WO2015030440A1 - 히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화 및 이를 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물의 제조방법 - Google Patents

히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화 및 이를 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2015030440A1
WO2015030440A1 PCT/KR2014/007860 KR2014007860W WO2015030440A1 WO 2015030440 A1 WO2015030440 A1 WO 2015030440A1 KR 2014007860 W KR2014007860 W KR 2014007860W WO 2015030440 A1 WO2015030440 A1 WO 2015030440A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
compound
reaction
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/KR2014/007860
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
천철홍
이춘영
안수진
Original Assignee
고려대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고려대학교 산학협력단 filed Critical 고려대학교 산학협력단
Publication of WO2015030440A1 publication Critical patent/WO2015030440A1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C37/88—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/04—Phenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C07C39/27—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to thermal dehydrogenation of ortho or para hydroxyarene boronic acid compound and a method for preparing hydroxyarene having a functional group introduced into ortho or meta position of a phenolic compound using the same. Substitute the ortho or para position of phenol with boric acid, and then introduce a functional group to the ortho or meta position to produce a hydroxyarene boronic acid compound, and remove the boric acid using thermal dehydroboration to remove from the phenol.
  • the present invention relates to a method for preparing a hydroxyarene compound having a functional group introduced at an ortho or meta position.
  • Phenolic and phenol derivatives are considered very important compounds in modern chemistry and are widely used as major precursors throughout medicinal chemistry in material science. Because of this importance, much research has been conducted on the development of a method for regioselectively introducing functional groups into phenol.
  • the most representative method for introducing functional groups into phenols is the electrophilic aromatic substitution (EAS) reaction.
  • EAS electrophilic aromatic substitution
  • transduced the functional group in the para position through this reaction can be synthesize
  • the Oishi group discloses phenolic compounds in which a functional group is introduced at the ortho or meta position using an aromatic ring substituted with tricarbonyl chromium.
  • the reaction should be carried out at very low temperatures using n-butyllithium for the reaction, and it is explosive and requires a lot of reaction conditions such as requiring attention, and many by-products are added because the various reagents such as catalysts are put together. There is a drawback to this [Tetrahedron Lett. 1982, 23, 1605-1608.
  • the Stahl group discloses a method for obtaining a phenolic compound by reacting a cyclohexenone derivative under a palladium catalyst or a palladium catalyst / ligand [a) Angew. Chem. 2013, 125, 3760-3763; b) Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 3672-3675], Hartwig group discloses a method for obtaining an arene compound having a functional group introduced at a meta position by reacting an arene compound with an aryl boron ester under an iridium catalyst.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a method for introducing a functional group to the meta or para position of the hydroxyarene compound by thermal dehydrogenation of the ortho or para hydroxyarene boronic acid compound.
  • the present invention is a hydroxyarene compound for preparing a compound represented by the following [Formula 1] by reacting the compound represented by the following [Formula 2] at 80-200 °C in dimethyl sulfoxide solvent
  • Ar is selected from phenol, naphthol, anthracenol, penalenol, pyrenol and binaftol,
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and are each independently hydrogen, halogen, alkyl group of C1-C6, alkyl group of C7-C15, alkene group of C2-C10, alkoxy group of C1-C6, alkyl of C2-C8 Ester, C2-C10 alkyl alcohol group, C3-C9 trialkylsilyl group, C1-C8 alkylamine group,
  • X is hydroxyboronyl, pinacolboronyl ester, 2-pyrazole-5-nianiline boronyl, benzo [1,3,2] dioxaborole group and 2,3-dihydro-1H- Naphtho [1,8-de] [1,3,2] diazaborinine groups.
  • [Formula 2] may be selected from the following [Formula 3] to [Formula 9]:
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and are each independently hydrogen, halogen, alkyl group of C1-C6, alkyl group of C7-C15, alkene group of C2-C10, alkoxy group of C1-C6, alkyl of C2-C8 Ester, C2-C10 alkyl alcohol group, C3-C9 trialkylsilyl group, C1-C8 alkylamine group,
  • X is hydroxyboronyl, pinacolboronyl ester, 2-pyrazole-5-nianiline boronyl, benzo [1,3,2] dioxaborole group and 2,3-dihydro-1H- Naphtho [1,8-de] [1,3,2] diazaborinine groups.
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and each independently hydrogen, halogen, methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, normal butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy , Ethoxy, hydroxy, ethenyl, propenyl, phenyl, naphthyl, naphthol, triethylsilyl, trimethylsilyl groups.
  • the reaction may be prepared by performing for 1-36 hours under conditions exposed to moisture
  • the moisture is preferably added to the reaction because it causes boric acid and sigma bond substitution.
  • the deboronization reaction according to the invention may further comprise a base catalyst.
  • the reactivity may vary depending on the X bound to the para position of the hydroxyarene compound, and may further include a base catalyst to increase the reactivity.
  • X is pinacol boronyl ester
  • the deborosilation reaction may be slowed down, and the reaction time may be greatly shortened by including potassium carbonate in the reaction. In other words, the reactions that took 12-24 hours can be made in 1-2 hours.
  • X may be a blocking group that shields an electrophilic aromatic substitution reaction
  • X may be a directing group capable of introducing a functional group at the meta position of the hydroxyarene group.
  • the method for preparing a hydroxyarene compound from a phenol according to the present invention is to block the ortho or para position of the phenol using boric acid to introduce a functional group at the ortho or meta position of the phenol, and to introduce the functional group introduced into the phenol.
  • the hydroxyarene compound from which boric acid has been removed can be easily prepared by heating the roxiarene boronic acid compound to 80-200 ° C. using dimethyl sulfoxide as a solvent.
  • the method for preparing a hydroxyarene compound according to the present invention is economical because it does not require a metal catalyst such as palladium or iridium, and does not require a difficult process such as strong acid or basic conditions, low temperature reaction and anhydrous reaction. It is possible to prepare a hydroxyarene compound in which a functional group is introduced into ortho or meta position from phenol simply.
  • Example 1 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 2-naphthol according to Example 1 of the present invention.
  • Example 2 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of phenol according to Example 2 of the present invention.
  • Example 3 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 2-methoxyphenol according to Example 3 of the present invention.
  • Example 4 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 2-methylphenol according to Example 4 of the present invention.
  • Example 5 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 2-fluorophenol according to Example 5 of the present invention.
  • Example 6 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 4-fluorophenol according to Example 6 of the present invention.
  • Example 7 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 4-chlorophenol according to Example 7 of the present invention.
  • Example 8 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 4-bromophenol according to Example 8 of the present invention.
  • FIG. 9 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of (R) -2,2'-dihydroxy-1,1'-binapryl according to Example 9 of the present invention.
  • Example 10 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 2-bromophenol according to Example 10 of the present invention.
  • FIG. 11 is a 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 2,6-dibromophenol according to Example 11 of the present invention.
  • FIG. 12A is the 1 H of 5-methoxy-1-triethylsilyl-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) benzene of Example 12.1.
  • -Nuclear magnetic resonance spectrum FIG. 12B is the 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 3- (triethylsilyl) phenol of Example 12.2.
  • FIG. 13 is the 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of the meta-iodophenol of Example 13.
  • FIG. 14A is the 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of 4- (benzo [d] [1,3,2] dioxaborole-2-yl) phenol of Example 14.1
  • FIG. 14B is an implementation.
  • the deboronization reaction of the boric acid compound is one of the most common side reactions in the metal-coupling reaction, but in most cases, the boric acid compound is known to be stable in an environment in which the metal catalyst is excluded. Based on these characteristics, more than 100 ortho and para-phenol boronic acid compounds are sold commercially. In addition, little research has been conducted on the specific reaction mechanisms and reaction factors of such dehydrogenation reactions, and they have not been regarded as useful reactions in organic chemistry.
  • the present inventors have made intensive efforts on the reaction mechanism and optimum reaction conditions for the dehydrogenation of boric acid, and as a result, ortho and para-phenol boronic acid have solvent dependency under certain solvents in the metal-excluded environment, and easily deborated. It was found that the hydrogenation reaction proceeds. In particular, the reaction proceeds only with ortho, para-phenol boronic acid having a hydroxy group, and when the hydroxy group of the phenol is protected by a protecting group, deboration does not proceed.
  • the present inventors have completed the present invention by developing a method for easily introducing a functional group selectively to the ortho or meta position of the phenolic compound using a deboronization reaction.
  • the present invention provides a method for preparing a hydroxyarene compound for preparing a compound represented by the following [Formula 1] by reacting the compound represented by the following [Formula 2] at 80-200 ° C. in a dimethyl sulfoxide solvent:
  • Ar is selected from phenol, naphthol, anthracenol, penalenol, pyrenol and binaftol,
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and are each independently hydrogen, halogen, alkyl group of C1-C6, alkyl group of C7-C15, alkene group of C2-C10, alkoxy group of C1-C6, alkyl of C2-C8 Ester, C2-C10 alkyl alcohol group, C3-C9 trialkylsilyl group, C1-C8 alkylamine group,
  • X is hydroxyboronyl, pinacolboronyl ester, 2-pyrazole-5-nianiline boronyl, benzo [1,3,2] dioxaborole group and 2,3-dihydro-1H- Naphtho [1,8-de] [1,3,2] diazaborinine groups.
  • the reaction is highly preferred because the use of dimethyl sulfoxide as a solvent, the reaction yield is high, and the dehydrogenation reaction is performed in a short time, but is not limited thereto.
  • the reaction proceeds, but the reaction time is long and the yield is low, which is not preferable.
  • the deborohydration may be carried out by reacting at 80-200 ° C. for 1-48 hours, preferably by reacting at 100-140 ° C. for 1-24 hours, more preferably 110- Reaction at 130 ° C. for 1-4 hours is preferable because the reaction time is short while the reaction time is high.
  • [Formula 2] may be any one selected from the following [Formula 3] to [Formula 9]:
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and are each independently hydrogen, halogen, alkyl group of C1-C6, alkyl group of C7-C15, alkene group of C2-C10, alkoxy group of C1-C6, alkyl of C2-C8 Ester, C2-C10 alkyl alcohol group, C3-C9 trialkylsilyl group, C1-C8 alkylamine group,
  • X is hydroxyboronyl, pinacolboronyl ester, 2-pyrazole-5-nianiline boronyl, benzo [1,3,2] dioxaborole group and 2,3-dihydro-1H- Naphtho [1,8-de] [1,3,2] diazabolinin groups.
  • [Formula 3] to [Formula 9] may be prepared from the following [Formula 10] to [Formula 12].
  • X is hydroxyboronil, pinacolboronyl ester, 2-pyrazole-5-nianiline boronyl, benzo [1,3,2] dioxaborole group and 2,3- Dihydro-1H-naphtho [1,8-de] [1,3,2] diazabornin group,
  • the compound in which X is a 2-pyrazole-5-nianiline boronyl group may be prepared by reacting the compound in which X is hydroxyboronyl with 2-pyrazole-5-nianyniline in an organic solvent.
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and each independently hydrogen, halogen, methyl, ethyl, normal propyl, isopropyl, normal butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, It may be selected from the group consisting of hydroxy, ethenyl, propenyl, phenyl, naphthyl, naphthol, triethylsilyl, trimethylsilyl group.
  • the reaction can be prepared by performing 1-36 hours under conditions exposed to moisture,
  • the moisture is preferably added to the reaction because it causes boric acid and sigma bond substitution.
  • X may act as a blocking group to shield the electrophilic aromatic substitution reaction is not made.
  • a functional group may be introduced at the ortho position of the hydroxy arene boric acid compound, and a hydroxyarene compound having a functional group introduced at the ortho position through the deboration reaction according to the present invention may be used. It can manufacture. For example, when N-bromosuccinimide (hereinafter referred to as NBS) is added to a p-phenol boronic acid compound to replace bromine in the phenyl ring, it is generally shown in (1) in [Scheme 1]. As described above, bromine is quantitatively substituted in the para position to which boric acid is bound.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the boric acid blocking group according to the present invention can operate as a very stable and efficient blocking group even in the presence of excess NBS.
  • bromine was stably substituted at the 2,6 position under the condition that an excess of NBS was added, and then 2,6 was removed by removing the boric acid blocking group through a dehydrogenation reaction. Dibromophenol can be obtained in high yield.
  • the present invention may further comprise the step of replacing the X of the hydroxyarene boronic acid compound with a removable directing group (hereinafter referred to as RDG),
  • X may act as a directing group capable of introducing a functional group at the meta position of the hydroxyarene group.
  • a functional group may be introduced into the meta position of the hydroxy arene boronic acid compound, and a hydroxyarene compound having a functional group introduced into the meta position may be prepared through a deboration reaction according to the present invention. This can be shown in [Scheme 2].
  • RGD removable directing group
  • ortho-CH functionalization is performed between B (RDG) and ⁇ M ⁇ in which a direct group is introduced, so that a functional group can be introduced into the boronic acid compound in the para position and the carbon in the adjacent position, and the direct group and boric acid are sequentially All of these may be removed to ultimately introduce phenol derivatives with functional groups introduced in the meta position.
  • the direct group RDG may be 2-pyrazole-5-nilanine.
  • the phenol derivative in which the substituent is introduced at the meta position may be synthesized through the reaction of removing the directing group and the boric acid after the completion of the iodine compound through the reaction of ortho-metallization using magnesium and the sequential I 2 reaction. It can be shown in [Scheme 4].
  • the directing group was removed, and the protecting group protecting the hydroxy group was removed, and then, using the thermal dehydrogenation reaction according to the present invention, the boric acid group was replaced with hydrogen to prepare a hydroxyarene compound having iodine introduced at the meta position. can do.
  • the thermal dehydrogenation of the present invention may be affected by the reaction rate depending on the Lewis acidity of the boric acid compound. More specifically, when the Lewis acidity is low, the reactivity may be lowered, and when the Lewis acidity is high, the reaction rate may be improved.
  • a base catalyst When the reactivity is lowered according to the Lewis acidity as described above, it is possible to improve the reactivity by putting a base catalyst, and may be a commonly used base catalyst, but preferably potassium carbonate.
  • the desired compound was obtained by the method of Example 1 except that 2-hydroxyphenylboronic acid was used instead of 3-hydroxynaphthalene-2-ylboronic acid.
  • the desired compound was obtained by the method of Example 1 except that 2-hydroxy-3-methoxyphenylboronic acid was used instead of 3-hydroxynaphthalene-2-ylboronic acid.
  • the desired compound was obtained by the method of Example 1 except that 2-hydroxy-3-methylphenylboronic acid was used instead of 3-hydroxynaphthalene-2-ylboronic acid.
  • the desired compound was obtained by the method of Example 1 except that 3-fluoro-2-hydroxyphenylboronic acid was used instead of 3-hydroxynaphthalene-2-ylboronic acid.
  • the desired compound was obtained by the method of Example 1 except that 5-fluoro-2-hydroxyphenylboronic acid was used instead of 3-hydroxynaphthalene-2-ylboronic acid.
  • the desired compound was obtained by the method of Example 1 except that 5-chloro-2-hydroxyphenylboronic acid was used instead of 3-hydroxynaphthalene-2-ylboronic acid.
  • the desired compound was obtained by the method of Example 1 except that 5-bromo-2-hydroxyphenylboronic acid was used instead of 3-hydroxynaphthalene-2-ylboronic acid.
  • the target compound was obtained by the method of Example 10, except that 6 mmol of NBS was added instead of 2 mmol of NBS to react.
  • reaction mixture was cooled and reacted at room temperature by adding 3.0 mmol of pinacol, 0.15 mmol of p-toluenesulphonic acid monohydrate (TsOH) and 5 ml of tetrahydrofuran (THF) to the crude compound.
  • TsOH p-toluenesulphonic acid monohydrate
  • THF tetrahydrofuran
  • the boron compound having the directing group introduced thereto was added to a (TMP) 2 Mg solution dissolved in THP at 0 ° C., and then the reaction mixture was reacted at room temperature for 30 minutes, followed by further reflux for 2 hours. Then, the reaction mixture was cooled to room temperature, 15 g (58.8 mmol) of I 2 dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) were added, and the mixture was stirred slowly at room temperature for one day. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 10 ml of saturated NH 4 Cl solution was added. The white suspension of the reaction mixture was stirred at room temperature for one day and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was removed using a desiccant (magnesium sulfate) to prepare a crude compound in which iodine was introduced at the meta position.
  • the crude compound was dissolved in 100 ml of dichloromethane at 0 ° C. and 1.9 ml (20 mmol) of BBr 3 were slowly added. After the reaction at room temperature for 12 hours, after the reaction was completed, quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and concentrated, and the concentrated solution was dissolved in 20 ml of dimethylsulfoxide, 1 ml of water was added, and reacted with an open flask system at 120 ° C. for 24 hours.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF is dimethylformamide
  • n-BuOH is normal butanol
  • 4 ⁇ s MS are molecular seives with a pore size of 4 ⁇ s.
  • the boric acid did not proceed under the condition that the solvent is dioxane, toluene and butanol, and a small amount of reaction proceeded under the condition of dimethylformamide, confirming that dimethyl sulfoxide is the preferred solvent. have.
  • the reaction temperature was slowed down to 80 ° C., and the yield was low even for a long reaction time.
  • the reaction was carried out at 100 °C for 24 hours, all boric acid was removed to obtain hydroxyphenyl, and in case of 120 °C, all boric acid was removed within 4 hours to obtain hydroxyphenyl.
  • Bpin is pinacolboronyl ester
  • Bn is benzyl
  • the arylene boronic acid compound having an alcohol group was subjected to dehydrogenation regardless of the position of the alcohol group and the type of boric acid (reaction conditions 2-1, 2-7, 2-9 and 2). -10).
  • the arene boronic acid compound having a functional group of methyl, methoxy, methoxymethoxy and benzyloxy did not proceed, and only a small amount of reaction was performed in the reaction conditions 2-8 having a methoxy group in the para position. It was shown that this progressed, and dehydrohydrogenation was confirmed to occur only in the arene boronic acid compound containing an alcohol group.
  • Phenolic derivatives are useful precursors in both material and medicinal chemistry and are relatively easy to introduce functional groups in the para position of phenol, but not easy to introduce substituents in the ortho or meta position of phenol.
  • a metal catalyst is used or a compound having substituents introduced into ortho or metaposition through a difficult process is not easily applied on an industrial scale.
  • thermal dehydrogenation of the hydroxyarene boronic acid compound according to the present invention not only can be easily introduced into the ortho or meta position of hydroxyarene compounds such as phenol, but also can be easily applied on an industrial scale.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

본 발명은 히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화를 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 페놀의 오르소 또는 파라 위치를 붕소산으로 치환시킨 후, 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시켜 히드록시아렌 붕소산 화합물을 제조하고, 열적 탈붕소수소화를 이용하여 상기 붕소산을 제거함으로써 페놀로부터 오르소 또는 메타 위치에 작용기가 도입된 히드록시아렌 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 히드록시아렌 화합물의 제조방법은 팔라듐이나 이리듐과 같은 금속촉매를 필요로 하지 않으며, 강한 산 또는 염기조건, 저온 반응 및 무수조건의 반응과 같은 까다로운 공정을 필요로 하지 않으므로 경제적이고, 간단하게 페놀로부터 오르소 또는 메타위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물을 제조할 수 있다.

Description

히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화 및 이를 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물의 제조방법
본 발명은 오르소 또는 파라 히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화 및 이를 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 페놀의 오르소 또는 파라 위치를 붕소산으로 치환시킨 후, 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시켜 히드록시아렌 붕소산 화합물을 제조하고, 열적 탈붕소수소화를 이용하여 상기 붕소산을 제거함으로써 페놀로부터 오르소 또는 메타 위치에 작용기가 도입된 히드록시아렌 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
페놀 및 페놀 유도체는 현대 화학에서 매우 중요한 화합물로 간주되고 있으며, 재료과학에서 의약 화학 전반에 걸쳐 주요한 전구체로 널리 사용되고 있다. 이와 같은 중요성으로 인해 페놀에 위치선택적으로 작용기를 도입하는 방법의 개발에 관한 많은 연구가 진행되어 왔다. 가장 대표적으로 페놀에 작용기를 도입하는 방법은 친친전자성 방향족 치환(electrophilic aromatic substitution; EAS) 반응이다. 그러나, 이 반응을 통해서 파라 위치에 작용기를 도입된 페놀 유도체는 쉽게 합성할 수 있지만, 그 이외의 위치에 작용기를 도입된 페놀, 특히 메타-위치에 치환체가 도입된 페놀의 합성법은 거의 개발되지 않았다.
페놀의 메타(meta-) 위치에 작용기를 도입시키는 방법으로는 최근까지 몇 가지 방법이 도입되었다. Oishi 그룹에서는 트리카보닐 크롬이 치환된 방향족 고리를 이용하여 오르소 또는 메타 위치에 작용기가 도입된 페놀 화합물을 개시하고 있다. 그러나, 상기와 같은 방법은 반응에 n-부틸리튬을 사용하여 극저온에서 반응을 진행하여야 하며, 폭발성이 있어 주의를 요하는 등 반응조건이 까다롭고, 촉매제 등 여러 가지 시약을 함께 넣어주기 때문에 많은 부산물이 생기는 단점이 있다[Tetrahedron Lett. 1982, 23, 1605-1608].
한편, Stahl 그룹에서는 시클로헥세논 유도체을 팔라듐 촉매 또는 팔라듐촉매/리간드 하에서 반응시켜 페놀화합물을 얻는 방법을 개시하고 있으며[a)Angew. Chem. 2013, 125, 3760-3763; b)Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 3672-3675], Hartwig 그룹에서는 이리듐 촉매하에서 아렌 화합물을 아릴보론에스터와 반응시켜 메타 위치에 작용기가 도입된 아렌화합물을 얻는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기와 같은 방법은 팔라듐 또는 이리듐과 같은 금속촉매를 필요로 하여, 금속 촉매에 의한 부반응이 발생되고, 반응이 종료된 이후에 금속을 제거하여도 완전히 제거되지 않고 잔존하는 금속이 있어 금속에 의한 독성문제가 발생하는 등 여러 가지 문제점을 가지고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 오르소 또는 파라 히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화를 이용하여 히드록시아렌 화합물의 메타 또는 파라 위치에 작용기를 도입하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 상술한 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 디메틸설폭사이드 용매하에서 80-200 ℃로 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000002
상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서,
Ar은 페놀, 나프톨, 안트라세놀, 페날레놀, 파이레놀 및 바이나프톨 중에서 선택되고,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬기, C7-C15의 알킬기, C2-C10의 알켄기, C1-C6의 알콕시기, C2-C8의 알킬에스터, C2-C10의 알킬알콜기, C3-C9의 트리알킬실릴기, C1-C8의 알킬아민기 중에서 선택되며,
상기 X는 히드록시보로닐, 피나콜보로닐에스터, 2-피라졸-5-닐아닐린보로닐, 벤조[1,3,2]디옥사보롤기 및 2,3-디하이드로-1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌기 중에서 선택된다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 [화학식 2]는 하기 [화학식 3] 내지 [화학식 9] 중에서 선택될 수 있다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000003
[화학식 4]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000004
[화학식 5]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000005
[화학식 6]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000006
[화학식 7]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000007
[화학식 8]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000008
[화학식 9]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000009
상기 [화학식 3] 내지 [화학식 9]에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬기, C7-C15의 알킬기, C2-C10의 알켄기, C1-C6의 알콕시기, C2-C8의 알킬에스터, C2-C10의 알킬알콜기, C3-C9의 트리알킬실릴기, C1-C8의 알킬아민기 중에서 선택되며,
상기 X는 히드록시보로닐, 피나콜보로닐에스터, 2-피라졸-5-닐아닐린보로닐, 벤조[1,3,2]디옥사보롤기 및 2,3-디하이드로-1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌기 중에서 선택된다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 에테닐, 프로페닐, 페닐, 나프틸, 나프톨, 트리에틸실릴, 트리메틸실릴기로 구성된 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 반응은 수분에 노출된 조건에서 1-36시간 동안 수행하여 제조될 수 있는데,
상기 수분은 붕소산과 시그마결합 치환을 일으키므로 반응에 첨가되는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명에 따른 탈붕소산소화 반응은 염기촉매를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따르면 히드록시아렌 화합물의 파라위치에 결합된 상기 X에 따라 반응성이 달라질 수 있는데, 반응성을 높여주기 위하여 염기촉매를 더 포함할 수 있다. 예를 들어 X가 피나콜보로닐에스터이면, 탈붕소산소화 반응이 느려질 수 있는데, 상기 반응에 탄산칼륨을 더 포함시킴으로써 반응에 걸리는 시간을 크게 단축할 수 있다. 즉, 12-24시간 소요되던 반응을 1-2시간 내에 모두 이루어지도록 할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 X는 친전자성 방향족 치환반응을 차폐하는 블록킹 그룹일 수 있으며,
본 발명의 또 다른 일 실시예에 의하면, 상기 X는 히드록시아렌 그룹의 메타위치에 작용기를 도입시킬 수 있는 다이렉팅 그룹일 수 있다.
본 발명에 따른 페놀로부터 히드록시아렌 화합물을 제조하는 방법은 붕소산을 이용하여 페놀의 오르소 또는 파라 위치를 블로킹하여, 페놀의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시키고, 상기 작용기가 도입된 히드록시아렌 붕소산 화합물을 디메틸설폭사이드를 용매로하여 80-200 ℃로 가열함으로써 손쉽게 붕소산이 제거된 히드록시아렌 화합물을 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 히드록시아렌 화합물의 제조방법은 팔라듐이나 이리듐과 같은 금속촉매를 필요로 하지 않으며, 강한 산 또는 염기조건, 저온 반응 및 무수조건의 반응과 같은 까다로운 공정을 필요로 하지 않으므로 경제적이고, 간단하게 페놀로부터 오르소 또는 메타위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물을 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 2-나프톨의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 2은 본 발명의 실시예 2에 따른 페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에 따른 2-메톡시페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에 따른 2-메틸페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 5는 본 발명의 실시예 5에 따른 2-플루오로페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 6은 본 발명의 실시예 6에 따른 4-플루오로페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 7은 본 발명의 실시예 7에 따른 4-클로로페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 8은 본 발명의 실시예 8에 따른 4-브로모페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 9는 본 발명의 실시예 9에 따른 (R)-2,2'-디히드록시-1,1'-바이나프틸의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 10은 본 발명의 실시예 10에 따른 2-브로모페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 11은 본 발명의 실시예 11에 따른 2,6-디브로모페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 12a는 실시예 12.1의 5-메톡시-1-트리에틸실릴-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤젠의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이며, 도 12b는 실시예 12.2의 3-(트리에틸실릴)페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 13은 실시예 13의 메타-아이오도페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
도 14a는 실시예 14.1의 4-(벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이며, 도 14b는 실시예 14.2의 4-(1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌-2(3H)-일)페놀의 1H-핵자기공명 스펙트럼(nuclear magnetic resonance spectrum)이다.
일반적으로 붕소산 화합물의 탈 붕소수소화 반응은 금속을 이용한 짝지움 반응에서 가장 흔한 부반응 중의 하나지만, 대부분의 경우 금속촉매가 배제된 환경에서는 붕소산 화합물은 안정하다고 알려져 있다. 이러한 특성을 기초로 하여 오르소, 파라-페놀 붕소산 화합물들이 각각 100여 종 이상이 상업적으로 판매되고 있는 상황이다. 뿐만 아니라, 이와 같은 탈붕소수소화 반응의 구체적인 반응 매커니즘과 반응 인자에 대한 연구는 거의 진행되지 않았으며, 또한 유기화학에 있어서 유용성 있는 반응으로 간주되지 않았었다.
그러나, 본 발명자들은 붕소산의 탈붕소수소화에 대한 반응 메커니즘 및 최적 반응조건에 대하여 예의 노력한 결과, 오르소, 파라-페놀 붕소산이 금속이 배제된 환경의 특정 용매하에서 용매의존성을 가지며, 쉽게 탈붕소수소화 반응을 진행한다는 것을 발견하였다. 특히 상기 반응은 히드록시기를 가지는 오르소,파라-페놀 붕소산에서만 진행되는 것으로, 페놀의 히드록시기를 보호기로 보호시킨 경우에는 탈 붕소화가 진행되지 않았다. 이에 본 발명자들은 탈붕소수소화 반응을 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 선택적으로 작용기를 손쉽게 도입시킬 수 있는 방법을 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 디메틸설폭사이드 용매하에서 80-200 ℃로 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000010
[화학식 2]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000011
상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서,
Ar은 페놀, 나프톨, 안트라세놀, 페날레놀, 파이레놀 및 바이나프톨 중에서 선택되고,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬기, C7-C15의 알킬기, C2-C10의 알켄기, C1-C6의 알콕시기, C2-C8의 알킬에스터, C2-C10의 알킬알콜기, C3-C9의 트리알킬실릴기, C1-C8의 알킬아민기 중에서 선택되며,
상기 X는 히드록시보로닐, 피나콜보로닐에스터, 2-피라졸-5-닐아닐린보로닐, 벤조[1,3,2]디옥사보롤기 및 2,3-디하이드로-1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌기 중에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 반응은 용매로 디메틸설폭사이드를 사용하는 것이 반응수율이 높고, 짧은 시간에 탈붕소수소화 반응이 이루어지므로 매우 바람직하나 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 디메틸포름아미드를 용매로 사용하는 경우에도 반응은 진행되나, 반응시간이 길며, 수율이 낮으므로 바람직하지 않다.
또한, 상기 탈붕소수소화는 80-200 ℃에서 1-48 시간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있으며, 바람직하게는 100-140 ℃에서 1-24 시간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있고, 더욱 바람직하게는 110-130 ℃에서 1-4 시간 동안 반응시키는 것이 반응시간이 짧으면서도 반응 수율이 높으므로 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 [화학식 2]는 하기 [화학식 3] 내지 [화학식 9] 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000012
[화학식 4]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000013
[화학식 5]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000014
[화학식 6]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000015
[화학식 7]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000016
[화학식 8]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000017
[화학식 9]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000018
상기 [화학식 3] 내지 [화학식 9]에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬기, C7-C15의 알킬기, C2-C10의 알켄기, C1-C6의 알콕시기, C2-C8의 알킬에스터, C2-C10의 알킬알콜기, C3-C9의 트리알킬실릴기, C1-C8의 알킬아민기 중에서 선택되며,
상기 X는 히드록시보로닐, 피나콜보로닐에스터, 2-피라졸-5-닐아닐린보로닐, 벤조[1,3,2]디옥사보롤기 및 2,3-디하이드로-1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌기 중에서 선택될 수 있다.
상기 [화학식 3] 내지 [화학식 9]는 하기 [화학식 10] 내지 [화학식 12]로부터 제조될 수 있다.
[화학식 10]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000019
[화학식 11]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000020
[화학식 12]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000021
상술한 바와 같이, 상기 X는 히드록시보로닐, 피나콜보로닐에스터, 2-피라졸-5-닐아닐린보로닐, 벤조[1,3,2]디옥사보롤기 및 2,3-디하이드로-1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌기 중에서 선택될 수 있는데,
상기 X가 2-피라졸-5-닐아닐린보로닐기인 화합물은 상기 X가 히드록시보로닐인 화합물을 유기용매하에서 2-피라졸-5-닐아닐린과 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 에테닐, 프로페닐, 페닐, 나프틸, 나프톨, 트리에틸실릴, 트리메틸실릴기로 구성된 군 중에서 선택될 수 있다.
상기 반응은 수분에 노출된 조건에서 1-36시간 동안 수행하여 제조될 수 있는데,
상기 수분은 붕소산과 시그마결합 치환을 일으키므로 반응에 첨가되는 것이 바람직하다.
한편, 상기 X는 친친전자성 방향족 치환 반응이 이루어지지 못하도록 차폐하는 블록킹 그룹으로 작용할 수 있다.
상기 X가 블록킹 그룹으로 작용하면, 히드록시 아렌 붕소산 화합물의 오르소 위치에 작용기를 도입시킬 수 있으며, 본 발명에 따른 탈붕소수소화 반응을 통해 오르소위치에 작용기가 도입된 히드록시아렌 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, p-페놀 붕소산 화합물에 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide; 이하 NBS)를 첨가하여 페닐링에 브롬을 치환시키면, 일반적으로 하기 [반응식 1]의 (1)에 나타낸 바와 같이, 붕소산이 결합되어 있던 파라 위치에 브롬이 정량적으로 치환되게 된다. 반면, 붕소산을 피나콜보로닐에스터로 바꾸었더니, 브로모탈붕소반응을 막을 수 있었고, 붕소산이 효과적으로 블로킹 그룹으로 작용할 수 있다는 것을 증명하였다. 하기 [반응식 1]의 (2)에 나타낸 바와 같이 피나콜보로닐에스터에 의해, 브롬은 파라 위치로 치환되지 못하고, 메타 위치에 높은 수율로 치환되었다. 이어, 본 발명에 따라 수분이 함유된 디메틸설폭사이드 용매 하에서 120 ℃로 24 시간 반응시킴으로써 피나콜보로닐에스터 역시 탈붕소수소화가 이루어져 금속 촉매 또는 강한 산이나 염기가 배제된 조건에서 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 붕소산 블록킹 그룹은 과량의 NBS 가 존재하는 환경에서도 매우 안정적이고 효율적인 블록킹 그룹으로 작동할 수 있다. 하기 [반응식 1]의 (3)에 나타낸 바와 같이 과량의 NBS가 첨가된 조건에서 2,6 위치에 브롬이 안정적으로 치환되었으며, 이어 탈붕소수소화 반응을 통해 붕소산 블록킹 그룹을 제거함으로써 2,6-디브로모페놀을 높은 수율로 얻을 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000022
또한, 본 발명은 상기 히드록시아렌 붕소산 화합물의 상기 X를 제거가능한 지향성기(removable directing group; 이하 RDG)로 치환시키는 단계를 더 포함할 수 있으며,
상기 X는 히드록시아렌 그룹의 메타 위치에 작용기를 도입시킬 수 있는 다이렉팅 그룹(directing group)으로 작용할 수 있다.
상기 X가 다이렉팅 그룹으로 작용하면, 히드록시 아렌 붕소산 화합물의 메타 위치에 작용기를 도입시킬 수 있으며, 본 발명에 따른 탈붕소수소화 반응을 통해 메타 위치에 작용기가 도입된 히드록시아렌 화합물을 제조할 수 있으며, 이를 하기 [반응식 2]에 나타내었다. 다만 이 경우, 본 발명에 의하면, 붕소산 자체를 다이렉팅 그룹으로 적용시키기를 어렵고,하기 [반응식 2]와 같이 붕소산에서 쉽게 제거할 수 있는 다이렉트기(removable directing group; RDG)를 도입한 후에 이를 이용하여 붕소산화합물과 인근에 위치한 탄소에 작용기를 도입시켜 궁극적으로 메타 위치에 치환체가 도입된 페놀유도체를 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000023
즉, 다이렉트기를 도입한 B(RDG)와 {M} 사이에 오르소-C-H 기능화가 이루어져, 파라 위치의 붕소산화합물과 인근한 위치의 탄소에 작용기를 도입시킬 수 있고, 순차적으로 다이렉트기와 붕소산을 모두 제거하여 궁극적으로 메타 위치에 작용기가 도입된 페놀 유도체를 도입할 수 있다.
상기 다이렉트기(RDG)는 2-피라졸-5-닐아닐린일 수 있다.
상기 2-피라졸-5-닐아닐린(2-pyrazol-5-ylaniline; pza)을 사용한 반응은 하기 [반응식 3]으로 좀 더 상세하게 설명할 수 있다.
상기 2-피라졸-5-닐아닐린(2-pyrazol-5-ylaniline; pza)을 사용하는 반응은 히드록시아렌 붕소산 그룹의 히드록시기를 보호기로 보호한 후 반응시키는 것이 바람직한데, 히드록시기를 보호하지 않으면, 하기 [반응식 3]의 (1)과 같이 히드록시아렌 화합물의 파라위치가 피나콜보로닐에스터기로 치환된 형태와 2-피라졸-5닐아닐린붕소산기가 그대로 붙어있는 형태가 모두 생성될 수 있어 히드록시기를 보호시킨 후 반응하는 것이 바람직하다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000024
상기 [반응식 3]의 (2)와 같이, 히드록시기를 보호시키고, 붕소산에 다이렉트기를 도입시킨 후, 메타 위치에 작용기를 도입시킬 수 있다. 이후, 순차적으로 붕소산에 도입시켰던 다이렉트기를 제거하고, 히드록시를 보호한 보호기를 탈보호시킨 후, 본 발명에 따른 디메틸설폭사이드 용매하에서 가열하여 탈붕소수소화 반응을 진행시켜 메타위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 메타 위치에 치환체가 도입된 페놀 유도체는 마그네슘을 이용한 오르소-메탈레이션과 순차적인 I2와의 반응을 통해서 요오드 화합물을 완성한 후, 다이렉팅기와 붕소산을 모두 제거하는 반응을 통해서도 합성될 수 있으며, 이를 하기 [반응식 4]에 나타내었다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000025
상기 [반응식 4]에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 히드록시아렌 붕소산 화합물의 히드록시기를 보호기로 보호시키고, 붕소산에 다이렉트기로 N-메틸-1,3-프로판디아민을 도입시킨 후, 순차적으로 (TMP)2Mg (TMP=2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘)과 I2를 반응시켜 히드록시기가 보호된 아렌 붕소산 화합물의 메타 위치에 요오드를 치환시킬 수 있다. 이어, 다이렉팅기를 제거하고, 히드록시기를 보호시킨 보호기를 제거한 후, 본 발명에 따른 열적 탈붕소수소화반응을 이용하여 붕소산기를 수소로 치환시켜 메타 위치에 요오드가 도입된 히드록시아렌 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 열적 탈붕소수소화는 붕소산 화합물의 루이스 산도에 따라 반응속도가 영향 받을 수 있다. 좀 더 구체적으로, 루이스 산도가 낮은 경우에는 반응성이 저하될 수 있으며, 루이스 산도가 높을 경우에는 반응속도가 향상될 수 있다.
상기와 같이 루이스 산도에 따라 반응성이 저하되는 경우에는 염기촉매를 넣어 반응성을 향상시킬 수 있으며, 통상적으로 사용하는 염기촉매를 사용할 수도 있으나 바람직하게는 탄산칼륨일 수 있다.
예를 들어, 카테콜보로닐, 디아미노나프탈렌 보로닐 및 피나콜보로닐에스터기가 있는 히드록시 아렌의 경우, 탄산칼륨을 첨가하지 않은 디메틸설폭사이드, air 및 120 ℃ 조건하에서는 탈붕소수소화 반응에 걸리는 시간이 24시간을 초과하나, 탄산칼륨을 첨가한 같은 조건의 반응에서는 2 시간 이내에 탈붕소수소화가 이루어질 수 있다.
이하에서는 실시예 및 비교 실험을 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예.
실시예 1. 2-나프톨의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000026
반응용기에 DMSO 1 ml 및 3-히드록시나프탈렌-2-닐붕소산 0.20 mmol을 넣고 120 ℃로 교반하여 탈붕소수소화를 시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 간수로 씻어주고, 건조제(마그네슘설페이트)로 건조시킨 후 감압 농축한 뒤, 헥산:에틸아세테이트=5:1인 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토 그래피법을 이용하여 분리하여 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 28 mg, 98 %; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.75 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.42 Hz), 7.36 (t, J = 7.14 Hz), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.17 (s, 1H).
실시예 2. 페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000027
3-히드록시나프탈렌-2-닐붕소산 대신에 2-히드록시페닐붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 18 mg, 95 %; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 6.79-6.68 (m, 3H).
실시예 3. 2-메톡시페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000028
3-히드록시나프탈렌-2-닐붕소산 대신에 2-히드록시-3-메톡시페닐붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 23 mg, 93 %; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.92-6.85 (m, 1H), 6.77-6.69 (m, 3H), 3.73 (s, 3H).
실시예 4. 2-메틸페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000029
3-히드록시나프탈렌-2-닐붕소산 대신에 2-히드록시-3-메틸페닐붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 21 mg, 96 %; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).
실시예 5. 2-플루오로페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000030
3-히드록시나프탈렌-2-닐붕소산 대신에 3-플루오로-2-히드록시페닐붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 20. mg, 91 %; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.14-7.04 (m, 1H), 7.00-6.87 (m, 2H), 6.80-6.69 (m, 1H).
실시예 6. 4-플루오로페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000031
3-히드록시나프탈렌-2-닐붕소산 대신에 5-플루오로-2-히드록시페닐붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 21 g, 94 %; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.01-6.90(m, 2H) 6.76-6.67 (m, 2H).
실시예 7. 4-클로로페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000032
3-히드록시나프탈렌-2-닐붕소산 대신에 5-클로로-2-히드록시페닐붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 24 mg, 95 %; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.79 Hz, 2H).
실시예 8. 4-브로모페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000033
3-히드록시나프탈렌-2-닐붕소산 대신에 5-브로모-2-히드록시페닐붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 32 mg, 92 %; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.79 Hz, 2H).
실시예 9. (R)-2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프틸
Figure PCTKR2014007860-appb-I000034
3-히드록시나프탈렌-2-닐붕소산 대신에 (R)-2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프틸-3,3'-디닐디붕소산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 54 mg, 94 %; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.79Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 5.05 (s, 3H).
실시예 10. 2-브로모페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000035
반응용기에, 디클로로메탄 10 ml, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페놀 2 mmol (0.44g) 및 NBS 2 mmol (0.36g)을 넣고 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트를 각각 30 ml을 첨가하여 3회 추출하였다. 유기층을 모아 건조제로 건조 시킨 후, 감압건조하여 농축시켜 크루드 화합물을 제조하였다.
상기 크루드 화합물에 디메틸설폭사이드 10 ml와 물 2 ml을 첨가하여 120 ℃로 24 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 식히고, 에테르로 추출하였으며, 유기층을모아 건조제로 건조시키고, 감압하여 농축액을 제조하였다. 상기 농축액을 헥산:에틸아세테이트=5:1인 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법을 이용하여 분리하여 무색 오일형태의 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 0.30 g, 87 %; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 8.10, 1.24 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.10, 1.24 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.69 Hz, 1H).
실시예 11. 2,6-디브로모페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000036
NBS 2 mmol 대신에 NBS 6 mmol을 첨가하여 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 10의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 0.47 g, 93 %; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 7.97 Hz, 1H).
실시예 12. 3-(트리에틸실릴)페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000037
가. 4-메톡시페닐붕소산 1.5 mmol, 2-피라졸-2-닐아닐린(pza) 1.5 mmol 및 톨루엔 6 ml을 반응용기에 넣고, Dean-Stark 콘덴서를 연결하여 1시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 반응물을 식히고 감압하여 용매를 제거하였다. 상기 혼합물에 RuH2(CO)(PPh3)3 0.09 mmol, 노보렌 7.5 mmol, 트리에틸실란(HSiEt3) 7.5 mmol 및 톨루엔 2 ml을 넣고 아르곤 분위기하에서 135 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응물을 식히고 크루드 화합물에 피나콜 3.0 mmol, p-톨루엔설포닉산 일수화물(TsOH) 0.15 mmol 및 테트라하이드로퓨란(THF) 5 ml을 첨가하여 상온에서 반응시켰다. 반응이 종료된 뒤 감압하여 농축시킨 후, 헥산:에틸아세테이트=10:1의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 분리 정제하여 오일형태의 목적하는 5-메톡시-1-트리에틸실릴-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤젠을 얻었다.
Yield: 0.39 g, colorless oil, 75 %; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.24, 2.75 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (s, 12H), 0.92 (s, 15H).
나. 상기 가 단계에서 제조한 5-메톡시-1-트리에틸실릴-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤젠 0.29 mmol 및 디클로로메탄 3 ml을 반응용기에 넣고 삼브롬화붕소 0.72 mmol를 드랍와이즈하여 상온에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 상기 반응물에 물 10 ml을 넣고, 디클로로메탄 10 ml을 첨가하여 3회 추출하였다. 유기층을 건조제로 건조시키고 감압농축하였다. 상기 농축액을 디메틸설폭사이드 1.5 ml에 녹이고, 물 0.1 ml을 첨가하여 120 ℃에서 교반시키며 반응진행을 체크하였다. 반응이 완료된 후, 상온으로 식히고, 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 뒤 에테르로 추출하였다. 유기층을 간수로 씻어준 뒤 건조제를 첨가하여 물을 제거하고 감압 농축하였으며, 헥산:에틸아세테이트=50:1의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 분리 정제하여 오일형태의 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield: 54 mg, colorless oil, 93 %; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.20, 1H), 6.82 (dd, J = 7.97, 1.92 1H), 0.96 (t, J = 7.55 Hz, 9H), 0.81-0.73 (m, 6H).
실시예 13. 메타-아이오도페놀의 제조
Figure PCTKR2014007860-appb-I000038
가. (TMP)2Mg의 제조
n-부틸리튬 10 mL(25 mmol, 2.5 M in hexanes)을 -78 ℃의 TMPH 4.2 mL(25 mmol in tetrahydropyran(THP))에 천천히 넣어준 후, -20 ℃에서 30분간 반응시켜 THPLi를 만들었다. 상기 용액을 -78 ℃로 낮추고, MgBr2ㆍOEt2 3.23 g(12.5 mmol)을 여러 번 나누어 10 분에 걸쳐 천천히 첨가한 후 0 ℃에서 2 시간 동안 반응시켜 THP에 용해된 (TMP)2Mg를 제조하였다.
나. 메타-아이오도페놀의 제조
4-메톡시페닐붕소산 2g (9.8 mmol), N-메틸-1,3-디아미노프로판 1.05 ml (10.1 mmol) 및 톨루엔 100 ml을 반응용기에 넣고, Dean-Stark 콘덴서를 연결하여 물을 제거시키면서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후 감압하여 용매를 제거한 후, 반응혼합물을 bulb-to-bulb 증류를 이용하여 다이렉팅기를 도입시킨 붕소화합물을 제조하였으며, 이를 다음 반응에 이용하였다. 0 ℃에서 THP에 용해시킨 (TMP)2Mg 용액에 상기 다이렉팅기가 도입된 붕소화합물을 첨가한 후, 반응혼합물을 상온에서 30분간 반응시킨 뒤, 추가로 2시간동안 환류시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 테트라하이드로퓨란(200ml)에 용해시킨 I2 15g(58.8 mmol)를 첨가하여 상온에서 천천히 하루 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하여 농축시키고, 포화된 NH4Cl 용액 10ml를 첨가하였다. 반응혼합물의 흰색현탁액을 상온에서 하루 동안 교반한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조제(마그네슘설페이트)를 사용하여 물을 제거하여, 메타 위치에 요오드를 도입시킨 크루드화합물을 제조하였다. 상기 크루드 화합물을 0 ℃에서 디클로로메탄 100ml에 용해시키고, BBr3 1.9 ml(20 mmol) 을 천천히 첨가하였다. 이후 상온에서 12시간 동안 반응시켰으며, 반응이 종료된 후, 물로 퀀칭시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 농축한 후, 농축액을 디메틸설폭사이드 20ml에 용해시키고, 물 1 ml를 첨가시켜 120 ℃의 오픈플라스크 시스템으로 24 시간 동안 반응시켰다. 탈붕소수소화 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 건조제를 사용하여 물을 제거하고 농축시켰다. 상기 반응농축물을 헥산:에틸아세테이트=4:1인 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 분리하여 오일형태의 메타-아이오도페놀을 제조하였다.
Yield: 1.3 g, colorless oil, 58 % over 6 steps; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.20 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.24, 1.92 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H).
실시예 14. 히드록시아렌붕소산 중간체의 제조
실시예 14.1. 4-(벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)페놀(카테콜-보로네이트)의 제조
4-히드록시페닐붕소산 1.0 mmol, 카테콜 1.5 mmol 및 분자체(4Å, 50mg)을 디메틸설폭사이드:톨루엔=1:10 인 혼합용매 3 ml에 녹인 후, Dean Stark 콘덴서를 이용하여 물을 제거하며 12 시간 동안 환류시켜 반응을 수행하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 에틸아세테이트 20ml을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 간수 20ml로 씻어주고, 건조제를 사용하여 물을 제거하였으며, 감압 농축하였다. 상기 농축액을 디클로로메탄:메탄올=10:1인 혼합용매를 전개액으로 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토 그래피 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield : 0.20 g, white solid, 94 %; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 6.74-6.67 (m, 4H), 6.62-6.56 9m, 4H.
실시예 14.2. 4-(1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌-2(3H)-일)페놀 (DAN-보로네이트)
카테콜 대신에 1,8-디아미노나프탈렌을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14.1의 방법으로 반응혼합물 농축액을 얻었으며, 에틸아세테이트:헥산=1:1인 혼합용매를 전개액으로 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토 그래피 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.
Yield : 0.25g, red solid, 96 %; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.24 Hz), 7.05 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.69 Hz, 2H).
시험예 1.
탈붕소수소화의 조건 확립을 위하여, 유기용매, 온도, 시간을 변화시켜가며 2-히드록시페닐 붕소산을 이용하여 탈붕소수소화 반응을 수행하였으며, 이를 표 1 및 [반응식 5] 에 나타내었다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000039
표 1
구분 용매 반응온도(℃) 반응시간(h) 수율(%) 기타
반응조건 1-1 DMSO 120 4 100 1.5eq. PIDA
반응조건 1-2 DMSO 120 4 100 -
반응조건 1-3 DMF 120 72 40 -
반응조건 1-4 dioxane 120 24 no reaction -
반응조건 1-5 toluene 120 24 no reaction -
반응조건 1-6 n-BuOH 120 24 no reaction -
반응조건 1-7 DMSO 80 24 20 -
반응조건 1-8 DMSO 100 24 100 -
반응조건 1-9 DMSO 120 4 100 Ar 분위기
반응조건 1-10 DMSO 120 24 no reaction 4ÅMS
상기 표 1에서,
DMSO는 디메틸설폭사이드이며,
DMF는 디메틸포름아미드이고,
n-BuOH는 노말부탄올이며,
PIDA는
Figure PCTKR2014007860-appb-I000040
이다.
4ÅMS는 포어 크기가 4Å인 molecular seives이다.
상기 표 1에서 확인할 수 있듯이, 상기 붕소산은 용매가 다이옥산, 톨루엔 및 부탄올인 조건에서는 반응이 진행되지 않았으며, 디메틸포름아미드인 조건에서는 소량 반응이 진행되어, 디메틸설폭사이드가 바람직한 용매인 것을 확인할 수 있다. 디메틸설폭사이드 용매하에서 반응온도 및 반응시간 변화에 따른 반응성 실험에서는 반응온도를 80 ℃로 수행하였더니 반응이 느리게 진행되었으며, 오랜 반응시간에도 낮은 수율을 나타냈다. 반면, 100 ℃에서 24시간 반응시켰을 때에는 붕소산이 모두 제거되어 히드록시페닐을 얻을 수 있었으며, 120 ℃의 경우에는 4시간 안에 모든 붕소산이 제거되어 히드록시페닐을 얻을 수 있었다.
한편, 4Å 분자체(molecular seives)를 반응용기 안에 첨가함으로써 수분이 제거된 분위기에서 반응시킨 경우, 반응이 진행되지 않는 것으로 확인되어, 본 발명에 따른 열적 탈붕소수소화를 이용한 히드록시아렌의 제조방법은 수분을 필요로 하는 것으로 확인되었다.
시험예 2.
아렌 붕소산 화합물에 알콜이 아닌 다른 치환기과 치환된 경우의 탈붕소수소화를 확인하기 여러 종류의 치환기로 치환된 아렌 붕소산 화합물을 디메틸설폭사이드 용매하에서, 120 ℃로 반응시켰으며, 이를 표 2 및 [반응식 6]에 나타내었다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000041
상기 반응식에서,
X 및 Y는 하기 표 2와 같다.
표 2
구분 X Y 시간(h) 수율(%)
반응조건 2-1 B(OH)2 2-OH 4 100
반응조건 2-2 B(OH)2 2-CH3 24 no reactio
반응조건 2-3 B(OH)2 2-OCH3 24 no reactio
반응조건 2-4 B(OH)2 2-OCH2OCH3 24 no reactio
반응조건 2-5 B(OH)2 2-OBn 24 no reactio
반응조건 2-6 B(OH)2 3-OH 24 no reactio
반응조건 2-7 B(OH)2 4-OH 12 100
반응조건 2-8 B(OH)2 4-OCH3 24 < 5
반응조건 2-9 Bpin 2-OH 24 100
반응조건 2-10 Bpin 4-OH 24 100
상기 표 2에서,
Bpin은 피나콜보로닐에스터이며,
Bn은 벤질이다.
상기 표 2에서 확인할 수 있듯이, 알콜기를 가지는 아렌 붕소산 화합물은 알콜기의 위치 및 붕소산의 종류와 상관없이 탈붕소수소화가 진행되었다(반응조건 2-1, 2-7, 2-9 및 2-10). 반면, 메틸, 메톡시, 메톡시메톡시 및 벤질옥시를 작용기로 가지는 아렌 붕소산 화합물은 반응이 진행되지 않았으며, 이들 중 파라 위치에 메톡시기를 가지는 반응조건 2-8의 경우만 아주 소량 반응이 진행되는 것으로 나타나 탈붕소수소화는 알콜기를 포함하는 아렌 붕소산 화합물에서만 이루어지는 것으로 확인되었다.
시험예 3.
탈붕소수소화 반응에 있어서, 수분 유무에 따른 반응성 및 붕소산과 수분과의 메커니즘을 규명하기 위하여, 수분이 제거된 조건, 일반적인 수분이 제공되는 조건 및 플라스크의 수분을 완전히 제거시킨 후 중수소로 치환된 물을 첨가한 조건에서 반응을 수행하였으며, 상기 반응결과를 하기 [반응식 7]에 나타내었다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000042
상기 결과와 같이 수분이 제거된 상태에서는 반응이 진행되지 않았으며, 중수소로 치환시킨 물을 첨가한 [반응식 7]의 (3)은 붕소산이 제거되고 중수소로 치환된 페놀이 제조되어 본 발명에 따른 발명은 물을 필요로 하는 반응임을 확인하였으며, 메커니즘은 하기 [반응식 8]에 나타내었다.
[반응식 8]
Figure PCTKR2014007860-appb-I000043
페놀 유도체는 재료화학 및 의약화학 전반에서 유용하게 사용되는 전구체로 페놀의 파라 위치에는 작용기를 도입하는데 비교적 용이하나 페놀의 오르소 또는 메타 위치에는 치환기를 도입하기 용이하지 않다. 이를 해결하기 위해 종래에는 금속촉매를 이용하거나, 까다로운 공정을 통해 오르소 또는 메타위치에 치환기가 도입된 화합물을 제조하고 있어, 산업적 규모에서 적용이 용이하지 않았다. 본 발명에 따른 히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화를 이용하면 페놀 등의 히드록시 아렌 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 손쉽게 도입할 수 있을 뿐만 아니라 산업적 규모에서 용이하게 적용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 디메틸설폭사이드 용매하에서 80-200 ℃로 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000044
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000045
    상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서,
    Ar은 페놀, 나프톨, 안트라세놀, 페날레놀, 파이레놀 및 바이나프톨 중에서 선택되고,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬기, C7-C15의 알킬기, C2-C10의 알켄기, C1-C6의 알콕시기, C2-C8의 알킬에스터, C2-C10의 알킬알콜기, C3-C9의 트리알킬실릴기, C1-C8의 알킬아민기 중에서 선택되며,
    상기 X는 히드록시보로닐, 피나콜보로닐에스터, 2-피라졸-5-닐아닐린보로닐, 벤조[1,3,2]디옥사보롤기 및 2,3-디하이드로-1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌기 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 [화학식 2]는 하기 [화학식 3] 내지 [화학식 9] 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000046
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000047
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000048
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000049
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000050
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000051
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000052
    상기 [화학식 3] 내지 [화학식 9]에서,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬기, C7-C15의 알킬기, C2-C10의 알켄기, C1-C6의 알콕시기, C2-C8의 알킬에스터, C2-C10의 알킬알콜기, C3-C9의 트리알킬실릴기, C1-C8의 알킬아민기 중에서 선택되며,
    상기 X는 히드록시보로닐, 피나콜보로닐에스터, 2-피라졸-5-닐아닐린보로닐, 벤조[1,3,2]디옥사보롤기 및 2,3-디하이드로-1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌기 중에서 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 [화학식 3] 내지 [화학식 9]는 하기 [화학식 10] 내지 [화학식 12]로부터 선택되는 어느 하나에 R1 및 R2로 표시되는 치환기 중에서 선택되는 하나 이상을 도입시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법:
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000053
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000054
    [화학식 12]
    Figure PCTKR2014007860-appb-I000055
    상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6의 알킬기, C7-C15의 알킬기, C2-C10의 알켄기, C1-C6의 알콕시기, C2-C8의 알킬에스터, C2-C10의 알킬알콜기, C3-C9의 트리알킬실릴기, C1-C8의 알킬아민기 중에서 선택되며,
    상기 X는 히드록시보로닐, 피나콜보로닐에스터, 2-피라졸-5-닐아닐린보로닐, 벤조[1,3,2]디옥사보롤기 및 2,3-디하이드로-1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌기 중에서 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 에테닐, 프로페닐, 페닐, 나프틸, 나프톨, 트리에틸실릴, 트리메틸실릴기로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 반응은 1-36시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 반응은 물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 염기촉매를 더 포함하여 반응성을 향상시키는 것을 특징으로 하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 X는 친전자성 방향족 치환반응을 차폐하는 블록킹 그룹인 것을 특징으로 하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 X는 히드록시아렌 그룹의 메타위치에 작용기를 도입시킬 수 있는 다이렉팅 그룹인 것을 특징으로 하는 히드록시아렌 화합물의 제조방법.
PCT/KR2014/007860 2013-09-02 2014-08-25 히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화 및 이를 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물의 제조방법 WO2015030440A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2013-0104819 2013-09-02
KR1020130104819A KR101572521B1 (ko) 2013-09-02 2013-09-02 히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화 및 이를 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015030440A1 true WO2015030440A1 (ko) 2015-03-05

Family

ID=52586916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2014/007860 WO2015030440A1 (ko) 2013-09-02 2014-08-25 히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화 및 이를 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물의 제조방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101572521B1 (ko)
WO (1) WO2015030440A1 (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107556151A (zh) * 2016-07-01 2018-01-09 大连理工大学 一种无金属催化芳基硼酸类化合物脱硼酸基的方法
CN108033974A (zh) * 2018-01-19 2018-05-15 中国石油大学(华东) 一种荧光探针化合物及其制备方法和应用
CN109438560A (zh) * 2018-12-18 2019-03-08 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 一种布舍瑞林的液相合成方法
CN113215599A (zh) * 2021-04-13 2021-08-06 新疆大学 一种o-膦基取代的苯酚及醇衍生物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1025261A (ja) * 1996-07-09 1998-01-27 Chisso Corp フェノール誘導体の製造方法
WO2012073038A2 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 University Of Sheffield Compounds and methods of making the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1025261A (ja) * 1996-07-09 1998-01-27 Chisso Corp フェノール誘導体の製造方法
WO2012073038A2 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 University Of Sheffield Compounds and methods of making the same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL A. BECKETT ET AL.: "Protodeboronation of arylboronic acids and triarylboroxines in Bu20/THF", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 455, 1993, pages 47 - 49 *
STEFAN NAVE ET AL.: "Protodeboronation of Tertiary Boronic Esters: Asymmetric Synthesis of Tertiary Alkyl Stereogenic Centers", J. AM. CHEM. SOC., vol. 132, 2010, pages 17096 - 17098 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107556151A (zh) * 2016-07-01 2018-01-09 大连理工大学 一种无金属催化芳基硼酸类化合物脱硼酸基的方法
CN108033974A (zh) * 2018-01-19 2018-05-15 中国石油大学(华东) 一种荧光探针化合物及其制备方法和应用
CN109438560A (zh) * 2018-12-18 2019-03-08 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 一种布舍瑞林的液相合成方法
CN113215599A (zh) * 2021-04-13 2021-08-06 新疆大学 一种o-膦基取代的苯酚及醇衍生物的合成方法
CN113215599B (zh) * 2021-04-13 2022-10-04 新疆大学 一种o-膦氧基取代的苯酚及醇衍生物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR101572521B1 (ko) 2015-11-27
KR20150026249A (ko) 2015-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2015030440A1 (ko) 히드록시아렌 붕소산 화합물의 열적 탈붕소수소화 및 이를 이용하여 페놀계 화합물의 오르소 또는 메타 위치에 작용기를 도입시킨 히드록시아렌 화합물의 제조방법
WO2010013948A2 (en) Novel coordination complexes and process of producing polycarbonate by copolymerization of carbon dioxide and epoxide using the same as catalyst
WO2016064082A2 (ko) 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
WO2012002741A2 (en) Process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors and intermediates thereof
WO2018066872A1 (ko) 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이의 광학 이성질체 합성 방법
WO2022045825A1 (ko) 중수소화 방향족 화합물의 제조 방법 및 중수소화 반응 조성물
WO2022045838A1 (ko) 중수소화 방향족 화합물의 제조 방법 및 중수소화 반응 조성물
WO2019066467A1 (ko) (2r)-2-(2-메톡시페닐)-2-(옥산-4-일옥시)에탄-1-올 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
WO2012044043A2 (en) Novel method of preparing benzoimidazole derivatives
WO2014200249A1 (ko) 나프탈렌 다이이미드 유도체 화합물 및 제조방법과 이를 포함하는 유기전자소자
WO2020036382A1 (ko) Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조
WO2022220610A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
WO2012157900A2 (ko) 18f-표지 pet 방사성의약품의 전구체 및 그 제조방법
WO2020080784A1 (ko) 화합물 및 이를 포함하는 색변환 필름
WO2019088377A1 (ko) 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도
EP3224257A1 (en) Novel method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
WO2021194244A1 (ko) 신규한 이노토디올의 제조방법
WO2022119070A1 (ko) 카보네이트 유도체 제조용 셀레늄계 촉매 시스템 및 그를 이용한 카보네이트 유도체의 제조방법
WO2021141165A1 (ko) 아미노알콜-보론-바이놀 복합체 및 이를 이용한 광학활성 아미노알콜 유도체의 제조방법
WO2018147496A1 (ko) 퍼릴렌 비스이미드계 화합물 및 이를 포함하는 염료
WO2021137665A1 (ko) Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2021210800A1 (ko) 중수소화 화합물의 제조 방법
WO2014112688A1 (ko) 질소에 치환기가 없는 이민의 촉매적 제조 방법 및 생성된 이민의 이용
WO2021246781A1 (en) Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2024034746A1 (ko) 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 고리형 무수물의 비대칭 고리열림반응 생성물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14839258

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14839258

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1