(2-
아다만틸
)-6-
클로로
-2-
에틸설파닐
-피리딘-3-
카복스아미드
에탄티올(0.433 mL, 5.84 mmol)을 DMF(12 mL) 중의 N-(2-아다만틸)-2,6-디클로로-피리딘-3-카복스아미드(2 g, 6.15 mmol) 및 탄산나트륨(1.955 g, 18.45 mmol)에 질소하에 20℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(3×20 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 15% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화히여 N-(2-아다만틸)-6-클로로-2-에틸설파닐-피리딘-3-카복스아미드(1.489 g, 69%)를 얻었다.
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, 3H), 1.66 - 1.81 (m, 4H), 1.85 - 1.96 (m, 8H), 2.03 - 2.12 (m, 2H), 3.26 (q, 2H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 6.78 - 6.89 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 351; HPLC tR = 3.05 분
다음의 실시예는 중간체 10 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 10
N-(2-
아다만틸
)-6-
클로로
-2-
메틸설파닐
-피리딘-3-
카복스아미드
나트륨 티오메톡사이드(0.409 g, 5.84 mmol)를 DMA(10 mL) 중의 N-(2-아다만틸)-2,6-디클로로-피리딘-3-카복스아미드(2 g, 6.15 mmol)에 질소하에 20℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(3×20 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 EtOAc/이소헥산으로부터의 결정화로 정제하여 N-(2-아다만틸)-6-클로로-2-메틸설파닐-피리딘-3-카복스아미드(1.150 g, 55.5%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.65 - 1.82 (m, 4H), 1.85 - 1.98 (m, 8H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 337; HPLC tR = 2.97 분
다음의 실시예는 중간체 12 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 11
2,6-
디클로로
-N-((2r,5s)-5-
하이드록시아다만탄
-2-일)
니코틴아미드
DCM(100 mL) 중의 2,6-디클로로니코틴오일 클로라이드(25.2 g, 119.60 mmol)의 용액을 THF(400 mL) 중의 4-아미노아다만탄-1-올(20.00 g, 119.6 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(24.83 mL, 143.52 mmol)의 교반된 현탁액에 질소하에 30 분 기간에 걸쳐 20℃에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고 후속적으로 물(100 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2,6-디클로로-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)니코틴아미드(20.65 g, 51%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.31 - 1.38 (2H, m), 1.60 - 1.67 (4H, d), 1.69 - 1.76 (2H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 1.99 - 2.00 (1H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 3.91 - 3.96 (1H, m), 4.47 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, d)
m/z (ESI-) (M-H)- = 339; HPLC tR = 1.59 분
중간체 12
6-
클로로
-N-((2r,5s)-5-
하이드록시
-2-
아다만틸
)-2-
프로필설파닐
-피리딘-3-카복스아미드
1-프로판티올(1.327 mL, 14.65 mmol)을 DMF(50 mL) 중의 2,6-디클로로-N-(5-하이드록시-2-아다만틸)피리딘-3-카복스아미드(5 g, 14.65 mmol) 및 탄산나트륨(4.66 g, 43.96 mmol)에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 증발시키고 DCM(250 mL)을 첨가하고 혼합물을 물(3×50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 점착성 담황색의 고체를 얻었다. 이를 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과시키고 건조시켜 원하는 생성물을 백색의 고체(5.0 g, 90%)로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.92 (3H, t), 1.22 - 1.3 (2H, m), 1.5 - 1.7 (8H, m), 1.85 - 1.96 (3H, m), 1.97 - 2.03 (2H, s), 3.0 (2H, t), 3.83 - 3.9 (1H, m), 4.34 (1H, s), 7.2 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.18 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 381; HPLC tR = 2.34 분
다음의 실시예는 중간체 13 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 13
6-
클로로
-2-
사이클로펜틸설파닐
-N-((2r,5s)-5-
하이드록시
-2-
아다만틸
)피리딘-3-
카복스아미드
이 중간체는 중간체 12의 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.31 - 1.37 (2H, m), 1.47 - 1.74 (12H, m), 1.94 - 2.00 (3H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.12 - 2.20 (2H, m), 3.90 - 3.97 (2H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.22 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tR = 2.52 분
다음의 실시예는 중간체 14 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 14
6-클로로-2-사이클로헥실설파닐-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)피리딘-3-카복스아미드
이 중간체는 중간체 12의 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.32 - 1.48 (7H, m), 1.56 - 1.74 (9H, m), 1.92 - 2.09 (7H, m), 3.74 - 3.79 (1H, m), 3.88 - 3.93 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tR = 2.64 분
다음의 실시예는 중간체 15 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 15
6-클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)-2-(3-메틸부틸설파닐)피리딘-3-카복스아미드
이 중간체는 중간체 12의 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.86 - 0.98 (6H, m), 1.30 - 1.38 (2H, m), 1.48 - 1.53 (2H, m), 1.62 - 1.74 (7H, m), 1.94 - 2.00 (3H, m), 2.07 - 2.10 (2H, m), 3.07 - 3.11 (2H, m), 3.89 - 3.94 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 2.61 분
다음의 실시예는 중간체 16 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 16
2-벤질설파닐-6-클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)피리딘-3-카복스아미드
이 중간체는 중간체 12의 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.28 - 1.35 (2H, m), 1.58 - 1.73 (6H, m), 1.89 - 2.06 (5H, m), 3.86 - 3.90 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.44 (1H, s), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.28 - 7.32 (3H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.78 (1H, d), 8.30 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC tR = 2.44 분
다음의 실시예는 중간체 17 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 17
6-클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)-2-펜에틸설파닐-피리딘-3-카복스아미드
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.29 - 1.37 (2H, m), 1.60 - 1.66 (4H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.91 - 2.08 (5H, m), 2.89 - 2.93 (2H, m), 3.27 - 3.33 (2H, m), 3.87 - 3.92 (1H, m), 4.46 (1H, s), 7.20 - 7.26 (1H, m), 7.30 - 7.34 (5H, m), 7.77 (1H, d), 8.30 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 443; HPLC tR = 2.59 분
다음의 실시예는 중간체 18 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 18
6-클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)-2-프로폭시-피리딘-3-카복스아미드
THF(1 mL, 1 mmol) 중의 1.0 M 비스-나트륨 헥사메틸디실릴아미드를 2,6-디클로로-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)니코틴아미드(341 mg, 1 mmol)에 첨가하고 150℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고 후속 적으로 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 6-클로로-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-프로폭시니코틴아미드(341 mg, 93%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.99 (3H, t), 1.41 - 1.45 (2H, m), 1.64 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.84 (5H, m), 2.01 - 2.08 (3H, m), 3.96 - 4.01 (1H, m), 4.34 (2H, t), 4.49 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.16 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 2.39 분
실시예
111
(1R,5S,6r)-3-(6-(
사이클로펜틸티오
)-5-(3-(피리딘-3-일)
피롤리딘
-1-카르보닐)피리딘-2-일)-3-
아자바이사이클로[3.1.0]헥산
-6-카르복실
산
수산화리튬 1수화물(102 mg, 2.44 mmol)을 메탄올(5 mL)/물(2 mL) 중의 (1R,5S,6r)-메틸 3-(6-(사이클로펜틸티오)-5-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(400 mg, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 24 시간 동안 교 반하였다. 다량의 유기 용매를 진공하에 제거하고 생성된 용액을 1N 시트르산으로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 HCl 용액(pH 3, 30 mL), 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 (1R,5S,6r)-3-(6-(사이클로펜틸티오)-5-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산(195 mg, 50%)을 생성시켰다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) 1.25 (1H, s), 1.40 (1H, s), 1.50 - 1.72 (6H, m), 1.90 - 2.10 (1H, m), 2.10 - 2.20 (3H, m), 2.29 - 2.35 (1H, m), 3.30 - 3.55 (5H, m), 3.64 (1H, s), 3.72 - 3.95 (3H, m), 4.01 - 4.07 (1H, m), 6.16 (1H, d), 7.30 - 7.80 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.40 - 8.60 (2H, m), 12.18 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 479
출발 물질로서 사용된 (1R,5S,6r)-메틸 3-(6-(사이클로펜틸티오)-5-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 하기 기재한 바대로 제조하였다.
옥살릴 클로라이드(0.274 mL, 3.15 mmol)를 DCM(5 mL)/DMF(1 방울) 중의 2-(사이클로펜틸티오)-6-((1R,5S,6r)-6-(메톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)니콘틴산(380 mg, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 0℃에서 적가하 였다. 생성된 용액을 주위 온도로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 DCM(8 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 DCM(5mL) 중의 3-피롤리딘-3-일피리딘(171 mg, 1.15 mmol) 및 트리에틸아민(0.438 mL, 3.15 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응물을 주위 온도로 가온시키고 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 후속적으로 1N 시트르산(30 mL), 물(30 mL) 및 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 (1R,5S,6r)-메틸 3-(6-(사이클로펜틸티오)-5-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(400 mg, 77%)를 황색의 오일로서 얻었다.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 493; HPLC tR = 1.84 분
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.58 - 1.70 (4H, m), 1.71 - 1.80 (3H, m), 2.11 - 2.20 (3H, m), 2.25 (2H, s), 2.36 (1H, s), 3.40 - 3.60 (4H, m), 3.69 (4H, s), 3.74 - 3.87 (4H, m), 4.05 - 4.12 (2H, m), 5.99 (1H, d), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.57 (1H, s), 8.40 - 8.60 (1H, m)
출발 물질로서 사용된 2-(사이클로펜틸티오)-6-((1R,5S,6r)-6-(메톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)니콘틴산을 하기 기재한 바대로 제조하였 다.
염화수소(디옥산 중의 4M)(30 mL, 120.00 mmol) 중의 (1R,5S,6r)-메틸 3-(5-(tert-부톡시카르보닐)-6-(사이클로펜틸티오)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(중간체 21, 968 mg, 2.31 mmol)의 용액을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 2-(사이클로펜틸티오)-6-((1R,5S,6r)-6-(메톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)니콘틴산(760 mg, 91%)을 황색의 고체로서 생성시켰다.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 363; HPLC tR = 2.48 분
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.50 - 1.80 (7H, m), 2.10 - 2.25 (2H, m), 2.29 (2H, s), 3.61 - 3.71 (5H, m), 3.80 - 4.00 (2H, m), 4.02 - 4.11 (1H, m), 6.00 (1H, d), 8.03 (1H, d)
중간체 19
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트
톨루엔(170 mL) 중의 2,6-디클로로니콘틴산(15 g, 78.13 mmol)의 현탁액을 질소하에 90℃로 가온시켰다. 이 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈(74.9 mL, 312.50 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 EtOAc(200 mL) 중에 재용해시키고 후 속적으로 포화 NaHCO3(100 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 10 내지 30% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 tert-부틸 2,6-디클로로니코티네이트(17.13 g, 88%)를 담황색의 오일로서 얻었다.
1H NMR (300.073 MHz, DMSO d6) δ 1.54 (9H, s), 7.67 (1H, d), 8.23 (1H, d)
중간체 20
메틸
(1R,5S)-3-[6-
클로로
-5-[(2-
메틸프로판
-2-일)
옥시카르보닐
]피리딘-2-일]-3-
아자바이사이클로[3.1.0]헥산
-6-카르복실
레이트
DMA(50 mL) 중의 (1R,5S,6r)-메틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(2.99 g, 21.16 mmol), tert-부틸 2,6-디클로로니코티네이트(5 g, 20.15 mmol) 및 트리에틸아민(3.37 mL, 24.18 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 EtOAc(150 mL) 중에 재용해시키고 후속적으로 1N 시트르산(50 mL), 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 10 내지 30% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 (1R,5S,6r)-메틸 3-(5-(tert-부톡시카르보닐)-6-클로로피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(2.18 g, 31%)를 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.47 (1H, t), 1.50 (9H, s), 2.19 - 2.21 (2H, m), 3.50 - 3.53 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.77 (2H, d), 6.12 (1H, d), 7.86 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR = 2.75 분
중간체 21
메틸
(1R,5S)-3-[6-
사이클로펜틸설파닐
-5-[(2-
메틸프로판
-2-일)
옥시카르보닐
]피리딘-2-일]-3-
아자바이사이클로[3.1.0]헥산
-6-카르복실
레이트
사이클로펜탄티올(1.157 mL, 10.81 mmol)을 DMA(4 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드(0.416 g, 3.71 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소하에 주위 온도에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 DMA(5 mL) 중의 (1R,5S,6r)-메틸 3-(5-(tert-부톡시카르보닐)-6-클로로피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(1.09 g, 3.09 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl 용액(15 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고 후속적으로 포화 NH4Cl(25 mL), 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 10 내지 30% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 (1R,5S,6r)-메틸 3-(5-(tert-부톡시카르보닐)-6-(사이클로펜틸티오)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(0.968 g, 74.9%)를 무색의 오일로서 얻었다.
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.55 - 1.82 (16H, m), 2.10 - 2.22 (2H, m), 2.27 (2H, t), 3.60 (2H, d), 3.70 (3H, s), 3.87 (2H, d), 4.00 - 4.08 (1H, m), 5.95 (1H, d), 7.90 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 419; HPLC tR = 3.43 분
다음의 실시예는 중간체 22 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 111과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 22
메틸
(1R,5S)-3-[6-
사이클로헥실설파닐
-5-[(2-
메틸프로판
-2-일)
옥시카르보닐
]피리딘-2-일]-3-
아자바이사이클로[3.1.0]헥산
-6-카르복실
레이트
중간체 22는 중간체 21을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 20으로부터 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.46 (5H, m), 1.49 (9H, s), 1.52 (1H, t), 1.55 - 1.65 (1H, m), 1.73 - 1.76 (2H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.20 - 2.22 (2H, m), 3.52 (2H, d), 3.63 (3H, s), 3.70 - 3.85 (3H, m), 5.87 (1H, d), 7.83 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 433; HPLC tR = 3.60 분
다음의 실시예는 중간체 24 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 111과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 23
tert
-부틸 2-
클로로
-6-[(3S)-3-(
메톡시카르보닐메틸
)-1-
피페리딜
]피리딘-3-카르복실
레이
트
중간체 23은 중간체 20을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 19로부터 제조하였다.
1H NMR (499.8 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.31 (1H, m), 1.48 - 1.60 (10H, m), 1.69 - 1.74 (1H, m), 1.87 - 1.90 (1H, m), 2.01 - 2.05 (1H, m), 2.21 - 2.33 (2H, m), 2.80 - 2.85 (1H, m), 3.00 - 3.05 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.18 (2H, d), 6.45 - 6.47 (1H, m), 7.90 - 7.92 (1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 369; HPLC tR = 2.99 분
중간체 24
tert
-부틸 6-[(3S)-3-(
메톡시카르보닐메틸
)-1-
피페리딜
]-2-
프로필설파닐
-피리딘-3-카르복실
레이트
중간체 24는 중간체 21을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 23으로부터 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.04 (3H, t), 1.30 - 1.37 (1H, m), 1.53 - 1.63 (10H, m), 1.62 - 1.79 (3H, m), 1.89 - 1.93 (1H, m), 2.03 - 2.10 (1H, m), 2.23 - 2.34 (2H, m), 2.74 - 2.87 (1H, m), 2.99 - 3.10 (3H, m), 3.69 (3H, s), 4.28 (2H, t), 6.28 (1H, d), 7.92 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 3.49 분
다음의 실시예는 중간체 25 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 111과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 25
tert
-부틸 2-
사이클로펜틸설파닐
-6-[(3S)-3-(
메톡시카르보닐메틸
)-1-
피페리딜
]피리딘-3-카르복실
레이트
중간체 25는 중간체 21을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 23으로부터 제조하였다.
다음의 실시예는 중간체 26 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 26
6-
클로로
-N-
사이클로헥실
-2-
펜에틸설파닐
-피리딘-3-
카복스아미드
DMF(3 mL) 중의 2-페닐에탄티올(295 ㎕, 2.2 mmol)의 용액에 NaHMDS(2.2 mL, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2 분 동안 교반하고, 이어서 DMF(2 mL) 중의 2,6-디클로로-N-사이클로헥실-피리딘-3-카복스아미드(중간체 1, 600 mg, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교 반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 잔사를 시트르산(20 mL)과 EtOAc(40 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고 유기층을 포화 NaHCO3(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 고체가 되었다. 이 고체를 EtOAc/IH(1:9)로 분쇄하여 생성물을 백색의 고체(700 mg, 85%)로서 생성시켰다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.11 - 1.35 (5H, m), 1.57 - 1.60 (1H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.25 - 3.29 (2H, m), 3.65 - 3.72 (1H, m), 7.20 - 7.27 (1H, m), 7.28 - 7.34 (5H, m), 7.79 (1H, d), 8.38 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 375; HPLC tR = 3.04 분
다음의 실시예는 중간체 27 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 27
6-클로로-N-사이클로헥실-2-(2-피리딘-3-일에틸설파닐)피리딘-3-카복스아미드
중간체 27은 중간체 26과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.34 (3H, m), 1.35 - 1.50 (2H, m), 1.61 - 1.78 (4H, m), 1.95 - 2.07 (1H, m), 2.97 - 3.05 (2H, m), 3.38 - 3.45 (2H, m), 3.92 - 4.04 (1H, m), 6.16 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.62 - 7.66 (1H, m), 7.76 (1H, d), 8.45 - 8.48 (1H, m), 8.55 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 376; HPLC tR = 1.49 분
다음의 실시예는 중간체 28 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 28
6-
클로로
-N-
사이클로헥실
-2-(2-피라진-2-
일에틸설파닐
)피리딘-3-
카복스아미드
중간체 28은 중간체 26과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.05 - 1.35 (5H, m), 1.53 - 1.63 (1H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.75 - 1.83 (2H, m), 3.16 (2H, t), 3.46 (2H, t), 3.63 - 3.68 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.59 - 8.61 (2H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 2.20 분
다음의 실시예는 중간체 29 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 29
6-클로로-N-사이클로헥실니코틴아미드
디클로로메탄(25 mL) 중에 교반된 6-클로로니콘틴산(778 mg, 5 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(565 mg, 5.43 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.5 mL, 10.86 mmol), 이어서 EDACㆍHCl(1.04 g, 5.43 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후에, 사이클로헥실아민(565 ㎕, 5 mmol)을 첨가하고 교반을 추가 16 시간 동안 계속하였다.
반응물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3 용액(50 mL), 1M HCl(50 mL), 물(50 mL), 염수(50 mL)로 추출하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 용매를 진공하에 제거하여 6-클로로-N-사이클로헥실니코틴아미드(950 mg, 79%)를 크림색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.12 - 1.18 (1H, m), 1.24 - 1.35 (4H, m), 1.61 (1H, d), 1.73 - 1.75 (2H, m), 1.81 - 1.82 (1H, m), 1.84 (1H, d), 3.74 - 3.78 (1H, m), 7.63 - 7.65 (1H, m), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.49 (1H, d), 8.81 - 8.82 (1H, m)
MS m/e (M-H)+ 237
다음의 실시예는 중간체 30 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 30
N-아다만탄-2-일-6-클로로니코틴아미드
중간체 30은 중간체 29를 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.52 (2H, d), 1.72 (2H, s), 1.78 - 1.85 (6H, m), 1.98 (2H, s), 2.11 (2H, d), 4.04 (1H, t), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.21 - 8.29 (2H, m), 8.79 - 8.80 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 291
다음의 실시예는 중간체 31 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 31
6-
클로로
-N-
사이클로헥실
-2-[2-(4-
플루오로페닐
)
에톡시
]
니코틴아미드
2,6-디클로로-N-사이클로헥실니코틴아미드(중간체 1, 273 mg, 1 mmol)를 1,4-디옥산(4 mL) 중에 교반하였다. 이 용액에 4-플루오로펜에틸 알코올(154 mg, 1.1 mmol), 이어서 THF(1.1 mL, 1.1 mmol) 중의 1.0M 비스-나트륨 헥사메틸디실릴아미드를 첨가하였다. 관을 밀봉하고 2 시간 동안 150℃ 마이크로파 가열(Biotage Initiator 300W) 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 물(15 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2×20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/이소헥산 0-40%로 용리시키면서 SiO2(40 g)로 정제하여 6-클로로-N-사이클로헥실-2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]니코틴아미드(153 mg, 40%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.99 - 1.33 (5H, m), 1.54 - 1.74 (5H, m), 3.10 (2H, t), 3.65 - 3.72 (1H, m), 4.63 (2H, t), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.35 - 7.39 (2H, m), 7.70 (1H, d), 8.11 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 377
다음의 실시예는 중간체 32 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 32
6-클로로-N-사이클로헥실-2-이소아밀니코틴아미드
중간체 32는 중간체 31을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.94 (6H, d), 1.17 - 1.24 (1H, m), 1.28 (2H, d), 1.36 (2H, t), 1.55 - 1.59 (1H, m), 1.63 - 1.71 (2H, m), 1.66 - 1.71 (2H, m), 1.75 - 1.83 (2H, m), 1.85 (1H, s), 3.77 (1H, t), 4.38 (2H, t), 7.20 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.09 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 325
다음의 실시예는 중간체 33 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 33
6-클로로-N-사이클로헥실-2-(3-페닐프로폭시)니코틴아미드
중간체 33은 중간체 31을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.23 (5H, d), 1.56 (1H, d), 1.69 (2H, d), 1.86 (2H, d), 2.04 - 2.11 (2H, m), 2.77 (2H, t), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.33 (2H, t), 7.18 - 7.21 (2H, m), 7.22 - 7.24 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.07 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 373
다음의 실시예는 중간체 34 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 34
6-클로로-N-사이클로헥실-2-(2-피리딘-3-일에톡시)니코틴아미드
중간체 34는 중간체 31을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.01 - 1.05 (1H, m), 1.08 (1H, s), 1.10 - 1.11 (1H, m), 1.14 - 1.18 (1H, m), 1.25 (1H, d), 1.53 - 1.57 (1H, m), 1.62 - 1.66 (2H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 3.13 (2H, t), 3.66 - 3.70 (1H, m), 4.65 (2H, t), 7.21 (1H, d), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.73 - 7.78 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.45 - 8.46 (1H, m), 8.54 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 360
다음의 실시예는 중간체 35 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 35
6-클로로-N-사이클로헥실-2-메톡시니코틴아미드
중간체 35는 중간체 31을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (499.8 MHz, DMSO d6) δ 1.19 (1H, d), 1.27 - 1.37 (4H, m), 1.57 - 1.59 (1H, m), 1.71 (2H, t), 1.83 (2H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (3H, d), 7.19 - 7.21 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.05 - 8.07 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 269
다음의 실시예는 중간체 36 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 36
6-클로로-N-사이클로헥실-2-프로폭시니코틴아미드
중간체 36은 중간체 31을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.00 (3H, t), 1.17 - 1.39 (5H, m), 1.54 - 1.57 (1H, m), 1.67 - 1.70 (2H, m), 1.75 - 1.81 (2H, m), 1.84 (2H, s), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.30 (2H, t), 7.20 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.09 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 297
다음의 실시예는 중간체 37 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 37
6-클로로-N-사이클로헥실-2-피페리딘-1-일니코틴아미드
부티로니트릴(4 mL) 중의 2,6-디클로로-N-사이클로헥실니코틴아미드(273 mg, 1 mmol), 피페리딘(109 ㎕, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨(345 mg, 2.5 mmol)을 마이크로파관 내에 밀봉하고 150℃에서 1 시간 동안 가열(Biotage initiator)하였다. 반응물을 물(25 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2×25 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/이소헥산 0-30%로 용리시키면서 SiO2(12 g)에서 정제하여 6-클로로-2(피페리딘)-N-사이클로헥실니코틴아미드(100 mg, 33%)를 백색의 분말로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.21 (5H, d), 1.56 - 1.60 (7H, m), 1.69 - 1.73 (2H, m), 1.83 (2H, d), 3.29 - 3.30 (4H, m), 3.65 - 3.68 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.31 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 322
다음의 실시예는 중간체 38 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 38
6-클로로-2-{[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노}-N-사이클로헥실니코틴아미드
중간체 38은 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.09 - 1.29 (5H, m), 1.58 - 1.78 (5H, m), 2.85 (2H, t), 3.57 (2H, q), 3.68 (1H, d), 6.62 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.62 (1H, t)
MS m/e (M+H)+ 393.
다음의 실시예는 중간체 39 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 39
6-클로로-N-사이클로헥실-2-[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]니코틴아미드
중간체 39는 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.19 (5H, d), 1.66 (5H, d), 1.96 - 2.02 (1H, m), 2.26 - 2.28 (1H, m), 3.39 (1H, d), 3.44 (1H, d), 3.51 - 3.55 (2H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 6.65 (1H, d), 7.14 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.46 (1H, d), 8.31 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 402
다음의 실시예는 중간체 40 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 40
6-
클로로
-N-
사이클로헥실
-2-(3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2 (1H)-일)
니코틴아미드
중간체 40은 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.05 - 1.40 (5H, m), 1.53 - 1.61 (1H, m), 1.71 (1H, d), 1.68 - 1.73 (1H, m), 1.85 (2H, d), 2.90 (2H, m) 3.63 (2H, t), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.47 - 4.57 (2H, m), 6.82 (1H, t), 7.15 - 7.19 (4H, m), 7.56 (1H, d), 8.35 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 370
다음의 실시예는 중간체 41 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 41
6-
클로로
-N-
사이클로헥실
-2-(4-
페닐피페라진
-1-일)
니코틴아미드
중간체 41은 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.15 - 1.33 (5H, m), 1.51 - 1.61 (1H, m), 1.68 - 1.77 (2H, m), 1.80 - 1.91 (2H, m), 3.22 (1H, s), 3.24 (3H, t), 3.49 (4H, t), 3.71 (1H, t), 6.80 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.96 - 6.99 (2H, m), 7.22 - 7.26 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.32 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 399
다음의 실시예는 중간체 42 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 42
6-클로로-N-사이클로헥실-2-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]니코틴아미드
중간체 42는 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.02 - 1.35 (6H, m), 1.58 (1H, d), 1.71 (2H, d), 1.83 (2H, d), 3.39 (5H, s), 3.64 - 3.69 (3H, m), 6.90 (1H, d), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.36 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 445
다음의 실시예는 중간체 43 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 43
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-N-사이클로헥실니코틴아미드
중간체 43은 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.21 (5H, d), 1.59 (1H, d), 1.72 (2H, d), 1.84 (2H, d), 2.01 (3H, s), 3.36 - 3.39 (4H, m), 3.52 (4H, q), 3.66 - 3.70 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.36 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 365
다음의 실시예는 중간체 44 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 44
6-클로로-N-사이클로헥실-2-[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]니코틴아미드
중간체 44는 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.11 - 1.35 (8H, m), 1.54 - 1.62 (1H, m), 1.71 (2H, d), 1.83 (2H, s), 3.11 (2H, q), 3.25 (4H, t), 3.39 - 3.42 (4H, m), 3.63 - 3.70 (1H, m), 6.90 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.36 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 415
다음의 실시예는 중간체 45 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 45
6-클로로-N-사이클로헥실-2-[4-(페닐설포닐)피페라진-1-일]니코틴아미드
중간체 45는 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
MS m/e (M+H)+ 464
다음의 실시예는 중간체 46 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 46
벤질 4-[6-클로로-3-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
중간체 46은 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.05 - 1.35 (5H, m), 1.58 (1H, d), 1.71 (2H, d), 1.83 (2H, d), 3.4 - 3.48 (4H, m), 3.50 (4H, s), 3.69 (1H, d), 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, d), 7.32 - 7.39 (5H, m), 7.60 (1H, d), 8.35 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 457
다음의 실시예는 중간체 47 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 47
6-
클로로
-N-
사이클로헥실
-2-(
프로필아미노
)
니코틴아미드
중간체 47은 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.91 (3H, t), 1.21 - 35 (5H, m), 1.57 (3H, d), 1.75 (4H, d), 3.27 - 3.31 (2H, m), 3.70 (1H, m), 6.59 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.68 (1H, t)
MS (M+H) = 296
다음의 실시예는 중간체 48 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 48
6-
클로로
-N-
사이클로헥실
-2-[(2-
페닐에틸
)아미노]
니코틴아미드
중간체 48은 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.24 - 1.30 (5H, m), 1.75 (5H, d), 2.85 (2H, t), 3.55 - 3.60 (2H, m), 3.60 - 3.71 (1H, m), 6.62 (1H, d), 7.21 - 7.32 (5H, m), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.65 (1H, s)
MS (M+H) = 358
다음의 실시예는 중간체 49 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 49
6-클로로-N-사이클로헥실-2-[메틸 (2-페닐에틸)아미노]니코틴아미드
중간체 49는 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.10 - 1.33 (5H, m), 1.50 - 1.80 (5H, m), 2.83 (2H, t), 2.94 (3H, s), 3.57 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.64 - 3.67 (1H, m), 6.69 (1H, d), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.25 - 7.32 (4H, m), 7.46 (1H, d), 8.32 (1H, d)
MS (M+H) = 372
다음의 실시예는 중간체 50 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 50
6-
클로로
-N-
사이클로헥실
-2-[메틸(프로필)아미노]
니코틴아미드
중간체 50은 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.81 (3H, t), 1.10 - 1.34 (5H, m), 1.48 - 1.60 (3H, m), 1.69 - 1.73 (2H, m), 1.81 (2H, d), 2.89 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.32 (1H, d)
MS (M+H) = 310
다음의 실시예는 중간체 51 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 51
6-클로로-N-사이클로헥실-2-피롤리딘-1-일니코틴아미드
중간체 51은 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.00 - 1.35 (6H, m) 1.50 - 1.71 (4H, m), 1.80 - 1.87 (6H, m), 3.33 - 3.37 (2H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.41 (1H, d), 8.28 (1H, d)
MS (M+H) = 308
다음의 실시예는 중간체 52 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 52
6-클로로-N-사이클로헥실-2-모르폴린-4-일니코틴아미드
중간체 52는 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.02 - 1.33 (5H, m), 1.52 - 1.65 (1H, d), 1.70 - 1.80 (2H, m), 1.81 - 1.90 (2H, m), 3.30 - 3.40 (4H, m), 3.68 - 3.72 (5H, m), 6.88 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.30 (1H, d)
MS (M+H) = 324
다음의 실시예는 중간체 53 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 53
6-클로로-N-사이클로헥실-N-메틸-2-(프로필아미노)니코틴아미드
중간체 53은 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
m/z (EI+) (M+H)+ = 310; HPLC tR = 2.93 분
다음의 실시예는 중간체 54 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 54
6-클로로-N-사이클로헥실-N-메틸-2-[메틸(프로필)아미노]니코틴아미드
중간체 54는 중간체 37을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
m/z (EI+) (M+H)+ = 324; HPLC tR = 2.90 분
다음의 실시예는 중간체 55 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 55
6-클로로-N-사이클로헥실-2-메틸니코틴아미드
2-메틸-6-클로로니콘틴산(300 mg, 1.75 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(260 mg, 1.92 mmol)의 용액을 디클로로메탄(25 mL) 중에 교반하고, 이어서 트리에틸아민(561 ㎕, 4.02 mmol) 및 EDAC(401 mg, 2.1 mmol)를 첨가하고 5 분 동안 교반하고, 이어서 사이클로헥실아민(201 ㎕, 1.75 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 추가 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(25 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3, 1M HCl, 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 용매를 증발시켜 6-클로로-2-메틸-N-사이클로헥실니코틴아미드(340 mg, 77%)를 황갈색의 유색 분말로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.23 (5H, d), 1.58 (1H, s), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.82 - 1.85 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.72 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.37 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 253
다음의 실시예는 중간체 56 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 56
N-아다만탄-1-일-6-클로로-2-메틸니코틴아미드
중간체 56은 중간체 55를 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.65 (6H, s), 2.04 (9H, s), 2.47 (3H, d), 7.36 (1H, d), 7.37 - 7.40 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.96 (1H, s)
MS m/e (M+H)+ 305
다음의 실시예는 중간체 57 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 57
N-아다만탄-2-일-6-클로로-2-메틸니코틴아미드
중간체 57은 중간체 55를 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.52 (2H, d), 1.71 (2H, s), 1.78 - 1.82 (5H, m), 1.85 (1H, s), 1.94 (2H, s), 2.03 (2H, d), 2.47 (3H, s), 4.04 (1H, d), 7.38 - 7.40 (1H, m), 7.73 (1H, d), 8.39 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 305
다음의 실시예는 중간체 63 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 58
에틸-3-
아미노헵트
-2-
에노에이트
에틸 3-옥소헵타노에이트(8.28 g, 48.13 mmol) 및 암모늄 아세테이트(18.55 g, 240 mmol)를 에탄올(80 mL) 중에 실온에서 96 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄(100 mL) 중에 30 분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과시키고 여액을 물(50 mL), 포화 염수(50 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 에틸 3-아미노헵트-2-에노에이트(7.8 g, 94%)를 담황색의 오일로서 얻었다.
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 0.90 (3H, t), 1.19 - 1.29 (3H, m), 1.31 - 1.38 (2H, m), 1.47 - 1.57 (2H, m), 2.06 - 2.13 (2H, m), 4.09 (2H, q), 4.52 (1H, s)
MS m/e (M+H)+ 172
중간체 59
5-에틸 1-
메틸
-4-(1-
아미노펜틸리덴
)
펜트
-2-
에넨디오에이트
에틸-3-아미노헵트-2-에노에이트(7.8 g, 45.16 mmol)를 톨루엔(80 mL) 중에 교반하고 메틸 프로피올레이트(4.865 mL, 54.73 mmol)를 첨가하고 반응물을 N2 하에 100℃에서 96 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 오렌지색의 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트/이소헥산 20-40%로 용리시키면서 크로마토그래피(SiO2)하여 5-에틸 1-메틸-4-(1-아미노펜틸리덴)펜트-2-에넨디오에이트(9.5 g, 81%)를 황색의 오일로서 얻었다.
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, q), 1.35 - 1.50 (5H, m), 1.60 - 1.68 (2H, m), 2.05 (1H, s), 2.54 (2H, t), 3.74 (3H, s), 4.13 (1H, q), 4.26 (2H, q), 6.21 (1H, d), 7.64 - 7.70 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 256
중간체 60
에틸 2-부틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
5-에틸 1-메틸-4-(1-아미노펜틸리덴)펜트-2-에넨디오에이트(2 g, 7.8 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(100 mg, 1 mmol)를 NMP(20 mL) 중에 교반하였다. 용액을 180℃에서 4 시간 동안 가열하여 매우 어두운 용액을 얻었다. 냉각시, 반응물을 얼음/물(50 mL)로 희석하고 생성된 침전물을 여과시키고 물(10 mL)로 세척하고 건조시켜 에틸 2-부틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(1.35 g, 78%)를 회색의 분말로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.90 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.31 - 1.38 (2H, m), 1.50 - 1.58 (2H, m), 2.90 (2H, m), 4.22 (2H, q), 6.21 (1H, d), 7.82 (1H, d), 11.97 (1H, s)
MS m/e (M+H)+ 224
중간체 61
에틸 2-부틸-6-클로로니코티네이트
에틸 2-부틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(450 mg, 2.02 mmol)를 옥시염화인(10 mL, 30.5 mmol) 중에 교반하고 120℃로 2 시간 동안 가열하여 투명한 갈색의 용액을 얻었다. 반응물을 증발시키고 잔사를 EtOAc(25 mL) 중에 채우고, 물(25 mL), 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/이소헥산 10-30%로 용리시키면서 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 에틸 2-부틸-6-클로로니코티네이트(395 mg, 81%)를 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.91 (3H, t), 1.30 - 1.39 (5H, m), 1.58 - 1.65 (2H, m), 3.02 (2H, t), 4.34 (2H, q), 7.48 (1H, d), 8.16 - 8.19 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 242
중간체 62
2-부틸-6-클로로니콘틴산
에틸 2-부틸-6-클로로니코티네이트(395 mg, 1.63 mmol)를 메탄올(10 mL) 중에 교반하고 2M 수산화나트륨(2 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 얼음/물(10 mL) 중에 채우고 2M HCl로 산성화시켰다. 우유빛 용액을 디클로로메탄(2×15 mL)으로 추출하고 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시키고 이소헥산으로 분쇄하여 2-부틸-6-클로로니콘틴산(300 mg, 86%)을 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.90 (3H, t), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.58 - 1.66 (2H, m), 3.06 (2H, t), 7.45 (1H, d), 8.17 (1H, d), 13.41 (1H, s)
MS m/e (M+H)+ 214
중간체 63
N-아다만탄-2-일-2-부틸-6-클로로니코틴아미드
디클로로메탄(2 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(0.105 mL, 1.20 mmol)의 용액을 질소하에 2 분 기간에 걸쳐 디클로로메탄(25 mL) 중의 2-부틸-6-클로로니콘틴산(214 mg, 1.00 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 DCM(5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 질소하에 2 분 기간에 걸쳐 디클로로메탄(20 mL) 중의 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드(188 mg, 1.00 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.693 mL, 4.01 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)로 희석하고 후속적으로 0.1M HCl(20 mL), 포화 NaHCO3(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 N-아다만탄-2-일-2-부틸-6-클로로니코틴아미드(290 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.87 (3H, t), 1.24 - 1.34 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.71 (2H, s), 1.82 (6H, d), 1.92 (2H, s), 2.03 (2H, d), 2.77 (2H, t), 4.05 (1H, t), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.43 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ = 347
다음의 실시예는 중간체 64 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 64
2-부틸-6-클로로-N-사이클로헥실니코틴아미드
중간체 64를 중간체 63을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.87 (3H, t), 1.09 - 1.36 (7H, m), 1.56 - 1.63 (3H, m), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.83 (2H, s), 2.78 (2H, t), 3.69 - 3.76 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.39 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 295
다음의 실시예는 중간체 65 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 65
6-
클로로
-N-
사이클로헥실니코틴아미드
DCM(2.5 mL) 중의 6-클로로-2-사이클로프로필니코틴오일 클로라이드(특허 WO2005/080342)(0.216 g, 1 mmol)의 용액을 질소하에 2 분 기간에 걸쳐 20℃에서 THF(5 mL) 중의 사이클로헥실아민(0.171 mL, 1.50 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.606 mL, 3.50 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 후속적으로 2M HCl(10 mL), 포화 NaHCO3(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리 카트리지(15 mL)로부터 수집하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이를 Et2O로 분쇄하여 고체를 얻었고, 이를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 6-클로로-N-사이클로헥실-2-사이클로프로필니코틴아미드(79%)를 백색의 고체로서 얻었다.
m/z (EI+) (M+H)+ = 279; HPLC tR = 2.43 분
다음의 실시예는 중간체 66 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 66
N-아다만탄-2-일-6-클로로-2-사이클로프로필니코틴아미드
중간체 66은 중간체 65를 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
m/z (EI+) (M+H)+ = 331; HPLC tR = 2.92 분
다음의 실시예는 중간체 67 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 67
트랜스-4-클로로-2-사이클로프로필-N-((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)
니코틴아미드
중간체 67은 중간체 65를 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
m/z (EI+) (M+H)+ = 347; HPLC tR = 1.86 분
실시예
168
2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]- 3-피페리딜]아세트산
6-클로로-N-사이클로헥실-2-프로필설파닐-피리딘-3-카복스아미드(중간체 2, 1.46 g, 4.66 mmol), 메틸-(R)-3-피페리딘 아세테이트 하이드로클로라이드(0.90 g, 4.66 mmol), K2CO3(1.93 g, 13.98 mmol) 및 부티로니트릴을 마이크로파관 내에서 혼합하고 170℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 빈약하게 가용성인 백색의 혼합물로부터 오렌지색의 용액으로 변했다. 대부분의 부티로니트릴을 감압하에 증발시켰다. 물(20 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc(2×40 mL) 중에 추출하고 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 감압하에 증발시켜 오렌지색의 오일을 얻었다. 이를 셀라이트에 미리 로딩하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2 , 용리 구배: 0% 내지 50%, 헥산:EtOAc)로 정제하여 메틸 2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트를 약간 황색의 오일로서 얻었고, 이를 결정화하여 백색의 고체(1.15 g, 57%)를 얻었다.
이어서, 미정제 혼합물을 건조 유리 제품 내에서 N2 하에 THF(25 mL) 중에 용해시키고 LiHMDS(2.92 mL, 2.92 mmol)의 1N 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 MeI(199 ㎕, 3.12 mmol)를 첨가하고 생성된 투명한 황색의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 중지시키고 EtOAc(50 mL)와 수성 포화 NH4Cl(20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하고 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 투명한 황색의 검을 얻었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 용리 구배: 헥산:EtOAc, 30% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 메틸 2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트를 무색의 검(400 mg, 34%)으로서 얻었다.
검을 메탄올 중에 용해시키고 NaOH(2.6 mL, 5.22 mmol)의 2N 수용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC는 더 이상 출발 물질을 나타내지 않았다. MeOH를 감압하에 증발시키고 남은 용액을 pH 4.6으로 산성화시켰다. 생성물을 DCM(2×25 mL) 중에 추출하고 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산을 무색의 검으로서 얻었다. 이를 에테르 중에 분쇄하고 백색의 고체(352 mg, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.94 (3H, t), 1.00 - 1.09 (2H, m), 1.25 - 1.40 (2H, m), 1.47 - 1.55 (4H, m), 1.56 - 1.81 (8H, m), 1.84 - 1.91 (2H, m), 2.20 - 2.26 (2H, m), 2.70 - 2.90 (4H, m), 2.95 (1H, m), 2.97 - 3.11 (2H, m), 4.15 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.23 (1H, d), 12.22 (1H, br)
MS m/e MH+ 434
다음의 실시예는 중간체 2 및 적절한 아미노에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 168과 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예
170
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산
물(0.45 mL) 중의 수산화나트륨(0.036 g, 0.9 mmol)의 용액을 MeOH(5 mL) 중의 메틸 [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세테이트(중간체 69, 96 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 18℃에서 1 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 18℃에서 45 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 pH 4.5로 조정하고 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였 다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로서 극성이 감소된 물(0.5% NH3 함유)과 MeCN의 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A (axia) 칼럼, 5μ 실리카, 21 mm 직경, 100 mm 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 다량의 CH3CN을 제거하였다. 무색의 용액을 2M HCl로 pH 4.5로 조정하고 백색의 고체를 여과시키고 물(2×5 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산(54 mg, 58%)을 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.95 (3H, t), 1.21 - 1.33 (1H, m), 1.40 - 1.53 (3H, m), 1.58 - 1.77 (9H, m), 1.80 - 2.00 (4H, m), 2.14 - 2.26 (3H, m), 2.39 - 2.45 (2H, m), 2.70 - 2.75 (1H, m), 2.91 - 3.13 (9H, m), 4.01 - 4.04 (1H, m), 4.11 - 4.19 (1H, m), 4.25 - 4.28 (1H, m), 6.51 (1H, d), 7.27 (1H, d), 12.09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC tR = 2.67 분
중간체 68
6-클로로-N-((2r,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일)-N-메틸-2-(프로필티오)니코틴아미드 및 6-
클로로
-N-((2r,5s)-5-
하이드록시아다만탄
-2-일)-N-
메틸
-2-(
프로필티오
)
니코틴아미드
6-클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(프로필티오)니코틴아미드(중간체 12, 0.38 g, 1 mmol)를 질소하에 2 분 기간에 걸쳐 0℃로 냉각된 DMF(5 mL) 중의 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액)(0.043 g, 1.07 mmol)에 분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 가온시키고 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 온도를 0℃로 감온시키고 요오드화메틸 (0.069 mL, 1.1 mmol)을 1분획으로 첨가하고 현탁액을 가온시키고 20℃에서 추가 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(5 mL)으로 퀀칭하고, 이어서 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 6-클로로-N-((2r,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일)-N-메틸-2-(프로필티오)니코틴아미드(0.077 g, 19%)를 투명한 유리로서 그리고 6-클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-N-메틸-2-(프로필티오)니코틴아미드(0.303 g, 77%)를 백색의 고체로서 얻었다.
6-클로로-N-((2r,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일)-N-메틸-2-(프로필티오)니코틴아미드
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.97 (1H, t), 1.49 - 1.55 (2H, m), 1.61 - 1.77 (8H, m), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.15 - 2.20 (1H, m), 2.39 - 2.46 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.11 - 3.16 (5H, m), 3.95 - 4.15 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 2.88 분
6-클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-N-메틸-2-(프로필티오)니코틴아미드
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.97 (1H, t), 1.46 - 1.52 (2H, m), 1.59 - 1.77 (8H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.10 - 2.14 (1H, m), 2.29 - 2.37 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.14 (2H, t), 3.95 - 4.12 (1H, m), 4.41 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 395; HPLC tR = 2.42 분
중간체 69
메틸
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-
메톡시아다만탄
-2-일)(
메틸
)
카바모일
]-6-(
프로필티오
)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세테이트
6-클로로-N-((2r,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일)-N-메틸-2-(프로필티오)니코틴아미드(0.074 g, 0.18 mmol)를 질소하에 1 시간 기간에 걸쳐 130℃로 가온된 부티로니트릴(3 mL) 중의 (S)-메틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트ㆍHCl(0.053 g, 0.27 mmol) 및 탄산칼륨(0.088 g, 0.63 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 130℃에서 168 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물, 메틸 [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세테이트(97 mg, 100%)를 황색의 검으로서 얻었다.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 530; HPLC tR = 3.13 분
실시예
171
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산
물(0.83 mL) 중의 수산화나트륨(0.066 g, 1.65 mmol)의 용액을 MeOH(5 mL) 중의 메틸 [(3S)-1-{5-[(5-하이드록시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세테이트(171 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 18℃에서 1 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 18℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 pH 4.5로 조정하고 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔사를 DCM(10 mL) 중에 용해시키고 약간의 현탁액을 나일론 밀리포어 필터를 통해 여과시켜 고체를 제거하였다. 증발시켜 생성물, [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산(162 mg, 98%)을 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.95 (3H, t), 1.24 - 1.29 (2H, m), 1.41 - 1.52 (3H, m), 1.57 - 1.72 (8H, m), 1.82 - 2.00 (4H, m), 2.10 - 2.26 (3H, m), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.69 - 2.75 (1H, m), 2.90 - 3.11 (6H, m), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.11 - 4.88 (1H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 4.38 (1H, s), 6.51 (1H, d), 7.26 (1H, d), 12.09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 2.29 분
중간체 70
메틸 [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세테이트
6-클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)-N-메틸-2-(프로필티오)니코틴아미드(0.289 g, 0.73 mmol)를 질소하에 1 시간 기간에 걸쳐 130℃로 가온된 부티로니트릴(5 mL) 중의 (S)-메틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트ㆍHCl(0.213 g, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨(0.354 g, 2.56 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 130℃에서 168 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세테이트(0.282 g, 75%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.95 (3H, t), 1.27 - 1.32 (1H, m), 1.41 - 1.52 (3H, m), 1.58 - 1.70 (9H, m), 1.79 - 2.00 (4H, m), 2.11 (1H, s), 2.25 - 2.36 (4H, m), 2.71 - 2.77 (1H, m), 2.90 - 3.10 (6H, m), 3.62 (3H, s), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.11 - 4.17 (1H, m), 4.22 - 4.28 (1H, m), 4.38 (1H, s), 6.52 (1H, d), 7.27 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC tR = 2.68 분
실시예
172
{(3S)-1-[5-(아다만탄-1-일카바모일)-6-(프로필티오)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산
물(1 mL) 중의 수산화리튬(0.053 g, 1.26 mmol)의 용액을 MeOH(3 mL) 및 THF(2 mL) 중의 메틸 {(3S)-1-[5-(아다만탄-1-일카바모일)-6-(프로필티오)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세테이트(중간체 73, 204 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 18℃에서 1 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 18℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 pH 4.5로 조정하고 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 {(3S)-1-[5-(아다만탄-1-일카바모일)-6-(프로필티오)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산(180 mg, 91%)을 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.95 (3H, t), 1.21 - 1.49 (2H, m), 1.55 - 1.70 (9H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 1.99 - 2.06 (9H, m), 2.11 - 2.25 (2H, m), 2.70 - 2.76 (1H, m), 2.87 - 3.03 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.53 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 472; HPLC tR = 3.12 분
중간체 71
N-아다만탄-1-일-2,6-디클로로니코틴아미드
DCM(20 mL) 중의 2,6-디클로로니코틴오일 클로라이드(4.21 g, 20 mmol)의 용액을 DCM(20 mL) 중의 1-아미노아다만탄(3.03 g, 20 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(4.19 mL, 24 mmol)의 교반된 현탁액에 질소하에 0℃에서 30 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고 후속적으로 물(100 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중의 0 내지 5% Et2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 N-아다만탄-1-일-2,6-디클로로니코틴아미드(5.57 g, 76%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.63 - 1.67 (6H, m), 2.01 - 2.08 (9H, m), 7.61 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.12 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 366; HPLC tR = 2.66 분
중간체 72
N-아다만탄-1-일-6-클로로-2-(프로필티오)니코틴아미드
1-프로판티올(0.499 mL, 5.50 mmol)을 부티로니트릴(15 mL) 중의 N-아다만탄-1-일-2,6-디클로로니코틴아미드( 1.63 g, 5 mmol) 및 탄산칼륨(2.07 g, 15.00 mmol)에 질소하에 20℃에서 2 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 150℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 N-아다만탄-1-일-6-클로로-2-(프로필티오)니코틴아미드(2.21 g, 100%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.97 (3H, t), 1.61 - 1.66 (8H, m), 2.01 - 2.07 (9H, m), 3.04 (2H, t), 7.24 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.94 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3.30 분
중간체 73
메틸
{(3S)-1-[5-(
아다만탄
-1-
일카바모일
)-6-(
프로필티오
)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세테이트
N-아다만탄-1-일-6-클로로-2-(프로필티오)니코틴아미드(0.365 g, 1 mmol)를 150℃에서 2 시간 동안 가열된 부티로니트릴(4 mL) 중의 (S)-메틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트ㆍHCl(0.194 g, 1 mmol) 및 탄산칼륨(0.415 g, 3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 {(3S)-1-[5-(아다만탄-1-일카바모일)-6-(프로필티오)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세테이트(0.215 g, 44%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.96 (3H, t), 1.22 - 1.33 (1H, m), 1.37 - 1.48 (1H, m), 1.55 - 1.69 (9H, m), 1.76 - 1.91 (2H, m), 1.99 - 2.06 (9H, m), 2.23 - 2.35 (2H, m), 2.72 - 2.78 (1H, m), 2.87 - 3.02 (3H, m), 3.61 (3H, s), 4.18 (1H, d), 4.26 (1H, d), 6.46 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.54 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC tR = 3.54 분
실시예
173
(3S)-1-[6-(
프로필티오
)-5-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-
일카바모일
)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산
물(1 mL) 중의 수산화리튬(0.055 g, 1.29 mmol)의 용액을 MeOH(3 mL) 및 THF(2 mL) 중의 메틸 {(3S)-1-[6-(프로필티오)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카바모일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세테이트(188 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 18℃에서 1 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 18℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 pH 4.5로 조정하고 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 {(3S)-1-[6-(프로필티오)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카바모일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산(191 mg, 100%)을 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.95 (3H, t), 1.25 - 1.88 (11H, m), 2.13 - 2.25 (2H, m), 2.72 - 2.77 (1H, m), 2.85 - 3.02 (3H, m), 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.84 - 3.90 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.30 (1H, d), 6.49 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.91 (1H, d), 12.18 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 422; HPLC tR = 2.05 분
중간체 74
2,6-
디클로로
-N-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)
니코틴아미드
DCM(20 mL) 중의 2,6-디클로로니코틴오일 클로라이드(4.21 g, 20 mmol)의 용액을 DCM(20 mL) 중의 4-아미노테트라하이드로피란(2.03 g, 20 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(4.19 mL, 24 mmol)의 교반된 현탁액에 질소하에 0℃에서 30 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고 후속적으로 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2,6-디클로로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드(5.03 g, 92%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.37 - 3.43 (2H, m), 3.83 - 3.88 (2H, m), 3.91 - 4.00 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.65 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 273; HPLC tR = 1.28 분
중간체 75
6-클로로-2-(프로필티오)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드
나트륨 헥사메틸디실라자이드(THF 중의 1M)(9 mL, 9 mmol)를 N2 하에 DMF(14 mL) 중의 1-프로판티올(0.684 g, 9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 N2 하에 DMF(14 mL) 중의 2,6-디클로로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드(2.93 g, 9 mmol)의 용액에 첨가하고 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 후속적으로 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2,6-디클로로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드(2.60 g, 92%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.97 (3H, t), 1.45 - 1.55 (2H, m), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.75 - 1.79 (2H, m), 3.04 (2H, t), 3.34 - 3.43 (2H, m), 3.84 - 3.96 (3H, m), 7.29 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.49 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 315; HPLC tR = 2.17 분
중간체 76
메틸 {(3S)-1-[6-(프로필티오)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카바모일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세테이트
6-클로로-2-(프로필티오)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드(0.205 g, 0.65 mmol)를 150℃에서 4 시간 동안 가열된 부티로니트릴(3 mL) 중의 (S)-메틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트ㆍHCl(0.189 g, 0.98 mmol) 및 탄산칼륨(0.607 g, 2.93 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc:MeOH (19:1))로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 {(3S)-1-[6-(프로필티오)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카바모일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세테이트(0.214 g, 76%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.95 (3H, t), 1.23 - 1.34 (1H, m), 1.37 - 1.93 (10H, m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 2.73 - 2.79 (1H, m), 2.86 - 3.00 (3H, m), 3.33 - 3.41 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.83 - 3.93 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.29 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.64 (1H, m), 7.92 (1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 436; HPLC tR = 2.46 분
실시예
174
[(3S)-1-{5-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)
카바모일
]-6-(
프로필티오
)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산
물(1.63 mL) 중의 수산화나트륨(0.130 g, 3.25 mmol)의 용액을 MeOH(5 mL) 중의 메틸 [(3S)-1-{5-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세테이트(293 mg, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 18℃에서 1 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 18℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 pH 4.5로 조정하고 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔사를 DCM(10 mL) 중에 용해시키고 약간의 현탁액을 나일론 밀리포어 필터를 통해 여과시켜 고체를 제거하였다. 증발시켜 생성물 [(3S)-1-{5-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바 모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산(281 mg, 100%)을 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.93 (3H, t), 1.23 - 1.29 (1H, m), 1.40 - 1.92 (10H, m), 2.14 - 2.26 (2H, m), 2.67 - 3.55 (9H, m), 3.89 (2H, d), 4.15 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.36 - 4.66 (1H, m), 6.51 (1H, d), 7.26 (1H, d), 12.16 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC tR = 2.13 분
중간체 77
6-클로로-N-메틸-2-(프로필티오)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드
DMF(4 mL) 중의 6-클로로-2-(프로필티오)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드(0.410 g, 1.3 mmol)를 질소하에 2 분 기간에 걸쳐 0℃로 냉각된 DMF(2 mL) 중의 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액)(0.063 g, 1.56 mmol)에 분획으로 첨가하고 25 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (0.069 mL, 1.1 mmol)을 1분획으로 첨가하고 현탁액을 가온시키고 20℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(5 mL)으로 퀀칭하고, 이어서 EtOAc(50 mL)로 희석하 고 후속적으로 물(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 6-클로로-N-메틸-2-(프로필티오)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드(0.422 g, 99%)를 무색의 투명한 검으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6)(로터머) δ 0.95 (3H + 3H, q), 1.18 (1H, t), 1.50 - 1.68 (4H + 4H, m), 1.75 - 1.85 (2H + 2H, m), 2.67 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.07 - 3.18 (3H + 3H, m), 3.27 - 3.37 (1H, m), 3.42 (1H + 1H, d), 3.81 (1H + 1H, d), 3.93 - 3.97 (1H + 1H, m), 4.53 - 4.63 (1H, m), 7.28 - 7.31 (1H + 1H, m), 7.64 - 7.68 (1H + 1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 329; HPLC tR = 2.28 분
중간체 78
메틸 [(3S)-1-{5-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세테이트
6-클로로-N-메틸-2-(프로필티오)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드(0.398 g, 1.21 mmol)를 150℃에서 4 시간 동안 가열된 부티로니트릴(3 mL) 중 의 (S)-메틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트ㆍHCl(0.353 g, 1.82 mmol) 및 탄산칼륨(0.753 g, 5.45 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석하고 후속적으로 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: DCM 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 [(3S)-1-{5-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세테이트(0.310 g, 57%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.94 (2H, t), 1.25 - 1.31 (1H, m), 1.44 - 1.93 (10H, m), 2.25 - 2.36 (2H, m), 2.68 - 2.84 (4H, m), 2.88 - 3.11 (3H, m), 3.13 - 3.49 (2H, m), 3.83 - 3.94 (2H, M), 4.14 (1H, d), 4.24 - 4.27 (1H, m), 6.52 (1H, d), 7.26 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 450; HPLC tR = 2.52 분
실시예
175
2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산
메탄올(30 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트(600 mg, 1.04 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨(5.19 mL, 10.39 mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다.
반응물을 1M 시트르산(30 mL)으로 산성화시키고 대략 반의 부피로 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 원하는 생성물(430 mg, 73%)을 백색의 분말로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.22 - 1.47 (7H, m), 1.55 - 1.64 (1H, m), 1.66 - 1.79 (3H, m), 1.81 - 2.25 (14H, m), 2.36 - 2.46 (2H, m), 2.55 - 2.64 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.36 - 3.40 (1H, m), 3.5 - 3.6 (1H, m), 3.7 - 3.85 (2H, m), 3.9 - 3.96 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.86 (1H, t), 7.6 (1H, d), 7.62 (1H, d), 12.15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3.12 분
중간체 79
6-
클로로
-2-
사이클로헥실설파닐
-N-((2r,5s)-5-
하이드록시
-2-
아다만틸
)피리딘-3-
카복스아미드
무수 탄산나트륨(1.104 mL, 26.37 mmol)을 질소하에 DMF(50 mL) 중의 2,6-디클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)피리딘-3-카복스아미드(3 g, 8.79 mmol) 및 사이클로헥실 머캅탄(1.022 g, 8.79 mmol)에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 DCM(150 mL)으로 희석하고 후속적으로 물(2×75 mL) 및 포화 염수(75 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 4:1 이소헥산:EtOAc으로 분쇄하여 원하는 생성물(3.5 g, 95%)을 백색의 분말로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.32 - 1.5 (7H, m), 1.59 - 1.8 (10H, m), 1.94 - 2.05 (5H, m), 2.06 - 2.15 (2H, m), 3.7 - 3.85 (1H, m), 3.91 - 3.97 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tR = 2.7분
중간체 80
메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트
무수 탄산칼륨(0.985 g, 7.13 mmol)을 부티로니트릴(15 mL) 중의 (S)-메틸 2-(피롤리딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드(0.427 g, 2.38 mmol) 및 6-클로로-2-사이클로헥실설파닐-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)피리딘-3-카복스아미드(1.0 g, 2.38 mmol)에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 115℃에서 3 일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(2×30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 오렌지색의 오일이 되었다.
미정제 생성물을 EtOAc로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트(740 mg, 59%)를 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.22 - 1.45 (7H, m), 1.57 - 1.8 (10H, m), 1.92-2.09 (7H, m), 2.14 - 2.23 (1H, m), 2.53-2.65 (1H, m), 3.1 (1H, dd), 3.36 - 3.44 (1H, m), 3.5 - 3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.66 - 3.84 (2H, m), 3.84 - 3.9 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.63 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC tR = 2.84 분
중간체 81
메틸
2-[(3S)-1-[6-
사이클로헥실설파닐
-5-[[(2r,5s)-5-(
디플루오로메톡시
)-2-
아다만틸
]
카바모일
]피리딘-2-일]
피롤리딘
-3-일]아세테이트
무수 아세토니트릴(3 mL) 중의 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산(0.286 mL, 2.77 mmol)의 용액을 무수 아세토니트릴(27 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트(730 mg, 1.38 mmol) 및 요오드화구리(I)(52.7 mg, 0.28 mmol)의 용액에 적가하고 질소하에 1 시간 기간에 걸쳐 45℃로 가온시켰다. 생성된 용액을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색의 오일로서 얻었다.
미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 20 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 원하는 생성물(640 mg, 80%)을 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.1 - 1.34 (8H, m), 1.43 - 1.52 (1H, m), 1.53 - 1.67 (3H, m), 1.72 - 1.83 (4H, m), 1.84 - 2.1 (11H, m), 2.4 - 2.58 (1H, m), 2.99 (1H, dd), 3.23 - 3.33 (1H, m), 3.39 - 3.47 (1H, m), 3.5 (3H, s), 3.54 - 3.7 (2H, m), 3.79 - 3.85 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.75 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.51 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3.6 분
실시예
176
2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산
메탄올(30 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(600 mg, 1.01 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨(5.07 mL, 10.14 mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 1M 시트르산(30 mL)으로 산성화시키고 대략 반의 부피로 증발시키 고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 원하는 생성물(500 mg, 85%)을 백색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.26 - 1.5 (10H, m), 1.55 - 1.78 (4H, m), 1.8 - 2.08 (12H, m), 2.10 - 2.3 (4H, m), 2.75 (1H, dd), 2.97 (1H, dd), 3.68 - 3.78 (1H, m), 3.92 - 3.97 (1H, m), 4.18 - 4.3 (2H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.07 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3.28 분
중간체 82
메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트
무수 탄산칼륨(0.985 g, 7.13 mmol)을 부티로니트릴(15 mL) 중의 (S)-메틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드(0.460 g, 2.38 mmol) 및 6-클로로-2-사이클로헥실설파닐-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)피리딘-3-카복스아미드(1 g, 2.38 mmol)에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 115℃에서 3 일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(2×30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 오렌지색의 오일이 되었다.
미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(960 mg, 74%)를 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.15 - 1.43 (9H, m), 1.48 - 1.69 (10H, m), 1.70 - 2.0 (9H, m), 2.14 - 2.31 (2H, m), 2.71 (1H, dd), 2.85 - 2.95 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.6 - 3.7 (1H, m), 3.77 - 3.83 (1H, m), 4.07 - 4.21 (2H, m), 4.3 (1H, s), 6.43 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.55 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 542; HPLC tR = 3.00 분
중간체 83
메틸
2-[(3S)-1-[6-
사이클로헥실설파닐
-5-[[(2r,5s)-5-(
디플루오로메톡시
)-2-
아다만틸
]
카바모일
]피리딘-2-일]-3-
피페리딜
]아세테이트
무수 아세토니트릴(3 mL) 중의 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산(0.362 mL, 3.51 mmol)의 용액을 질소하에 1 시간 기간에 걸쳐 45℃로 가온된 무수 아세토니트릴(27 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(950 mg, 1.75 mmol) 및 요오드화구리(I)(66.8 mg, 0.35 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색의 오일로서 얻었다.
미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 20 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 원하는 생성물(650 mg, 62%)을 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.26 - 1.52 (10H, m), 1.58 - 2.08 (15H, m), 2.09 - 2.12 (3H, m), 2.24 - 2.39 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.68 - 3.77 (1H, m), 3.92 - 3.97 (1H, m), 4.15 - 4.3 (2H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 592; HPLC tR = 3.72 분
실시예
177
2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산
메탄올(30 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트(700 mg, 1.24 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨(6.21 mL, 12.42 mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 1M 시트르산(30 mL)으로 산성화시키고 대략 반의 부피로 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 원하는 생성물(560 mg, 82%)을 백색의 분말로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.42 (2H, d), 1.49 - 1.75 (7H, m), 1.84 - 2.25 (14H, m), 2.42 (2H, d), 2.55 - 2.62 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.37 - 3.41 (1H, m), 3.5 - 3.6 (1H, m), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.92 - 4.05 (2H, m), 6.12 (1H, d), 6.86 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 550; HPLC tR = 3.01 분
중간체 84
6-클로로-2-사이클로펜틸설파닐-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)피리딘-3-카복스아미드
무수 탄산나트륨(1.104 mL, 26.37 mmol)을 질소하에 DMF(50 mL) 중의 2,6-디클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)피리딘-3-카복스아미드(3 g, 8.79 mmol) 및 사이클로펜틸 머캅탄(0.946 mL, 8.79 mmol)에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 DCM(150 mL)으로 희석하고 후속적으로 물(2×75 mL) 및 포화 염수(75 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 4:1 이소헥산:EtOAc로 분쇄하여 원하는 생성물(3.2 g, 89%)을 백색의 분말로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.38 (2H, d), 1.47 - 1.6 (2H, m), 1.64 - 1.85 (10H, m), 1.94 - 2.08 (3H, m), 2.1 - 2.15 (2H, m), 2.16 - 2.28 (2H, m), 3.90 - 3.97 (2H, m), 4.45 (1H, s), 7.3 (1H, d), 7.70 - 7.75 (1H, m), 8.28 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tR = 2.55 분
중간체 85
메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트
무수 탄산칼륨(1.019 g, 7.37 mmol)을 부티로니트릴(15 mL) 중의 (S)-메틸 2-(피롤리딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드(0.441 g, 2.46 mmol) 및 6-클로로-2-사이클로펜틸설파닐-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)피리딘-3-카복스아미드(1.0 g, 2.46 mmol)에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 115℃에서 3 일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(2×30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 냉각시켜 오렌지색의 오일이 되었다.
미정제 생성물을 EtOAc로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하 이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트(1.0 g, 79%)를 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.3 - 1.4 (2H, m), 1.48 - 1.78 (13H, m), 1.9 - 2.22 (8H, m), 2.55 - 2.7 (1H, m), 3.1 (1H, dd), 3.35 - 3.45 (1H, m), 3.52 - 3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.68 - 3.73 (1H, m), 3.85 - 3.92 (1H, m), 3.98 - 4.05 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 514; HPLC tR = 2.68 분
중간체 86
메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트
무수 아세토니트릴(3 mL) 중의 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산(0.382 mL, 3.70 mmol)의 용액을 질소하에 1 시간 기간에 걸쳐 45℃로 가온된 무수 아세토니트릴(27 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트(950 mg, 1.85 mmol) 및 요오드화구리(I)(70.4 mg, 0.37 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액 을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색의 오일로서 얻었다.
미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 20 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 원하는 생성물(740 mg, 71%)을 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.27 - 1.36 (2H, m), 1.37 - 1.65 (7H, m), 1.73 - 1.82 (5H, m), 1.83 - 1.92 (5H, m), 1.96 - 2.1 (6H, m), 2.4 - 2.57 (1H, m), 3.0 (1H, dd), 3.25 - 3.35 (1H, m), 3.4 - 3.5 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.55 - 3.65 (1H, m), 3.8 - 3.93 (2H, m), 6.12 (1H, d), 6.57 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3.46 분
실시예
178
2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산
메탄올(30 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(700 mg, 1.21 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨(6.06 mL, 12.12 mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 1M 시트르산(30 mL)으로 산성화시키고 대략 반의 부피로 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 원하는 생성물(620 mg, 91%)을 백색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.23 - 1.35 (1H, m), 1.38 - 1.75 (10H, m), 1.8 - 1.93 (6H, m), 1.95 - 2.06 (4H, m), 2.08 - 2.27 (7H, m), 2.75 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.9 - 4.03 (2H, m), 4.15 - 4.23 (1H, m), 4.25 - 4.34 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.1 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3.13 분
중간체 87
메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만 틸)카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트
무수 탄산칼륨(1.019 g, 7.37 mmol)을 부티로니트릴(15 mL) 중의 (S)-메틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드(0.476 g, 2.46 mmol) 및 6-클로로-2-사이클로펜틸설파닐-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)피리딘-3-카복스아미드(1.0 g, 2.46 mmol)에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 115℃에서 3 일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(2×30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 오렌지색의 오일이 되었다.
미정제 생성물을 EtOAc로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[(2r,5s)-(5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(1.15 g, 89%)를 백색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.28 - 1.75 (17H, m), 1.79 - 2.2 (9H, m), 2.25 - 2.35 (2H, m), 2.77 (1H, dd), 2.92 - 3.02 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.84 - 3.87 (1H, m), 3.92 - 4.0 (1H, m), 4.12 - 4.18 (1H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.61 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC tR = 2.86 분
중간체 88
메틸
2-[(3S)-1-[6-
사이클로펜틸설파닐
-5-[[(2r,5s)-5-(
디플루오로메톡시
)-2-
아다만틸
]
카바모일
]피리딘-2-일]-3-
피페리딜
]아세테이트
무수 아세토니트릴(3 mL) 중의 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산(0.431 mL, 4.17 mmol)의 용액을 질소하에 1 시간 기간에 걸쳐 45℃로 가온된 무수 아세토니트릴(27 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(1.1 g, 2.08 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.079 g, 0.42 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색의 오일로서 얻었다.
미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 20 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 원하는 생성 물(750 mg, 62%)을 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.24 - 1.34 (1H, m), 1.40 - 1.74 (10H, m), 1.81 - 1.94 (6H, m), 1.95 - 2.21 (9H, m), 2.23 - 2.37 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.90 - 4.00 (2H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.27 - 4.32 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.89 (1H, t), 7.61 - 7.63 (1H, d), 7.67 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3.55 분
실시예
179
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(
디플루오로메톡시
)-2-
아다만틸
]
카바모일
]-6-
프로필설파닐
-피리딘-2-일]-3-
피페리딜
]아세트산
메탄올(30 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(850 mg, 1.54 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨(7.70 mL, 15.41 mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 1M 시트르산(30 mL)으로 산성화시키고 대략 반의 부피로 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 원하는 생성물(750 mg, 91%)을 백색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.96 (3H, t), 1.22 - 1.33 (1H, m), 1.40 - 1.52 (3H, m), 1.58 - 1.7 (3H, m), 1.8 - 1.94 (6H, m), 1.95 - 2.07 (4H, m), 2.11 - 2.3 (5H, m), 2.80 (1H, dd), 2.9 - 3.1 (3H, m), 3.9 - 3.98 (1H, m), 4.17 - 4.25 (1H, m), 4.27 - 4.32 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tR = 2.96 분
중간체 89
메틸 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트
무수 탄산칼륨(1.088 g, 7.88 mmol)을 부티로니트릴(15 mL) 중의 (S)-메틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드(0.508 g, 2.63 mmol) 및 6-클로로-N-(5-하이드록시-2-아다만틸)-2-프로필설파닐-피리딘-3-카복스아미드(1 g, 2.63 mmol)에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 115℃에서 3 일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(2×30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 오렌지색의 오일이 되었다.
미정제 생성물을 EtOAc로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(1.11 g, 84%)를 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.96 (3H, t), 1.25 - 1.36 (3H, m), 1.40 - 1.46 (1H, m), 1.57 - 1.77 (9H, m), 1.79 - 2.1 (7H, m), 2.24 - 2.38 (2H, m), 2.7 (1H, dd), 2.93 - 3.06 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.82 - 3.9 (1H, m), 4.13 - 4.21 (1H, m), 4.24 - 4.3 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.50 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.62 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 2.64 분
중간체 90
메틸 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트
무수 아세토니트릴(3 mL) 중의 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산(0.453 mL, 4.39 mmol)의 용액을 질소하에 1 시간 기간에 걸쳐 45℃로 가온된 무수 아세토니트릴(27 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(1.1 g, 2.19 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.084 g, 0.44 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색의 오일로서 얻었다.
미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 20 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 원하는 생성물(875 mg, 72%)을 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.96 (3H, t), 1.24 - 1.34 (1H, m), 1.38 - 1.5 (3H, m), 1.58 - 1.71 (3H, m), 1.76 - 2.08 (10H, m), 2.09 - 2.2 (3H, m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 2.81 (1H, dd), 2.91 - 3.08 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.92 - 3.98 (1H, m), 4.15 - 4.22 (1H, m), 4.24 - 4.32 (1H, m), 6.50 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 552; HPLC tR = 3.39 분
실시예
180
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산
메탄올(30 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트(760 mg, 1.41 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨(7.07 mL, 14.14 mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 1M 시트르산(30 mL)으로 산성화시키고 대략 반의 부피로 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 원하는 생성물(670 mg, 91%)을 담황색의 분말로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.96 (3H, t), 1.40 - 1.47 (2H, m), 1.59 - 1.75 (3H, m), 1.85 - 2.24 (12H, s), 2.41 - 2.47 (2H, m), 2.55 - 2.65 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.1 (1H, dd), 3.37 - 3.41 (1H, m), 3.52 - 3.6 (1H, m), 3.7 - 3.78 (1H, m), 3.92 - 3.98 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 524; HPLC tR = 2.86 분
중간체 91
메틸 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트
무수 탄산칼륨(1.088 g, 7.88 mmol)을 부티로니트릴(15 mL) 중의 (S)-메틸 2-(피롤리딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드(0.472 g, 2.63 mmol) 및 6-클로로-N-((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)-2-프로필설파닐-피리딘-3-카복스아미드(1.0 g, 2.63 mmol)에 1분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 115℃에서 3 일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(2×30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 오렌지색의 오일로 증발시켰다.
미정제 생성물을 EtOAc로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 한 분획을 증발 건조시켜 메틸 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트(980 mg, 77%)를 담황색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.96 (3H, t), 1.33 - 1.36 (2H, m), 1.59 - 1.75 (9H, m), 1.92 - 2.08 (5H, m), 2.11 - 2.23 (1H, m), 2.53 - 2.7 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.08 - 3.13 (1H, m), 3.39 - 3.41 (1H, m), 3.52 - 3.61 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.85 - 3.92 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.13 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 488; HPLC tR = 2.52 분
중간체 92
메틸 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트
무수 아세토니트릴(3 mL) 중의 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산(0.411 mL, 3.98 mmol)의 용액을 질소하에 1 시간 기간에 걸쳐 45℃로 가온된 무수 아세토니트릴(27 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세테이트(970 mg, 1.99 mmol) 및 요오드화구리(I)(76 mg, 0.40 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 후속적으로 물(2×25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색의 오일로서 얻었다.
미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 20 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 원하는 생성물(790 mg, 74%)을 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.96 (3H, t), 1.39 - 1.48 (2H, m), 1.59 - 1.78 (3H, m), 1.84 - 1.95 (4H, m), 1.96 - 2.06 (5H, s), 2.07 - 2.22 (5H, t), 2.53 - 2.7 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.1 (1H, dd), 3.33 - 3.46 (1H, m), 3.52 - 3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.70 - 3.77 (1H, m), 3.91 - 3.97 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.88 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tR = 3.29 분
실시예
181
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산
MeOH(5 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨(1 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 대략 1/4 부피로 증발시키고 물(5 mL)을 첨가하고 혼합물 1M 시트르산(2 mL)으로 산성화시켜 백색의 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 여과시키고 물로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 2-[(3S)-1-[5-[[5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산(110 mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.00 (3H, t), 1.2 - 1.35 (1H, m), 1.37 - 1.49 (1H, m), 1.5 - 1.6 (2H, m), 1.61 - 1.96 (11H, m), 1.97 - 2.08 (2H, m), 2.1 - 2.3 (5H, m), 2.82 (1H, dd), 2.95 - 3.06 (1H, m), 4.03 - 4.09 (1H, m), 4.1 - 4.2 (1H, m), 4.25 - 4.28 (1H, m), 4.31 - 4.41 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.9 (1H, t), 7.97 (1H, d), 8.02 (1H, d), 12.2 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 522; HPLC tR = 2.97 분
중간체 93
메틸
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-
하이드록시
-2-
아다만틸
)
카바모일
]-6-
프로폭시
-피리딘-2-일]-3-
피페리딜
]아세테이트
트리메틸실릴디아조메탄(에테르 중의 2M 용액)(0.329 mL, 0.66 mmol)의 용액을 3:2 톨루엔:메탄올(5 mL) 중의 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산(207 mg, 0.44 mmol)의 22℃에서 교반된 용액에 1 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다.
2M TMS 디아조메탄 추가 200㎕를 적가하고 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 증발시키고 미정제 생성물을 EtOAc로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 메틸 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(210 mg, 99%)를 무색의 오일로서 얻었고, 이를 정치시켜 백색의 고체로 결정화하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.00 (3H, t), 1.18 - 1.45 (4H, m), 57 - 1.9 (13H, m), 1.93 - 2.05 (3H, m), 2.2 - 2.32 (2H, m), 2.79 (1H, dd), 2.9 - 3.0 (1H, m), 3.6 (3H, s), 3.92 - 3.98 (1H, m), 4.04 - 4.1 (1H, m), 4.17 - 4.23 (1H, m), 4.26 - 4.35 (1H, m), 4.4 (1H, s), 6.4 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.0 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC tR = 2.63 분
중간체 94
메틸 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트
무수 아세토니트릴(1 mL) 중의 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산(0.128 mL, 1.24 mmol)의 용액을 질소하에 1 시간 기간에 걸쳐 45℃로 가온된 무수 아세토니트릴(5 mL) 중의 메틸 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세테이트(200 mg, 0.41 mmol) 및 요오드화구리(I)(15.69 mg, 0.08 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(25 mL)로 희석하고 후속적으로 물(2×10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색의 오일로서 얻었다.
미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 20 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 원하는 생성물(120 mg, 54%)을 담황색의 폼으로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, t), 1.24 - 1.38 (1H, m), 1.5 - 1.64 (4H, m), 1.7 - 1.8 (1H, m), 1.82 - 2.18 (11H, m), 2.2 - 2.32 (5H, m), 2.81 (1H, dd), 3.00 - 3.07 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.10 - 4.15 (1H, m), 4.24.3 (2H, m), 4.36 - 4.42 (2H, m), 6.28 (1H, d), 6.37 (1H, t), 8.10 (1H, d), 8.26 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 536; HPLC tR = 3.46 분
다음의 실시예는 상응하는 산 화합물로부터 실시예 175와 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예
186
(S)-2-(1-(5-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로-6-(프로필티오)피리딘-2- 일)피페리딘-3-일)아세트산
2N 수산화나트륨(1.6 mL, 3.19 mmol)의 수용액을 실온에서 메탄올(10 mL) 중의 (S)-메틸 2-(1-(5-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로-6-(프로필티오)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세테이트(240 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시키고 EtOAc(25 mL) 중에 용해시키고 후속적으로 2M HCl(2 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 (S)-2-(1-(5-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로-6-(프로필티오)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세트산(225 mg, 97%)을 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.95 (3H, t), 1.13 - 1.18 (1H, m), 1.22 - 1.30 (6H, m), 1.55 - 1.65 (4H, m), 1.70 - 1.84 (5H, m), 1.93 - 2.00 (1H, m), 2.13 - 2.24 (2H, m), 2.80 (1H, t), 2.93 - 3.02 (3H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 4.03 (1H, d), 4.11 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.95 (1H, d), 12.17 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tR = 2.83분
중간체 95
2,6-디클로로-N-사이클로헥실-5-플루오로니코틴아미드
옥살릴 클로라이드(3.74 mL, 42.86 mmol)를 20℃에서 디클로로메탄(40 mL) 중의 2,6-디클로로-5-플루오로니콘틴산(3.00 g, 14.29 mmol)에 분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시키고 DCM(10 mL) 중에 용해시켰다.
이 용액을 20℃에서 디클로로메탄(40 mL) 중의 사이클로헥실아민(2.45 mL, 21.4 mmol)의 교반된 용액에 분획으로 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 5 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 후속적으로 1N HCl(10 mL), 물(10 mL), 포화 NaHCO3(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.28 (5H, t), 1.57 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.84 (2H, m), 3.72 (1H, m), 8.21 - 8.23 (1H, d), 8.54 - 8.58 (1H, d)
m/z (ESI+) M + 아세토니트릴 = 332; HPLC tR = 2.33 분
중간체 96
6-클로로-N-사이클로헥실-5-플루오로-2-(프로필티오)니코틴아미드
THF(1M) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(8.24 mL, 8.24 mmol)의 용액을 DMF(30 mL) 중의 1-프로판티올(0.622 mL, 6.87 mmol)의 5℃에서 교반된 용액에 공기하에 3 분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 15 분 동안 교반하였다. DMF(10 mL) 중의 2,6-디클로로-N-사이클로헥실-5-플루오로니코틴아미드(2.0 g, 6.87 mmol)를 실온에서 첨가하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시키고 EtOAc(75 mL) 중에 용해시키고 후속적으로 물(20 mL) 및 포화 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다.
미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 6-클로로-N-사이클로헥실-5-플루오로-2-(프로필티오)니코틴아미드(0.900 g, 40%)를 백색의 고체로서 얻었다.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 331; HPLC tR = 2.98 분
중간체 97
(S)-메틸 2-(1-(5-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로-6-(프로필티오)피리딘 -2-일)피페리딘-3-일)아세테이트
(S)-메틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드(263 mg, 1.36 mmol)를 부티로니트릴(20 mL) 중의 6-클로로-N-사이클로헥실-5-플루오로-2-(프로필티오)니코틴아미드(500 mg, 1.51 mmol) 및 탄산칼륨(418 ㎕, 3.02 mmol)에 실온에서 그리고 공기하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 120℃에서 80 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시키고 EtOAc(50 mL) 중에 용해시키고 후속적으로 물(20 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다.
미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 (S)-메틸 2-(1-(5-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로-6-(프로필티오)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세테이트(240 mg, 35%)를 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (500.13 MHz, DMSO d6) δ 0.96 (3H, t), 1.10 - 1.17 (1H, m), 1.24 - 1.32 (5H, m), 1.54 - 1.64 (4H, m), 1.70 - 1.73 (3H, m), 1.80 - 1.84 (3H, m), 1.97 - 2.02 (1H, m), 2.26 - 2.31 (2H, m), 2.82 (1H, t), 2.96 (2H, t), 3.02 (1H, t), 3.61 (3H, s), 3.60 - 3.66 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.08 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.91 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 452; HPLC tR = 3.29 분
실시예
187
(R)-2-(1-(5-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로-6-(프로필티오)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세트산
(S)-메틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하여 6-클로로-N-사이클로헥실-5-플루오로-2-(프로필티오)니코틴아미드로부터 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하고, 이어서 상기 기재된 바대로 에스테르 가수분해하여 원하는 화합물(190 mg)을 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 0.95 (3H, t), 1.08 - 1.22 (2H, m), 1.26 - 1.30 (5H, m), 1.55 - 1.65 (4H, m), 1.70 - 1.84 (5H, m), 1.93 - 1.98 (1H, m), 2.16 - 2.21 (2H, m), 2.80 (1H, t), 2.93 - 3.00 (3H, m), 3.60 - 3.70 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.11 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.95 (1H, d), 12.17 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tR = 2.81 분
상기 작업 프로그램의 일부로서, 다량의 아미노에스테르 출발 물질을 하기의 절차에 따라 제조하고 사용하였다.
(R)-에틸 2-(
피롤리딘
-3-
일옥시
)아세테이트
하이드로클로라이드
tert-부틸(3R)-3-(에톡시카르보닐메톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트(4.0 g, 15.42 mmol)를 1,4-디옥산(50 mL) 중의 4N HCl 중에 용해시키고 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고 증발시키고 1,4-디옥산(3×50 mL)과 동시에 증발시키고 고진공하에 건조시켜 (R)-에틸 2-(피롤리딘-3-일옥시)아세테이트 하이드로클로라이드를 오렌지색의 오일로서 얻었고, 이를 정치하여 고체화(3.2 g, 100%)시켰다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.21 (3H, t), 1.89 - 1.98 (1H, m), 2.05 - 2.10 (1H, m), 3.14 - 3.4 (4H, m), 4.14 (2H, q), 4.18 (2H, s), 4.29 - 4.33 (1H, m), 9.29 (1H, broad), 9.65 (1H, broad).
출발 물질로서 사용된 tert-부틸(3R)-3-(에톡시카르보닐메톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 하기 기재한 바대로 제조하였다.
THF(58.7 mL, 58.75 mmol) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 질소하에 10 분 기간에 걸쳐 DMF(100 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(10 g, 53.41 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 용액 을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(8.92 g, 53.41 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하고 반응물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다(발열. 온도를 빙수욕을 사용하여 30℃ 이하로 유지시켰다).
반응 혼합물을 증발시키고 EtOAc(200 mL)를 첨가하고 후속적으로 물(4×50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물(14 g)을 오렌지색의 오일로서 얻었다.
미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 20 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 생성물(4.0 g, 28%)을 담황색의 오일로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.21 (3H, t), 1.41 (9H, s), 1.83 - 2.01 (2H, m), 3.2 - 3.32 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.1 - 4.2 (5H, m)
(S)-에틸 2-(
피롤리딘
-3-
일옥시
)아세테이트
하이드로클로라이드
(S)-tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트(4.7 g, 17.2 mmol)로부터 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하여 원하는 생성물(3.6 g, 100%)을 오일로서 얻었고, 이를 정치하여 고체화시켰다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.21 (3H, t), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.04 - 2.12 (1H, m), 3.1 - 3.3 (4H, m), 4.12 (2H, q), 4.17 (2H, s), 4.27 - 4.33 (1H, m), 9.3 (1H, broad), 9.55 (1H, broad)
출발 물질로서 사용된 (S)-tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 하기 기재한 바대로 제조하였다.
(S)-tert-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(10 g, 53.41 mmol)로부터 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하여 원하는 생성물(4.7 g, 32%)을 담황색의 오일로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.21 (3H, t), 1.41 (9H, s), 1.83 - 2.01 (2H, m), 3.2 - 3.32 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.1 - 4.2 (5H, m)
(R)-
메틸
2-(
피롤리딘
-3-일)아세테이트
하이드로클로라이드
디옥산(50 mL) 중의 4N HCl 중의 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트산(5.0 g, 21.81 mmol)을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 디옥산(3×30 mL)과 동시에 증발시키고 고진공하에 건조시켜 황색의 오일을 얻었다.
이를 10℃에서 메탄올(50 mL) 중에 용해시키고 용액을 HCl 가스로 포화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 증발시켰다. 잔사를 메탄올(2×30 mL) 및 톨루엔(3x 30 mL)과 동시에 증발시키고 고진공하에 건조시켜 황색의 오일(4.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.52 - 1.57 (1H, m), 2.063 - 2.13 (1H, m), 2.47 - 2.59 (3H, m), 2.7 - 2.8 (1H, m), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.14 - 3.25 (1H, m), 3.27 - 3.48 (3H, m), 3.61 (3H, s), 9.42 (2H, s)
(S)-
메틸
2-(
피롤리딘
-3-일)아세테이트
하이드로클로라이드
(S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트산(5.0 g, 21.81 mmol)으로부터 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하여 원하는 화합물(4.0 g, 100%)을 황색의 오일로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.52 - 1.57 (1H, m), 2.063 - 2.13 (1H, m), 2.47 - 2.59 (3H, m), 2.7 - 2.8 (1H, m), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.14 - 3.25 (1H, m), 3.27 - 3.48 (3H, m), 3.61 (3H, s), 9.42 (2H, s).
에틸 2-
메틸
-2-(3-
피페리딜
)
프로파네이트
하이드로클로라이드
에탄올(100 mL) 중의 에틸 2-메틸-2-피리딘-3-일-프로파네이트(1.80 g, 9.3 mmol) 및 알루미나상 5% 로듐(180 mg, 0.09 mmol)을 수소 분위기하에 4 bar의 압력 및 25℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 디옥산 중의 10 mL 4N HCl을 첨가하여 염산염을 형성하고 용매를 감압하에 증발시켜 에틸 2-메틸-2-(3-피페리딜)프로파네이트 하이드로클로라이드를 갈색의 오일(2.19 g, 100%)로서 얻었다.
1H NMR (300.073 MHz, DMSO d6) δ 1.07 - 1.08 (6H, m), 1.20 (3H, t), 1.52 - 1.70 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.96 - 2.04 (1H, m), 2.60 - 2.80 (2H, m), 3.05 - 3.19 (2H, m), 4.08 (2H, q), 8.75 - 9.35 (2H, m)
출발 물질로서 사용된 에틸 2-메틸-2-피리딘-3-일-프로파네이트를 하기 기재한 바대로 제조하였다.
DMF(30.0 mL) 중의 에틸 3-피리딜 아세테이트(3.30 g, 20.0 mmol)의 용액에 톨루엔(80.0 mL, 40 mmol) 중의 0.5M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 MeI(3.99 mL, 64.0 mmol)를 1분획으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시키고 DCM(150 mL) 중에 용해시키고 후속적으로 포화 NH4Cl(25 mL), 물(50 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였 다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 에틸 2-메틸-2-피리딘-3-일-프로파네이트(1.80 g, 9.3 mmol, 47%)를 오렌지색의 오일로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.14 (3H, t), 1.55 (6H, s), 4.08 (2H, q), 7.35 - 7.39 (1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 8.46 - 8.48 (1H, m), 8.56 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tR = 0.71 분
에틸 1-(3-
피페리딜
)사이클로프로판-1-카르복실
레이트
하이드로클로라이드
에틸 2-피리딘-3-일아세테이트를 1,2-디브로모에탄과 반응시켜 에틸 1-피리딘-3-일사이클로프로판-1-카르복실레이트를 얻고, 이어서 이를 수소화하여 원하는 화합물을 갈색의 오일(정량 반응)로서 얻음으로써, 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.03 - 1.22 (5H, m), 1.23 - 1.28 (2H, m), 1.45 - 1.83 (5H, m), 2.67 - 2.93 (2H, m), 3.02 - 3.36 (2H, m), 4.01 - 4.08 (2H, m), 8.75 - 9.35 (2H, m)
에틸 1-(3-피페리딜)사이클로부탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드
에틸 2-피리딘-3-일아세테이트를 1,3-디브로모프로판과 반응시켜 에틸 1-피리딘-3-일사이클로부탄-1-카르복실레이트를 얻고, 이어서 이를 수소화하여 원하는 화합물을 갈색의 오일(정량 반응)로서 얻음으로써, 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO d6) δ 1.11 - 1.18 (1H, m), 1.20 - 1.26 (3H, t), 1.62 - 1.79 (5H, m), 2.03 - 2.31 (5H, m), 2.58 - 2.78 (2H, m), 3.19 (2H, d), 4.13 (2H, q), 8.90 - 9.42 (2H, d)
에틸 2-
메틸
-2-(4-
피페리딜
)
프로파네이트
에탄올(100 mL) 중의 에틸 2-메틸-2-피리딘-4-일-프로파네이트(1.50 g, 7.77 mmol) 및 알루미나상 5% 로듐(150 mg, 0.075 mmol)을 수소 분위기 하에 4 bar의 압력 및 25℃의 온도에서 12 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 에틸 2-메틸-2-(4-피페리딜)프로파네이트를 흑색의 오일(정량 반응)로 서 얻었다.
1H NMR (300.073 MHz, DMSO d6) δ 1.04 (6H, s), 1.17 (3H, t), 1.25 - 1.33 (2H, m), 1.48 (1H, d), 1.52 - 1.64 (2H, m), 1.80 (1H, s), 2.55 - 2.61 (2H, m), 3.09 (2H, d), 4.05 (2H, q)
출발 물질로서 사용된 에틸 2-메틸-2-피리딘-4-일-프로파네이트를 하기 기재한 바대로 제조하였다.
DMF(30.0 mL) 중의 에틸 4-피리딜 아세테이트(1.855 mL, 12.12 mmol)의 용액에 LiHMDS(15.15 mL, 15.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 요오드화메틸 (1.21 mL, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 더 많은 LiHMDS(15.15 mL, 15.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 시간 동안 교반하고, 이어서 더 많은 요오드화메틸 (1.21 mL, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시키고 DCM(150 mL) 중에 용해시키고 후속적으로 포화 NH4Cl(25 mL), 물(50 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 셀라이트에 로딩하고 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배: 이소헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 에틸 2-메틸-2-피리딘-4-일-프로파네이트(1.061 g, 5.50 mmol, 45%)를 황색의 오일로서 얻었다.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tR = 2.44 분
에틸 1-(4-
피페리딜
)
사이클로부탄
-1-카르복실
레이트
에틸 4-피리딜 아세테이트를 1,3-디브로모프로판과 반응시켜 에틸 1-피리딘-4-일사이클로부탄-1-카르복실레이트를 얻고, 이어서 이를 수소화하여 원하는 화합물을 흑색의 오일(정량 반응)로서 얻음으로써, 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (300.073 MHz, DMSO d6) δ 1.06 (2H, t), 1.10 - 1.23 (5H, m), 1.50 - 1.54 (2H, m), 1.63 - 1.75 (3H, m), 1.83 (1H, s), 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.22 - 2.28 (2H, m), 2.42 (1H, d), 2.99 (1H, d), 4.07 (2H, q)
에틸 1-(4-
피페리딜
)사이클로프로판-1-카르복실
레이트
에틸 4-피리딜 아세테이트를 1,2 디브로모에탄과 반응시켜 에틸 1-피리딘-4-일사이클로프로판-1-카르복실레이트를 얻고, 이어서 이를 수소화하여 원하는 화합 물을 흑색의 오일(정량 반응)로서 얻음으로써, 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (300.073 MHz, DMSO d6) δ 0.73 - 0.78 (2H, m), 0.92 - 0.98 (2H, m), 1.14 (3H, t), 1.23 - 1.32 (2H, m), 1.42 - 1.50 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.89 - 2.93 (4H, m), 4.01 (2H, q)
에틸 2-(3-
피페리딜옥시
)
프로파네이트
에틸 2-피리딘-3-일옥시프로파네이트로부터 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하여 원하는 화합물을 흑색의 검(정량 반응)으로서 얻었다.
1H NMR (300.073 MHz, DMSO d6) δ 1.17 - 1.22 (5H, m), 1.25 - 1.27 (2H, m), 1.38 (2H, d), 1.64 - 1.68 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 2.76 - 3.05 (2H, m), 3.36 - 3.42 (1H, m), 4.03 - 4.18 (3H, m)
에틸 2-
메틸
-2-(3-
피페리딜옥시
)
프로파네이트
에틸 2-메틸-2-피리딘-3-일옥시-프로파네이트로부터 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하여 원하는 화합물을 흑색의 검(정량 반응)으로서 얻었다.
1H NMR (300.073 MHz, DMSO d6) δ 1.20 (3H, t), 1.23 - 1.28 (2H, m), 1.30 (6H, s), 1.54 - 1.59 (1H, m), 1.82 - 1.91 (1H, m), 2.20 - 2.29 (2H, m), 2.69 (1H, d), 2.95 - 2.97 (2H, m), 3.17 - 3. 28 (1H, m), 4.10 (2H, q)
에틸 2-(3-
피페리딜옥시
)아세테이트
에틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)옥시아세테이트로부터 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하여 원하는 화합물을 갈색의 검(정량 반응)으로서 얻었다.
1H NMR (300.073 MHz, DMSO d6) δ 1.20 (3H, t), 1.54 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.84 (2H, m), 2.89 - 2.95 (4H, m), 3.13 - 3.19 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.12 (2H, q), 4.20 (2H, s)
상기 작업 프로그램의 일부로서, 최종 생성물의 다량의 에스테르 중간체가 특정화되어 있다. 대표적인 예는 하기 기재되어 있다.
Claims (16)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르:화학식 1
상기 식 중,Q는 단일 결합, -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고, 여기서 R15는 수소, C1 - 3알킬 또는 C2 - 3알카노일이거나, 또는 R15와 R1은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하며;R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알케닐, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알키닐, 페닐, 페닐C1 - 3알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 3알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴C1 - 3알킬이고, 여기서 이들 각각은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, 카복시C1 - 3알킬, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R5CON(R5')-, (R5')(R5 ")NC(O)-, R5'C(O)-, R5'OC(O)- 및 (R5')(R5 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, R5는 하이드록실, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고, R5' 및 R5 "는 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5'와 R5 "는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하며,헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴C1 - 3알킬 내의 헤테로사이클릴 기에 대한 임의의 치환기는 R21, R21CO-R21S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2임) 및 R21CH2OC(O)-로부터 추가로 선택되고, R21은 할로, 하이드록시, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이며; 또는Q가 결합일 때, R1은 또한 수소일 수 있고;R2는 C3 - 7사이클로알킬(CH2)m- 및 C6 - 12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되며, 여기서 사이클로알킬 및 폴리사이클로알킬 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 환 원자를 임의로 함유하고, m은 0, 1 또는 2이 며, 상기 환은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;R3은 수소, C1 - 4알킬C3 - 5사이클로알킬 및 C3 - 5사이클로알킬메틸로부터 선택되며;R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환식 환에 임의로 융합되어 있는 포화 단환식, 이환식 또는 가교식 환 시스템을 형성하고, 여기서 생성된 환 시스템은 R7로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;R4는 할로, C1 - 2알킬, 시아노, C1 - 2알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;R6 및 R7은 하이드록실, 할로, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9 ")NC(O)-, (R9')(R9 ")N-, R9S(O)a-(여기서, a는 0 내지 2임), R9'OC(O)-, (R9')(R9 ")NSO2-, R9SO2N(R9 ")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9'")-, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 페 닐 및 헤테로아릴 기는 페닐, 헤테로아릴 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 포화 5원 또는 6원 환에 임의로 융합되고, 생성된 환 시스템은 C1 - 4알킬, 하이드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로, C1 - 4알콕시, C1 -4알콕시C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, 아미노, N-C1 - 4알킬아미노, 디-N,N-(C1 - 4알킬)아미노, N-C1 - 4알킬카바모일, 디-N,N-(C1-4알킬)카바모일, C1 - 4알킬S(O)r- 및 C1 - 4알킬S(O)rC1- 4알킬(여기서, r은 0, 1 및 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,R9는 독립적으로 하이드록실, 할로, C1 - 4알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고,R9', R9" 및 R9'"는 수소 및 하이드록실, 할로, C1-4알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되며;p는 0, 1 또는 2이고;X는 -O(CH2)q-, -S(CH2) q- 또는 -N(R12)(CH2) q-이며, 여기서 R12는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알카노일이고, q는 0 또는 1이며;Y는(1) C3 - 7사이클로알크디일 환, 페닐렌 환, 아다만트디일 기, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 -[C(Rx)(Ry)]v-이고, 여기서 Rx 및 Ry는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx와 Ry는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알크디일 환을 형성하며, v는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, v가 1 초과일 때, -[C(Rx)(Ry)]v- 기는 -O-, -S- 또는 -N(R20)- 기로 임의로 차단될 수 있으며, R20은 수소 또는 C1 - 3알킬이고; 또는(2) -X-Y-는 함께 하기 화학식의 기를 나타내며,
상기 식 중,환 A는 피리딘 기에 연결되고,-(Z)t[C(R13)(R14)]s-는 카복시 기에 연결되며,A는 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤 테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템이고,Z는 -O-, -S- 또는 -N(R16)-이며, 여기서 R16은 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알카노일이고,t는 0 또는 1이며, 단 s가 0일 때, t는 0이고,R10은 C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R11CON(R11'), (R11')(R11 ")NC(O)-, R11'OC(O)- 및 (R11')(R11 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R11은 하이드록실, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이고,R11' 및 R11 "는 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 또는 시아노로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R11'와 R11 "는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 환을 형성하며,u는 0, 1 또는 2이고,R13 및 R14는 수소 및 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13과 R14는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며,s는 0, 1 또는 2이고,단 상기 화학식 1의 화합물은{(3S)-1-[5-(아다만탄-1-일카바모일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산; 또는{(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산; 또는이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 아니다. - 제1항에 있어서,Q는 O, S 또는 단일 결합이고;R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알케닐 또는 C3 - 7사이클로알킬C2 - 3알키닐이며, 여기서 이들 각각은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬S(O)n-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임), R5CON(R5')-, (R5')(R5 ")NC(O)-, R5'OC(O)- 및 (R5')(R5 ")NSO2-로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R5는 하이드록실, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이며, R5' 및 R5 "는 수소 및 하이드록실, 할로, C1 - 3알콕시, 카복시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5'와 R5 "는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 환을 형성하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, Q는 -S-이고, R1은 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬 또는 C3 - 7사이클로알킬C1- 3알킬인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C3 - 7사이클로알킬(CH2)m-, 및 C6 - 12폴리사이클로알킬(CH2)m-로부터 선택되고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이며, 상기 환은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, R6은 하이드록실, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가 환 헤테로원자를 임의로 함유하고 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되어 있는 포화 5원 또는 6원 모노 환 시스템을 형성하고, 여기서 R7은 하이드록시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-, -S- 또는 -N(R12)-이고, 여기서 R12는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알카노일이며, Y는 C3 - 7사이클로알크디일 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 (환 탄소 원자로 연결된) 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, -X-Y-는 함께 하기 화학식의 기를 나타내는 것인 화합물:
상기 식 중,환 A는 피리딘 기에 연결되고,-[C(R13)(R14)]s-는 카복시 기에 연결되며,A는 피리딘 환에 결합되어 있는 환 질소 원자 및 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 임의의 1개의 다른 환 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노헤테로사이클릭, 바이헤테로사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 환 시스템이고,R10은 C1 - 3알킬, 하이드록시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며,u는 0, 또는 1이고,R13 및 R14는 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13과 R14는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3 - 7사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며,s는 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서,2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피페리딘-3-카르 복실산,1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산,2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]아세트산,2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피페라진-1-일]아세트산,(3R,5S)-4-[[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]아다만탄-1-카르복실산,(3R,5S)-4-[[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]아다만탄-1-카르복실산,4-[[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-메틸-아미노]사이클로헥산-1-카르복실산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘 -3-일]아세트산,3-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]옥시벤조산,3-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]설파닐벤조산,4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]설파닐벤조산,4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]옥시벤조산,2-[4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]옥시페닐]아세트산,3-[4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]옥시페닐]프로판산,2-[4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]설파닐페녹시]아세트산,2-[4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]옥시페녹시]아세트산,2-[4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]옥시페닐]프로판산,2-[4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]설파닐페닐]아세트산,2-[3-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]옥시페닐]아세트산,2-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]설파닐벤조산,4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]옥시사이클로헥산-1-카르복실산,1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피페리딘-2-카르복실산,(2S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복실산,2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]프로판산,4-[[[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]메틸]사이클로헥산-1-카르복실산,3-[[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]프로판산,1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아제판-4-카르복실산,1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산,(1S,5R)-3-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,4-[[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]사이클로헥산-1-카르복실산,1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-프로판-2-일-피페리딘-4-카르복실산,1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-메틸-피페리딘-4-카르복실산,2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]-2-메틸-프로판산,2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,3-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]프로판산,2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아제티딘-3-일]옥시아세트산,1-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]사이클로부탄-1-카르복실산,1-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]사이클로프로판-1-카르복실산,2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,2-[[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]옥시]프로판산,2-[[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]옥시]-2-메틸-프로판산,2-[[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]옥시]아세트산,1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산,2-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]-2-메틸-프로판산,1-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]사이클로부탄-1-카르복실산,1-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]사이클로프로판-1-카르복실산,4-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]모르폴린-2-카르복실산,2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로헥실설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로헥실설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,1-[1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]사이클로프로판-1-카르복실산,2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,(2S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복실산,(1S,5R)-3-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,4-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]모르폴린-2-카르복실산,2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-사이클로펜틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-사이클로헥실설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-사이클로헥실설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]옥시아세트산,2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-에틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-에틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-에틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,(1S,5R)-3-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-에틸설파닐-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,2-[(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-메틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,(3R)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-메틸설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,(1S,5R)-3-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-메틸설파닐-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,4-[[[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]메틸]사이클로헥산-1-카르복실산,4-[[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]사이클로헥산-1-카르복실산,4-[[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]아미노]사이클로헥산-1-카르복실산,2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산,2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-피페리딜]아세트산,(1R,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산,1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,3-[1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]프로판산,2-[1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]-2-메틸-프로판산,2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3R)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,(3R)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,(2S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복실산,(1R,5S)-3-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산,2-[(3R)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,(2S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-2-카르복실산,(3R)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-(3-메틸부틸설파닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,(3R)-1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-(3-메틸부틸설파닐)피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,(1R,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-(3-메틸부틸설파닐)피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,2-[(3S)-1-[6-벤질설파닐-5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-펜에틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[1-[5-[((2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸)카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]-2-메틸-프로판산,(1R,5S,6r)-3-(6-(사이클로펜틸티오)-5-(3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,(1S,5R)-3-[6-사이클로헥실설파닐-5-(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-(3-피리딘-2-일피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(피페리딘-1-카보닐)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-(3-피라진-2-일피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(4-카바모일피페리딘-1-카보닐)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-사이클로프로필-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-(사이클로프로필메틸)카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-에틸-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-프로판-2-일-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-[(4-하이드록시사이클로헥실)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-프로필설파닐-5-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-메틸설포닐-2-아다만틸)카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-펜에틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-펜에틸설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(2-피리딘-3-일에틸설파닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(2-피라진-2-일에틸설파닐)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]피리딘- 2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(3-메틸부톡시)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(3-페닐프로폭시)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(2-피리딘-3-일에톡시)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-메톡시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(1-피페리딜)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-[2-(4-클로로페닐)에틸아미노]-5-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2- 일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(4-에틸설포닐피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-[4-(벤젠설포닐)피페라진-1-일]-5-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(4-페닐메톡시카보닐피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-프로필아미노-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(펜에틸아미노)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(메틸-펜에틸-아미노)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-(메틸-프로필-아미노)피리딘-2-일]- 3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-프로필아미노-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-(메틸-프로필-아미노)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-메틸-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(1-아다만틸카바모일)-6-메틸-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-메틸-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-부틸-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,3-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-부틸-피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,2-[(3S)-1-[6-부틸-5-(사이클로헥실카바모일)피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세 트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실카바모일)-6-사이클로프로필-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(2-아다만틸카바모일)-6-사이클로프로필-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-사이클로프로필-5-[[(2r,5s)-5-하이드록시-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3R)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-메톡시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산,[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-하이드록시아다만탄-2-일)(메틸)카바모일]-6-(프로필티오)피리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산,{(3S)-1-[5-(아다만탄-1-일카바모일)-6-(프로필티오)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산,{(3S)-1-[6-(프로필티오)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카바모일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}아세트산,[(3S)-1-{5-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일]-6-(프로필티오)피 리딘-2-일}피페리딘-3-일]아세트산,2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,2-[(3S)-1-[6-사이클로헥실설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,2-[(3S)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로폭시-피리딘-2-일]-3-피페리딜]아세트산,(3R)-1-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,(1R,5S)-3-[6-사이클로펜틸설파닐-5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]피리딘-2-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로 필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]아세트산,1-[5-[[(2r,5s)-5-(디플루오로메톡시)-2-아다만틸]카바모일]-6-프로필설파닐-피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실산,(S)-2-(1-(5-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로-6-(프로필티오)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세트산, 또는(R)-2-(1-(5-(사이클로헥실카바모일)-3-플루오로-6-(프로필티오)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아세트산또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물.
- 제1항에 따르는 화합물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 인간과 같은 온혈 동물의 예방적 또는 치료적 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물.
- 제1항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
- 제13항에 있어서, 약제는 대사 증후군, II형 당뇨병, 비만증 또는 죽상동맥경화증의 치료를 위한 약제인 것인 화합물.
- 인간과 같은 온혈 동물에서 11βHSD1 억제 효과의 생성에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.
- 제1항에 따르는 화합물의 제조 방법으로서, 하기 공정(a) 내지 공정(e):(a) 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응,(b) 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물과의 반응,(c) 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물과의 반응,(d) 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물과의 반응, 또는(e) 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물과의 반응중 임의의 하나를 포함하고, 이후 필요한 경우 또는 원하는 경우,(i) 화학식 1의 화합물을 또 다른 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계;(ii) 임의의 보호 기를 제거하는 단계;(iii) 에난티오머를 분리하는 단계;(iv) 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 형성하는 단계를 포함하는 방법:화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
화학식 8
화학식 9
화학식 10
화학식 11
상기 식 중,X, X', X" 및 X"'는 이탈 기이고,Z는 -X-Y-COOH이며,다른 변경가능한 기는, 달리 기재되지 않은 한, 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
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