WO2021225233A1 - 혈관 누출 차단제 화합물의 신규 결정형 - Google Patents

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pyran
dihydro
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안구현
김명화
표정인
백철수
김성환
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Definitions

  • the compound of Formula 1 below has the compound name (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-acetoxy-6-( acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14 ,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate, a compound disclosed in Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2011-0047170 under the code name SAC-1004 am.
  • the compound inhibits apoptosis of vascular endothelial cells, inhibits the formation of actin stress fibers induced by VEGF, increases the structure of the cortical actin ring, and improves the stability of tight junction (TJ) between vascular cells It exhibits the effect of inhibiting vascular leakage, inhibits vascular permeability and has excellent activity to restore the integrity of damaged blood vessels, making it useful for preventing or treating various diseases caused by vascular leakage known to be usable.
  • TJ tight junction
  • Korean Patent Application No. 10-2019-0166864 proposes a new chemical preparation method capable of separation and mass production of stereoisomers of the compound of Formula 1, and preparing the compound in high yield.
  • polymorphs refer to crystalline solids that have the same molecular structure but whose crystal structure is changed by changes in crystal packing and molecular conformation.
  • the criterion for selecting an excellent crystalline form is based on the most important physicochemical properties required for a drug. Select the thermodynamically most stable one, select one optimized for pharmaceutical raw materials and finished products, improve the solubility and dissolution rate of the drug, or The selection of the optimized crystalline form may vary depending on the purpose, such as to change the pharmacokinetic properties.
  • One object of the present invention is the compound (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetonitrile) oxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14, To provide a novel crystalline form of 15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate.
  • Another object of the present invention is to provide a vascular leakage blocking agent comprising a novel crystalline form of the compound.
  • Another aspect of the present invention is (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-acetoxy-6 -(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13 ,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate.
  • (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R) (5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7 provides crystalline Form I of ,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate do:
  • Another aspect of the present invention is (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(( (5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7 provides crystalline Form II of ,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate do:
  • Another aspect of the present invention is (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(( (5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7 provides crystalline Form III of ,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate do:
  • Another aspect of the present invention is (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(( (5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7 provides crystalline Form IV of ,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate do:
  • Another aspect of the present invention is (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(( (5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7 provides crystalline Form V of ,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate do:
  • Another aspect of the present invention relates to the compound and (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-acetoxy-6 -(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13
  • Vascular leakage provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases.
  • the present invention relates to a compound (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-acetonitrile represented by Formula 1 according to the present invention.
  • a novel crystalline form of 12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate and a method for preparing the same are provided.
  • the novel crystalline form has high purity and excellent stability, so it has excellent long-term storage and pharmaceutical stability, and can be used as a vascular leakage blocker, which is very advantageous for producing high-quality drug substances.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of NMR analysis to confirm the structures of ⁇ -form and ⁇ -form of Compound 1 prepared in Preparation Example 1 and stereochemical structures of ⁇ -form and ⁇ -form.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of X-ray powder diffraction analysis (XRPD) of Form I according to Example 1.
  • XRPD X-ray powder diffraction analysis
  • thermogravimetric analysis (TGA) results of Form I according to Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing dynamic vapor adsorption (DVS) results of Form I according to Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing dynamic vapor adsorption (DVS) results of Form I according to Example 1.
  • FIG. 6 is a view showing a photograph of Form I according to Example 1 taken with a polarization microscope (PLM).
  • PLM polarization microscope
  • FIG. 8 is a view showing the results of X-ray powder diffraction analysis (XRPD) of preparing crystalline Form III according to Example 3 in MEK (30 mg, 50 mg) or chloroform (50 mg) solvent.
  • XRPD X-ray powder diffraction analysis
  • FIG. 9 is a view showing the results of X-ray powder diffraction analysis (XRPD) compared to the crystalline form IV according to Example 4 with the crystalline form I.
  • XRPD X-ray powder diffraction analysis
  • FIG. 10 is a view showing the results of X-ray powder diffraction analysis (XRPD) comparing Form V according to Example 5 to Form I.
  • XRPD X-ray powder diffraction analysis
  • FIG. 11 is a view showing the results of X-ray powder diffraction analysis (XRPD) comparing crystalline Forms VI and VII according to Examples 6 and 7 with Form I and Form IV.
  • XRPD X-ray powder diffraction analysis
  • FIG. 12 is a view showing the results of X-ray powder diffraction analysis (XRPD) comparing crystalline Form VIII and Form IX according to Examples 8 and 9 to Form I and Form V.
  • XRPD X-ray powder diffraction analysis
  • FIG. 13 is a view showing the results of X-ray powder diffraction analysis (XRPD) comparing crystalline Form X according to Example 10 with Form I and Form IV.
  • XRPD X-ray powder diffraction analysis
  • FIG. 14 is a view showing the results of X-ray powder diffraction analysis (XRPD) comparing crystalline Form XI according to Example 11 to Form I and Form VI.
  • XRPD X-ray powder diffraction analysis
  • the structure showing the crystalline form among the two stereochemical structures of Formula 1 is (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S, 6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate.
  • One aspect of the present invention is (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxy) methyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15
  • the ratio of ⁇ -form ( ⁇ -isomer) is 85% or more
  • Provided is a compound characterized in that it is in a solid phase.
  • the ratio of the ⁇ -type may be 87% or more, 89% or more, 90% or more, 92% or more, 95% or more, 98% or more, or 99% or more.
  • Another aspect of the present invention is (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-acetoxy-6- (acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate is provided.
  • the crystalline Form I may further include 2 ⁇ diffraction angle peaks of 10.7° ⁇ 0.2°, 8.9° ⁇ 0.2°, 17.8° ⁇ 0.2°, 21.3° ⁇ 0.2°, and 17.2° ⁇ 0.2°.
  • the crystalline form I may further include 2 ⁇ diffraction angle peaks of 14.1° ⁇ 0.2°, 20.5° ⁇ 0.2°, and 11.7° ⁇ 0.2°.
  • the crystalline Form I may further include 2 ⁇ diffraction angle peaks of 24.0° ⁇ 0.2°, 24.6° ⁇ 0.2°, and 26.1° ⁇ 0.2°.
  • Form I may further include 2 ⁇ diffraction angle peaks of 24.0° ⁇ 0.2°, 24.6° ⁇ 0.2°, 26.1° ⁇ 0.2°, 8.9° ⁇ 0.2°, and 10.7° ⁇ 0.2°.
  • the crystalline Form I has a 2 ⁇ diffraction angle of 8.9° ⁇ 0.2°, 10.7° ⁇ 0.2°, 11.7° ⁇ 0.2°, 14.1° ⁇ 0.2°, 15.1° ⁇ having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more.
  • the present invention provides a novel crystalline form showing an endothermic peak of 100.96 °C ⁇ 3 °C in differential scanning calorimetry (DSC).
  • the 2 ⁇ diffraction angle in the X-ray powder diffraction pattern is 17.3° ⁇ 0.2°, 11.4° ⁇ 0.2°, 35.2° ⁇ 0.2°, 19.0° ⁇ 0.2°, 15.3° ⁇ 0.2°, 5.7 (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-acetoxy-6 with a peak at ° ⁇ 0.2° -(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13 Novel crystalline Form II of the compound represented by ,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate is provided.
  • the 2 ⁇ diffraction angle in the X-ray powder diffraction pattern is 15.6° ⁇ 0.2°, 18.2° ⁇ 0.2°, 14.4° ⁇ 0.2°, 24.6° ⁇ 0.2°, 16.9° ⁇ 0.2°, 17.2 (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-acetoxy-6 with a peak at ° ⁇ 0.2° -(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13 Novel crystalline Form III of the compound represented by ,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate is provided.
  • the crystalline form III is 8.5° ⁇ 0.2°, 24.3° ⁇ 0.2°, 15.0° ⁇ 0.2°, 3.5° ⁇ 0.2°, 9.3° ⁇ 0.2°, 20.6° ⁇ 0.2°, 9.0° ⁇ 0.2°, 24.0° It may further include 2 ⁇ diffraction angle peaks of ⁇ 0.2°, 20.9° ⁇ 0.2°, and 20.7° ⁇ 0.2°.
  • the crystalline form III has a 2 ⁇ diffraction angle of 3.5° ⁇ 0.2°, 8.5° ⁇ 0.2°, 9.0° ⁇ 0.2°, 9.3° ⁇ 0.2°, 14.4° ⁇ having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more.
  • the 2 ⁇ diffraction angle in the X-ray powder diffraction pattern is 15.3° ⁇ 0.2°, 22.4° ⁇ 0.2°, 17.2° ⁇ 0.2°, 36.5° ⁇ 0.2°, 24.8° ⁇ 0.2°, 22.7 (E)-Methyl 6 with peaks at ° ⁇ 0.2°, 11.7° ⁇ 0.2°, 18.5° ⁇ 0.2°, 21.8° ⁇ 0.2°, 23.8° ⁇ 0.2°, 16.3° ⁇ 0.2°, 17.6° ⁇ 0.2° -((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro- 2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H Novel crystalline Form IV of the compound represented by
  • the crystalline form IV is 26.5° ⁇ 0.2°, 19.6° ⁇ 0.2°, 19.1° ⁇ 0.2°, 16.6° ⁇ 0.2°, 23.4° ⁇ 0.2°, 11.5° ⁇ 0.2°, 18.8° ⁇ 0.2°, 35.2° ⁇ 0.2°, 15.6° ⁇ 0.2°, 18.0° ⁇ 0.2°, 20.1° ⁇ 0.2°, 34.7° ⁇ 0.2°, 47.1° ⁇ 0.2°, 10.8° ⁇ 0.2°, 5.9° ⁇ 0.2°, 14.3° ⁇ 0.2 It may further include a 2 ⁇ diffraction angle peak of °.
  • the crystalline form IV has a 2 ⁇ diffraction angle of 5.9° ⁇ 0.2°, 10.8° ⁇ 0.2°, 11.5° ⁇ 0.2°, 11.7° ⁇ 0.2°, 14.3° ⁇ having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more.
  • the 2 ⁇ diffraction angle in the X-ray powder diffraction pattern is 23.8° ⁇ 0.2°, 16.2° ⁇ 0.2°, 17.4° ⁇ 0.2°, 35.3° ⁇ 0.2°, 26.0° ⁇ 0.2°, 36.6 (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S) with peaks at ° ⁇ 0.2°, 22.2° ⁇ 0.2°, 20.7° ⁇ 0.2° ,5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7 ,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate
  • a novel crystalline Form V is provided.
  • the crystalline form V is 17.7° ⁇ 0.2°, 18.6° ⁇ 0.2°, 11.5° ⁇ 0.2°, 15.1° ⁇ 0.2°, 15.4° ⁇ 0.2°, 19.0° ⁇ 0.2°, 19.4° ⁇ 0.2°, 21.8° ⁇ 0.2°, 21.6° ⁇ 0.2°, 22.9° ⁇ 0.2°, 36.0° ⁇ 0.2°, 30.1° ⁇ 0.2°, 18.4° ⁇ 0.2°, 23.3° ⁇ 0.2°, 37.5° ⁇ 0.2°, 11.8° ⁇ 0.2 It may further include a 2 ⁇ diffraction angle peak of °.
  • the crystalline Form V has a 2 ⁇ diffraction angle of 11.5° ⁇ 0.2°, 11.8° ⁇ 0.2°, 15.1° ⁇ 0.2°, 15.4° ⁇ 0.2°, 16.2° ⁇ having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more.
  • One aspect of the present invention is (E)-methyl 6-((3S) having peaks with 2 ⁇ diffraction angles of 17.3° ⁇ 0.2°, 15.2° ⁇ 0.2°, and 11.5° ⁇ 0.2° in an X-ray powder diffraction pattern (XRPD) ,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran- 2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[ A novel crystalline form VI of the compound represented by a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate is provided.
  • the crystalline form VI is 16.2° ⁇ 0.2°, 21.6° ⁇ 0.2°, 36.1° ⁇ 0.2°, 23.2° ⁇ 0.2°, 19.6° ⁇ 0.2°, 22.0° ⁇ 0.2°, 17.6° ⁇ 0.2°, 18.5° It may further include a 2 ⁇ diffraction angle peak of ⁇ 0.2°.
  • the crystalline form VI has a 2 ⁇ diffraction angle of 11.5° ⁇ 0.2°, 15.2° ⁇ 0.2°, 16.2° ⁇ 0.2°, 17.3° ⁇ 0.2°, 17.6° ⁇ having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more 0.2°, 18.5° ⁇ 0.2°, 19.6° ⁇ 0.2°, 21.6° ⁇ 0.2°, 22.0° ⁇ 0.2°, 23.2° ⁇ 0.2°, 36.1° ⁇ 0.2°.
  • the 2 ⁇ diffraction angle in the X-ray powder diffraction pattern is 15.2° ⁇ 0.2°, 19.6° ⁇ 0.2°, 18.5° ⁇ 0.2°, 18.3° ⁇ 0.2°, 17.2° ⁇ 0.2°, 10.8 (E)-methyl 6-((3S,8S) with peaks at ° ⁇ 0.2°, 21.8° ⁇ 0.2°, 11.7° ⁇ 0.2°, 18.1° ⁇ 0.2°, 19.0° ⁇ 0.2°, 16.0° ⁇ 0.2° ,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2- yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a] Novel crystalline Form VII of the compound represented by phenant
  • the crystalline Form VII has a 2 ⁇ diffraction angle of 8.7° ⁇ 0.2°, 9.0° ⁇ 0.2°, 10.8° ⁇ 0.2°, 11.4° ⁇ 0.2°, 11.7° ⁇ having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more.
  • One aspect of the present invention is (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R) having peaks with 2 ⁇ diffraction angles of 22.4° ⁇ 0.2° and 20.5° ⁇ 0.2° in an X-ray powder diffraction pattern (XRPD) ,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy) -10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17
  • a novel crystalline form VIII of the compound represented by -yl)hept-5-enoate is provided.
  • the crystalline form VIII may further include 2 ⁇ diffraction angle peaks of 16.3° ⁇ 0.2°, 18.0° ⁇ 0.2°, 18.9° ⁇ 0.2°, 19.6° ⁇ 0.2°, 21.6° ⁇ 0.2, 36.1° ⁇ 0.2 have.
  • the crystalline Form VII has a 2 ⁇ diffraction angle of 16.3° ⁇ 0.2°, 18.0° ⁇ 0.2°, 18.9° ⁇ 0.2°, 19.6° ⁇ 0.2°, 20.5° ⁇ having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more. It may be a crystalline form with characteristic peaks of 0.2°, 21.6° ⁇ 0.2°, 22.4° ⁇ 0.2°, 36.1° ⁇ 0.2°.
  • the 2 ⁇ diffraction angle in the X-ray powder diffraction pattern is 18.2° ⁇ 0.2°, 17.3° ⁇ 0.2°, 11.5° ⁇ 0.2°, 18.8° ⁇ 0.2°, 26.0° ⁇ 0.2°, 19.5
  • XRPD X-ray powder diffraction pattern
  • the crystalline form IX is 35.2° ⁇ 0.2°, 34.1° ⁇ 0.2°, 20.1° ⁇ 0.2°, 24.6° ⁇ 0.2°, 21.8° ⁇ 0.2°, 23.2° ⁇ 0.2°, 14.9° ⁇ 0.2°, 11.7° ⁇ 0.2°, 34.5° ⁇ 0.2°, 31.3° ⁇ 0.2°, 37.0° ⁇ 0.2°, 27.8° ⁇ 0.2°, 28.6° ⁇ 0.2°, 14.2° ⁇ 0.2°, 33.1° ⁇ 0.2°, 5.5° ⁇ 0.2 °, 37.5 ° ⁇ 0.2 °, 8.9 ° ⁇ 0.2 °, 12.4 ° ⁇ 0.2 ° 2 ⁇ diffraction angle peaks may be further included.
  • the crystalline Form VII has a 2 ⁇ diffraction angle of 5.5° ⁇ 0.2°, 8.9° ⁇ 0.2°, 11.5° ⁇ 0.2°, 11.7° ⁇ 0.2°, 12.4° ⁇ having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more.
  • the 2 ⁇ diffraction angle in the X-ray powder diffraction pattern is 18.6° ⁇ 0.2°, 21.9° ⁇ 0.2°, 19.8° ⁇ 0.2°, 17.2° ⁇ 0.2°, 17.4° ⁇ 0.2°, 19.1 (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S) with peaks at ° ⁇ 0.2°, 15.4° ⁇ 0.2°, 28.9° ⁇ 0.2° ,5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7 ,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate
  • a novel crystalline Form X is provided.
  • the crystalline form X may further include 2 ⁇ diffraction angle peaks of 11.5° ⁇ 0.2°, 36.1° ⁇ 0.2°, 17.8° ⁇ 0.2°, 24.8° ⁇ 0.2°, and 31.6° ⁇ 0.2°.
  • the crystalline form X has a 2 ⁇ diffraction angle of 11.5° ⁇ 0.2°, 15.4° ⁇ 0.2°, 17.2° ⁇ 0.2°, 17.4° ⁇ 0.2°, 17.8° ⁇ having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more 0.2°, 18.6° ⁇ 0.2°, 19.1° ⁇ 0.2°, 19.8° ⁇ 0.2°, 21.9° ⁇ 0.2°, 24.8° ⁇ 0.2°, 28.9° ⁇ 0.2°, 31.6° ⁇ 0.2°, 36.1° ⁇ 0.2° It may be in a crystalline form with a characteristic peak of phosphorus.
  • the 2 ⁇ diffraction angle in the X-ray powder diffraction pattern is 15.0° ⁇ 0.2°, 19.3° ⁇ 0.2°, 21.8° ⁇ 0.2°, 18.2° ⁇ 0.2°, 17.3° ⁇ 0.2°, 35.0 (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-acetoxy-6 with a peak at ° ⁇ 0.2° -(acetoxymethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13 Novel crystalline Form XI of the compound represented by ,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)hept-5-enoate is provided.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a vascular leakage disease comprising the above compound or a crystalline form of any one of Form I to Form V. Or it provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a vascular leak disease comprising any one of the crystalline forms of the compound crystalline forms I to XI.
  • the vascular leak disease is diabetes, inflammation, retinopathy, diabetic retinopathy, macular degeneration, glaucoma, stenosis, restenosis, arteriosclerosis, atherosclerosis, brain edema, arthritis, arthropathy, uveitis, inflammatory Bowel disease, macular edema, cancer, immunotherapy adjuvant, hereditary angioedema (HAE), hyperlipidemia, ischemic disease, diabetic foot ulcer, pulmonary hypertension, acute lung injury, myocardial ischemia, heart failure, acute lower extremity ischemia, myocardial infarction, stroke, ischemia or reperfusion injury, vascular leakage syndrome (VLS), edema, transplant rejection, burns, acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis or an autoimmune disease.
  • HAE hereditary angioedema
  • VLS vascular leakage syndrome
  • ARDS acute or adult respiratory distress syndrome
  • X-ray powder diffraction patterns were obtained using a Shimadzu XRD-6000 instrument.
  • Scan category 3-50 deg.
  • Scan speed 5 deg./min
  • Relative humidity (RH) measurement stepscope 0% ⁇ 95% ⁇ 0% RH
  • RM Relative Humidity
  • Samples dispersed in silicone oil were observed using cross-polarized eyepieces: 10X and objective lenses: 10X or 5X, and recorded (magnification scale) using a camera/computer system.
  • Compound 1 represented by the following formula (1) can be prepared by the manufacturing method described in Korean Unpublished Patent Application No. 10-2019-0166864. Specifically, it may be prepared by a method according to Scheme 1 or Scheme 2 below.
  • Step 2 preparing a compound represented by Formula 4 by reacting the compound represented by Formula 6 obtained in Step 1 with the compound represented by Formula 7, and then treating under acid conditions to prepare a compound represented by Formula 4 (Step 2);
  • Preparing compound 1 represented by formula 1 through the step of reacting the compound represented by formula 2 obtained in step 3 with the compound represented by formula 3 in the presence of a catalyst to prepare a compound represented by formula 1 (step 4); can do.
  • step 2 preparing a compound represented by Formula 10 by reacting a compound represented by Formula 6, a compound represented by Formula 7, and a compound represented by Formula 9 (step 2);
  • step 3 preparing a compound represented by Formula 2 by reacting the compound represented by Formula 10 obtained in step 2 with an acidic substance (step 3);
  • Preparing compound 1 represented by formula 1 through the step of reacting the compound represented by formula 2 obtained in step 3 with the compound represented by formula 3 in the presence of a catalyst to prepare a compound represented by formula 1 (step 4); can do.
  • R 1 is a C 1- 10 alkyl of straight or branched chain
  • X 1 is halogen
  • the specific manufacturing process is as follows.
  • step 1 6 Preparation of -1
  • thermometer was installed in a 5L flask, 200 g (0.632 mol) of Pregnenolone was placed in 2000 mL dichloromethane, and 3,4-dihydro-2H-pyran 173 mL (1.896 mol) was added. After the temperature was lowered to 0-5 °C, 3.0 g (15.8 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was dissolved in 50 mL of tetrahydrofuran (THF) and added dropwise, followed by stirring at 0 °C for 1.5 hours. .
  • THF tetrahydrofuran
  • step 2 4 -2 manufacture
  • step 3 2 Preparation of -1
  • reaction solution was stirred at room temperature to form a solid, stirred at room temperature for 30 minutes, stirred at 10 °C for 1 hour, filtered, washed with 100 mL of cooled methanol, and dried under vacuum to 2-1 61.2 g of a white solid (0.150 mol) was obtained in a yield of 75.0%.
  • the reaction was quenched with 504 mL of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and 630 mL of heptane was added to extract.
  • the organic layer was washed twice with 504 mL of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and 504 mL of brine in that order.
  • the organic layer was stirred with anhydrous sodium sulfate 42 g and charcoal 34 g, filtered through celite 34 g, washed with 210 mL of methylene chloride, combined with the filtrate, concentrated and vacuum dried.
  • Fig. 1 shows the results of NMR analysis to confirm the structures of ⁇ -type and ⁇ -type. As can be seen from FIG. 1, it was confirmed that the prepared crude compound 1 had ⁇ -type or ⁇ -type having different three-dimensional structures.
  • XRPD X-ray powder diffraction analysis
  • XRPD differential scanning calorimetry
  • DSC thermogravimetric analysis
  • TGA thermogravimetric analysis
  • DVS dynamic vapor adsorption
  • PLM polarization microscopy
  • the solubility analysis was performed by visual observation at room temperature, and was performed by manual dilution. Specifically, after weighing about 4.0 mg of Compound 1 of Preparation Example 1 in a 4.0 mL glass vial, the particles were not observed with the naked eye (ie, all dissolved) or particles remained even after 4 mL of the solvent was added. Solvents were added sequentially until present (ie not dissolved) (eg, total volume 200, 500, 1000, 2000, 4000 ⁇ L). The total amount of solvent was recorded to calculate solubility for each solvent. The results are shown in Table 1 below.
  • a peak having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form of FIG. 2 is shown in Table 2 below.
  • the error range of the diffraction angle (2 ⁇ ) in X-ray powder diffraction is within ⁇ 0.2°. Accordingly, it should be understood that the values of the diffraction angle also include values within the range of about ⁇ 0.2°. Accordingly, the present invention includes not only crystals having the same diffraction angle and peak in X-ray powder diffraction, but also crystals having diffraction angles consistent with the value indicated with an error of ⁇ 0.2°.
  • the peak has a diffraction angle of 8.9°, 10.7°, 11.7°, 14.1°, 15.1°, 16.0°, 17.2°, 17.8°, 18.3°, 19.5° , 20.5°, 21.3°, 21.9°, 24.0°, 24.6°, 26.1° (2 ⁇ 0.2°).
  • crystalline form I The crystalline form of Compound 1 having such a crystalline form is referred to as crystalline form I.
  • XRPD analysis was performed according to the method described in the ⁇ Experimental Method> 1.
  • XRPD X-ray Powder Diffractometer
  • a peak having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form of FIG. 7 is shown in Table 4 below.
  • the peak has a diffraction angle of 3.5°, 8.5°, 9.0°, 9.3°, 14.4°, 15.0°, 15.6°, 16.9°, 17.2°, 18.2° , 20.6°, 20.7°, 20.9°, 24.0°, 24.3°, 24.6° (2 ⁇ 0.2°).
  • the crystalline form of Compound 1 having such a crystalline form is referred to as crystalline form III.
  • a peak having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form of FIG. 9 is shown in Table 6 below.
  • the peak has a diffraction angle of 5.9°, 10.8°, 11.5°, 11.7°, 14.3°, 15.3°, 15.6°, 16.3°, 16.6°, 17.2° , 17.6°, 18.0°, 18.5°, 18.8°, 19.1°, 19.6°, 20.1°, 21.8°, 22.4°, 22.7°, 23.4°, 23.8°, 24.8°, 26.5°, 34.7°, 35.2°, 36.5 °, 47.1° (2 ⁇ 0.2°).
  • the crystalline form of Compound 1 having such a crystalline form is referred to as crystalline form IV.
  • a peak having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form of FIG. 10 is shown in Table 7 below.
  • the peak has a diffraction angle of 11.5°, 11.8°, 15.1°, 15.4°, 16.2°, 17.4°, 17.7°, 18.4°, 18.6°, 19.0° , 19.4°, 20.7°, 21.6°, 21.8°, 22.2°, 22.9°, 23.3°, 23.8°, 26.0°, 30.1°, 35.3°, 36.0°, 36.6°, 37.5° (2 ⁇ 0.2°).
  • the crystalline form of Compound 1 having such a crystalline form is referred to as crystalline form V.
  • XRPD analysis was performed according to the method described in X-ray Powder Diffractometer (XRPD), and as a result, a novel crystalline form having an XRPD pattern different from that of Form IV was confirmed, and the results are shown in Tables 8 and 11 below. indicated.
  • crystalline form VI The crystalline form of Compound 1 having such a crystalline form is referred to as crystalline form VI.
  • Example 6 crystalline Form IV of Compound 1 prepared in Example 4 was tested in the same manner except that it was stored at room temperature for 3 months. As a result, a novel crystalline form having an XRPD pattern different from that of Form IV was identified, and the results are shown in Table 9 and FIG. 11 below.
  • the peak is 8.7°, 9.0°, 10.8°, 11.4°, 11.7°, 12.6°, 14.3°, 15.2°, 16.0°, 17.2°, 18.1° , 18.3°, 18.5°, 19.0°, 19.6°, 20.4°, 21.3°, 21.8°, 23.0°, 23.3°, 24.2°, 24.6°, 25.8°, 26.0°, 28.5°, 30.3°, 31.4°, 32.3 °, 33.4°, 34.6°, 36.4°, 37.6°, 40.7°, 49.1° (2 ⁇ 0.2°).
  • the crystalline form of Compound 1 having such a crystalline form is referred to as crystalline form VII.
  • XRPD analysis was performed according to the method described in X-ray Powder Diffractometer (XRPD), and as a result, a novel crystalline form having an XRPD pattern different from that of Form V was confirmed, and the results are shown in Tables 10 and 12 below. indicated.
  • Example 8 crystalline Form V of Compound 1 prepared in Example 5 was tested in the same manner except that it was stored at room temperature for 3 months. As a result, a novel crystalline form having an XRPD pattern different from that of Form V was confirmed, and the results are shown in Table 11 and FIG. 12 below.
  • the peak is 5.5°, 8.9°, 11.5°, 11.7°, 12.4°, 14.2°, 14.9°, 16.0°, 17.3°, 18.2°, 18.8° , 19.5°, 20.1°, 21.8°, 23.2°, 24.6°, 26.0°, 27.8°, 28.6°, 31.3°, 33.1°, 34.1°, 34.5°, 35.2°, 37.0°, 37.5° (2 ⁇ ⁇ 0.2° ) was.
  • the crystalline form of Compound 1 having such a crystalline form is referred to as crystalline form IX.
  • a peak having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form of FIG. 13 is shown in Table 12 below.
  • the crystalline form of Compound 1 having such a crystalline form is referred to as crystalline form X.
  • Scale up of Form V prepared in Example 5 was performed as follows. About 100 mg of Compound 1 of Preparation Example 1 was completely dissolved in n-propanol (1.6 mL) at 55° C. to prepare a saturated solution, and mixing was continued for 30 minutes. Then, the solid was rapidly cooled to a low temperature in a -20 °C refrigerator, stored for 3 days, and the prepared solid was separated by centrifugation, and then further dried overnight in a vacuum at 40 °C. As a result, in order to analyze the crystalline properties of the prepared solid ⁇ Experimental method> 1. XRPD analysis was performed according to the method described in X-ray Powder Diffractometer (XRPD), and the results are shown in Table 13 and 14 shows.
  • XRPD analysis was performed according to the method described in X-ray Powder Diffractometer (XRPD), and the results are shown in Table 13 and 14 shows.
  • a peak having a relative intensity (I/I 0 ) of 10% or more in the XRPD spectrum of the crystalline form of FIG. 14 is shown in Table 13 below.
  • the peaks were 15.0°, 17.3°, 18.2°, 19.3°, 21.8°, 35.0° (2 ⁇ 0.2°) when the relative intensity (I/I 0 ) of the peak was at least 10%.
  • the crystalline form of Compound 1 having such a crystalline form is referred to as crystalline form XI.
  • Example 1 99.55 0.45
  • Example 1 Crystalline Form I 99.85 0.15
  • Example 2 Crystalline Form II 99.69 0.31
  • Example 3 Crystalline Form III 99.63 3.37
  • Example 4 Crystalline Form IV 99.55 0.45
  • Example 5 Crystalline Form V 99.74 0.26
  • the stability test is one of the important factors in securing proper stability and commercialization of drugs, etc., because significant changes are determined based on the established test method to set the storage method and period of use, and the expiration date is set.
  • Example 1 Stability was evaluated.
  • Table 15 The results of accelerated stability evaluation from 1 month to 6 months under the conditions of 40 ⁇ 2°C & 75 ⁇ 5 RH are shown in Table 15 below.
  • Example 1 As a result, it was confirmed that the crystalline Form I of Example 1 according to the present invention was stably maintained for up to 6 months without affecting the purity.
  • the present invention relates to (E)-methyl 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,
  • the novel crystalline form has high purity and excellent stability, so it has excellent long-term storage and pharmaceutical stability, and can be used as a vascular leakage blocker, which is very advantageous for producing high-quality drug substances.

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Abstract

본 발명은 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 및 이를 포함하는 혈관누출 차단제에 관한 것이다. 상기 신규한 결정형은 순도가 높고, 안정성이 우수하여 장기 보관 및 제약적 안정성이 우수하며, 혈관누출 차단제의 용도로 이용될 수 있어서 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.

Description

혈관 누출 차단제 화합물의 신규 결정형
혈관 누출 차단제 화합물의 신규한 결정형에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물은 화합물 명이 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트이며, 코드명 SAC-1004로 대한민국 공개특허 10-2011-0047170에 개시된 화합물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020013505-appb-I000001
상기 화합물은 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링(cortical actin ring)의 구조를 증가시키며 혈관세포 간 TJ(tight junction)의 안정성을 향상시켜 혈관 누출을 억제하는 효과를 나타내며, 혈관의 투과성을 억제할 뿐만 아니라 손상된 혈관의 완전성(integrity)을 복구할 수 있는 활성이 우수하여, 혈관누출에 의해 야기되는 다양한 질환을 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다.
대한민국 특허출원번호 10-2019-0166864호는 상기 화학식 1의 화합물의 입체 이성질체의 분리 및 대량생산이 가능하고, 고수율로 상기 화합물을 제조할 수 있는 새로운 화학적 제조방법을 제시하였다.
한편, 결정다형(Polymorphs)은 같은 분자구조를 갖고 있지만 결정의 패킹(packing) 및 분자배열(molecule conformation)의 변화에 의해 결정구조가 변화되는 결정성 고체를 의미한다.
우수한 결정형을 선정하는 기준은 약물이 요구하는 가장 중요한 물리화학적 특성에 기인하게 되는데, 열역학적으로 가장 안정한 것을 고르거나, 의약원료 및 완제 제조에 최적화된 것을 고르거나, 약물의 용해도 및 용해 속도를 개선하거나 약동학적 특성의 변화를 주기 위함 등 그 목적에 따라 최적화된 결정형의 선정이 달라질 수 있다.
이에, 본 발명자들은 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 최초의 결정형 형태와 이에 대한 제조방법 및 신규한 결정형이 갖는 물리화학적 특성을 개시하고자 한다.
본 발명의 일 목적은 화합물 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 신규한 결정형 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은 상기 화합물의 신규한 결정형을 포함하는 혈관 누출 차단제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은, (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물에 있어서, α형(α isomer)의 비율이 85% 이상이며, 고체상인 것을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은, (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 측면은, X선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 Ⅰ을 제공한다:
16.0°±0.2°, 19.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 15.1°±0.2°, 21.9°±0.2°.
본 발명의 다른 측면은, X선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 Ⅱ를 제공한다:
17.3°±0.2°, 11.4°±0.2°, 35.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 15.3°±0.2°, 5.7°±0.2°.
본 발명의 다른 측면은, X선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 Ⅲ을 제공한다:
15.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 14.4°±0.2°, 24.6°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.2°±0.2°.
본 발명의 다른 측면은, X선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 Ⅳ를 제공한다:
15.3°±0.2°, 22.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 36.5°±0.2°, 24.8°±0.2°, 22.7°±0.2°, 11.7°±0.2°, 18.5°±0.2°, 21.8°±0.2°, 23.8°±0.2°, 16.3°±0.2°, 17.6°±0.2°.
본 발명의 다른 측면은, X선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 Ⅴ를 제공한다:
23.8°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.4°±0.2°, 35.3°±0.2°, 26.0°±0.2°, 36.6°±0.2°, 22.2°±0.2°, 20.7°±0.2°.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화합물 및 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 신규한 결정형 Ⅰ 내지 결정형 Ⅴ 중 어느 하나를 포함하는 혈관누출(vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 신규한 결정형 및 이의 제조방법을 제공한다. 상기 신규한 결정형은 순도가 높고, 안정성이 우수하여 장기 보관 및 제약적 안정성이 우수하며, 혈관누출 차단제의 용도로 이용될 수 있어서 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.
도 1은 제조예 1을 통해 제조한 화합물 1의 α형 및 β형의 구조를 확인하기 위하여 NMR 분석한 결과 및 α형과 β형의 입체화학구조를 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 1에 따른 결정형 Ⅰ의 X선 분말 회절 분석(XRPD) 결과를 그래프로 나타낸 도면이다.
도 3은 실시예 1에 따른 결정형 Ⅰ의 시차 주사 열량 분석(DSC) 결과를 그래프로 나타낸 도면이다.
도 4는 실시예 1에 따른 결정형 Ⅰ의 열 중량 분석(TGA) 결과를 그래프로 나타낸 도면이다.
도 5는 실시예 1에 따른 결정형 Ⅰ의 동적 증기 흡착(DVS) 결과를 그래프로 나타낸 도면이다.
도 6은 실시예 1에 따른 결정형 Ⅰ을 편광 현미경(PLM)으로 찍은 사진을 나타낸 도면이다.
도 7은 실시예 2에 따른 결정형 Ⅱ의 X선 분말 회절 분석(XRPD) 결과를 그래프로 나타낸 도면이다.
도 8은 실시예 3에 따른 결정형 Ⅲ을 MEK (30 mg, 50 mg) 또는 클로로포름 (50 mg) 용매에서 제조하여 X선 분말 회절 분석(XRPD)한 결과를 나타내는 도면이다.
도 9는 실시예 4에 따른 결정형 Ⅳ을 결정형 Ⅰ과 비교하여 X선 분말 회절 분석(XRPD)한 결과를 나타내는 도면이다.
도 10은 실시예 5에 따른 결정형 Ⅴ를 결정형 Ⅰ과 비교하여 X선 분말 회절 분석(XRPD)한 결과를 나타내는 도면이다.
도 11은 실시예 6 및 실시예 7에 따른 결정형 Ⅵ 및 결정형 Ⅶ를 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅳ와 비교하여 X선 분말 회절 분석(XRPD)한 결과를 나타내는 도면이다.
도 12는 실시예 8 및 실시예 9에 따른 결정형 Ⅷ 및 결정형 Ⅸ를 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅴ와 비교하여 X선 분말 회절 분석(XRPD)한 결과를 나타내는 도면이다.
도 13은 실시예 10에 따른 결정형 Ⅹ을 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅳ와 비교하여 X선 분말 회절 분석(XRPD)한 결과를 나타내는 도면이다.
도 14는 실시예 11에 따른 결정형 ⅩⅠ을 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅵ와 비교하여 X선 분말 회절 분석(XRPD)한 결과를 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020013505-appb-I000002
(E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트
이때 상기 화학식 1의 두가지 입체화학 구조 중에서 결정형의 형태를 보이는 구조는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트이다.
본 발명의 일 측면은 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물에 있어서, α형(α isomer)의 비율이 85% 이상이며, 고체상인 것을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
이때 상기 α형의 비율은 87% 이상일 수도 있고, 89% 이상일 수도 있고, 90% 이상일 수도 있고, 92% 이상일 수도 있고, 95% 이상일 수도 있고, 98% 이상일 수도 있고, 99% 이상일 수도 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 16.0°±0.2°, 19.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 15.1°±0.2°, 21.9°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 Ⅰ을 제공한다.
이때, 상기 결정형 Ⅰ은 10.7°±0.2°, 8.9°±0.2°, 17.8°±0.2°, 21.3°±0.2°, 17.2°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 결정형 Ⅰ은 14.1°±0.2°, 20.5°±0.2°, 11.7°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 결정형 Ⅰ은 24.0°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.1°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다. 또는, 상기 결정형 Ⅰ은 24.0°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.1°±0.2°, 8.9°±0.2°, 10.7°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
예컨대, 상기 결정형 Ⅰ은 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 2θ 회절각이 8.9°±0.2°, 10.7°±0.2°, 11.7°±0.2°, 14.1°±0.2°, 15.1°±0.2°, 16.0°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.8°±0.2°, 18.3°±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.3°±0.2°, 21.9°±0.2°, 24.0°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.1°±0.2°인 특징적 피크를 갖는 결정형일 수 있다.
또한, 본 발명은 시차 주사 열량 분석(DSC)에서 100.96 ℃±3℃의 흡열피크를 보이는 신규한 결정형 형태를 제공한다.
본 발명의 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 17.3°±0.2°, 11.4°±0.2°, 35.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 15.3°±0.2°, 5.7°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 Ⅱ를 제공한다.
본 발명의 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 15.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 14.4°±0.2°, 24.6°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.2°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 Ⅲ을 제공한다.
이때, 상기 결정형 Ⅲ은 8.5°±0.2°, 24.3°±0.2°, 15.0°±0.2°, 3.5°±0.2°, 9.3°±0.2°, 20.6°±0.2°, 9.0°±0.2°, 24.0°±0.2°, 20.9°±0.2°, 20.7°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
예컨대, 상기 결정형 Ⅲ은 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 2θ 회절각이 3.5°±0.2°, 8.5°±0.2°, 9.0°±0.2°, 9.3°±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.6°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.2°±0.2°, 18.2°±0.2°, 20.6°±0.2°, 20.7°±0.2°, 20.9°±0.2°, 24.0°±0.2°, 24.3°±0.2°, 24.6°±0.2°인 특징적 피크를 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명의 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 15.3°±0.2°, 22.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 36.5°±0.2°, 24.8°±0.2°, 22.7°±0.2°, 11.7°±0.2°, 18.5°±0.2°, 21.8°±0.2°, 23.8°±0.2°, 16.3°±0.2°, 17.6°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 Ⅳ를 제공한다.
이때, 상기 결정형 Ⅳ는 26.5°±0.2°, 19.6°±0.2°, 19.1°±0.2°, 16.6°±0.2°, 23.4°±0.2°, 11.5°±0.2°, 18.8°±0.2°, 35.2°±0.2°, 15.6°±0.2°, 18.0°±0.2°, 20.1°±0.2°, 34.7°±0.2°, 47.1°±0.2°, 10.8°±0.2°, 5.9°±0.2°, 14.3°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
예컨대, 상기 결정형 Ⅳ는 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 2θ 회절각이 5.9°±0.2°, 10.8°±0.2°, 11.5°±0.2°, 11.7°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.3°±0.2°, 15.6°±0.2°, 16.3°±0.2°, 16.6°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2°, 18.0°±0.2°, 18.5°±0.2°, 18.8°±0.2°, 19.1°±0.2°, 19.6°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.8°±0.2°, 22.4°±0.2°, 22.7°±0.2°, 23.4°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.8°±0.2°, 26.5°±0.2°, 34.7°±0.2°, 35.2°±0.2°, 36.5°±0.2°, 47.1°±0.2°인 특징적 피크를 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명의 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 23.8°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.4°±0.2°, 35.3°±0.2°, 26.0°±0.2°, 36.6°±0.2°, 22.2°±0.2°, 20.7°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 Ⅴ를 제공한다.
이때, 상기 결정형 Ⅴ는 17.7°±0.2°, 18.6°±0.2°, 11.5°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.4°±0.2°, 19.0°±0.2°, 19.4°±0.2°, 21.8°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.9°±0.2°, 36.0°±0.2°, 30.1°±0.2°, 18.4°±0.2°, 23.3°±0.2°, 37.5°±0.2°, 11.8°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
예컨대, 상기 결정형 Ⅴ는 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 2θ 회절각이 11.5°±0.2°, 11.8°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.4°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.0°±0.2°, 19.4°±0.2°, 20.7°±0.2°, 21.6°±0.2°, 21.8°±0.2°, 22.2°±0.2°, 22.9°±0.2°, 23.3°±0.2°, 23.8°±0.2°, 26.0°±0.2°, 30.1°±0.2°, 35.3°±0.2°, 36.0°±0.2°, 36.6°±0.2°, 37.5°±0.2°인 특징적 피크를 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명의 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 17.3°±0.2°, 15.2°±0.2°, 11.5°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 Ⅵ을 제공한다.
이때, 상기 결정형 Ⅵ은 16.2°±0.2°, 21.6°±0.2°, 36.1°±0.2°, 23.2°±0.2°, 19.6°±0.2°, 22.0°±0.2°, 17.6°±0.2°, 18.5°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
예컨대, 상기 결정형 Ⅵ은 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 2θ 회절각이 11.5°±0.2°, 15.2°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.3°±0.2°, 17.6°±0.2°, 18.5°±0.2°, 19.6°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.2°±0.2°, 36.1°±0.2°인 특징적 피크를 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명의 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 15.2°±0.2°, 19.6°±0.2°, 18.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 17.2°±0.2°, 10.8°±0.2°, 21.8°±0.2°, 11.7°±0.2°, 18.1°±0.2°, 19.0°±0.2°, 16.0°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 Ⅶ을 제공한다.
이때, 상기 결정형 Ⅶ은 26.0°±0.2°, 28.5°±0.2°, 21.3°±0.2°, 24.6°±0.2°, 30.3°±0.2°, 23.0°±0.2°, 31.4°±0.2°, 20.4°±0.2°, 14.3°±0.2°, 33.4°±0.2°, 23.3°±0.2°, 9.0°±0.2°, 25.8°±0.2°, 32.3°±0.2°, 11.4°±0.2°, 8.7°±0.2°, 40.7°±0.2°, 36.4°±0.2°, 12.6°±0.2°, 49.1°±0.2°, 34.6°±0.2°, 37.6°±0.2°, 24.2°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
예컨대, 상기 결정형 Ⅶ은 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 2θ 회절각이 8.7°±0.2°, 9.0°±0.2°, 10.8°±0.2°, 11.4°±0.2°, 11.7°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.2°±0.2°, 16.0°±0.2°, 17.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.5°±0.2°, 19.0°±0.2°, 19.6°±0.2°, 20.4°±0.2°, 21.3°±0.2°, 21.8°±0.2°, 23.0°±0.2°, 23.3°±0.2°, 24.2°±0.2°, 24.6°±0.2°, 25.8°±0.2°, 26.0°±0.2°, 28.5°±0.2°, 30.3°±0.2°, 31.4°±0.2°, 32.3°±0.2°, 33.4°±0.2°, 34.6°±0.2°, 36.4°±0.2°, 37.6°±0.2°, 40.7°±0.2°, 49.1°±0.2°인 특징적 피크를 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명의 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 22.4°±0.2°, 20.5°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 Ⅷ을 제공한다.
이때, 상기 결정형 Ⅷ은 16.3°±0.2°, 18.0°±0.2°, 18.9°±0.2°, 19.6°±0.2°, 21.6°±0.2, 36.1°±0.2의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
예컨대, 상기 결정형 Ⅶ은 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 2θ 회절각이 16.3°±0.2°, 18.0°±0.2°, 18.9°±0.2°, 19.6°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.4°±0.2°, 36.1°±0.2°인 특징적 피크를 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명의 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 18.2°±0.2°, 17.3°±0.2°, 11.5°±0.2°, 18.8°±0.2°, 26.0°±0.2°, 19.5°±0.2°, 16.0°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 Ⅸ을 제공한다.
이때, 상기 결정형 Ⅸ은 35.2°±0.2°, 34.1°±0.2°, 20.1°±0.2°, 24.6°±0.2°, 21.8°±0.2°, 23.2°±0.2°, 14.9°±0.2°, 11.7°±0.2°, 34.5°±0.2°, 31.3°±0.2°, 37.0°±0.2°, 27.8°±0.2°, 28.6°±0.2°, 14.2°±0.2°, 33.1°±0.2°, 5.5°±0.2°, 37.5°±0.2°, 8.9°±0.2°, 12.4°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
예컨대, 상기 결정형 Ⅶ은 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 2θ 회절각이 5.5°±0.2°, 8.9°±0.2°, 11.5°±0.2°, 11.7°±0.2°, 12.4°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.9°±0.2°, 16.0°±0.2°, 17.3°±0.2°, 18.2°±0.2°, 18.8°±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.8°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.8°±0.2°, 28.6°±0.2°, 31.3°±0.2°, 33.1°±0.2°, 34.1°±0.2°, 34.5°±0.2°, 35.2°±0.2°, 37.0°±0.2°, 37.5°±0.2°인 특징적 피크를 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명의 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 18.6°±0.2°, 21.9°±0.2°, 19.8°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.4°±0.2°, 19.1°±0.2°, 15.4°±0.2°, 28.9°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 Ⅹ을 제공한다.
이때, 상기 결정형 Ⅹ은 11.5°±0.2°, 36.1°±0.2°, 17.8°±0.2°, 24.8°±0.2°, 31.6°±0.2°의 2θ 회절각 피크를 더 포함하는 것일 수 있다.
예컨대, 상기 결정형 Ⅹ은 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 2θ 회절각이 11.5°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.4°±0.2°, 17.8°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.1°±0.2°, 19.8°±0.2°, 21.9°±0.2°, 24.8°±0.2°, 28.9°±0.2°, 31.6°±0.2°, 36.1°±0.2°인 특징적 피크를 갖는 결정형일 수 있다.
본 발명의 일 측면은 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에서 2θ 회절각이 15.0°±0.2°, 19.3°±0.2°, 21.8°±0.2°, 18.2°±0.2°, 17.3°±0.2°, 35.0°±0.2°인 피크를 갖는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물의 신규한 결정형 ⅩⅠ을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물 또는 결정형 Ⅰ 내지 결정형 Ⅴ 중 어느 하나의 결정형을 포함하는 혈관누출(vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 또는 상기 화합물 결정형 Ⅰ 내지 ⅩⅠ 중 어느 하나의 결정형을 포함하는 혈관누출 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 혈관누출 질환은 당뇨병, 염증, 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성, 녹내장, 협착, 재협착, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 뇌부종, 관절염, 관절병증(arthropathy), 포도막염, 염증성 장질환, 황반부종, 암, 면역항암 보조제, 유전성 혈관 부종(HAE), 고지혈증, 허혈성질환, 당뇨병성 족부궤양, 폐성고혈압, 급성 폐손상, 심근허혈, 심부전, 급성하지허혈, 심근경색, 뇌졸중, 허혈 또는 재관류 손상, VLS(vascular leakage syndrome), 부종, 이식거부, 화상, 급성 또는 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 패혈증 또는 자가면역질환일 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명의 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 발명에 이에 한정되는 것은 아니다.
<실험 방법>
1. X선 분말 회절 분석 (X-ray Powder Diffractometer , XRPD )
X선 분말 회절 패턴은 Shimadzu XRD-6000 기기를 사용하여 얻었다.
-단위
튜브: Cu:K-α (λ=1.54056 Å)
발생기: 전압: 40 kV; 전류: 30 mA
스캔 범주: 3~50 deg. 스캔 속도: 5 deg./min
2. 시차 주사 열량 분석 (Differential Scanning Calorimeter, DSC )
화합물 샘플 (~1 mg)을 질소 퍼지(nitrogen purge) 하의 알루미늄 팬 핀홀에서 테스트하였다.
-단위
램프(ramp) 속도: 30℃~300℃ 범위에서, 20 ℃/min
질소 퍼지: 50 mL/min
샘플: 약 1 mg
3. 열 중량 분석 (Thermal Gravimetric Analysis, TGA )
화합물 샘플 (4~6 mg)을 팬 안에서 칭량하였고, 질소 퍼지 하에서 가열하였다.
-단위
램프(ramp) 속도: 30℃~300℃ 범위에서, 20 ℃/min
질소 퍼지: 50 mL/min
샘플: 약 5 mg
4. 동적 증기 흡착 (Dynamic Vapor Sorption, DVS )
약 10 mg의 샘플을 사용하여 수분 흡착/탈착 프로파일을 테스트하였다.
-단위
온도: 25 ℃
평형: dm/dt: 0.01%/min
상대습도(RH) 측정 stepscope: 0%~95%~0% RH
상대습도(RM) 측정 step: 5% RH
샘플: 10~20 mg
-흡습성 분류 기준
흡습성 물 흡작 기준 *
조해성(Deliquescent) 물을 충분히 흡수하여 액체가 됨
높은 흡습성(Very hygroscopic) W%≥15%
흡습성(Hygroscopic) W%≥2%
낮은 흡습성(Slightly hygroscopic) W%≥0.2%
비흡습성(Non-hygroscopic) W%＜0.2%
*25±1 ℃, 80±2%RH
5. 편광 현미경 (Polarized Light Microscope, PLM )
실리콘 오일 안에 분산된 샘플을 교차 편광된 접안렌즈: 10X 및 대물렌즈: 10X 또는 5X를 이용하여 관찰하고, 카메라/컴퓨터 시스템을 이용하여 기록(magnification scale)하였다.
6. 고성능 액체 크로마토그래피 (High performance liquid chromatography, HPLC)
컬럼: Agilent Zorbax Rx C8, 4.6 mm x 250 mm, 5.0 μm
이동상: 85% 아세토나이트릴
유속: 1.0 mL/min
파장: 205 nm
주입 부피: 10 μL
컬럼 온도: 30 ℃
희석액: 100% 아세토나이트릴
< 제조예 1> 화합물 1의 제조
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 1은 대한민국 미공개 특허 특허출원번호 10-2019-0166864에 기재된 제조방법으로 제조할 수 있다. 구체적으로, 하기 반응식 1 또는 반응식 2에 따른 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020013505-appb-I000003
[반응식 1]
Figure PCTKR2020013505-appb-I000004
상기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
프레그네놀론(Pregnenolone)과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시킨 후 산 조건 하에서 처리하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 통해 화학식 1로 표시되는 화합물 1을 제조할 수 있다.
이때, 상기 반응식 1에서 R1 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 10알킬이다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2020013505-appb-I000005
상기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
프레그네놀론(Pregnenolone)과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
화학식 6으로 표시되는 화합물, 화학식 7로 표시되는 화합물 및 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물과 산성물질을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 촉매 존재 하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 통해 화학식 1로 표시되는 화합물 1을 제조할 수 있다.
이때, R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 10알킬이고; 및
X1은 할로겐이다.
한편, 본 발명의 하기 실시 및 실험에 사용한 화학식 1로 표시되는 화합물 1은 하기 반응식 3과 같은 방법으로 제조하여 준비하였다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2020013505-appb-I000006
구체적인 제조과정은 하기와 같다.
단계 1: 6 -1의 제조
Figure PCTKR2020013505-appb-I000007
5L 플라스크에 온도계를 설치하고, 프레그네놀론(Pregnenolone) 200 g(0.632 mol)을 2000 mL 디클로로메탄(dichloromethane)에 넣고 3,4-디하이드로-2H-피란 173 mL(1.896 mol)을 첨가하였다. 온도를 0-5 ℃로 내린 뒤, p-톨루엔설포닉 애시드 모노하이드레이트 3.0 g(15.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF) 50 mL에 용해시켜 적하첨가(dropwise)하고 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0 ℃에 반응혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate) 수용액 800 mL와 트리에틸아민(TEA) 10 mL를 넣고 교반하였다. 층을 분리 후 유기층을 brine 800 mL으로 씻어주고, 수용액층들은 dichloromethane 200 mL로 재차 추출하여 유기층에 합하고 무수 소듐 설페이트 200 g으로 건조여과한 후 감압증류 하였다. 얻어진 잔사에 MeOH 1000 mL와 TEA 5 mL를 넣어 가열하여 완전히 용해시키고 온도를 내려 -5 ℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 MeOH 200 mL로 씻어주어 순수한 백색 고체상의 6-1(THP-Pregnenolone) 232.0 g(0.579 mol)을 91.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.33-5.36 (m, 1H), 4.71-4.72 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 2H), 1.00-2.55 (m, 32H), 0.62 (s, 3H).
단계 2: 4 -2의 제조
Figure PCTKR2020013505-appb-I000008
5L 반응기에 콘덴서, heating mantle, mechanical stirrer를 설치한 후 119℃(외부온도)로 가열 후 질소를 5분간 흘려 주면서 실온으로 냉각건조시키고 4-(카복시부틸)트리페닐 포스포늄 브로마이드 332.5 g(0.75 mol)과 포타슘 t-부톡사이드 168.1g(1.50 mol)을 첨가한 후 무수 톨루엔 2000 mL와 무수 테트라하이드로퓨란 750 mL을 첨가한 후 119 ℃(외부온도, 내부 mild reflux)로 가열하면서 약 2시간 교반하였다.
6-1 100.0 g(0.250 mol)을 무수 톨루엔 500 mL에 녹여서 반응용액에 첨가한 후 약 20시간 반응하였다. 반응 종료 후 반응혼합물을 실온으로 식히고 메틸 아이오다이드 320 mL(5.14 mol)과 acetone 1000 mL을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압증류로 유기용매를 대부분 제거하고, 에틸 아세테이트 1500 mL를 넣어 용해시키고 포화 암모늄 클로라이드 수용액 1000 mL로 씻어주었다. 유기층은 물 1000 mL 2번, brine 1000 mL으로 세척하고 소듐 설페이트 100 g으로 건조한 후 셀라이트 80 g를 이용하여 여과하여 농축하였다.
얻어진 잔사는 메탄올 2000 mL에 용해한 후 10도에서 13시간, 4-5 ℃에서 1시간 교반하여 생성된 고체를 여과하고 메탄올 200 mL로 씻어주고 진공건조하여 백색고체상의 4-2 66.2 g을 53.2% 수율로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3 ): δ 5.36(t, J=5.80 Hz, 1H), 5.16(t, J=7.00 Hz, 1H), 4.71(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.56(m, 2H), 2.37-0.88(m, 38H), 0.54(s, 3H).
단계 3: 2 -1의 제조
Figure PCTKR2020013505-appb-I000009
2 L 플라스크에 온도계를 설치한 후 4-2 화합물 100 g(0.200mol)에 메탄올 1000 mL과 p-톨루엔설포닉 애시드 모노하이드라레이트 3.82 g (0.020 mol)를 넣고 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다.
반응 종료 후 반응액을 실온에서 교반하여 고체가 생성되면 30분간 실온에서 교반하고 10 ℃에서 1시간 동안 교반 후 여과하여 냉각된 메탄올 100 mL로 씻어주고, 진공건조하여 백색 고체상의 2-1 61.2 g(0.150 mol)을 75.0%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.33-5.35(m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 1H), 0.98-2.32 (m, 33H), 0.53 (s, 3H).
단계 4 : 1의 제조
Figure PCTKR2020013505-appb-I000010
1 L 플라스크에 온도계와 물 수조(water bath)를 설치한 후 2-1 화합물 42.0 g(0.101 mol)과 트리i-O-아세틸 D-글루칼 34.5 g(0.126 mol)을 무수 톨루엔 126 mL와 아세토나이트릴 252 mL에 녹이고 온도를 30-35 ℃로 유지하면서 리튬 노나플루오로-1-부틸설포네이트 3.87 g (0.0130 mol)과 (s)-캠포 설포닉 애시드 0.117 g (0.0005 mol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 504 mL로 반응을 퀀칭하고 헵테인 630 mL를 넣어 추출하였다. 유기층은 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 504 mL를 2회, 브라인 504 mL 순으로 씻어주었다. 유기층은 무수 소듐 설페이트 42 g과 차콜(charcoal) 34 g을 넣어 교반하고, 셀라이트 34 g으로 여과한 후 메틸렌 클로라이드 210 mL로 씻어 여액에 합하고 농축하여 진공건조 하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.79-5.88 (m, 2H), 5.35-5.36 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 0.91-2.32 (m, 38H), 0.54 (s, 3H).
화합물 1의 입체화학 분석
상기 반응식 3을 통해 얻어진 화합물 1은 α형과 β형의 혼합물로 존재하게 된다. 이때, 오일상의 잔사는 에탄올 336 mL에 50-55 ℃로 가열용해시키고 30 ℃에서 교반하여 고체가 생성되면 0 ℃로 온도를 내려 30분 동안 교반하고 고체를 감압여과하고 진공건조 하여, 결정으로 α형을 분리하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통해 β형을 분리하였으며, 이때 α형은 고체상으로 얻어졌다. 이때, α형의 순도는 93.0%이다.
α형과 β형의 구조를 확인하기 위하여 NMR 분석한 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1을 통해 알 수 있듯이 상기 제조된 crude화합물 1은 서로 다른 입체 구조를 갖는 α형 또는 β형을 가진다는 것을 확인하였다.
한편, 대한민국 공개특허 10-2011-0047170에 개시된 제조방법으로 얻은 crude 화합물은 α형과 β형이 혼합되어 있을 때는 오일상인데 반해, 본 출원에 개시된 제조방법에 따라 제조된 화합물은 α형의 고체상으로 얻어졌다.
<실시예 1> 화합물 1의 결정형 Ⅰ의 제조
상기 제조예 1의 화합물 1 약 50 mg을 상대적으로 용해도가 낮은 용매 (물, 메탄올 또는 에탄올 등)에 분산시킨 후, 상온 (25 ℃)에서 3일 동안 계속해서 교반하여 이를 통해 얻은 수분을 함유하는 고체(wet solid)를 원심분리법으로 분리하였다. 그 다음 감압된 진공 상태에서 24시간 동안 상온에서 건조시켰다. 건조된 고체의 결정형 특성을 분석하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
<특성 분석>
상기 실시예 1에서 제조한 결정형의 특성을 분석하기 위하여 백색 분말 상태의 실시예 결정형을 용해도 분석 및 상기 <실험 방법>에 기재한 방법에 따라 X선 분말 회절 분석(XRPD), 시차 주사 열량 분석(DSC), 열 중량 분석(TGA), 동적 증기 흡착(DVS), 및 편광 현미경 (PLM)을 이용하여 분석하였다. 그 결과를 각각 도 2 내지 도 6에 나타내었다.
용해도 분석 (Solubility assay)
상기 용해도 분석은 상온에서 육안으로 관찰하여 이루어졌으며, 수동 희석법(manual dilution)에 의해 수행되었다. 구체적으로는, 약 4.0 mg의 제조예 1의 화합물 1을 4.0 mL 유리 바이알 안에서 칭량한 후, 입자가 육안으로 관찰되지 않게 되거나 (즉, 모두 용해됨) 또는 용매를 4 mL 첨가한 후에도 입자가 남아있을 때까지 (즉, 용해되지 않음) 용매를 순차적으로 첨가하였다 (예를 들어, 총 부피가 200, 500, 1000, 2000, 4000 μL). 용매의 총 양을 각각의 용매에 대한 용해도를 계산하기 위하여 기록하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
용매 용해도 (mg/mL)
물 (H2O) <1
메탄올 (MeOH) 6.9~8.2
에탄올 (EtOH) 5.1~6.4
아이소프로판올 (IPA) 5.1~6.8
아세토나이트릴 (ACN) >82.6
아세톤 >100
메틸 에틸 케톤 (MEK) >100
에틸 아세테이트 (EtOAc) >100
아이소프로필 아세테이트 (iPrOAc) >100
메틸 tert-부틸 에터 (MTBE) >85.4
1-부탄올 26~52
n-프로판올 26.1~52.1
부틸 아세테이트 >88.6
테트라하이드로퓨란 (THF) >76
톨루엔 >83
n-헵테인 6.3~8.8
다이클로로메테인 (DCM) >100
다이메틸 설폭사이드 (DMSO) 30~45
N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) >100
사이클로헥세인 26~40
1,4-다이옥세인 >100
아이소프로필 에터 65.2~130.4
2-메틸-테트라하이드로퓨란 >93.2
클로로포름 >100
아니솔 >100
석유 에테르 (Petroleum ether) 11.5~15.3
X선 분말 회절 분석(XRPD)
도 2의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 2에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 8.9 9.8 27.4
2 10.7 8.2 29.0
3 11.7 7.5 13.4
4 14.1 6.2 17.8
5 15.1 5.8 42.3
6 16.0 5.5 100.0
7 17.2 5.1 22.4
8 17.8 4.9 25.1
9 18.3 4.8 44.6
10 19.5 4.5 47.7
11 20.5 4.3 17.3
12 21.3 4.1 23.5
13 21.9 4.0 38.2
14 24.0 3.6 13.3
15 24.6 3.6 11.1
16 26.1 3.4 10.8
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
일반적으로, X-선 분말 회절에서 회절각 (2θ)의 오차 범위는 ±0.2°이내이다. 따라서, 상기 회절 각도의 값들 또한 약 ±0.2°의 범위 내의 값을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 X-선 분말 회절에서 동일한 회절각 및 피크를 갖는 결정뿐만 아니라, ±0.2°의 오차로 표시된 값과 일치하는 회절 각도를 갖는 결정도 포함한다.
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 8.9°, 10.7°, 11.7°, 14.1°, 15.1°, 16.0°, 17.2°, 17.8°, 18.3°, 19.5°, 20.5°, 21.3°, 21.9°, 24.0°, 24.6°, 26.1° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 Ⅰ이라 한다.
동적 증기 흡착 분석(DVS)
상기 결정형 Ⅰ의 DVS 그래프 분석 결과를 하기 표 3에 기재하였다.
타겟
RH (%)		 질량 변화 (%)
흡착 탈착 히스테리시스
0.0 0.0000 -0.1124
5.0 0.0070 -0.1004 -0.1074
10.0 0.0131 -0.0904 -0.1034
15.0 0.0191 -0.0773 -0.0964
20.0 0.0231 -0.0673 -0.0906
25.0 0.0311 -0.0492 -0.0803
30.0 0.0321 -0.0402 -0.0723
35.0 0.0331 -0.0261 -0.0592
40.0 0.0452 -0.0131 -0.0582
45.0 0.0512 0.0000 -0.0512
50.0 0.0602 0.0141 -0.0462
55.0 0.0642 0.0261 -0.0381
60.0 0.0743 0.0392 -0.0351
65.0 0.0813 0.0522 -0.0291
70.0 0.0893 0.0663 -0.0231
75.0 0.1014 0.0823 -0.0191
80.0 0.1094 0.0964 -0.0131
85.0 0.1195 0.1114 -0.0080
90.0 0.1335 0.1325 -0.0010
95.0 0.1436 0.1436
상기 XRPD 결과를 통해, 실시예 1에서 제조한 본 발명에 따른 화합물 1의 결정형 Ⅰ이 결정성이 우수한 것을 확인하였다. TGA 결과를 통해, 화합물 1의 결정형 Ⅰ이 상온에서 120 ℃까지 가열하면서 0.078%의 질량손실이 있는 것을 확인하였다. DSC 결과 그래프를 통해 하나의 흡열 피크 (100.96 ℃)를 확인할 수 있었고, 이는 화합물 1의 결정형 Ⅰ의 녹는점에 해당한다. DVS 결과를 통해 80%RH에서 0.11%의 물 흡착을 확인하였으며, 이를 통해 화합물 1의 결정형 Ⅰ이 비흡습성(Non-hygroscopic)임을 알 수 있다.
<실시예 2> 화합물 1의 결정형 Ⅱ의 제조
상기 제조예 1의 화합물 1 약 50 mg을 4 mL 유리병에서 이소프로판올 (1 mL)에 분산시킨 다음, 고온 (50 ℃)에서 3일 동안 교반하였고, 4 ℃ 냉장고에서 저온으로 하루 동안 식혔는데, 그 결과 고체 침전물은 확인되지 않았다. 그 다음 계속해서 -20 ℃ 냉장고에서 저온상태로 저장했으며 7일 동안 저장한 후 고체 침전물을 원심분리법 (12000 rpm, 5분)을 통해 분리하였다. 그 다음 감압된 진공 오븐에서 24시간 동안 상온에서 건조시켰다. 그 결과 엷은 판 모양의 라멜라(lamellar) 고체 또는 조각 (flaked) 모양의 고체를 얻을 수 있었다. 제조된 고체의 결정형 특성을 분석하기 위하여 상기 <실험 방법> 1. X선 분말 회절 분석 (X-ray Powder Diffractometer, XRPD)에 기재한 방법에 따라 XRPD 분석을 하였으며, 그 결과를 하기 표 4 및 도 7에 나타내었다.
도 7의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 4에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 5.7 15.4 10.7
2 11.4 7.6 78.9
3 15.3 5.7 13.8
4 17.3 5.1 100.0
5 19.0 4.6 14.7
6 35.2 2.5 16.8
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 5.7°, 11.4°, 15.3°, 17.3°, 19.0°, 35.2° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 Ⅱ이라 한다.
<실시예 3> 화합물 1의 결정형 Ⅲ의 제조
상기 제조예 1의 화합물 1 약 50 mg을 상대적으로 좋은 용매라 할 수 있는 MEK 또는 클로로포름(Choloroform)에 상온에서 충분히 용해시킨 다음, 작은 구멍이 나있는 알루미늄 포일로 반응 용기를 덮었다. 그 다음 상온에서 1주일 동안 자연스럽게 증발할 수 있도록 한 결과 조금의 고체가 침전된 것을 확인할 수 있었다. 추가적으로 감압된 상태에서 40 ℃, 24시간 동안 건조시켰으며, 그 결과 제조된 고체의 결정형 특성을 분석하기 위하여 상기 <실험 방법> 1. X선 분말 회절 분석 (X-ray Powder Diffractometer, XRPD)에 기재한 방법에 따라 XRPD 분석을 하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 또한, 약 30 mg의 MEK 용매를 사용한 것을 제외하고 같은 조건에서 실험하여 제조한 결정형을 XRPD 분석하여 도 8에 함께 나타내었다.
도 8의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 용매가 MEK 50 mg일 때 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 5에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 3.5 25.0 20.2
2 8.5 10.3 26.5
3 9.0 9.7 12.5
4 9.3 9.4 14.4
5 14.4 6.1 63.9
6 15.0 5.8 24.9
7 15.6 5.6 100.0
8 16.9 5.2 33.6
9 17.2 5.1 30.9
10 18.2 4.8 99.3
11 20.6 4.2 12.8
12 20.7 4.2 11.4
13 20.9 4.2 11.5
14 24.0 3.6 12.1
15 24.3 3.6 25.9
16 24.6 3.6 40.6
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 3.5°, 8.5°, 9.0°, 9.3°, 14.4°, 15.0°, 15.6°, 16.9°, 17.2°, 18.2°, 20.6°, 20.7°, 20.9°, 24.0°, 24.3°, 24.6° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 Ⅲ이라 한다.
<실시예 4> 화합물 1의 결정형 Ⅳ의 제조
상기 제조예 1의 화합물 1 약 50 mg을 55℃에서 EtOH (0.8 mL)에 완전히 용해시켜서 포화된 용액을 제조하였으며, 30분 동안 계속해서 혼합하였다. 그 다음 -20 ℃ 냉장고에서 빠르게 저온으로 냉각하고, 3일 동안 저장하여 제조된 고체를 원심분리법으로 분리한 뒤, 40℃의 진공 상태에서 하룻밤 동안 추가로 건조시켰다. 그 결과 제조된 고체의 결정형 특성을 분석하기 위하여 <실험 방법> 1. X선 분말 회절 분석 (X-ray Powder Diffractometer, XRPD)에 기재한 방법에 따라 XRPD 분석을 하였으며, 그 결과를 하기 표 6 및 도 9에 나타내었다.
도 9의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 6에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 5.9 14.9 10.0
2 10.8 8.1 10.2
3 11.5 7.6 22.8
4 11.7 7.5 50.8
5 14.3 6.1 10.0
6 15.3 5.7 100.0
7 15.6 5.6 19.9
8 16.3 5.4 34.5
9 16.6 5.3 23.7
10 17.2 5.1 59.2
11 17.6 5.0 31.6
12 18.0 4.9 16.9
13 18.5 4.7 36.1
14 18.8 4.7 22.6
15 19.1 4.6 24.0
16 19.6 4.5 25.9
17 20.1 4.4 16.6
18 21.8 4.0 35.1
19 22.4 3.9 69.5
20 22.7 3.9 53.3
21 23.4 3.7 23.0
22 23.8 3.7 34.7
23 24.8 3.5 54.5
24 26.5 3.3 28.5
25 34.7 2.5 11.4
26 35.2 2.5 20.8
27 36.5 2.4 55.8
28 47.1 1.9 10.7
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 5.9°, 10.8°, 11.5°, 11.7°, 14.3°, 15.3°, 15.6°, 16.3°, 16.6°, 17.2°, 17.6°, 18.0°, 18.5°, 18.8°, 19.1°, 19.6°, 20.1°, 21.8°, 22.4°, 22.7°, 23.4°, 23.8°, 24.8°, 26.5°, 34.7°, 35.2°, 36.5°, 47.1° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 Ⅳ이라 한다.
<실시예 5> 화합물 1의 결정형 Ⅴ의 제조
상기 제조예 1의 화합물 1 약 50 mg을 55℃에서 n-프로판올 (0.8 mL)에 완전히 용해시켜서 포화된 용액을 제조하였으며, 30분 동안 계속해서 혼합하였다. 그 다음 -20 ℃ 냉장고에서 빠르게 저온으로 냉각하고, 3일 동안 저장하여 제조된 고체를 원심분리법으로 분리한 뒤, 40℃의 진공 상태에서 하룻밤 동안 추가로 건조시켰다. 그 결과 제조된 고체의 결정형 특성을 분석하기 위하여 <실험 방법> 1. X선 분말 회절 분석 (X-ray Powder Diffractometer, XRPD)에 기재한 방법에 따라 XRPD 분석을 하였으며, 그 결과를 하기 표 7 및 도 10에 나타내었다.
도 10의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 7에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 11.5 7.6 24.9
2 11.8 7.4 11.2
3 15.1 5.8 24.6
4 15.4 5.7 20.7
5 16.2 5.4 53.7
6 17.4 5.0 51.7
7 17.7 5.0 29.9
8 18.4 4.8 14.2
9 18.6 4.7 27.1
10 19.0 4.6 18.2
11 19.4 4.5 18.2
12 20.7 4.2 30.0
13 21.6 4.1 18.1
14 21.8 4.0 18.2
15 22.2 3.9 32.1
16 22.9 3.8 17.1
17 23.3 3.8 13.9
18 23.8 3.7 100.0
19 26.0 3.4 40.9
20 30.1 2.9 14.3
21 35.3 2.5 49.0
22 36.0 2.4 14.7
23 36.6 2.4 39.2
24 37.5 2.3 12.8
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 회절각이 11.5°, 11.8°, 15.1°, 15.4°, 16.2°, 17.4°, 17.7°, 18.4°, 18.6°, 19.0°, 19.4°, 20.7°, 21.6°, 21.8°, 22.2°, 22.9°, 23.3°, 23.8°, 26.0°, 30.1°, 35.3°, 36.0°, 36.6°, 37.5° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 Ⅴ이라 한다.
< 실시예 6> 화합물 1의 결정형 Ⅵ의 제조
상기 실시예 4에서 제조한 화합물 1의 결정형 Ⅳ가 상온에서 2개월 후 결정형의 변화가 있는지 관찰하기 위해 상온에서 2개월 동안 보관한 상기 결정형 Ⅳ의 특성을 분석하기 위하여 <실험 방법> 1. X선 분말 회절 분석 (X-ray Powder Diffractometer, XRPD)에 기재한 방법에 따라 XRPD 분석을 하였으며, 그 결과 상기 결정형 Ⅳ과 다른 XRPD 패턴을 갖는 신규한 결정형이 확인되었으며 그 결과를 하기 표 8 및 도 11에 나타내었다.
도 11의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 결정형 Ⅳ의 2개월 후 결정의 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 8에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 11.5 7.6 36.4
2 15.2 5.8 36.5
3 16.2 5.4 27.5
4 17.3 5.1 100.0
5 17.6 5.0 15.3
6 18.5 4.7 11.8
7 19.6 4.5 16.0
8 21.6 4.0 23.2
9 22.0 4.0 16.0
10 23.2 3.8 18.8
11 36.1 2.4 21.5
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 11.5°, 15.2°, 16.2°, 17.3°, 17.6°, 18.5°, 19.6°, 21.6°, 22.0°, 23.2°, 36.1° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 Ⅵ이라 한다.
< 실시예 7> 화합물 1의 결정형 Ⅶ의 제조
상기 실시예 6에서, 상기 실시예 4에서 제조한 화합물 1의 결정형 Ⅳ을 상온에서 3개월 동안 보관한 것 외에는 동일한 방법으로 실험하였다. 그 결과 상기 결정형 Ⅳ과 다른 XRPD 패턴을 갖는 신규한 결정형이 확인되었으며 그 결과를 하기 표 9 및 도 11에 나타내었다.
도 11의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 결정형 Ⅳ의 3개월 후 결정의 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 9에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 8.7 10.0 14.4
2 9.0 9.7 17.8
3 10.8 8.1 40.1
4 11.4 7.7 14.5
5 11.7 7.5 36.8
6 12.6 7.0 11.4
7 14.3 6.1 19.1
8 15.2 5.8 100.0
9 16.0 5.5 32.8
10 17.2 5.1 41.4
11 18.1 4.8 36.8
12 18.3 4.8 56.1
13 18.5 4.7 72.1
14 19.0 4.6 34.1
15 19.6 4.5 77.4
16 20.4 4.3 19.3
17 21.3 4.1 25.0
18 21.8 4.0 38.8
19 23.0 3.8 21.3
20 23.3 3.7 18.7
21 24.2 3.6 1.7
22 24.6 3.6 23.9
23 25.8 3.4 16.3
24 26.0 3.4 28.6
25 28.5 3.1 26.0
26 30.3 2.9 21.6
27 31.4 2.8 20.9
28 32.3 2.7 14.7
29 33.4 2.6 18.8
30 34.6 2.5 11.1
31 36.4 2.4 12.4
32 37.6 2.3 10.6
33 40.7 2.2 13.2
34 49.1 1.8 11.2
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 8.7°, 9.0°, 10.8°, 11.4°, 11.7°, 12.6°, 14.3°, 15.2°, 16.0°, 17.2°, 18.1°, 18.3°, 18.5°, 19.0°, 19.6°, 20.4°, 21.3°, 21.8°, 23.0°, 23.3°, 24.2°, 24.6°, 25.8°, 26.0°, 28.5°, 30.3°, 31.4°, 32.3°, 33.4°, 34.6°, 36.4°, 37.6°, 40.7°, 49.1° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 Ⅶ이라 한다.
< 실시예 8> 화합물 1의 결정형 Ⅷ의 제조
상기 실시예 5에서 제조한 화합물 1의 결정형 Ⅴ가 상온에서 2개월 후 결정형의 변화가 있는지 확인하기 위해 상온에서 2개월 동안 보관한 상기 결정형 Ⅴ의 특성을 분석하기 위하여 <실험 방법> 1. X선 분말 회절 분석 (X-ray Powder Diffractometer, XRPD)에 기재한 방법에 따라 XRPD 분석을 하였으며, 그 결과 상기 결정형 Ⅴ와 다른 XRPD 패턴을 갖는 신규한 결정형이 확인되었으며 그 결과를 하기 표 10 및 도 12에 나타내었다.
도 12의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 결정형 Ⅴ의 2개월 후 결정의 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 10에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 16.3 5.4 13.6
2 18.0 4.9 18.1
3 18.9 4.9 28.3
4 19.6 4.5 16.3
5 20.5 4.3 38.7
6 21.6 4.0 13.9
7 22.4 3.9 100.0
8 36.1 2.4 26.0
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 16.3°, 18.0°, 18.9°, 19.6°, 20.5°, 21.6°, 22.4°, 36.1° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 Ⅷ이라 한다.
< 실시예 9> 화합물 1의 결정형 Ⅸ의 제조
상기 실시예 8에서, 상기 실시예 5에서 제조한 화합물 1의 결정형 Ⅴ를 상온에서 3개월 동안 보관한 것 외에는 동일한 방법으로 실험하였다. 그 결과 상기 결정형 Ⅴ와 다른 XRPD 패턴을 갖는 신규한 결정형이 확인되었으며 그 결과를 하기 표 11 및 도 12에 나타내었다.
도 12의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 결정형 Ⅴ의 3개월 후 결정의 10% 이상의 상대 강도 (I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 11에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 5.5 15.7 11.4
2 8.9 9.8 10.7
3 11.5 7.6 69.0
4 11.7 7.5 14.9
5 12.4 7.0 10.0
6 14.2 6.2 12.4
7 14.9 5.9 15.9
8 16.0 5.5 30.3
9 17.3 5.1 80.0
10 18.2 4.8 100.0
11 18.8 4.7 56.4
12 19.5 4.5 34.7
13 20.1 4.3 26.3
14 21.8 4.0 20.0
15 23.2 3.8 17.5
16 24.6 3.6 21.0
17 26.0 3.4 55.5
18 27.8 3.2 13.5
19 28.6 3.2 13.5
20 31.3 2.8 14.2
21 33.1 2.7 11.7
22 34.1 2.6 26.6
23 34.5 2.5 14.5
24 35.2 2.5 28.4
25 37.0 2.4 13.8
26 37.5 2.3 11.2
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 5.5°, 8.9°, 11.5°, 11.7°, 12.4°, 14.2°, 14.9°, 16.0°, 17.3°, 18.2°, 18.8°, 19.5°, 20.1°, 21.8°, 23.2°, 24.6°, 26.0°, 27.8°, 28.6°, 31.3°, 33.1°, 34.1°, 34.5°, 35.2°, 37.0°, 37.5° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 Ⅸ이라 한다.
< 실시예 10> 결정형 Ⅳ의 scale up 및 결정형 Ⅹ의 제조
상기 실시예 4에서 제조한 결정형 Ⅳ의 scale up을 다음과 같이 수행하였다. 상기 제조예 1의 화합물 약 100 mg을 55℃에서 EtOH (1.6 mL)에 완전히 용해시켜서 포화된 용액을 제조하였으며, 30분 동안 계속해서 혼합하였다. 그 다음 -20 ℃ 냉장고에서 빠르게 저온으로 냉각하고, 3일 동안 저장하여 제조된 고체를 원심분리법으로 분리한 뒤, 40℃의 진공 상태에서 하룻밤 동안 추가로 건조시켰다. 그 결과 제조된 고체의 결정형 특성을 분석하기 위하여 <실험 방법> 1. X선 분말 회절 분석 (X-ray Powder Diffractometer, XRPD)에 기재한 방법에 따라 XRPD 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 12 및 도 13에 나타내었다.
도 13의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 10% 이상의 상대 강도(I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 12에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 11.5 7.6 23.6
2 15.4 5.7 40.2
3 17.2 5.1 43.1
4 17.4 5.0 41.0
5 17.8 4.9 11.8
6 18.6 4.7 100.0
7 19.1 4.6 40.4
8 19.8 4.4 59.3
9 21.9 4.0 66.0
10 24.8 3.5 10.3
11 28.9 3.0 38.0
12 31.6 2.8 10.0
13 36.1 2.4 12.6
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 11.5°, 15.4°, 17.2°, 17.4°, 17.8°, 18.6°, 19.1°, 19.8°, 21.9°, 24.8°, 28.9°, 31.6°, 36.1° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 Ⅹ이라 한다.
< 실시예 11> 결정형 Ⅴ의 scale up 및 결정형 ⅩⅠ의 제조
상기 실시예 5에서 제조한 결정형 Ⅴ의 scale up을 다음과 같이 수행하였다. 상기 제조예 1의 화합물 1 약 100 mg을 55℃에서 n-프로판올 (1.6 mL)에 완전히 용해시켜서 포화된 용액을 제조하였으며, 30분 동안 계속해서 혼합하였다. 그 다음 -20 ℃ 냉장고에서 빠르게 저온으로 냉각하고, 3일 동안 저장하여 제조된 고체를 원심분리법으로 분리한 뒤, 40℃의 진공 상태에서 하룻밤 동안 추가로 건조시켰다. 그 결과 제조된 고체의 결정형 특성을 분석하기 위하여 <실험 방법> 1. X선 분말 회절 분석 (X-ray Powder Diffractometer, XRPD)에 기재한 방법에 따라 XRPD 분석을 하였으며, 그 결과를 하기 표 13 및 도 14에 나타내었다.
도 14의 결정형의 XRPD 스펙트럼에서 10% 이상의 상대 강도(I/I0)를 갖는 피크를 하기 표 13에 나타내었다.
번호 2θ (±0.2°) d 값 (A) I/I0 (%)
1 15.0 5.8 100.0
2 17.3 5.1 22.6
3 18.2 4.8 38.0
4 19.3 4.5 43.7
5 21.8 4.0 38.5
6 35.0 2.5 11.7
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/I0 (%): 상대 강도 (I: 각 피크의 강도; I0: 최고 피크의 강도)
피크의 상대 강도 (I/I0)가 10% 이상인 경우, 피크는 15.0°, 17.3°, 18.2°, 19.3°, 21.8°, 35.0° (2θ ± 0.2°)였다. 이러한 결정형을 갖는 화합물 1의 결정형을 결정형 ⅩⅠ이라 한다.
< 실험예 1> 결정형에 따른 순도 측정
상기 제조예 1, 실시예 1 내지 실시예 5에서 제조한 각 결정형 약 5 mg을 10 mL 부피 플라스크에서 무게를 달아 다음과 같은 순도 분석법에 따라 분석하였다. 순도 분석법은 안정한 상태의 각 결정형 5 mg을 10 mL 아세토나이트릴에 녹인 후 10 μL를 HPLC에 주입하였다. HPLC 분석 조건은 상기 <실험 방법> 6. 고성능 액체 크로마토그래피 (High performance liquid chromatography, HPLC)와 같다. 그 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
결정형 순도 (%) 총 유연물질 (%)
제조예 1 99.55 0.45
실시예 1 결정형 Ⅰ 99.85 0.15
실시예 2 결정형 Ⅱ 99.69 0.31
실시예 3 결정형 Ⅲ 99.63 3.37
실시예 4 결정형 Ⅳ 99.55 0.45
실시예 5 결정형 Ⅴ 99.74 0.26
< 실험예 2> 가속 안정성 시험
안정성 시험은 의약품 등의 저장방법, 사용기간 등을 설정하기 위하여 정해진 시험법에 근거하여 유의적인 변화를 판단하고 유효기간을 설정하게 되므로, 약물 등의 적정한 안정성 확보 및 제품화에 있어 중요한 요소 중 하나이다.
본 발명에 따른 신규한 결정형의 안정성을 확인하기 위하여 상기 <실험 방법> 6. 고성능 액체 크로마토그래피 (High performance liquid chromatography, HPLC)의 분석조건에서 액체 크로마토그래피 분석법을 이용하여 상기 실시예 1 결정형 Ⅰ의 안정성을 평가하였다. 40±2℃ & 75±5 RH 조건에서 1개월부터 6개월까지의 가속 안정성 평가 결과를 하기 표 15에 나타내었다.
결정형 분석조건 보존기간 (개월) 순도 (%)
실시예 1 결정형 Ⅰ 40±2 ℃ &
75±5% RH		 초기 99.8
1 99.8
3 99.8
6 99.8
그 결과, 본 발명에 따른 상기 실시예 1 결정형 Ⅰ은 순도의 영향 없이 6개월까지도 안정하게 유지되는 것을 확인할 수 있었다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.
본 발명은 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 및 이를 포함하는 혈관누출 차단제에 관한 것이다. 상기 신규한 결정형은 순도가 높고, 안정성이 우수하여 장기 보관 및 제약적 안정성이 우수하며, 혈관누출 차단제의 용도로 이용될 수 있어서 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.

Claims (13)

  1. (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물에 있어서, α형(α isomer)의 비율이 85% 이상이며, 고체상인 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 α형의 비율이 95% 이상인 화합물.
  3. (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트로 표시되는 화합물.
  4. X선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 Ⅰ:
    16.0°±0.2°, 19.5°±0.2°, 18.3°±0.2°, 15.1°±0.2°, 21.9°±0.2°.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 결정형은 하기 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형 Ⅰ:
    10.7°±0.2°, 8.9°±0.2°, 17.8°±0.2°, 21.3°±0.2°, 17.2°±0.2°.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 결정형은 하기 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형 Ⅰ:
    14.1°±0.2°, 20.5°±0.2°, 11.7°±0.2°.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 결정형은 하기 회절각 2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 결정형 Ⅰ:
    24.0°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.1°±0.2°, 8.9°±0.2°, 10.7°±0.2°.
  8. X선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 Ⅱ:
    17.3°±0.2°, 11.4°±0.2°, 35.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 15.3°±0.2°, 5.7°±0.2°.
  9. X선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 Ⅲ:
    15.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 14.4°±0.2°, 24.6°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.2°±0.2°.
  10. X선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 Ⅳ:
    15.3°±0.2°, 22.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 36.5°±0.2°, 24.8°±0.2°, 22.7°±0.2°, 11.7°±0.2°, 18.5°±0.2°, 21.8°±0.2°, 23.8°±0.2°, 16.3°±0.2°, 17.6°±0.2°.
  11. X선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는 (E)-메틸 6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-10,13-디메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)헵트-5-에노에이트의 결정형 Ⅴ:
    23.8°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.4°±0.2°, 35.3°±0.2°, 26.0°±0.2°, 36.6°±0.2°, 22.2°±0.2°, 20.7°±0.2°.
  12. 제1항 내지 11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 결정형을 포함하는 혈관누출(vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 혈관누출 질환은 당뇨병, 염증, 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성, 녹내장, 협착, 재협착, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 뇌부종, 관절염, 관절병증(arthropathy), 포도막염, 염증성 장질환, 황반부종, 암, 면역항암 보조제, 유전성 혈관 부종(HAE), 고지혈증, 허혈성질환, 당뇨병성 족부궤양, 폐성고혈압, 급성 폐손상, 심근허혈, 심부전, 급성하지허혈, 심근경색, 뇌졸중, 허혈 또는 재관류 손상, VLS(vascular leakage syndrome), 부종, 이식거부, 화상, 급성 또는 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 패혈증 또는 자가면역질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3854800B1 (en) * 2019-12-13 2023-06-07 CURACLE Co., Ltd. High-yield preparation method for novel vascular leakage blocker

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110047170A (ko) 2009-10-29 2011-05-06 연세대학교 산학협력단 신규 혈관누출 차단제
KR101481709B1 (ko) * 2014-01-03 2015-02-02 인하대학교 산학협력단 Ｓａｃ－１００４ 복합체를 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110047170A (ko) 2009-10-29 2011-05-06 연세대학교 산학협력단 신규 혈관누출 차단제
KR101481709B1 (ko) * 2014-01-03 2015-02-02 인하대학교 산학협력단 Ｓａｃ－１００４ 복합체를 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BATBOLD DULGUUN; SONG KANG-MOON; PARK JIN-MI; PARK SOO-HWAN; LEE TACK; RYU DONG-SOO; SUH YOUNG-GER; KWON YOUNG-GUEN; RYU JI-KAN; S: "Sac-1004, a pseudo-sugar derivative of cholesterol, restores erectile function through reconstruction of nonleaky and functional cavernous angiogenesis in the streptozotocin induced diabetic mouse", JOURNAL OF UROLOGY, vol. 195, no. 6, 23 January 2016 (2016-01-23), pages 1936 - 1946, XP029533572, ISSN: 0022-5347, DOI: 10.1016/j.juro.2015.12.103 *
HAIYING ZHANG, PARK JOON HA, MAHARJAN SONY, PARK JEONG AE, CHOI KYU-SUNG, PARK HYOJIN, JEONG YOONJEONG, AHN JI HYEON, KIM IN HYE, : "Sac-1004, a vascular leakage blocker, reduces cerebral ischemia-reperfusion injury by suppressing blood-brain barrier disruption and inflammation", JOURNAL OF NEUROINFLAMMATION, vol. 14, no. 1, 122, 23 June 2017 (2017-06-23), GB, pages 1 - 15, XP055749351, ISSN: 1742-2094, DOI: 10.1186/s12974-017-0897-3 *
MAHARJAN SONY; KIM KYEOJIN; AGRAWAL VIJAYENDRA; CHOI HYUN-JUNG; KIM NAM-JUNG; KIM YOUNG-MYEONG; SUH YOUNG-GER; KWON YOUNG-GUEN: "Sac-1004, a novel vascular leakage blocker, enhances endothelial barrier through the cAMP/Rac/cortactin pathway", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 435, no. 3, 9 May 2013 (2013-05-09), pages 420 - 427, XP028594795, ISSN: 0006-291X, DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.04.104 *
See also references of EP3925966A4

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3854800B1 (en) * 2019-12-13 2023-06-07 CURACLE Co., Ltd. High-yield preparation method for novel vascular leakage blocker

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