KR20120098796A - 치료적 유용성을 지니는 수용체 조절제로서의 신규한 화합물 - Google Patents

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KR20120098796A
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토드 엠. 하이델바흐
퐁 엑스. 응우옌
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알러간, 인코포레이티드
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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Abstract

본 발명은 신규한 환식 아민 및 사이클로알킬 유도체, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서의 약제로서의 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

치료적 유용성을 지니는 수용체 조절제로서의 신규한 화합물{NOVEL COMPOUNDS AS RECEPTOR MODULATORS WITH THERAPEUTIC UTILITY}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/264,038호(출원일: 2009년 11월 24일)를 우선권 주장하며, 이 기초 출원은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 신규한 환식 아민 및 사이클로알킬 유도체, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서의 약제로서의 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 스핑고신-1-포스페이트(sphingosine-1-phosphate: S1P) 수용체 조절과 관련된 질병을 치료하기 위한 이들 화합물과 이들의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
스핑고신-1 포스페이트는 그의 이화작용에 관여하는 효소가 부족한 인간 혈소판에서 비교적 고농도로 저장되며, 성장인자, 사이토카인, 및 수용체 효능제 및 항원과 같은 생리학적 자극의 활성화 시 혈류로 방출된다. 이것은 또한 혈소판 응집과 혈전증에서 중요한 역할을 할 수 있고 심혈관 질환을 악화시킬 수 있다. 한편 고밀도 지단백질(high-density lipoprotein: HDL)에서 비교적 고농도의 대사물질은 죽종형성(atherogenesis)에 대하여 유익한 영향을 가질 수 있다. 예를 들어, 스핑고실포스포릴콜린 및 라이소설파타이드와 같은 다른 라이소지질(lysolipid)과 함께 스핑고신-1-포스페이트는 혈관 내피세포(vascular endothelium)에 의한 강력한 항동맥경화성 신호분자 산화질소의 생산을 자극함으로써 HDL의 유익한 임상 효과의 원인으로 된다는 최근의 제안이 있다. 또한, 라이소포스파티드산과 마찬가지로, 이것은 특정 유형의 암에 대한 마커(marker)이며, 세포 분열 또는 증식에서 그의 역할이 암의 발생에 대하여 영향을 가질 수 있다는 증거가 존재한다. 이들은 현재 의학 연구자들 사이에서 가장 관심을 받는 화제이며, 스핑고신-1-포스페이트 대사에서 치료적 개입에 대한 가능성이 활발하게 연구 중에 있다.
본 발명자들은 이제 강력하고 선택적인 스핑고신-1-포스페이트 조절제인 신규한 화합물 군을 발견하였다. 그와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 다양한 종류의 질병 치료에 유용하다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "조절제"("modulator)는 수용체 효능제(receptor agonist), 길항제, 역(inverse) 효능제, 역 길항제, 부분 효능제, 부분 길항제를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 생물학적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물을 기재한다. 이와 같이 해서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 S1P 조절에 의해 완화되는 병태 및 질환에 걸린 인간의 치료에 있어서의 의약에 이용된다. 일 양상에서 본 발명은 하기 화학식 I을 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 또는 그의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 쯔비터이온(zwitterion) 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
R1은 N 또는 C-R11이고;
R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
R3는 O, N-R12, CH-R13, S, -CR14=CR15-, -C≡C- 혹은 -C(O)-이고;
R4는 H, 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알케닐, 사이클로알킬 혹은 아릴이며;
R5는 H, 할로겐, -OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬 혹은 하이드록실이고;
R6는 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이며;
R7은 H 혹은 C1-6 알킬이고;
R8은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
R9은 CH 혹은 N이고;
R10은 OPO3H2, 카복실산, PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 혹은 OR16이며;
R11은 H, C1 -6 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이고;
R12는 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
R13은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실, -OC1 -3 알킬 또는 아미노이고;
R14은 H 혹은 C1-3 알킬이며;
R15은 H 혹은 C1 -3 알킬이고;
R16은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
a는 0, 1, 2, 3 혹은 4이고;
b는 0, 1, 2, 3 혹은 4이며;
c는 0 혹은 1이고;
d는 0 혹은 1이며;
e는 0, 1, 2 또는 3이고;
f는 0, 1, 2 혹은 3이며;
g는 0, 1, 2 혹은 3이고;
L은 CHR17, O, S, NR18 혹은 -C(O)-이며;
R17은 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노이고;
R18은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
단, R3가 O, N-R12 혹은 S이고 b가 0 혹은 1이면, L은 O, S 또는 NR18이 아니다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "알킬"이란 용어는 직쇄형 또는 분기형 부분(moiety)들 또는 그들의 조합을 갖고 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가 또는 2가 탄화수소 부분을 지칭한다. 알킬 중의 하나 메틸렌(-CH2-)기는 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카보닐, 카복실, 설포닐, 또는 2가의 C3 -6 사이클로알킬에 의해 치환될 수 있다. 알킬기는 할로겐, 하이드록실, 사이클로알킬, 아미노, 비방향족 헤테로사이클, 카복실산, 포스폰산기, 설폰산기, 인산에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "사이클로알킬"이란 용어는, 포화 사이클릭 탄화수소로부터 유래된 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 또는 2가 기를 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식 혹은 다환식일 수 있다. 사이클로알킬은 1 내지 3개의 C1 -3 알킬기 또는 1 혹은 2개의 할로겐에 의해 치환될 수 있다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, 사이클로알킬기는 사이클로펜탄이다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "사이클로알케닐"이란 용어는, 하나의 이중 결합을 지니는 포화 사이클로알킬부터 유도된 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 또는 2가 기를 지칭한다. 사이클로알케닐기는 단환식 혹은 다환식일 수 있다. 사이클로알케닐기는 1 내지 3개의 C1 -3 알킬기 또는 1 혹은 2개의 할로겐에 의해 치환될 수 있다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, 사이클로알케닐기는 사이클로펜텐이다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "할로겐"이란 용어는, 염소, 브롬, 불소, 요오드의 원자를 지칭한다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "알케닐"이란 용어는, 적어도 하나의 이중 결합을 지니는, 포화 알킬로부터 유래된 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 1가 혹은 2가의 탄화수소 라디칼을 의미한다. C2 -6 알케닐은 E 혹은 Z 입체형태일 수 있다. 알케닐기는 1 내지 2개의 C1 -3 알킬에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "알키닐"이란 용어는 적어도 하나의 삼중 결합을 지니는, 포화 알킬로부터 유래된 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 1가 혹은 2가의 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "헤테로사이클"이란 용어는, 카보사이클릭 고리 구조를 중단(interrupting)시키는 O 혹은 N 혹은 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 이들 중 적어도 2개의 조합을 함유하는 3 내지 10원(membered) 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리는 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 C=O에 의해 중단될 수 있고; 상기 S 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 단환식 혹은 다환식일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 부분은 하이드록실, 1 내지 2개의 C1 -3 알킬 또는 1 내지 2개의 할로겐에 의해 치환될 수 있다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, 헤테로사이클릭기는 5 혹은 6원 고리이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, 헤테로사이클릭기는 피리딘, 아제티딘, 피라졸리딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸린, 티아졸린, 옥사졸린, 티오펜, 다이하이드로티오펜, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피라졸린, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 티아다이아졸, 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤리디논, 피롤-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온 혹은 1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온이다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "아릴"이란 용어는, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 또는 1 내지 2개의 C1 -3 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 1개의 수소의 제거에 의해 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 고리로 이루어진 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 부분을 의미한다. 통상 아릴은 페닐이다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 식 "-CR14=CR15-"의 기는 알케닐 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 식 "-C≡C-"의 기는 알키닐 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "하이드록실"이란 용어는 식 "-OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "카보닐"이란 용어는 식 "-C(O)"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "카복실"이란 용어는 식 "-C(O)O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설포닐"이란 용어는 식 "-SO2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설페이트"란 용어는 식 "-O-S(O)2-O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "카복실산"이란 용어는 식 "-C(O)OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설폭사이드"란 용어는 식 "-S=O"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "포스폰산"이란 용어는 식 "-P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "인산"이란 용어는, 식 "-(O)P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "보론산"이란 용어는 식 "-B(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설폰산"이란 용어는 식 "-S(O)2OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 식 "H"는 수소 원자를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 식 "O"는 산소 원자를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 식 "N"은 질소 원자를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "S"는 황 원자를 나타낸다.
일반적으로 R1은 N 또는 C-R11이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, R1은 C-R11이다.
일반적으로 R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, R2는 방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이다. 바람직한 R2기는 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 피라졸리딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸린, 티아졸린, 옥사졸린, 티오펜, 다이하이드로티오펜, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피라졸린, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 티아다이아졸, 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤리디논, 피롤-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온 혹은 1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온이다.
일반적으로 R3는 O, N-R12, CH-R13 또는 S; -CR14=CR15-; -C≡C-이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, R3는 O 혹은 S이다.
일반적으로 R4는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알케닐, 사이클로알킬 혹은 아릴이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, R4는 아릴이다.
일반적으로 R5는 H, 할로겐, -OC1 -3 알킬 혹은 C1 -3 알킬이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, R5는 H, 할로겐 혹은 -OC1 -3 알킬이다.
일반적으로 R6는 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, R6는 H이다.
일반적으로 R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이다.
일반적으로 R8은 H 혹은 C1 -6 알킬이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, R8은 H이다.
일반적으로 R9은 CH 혹은 N이다.
일반적으로 R10은 OPO3H2, COOH, PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 혹은 OR16이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, R10은 COOH이다.
일반적으로 R11은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, R11은 H이다.
일반적으로 R12는 H 혹은 C1 -3 알킬이다.
일반적으로 R13은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실, -OC1 -3 알킬 또는 아미노이다.
일반적으로 R14은 H 혹은 C1 -3 알킬이다.
일반적으로 R15은 H 혹은 C1 -3 알킬이다.
일반적으로 R16은 H 혹은 C1 -6 알킬이다.
일반적으로 a는 0, 1, 2, 3 혹은 4이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, a는 0, 1, 2 혹은 3이다.
일반적으로 b는 0, 1, 2, 3 혹은 4이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, b는 1, 2 혹은 3이다.
일반적으로 c는 0 혹은 1이다.
일반적으로 d는 0 혹은 1이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, d는 0 혹은 1이다.
일반적으로 e는 0 내지 3이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, e는 0 혹은 1이다.
일반적으로 f는 0 내지 3이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, f는 1이다.
일반적으로 g는 0 내지 3이다. 통상 g는 0이다.
일반적으로 L은 CHR17, O, S, -C(O)- 혹은 NR18이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, L은 CHR17 혹은 O이다.
일반적으로 R17은 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노이다. 통상, 본 발명의 경우에 있어서, R17은 H 혹은 C1 -3 알킬이다.
일반적으로 R18은 H 혹은 C1 -3 알킬이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서,
R1은 N 또는 C-R11이고;
R2는 5-원 방향족 헤테로사이클 혹은 5-원 사이클로알케닐이며;
R3는 O, N-R12, CH-R13, S, -CR14=CR15-, -C≡C- 혹은 -C(O)-이고;
R4는 H, 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
R5는 H, 할로겐, -OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬 혹은 하이드록실이고;
R6는 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이며;
R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
R8은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
R9은 CH 혹은 N이고;
R10은 OPO3H2, 카복실산, -PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 혹은 -OR16이며;
R11은 H, C1 -6 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이고;
R12는 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
R13은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실, -OC1 -3 알킬 또는 아미노이고;
R14은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
R15은 H 혹은 C1 -3 알킬이고;
R16은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
a는 0, 1, 2, 3 혹은 4이고;
b는 0, 1, 2, 3 혹은 4이며;
c는 0 혹은 1이고;
d는 0 혹은 1이며;
e는 0, 1, 2 혹은 3이며;
f는 0, 1, 2 혹은 3이고;
g는 0, 1, 2 혹은 3이며;
L은 CHR17, O, S, NR18 혹은 -C(O)-이며;
R17은 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노이고;
R18은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
단, R3가 O, N-R12 혹은 S이고 b가 0 혹은 1이면, L은 O, S 또는 NR18이 아니다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서,
R1은 N 또는 C-R11이고;
R2는 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 피라졸리딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸린, 티아졸린, 옥사졸린, 티오펜, 다이하이드로티오펜, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피라졸린, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 티아다이아졸, 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤리디논, 피롤-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온 혹은 1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온이며;
R3는 O, N-R12, CH-R13, S, -CR14=CR15-, -C≡C- 혹은 -C(O)-이고;
R4는 H, 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
R5는 H, 할로겐, -OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬 혹은 하이드록실이고;
R6는 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이며;
R7은 H 혹은 C1-6 알킬이고;
R8은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
R9은 CH 혹은 N이고;
R10은 OPO3H2, 카복실산, -PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 혹은 -OR16이며;
R11은 H, C1 -6 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이고;
R12는 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
R13은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실, -OC1 -3 알킬 또는 아미노이고;
R14은 H 혹은 C1-3 알킬이며;
R15은 H 혹은 C1-3 알킬이고;
R16은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
a는 0, 1, 2, 3 혹은 4이고;
b는 0, 1, 2, 3 혹은 4이며;
c는 0 혹은 1이고;
d는 0 혹은 1이며;
e는 0, 1, 2 또는 3이고;
f는 0, 1, 2 혹은 3이며;
g는 0, 1, 2 혹은 3이고;
L은 CHR17, O, S, NR18 혹은 -C(O)-이며;
R17은 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노이고;
R18은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
단, R3가 O, N-R12 혹은 S이고 b가 0 혹은 1이면, L은 O, S 또는 NR18이 아니다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서,
R1은 N이고;
R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
R3는 O, N-R12, CH-R13, S, -CR14=CR15-, -C≡C- 혹은 -C(O)-이고;
R4는 H, 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
R5는 H, 할로겐, -OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬 혹은 하이드록실이고;
R6는 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이며;
R7은 H 혹은 C1-6 알킬이고;
R8은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
R9은 CH 혹은 N이고;
R10은 OPO3H2, 카복실산, -PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 혹은 -OR16이며;
R12는 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
R13은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실, -OC1 -3 알킬 또는 아미노이고;
R14은 H 혹은 C1-3 알킬이며;
R15은 H 혹은 C1-3 알킬이고;
R16은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
a는 0, 1, 2, 3 혹은 4이고;
b는 0, 1, 2, 3 혹은 4이며;
c는 0 혹은 1이고;
d는 0 혹은 1이며;
e는 0, 1, 2 또는 3이고;
f는 0, 1, 2 혹은 3이며;
g는 0, 1, 2 혹은 3이고;
L은 CHR17, O, S, NR18 혹은 -C(O)-이며;
R17은 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노이고;
R18은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
단, R3가 O, N-R12 혹은 S이고 b가 0 혹은 1이면, L은 O, S 또는 NR18이 아니다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서,
R1은 C-R11이고;
R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클 혹은 사이클로알케닐이며;
R3는 O 혹은 S이고;
R4는 아릴이며;
R5는 H, -OC1 -3 알킬 혹은 할로겐이고;
R6는 H이며;
R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
R8은 H이며;
R9은 CH 혹은 N이고;
R10은 COOH이며;
R11은 H이고;
a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
b는 1, 2 혹은 3이고;
c는 0 혹은 1이며;
d는 0 혹은 1이고;
e는 0 혹은 1이며;
f는 1이고;
g는 0이며;
L은 CHR17 혹은 O이고;
R17은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
단, R3가 O 혹은 S이고 b가 1이면, L은 O가 아니다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서,
R1은 C-R11이고;
R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클 혹은 사이클로알케닐이며;
R3는 O이고;
R4는 아릴이며;
R5는 H, -OC1 -3 알킬 혹은 할로겐이고;
R6는 H이며;
R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
R8은 H이며;
R9은 CH이고;
R10은 COOH이며;
R11은 H이고;
a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
b는 1, 2 혹은 3이고;
c는 1이며;
d는 1이고;
e는 0 혹은 1이며;
f는 1이고;
g는 0이며;
L은 CHR17이고;
R17은 H이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서,
R1은 C-R11이고;
R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클 혹은 사이클로알케닐이며;
R3는 S이고;
R4는 아릴이며;
R5는 H, -OC1 -3 알킬 혹은 할로겐이고;
R6는 H이며;
R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
R8은 H이며;
R9은 CH 혹은 N이고;
R10은 COOH이며;
R11은 H이고;
a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
b는 1, 2 혹은 3이고;
c는 0 혹은 1이며;
d는 0 혹은 1이고;
e는 0 혹은 1이며;
f는 1이고;
g는 0이며;
L은 CHR17 혹은 O이고;
R17은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
단, R3가 S이고 b가 1이면, L은 O가 아니다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서,
R1은 C-R11이고;
R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클 혹은 사이클로알케닐이며;
R3는 O이고;
R4는 아릴이며;
R5는 H, -OC1 -3 알킬 혹은 할로겐이고;
R6는 H이며;
R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
R8은 H이며;
R9은 CH 혹은 N이고;
R10은 COOH이며;
R11은 H이고;
a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
b는 1, 2 혹은 3이고;
c는 0 혹은 1이며;
d는 0 혹은 1이고;
e는 0 혹은 1이며;
f는 1이고;
g는 0이며;
L은 CHR17 혹은 O이고;
R17은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
단, R3가 O이고 b가 1이면, L은 O가 아니다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서,
R1은 C-R11이고;
R2는 방향족 헤테로사이클, 아릴 혹은 사이클로알케닐이며;
R3는 O이고;
R4는 아릴이며;
R5는 H 혹은 할로겐이고;
R6는 H이며;
R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
R8은 H이며;
R9은 CH 혹은 N이고;
R10은 COOH이며;
R11은 H이고;
a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
b는 1, 2 혹은 3이고;
c는 0 혹은 1이며;
d는 0 혹은 1이고;
e는 0 혹은 1이며;
f는 1이고;
g는 0이며;
L은 CHR17이고;
R17은 H이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서,
R1은 C-R11이고;
R2는 방향족 헤테로사이클 혹은 사이클로알케닐이며;
R3는 O 혹은 S이고;
R4는 아릴이며;
R5는 H, -OC1 -3 알킬 혹은 할로겐이고;
R6는 H이며;
R9은 N이고;
R10은 COOH이며;
R11은 H이고;
a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
b는 1, 2 혹은 3이고;
c는 0이며;
d는 0이고;
e는 1이며;
f는 1이고;
g는 0이며;
L은 CHR17 혹은 O이고;
R17은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
단, R3가 O 혹은 S이고 b가 1이면, L은 O가 아니다.
본 발명의 화합물은
1-{3-(3-퓨릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-메톡시-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(6-페닐헥실)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[3-(벤질옥시)프로폭시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[3-(4-아이소뷰틸페닐)프로폭시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-[4-(2-바이페닐-4-일에톡시)-3-(2-티에닐)벤질]아제티딘-3-카복실산;
1-{3-클로로-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-클로로-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(3-메틸-5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-(5-메틸-2-티에닐)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-(4-메틸-2-티에닐)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-(3-메틸-2-티에닐)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-5-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-4-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-사이클로펜트-1-엔-1-일-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-5-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-4-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-피리딘-4-일벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-({6-[(5-페닐펜틸)옥시]바이페닐-3-일}메틸)아제티딘-3-카복실산;
1-{3-(2-퓨릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-2-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-(1,3-옥사졸-2-일)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-1-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)티오]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-사이클로펜트-1-엔-1-일-4-[(5-페닐펜틸)티오]벤질}아제티딘-3-카복실산;
3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아미노)사이클로뷰탄카복실산; 혹은
3-[(1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}에틸)아미노]사이클로뷰탄카복실산이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
1-{3-(3-퓨릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-클로로-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-5-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-4-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-사이클로펜트-1-엔-1-일-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-5-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-4-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-(2-퓨릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-2-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{3-(1,3-옥사졸-2-일)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-1-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아미노)사이클로뷰탄카복실산; 또는
3-[(1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}에틸)아미노]사이클로뷰탄카복실산이다.
화학식 I의 몇몇 화합물 및 이들의 중간체의 몇몇은 이들의 구조에서 적어도 하나의 입체생성 중심(stereogenic center)을 지닌다. 상기 입체생성 중심은 R 또는 S 입체형태로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표시는 문헌[Pure Appli. Chem.(1976), 45, 11-13]에 기재된 규칙에 대응하여 이용된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 상기 확인된 화합물의 목적으로 하는 생물학적 활성을 보유하며 바람직하지 않은 독성 효과를 최소로 나타내거나 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 착물을 지칭한다. 본 발명에 따른 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인, 비독성 염기 또는 산 염 형태를 포함한다.
염기로서 유리 형태로 생기는 화학식 I의 화합물의 산 부가염 형태는 유리 염기를 적절한 산, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜산(pamoic acid), 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 등과 같은 유기산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zurich, 2002, 329-345).
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 용매화물 형태일 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 용매화물로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등을 들 수 있다.
본 발명과 관련하여 화합물 또는 화합물들을 지칭하는 것은, 특정 이성질체 형태가 특이적으로 지칭되는 경우를 제외하고, 각각의 가능한 이성질체 형태 및 그의 혼합물 형태의 그 화합물을 포함하도록 의도되어 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형태(polymorphic form)로 존재할 수 있다. 상기 화학식에 명백히 나타내지는 않지만, 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도되어 있다.
본 발명의 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체를 포함하는 성분이 존재할 것과 같은 상황에서 병태를 치료 또는 예방하는데 있어 유용한 것으로 밝혀져 있다.
다른 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체에 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들어 치료를 필요로 하는 검체에 치료적 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
이들 화합물은 S1P 조절에 의해 완화되는 다양한 병태 및 질병에 걸린 인간을 비롯한 포유동물의 치료, 즉, 이들로 제한되지 않지만 당뇨병성 망막병증, 기타 망막 퇴행 상태, 안구건조증, 혈관신생 및 상처의 치료에 유용하다.
S1P 수용체와 관련된 치료적 유용성은 비제한적으로 습성 및 건성 연령관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도성 위축(geographic atrophy), 녹내장성 시각 신경병증, 맥락 망막병증(chorioretinopathy), 고혈압성 망막병증, 안허혈 증후군, 눈의 후방에서의 염증-유래 섬유증의 예방, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 혈관염을 포함한 다양한 안과 염증성 질환과 같은 안 질환; 또는 비제한적으로 급성 폐 손상, 그의 예방, 패혈증, 종양 전이, 죽상동맥경화증, 폐 부종, 및 환기-유래 폐 손상을 비롯한 다양한 염증성 질환과 같은 전신성 혈관 장벽 관련 질환; 또는 비제한적으로 류마티스성 관절염, 크론병(Crohn's disease), 그레이브병(Grave's disease), 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장허혈/관류 손상, 접촉 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식과 같은 자가면역 질환 및 면역억제; 또는 비제한적으로 두드러기, 기관지 천식, 및 폐 기종 및 만성 폐쇄성 폐질환을 비롯한 기타 기도 염증과 같은 알레르기 및 기타 염증성 질환; 또는 비제한적으로 허혈성 재관류 손상 및 죽상동맥경화증과 같은 심장 보호; 또는 비제한적으로 피부 성형 수술, 안과 수술, GI 수술, 일반 수술, 경구 손상, 다양한 기계적, 열 및 화상에 기인한 상처의 흉터없는 치료, 광노화 및 피부 노화의 예방과 치료, 및 방사선-유래 손상의 예방과 같은 상처 치유; 또는 비제한적으로 골다공증 및 엉덩이 및 발목을 비롯한 다양한 뼈 골절의 치료와 같은 뼈 형성; 또는 비제한적으로 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경병증 통증과 같은 항통증 활성; 또는 알츠하이머병에 있어서의 중추신경계 신경세포 활성, 연령-관련 신경세포 손상; 또는 신장, 각막, 심장 혹은 지방 조직 이식 등과 같은 장기 이식이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들어 치료를 필요로 하는 검체에 치료적 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물, 또는 그의 임의의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 개별 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체를 투여함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 안 질환, 습성 및 건성 연령관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도성 위축, 녹내장성 시각 신경병증, 맥락 망막병증, 고혈압성 망막병증, 안허혈 증후군, 눈의 후방에서의 염증-유래 섬유증의 예방, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 혈관염을 비롯한 다양한 안과 염증성 질환; 또는 전신성 혈관 장벽 관련 질환, 급성 폐 손상을 비롯한 다양한 염증성 질환, 그의 예방, 패혈증, 종양 전이, 죽상동맥경화증, 폐 부종, 및 환기-유래 폐 손상; 또는 자가면역 질환 및 면역억제, 류마티스성 관절염, 크론병, 그레이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장허혈/관류 손상, 접촉 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식; 또는 알레르기 및 기타 염증성 질환, 두드러기, 기관지 천식, 및 폐 기종 및 만성 폐쇄성 폐질환을 비롯한 기타 기도 염증; 또는 심장 보호, 허혈성 재관류 손상 및 죽상동맥경화증; 또는 상처 치유, 피부 성형 수술, 안과 수술, GI 수술, 일반 수술, 경구 손상, 다양한 기계적, 열 및 화상에 기인한 상처의 흉터없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 예방과 치료, 및 방사선-유래 손상의 예방; 또는 뼈 형성, 골다공증 및 엉덩이와 발목을 포함한 다양한 뼈 골절의 치료; 또는 항통증 활성, 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경병증 통증; 또는 알츠하이머병에 있어서의 중추신경계 신경세포 활성, 연령-관련 신경세포 손상; 또는 신장, 각막, 심장 혹은 지방 조직 이식 등과 같은 장기 이식을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
임의의 주어진 경우에 있어서 투여될 화합물의 실제량은 병태의 중증도, 환자의 연령과 체중, 환자의 일반적 신체상태, 병태의 원인 및 투여 경로와 같은 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
환자는 정제, 액체, 캡슐, 분말 등과 같은 임의의 허용가능한 형태로 상기 화합물을 투여받거나, 또는 특히 환자가 구역질을 겪을 경우 다른 경로가 바람직하거나 필요할 수 있다. 그러한 다른 경로는, 예외없이, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 이식 스텐트(implant stent)를 통한 투여, 척추관내, 유리체내, 안구에 대한 국소투여, 안구 후방 투여, 근육내, 정맥내, 및 직장내 전달 모드를 포함할 수 있다. 또한, 제형들은 상기 활성 화합물을 소정 기간의 시간에 걸쳐 지연 방출하도록 고안되거나, 또는 치료 과정 동안의 소정 시간에서 방출되는 약물의 양을 세심하게 제어하도록 고안될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 그의 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. "약제학적으로 허용가능한"이라는 구절은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성(compatible)이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 에멀젼, 분산액, 패치, 마이셀(micelle), 리포좀 등의 형태로 사용될 수 있고, 얻어진 조성물은 장관내 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합된 활성성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태에 대한 통상의 비독성, 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 글루코스, 락토스, 아카시아 검, 젤라틴, 만니톨, 녹말 페이스트, 삼규산 마그네슘, 탤크, 옥수수 녹말, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 녹말, 유레아, 중쇄 길이의 트라이글라이세라이드, 덱스트란, 및 제조하는 제제에 사용하기에 적합한 고체, 반고체, 또는 액체 형태의 다른 담체를 포함한다. 또한 보조제, 안정화제, 증점제 및 착색제와 향수가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 공정 또는 질병 상태에 대하여 목적으로 하는 효과를 내기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenges), 수성 또는 오일성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서(elixirs)와 같은 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며 이러한 조성물은 약제학적으로 적합하고(pharmaceutically elegant) 또 맛이 좋은(palatable) 제제를 제공하기 위하여 수크로스, 락토스, 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트, 윈터그린 또는 체리의 오일과 같은 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 본 발명의 화합물을 함유하는 정제는 공지된 방법에 의해 또한 제조될 수 있다. 사용된 부형제는 예를 들어, (1) 탄산칼슘, 락토스, 포스페이트 칼슘 또는 포스페이트 나트륨과 같은 불활성 희석제; (2) 옥수수 녹말, 감자 녹말 또는 알긴산과 같은 과립제 및 붕해제; (3) 트래거캔트 검, 옥수수 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 (4) 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탤크와 같은 윤활제일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않거나 또는 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지 수법에 의해 코팅되어 장기간에 걸쳐 서방 활성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다.
몇몇 경우에 있어서, 경구 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있고 이때 본 발명의 화합물은 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합된다. 이들은 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있고 이때 본 발명의 화합물은 물 또는 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 같은 오일 매질과 혼합된다. 약제학적 조성물은 멸균의 주사가능한 현탁액 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주사가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-뷰탄다이올 중의 용액일 수 있다. 멸균, 고정유(fixed oil)가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위하여 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드, 지방산(올레산 포함), 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 면실유 등과 같은 천연산출 식물유, 또는 올레산 에틸 등과 같은 합성 지방 비히클(vehicle)을 비롯한 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 필요에 따라 완충액, 방부제, 산화방지제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 통상의 온도에서 고체이지만 직장 강에서 액화 및/또는 용해시켜 약물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜의 합성 글라이세라이드 에스터와 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
개별 검체는 증상의 중증도에서 큰 폭의 변화를 제공할 수 있고 각 약물은 그의 독특한 치료 특징을 지니기 때문에, 각 검체에 대하여 적용되는 정확한 투여 모드 및 투여량은 의사의 재량에 따른다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 효능제 또는 기능적 길항제에 의한 치료에 반응하는 질환의 치료 및/또는 상태의 완화를 위한 인간을 비롯한 포유동물에서 의약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 실시형태에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들어 치료를 필요로 하는 검체에게 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량 투여함으로써 수행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, "치료적 유효량"이란 용어는 연구자, 수의과 의사, 의사 또는 기타 임상의들이 찾고 있는, 치료를 필요로 하는 검체의 생물학적 또는 의료적 반응을 유발하는 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 상기 검체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 합성 유기 화학 분야의 당업자가 이해하고 있는 바와 같이 통상의 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 이하에 나타낸 합성 반응식은 본 발명에 따른 화합물이 제조되는 방법을 예시한다. 당업자라면 화학식 I에 의해 커버되는 본 발명의 임의의 화합물을 합성하기 위하여 이하의 반응식을 통상적으로 변형 및/또는 조절할 수 있다.
반응식 1에 있어서, 하이드록시벤즈알데하이드는 트라이페닐포스핀 및 다이에틸 아조다이카복실레이트의 존재 하에 하이드록실화 화합물과 반응하여 대응하는 에터 중간체를 부여한다. 이 중간체는 대응하는 R2기의 주석산염 혹은 보론산과 커플링되어 대응하는 중간체를 부여한다. 이 중간체는 아제티딘-3-카복실산과 환원 아민화 조건에서 반응하여 화학식 I의 유도체를 부여한다.
Figure pct00002
반응식 2에 있어서, 머캅토벤즈알데하이드는 트라에틸아민의 존재 하에 브롬화 화합물과 반응하여 대응하는 티오 중간체를 부여한다. 이 중간체는 대응하는 R2기의 주석산염 혹은 보론산과 커플링되어 대응하는 중간체를 부여한다. 이 중간체는 환원 아민 조건에서 아제티딘-3-카복실산과 반응하여 화학식 I의 유도체를 부여한다.
Figure pct00003
반응식 3에 있어서, 반응식 1 혹은 2에 기재된 바와 같이 해서 얻어진 에터 혹은 티오 중간체가 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 에틸 3-아미노사이클로뷰탄카복실레이트-HCl염과 반응하여 화학식 I의 유도체를 부여한다.
Figure pct00004
반응식 4에 있어서, 반응식 1 혹은 2에 기재된 바와 같이 해서 얻어진 에터 혹은 티오 중간체가 산화마그네슘의 존재 하에 브롬화 알킬마그네슘 유도체 및 에틸 3-아미노사이클로뷰탄카복실레이트-HCl염과 반응하여 화학식 I의 유도체를 부여한다.
Figure pct00005
전술한 일반적 설명 및 이하의 상세한 설명은 모두 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 청구되는 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에 이용되는 바와 같이, 단수 형태의 이용은 달리 구체적으로 기술되어 있는 경우를 제외하고 복수 형태도 포함한다.
본 발명의 화합물들 중 몇몇은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 이들 화합물이 거울상 이성질체뿐만 아니라 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 달리 구체적으로 언급된 경우를 제외하고, 본 발명의 범위는 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일부 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있고, 본 명세서에 기재된 화합물의 이러한 약제학적으로 허용가능한 염도 또한 본 발명의 범위 내이다.
본 발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소 농축(isotopically enriched) 화합물을 포함한다. 본 발명의 임의의 화합물은 농축되거나 또는 프로튬 1H(또는 H) 대신 중수소 2H(또는 D)와 같이 천연 비율과는 상이한 하나 이상의 동위원소성 원자를 함유할 수 있거나 또는 12C 대신 13C 농축 물질을 사용할 수 있다. 유사한 치환기가 N, O 및 S에 대해 적용될 수 있다. 동위원소의 사용은 본 발명의 분석적 양상뿐만 아니라 치료적 양상에서 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 중수소의 사용은 본 발명의 화합물의 대사(속도)를 변경하는 것에 의해 생체내 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 화합물은 동위원소적으로 농축된 시약을 사용하여 기재 제법에 따라서 제조될 수 있다.
하기 실시예는 예시적 목적으로만 제시된 것이고 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니며 제한해야 하는 것으로도 간주되어서는 안 된다. 당업자라면 본 발명의 정신이나 범위를 벗어나는 일없이 이하의 실시예의 변형 및 수식을 행할 수 있음을 잘 알고 있을 것이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 개별적 이성질체 형태는 통상의 방식으로 그의 혼합물의 분리에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 부분입체 이성질체성 이성질체의 경우, 크로마토그래피 분리가 이용될 수 있다.
화합물 명칭은 ACD 버전 8에 따라 생성되었고; 실시예에서의 중간체 및 시약 명은 혹은 MDL ISIS 드로(Draw) 2.5 SP1로부터의 오트 논(Auto Norn) 2000 또는 켐 바이오 드로 울트라 버전(Chem Bio Draw Ultra version) 12.0 등과 같은 소프트웨어를 이용해서 생성되었다. 일반적으로, 화합물의 특성 규명은 이하의 방법에 따라 수행된다:
NMR 스펙트럼은 300 및/또는 600㎒ 바리언(Varian) 상에 기록하였고 실온에서 취득하였다. 화학적 천이는 내부 트라이메틸실릴(TMS) 또는 용매 신호를 참조하여 ppm으로 나타내었다.
합성법이 기재되지 않은 모든 시약, 용매, 촉매는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 플루카(Fluka), 바이오-블록스(Bio-Blocks), 콤비-블록스(Combi-blocks), TCI, VWR, 랜카스터(Lancaster), 오크우드(Oakwood), 트랜스 월드 케미컬(Trans World Chemical), 알파(Alfa), 피셔(Fisher), 메이브리지(Maybridge), 프론티어(Frontier), 매트릭스(Matrix), 우크로그신쓰(Ukrorgsynth), 토론토(Toronto), 라이언 사이언티픽(Ryan Scientific), 실리사이클(SiliCycle), 아나스펙(Anaspec), 신 켐(Syn Chem), 켐-임펙스(Chem-Impex), MIC-사이언티픽사(MIC-scientific, Ltd) 등과 같은 화학약품 판매사로부터 구입되지만; 몇몇 공지된 중간체는 공개된 절차에 따라서 제조되었다.
통상 본 발명의 화합물은, 달리 언급된 경우를 제외하고, 실리카 칼럼을 구비한 텔레다인-ISCO 콤비플래시(Teledyne-ISCO CombiFlash) 상에서의 칼럼 크로마토그래피(오토-칼럼)에 의해 정제되었다.
이하의 약어가 실시예에서 사용된다:
s, m, h, d: 초, 분, 시간, 일
NH3 : 암모니아
CH3CN: 아세토나이트릴
PSI: 파운드/제곱인치
DCM: 다이클로로메탄
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
NaOH: 수산화나트륨
MeOH: 메탄올
CD3OD: 중수소화메탄올
NH3: 암모니아
HCl: 염화수소산
Na2SO4: 황산나트륨
Si-CBH: 실리카 결합된 사이아노보로하이드라이드
rt: 실온
MgSO4: 황산마그네슘
EtOAc: 에틸 아세테이트
CDCl3: 중수소화클로로포름
DMSO-d6: 중수소화 다이메틸 설폭사이드
오토-칼럼: 자동화 플래시 액체 크로마토그래피
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
NaHB(OAc)3: 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드
DEAD: 다이에틸 아조다이카복실레이트
Na2CO3: 탄산나트륨
Cs2CO3: 탄산세슘
M: 몰
PdCl2(PPh3)2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
AcOH: 아세트산
K2CO3: 탄산칼륨
Cul: 요오드화구리
MnO2: 산화마그네슘
MgCl2: 염화마그네슘
NaCl: 염화나트륨
Ti(OEt)4: 티타늄 에톡사이드
MeMgBr: 메틸마그네슘 브로마이드
CHCl3: 클로로포름
이하의 합성 반응식은 본 발명에 따른 화합물이 어떻게 제조되는지를 예시한다. 당업자라면 통상적으로 화학식 I에 의해 커버되는 본 발명의 임의의 화합물을 합성하기 위하여 하기 반응식을 변형 및/또는 조절할 것이다.
실시예 1
화합물 1
1-{3-(3- 퓨릴 )-4-[(5- 페닐펜틸 ) 옥시 ]벤질} 아제티딘 -3- 카복실산
단계-1 : 5-페닐-펜탄-1-올[CAS 10521-91-2](4.50㎖, 26.6 m㏖), 3-브로모-4-하이드록시벤즈알데하이드[CAS 2973-78-6](5.36g, 26.7 m㏖), 트라이페닐포스핀(9.1g, 34.6 m㏖) 및 DEAD(14.5㎖, 톨루엔 중 40%, ~1.2 eqv)의 THF(100㎖) 용액을 rt(실온)에서 1h(시간) 반응시키고 나서, 60℃에서 2일간 가열시켰다. 실리카 겔을 첨가하고 용매를 진공 하 제거하였다. 9.5 헥산/0.5 EtOAC 내지 9 헥산류/1 EtOAc를 지니는 실리카 칼럼(오토-칼럼)을 구비한 텔레다인 ISCO 콤비플래시 상의 크로마토그래피를 실시하여, 방치 시 고형화되는 깨끗한 오일로서 중간체 1: 3- 브로모 -4-(5-페 닐 - 펜틸옥시 )- 벤즈알데하이드를 5.38g(58%) 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.28-7.18 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.11 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.92-1.55 (m, 6H).
단계-2 : DMF(12㎖) 중의 중간체 1(290㎎, 0.87 mmol)을 퓨란-3-일 보론산[CAS 5552-70-0](195㎎, 1.74 mmol), Na2CO3(2.8㎖, 2M) 및 PdCl2(PPh3)2(69㎎, ~11 ㏖%)와 MWI(마이크로파 조사: 바이오타지 개시제(Biotage Initiator) 2.5)를 이용해서 120℃에서 20m(분)간 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2:1 EtOAc/헥산류(200㎖)로 추출하였다(2회). 유기층을 물로 세척하고(3회), MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 오토-칼럼(9 헥산/1 EtOAc)을 실시하여 중간체 2: 3- 퓨란 -2-일-4-((5- 페닐펜틸 ) 옥시 ) 벤즈알데하이드를 230㎎(29%) 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 9.92 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.48 (s, 15H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.85 (d, J= 1.2 ㎐, 1H), 4.14 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.01-1.50 (m의 시리즈, 6H).
단계-3 : 중간체 2(230㎎, 0.66 m㏖) 및 아제티딘-3-카복실산[CAS 36476-78-5](66㎎, 0.65 m㏖)의 AcOH(0.2㎖), THF(2㎖) 및 MeOH(10㎖)의 용액을 Si-CBH인 실리카 결합된 사이아노보로하이드라이드(0.71g, 실리카 겔 담체 상의 0.93 m㏖/g)로 처리하고, 얻어진 혼합물을 rt(실온)에서 대략 16 내지 18h(시간) 반응시켰다. 이 혼합물을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 용매를 진공 하 제거하였다. 오토-칼럼(25→40% MeOH: CH2Cl2)을 실시하여 표제의 화합물: 1-{3-(3- 퓨릴 )-4-[(5- 페닐펜틸 ) 옥시 ]벤질} 아제티딘 -3- 카복실산의 백색 고체를 189㎎(69%) 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.16-7.0 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.14-4.07 (m, 6H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.63 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H).
화합물 2 내지 21을, 화합물 1에 대해서 실시예 1에 기재된 절차와 마찬가지 방식으로 해서 대응하는 벤즈알데하이드 및 아제티딘-3-카복실산으로부터 제조하였다. 사용된 시약 및 결과는 하기 표 1에 기재되어 있다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
실시예 2
화합물 22
1-{3-(2- 퓨릴 )-4-[(5- 페닐펜틸 ) 옥시 ]벤질} 아제티딘 -3- 카복실산
단계-1 : DMF(14㎖) 중의 중간체 1(0.65g, 1.87 m㏖)을 MWI(마이크로파 조사: 바이오타지 개시제 2.5)를 이용해서 트라이뷰틸(퓨란-2-일)스탄난[CAS 118486-94-5](1.2㎖, 3.70 m㏖) 및 PdCl2(PPh3)2(0.197g, ~15 ㏖%)와 160℃에서 15분간 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 2:1 EtOAc/헥산류(~150㎖)로 희석하고, 물로 세척 후(2회), MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 오토-칼럼(9.5 헥산/0.5 EtOAc)을 실시하여 중간체 3: 3- 퓨란 -2-일-4-(5- 페닐 - 펜틸옥시 )- 벤즈알데하이드를 백색 고체로서 0.44g(70%) 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 9.94 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.50 (brs, 1H), 4.21-4.05 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.10-1.50 (m 시리즈, 6H).
단계 2 : 실시예 1에 대한 절차에 있어서 설명된 바와 같이 중간체 3을 아제티딘-3-카복실산과 반응시켜 표제의 화합물: 1-{3-(2- 퓨릴 )-4-[(5- 페닐펜틸 ) 옥시 ]벤질}아제티딘-3- 카복실산을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.15-4.07 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H).
화합물 23 및 24를, 화합물 22에 대해서 실시예 2에 기재된 절차와 마찬가지 방식으로 해서 대응하는 주석산염 및 아제티딘-3-카복실산으로부터 제조하였다. 사용된 시약 및 결과는 하기 표 2에 기재되어 있다.
Figure pct00014
실시예 3
화합물 25
1-{4-[(5- 페닐펜틸 ) 옥시 ]-3-(1H- 피라졸 -1-일)벤질} 아제티딘 -3- 카복실산
단계 1 : 중간체 1(0.41g, 1.18 m㏖), K2CO3(0.49 g, 3.54 m㏖), CuI(0.23 g, 2.39 m㏖), 피라졸[CAS 288-13-1](0.18g, 2.64 m㏖) 및 N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민(0.1㎖, 0.93 m㏖)의 다이옥산의 용액을 105℃까지 16 내지 18시간 가열하였다. 이 혼합물에 Cs2CO3(1.0g, 3.07 m㏖), Cu-Sn 합금(500㎎, 200 메시) 및 DMF(~15㎖)를 가하고 160℃에서의 가열을 16 내지 18시간 계속하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 표준 수성 후처리(standard aqueous work-up)를 실시하였다. 미정제 물질을 오토-칼럼(8:2 헥산/EtOAc) 상에서 정제하여 중간체 4인 4-(5- 페닐펜틸옥시 )-3-(1H-피라졸-1-일) 벤즈알데하이드를 백색 고체로서 120㎎(51%) 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 9.94 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.8㎐, 1H), 8.05 (d, J =1.8 ㎐, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.79 (s , 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.78-7.11 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.14 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 1.83-1.39 (m의 시리즈, 6H).
단계 2 : 중간체 4를 실시예 1에 대한 절차에 설명된 바와 같이 아제티딘-3-카복실산과 반응시켜, 표제의 화합물: 1-{4-[(5- 페닐펜틸 ) 옥시 ]-3-(1H- 피라졸 -1-일)벤질} 아제티딘 -3- 카복실산을 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 8.01 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 2.1, 7.8 ㎐, 2H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.4 ㎐, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.44 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.16-4.04 (m, 6H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H).
실시예 4
화합물 26
1-{4-[(5- 페닐펜틸 ) 티오 ]-3-(2- 티에닐 )벤질} 아제티딘 -3- 카복실산
단계-1 : DMF(25㎖) 중의 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드[CAS 77771-02-9](5.1g, 24.6 m㏖)의 혼합물을 황화 나트륨 Na2S?9H2O(6.80g, 27.7 m㏖)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 9d(일)간 교반하였다. 산성 후처리 및 헥산/EtOAc(1:1)에 의한 추출 후, 풀링된 유기층(pooled organic layer)을 물로 세척하고(3회), MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 오토-칼럼(9:1 헥산/EtOAc)을 실시하여 중간체 5인 3- 브로모 -4- 머캅토벤즈알데하이드를 고체로서 3.07g(58%) 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 9.86 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.5㎐, 1H), 7.64 (d, J =1.8 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.31 (s, 1H).
단계-2 : 트라이에틸아민(3.1㎖)과 함께 (5-브로모펜틸)벤젠[CAS 14469-83-1](2.61 g, 11.5 ㏖) 및 중간체 5(2.80 g, 11.3 m㏖)의 THF(30㎖)의 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔사를 EtOAc/헥산(200㎖, 1:1) 중에 용해시키고 물로 세척 후, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 오토-칼럼(9.5 헥산/0.5 EtOAc)을 실시하여 중간체 6인 3- 브로모 -4-((5- 페닐펜틸 ) 티오 ) 벤즈알데하이드를 오일로서 1.74g(42%) 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 9.86 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.28-7.15 (m, 6H), 2.97 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.79-1.54 (m의 시리즈, 6H).
단계-3 : 실시예 1에 대한 절차에서 설명된 바와 같이 중간체 6 및 티오펜-2-일보론산을 아제티딘-3-카복실산과 반응시켜 표제의 화합물: 1-{4-[(5- 페닐펜틸 )티 오 ]-3-(2- 티에닐 )벤질} 아제티딘 -3- 카복실산을 제조하였다.
1H NMR (600 ㎒, CD3OD): δ 7.48-7.47 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.4, 8.4 ㎐, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 4.2, 5.4 ㎐, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.86 9t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.56 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.44-1.39 (m, 2H).
실시예 5
화합물 27
1-{3- 사이클로펜트 -1-엔-1-일-4-[(5- 페닐펜틸 ) 티오 ]벤질} 아제티딘 -3- 카복실산
실시예 4에 기재된 절차에 따라서 표제의 화합물을 합성하였으며, 여기서 중간체 6은 단계 3에서 사이클로펜트-1-엔-1-일보론산과 반응시켰다.
1H NMR (600 ㎒, CD3OD): δ 7.34 (d, J = 8.4, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 3H), 5.91 (pentet, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 30 1H), 2.90 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.54-2.50 9m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 2H).
실시예 6
화합물 28
3-({4-[(5- 페닐펜틸 ) 옥시 ]-3-(2- 티에닐 )벤질}아미노) 사이클로뷰탄카복실산
단계-1 : 중간체 7: 4-((5- 페닐펜틸 ) 옥시 )-3-(티오펜-2-일) 벤즈알데하이드[중간체 1 및 티오펜-2-일 보론산으로부터 화합물 16의 합성 동안 제조된 것](230㎎, 0.66 m㏖) 및 에틸 3-아미노사이클로뷰탄카복실레이트-HCl염[CAS 957793-35-0](150㎎, 0.84 m㏖)의 THF(11㎖), 아세트산(1.2㎖) 및 EtOH(6㎖)의 용액을 실온에서 1시간 교반하였다.
중간체 7: 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 9.92 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 9.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.37-7.02 (m의 시리즈, 8H), 4.16 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.01-1.54 (m의 시리즈, 6H).
NaBH(OAc)3(320㎎, 1.43 m㏖)를 가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 진공 하 제거하고, 얻어진 혼합물을 NaOH(1M)로 처리하여 pH > 7로 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 오토-칼럼(EtOAc)을 실시하여 중간체 8인 에틸 3-((4-((5-페닐펜틸) 옥시 )-3-(티오펜-2-일)벤질)아미노) 사이클로뷰탄카복실레이트를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 0.9, 2.7 ㎐,1 H), 7.31-7.14 (m, 7H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.15-4.03 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.78-2.46 (m, 5H), 2.01-1.49 (m의 시리즈, 8H), 1.24 (t, J = 6.9 ㎐, 3H).
단계-2 : 다이옥산(10㎖) 중의 중간체 8(200㎎, 0.42 m㏖)을 NaOH(3.5㎖, 1M)로 실온에서 1시간 처리하였다. 용매를 진공 하 제거하고, pH를 HCl(1M)로 3 내지 4로 조정하였다. 용매를 CHCl3:아이소프로판올(3:1)로 추출하였다. 유기층을 진공 하 제거하여, 표제의 화합물: 3-({4-[(5- 페닐펜틸 ) 옥시 ]-3-(2- 티에닐 )벤질}아미노) 사이클로뷰탄카복실산을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 7.83 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 0.9, 3.9 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 2.1, 8.4 ㎐, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.77 (pentet, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.02 (pentet, J = 9.0 ㎐, 1H), 2.65-2.56 (m, 4H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H).
실시예 7
화합물 29
3-[(1-{4-[(5- 페닐펜틸 ) 옥시 ]-3- 티에닐 ) 페닐 }에틸)아미노] 사이클로뷰탄카복실산
단계-1 : -78℃에서의 THF(15㎖) 중의 중간체 7(600㎎, 1.71 m㏖)의 혼합물을 MeMgBr(2.0㎖, 다이에틸에터 중 3.0M)과 반응시키고, 0℃로 3시간 가온하였다. 이 혼합물을 물로 반응 중지시키고, THF를 진공 하 제거하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 풀링된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 오토-칼럼(8.5 헥산/1.5 EtOAc)을 실시하여 중간체 9인 1-(4-((5-페닐펜틸) 옥시 )-3-(티오펜-2-일) 페닐 )에탄올을 오일로서 450㎎(72%) 수득하였다.
1H NMR (600 ㎒, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 1.2, 4.2 ㎐, 1H), 7.29-7.16 (m의 시리즈, 7H), 7.05 (dd, J = 3.6, 4.8 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.83 (q, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.02 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 1.91-1.54 (m의 시리즈, 6H), 1.48 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
단계-2 :
다이옥산(20㎖) 중의 중간체 9(450㎎, 1.23 m㏖)와 MnO2(1.1g, 10.7 m㏖ (85%))의 혼합물을 100℃에서 18시간 가열하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 하 제거하였다. 잔사를 클로로포름 중에 용해시키고, 감압 하에 실리카겔 상에서 농축시켰다. 오토-칼럼(9 헥산:1 EtOAc)을 실시하여 중간체 10인 1-(4-((5- 페닐펜틸 ) 옥시 )-3-(티오펜-2-일) 페닐 ) 에타논을 백색 고체로서 350㎎(78%) 수득하였다. MS [M+23]+ 387.19.
단계-3 : THF(8㎖) 중의 3-아미노사이클로뷰탄카복실레이트-HCl염(260㎎, 1.45 m㏖)을 트라이에틸아민(0.185㎖, 1.33 m㏖)으로 실온에서 1시간 처리하였다. Ti(OEt)4(0.32㎖)에 이어서 THF(6㎖) 중의 중간체 10(350㎎, 0.96 m㏖)을 실온에서 2.5시간 동안 가하였다. 소듐 보로하이드라이드(190㎎)를 가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 대략 18시간 교반하였다. 수성 수산화암모늄(2.5㎖)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 나서, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기층을 분액하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 오토-칼럼(8 헥산:2 EtOAc)을 실시하여, 중간체 11인 에틸 3-((1-(4-((5-페 닐 펜틸) 옥시 )-3-(티오펜-2-일) 페닐 )에틸)아미노) 사이클로뷰탄카복실레이트를 깨끗한 오일로서 100㎎(21%) 수득하였다.
1H NMR (600 ㎒, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 3.6, 5.4 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.60-2.30 (m의 시리즈, 2H), 1.94-1.22 (m의 시리즈, 12H).
단계-4 : 실시예 6의 단계 2에 기재된 절차에 따라서 중간체 11의 혼합물을 가수분해시켜 표제의 화합물 3-[(1-{4-[(5- 페닐펜틸 ) 옥시 ]-3-(2- 티에닐 ) 페닐 }에틸) 아미노] 사이클로뷰탄카복실산 81㎎을 수득하였다.
1H NMR (600 ㎒, CD3OD): δ 7.76 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 1.2, 4.2 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 1.2, 5.4 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4, 9.0 ㎐, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 3.6, 5.4 ㎐, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.50 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.61-1.57 (m, 2H).
실시예 8
생물학적 데이터
화합물들을 합성하고, GTP γ35S 결합 검정을 이용하여 S1P1 활성에 대해서 시험하였다. 이들 화합물은 S1P1 수용체를 안정하게 발현하는 세포에서 인간 S1P1 수용체의 활성을 활성화하거나 또는 차단하는 그들의 능력에 대해서 평가될 수 있다.
GTP γ35S 결합은 (mM) HEPES 25, pH 7.4, MgCl2 10, NaCl 100, 다이티오트레이톨 0.5, 디기토닌 0.003%, 0.2nM GTP γ35S, 및 5㎍ 막 단백질을 함유하는 150㎕ 부피의 배지에서 측정하였다. 시험 화합물은 달리 표시된 경우를 제외하고 0.08 내지 5,000nM 범위의 농도로 포함되었다. 막을 100μM 5'-아데닐릴이미도다이포스페이트와 함께 30분 동안 배양한 다음 10μM GDP와 함께 얼음 상에서 10분간 배양하였다. 약물 용액 및 막을 혼합하고, 이어서 GTP γ35S를 가함으로써 반응을 개시하고 25℃에서 30분간 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하의 홧트만(Whatman) GF/B 필터 상에서 여과하고, 3㎖의 빙냉 완충액(HEPES 25, pH7.4, MgCl2 10 및 NaCl 100)을 사용하여 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고 나서, 신틸런트(scintillant)와 혼합하고, β-계수기를 이용하여 35S 활성에 대해 계수하였다. 효능제-유도된 GTP γ35S 결합은 효능제 부재 하에서의 값을 차감함으로써 얻었다. 결합 데이터는 비선형 회귀법(non-linear regression method)을 이용하여 분석하였다. 길항제 검정의 경우, 상기 반응 혼합물은 0.08 내지 5000nM 범위의 농도에서 시험 길항제의 존재하에서 10nM S1P를 함유하였다.
하기 표 3은 활성 효능을 나타낸다: GTP γ35S로부터의 S1P1 수용체: nM, (EC50), 자극%.
활성 효능: GTP γ35S로부터의 S1P1 수용체: nM, (EC50).
Figure pct00015
실시예 9
마우스에서 림프구감소증 검정
3%(w/v) 2-하이드록시 프로필 β-사이클로덱스트린(HPBCD) 및　 1% DMSO를 함유하는 용액에서 최종 농도 1 ㎎/㎖로 시험 약물을 제조하고, 체중 20 내지 25g의 암컷 C57BL6 마우스(찰스 리버 품종)에 10 ㎎/㎏의 투여량으로 피하 주사하였다. 약물 투여한 지 5, 24, 48, 72 및 96시간 후 골든로드(Goldenrod) 동물 랜싯(lancet)을 이용하여 하악 피부에 구멍을 내어서 혈액 샘플을 얻었다. 혈액을 EDTA 삼칼륨염을 함유하는 마이크로베트(SARSTEDT)에 수집하였다. 혈액 샘플 중의 림프구는 HEMAVET 멀티스페시스 헤마톨로지 시스템(Multispecies Hematology System)인 HEMAVET HV950FS(드루 사이언티픽사 제품(Drew Scientific Inc.))를 이용하여 계수하였다. (Hale, J. et al Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3351).
마우스에서의 S1P1 효능제에 의해 유도된 림프구감소증: 타임 코스(10㎎/㎏ ip)
1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산
Figure pct00016

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I을 지니는 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 개별 이성질체, 그의 호변이성질체(tautomer) 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00017

    식 중,
    R1은 N 또는 C-R11이고;
    R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
    R3는 O, N-R12, CH-R13, S, -CR14=CR15-, -C≡C- 혹은 -C(O)-이고;
    R4는 H, 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
    R5는 H, 할로겐, -OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬 혹은 하이드록실이고;
    R6는 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이며;
    R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
    R8은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
    R9은 CH 혹은 N이고;
    R10은 OPO3H2, 카복실산, -PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 혹은 -OR16이며;
    R11은 H, C1 -6 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이고;
    R12는 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    R13은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실, -OC1 -3 알킬 또는 아미노이고;
    R14은 H 혹은 C1-3 알킬이며;
    R15은 H 혹은 C1-3 알킬이고;
    R16은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
    a는 0, 1, 2, 3 혹은 4이고;
    b는 0, 1, 2, 3 혹은 4이며;
    c는 0 혹은 1이고;
    d는 0 혹은 1이며;
    e는 0, 1, 2 또는 3이고;
    f는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    g는 0, 1, 2 혹은 3이고;
    L은 CHR17, O, S, NR18 혹은 -C(O)-이며;
    R17은 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노이고;
    R18은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    단, R3가 O, N-R12 혹은 S이고 b가 0 혹은 1이면, L은 O, S 또는 NR18이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 N 또는 C-R11이고;
    R2는 5-원 방향족 헤테로사이클 혹은 5-원 사이클로알케닐이며;
    R3는 O, N-R12, CH-R13, S, -CR14=CR15-, -C≡C- 혹은 -C(O)-이고;
    R4는 H, 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
    R5는 H, 할로겐, -OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬 혹은 하이드록실이고;
    R6는 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이며;
    R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
    R8은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
    R9은 CH 혹은 N이고;
    R10은 OPO3H2, 카복실산, -PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 혹은 -OR16이며;
    R11은 H, C1 -6 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이고;
    R12는 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    R13은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실, -OC1 -3 알킬 또는 아미노이고;
    R14은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    R15은 H 혹은 C1 -3 알킬이고;
    R16은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
    a는 0, 1, 2, 3 혹은 4이고;
    b는 0, 1, 2, 3 혹은 4이며;
    c는 0 혹은 1이고;
    d는 0 혹은 1이며;
    e는 0, 1, 2 또는 3이고;
    f는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    g는 0, 1, 2 혹은 3이고;
    L은 CHR17, O, S, NR18 혹은 -C(O)-이며;
    R17은 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노이고;
    R18은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    단, R3가 O, N-R12 혹은 S이고 b가 0 혹은 1이면, L은 O, S 또는 NR18이 아닌 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 N 또는 C-R11이고;
    R2는 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 피라졸리딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸린, 티아졸린, 옥사졸린, 티오펜, 다이하이드로티오펜, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피라졸린, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 티아다이아졸, 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤리디논, 피롤-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온 혹은 1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온이며;
    R3는 O, N-R12, CH-R13, S, -CR14=CR15-, -C≡C- 혹은 -C(O)-이고;
    R4는 H, 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
    R5는 H, 할로겐, -OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬 혹은 하이드록실이고;
    R6는 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이며;
    R7은 H 혹은 C1-6 알킬이고;
    R8은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
    R9은 CH 혹은 N이고;
    R10은 OPO3H2, 카복실산, -PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 혹은 -OR16이며;
    R11은 H, C1 -6 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이고;
    R12는 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    R13은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실, -OC1 -3 알킬 또는 아미노이고;
    R14은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    R15은 H 혹은 C1 -3 알킬이고;
    R16은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
    a는 0, 1, 2, 3 혹은 4이고;
    b는 0, 1, 2, 3 혹은 4이며;
    c는 0 혹은 1이고;
    d는 0 혹은 1이며;
    e는 0, 1, 2 또는 3이고;
    f는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    g는 0, 1, 2 혹은 3이고;
    L은 CHR17, O, S, NR18 혹은 -C(O)-이며;
    R17은 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노이고;
    R18은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    단, R3가 O, N-R12 혹은 S이고 b가 0 혹은 1이면, L은 O, S 또는 NR18이 아닌 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 N이고;
    R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
    R3는 O, N-R12, CH-R13, S, -CR14=CR15-, -C≡C- 혹은 -C(O)-이고;
    R4는 H, 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
    R5는 H, 할로겐, -OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬 혹은 하이드록실이고;
    R6는 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이며;
    R7은 H 혹은 C1-6 알킬이고;
    R8은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
    R9은 CH 혹은 N이고;
    R10은 OPO3H2, 카복실산, -PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 혹은 -OR16이며;
    R12는 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    R13은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실, -OC1 -3 알킬 또는 아미노이고;
    R14은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    R15은 H 혹은 C1 -3 알킬이고;
    R16은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
    a는 0, 1, 2, 3 혹은 4이고;
    b는 0, 1, 2, 3 혹은 4이며;
    c는 0 혹은 1이고;
    d는 0 혹은 1이며;
    e는 0, 1, 2 또는 3이고;
    f는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    g는 0, 1, 2 혹은 3이고;
    L은 CHR17, O, S, NR18 혹은 -C(O)-이며;
    R17은 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노이고;
    R18은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    단, R3가 O, N-R12 혹은 S이고 b가 0 혹은 1이면, L은 O, S 또는 NR18이 아닌 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 C-R11이고;
    R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클 혹은 사이클로알케닐이며;
    R3는 O 혹은 S이고;
    R4는 아릴이며;
    R5는 H, -OC1 -3 알킬 혹은 할로겐이고;
    R6는 H이며;
    R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
    R8은 H이며;
    R9은 CH 혹은 N이고;
    R10은 COOH이며;
    R11은 H이고;
    a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    b는 1, 2 혹은 3이고;
    c는 0 혹은 1이며;
    d는 0 혹은 1이고;
    e는 0 혹은 1이며;
    f는 1이고;
    g는 0이며;
    L은 CHR17 혹은 O이고;
    R17은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    단, R3가 O 혹은 S이고 b가 1이면, L은 O가 아닌 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 C-R11이고;
    R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클 혹은 사이클로알케닐이며;
    R3는 O이고;
    R4는 아릴이며;
    R5는 H, -OC1 -3 알킬 혹은 할로겐이고;
    R6는 H이며;
    R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
    R8은 H이며;
    R9은 CH이고;
    R10은 COOH이며;
    R11은 H이고;
    a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    b는 1, 2 혹은 3이고;
    c는 1이며;
    d는 1이고;
    e는 0 혹은 1이며;
    f는 1이고;
    g는 0이며;
    L은 CHR17이고;
    R17은 H인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 C-R11이고;
    R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클 혹은 사이클로알케닐이며;
    R3는 S이고;
    R4는 아릴이며;
    R5는 H, -OC1 -3 알킬 혹은 할로겐이고;
    R6는 H이며;
    R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
    R8은 H이며;
    R9은 CH 혹은 N이고;
    R10은 COOH이며;
    R11은 H이고;
    a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    b는 1, 2 혹은 3이고;
    c는 0 혹은 1이며;
    d는 0 혹은 1이고;
    e는 0 혹은 1이며;
    f는 1이고;
    g는 0이며;
    L은 CHR17 혹은 O이고;
    R17은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    단, R3가 S이고 b가 1이면, L은 O가 아닌 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 C-R11이고;
    R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클 혹은 사이클로알케닐이며;
    R3는 O이고;
    R4는 아릴이며;
    R5는 H, -OC1 -3 알킬 혹은 할로겐이고;
    R6는 H이며;
    R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
    R8은 H이며;
    R9은 CH 혹은 N이고;
    R10은 COOH이며;
    R11은 H이고;
    a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    b는 1, 2 혹은 3이고;
    c는 0 혹은 1이며;
    d는 0 혹은 1이고;
    e는 0 혹은 1이며;
    f는 1이고;
    g는 0이며;
    L은 CHR17 혹은 O이고;
    R17은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    단, R3가 O이고 b가 1이면, L은 O가 아닌 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R1은 C-R11이고;
    R2는 방향족 헤테로사이클, 아릴 혹은 사이클로알케닐이며;
    R3는 O이고;
    R4는 아릴이며;
    R5는 H 혹은 할로겐이고;
    R6는 H이며;
    R7은 H 혹은 C1 -6 알킬이고;
    R8은 H이며;
    R9은 CH 혹은 N이고;
    R10은 COOH이며;
    R11은 H이고;
    a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    b는 1, 2 혹은 3이고;
    c는 0 혹은 1이며;
    d는 0 혹은 1이고;
    e는 0 혹은 1이며;
    f는 1이고;
    g는 0이며;
    L은 CHR17이고;
    R17은 H인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R1은 C-R11이고;
    R2는 방향족 헤테로사이클 혹은 사이클로알케닐이며;
    R3는 O 혹은 S이고;
    R4는 아릴이며;
    R5는 H, -OC1 -3 알킬 혹은 할로겐이고;
    R6는 H이며;
    R9은 N이고;
    R10은 COOH이며;
    a는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    b는 1, 2 혹은 3이고;
    c는 0이며;
    d는 0이고;
    e는 1이며;
    f는 1이고;
    g는 0이며;
    L은 CHR17 혹은 O이고;
    R17은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    단, R3가 O 혹은 S이고 b가 1이면, L은 O가 아닌 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    1-{3-(3-퓨릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-메톡시-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산
    1-{4-[(6-페닐헥실)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[3-(벤질옥시)프로폭시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[3-(4-아이소뷰틸페닐)프로폭시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-[4-(2-바이페닐-4-일에톡시)-3-(2-티에닐)벤질]아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-클로로-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-클로로-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(3-메틸-5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(5-메틸-2-티에닐)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(4-메틸-2-티에닐)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(3-메틸-2-티에닐)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-5-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-4-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-사이클로펜트-1-엔-1-일-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-5-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-4-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-피리딘-4-일벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-({6-[(5-페닐펜틸)옥시]바이페닐-3-일}메틸)아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(2-퓨릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-2-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(1,3-옥사졸-2-일)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-1-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)티오]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-사이클로펜트-1-엔-1-일-4-[(5-페닐펜틸)티오]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아미노)사이클로뷰탄카복실산;
    3-[(1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}에틸)아미노]사이클로뷰탄카복실산으로부터 선택된 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    1-{3-(3-퓨릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-클로로-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-5-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-4-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-사이클로펜트-1-엔-1-일-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-5-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-4-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(2-퓨릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-2-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(1,3-옥사졸-2-일)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-1-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아미노)사이클로뷰탄카복실산;
    3-[(1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}에틸)아미노]사이클로뷰탄카복실산으로부터 선택된 화합물.
  13. 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 상기 화합물은
    1-{3-(3-퓨릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-메톡시-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(6-페닐헥실)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[3-(벤질옥시)프로폭시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[3-(4-아이소뷰틸페닐)프로폭시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-[4-(2-바이페닐-4-일에톡시)-3-(2-티에닐)벤질]아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-클로로-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-클로로-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-5-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(3-메틸-5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(5-메틸-2-티에닐)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(4-메틸-2-티에닐)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(3-메틸-2-티에닐)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-5-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-4-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-사이클로펜트-1-엔-1-일-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-5-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-4-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-피리딘-4-일벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-({6-[(5-페닐펜틸)옥시]바이페닐-3-일}메틸)아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(2-퓨릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1,3-티아졸-2-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-(1,3-옥사졸-2-일)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(1H-피라졸-1-일)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{4-[(5-페닐펜틸)티오]-3-(2-티에닐)벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-{3-사이클로펜트-1-엔-1-일-4-[(5-페닐펜틸)티오]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)벤질}아미노)사이클로뷰탄카복실산;
    3-[(1-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}에틸)아미노]사이클로뷰탄카복실산으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  15. 치료적 유효량의 적어도 1종의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을, 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 스핑고신-1-포스페이트(sphingosine-1-phosphate: S1P) 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00018

    식 중,
    R1은 N 또는 C-R11이고;
    R2는 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 혹은 아릴이며;
    R3는 O, N-R12, CH-R13, S, -CR14=CR15-, -C≡C- 혹은 -C(O)-이고;
    R4는 H, 방향족 헤테로사이클, 비방향족 헤테로사이클, 사이클로알케닐, 사이클로알킬 혹은 아릴이며;
    R5는 H, 할로겐, -OC1 -3 알킬, C1 -3 알킬 혹은 하이드록실이고;
    R6는 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이며;
    R7은 H 혹은 C1-6 알킬이고;
    R8은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
    R9은 CH 혹은 N이고;
    R10은 OPO3H2, 카복실산, PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 혹은 OR16이며;
    R11은 H, C1 -6 알킬, 할로겐, 하이드록실 혹은 -OC1 -3 알킬이고;
    R12는 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    R13은 H, C1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실, -OC1 -3 알킬 또는 아미노이고;
    R14은 H 혹은 C1 -3 알킬이며;
    R15은 H 혹은 C1 -3 알킬이고;
    R16은 H 혹은 C1 -6 알킬이며;
    a는 0, 1, 2, 3 혹은 4이고;
    b는 0, 1, 2, 3 혹은 4이며;
    c는 0 혹은 1이고;
    d는 0 혹은 1이며;
    e는 0, 1, 2 또는 3이고;
    f는 0, 1, 2 혹은 3이며;
    g는 0, 1, 2 혹은 3이고;
    L은 CHR17, O, S, NR18 혹은 -C(O)-이며;
    R17은 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 하이드록실 또는 아미노이고;
    R18은 H 혹은 C1 -3 알킬이지만;
    단, R3가 O, N-R12 혹은 S이고 b가 0 혹은 1이면, L은 O, S 또는 NR18이 아니다.
  16. 제12항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은, 안 질환, 습성 및 건성 연령관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도성 위축(geographic atrophy), 녹내장성 시각 신경병증, 맥락 망막병증(chorioretinopathy), 고혈압성 망막병증, 안허혈 증후군, 눈의 후방에서의 염증-유래 섬유증의 예방, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 혈관염을 비롯한 다양한 안과 염증성 질병; 또는 전신성 혈관 장벽 관련 질환, 급성 폐 손상, 그의 예방, 패혈증, 종양 전이, 죽상동맥경화증, 폐 부종, 및 환기-유래 폐 손상을 비롯한 다양한 염증성 질환; 또는 자가면역 질환 및 면역억제, 류마티스성 관절염, 크론병(Crohn's disease), 그레이브병(Grave's disease), 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장허혈/관류 손상, 접촉 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식; 또는 알레르기 및 기타 염증성 질환, 두드러기, 기관지 천식, 및 폐 기종 및 만성 폐쇄성 폐질환을 비롯한 기타 기도 염증; 또는 심장 보호, 허혈성 재관류 손상 및 죽상동맥경화증; 또는 상처 치유, 피부 성형 수술, 안과 수술, GI 수술, 일반 수술, 경구 손상, 다양한 기계적, 열 및 화상에 기인한 상처의 흉터없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 예방과 치료, 및 방사선-유래 손상의 예방; 또는 뼈 형성, 골다공증 및 엉덩이 및 발목을 비롯한 다양한 뼈 골절의 치료; 또는 항통증 활성, 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경병증 통증을 치료하기 위하여 상기 포유동물에 투여되는 것인, 스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것인 스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 방법.
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