WO2022220610A1 - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법 - Google Patents

스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2022220610A1
WO2022220610A1 PCT/KR2022/005398 KR2022005398W WO2022220610A1 WO 2022220610 A1 WO2022220610 A1 WO 2022220610A1 KR 2022005398 W KR2022005398 W KR 2022005398W WO 2022220610 A1 WO2022220610 A1 WO 2022220610A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
reaction
chloro
crystallization
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/005398
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김성욱
김기대
이수민
Original Assignee
주식회사 엘지화학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지화학 filed Critical 주식회사 엘지화학
Priority to EP22788465.7A priority Critical patent/EP4306513A1/en
Priority to CN202280028381.7A priority patent/CN117242057A/zh
Publication of WO2022220610A1 publication Critical patent/WO2022220610A1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/19—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups
    • C07C47/192—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/19—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups
    • C07C47/195—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of key intermediates for the synthesis of sphingosine-1-phosphate receptor agonists.
  • Sphingosine-1-phosphate is produced through the intracellular ceramide pathway, and ceramide, the starting material of this synthetic pathway, has two production pathways, namely, the de novo biosynthetic pathway and It is produced in cells through the degradation of sphingomyelin, a component of the cell membrane.
  • S1P levels in each tissue are regulated by two biosynthetic sphingosine kinases (SphKs) and two biodegradable S1P phosphatases (S1P lyase and lysophospholipid phosphatases).
  • S1P lyase and lysophospholipid phosphatases The produced substance S1P mediates various cellular responses such as cell proliferation, cytoskeletal organization and migration, adhesion- and tight junction assembly, and morphogenesis. it is known They are present in high concentrations (100-1000 nM) in plasma bound to albumin and other plasma proteins, whereas in tissues, they are present in low concentrations.
  • S1P binds to the S1P receptor, a G-protein coupled receptor, and exhibits various biological functions.
  • the sub-types of S1P receptors known to date are S1P1 to S1P5. ) receptor) 1, 5, 3, 6 and 8. These S1P receptors are responsible for leukocyte recirculation, neural cell proliferation, morphological changes, migration, endothelial function, vasoregulation and cardiovascular development ( It is known to be involved in various biological functions such as cardiovascular development.
  • S1P signaling through these receptors plays an important role in a series of responses related to multiple sclerosis, including inflammatory responses and repair processes.
  • nonselective S1P1 agonists have recently It is approved for the treatment of multiple sclerosis.
  • S1P receptors are equally widely expressed in many cells involved in the induction of multiple sclerosis.
  • S1P1 receptors play a very important role in the immune system.
  • the S1P1 receptor is mainly expressed on the surface of lymphocytes such as T cells and B cells, and reacts with S1P to participate in lymphocyte recycling.
  • the S1P concentration is higher in body fluid than in lymphoid tissue, so that lymphocytes leave the lymphoid tissue according to the difference in S1P concentration and circulate along the efferent lymph.
  • the S1P1 receptor of lymphocytes is down-regulated by the S1P1 agonist, the egress of lymphocytes from the lymphoid tissue does not occur, and eventually autoaggressive causing inflammation and tissue damage to the CNS. The infiltration of lymphocytes is reduced, and the therapeutic effect appears in multiple sclerosis.
  • fingolimod a nonselective S1P1 agonist approved as an oral multiple sclerosis treatment, when it is activated by binding to the S1P1 receptor, paradoxically, the receptor is internalized or degraded from the lymphocyte surface, resulting in functional S1P1 It acts as an antagonist.
  • Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2014-0104376 discloses a novel compound of Formula 1 effective as an S1P receptor agonist.
  • X is C or N
  • R1 is H or optionally substituted alkyl
  • R2 is H, optionally substituted alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ,
  • W is C, N, C-alkoxy, C-halogen or C-CN
  • n 0, 1, 2 or 3
  • R3 to R10 are each H, alkyl, halogen, halogenoalkyl or alkoxyalkyl,
  • R11 is H
  • R12 is OH, NH 2 , or to be.
  • reaction may have the following problems in producing a clinical API.
  • the filtered solid was washed sequentially with water and MTBE, respectively, and then dried over nitrogen to 6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H -Naphthalen-1-one was obtained.
  • Phosphoryl chloride (POCl 3 ) was added to the reactor and the internal temperature was cooled to 0 °C. DMF was slowly added dropwise, and after stirring at an internal temperature of 50° C. for 2 hours, 6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-naphthalene -1-one was added and reacted at an internal temperature of 50° C. for 3 hours. Since excessive HCl gas was generated during the reaction, a vent line was installed so that it could be neutralized by installing a NaOH trap.
  • an object of the present invention is to provide a suitable method for producing the compound of Formula 4, which is a key intermediate in a novel synthesis method of an excellent sphingosine-1-phosphate receptor agonist, in high yield.
  • R1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ;
  • R3 and R4 are each hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen
  • R5 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen
  • X is C or N
  • L is a leaving group
  • One aspect according to the present invention provides a method for preparing an intermediate compound of Formula 4, comprising preparing an intermediate compound of Formula 4 by a coupling reaction between a compound of Formula 2 and a compound of Formula 3.
  • R1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ;
  • R3 and R4 are each hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or halogen
  • R5 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen
  • X is C or N
  • L is a leaving group
  • the 'alkyl' is a substituted alkyl
  • substituents there may be one or more substituents, and the substituents are each independently a group consisting of halogen, cyano, hydroxy, alkyloxy, oxo, unsubstituted sulfonyl and sulfonyl substituted with alkyl. It may be selected from
  • R1 of the above formula is hydrogen or C 1 -C 6 substituted or unsubstituted alkyl
  • R2 is hydrogen, C 1 -C 6 substituted or unsubstituted alkyl, halogen, CN, It may be CF 3 or COCF 3
  • Each of R3 and R4 may be hydrogen or C 1 -C 6 substituted or unsubstituted alkyl
  • R5 may be F, Cl, Br or I.
  • R1 may be C 1 -C 4 substituted or unsubstituted alkyl, and R2 may be halogen (F, Cl, Br or I).
  • R3 and R4 may be hydrogen.
  • R5 may be Cl.
  • the leaving group (L) is a reactive group that provides a substitution position to the compound of Formula 2 when the compound of Formula 2 is subjected to a substitution reaction with an alcohol-based compound such as Formula 3, but is not limited thereto.
  • it may be selected from chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I), methanesulfonate (Oms), p-toluenesulfonate (OTs) and trifluoromethanesulfonate (OTf). have.
  • L may be Br.
  • the compound of Formula 4 is prepared by a coupling reaction between the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3.
  • the coupling reaction of the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 can be easily performed using K 2 CO 3 in a dimethylformamide (DMF) solvent.
  • DMF dimethylformamide
  • the solvent for crystallization of the compound of Formula 4 includes an alcohol-based solvent. It may be preferable to use For example, when water or methyl tertiary butyl ether (MTBE) is used alone during crystallization of the compound of Formula 4, crystallization may not proceed.
  • MTBE methyl tertiary butyl ether
  • the 'alcohol solvent' for crystallization of the compound of Formula 4 is not limited thereto, but may be, for example, at least one solvent selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and butanol.
  • the solvent for the crystallization may be a mixed solvent of an alcohol-based solvent and water.
  • a mixed solvent of an alcohol-based solvent and water as the crystallization solvent, there may be an effect of crystallizing the compound of Formula 4 and obtaining the compound of Formula 4 in high yield.
  • the volume ratio of the alcohol solvent and water in terms of the yield of Chemical Formula 4 is 5:1 to 1:5, 4:1 to 1:4, 3:1 to 1:3, 2:1 to 3:1, 1:1 to 3:1, 1:1 to 2.5:1 or 1:2.5 may be used.
  • the solvent for the crystallization may be a mixed solvent of ethanol and water. Specifically, the volume ratio of ethanol and water to EtOH:H 2 O 5:1 to 1:5, 4:1 to 1:4, 3:1 to 1:3, 2:1 to 3:1, 1:1 to 3:1, 1:1 to 2.5:1 or 1:2.5 may be used.
  • the compound of Formula 3 may be prepared from the compound of Formula 5.
  • the compound of Formula 3 may be obtained by introducing an aldehyde into the compound of Formula 5.
  • the reaction of introducing the aldehyde into the compound of Formula 5 may be performed using a reagent of the Vilsmeier-Haack reaction.
  • reaction of introducing an aldehyde into the compound of Formula 5 is reacting the compound of Formula 5 with phosphoryl chloride (POCl 3 ) and dimethylformamide (DMF) to prepare a compound of Formula 3 may be doing
  • the reaction of introducing the aldehyde into the compound of Formula 5 is performed at a temperature of 30° C. or less, thereby stabilizing the exothermic problem caused by the Vilsmeyer-nuclear reaction.
  • reaction of introducing an aldehyde into the compound of Formula 5 may be performed at a temperature of 0°C to 25°C.
  • reaction of introducing an aldehyde to the compound of Formula 5 may be prepared by the following steps.
  • Y is an alcohol-protecting group.
  • the aldehyde is introduced without blocking the alcohol group of the compound of Formula 5, and the compound of Formula 3 can be prepared by simplifying the process, but in terms of the yield of the compound of Formula 3, the alcohol group of the compound of Formula 5 is After blocking with an alcohol protecting group, the aldehyde introduction reaction may be performed.
  • Blocking the alcohol group in the compound of Formula 5 may be performed according to a known alcohol blocking method, and the method is not particularly limited.
  • the alcohol protecting group (Y) introduced into the compound of Formula 5 is not particularly limited as long as it is a known alcohol protecting group, for example, an acetyl group (-Ac), a trimethylsilyl group (-TMS), and a tert-butyldimethylsilyl group. group (-TBDMS), and the like, but is not limited thereto.
  • a known alcohol protecting group for example, an acetyl group (-Ac), a trimethylsilyl group (-TMS), and a tert-butyldimethylsilyl group. group (-TBDMS), and the like, but is not limited thereto.
  • the step of preparing the compound of Formula 7 by introducing the aldehyde into the compound of Formula 6 in which the alcohol is blocked may be performed according to the same method as the step of introducing the aldehyde into the compound of Formula 5 in which the alcohol group is not blocked.
  • the alcohol group may be recovered using an alcohol deblocking agent suitable for the alcohol protecting group to prepare the compound of Formula 3.
  • the alcohol de-blocking agent may use a known base material, for example, K 2 CO 3 , NaHCO 3 , and NaOH, and the like may be mentioned, but is not limited thereto.
  • reaction solvent may be appropriately selected according to the type of the de-blocking agent used in the alcohol recovery reaction.
  • the reaction solvent is an alcoholic solvent, for example, methanol, ethanol, or a mixture thereof. It may be a solvent.
  • the compound of Formula 3 may be prepared.
  • the compound of Formula 3 prepared as described above may be crystallized to obtain a compound of Formula 3 with high purity.
  • the compound of Formula 3 is prepared through a series of steps without a purification process between each step, purity can be improved through crystallization.
  • the crystallization of the compound of Formula 3 may be performed under acidic conditions.
  • the acidic condition may be, for example, a condition of pH 4.0 or less, specifically, crystallization by adding an acid compound so that the pH of the solution containing the compound of Formula 3 is 3.0 to 4.0.
  • the acid compound used for forming the acidic condition may be a known acid compound within a range that does not impair the structure and physical properties of the compound of Formula 3, and the type of the acid compound is not limited.
  • hydrochloric acid may be added to the reaction product containing the compound of Formula 3 to perform crystallization.
  • water (H 2 O) and hydrochloric acid (HCl) are simultaneously or sequentially added to the reaction product containing the compound of Formula 3 to perform crystallization.
  • it may be carried out by adding hydrochloric acid after adding water to the reaction product containing the compound of Formula 3 above.
  • the reaction solvent such as methanol
  • crystallization of the compound of Formula 3 may be performed.
  • crystallization of the compound of Formula 3 may be performed without distillation of a reaction solvent, such as methanol, after terminating the reaction for recovering the alcohol group.
  • a reaction solvent such as methanol
  • the crystallization of the compound of Formula 3 may be carried out at a reaction temperature of 10° C. or less.
  • the reaction temperature during crystallization of the compound of Formula 3 is 10° C. or less, and the dropwise addition of hydrochloric acid is less than 2 hours, for example, 1 hour, 30 minutes, 20 minutes or 10 minutes. it could be
  • the compound of Formula 5 may be prepared by a dealkylation reaction of the compound of Formula 8.
  • R3 and R4 are as defined above, and R6 is substituted or unsubstituted alkyl.
  • R6 may be an unsubstituted C 1 ⁇ C 4 alkyl.
  • R6 may be a methyl group.
  • the compound of Formula 3 may be prepared by introducing an aldehyde into the compound of Formula 8 according to the same method as for introducing an aldehyde into the compound of Formula 5 or Formula 6, but A problem in that the compound of Formula 8 is decomposed by performing a dealkylation reaction from the compound of Formula 8 to prepare a compound of Formula 5, and introducing an aldehyde into the compound of Formula 5 or 6 to prepare a compound of Formula 3 By improving the intermediate compound can be prepared in high yield even in mass production.
  • the dealkylation reaction of the compound of Formula 8 may be carried out according to a known method capable of preparing the compound of Formula 5 by substituting an alcohol group for the alkyl group of R6, and the method and the type of reagent used are particularly limited. it is not
  • the dealkylation of the compound of Formula 8 is selected from, for example, hydrogen bromide (HBr), aluminum chloride (AlCl 3 ), and iron (III) chloride (FeCl 3 ). may be used, but is not limited thereto.
  • the compounds prepared according to the present invention can be used as key intermediates for the synthesis of sphingosine-1-phosphate receptor agonists.
  • the compound prepared according to the present invention can be used as a main intermediate in a known synthesis method of a sphingosine-1-phosphate receptor agonist, and can also be used as a main intermediate in a new synthesis method developed after the present application.
  • the use of the present invention is not limited to a particular method of synthesis of a sphingosine-1-phosphate receptor agonist.
  • the compounds prepared according to the present invention can be used for other purposes other than the synthesis of sphingosine-1-phosphate receptor agonists, and the use of the present invention is limited only to the synthesis of sphingosine-1-phosphate receptor agonists. it is not
  • the use of the preparation method of the present invention has the effect of mass-producing the compound of Formula 4 in high yield.
  • Reaction ion pair chromatography was performed by HPLC, and the reaction was completed (1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester: N/D).
  • the external temperature was set to 0° C., and cooling was performed for 60 minutes.
  • K 2 CO 3 (10.7 kg, 77.4 mol)
  • 2-iodopropane iodopropane, 8.98 kg, 52.8 mol
  • B-complex (which is produced by NaBH 4 (3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol alcohol and boron conjugated) and residual NaBH 4
  • 3N HCl 39.3 kg was slowly added for 60 minutes to maintain the pH of the reaction solution at 3.0 and distilled under reduced pressure to remove the solvent.
  • HBr HBr in H 2 O
  • 6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (6-Methoxy-3,4-dihydro- 2H-naphthalen-1-one) (4.72 kg, 26.8 mol) was added and refluxed for 16.5 hours at an external temperature of 100°C.
  • 6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (4.22 kg, 26.0 mol) and DCM (20.2 L, 5 fold) were added to the reactor, and the internal temperature was cooled to 0°C.
  • AcCl (2.14 kg, 27.3 mol) was added dropwise at 10 °C or lower for 15 minutes, and when the addition was completed, TEA (3.02 kg, 29.8 mol) was added dropwise at 10 °C or lower to proceed with the reaction.
  • IPC was performed by HPLC, and the reaction was completed (5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrotaphthalen-2-yl acetate: 0.4%) to terminate the reaction.
  • Water (45.6 L, 10 fold) was added to another reactor and the internal temperature was cooled to 0 °C.
  • the above reaction mixture was diluted with EtOAc (31.9 L, 7 fold) and slowly added dropwise so as not to exceed 25° C. to decompose the remaining POCl 3 to perform quenching.
  • the organic layer was collected in another reactor, the aqueous layer was further extracted with EtOAc (13.7 L, 3 fold), the aqueous layer was removed, and the organic layer was added to the reactor containing the first layer separation organic layer.
  • the collected organic layers were washed with water (22.8 L, 5 fold) and distilled under reduced pressure to synthesize the title compound (4.74 kg, Net yield 85.0%).
  • Reaction IPC was carried out by HPLC, and the reaction was completed (1-chloro-6-hydroxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde: 0.06%), and the internal temperature was cooled to 10 °C. A mixture of EtOH (13.1 L, 4 fold) and water (32.6 L, 10 fold) was slowly added to the reaction mixture to proceed with crystallization. When the input was completed, the internal temperature was cooled to 0 °C, aged for 1 hour, and the resulting solid was filtered. The filtered solid was washed with water (16.4 L) and n -Hexane (16.3 L) and dried over nitrogen. After drying, residual moisture was confirmed using a K/F device (water content: 0.20%). Finally, the title compound (6.36 kg, Net yield 89.7%) was synthesized.
  • SG28 represents "5-chloro-6-formyl-7,8-dihydronaphthalen-2-yl acetate
  • SG35 represents "1-chloro-6-hydroxy-3,4 -dihydronaphthalene-2-carbaldehyde
  • the crystallization yield was evaluated by varying the dropwise addition rate, the dropwise temperature, or the order of addition of 3N HCl, and the results are shown in Table 3 below.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성을 위하여 유용하게 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 화학식 4의 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
관련 출원과의 상호 인용
본 출원은 2021년 04월 14일자 한국특허출원 제10-2021-0048765호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국특허출원이 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
기술분야
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성을 위한 주요 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)는 세포 내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘린(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생 (morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경 세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
최근의 많은 연구에서는, 이들 수용체를 통한 S1P 신호전달과정이 염증반응과 수복(repair) 과정을 포함한 다발성 경화증과 관계된 일련의 반응에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝히고 있으며, 실제로 비선택적인 S1P1 효능제가 최근 다발성 경화증 치료제로 승인 받았다. S1P 수용체들은 다발성 경화증 유발과 관계된 많은 세포에서 동일하게 널리 발현되는데, 특히 S1P1 수용체는 면역체계에 있어 매우 중요한 역할을 하고 있다. S1P1 수용체는 T세포 및 B세포와 같은 림프구(lymphocyte) 표면에서 주로 발현되며, S1P와 반응하여 림프구의 재순환에 관여하게 된다. 정상 상태에서 S1P 농도는 림프양 조직(lymphoid tissue) 보다 체액에서 더 높기 때문에 림프구는 S1P 농도차에 따라 림프양 조직으로부터 떠나 원심성 림프(efferent lymph)를 따라 순환하게 된다. 그러나, S1P1 효능제에 의해서 림프구의 S1P1 수용체가 하향-조절(down-regulation)되면 림프양 조직으로부터 림프구의 이탈(egress)이 일어나지 않게 되고, 결국 CNS로 염증과 조직 손상을 일으키는 자가공격성(autoaggressive) 림프구의 침윤이 감소하게 되어 다발성 경화증에 치료 효과가 나타나게 된다. 경구용 다발성 경화증 치료제로 허가 받은 비선택적인 S1P1 효능제인 핀골리모드(fingolimod)의 경우, S1P1 수용체에 결합하여 활성화되면 역설적으로 수용체가 림프구 표면으로부터 내재화(internalization) 또는 분해(degradation)되어 기능적인 S1P1 길항(antagonism)으로 작용하게 된다.
이러한 S1P 수용체 효능제와 관련하여, 대한민국 공개특허공보 제10-2014-0104376호에서는 S1P 수용체 효능제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물을 개시하고 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
X는 C 또는 N 이고,
R1은 H 또는 치환될 수 있는 알킬이고,
R2는 H, 치환될 수 있는 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
W는 C, N, C-알콕시, C-할로겐 또는 C-CN 이고,
Q는 CH2O 또는
Figure PCTKR2022005398-appb-I000002
이고,
S는 하기의 잔기로부터 선택된다:
Figure PCTKR2022005398-appb-I000003
Figure PCTKR2022005398-appb-I000004
Figure PCTKR2022005398-appb-I000005
Figure PCTKR2022005398-appb-I000006
Figure PCTKR2022005398-appb-I000007
Figure PCTKR2022005398-appb-I000008
Figure PCTKR2022005398-appb-I000009
Figure PCTKR2022005398-appb-I000010
상기 구조식에서
m, n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R3 내지 R10은 각각 H, 알킬, 할로겐, 할로게노 알킬 또는 알콕시 알킬이고,
R11은 H,
Figure PCTKR2022005398-appb-I000011
이고,
R12는 OH, NH2,
Figure PCTKR2022005398-appb-I000012
Figure PCTKR2022005398-appb-I000013
또는
Figure PCTKR2022005398-appb-I000014
이다.
상기 문헌의 구체적인 예시에 있어서, 다음의 반응식 1로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]피페리딘-4-카르복실산을 제조하는 것을 개시하고 있다(반응식 1에서 "SG35"는 "1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드"를 일컫는다).
[반응식 1]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000015
상기 반응식 1에서 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드를 제조하는 단계를 상세하게 살펴보자면 다음과 같다.
(1-1) (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터를 디메틸포름아미드에 녹이고, 0℃에서 아이소프로필아이오다이드와 소듐 하이드라이드를 천천히 적가한 후에 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인(brine)으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터를 얻었다.
상기에서 얻어진 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터를 디메틸폴름아미드에 녹이고, N-클로로숙신이미드(NCS)를 적가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스터를 얻었다.
상기에서 얻어진 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스터를 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 리튬알루미늄보로하이드라이드를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물과 6N 수산화나트륨 수용액과 물을 차례로 넣었다. 셀라이트를 적가하고 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피로 분리하여 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올을 얻었다.
(1-2) 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
먼저, 6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 톨루엔에 용해한 용액에 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 염화포스포릴(phosphorous oxychloride, POCl3)를 0℃에서 적가한 다음 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척한 후 건조 및 농축하고 나서, 얻어진 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)로 정제하여 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻었다.
다음으로 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 디클로로메탄에 용해한 용액에 알루미늄 클로라이드(AlCl3)를 0℃에서 첨가한 다음 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축하고 나서, 얻어진 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:테트라하이드로퓨란=5:1 내지 3:1)로 정제하여 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻었다.
(1-3) 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
상기에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올과 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 톨루엔에 녹인 후, 트라이부틸포스핀(PBu3)과 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD)를 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 과량의 헥산을 넣어주었다. 여과 후 감압 증류하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드를 얻었다.
그러나 상기 반응은 임상 API를 생산하는데 있어서 다음과 같은 문제가 있을 수 있다.
먼저, 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스터를 합성하는 과정에서는 N2 이성질체의 생성 비율에 따른 문제가 있을 수 있고, (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성에 사용되는 LAH(Lithium aluminium hydride)는 대규모 합성(large scale synthesis)에 사용하기에는 안정성 측면에서 매우 제한적이며, 수분에 쉽게 분해되는 단점을 가지고 있다.
또한, 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻기 위한 빌스마이어-핵 반응(Vilsmeier-Haack reaction) 시 70℃의 고온에서 반응함에 따라 발열 문제가 발생할 수 있다. 그리고, 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻기 위한 반응에 있어서, AlCl3 사용에 따른 반응기 오염이나 위험 시약의 사용에 따른 안정성 문제가 있을 수 있으며, AlCl3 사용 시 반응 멈춤 또는 부반응 진행으로 batch fail의 발생에 따른 안정성 문제가 있을 뿐 아니라 총 수율도 70%로 수율 개선의 필요성이 있다.
또한, (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올과 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 커플링 반응에 이용되는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD)의 경우 낮은 수율 문제와 비용 측면에서 바람직하지 않다.
또한, N2 이성질체의 불순물로 인하여 API 재처리를 진행하여야 하는 문제가 있으며, 상기 합성법은 선형(linear) 공정으로서 각 공정을 거칠 때마다 수율이 나빠지는 문제뿐만 아니라 불순물이 재결정 시 제거되지 않으면 공정 첫 단계부터 새로 시작되어야 하는 등 중간의 공정에서 문제가 발생할 시 원인 파악 및 해결에 용이하지 않은 문제가 있었다.
이에 따라 본 발명의 발명자들은 상기 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드와 같은 중간체 화합물을 보다 단순한 공정을 통해 높은 수율로 대량 생산하기 위해 하기 반응식 2과 같은 새로운 합성법을 고안한 바 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000016
상기 반응식 2에서 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드를 제조하는 단계를 상세하게 살펴보자면 다음과 같다(반응식 2에서 "SG26"은 "6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온"을 일컫는다).
(2-1) 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온의 합성
반응기에 물에 녹인 HBr 및 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 투입하고 외부온도 120℃에서 52시간 환류반응시켰다. HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고 반응이 완결되어(3% > 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온), 내부온도를 10℃까지 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하였다. 물로 세척 후 질소로 건조하여 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(SG26)을 얻었다.
(2-2) 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온의 합성
반응기에 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸, 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, K2CO3 및 DMF를 투입하고 내부온도 25℃에서 3시간 반응시켰다. HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고, 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온이 5% 잔류하여 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸을 추가로 투입하여 반응을 완결(1% > 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온)시켰다. 반응기에 물을 투입하고 내부온도를 0℃로 냉각시킨 뒤 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 물과 MTBE 각각에 의해 순차적으로 세척한 후 질소로 건조하여 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 얻었다.
(2-3) 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
반응기에 염화포스포릴(POCl3)를 투입하고 내부온도를 0℃로 냉각시켰다. DMF을 천천히 적가하고, 내부온도 50℃에서 2시간 동안 교반한 후 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 투입하고 내부온도 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 중 과량의 HCl 가스가 발생하므로 NaOH 트랩(trap)을 설치하여 중화될 수 있도록 통풍관(vent line)을 설치하였다. HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 내부온도를 0℃로 냉각한 뒤 다른 반응기에 차가운 물, 헥산(Hex) 및 MTBE를 투입하고 위 반응 혼합물을 90분 동안 천천히 적가하여 결정을 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물과 MTBE/HEX 혼합용매 각각에 의해 순차적으로 세척한 후 건조하여 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드를 얻었다.
위와 같은 합성법을 통해 종래 합성법의 문제의 개선을 시도하였으나, 빌스마이어-핵 반응 시 벤질 그룹의 분해로 인한 낮은 수율과, 여러 부산물이 생성되는 문제가 발생하였다.
이에 따라 여전히 기존의 선형 공정을 효과적인 병렬 합성(convergent synthesis)법으로 전환하기 위한 새로운 합성법의 개발이 필요한 실정이다.
이에 본 발명의 목적은 우수한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 새로운 합성법에 있어서 핵심 중간체인 화학식 4의 화합물을 높은 수율로 생산하기 위한 적합한 방법을 제공하는 것에 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000017
상기 화학식 4에 있어서,
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
R3 및 R4는 각각 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 또는 할로겐이고,
R5는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 할로겐이고,
X는 C 또는 N이고,
L은 이탈기(leaving group)이다.
위와 같은 목적을 달성하기 위하여,
본 발명에 따른 일 측면은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 커플링(coupling) 반응에 의해 화학식 4의 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 4의 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000018
[화학식 3]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000019
[화학식 4]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000020
상기 화학식 2 내지 화학식 4에서,
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
R3 및 R4는 각각 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 또는 할로겐이고,
R5는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 할로겐이고,
X는 C 또는 N이고,
L은 이탈기(leaving group)이다.
상기 '알킬'이 치환된 알킬인 경우 치환기는 하나 이상일 수 있으며, 상기 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬옥시, 옥소, 비치환 설포닐 및 알킬로 치환된 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식의 R1은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비치환 알킬이고, R2는 수소, C1-C6의 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3일 수 있다. 상기 R3 및 R4는 각각 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비치환 알킬일 수 있다. 상기 R5는 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 R1은 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬이고, R2는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I)일 수 있다. 상기 R3 및 R4는 각각 수소일 수 있다. 상기 R5는 Cl일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 이탈기(L)는 화학식 2의 화합물이 화학식 3과 같은 알코올계 화합물과 치환 반응 시 화학식 2의 화합물에 치환 위치를 제공하는 반응기로서, 이에 제한되는 것은 아니나 예를 들어 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 메탄설포네이트(Oms), p-톨루엔설포네이트(OTs) 및 트리플루오로메탄설포네이트(OTf)로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 L은 Br일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 커플링 반응에 의해 제조한다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 커플링 반응은 디메틸포름아마이드(DMF) 용매 중에서 K2CO3를 사용하여 용이하게 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 커플링 반응 후에 결정화하는 단계를 포함하여 수득함으로써 높은 순도의 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물의 결정화 시 사용하는 용매에 따라 결정화가 진행되지 않는 문제가 있을 수 있으며, 상기 화학식 4의 화합물의 결정화를 위한 용매는 알코올계 용매를 포함하여 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 예컨대, 상기 화학식 4의 화합물의 결정화 시 물 또는 메틸터셔리부틸에테르(MTBE)를 단독으로 사용하는 경우 결정화가 진행되지 않을 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물의 결정화를 위한 '알코올계 용매'는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 및 부탄올 중에서 선택되는 1종 이상의 용매일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 결정화를 위한 용매는 알코올계 용매 및 물의 혼합 용매일 수 있다. 상기 결정화 용매로서 알코올계 용매와 물의 혼합 용매를 이용함으로써 화학식 4의 화합물을 결정화하고, 높은 수율의 화학식 4의 화합물을 수득하는 효과가 있을 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에 있어서, 상기 결정화를 위한 혼합 용매는 화학식 4의 수율의 측면에서 알코올계 용매 및 물의 부피비가 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 2:1 내지 3:1, 1:1 내지 3:1, 1:1 내지 2.5:1 또는 1:2.5로 사용되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 결정화를 위한 용매는 에탄올 및 물의 혼합 용매일 수 있다. 구체적으로, 상기 에탄올과 물이 EtOH:H2O의 부피비 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 2:1 내지 3:1, 1:1 내지 3:1, 1;1 내지 2.5:1 또는 1:2.5로 사용되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 3의 화합물은 화학식 5의 화합물로부터 제조할 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000021
[화학식 5]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000022
구체적으로, 상기 화학식 5의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 3의 화합물을 수득하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물에 알데히드를 도입하는 반응은 빌스메이어-핵 반응(Vilsmeier-Haack reaction)의 시약를 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물에 알데히드를 도입하는 반응은 화학식 5의 화합물에 염화포스포릴(POCl3) 및 디메틸포름아마이드(DMF)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물에 알데히드를 도입하는 반응은 30℃ 이하의 온도에서 수행함으로써, 빌스메이어-핵 반응에 의한 발열 문제를 안정화시키는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물에 알데히드를 도입하는 반응은 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물에 알데히드를 도입하는 반응은 다음의 단계로 제조될 수 있다.
1) 화학식 5의 화합물의 알코올기를 블로킹하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계,
2) 화학식 6의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계, 및
8) 화학식 7의 화합물에서 알코올기를 회복하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계
[화학식 5]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000023
[화학식 6]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000024
[화학식 7]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000025
상기 화학식 7에서, Y는 알코올 보호기(alcohol-protecting group)이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물의 알코올기를 블로킹하지 않아도 알데히드가 도입되며 공정을 단순화하여 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있으나, 화학식 3의 화합물의 수율의 측면에서 화학식 5의 화합물의 알코올기를 알코올 보호기로 블로킹한 후 알데히드 도입 반응을 수행하는 것일 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물에 알코올기를 블로킹하는 것은 공지의 알코올 블로킹 방법에 따라 수행할 수 있는 것이며, 그 방법에 특히 제한되는 것은 아니다.
이에 따라, 상기 화학식 5의 화합물에 도입되는 알코올 보호기(Y)는 공지의 알코올 보호기라면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 아세틸기(-Ac), 트리메틸실릴기(-TMS) 및 터셔리부틸디메틸실릴기(-TBDMS) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 알코올이 블로킹된 화학식 6의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계는, 알코올기가 블로킹되지 않은 화학식 5의 화합물에 알데히드를 도입하는 단계와 동일한 방법에 따라 수행할 수 있다.
다음으로, 화학식 6의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조한 후 알코올 보호기에 따라 적합한 알코올 탈-블로킹제를 이용하여 알코올기를 회복하여 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 알코올 탈-블로킹제는 공지의 염기 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어 K2CO3, NaHCO3, 및 NaOH 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 알코올 회복 반응 시 사용되는 탈-블로킹제의 종류에 따라 반응 용매를 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 알코올 탈-블로킹제로서 K2CO3, NaHCO3, 및 NaOH 등과 같은 염기 물질을 사용할 때 반응 용매는 알코올계 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 알코올 탈-블로킹제로서 K2CO3, 및 NaHCO3 중 하나 이상을 사용할 때 반응 용매가 메탄올인 경우 알코올 회복 반응의 반응 시간 및 수율의 측면에서 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 5의 화합물에 아세틸클로라이드(AcCl)를 이용하여 알코올기를 블로킹한 후, POCl3 및 DMF를 이용하여 알데히드기를 도입한 후 알코올계 용매 하에서 K2CO3를 사용하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 5의 화합물에 아세틸클로라이드(AcCl)를 이용하여 알코올기를 블로킹한 후, POCl3 및 DMF를 이용하여 알데히드기를 도입한 후 메탄올 용매 하에서 K2CO3를 사용하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 이상과 같이 제조된 화학식 3의 화합물을 결정화를 통하여 높은 순도의 화학식 3의 화합물을 수득하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물은 각 단계 사이에 정제 과정 없이 일련의 단계를 통하여 제조되므로 결정화를 통하여 순도를 향상시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물의 결정화는 산성 조건에서 수행할 수 있다. 상기 산성 조건은 예를 들어 pH 4.0 이하의 조건, 구체적으로 화학식 3의 화합물 함유 용액의 pH가 3.0 내지 4.0이 되도록 산 화합물을 투입하여 결정화하는 것일 수 있다.
상기 산성 조건의 형성을 위해 사용되는 산 화합물은 상기 화학식 3의 화합물의 구조 및 물성을 해치지 않는 범위 내에서 공지의 산 화합물을 사용할 수 있는 것이며, 상기 산 화합물의 종류에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물 함유 반응 생성물에 염산(HCl)을 투입하여 결정화를 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물 함유 반응 생성물에 물(H2O)과 염산(HCl)을 동시에 또는 순차적으로 투입하여 결정화를 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물 함유 반응 생성물에 물을 투입한 후 염산을 투입하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기에서 알코올기를 회복하는 반응을 종결한 후 반응 용매, 예컨대 메탄올을 증류한 후 화학식 3의 화합물의 결정화를 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기에서 알코올기를 회복하는 반응을 종결한 후 반응 용매, 예컨대 메탄올의 증류 없이 화학식 3의 화합물의 결정화를 수행할 수 있다. 알코올기를 회복하는 단계의 반응 용매 없이 결정화를 수행함으로써 화학식 3의 화합물의 손실을 줄여 수율을 개선하는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물의 결정화 시 반응 온도는 10℃ 이하에서 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물의 결정화 시 반응 온도는 10℃ 이하이고, 염산의 적가는 2시간 미만, 예를 들어 1시간, 30분, 20분 또는 10분 이내로 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물은 화학식 8의 화합물을 탈알킬(dealkylation) 반응시켜서 제조하는 것일 수 있다.
[화학식 8]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000026
상기 화학식 8에 있어서, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같으며, R6는 치환 또는 비치환 알킬이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 R6는 C1~C4의 비치환 알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 R6는 메틸기일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 화학식 5의 화합물 또는 화학식 6의 화합물에 알데히드를 도입하는 방법과 동일한 방법에 따라 화학식 8의 화합물에 알데히드를 도입하여 제조할 수도 있으나, 상기 화학식 8의 화합물로부터 탈알킬 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 제조하고, 화학식 5 또는 화학식 6의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 3의 화합물을 제조함으로써, 화학식 8의 화합물이 분해(decompose)되는 문제를 개선하여 대량 생산에 있어서도 높은 수율로 중간체 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 8의 화합물의 탈알킬 반응은 상기 R6의 알킬기를 알코올기로 치환하여 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있는 공지의 방법에 따라 수행할 수 있으며, 그 방법과 이용되는 시약의 종류에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물의 탈알킬 반응은 예를 들면 브로민화 수소(HBr), 염화 알루미늄(AlCl3), 및 염화 철(III)(FeCl3)로부터 선택되는 것을 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 제조되는 화합물은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성을 위한 주요 중간체로 이용될 수 있다. 본 발명에 따라 제조되는 화합물은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 공지된 합성 방법의 주요 중간체로 이용될 수 있으며, 본 출원 이후에 개발되는 새로운 합성 방법의 주요 중간체로도 이용될 수 있는 것이지, 본 발명의 용도가 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 특정한 합성 방법에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따라 제조되는 화합물은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성 이외에 다른 용도로도 사용될 수 있는 것이며, 본 발명의 용도가 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성에만 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법을 이용하면 화학식 4의 화합물을 높은 수율로 대량 생산할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[실시예 1. 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸의 합성]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000027
제조예 1-1. 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester)의 합성
Figure PCTKR2022005398-appb-I000028
1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(1H-Indazole-5-carboxylic acid methyl ester) (6.2 kg, 35.19 mol), N-클로로숙신이미드(NCS, 5.64 kg, 42.2 mol), 디메틸포름아마이드(DMF, 31.0 ml, 5 fold)를 반응기에 투입 후, 반응 혼합물의 내부 온도를 75℃로 승온하여 1.5 시간 반응하였다.
HPLC로 반응 이온쌍 크로마토그래피(IPC)를 진행하고 반응이 완료되어 (1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르:N/D) 외부 온도를 0℃로 설정하여 60분간 냉각을 진행하였다. 반응기 내부온도를 50℃로 유지하면서 K2CO3(10.7 kg, 77.4 mol)와 2-아이오도프로판(iodopropane, 8.98 kg, 52.8 mol)을 첨가하여 60℃에서 120 분간 알킬화(alkylation) 반응을 진행하였다.
HPLC로 반응 IPC를 진행한 결과 메틸 3-클로로-1H-인다졸-5-카르복실레이트가 19.3%잔류하여 K2CO3 (2.14 kg, 15.5 mol)과 2-iodopropane (1.80 kg, 10.6 mol)를 2회 추가 투입하였다. 메틸 3-클로로-1H-인다졸-5-카르복실레이트가 2.4% 잔류하여 K2CO3 (1.08 kg, 7.75 mol)과 2-iodopropane (0.9 kg, 5.3 mol)을 추가투입한 후 반응을 종결시켰다. (1% > 메틸 3-클로로-1H-인다졸-5-카르복실레이트).
반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고 물(43.4 L)과 EtOAc(43.4 L)를 투입한 뒤 30분간 교반 후 층분리하여 수층을 제거한 뒤 물(31.0 L)을 투입하여 유기층을 추가 세척하였다. 감압증류로 EtOAc를 제거한 후 EtOH(24.8 L)를 투입하고 40℃로 승온하여 맑은 용액(clear solution)이 되도록 가열하였다. 반응기를 냉각하여 내부 온도가 20℃가 되도록 유지한 후 물(24.8 L)을 천천히 적가하여 결정이 생성되도록 하였다. 생성된 고체를 30분간 숙성 후 결정을 여과하고 물(31.0 L)로 2회 세척 후 질소 건조하여 표제 화합물(6.56 kg, Net yield 64.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.58 (d, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H).
제조예 1-2. (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올 ((3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol)의 합성
Figure PCTKR2022005398-appb-I000029
반응기에 THF (34.2 L, 6 fold)와 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(실시예 1-1, 5.7 kg, 22.6 mol)을 투입하고 내부 온도를 60℃까지 승온시켰다. 반응물에 NaBH4(1.68 kg, 44.4 mol)를 넣고 MeOH(5.7 L, 1 fold)를 80분간 천천히 적가한 뒤 30분간 반응을 진행시켰다. 90분 간격으로 NaBH4(0.44 kg, 11.6 mol)를 넣고 MeOH(1.69 L, 0.3 fold)를 2회 투입하고 30분간 반응한 뒤 HPLC를 이용하여 IPC를 진행하였다.
3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르가 14.3% 잔류하여 NaBH4 (0.22 kg, 5.8 mol)만 추가투입하고 120분 반응하였다. 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르가 2.5%로 잔류하여 반응을 종결시키고 내부 온도가 10℃가 되도록 냉각을 진행하였다.
B-complex(NaBH4에 의해서 생성되는 것으로 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 알코올에 보론(boron)이 컨쥬게이트되어 있는 복합체) 및 잔류 NaBH4를 제거하기 위하여 3N HCl (39.3 kg)을 60분간 천천히 투입하여 반응액의 pH를 3.0으로 유지하고 감압증류하여 용매를 제거하였다.
잔류물에 DCM (28.5 L)과 물 (57.0 L)를 투입한 뒤 층분리하여 수층을 제거하고 물(42.8 L)로 추가 세척한 뒤 감압증류하여 표제 화합물(4.32 kg, Net yield 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.5~1.7 (m, 6H), 1.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.70~5.10 (m, 2H), 7.30~7.50 (m, 2H), 7.62 (s, 1H).
실시예 1. 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸 (5-Bromomethyl-3-chloro-1-isopropyl-1H-indazole)의 합성
Figure PCTKR2022005398-appb-I000030
반응기에 MTBE(43.3 L, 8 fold), (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(실시예 1-2, 4.32 kg, 19.3 mol)를 투입하고 내부 온도를 0℃까지 냉각시켰다. 반응물에 PBr3(3.64 kg, 13.5 mol)를 90분간 천천히 투입하고 180분간 반응을 진행시켰다.
HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 (실시예 1-2: N/D) 1.5N NaOH(34.7 L)를 60분간 천천히 투입하고 30분간 교반하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 물(21.7 L)을 투입하여 10분간 교반 및 층분리하여 수층을 제거하고 물 (17.3 L)로 추가 세척한 뒤 유기층을 감압증류하여 표제 화합물(4.97 g, Net yield 90.0%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.53 (d, 6H), 4.7 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.51-7.6 (m, 2H), 7.68 (s, 1H).
[실시예 2. 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드의 합성]
Figure PCTKR2022005398-appb-I000031
제조예 2-1. 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 합성
Figure PCTKR2022005398-appb-I000032
반응기에 수 중 HBr(HBr in H2O) (47.2 L, 10 fold), 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one) (4.72 kg, 26.8 mol)를 투입하고 외부 온도 100℃에서 16.5 시간 환류 반응시켰다.
HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 (6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온: 0.72%) 내부 온도를 10℃까지 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하였다. 물 (23.6 L)로 2회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(4.22 kg, Net yield 92.9%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.94-1.98 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.68-6.70 (m, 1H), 7.72 (d, 1H).
제조예 2-2. 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로타프탈렌-2-일 아세테이트 (5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl acetate)의 합성
Figure PCTKR2022005398-appb-I000033
반응기에 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(4.22 kg, 26.0 mol)과 DCM (20.2 L, 5 fold)을 투입하고 내부 온도를 0℃ 로 냉각하였다. AcCl (2.14 kg, 27.3 mol)를 10 ℃ 이하에서 15분간 적가하고 투입이 완료되면 TEA (3.02 kg, 29.8 mol)를 10 ℃ 이하에서 적가하여 반응을 진행하였다.
내부 온도를 20 ℃ 로 승온하여 1시간 반응 후 HPLC로 IPC를 진행하고 반응이 완결되어(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온: 0.6%) 반응물에 물 (20.2 L)를 투입하여 10분간 교반 후 층분리하여 물층을 제거하고 물 (20.2 L)로 추가 세척한 뒤 감압증류하여 표제 화합물(4.56 kg, Net yield 90.0%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.10 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)
제조예 2-3. 5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트 (5-chloro-6-formyl-7,8-dihydronaphthalen-2-yl acetate)의 합성
반응기에 POCl3 (10.26 kg, 66.9 mol)를 투입하고 내부 온도를 0 ℃ 로 냉각한 뒤 DMF (8.16 kg, 111.6 mol)를 25 ℃ 이하에서 천천히 적가하고 60분동안 교반하였다. 반응기에 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로타프탈렌-2-일 아세테이트(4.56 kg, 22.3 mol)를 DMF (1.64 kg, 22.4 mol)로 희석하여 30 ℃ 이하에서 천천히 적가하고 적가가 완료되면 4 시간동안 반응을 진행하였다.
HPLC로 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 (5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로타프탈렌-2-일 아세테이트: 0.4%) 반응을 종결시켰다. 다른 반응기에 물 (45.6 L, 10 fold)를 투입하고 내부 온도를 0 ℃ 로 냉각시킨다. 위 반응 혼합액을 EtOAc (31.9 L, 7 fold)로 희석하고 25 ℃가 넘지 않도록 천천히 적가하여 잔류하는 POCl3를 분해시켜 quenching을 진행하였다.
층분리를 진행하여 유기층은 다른 반응기에 모으고 수층을 EtOAc (13.7 L, 3 fold)로 추가 추출한 뒤 수층을 제거하고 첫 번째 층분리 유기층이 담겨있는 반응기에 투입하였다. 모아진 유기층을 물 (22.8 L, 5 fold)로 세척한 뒤 감압증류하여 표제 화합물(4.74 kg, Net yield 85.0%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 2.30 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 10.40 (s, 1H)
실시예 2. 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드 (1-chloro-6-hydroxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde)의 합성
Figure PCTKR2022005398-appb-I000034
반응기에 MeOH (22.8 L, 5 fold), K2CO3 (2.52 kg, 18.2 mol)을 투입하여 내부온도 30 ℃ 이하에서 2시간 반응을 진행하였다. HPLC로 IPC를 진행하고 5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트가 잔류하여 (5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트: 2.7%) 추가로 1시간 더 반응 시켰다.
HPLC로 IPC를 진행하고 반응이 종결되어(5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트: 0.75%) 내부온도를 5 ℃ 로 냉각시킨 뒤 3N HCl (18.9 L, 56.7 mol)과 물 (23.7 L, 5 fold)을 적가하여 결정화를 진행하였다. 결정이 생성되면 60분간 숙성 후 여과하고 물 (23.7 L, 5 fold)으로 세척 후 질소로 건조하여 SG35 (4.98 kg, 4 Step net yield 81.3%)를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 2.48-2.52 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
실시예 3. 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드 (1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalene-2-carbaldehyde)의 합성
Figure PCTKR2022005398-appb-I000035
반응기에 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸(실시예 1, 4.96 kg, 17.2 mol), 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드(실시예 2, 3.56 kg, 17.1 mol), K2CO3 (3.62 kg, 26.2 mol), DMF (13.1 L, 4 fold)를 투입하고 내부 온도 30 ℃에서 4시간 50분 반응시켰다.
HPLC로 반응 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 (1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드: 0.06%) 내부 온도를 10 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 EtOH (13.1 L, 4 fold), 물 (32.6 L, 10 fold) 혼합액을 천천히 투입하여 결정화를 진행하였다. 투입이 완료되면 내부 온도를 0 ℃로 냉각시키고 1시간 숙성시킨 뒤 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 물 (16.4 L)와 n-Hexane (16.3 L) 로 세척 후 질소로 건조하였다. 건조 후 K/F 기기를 이용하여 잔류 수분을 확인하였다(수분 함량: 0.20%) 최종적으로 표제 화합물(6.36 kg, Net yield 89.7%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 1.57 (d, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 4.79 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.33 ( s, 1H).
실험예 1. 5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트의 알코올기 회복 반응(탈-아세틸기 반응) 시 탈-블로킹제 및 용매에 대한 평가
Figure PCTKR2022005398-appb-I000036
상기 제조예 2-3에서 수득된 5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트를 별도의 정제 과정 없이(crude) 알코올기 회복 반응을 수행하여 실시예 2의 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드를 수득하기 위해 탈-블로킹제로서 다양한 염기 및 용매에 따른 수율 평가를 진행하였으며, 평가 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
하기 표 1에서 "SG28"은 "5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트"를 나타내며, "SG35"는 "1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드"를 나타낸다.
구분 염기
(equiv.)		 용매 온도
(℃)		 HPLC PAR (%) 비고
SG28 SG35
1 K2CO3 (3) Toluene 23 40.0 60.0 -
2 K2CO3 (3) Toluene 100 7.5 92.5 -
3 K2CO3 (1) MeOH 23 N/D 100.0 Initial SG28 7.5 %
4 1N NaOH (1) MeOH 23 N/D 100.0 Initial SG28 7.5 %
5 NaHCO3 (1) MeOH 23 N/D 100.0 Initial SG28 7.5 %
6 K2CO3 (1) EtOAc 23 N/D 100.0 Initial SG28 7.5 %
7 NaHCO3 (2) MeOH 50 N/D > 99 1 h에 반응 종결
8 K2CO3 (2) MeOH 50 N/D > 99 1 h에 반응 종결
9 NaOAc (2) MeOH 50 N/D 98.1 7.5 h에 반응 종결
10 K2CO3 (2) EtOAc 50 N/D 35.1 7.5 h 에도 반응 종결 안됨
11 1N NaOH (2) EtOAc 50 N/D 2.2 7.5 h 에도 conversion 거의 없음
상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 탈-블로킹제로서 K2CO3 염기와 톨루엔 용매를 이용하는 경우 알코올기가 블로킹된 물질이 잔류하는 것으로 확인되며, 온도를 100℃로 승온하는 경우에도 여전히 알코올기가 블로킹된 물질이 잔류하는 것으로 확인되었다.한편, 메탄올 용매를 사용하였을 때는 K2CO3, NaHCO3, NaOH 등의 염기를 이용하여 반응을 수행하여 알코올기를 회복할 수 있는 것을 확인하였으며, 에틸아세테이트 용매를 사용하였을 때 K2CO3의 염기를 이용하면 알코올기를 회복할 수 있는 것을 확인하였다.
또한, 메탄올 용매 하에서는 NaHCO3, K2CO3 모두 1시간에 반응이 종결된 반면, NaOAc 의 경우 98 % 이상의 conversion을 보여주지만 반응시간이 7 시간 이상 소요 되는 것을 확인하였다. 그리고, 에틸아세테이트 용매 하에서는 K2CO3를 사용할 경우 7 시간 후에도 반응이 종결되지 않았으며, 1N NaOH를 사용할 경우 반응이 거의 진행되지 않는 것을 확인하였다.
이상의 결과를 통해 5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트의 알코올 회복 반응 시 메탄올 용매 하에서 K2CO3를 사용하는 것이 가장 효과적임을 확인하였다. 특히, K2CO3의 경우 1.1 당량만 사용하여도 상온에서 반응이 완결될 수 있는 것으로 확인되었다.
실험예 2. 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드의 결정화 조건의 평가 1
상기와 같이 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드(실시예 2)는 제조예 2-1 내지 제조예 2-3을 통해 합성될 때 제조예 2-1 내지 제조예 2-3 각각의 정제 및 결정화 과정 없이 진행(crude)될 수 있기 때문에 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드의 수득율을 높이기 위해 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드의 결정화 조건을 평가하였다.
구체적으로, 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드의 결정화는 산성 조건에서 수행되는 것을 확인하여 물과 3N HCl을 이용하여 산성화 단계를 통해 결정화 조건을 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구분 MeOH
증류		 Condition (fold) Net. Yield
(%)
1 O H2O (5) + 3N HCl (3 equiv.) → EtOAc (1) / n-Hex (3) 75.0
2 O H2O (5) + 3N HCl (3 equiv.) → MTBE (3) / n-Hex (3) 32.1(gross)
3 O H2O (5) + 3N HCl (3 equiv.) → n-Hex (6) 74.6
4 X H2O (5) + 3N HCl (3 equiv.) → n-Hex (10) 86.6
5 X H2O (5) + 3N HCl (2 equiv.) 83.0
6 X H2O (10) + 3N HCl (2 equiv.) 78.2
7 X H2O (5) + 3N HCl (3 equiv.) 83.9
상기 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 알코올 회복 반응의 반응 용매인 메탄올(MeOH)을 증류한 후 결정화를 진행하면 수층으로의 손실이 발생하여 70 % 수준의 낮은 수율로 결정화가 진행되는 것을 확인하였다(#1, #2, #3).반면, MeOH을 증류하지 않고 바로 결정화를 진행할 경우 수층에 의한 손실이 줄어드는 것을 확인할 수 있었다(#4, #5, #7). 하지만 이 경우에도 역시 물의 사용량이 많아지면 수율이 감소하는 결과를 나타내었다(#5, #6).
이에 따라 하기의 실험예 3과 같이 결정화 조건에 관해 2차 실험을 진행하였다.
실험예 3. 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드의 결정화 조건의 평가 2
상기 실험예 2를 통해 메탄올의 증류 없이 물과 3N HCl을 이용해 결정화를 수행하는 경우에도, 반응 규모와 반응기 종류에 따라 결정화 시 기벽에 코팅이 되거나, 응집되어 결정 석출이 되지 않는 문제를 발견하였다.
이에 따라 결정화 시 3N HCl의 적가 속도, 적가 온도 또는 투입 순서를 달리하여 결정화 수율의 평가를 진행하여, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
구분 결정화
순서		 적가
온도 (℃)		 3N HCl
적가 시간		 응집 코팅 비고
기벽 교반기
1 3N HCl → H2O < 10 2 h 상 상 상 1 L 반응기 test 반응
2 3N HCl → H2O < 10 10 min 중 하 하 검은 입자 코팅 후 갈색 입자로 전환
3 3N HCl → H2O < 10 2 h 상 상 중 검은 입자 코팅 후 갈색 입자로 전환
4 H2O→3N HCl < 10 10 min 하 하 하 기벽 코팅 현상 없음, H2O 적가 시 약한 aggregation
5 3N HCl → H2O 30 ~ 35 10 min 상 상 중 기벽 코팅 심함
6 H2O→3N HCl < 10 10 min 하 하 하 Entry 4 scale up test기벽과 교반기에 매우 약한 코팅 관찰, 그외 문제 없음
7 3N HCl → H2O < 10 10 min 상 상 상 기벽 상, 하부에 흑색 코팅,기벽 중간은 갈색 코팅 발생결정화 잘 되지 않고 검은 oil 형태의 SG35 얻음
상기 표 3의 결과로부터, 산성화 시에 투입되는 3N HCl의 경우 적가 시간이 길어지면 기벽 코팅과 응집 현상이 심해지는 것을 알 수 있었다(#1, #2, #3). 또한 높은 적가 온도 역시 기벽 코팅 문제를 야기하였다. 이를 방지하기 위해 빠른 적가 속도를 유지하면서 적가 순서를 변경하게 되면 코팅 현상과 응집 현상이 해소되는 것을 관찰할 수 있었다(# 4). 이는 H2O를 먼저 투입한 후 산성화하게 되면 반응액에 남아있던 K2CO3가 용해 되어 상대적으로 균일하고 안정한 결정화가 진행되기 때문에 응집과 코팅 현상이 완화되기 때문인 것으로 판단되었다. 35 g scale 로 재현 실험을 한 결과 응집과 코팅 문제 없이 결정화를 진행할 수 있었으며 discharge 와 여과 역시 문제 없이 진행됨을 확인할 수 있어서 결정화 시 반응 생성물에 물을 투입한 후 염산을 투입하여 수행하는 것이 효과적임을 확인하였다.
실험예 4. 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성 시 결정화 용매의 평가
상기 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(실시예 3)의 합성 시 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸(실시예 1)과 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드(실시예 2)의 커플링 반응의 완결 후 단순히 물 투입을 통해 상기 실시예 3의 화합물이 분리 추출되지 않는 현상이 관찰되었다.
이에 따라 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 결정화 조건에 대한 실험을 진행하였으며 그 결과를 하기 표 4 및 표 5에 나타내었다.
구분 Condition (fold) N2 isomer
(%)		 비고
1 H2O (14) add stirring→ Dark solution, stick oil - 타르 과량 관찰됨Stick oil로 결정화 불가
2 H2O (10) add MTBE (5) add, cooling, stirring - 결정화 안됨
3 H2O (10) add MTBE (5) + HEX (5) add, cooling, stirring - 결정화 안됨
4 EA extraction, NaOH (aq) washing DCM (3), MTBE (3), HEX (3) add - 결정화 안됨
5 EA extraction, NaOH (aq) washing EtOH (4), HEX (4) add 3.6 결정생성 양호
5-1 Entry 5 MTBE (3) 세척 3.4 -
6 EA extraction, NaOH (aq) washing EtOH (5), HEX (4) add 3.0 -
7 H2O (10) → EA (2), DCM (1) → clear →교반 중 소량의 입자 생성 → Hex (15) 0.8 62.3 % 수율
8 H2O (10) → EA (5) → clear →교반 중 입자 다량 생성 → H2O (10) 1.0 57.8 % 수율
상기 표 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 일부 조건에서는 결정이 생성되지 않는 것을 확인하였으며, 일부 결정화가 진행되는 조건에서도 수율이 60% 수준의 낮은 수율을 보이는 것으로 확인되었다.이에 따라 결정화가 진행되는 조건을 중심으로 2차 실험을 진행하였다.
구분 Condition (fold) Purity
(%)		 N2 isomer
(%)		 Net.
Yield (%)
1 H2O (10) / EtOH (2) mixture drop-wise 88.9 3.0 87.4
2 H2O (10) / EtOH (1) mixture drop-wise 89.5 2.9 91.2
3 H2O (10) / EtOH (4) mixture drop-wise 91.0 2.8 93.4
4 MTBE (2) → H2O (10) / EtOH (2) mixture drop-wise 91.4 2.2 90.7
5 Hex (2) →H2O (10) / EtOH (2) mixture drop-wise 89.9 2.7 94.1
6 H2O (10) / EtOH (3) / EA (1) 91.1 2.8 94.4
7 H2O (10) / EtOH (3) / DCM (1) 90.4 2.7 94.6
8 H2O (10) / EtOH (3) / THF (1) 89.7 2.9 85.7
9 H2O (10) / EtOH (3) / AN (1) 90.0 2.9 93.2
10 H2O (10) / MeOH (4) 89.9 2.9 94.7
11 H2O (10) / IPA (4) 88.4 3.3 92.5
12 H2O (10) / EtOH (4) at 30 ℃ 90.4 2.8 82.9
13 H2O (10) / EtOH (4) for 2h 91.2 2.7 90.1
14 H2O (10) / EtOH (4) poured 90.1 2.8 93.8
15 EtOH (4) → H2O (10) for 2h 91.1 2.6 90.8
16 MTBE (2) → H2O (10) / EtOH (4) for 2h 95.6 1.4 82.5
17 EA (2) → H2O (10) / EtOH (4) for 2h 91.7 2.7 92.9
18 MTBE (2) / EtOH (2) for 1h → H2O (10) for 1h 92.3 2.2 91.9
19 EA (2) / EtOH (2) for 1h → H2O (10) for 1h 90.4 3.0 91.8
상기 표 4, 표 5의 결과를 통해 커플링 반응 진행 후 H2O만 먼저 투입할 경우 급격한 응집 현상이 관찰되었으며, H2O/EtOH(10:4)의 혼합 용매를 이용하였을 때 높은 재현성과 안정적인 결정화 양상을 나타내는 것을 확인하였다.한편, 상기 표 4, 표 5에서와 같이, H2O와 EtOH 혼합 용매를 사용하면 87% 이상의 수율로 결정화가 가능함을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 커플링(coupling) 반응에 의해 화학식 4의 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 4의 중간체 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022005398-appb-I000037
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022005398-appb-I000038
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022005398-appb-I000039
    상기 화학식 2 내지 화학식 4에서,
    R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
    R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
    R3 및 R4는 각각 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 또는 할로겐이고,
    R5는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 할로겐이고,
    X는 C 또는 N이고,
    L은 이탈기(leaving group)이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 C1-C4의 치환 또는 비치환된 알킬이고,
    R2는 할로겐이고,
    R3 및 R4는 각각 수소 또는 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬이고,
    R5는 할로겐이고,
    X는 N이고,
    L은 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 메탄설포네이트(Oms), p-톨루엔설포네이트(OTs) 및 트리플루오로메탄설포네이트(OTf)로부터 선택되는 이탈기인 것인 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물을 결정화하는 단계를 포함하여 수득하는 것이며,
    상기 결정화를 위한 용매는 알코올계 용매를 포함하는 것인 제조방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 결정화를 위한 용매는 알코올계 용매 및 물의 혼합 용매인 것인 제조방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 화학식 5의 화합물로부터 제조되는 것인 제조방법
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022005398-appb-I000040
    상기 화학식 5에서, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 다음의 단계로 제조되는 제조방법:
    1) 화학식 5의 화합물의 알코올기를 블로킹하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계,
    2) 화학식 6의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계, 및
    8) 화학식 7의 화합물에서 알코올기를 회복하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022005398-appb-I000041
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2022005398-appb-I000042
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2022005398-appb-I000043
    상기 화학식 5 내지 화학식 7에서,
    각각의 치환기는 제1항에 정의된 바와 같고,
    Y는 알코올 보호기(alcohol-protecting group)이다.
  7. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물을 산성 조건에서 결정화하는 단계를 포함하여 수득하는 것인 제조방법.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 결정화 단계는 상기 화학식 3의 화합물 함유 반응 생성물에 물을 투입한 후 염산을 투입하여 수행하는 것인 제조방법.
  9. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
    상기 화학식 5의 화합물은 화학식 8의 화합물을 탈알킬(dealkylation) 반응시켜서 제조하는 것인 제조방법:
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2022005398-appb-I000044
    상기 화학식 8에 있어서,
    R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같으며,
    R6는 치환 또는 비치환 알킬이다.
PCT/KR2022/005398 2021-04-14 2022-04-14 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법 WO2022220610A1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP22788465.7A EP4306513A1 (en) 2021-04-14 2022-04-14 Method for preparing intermediate for synthesis of sphingosine-1-phosphate receptor agonist
CN202280028381.7A CN117242057A (zh) 2021-04-14 2022-04-14 制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20210048765 2021-04-14
KR10-2021-0048765 2021-04-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022220610A1 true WO2022220610A1 (ko) 2022-10-20

Family

ID=83640846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2022/005398 WO2022220610A1 (ko) 2021-04-14 2022-04-14 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP4306513A1 (ko)
KR (1) KR102658762B1 (ko)
CN (1) CN117242057A (ko)
TW (1) TW202302538A (ko)
WO (1) WO2022220610A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102647663B1 (ko) * 2020-10-13 2024-03-14 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1826197A1 (en) * 2004-12-13 2007-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
US20110152241A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-23 Allergan, Inc. Novel compounds as receptor modulators with therapeutic utility
KR20110140139A (ko) * 2003-08-29 2011-12-30 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｓ１ｐ 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도
KR20140104376A (ko) 2013-02-20 2014-08-28 주식회사 엘지생명과학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물
KR101589332B1 (ko) * 2008-12-05 2016-01-27 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ２ｈ-크로멘 화합물 및 그의 유도체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6477A (en) * 1987-03-24 1989-01-05 Takeda Chem Ind Ltd 1,4-disubstituted piperazine compound
WO1997032837A1 (fr) 1996-03-06 1997-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives estrogenes non steroidiens
WO1999011255A1 (fr) 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110140139A (ko) * 2003-08-29 2011-12-30 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｓ１ｐ 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도
EP1826197A1 (en) * 2004-12-13 2007-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
KR101589332B1 (ko) * 2008-12-05 2016-01-27 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ２ｈ-크로멘 화합물 및 그의 유도체
US20110152241A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-23 Allergan, Inc. Novel compounds as receptor modulators with therapeutic utility
KR20140104376A (ko) 2013-02-20 2014-08-28 주식회사 엘지생명과학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN117242057A (zh) 2023-12-15
KR20220142387A (ko) 2022-10-21
KR102658762B1 (ko) 2024-04-19
EP4306513A1 (en) 2024-01-17
TW202302538A (zh) 2023-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020145627A1 (ko) 글루포시네이트 제조 방법
WO2020145513A1 (ko) L-글루포시네이트 중간체 및 l-글루포시네이트 제조 방법
WO2020067800A1 (ko) 유기 발광 소자용 잉크 조성물
WO2016129876A1 (ko) 가소제 조성물, 수지 조성물 및 이들의 제조 방법
WO2022220610A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
WO2011154860A1 (en) An improved process for preparing iloperidone
WO2022220612A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
WO2021118003A1 (ko) 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법
EP2560955A2 (en) Novel benzamide derivatives
WO2019066467A1 (ko) (2r)-2-(2-메톡시페닐)-2-(옥산-4-일옥시)에탄-1-올 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
WO2015030440A1 (ko) 히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화 및 이를 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물의 제조방법
WO2012044043A2 (en) Novel method of preparing benzoimidazole derivatives
WO2011019179A2 (ko) 청색 발광 이리듐 착물, 이리듐 착물 단량체, 인광 고분자 및 이를 이용한 유기전계발광소자
WO2016108623A1 (en) Novel method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
WO2020036382A1 (ko) Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조
WO2022220613A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법
WO2022220608A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
WO2021194244A1 (ko) 신규한 이노토디올의 제조방법
WO2019107943A1 (ko) Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
WO2021225233A1 (ko) 혈관 누출 차단제 화합물의 신규 결정형
WO2022220611A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법
WO2012157900A2 (ko) 18f-표지 pet 방사성의약품의 전구체 및 그 제조방법
WO2020045904A1 (ko) 유기 발광 소자용 잉크 조성물
WO2012033374A2 (ko) 1,2,3-트리아졸륨 염을 갖는 설포네이트 전구체, 그 제조방법 및 이를 사용하는 분자내 친핵성 플루오르화반응
WO2018124644A1 (ko) 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 중간체

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22788465

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022788465

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18555021

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280028381.7

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022788465

Country of ref document: EP

Effective date: 20231011

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE