KR20140104376A - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자가면역 장애의 치료에 유용한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 역할을 하는 하기 화학식 1에 따른 신규 화합물, 그의 제조방법, 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물, 및 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 재발성-완화성 다발성 경화증을 포함하는 광범위한 자가면역 및 만성 염증성 질환에 효과가 있으며, 면역 조정 이상의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00342

상기 식에서, R1, R2, X, W, Q 및 S는 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물{SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONISTS, METHODS OF PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AS AN ACTIVE AGENT}
본 발명은 다발성 경화증과 같은 자가면역 장애의 치료에 유용한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 역할을 하는 신규 화합물, 그의 제조방법, 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
S1P(sphingosine-1-phosphate)는 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘렌(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase와 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생 (morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경 세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
최근의 많은 연구에서는, 이들 수용체를 통한 S1P 신호전달과정이 염증반응과 수복(repair) 과정을 포함한 다발성 경화증과 관계된 일련의 반응에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝히고 있으며, 실제로 비선택적인 S1P1 효능제가 최근 다발성 경화증 치료제로 승인 받았다. S1P 수용체들은 다발성 경화증 유발과 관계된 많은 세포에서 동일하게 널리 발현되는데, 특히 S1P1 수용체는 면역체계에 있어 매우 중요한 역할을 하고 있다. S1P1 수용체는 T세포 및 B세포와 같은 림프구(lymphocyte) 표면에서 주로 발현되며, S1P와 반응하여 림프구의 재순환에 관여하게 된다. 정상 상태에서 S1P 농도는 림프양 조직 (lymphoid tissue) 보다 체액에서 더 높기 때문에 림프구는 S1P 농도차에 따라 림프양 조직으로부터 떠나 원심성 림프(efferent lymph)를 따라 순환하게 된다. 그러나, S1P1 효능제에 의해서 림프구의 S1P1 수용체가 하향-조절(down-regulation)되면 림프양 조직으로부터 림프구의 이탈(egress)이 일어나지 않게 되고, 결국 CNS로 염증과 조직 손상을 일으키는 자가공격성(autoaggressive) 림프구의 침윤이 감소하게 되어 다발성 경화증에 치료 효과가 나타나게 된다. 경구용 다발성 경화증 치료제로 허가 받은 비선택적인 S1P1 효능제인 fingolimod의 경우, S1P1 수용체에 결합하여 활성화되면 역설적으로 수용체가 림프구 표면으로부터 내재화(internalization) 또는 분해(degradation)되어 기능적인 S1P1 길항(antagonism)으로 작용하게 된다.
구체적으로, 본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체에 대한 작용 효능이 뛰어난 신규 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 또한, 상기 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 상기 신규 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 다발성 경화증과 같은 자가면역 장애에 대한 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타낸다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 스핑고신-1-인산 수용체 효능제인 하기 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그 용매화물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
X는 C 또는 N 이고,
R1는 H 또는 치환될 수 있는 알킬이고,
R2는 H, 치환될 수 있는 알킬, 할로겐, CN, CF3또는 COCF3이고,
W는 C, N, C-알콕시, C-할로겐 또는 C-CN 이고,
Q는 CH2O 또는
Figure pat00002
이고,
S는 하기의 잔기로부터 선택된다.
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
및
Figure pat00020
.
상기 구조식에서
m, n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R3~R10은 각각 H, 알킬, 할로겐, 할로게노 알킬 또는 알콕시 알킬이고,
R11은 H,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
또는
Figure pat00024
이고,
R12는 OH, NH2,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
또는
Figure pat00033
이다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물에 있어서, S는 하기 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
,
Figure pat00058
,
Figure pat00059
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
,
Figure pat00063
Figure pat00064
,
Figure pat00065
,
Figure pat00066
,
Figure pat00067
,
Figure pat00068
,
Figure pat00069
,
Figure pat00070
,
Figure pat00071
,
Figure pat00072
,
상기 구조식에서
R3~R10은 각각 H, 메틸, 에틸, 플루오라이드, 클로라이드, 할로게노 메틸, 할로게노 에틸, 알콕시 메틸, 알콕시 에틸이고,
R11은 H,
Figure pat00073
,
Figure pat00074
,
Figure pat00075
또는
Figure pat00076
이고,
R12는 OH, NH2,
Figure pat00077
,
Figure pat00078
,
Figure pat00079
,
Figure pat00080
,
Figure pat00081
,
Figure pat00082
,
Figure pat00083
,
Figure pat00084
또는
Figure pat00085
이다.
이하에서는 편의상 달리 지시되지 않는 한, 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물과, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체 및 용매화물을 모두 지칭한다.
본 명세서를 통하여 화학식 (1)의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같이 정의된 개념들이 사용된다. 하기 정의는 특별히 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서 개별적으로 또는 더욱 큰 군의 일부로서 사용되는 용어에도 적용된다.
Figure pat00086
는 화합물의 모핵에 치환체가 결합되는 위치를 의미한다.
용어 “알킬”은 단독으로 또는 “헤테로알킬”과 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 직쇄, 측쇄 또는 고리 모양의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및/또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다. 각 탄소 원자는 하나 이상의 할로(겐), 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬옥시, 옥소, 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 설포닐 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 말하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
용어 “할로(겐)”은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹으로부터 선택되는 치환체를 의미한다. 이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염, 특히 바람직하게는 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세믹체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 즉, 화학식 (1)의 구조에 비대칭 탄소(들)가 포함되는 경우에는 방향이 별도로 기재되어 있지 않는 한, 입체이성체들(stereoisomers) 모두가 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다:
3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
1-{4-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
1-(4-{5-[1-아이소프로필-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-1H-인돌-5-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-3-메틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산
1-{4-[5-(1-아이소부틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-1H-피라졸-4-카르복실산
1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-1H-피라졸-4-카르복실산
3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질아미노}-프로판산
{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산
{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산
3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판산
(R)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-3-카르복실산
(S)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-3-카르복실산
1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-4-카르복실산
(S)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산
({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산
3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-프로판산
3-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-프로판산
1-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질아미노}-아세트산
({3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산
(1S,3R)-3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-사이클로펜탄카르복실산
3-({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산
1-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산
3-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산
4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-올
2-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일아미노}-에탄올
(S)-2-아미노-3-하이드록시-1-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판-1-온
2-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판-1,3-디올
N-{(S)-4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메탄설폰아미드
N-{(S)-4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-아세트아미드
N-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아세트아미드
N-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-메탄설폰아미드
N-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-설파미드
3-하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아미드
5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
3-하이드록시-아제티딘-1-카르복실산 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아미드
{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 플루오로아세트산염
2-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-에탄올
5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민, 염산염
1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-아제티딘-3-올
2-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드
2-{7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-에탄올
{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-(2-메탄설포닐-에틸)-아민, 염산염
{7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염
N-(2-하이드록시-에틸)-2-{7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트아미드
3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{4-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{3-메틸-4-[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로판산
5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-올
6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
2-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-에탄올
{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염
{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일옥시}-아세트산
2-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드
6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
{6-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염
{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염
3-{4-[5-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
1-아이소프로필-5-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴, 염산염
3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
{5-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염
3-{4-[5-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{4-[5-(1-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{4-[5-(7-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{4-[5-(7-시아노-2-사이클로프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{4-[5-(7-시아노-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{4-[5-(7-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{4-[5-(7-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 염산염
3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 염산염
3-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 염산염
3-{4-[5-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{4-[5-(7-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,3-디하이드로-아이소인돌-2-일}-아세트산
3-{4-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산
3-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산
{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
{5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
3-{5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
3-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
{6-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산
5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
{6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
3-{6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
{5-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산
({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염
{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
3-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
{5-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산
6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설폰산 아미드
{6-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산
1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설폰산 아미드
{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메틸-아미노)-아세트산
3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
(R)-2-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-프로판산
{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
(에틸-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
(R)-2-({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산
({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
{6-[5-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
3-({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
3-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질아미노}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
3-({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산
({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
1-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
[(2-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-메틸-아미노]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
1-(2-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산
3-{6-[5-(3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-뷰티르산, 트라이플루오로아세트산염
3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-뷰티르산, 트라이플루오로아세트산염
1-[4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-벤질]-아제티딘-3-카르복실산
3-[4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산
1-[4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-3-메틸-벤질]-아제티딘-3-카르복실산
[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
[6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
[6-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염
3-[4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산
3-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로판산, 트라이플루오로아세트산염
3-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일]-프로판산
1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산
{[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산
{[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산
{[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산
1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산
1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산
1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-아제페인-4-카르복실산
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산
(R)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-메틸-피롤리딘-3-카르복실산
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-4-플루오로-피페리딘-4-카르복실산
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산
(S)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산
(R)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-플루오로-피페리딘-3-카르복실산
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
1-[6-(1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-1-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-플루오로-피롤리딘-3-카르복실산.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명의 이해를 돕기 위해 화학식 (1) 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명하지만, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 (1) 화합물의 제조가 가능하며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 화합물 (2)를 사용하여 고리화 반응을 통해 얻거나 또는 화합물 (5)와 화합물 (6)의 결합 반응을 통해 얻을 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00087
위 반응식 (1)에서
a는 하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 디아이소프로필카르보디이미드(DIC)이고,
b는 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)이고,
R1, R2, W 및 S는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 위 반응식 1에서 개관한 바와 같이 2단계 프로토콜로 얻을 수 있다. 제 1 단계는 카르복실산 화합물 (3)과 아릴 아미독심 화합물 (4)의 커플링에 의해 치환된 아미독심 화합물 (2)을 형성한다. 커플링 조건은 당업계에 널리 알려져 있으며, 다양한 방법 및 시약을 사용할 수 있다. 여기에는 하이드록시벤조트라이아졸(HOBT)와 디아이소프로필카르보디이미드(DIC)를 표준 커플링제로 사용하는 카르복실산 화합물 (3)과 아릴 아미독심 화합물 (4)의 커플링 반응이 포함된다. 용매는 바람직하게는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등이 있다. 대안으로는, 카르복실산 유도체를 당업계에 잘 알려진 조건 및 방법을 사용하여 얻은 후 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 아릴 아미독심 화합물 (4)과 커플링 반응을 진행하여 화합물 (2)를 얻을 수도 있다. 제 2 단계는 치환된 아미독심의 고리화 및 탈수로 진행되어 옥사디아졸 (1)을 형성한다. 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)와 같은 염기의 존재하에 실시한다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드가 포함된다. 대안으로는, 열분해와 같은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하거나, 가능하게는 마이크로파 오븐을 사용할 수도 있다.
화합물 (3)은 하기 반응식 (3)에 기재된 방법으로 제조할 수 있고, 화합물 (4)는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 또한 다음 반응식 (2)에 따라 제조할 수도 있다.
[반응식 2]
Figure pat00088
상기 반응식 (2)에서
a는 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD), 트라이부틸포스핀(Bu3P)이고,
R1, R2, W 및 S는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 미쯔노부 조건 하에 화합물 (5)과 화합물 (6)의 결합반응을 통해 얻을 수 있다. 미쯔노부 조건은 당업계에 널리 알려져 있으며, 수많은 방법 및 시약을 사용할 수 있다. 이들 중에는 트라이부틸 포스핀, 트라이페닐 포스핀 등과 같은 포스핀과 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD) 또는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)를 결합제로 사용하는 알코올 화합물 (5)와 페놀 화합물 (6)의 결합반응이 포함된다. 용매는 바람직하게는 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있다. 대안으로는, 화합물 (5)의 알코올기를 적절한 브로민화제, 클로린화제 또는 메탄설포닐화제를 사용하여 이탈기로 변화시킨 후, 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재하에서 페놀 화합물 (6)과 결합반응을 진행하여 얻을 수도 있다.
화합물 (5)는 하기 반응식 (4)에 기재된 방법으로 제조할 수 있고, 화합물 (6)은 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 반응식 (1)에서 화합물 (3)은 하기 반응식 (3)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00089
상기 반응식 (3)에서
a는 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 소듐 하이드록사이드이고,
R1, R2 및 W는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R13은 메틸 혹은 에틸을 나타낸다.
화합물 (3)은 화합물 (7)을 염기 존재 하에 실온 또는 가열 하에서 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 염기는 바람직하게는 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 등의 수용액이다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 메탄올 같은 알코올 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 반응식 (2)에서 화합물 (5)는 하기 반응식 (4)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00090
상기 반응식 (4)에서
a는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 혹은 리튬 알루미늄하이드라이드(LiAlH4)이고,
R1, R2 및 W는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R13은 메틸 혹은 에틸을 나타낸다.
화합물 (5)는 환원제를 사용하여 화합물 (7)의 에스터기 또는 화합물 (8)의 알데히드기를 환원시켜 얻을 수 있다. 환원제는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 혹은 리튬 알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 등을 사용할 수 있고, 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다.
화합물 (7), (8)은 하기 반응식 (5)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00091
상기 반응식 (5)에서
a는 N-클로로숙신이미드이고,
b는 옥살릴클로라이드, 디메틸포름아미드; 하이드록시아민, 피리딘; 티오카르보닐디이미다졸이고,
R1 및 W는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R13은 메틸 혹은 에틸을 나타내고,
R14는 클로라이드 혹은 니트릴을 나타낸다.
화합물 (11) 또는 (12)은 a, b 반응 조건 중에서 한 가지 반응을 수행하여 합성할 수 있다.
상기 반응식 (5)에서 화합물 (9) 또는 (10)의 할로겐화 반응(a 반응 조건)은 플루오린화 시약(예를 들면 N-플루오로-2,4,6-트라이메틸피리디늄 트리플레이트), 클로린화 시약(예를 들면 N-클로로숙신이미드) 혹은 브로민화 시약(예를 들면 N-브로모숙신이미드)을 이용하여 진행할 수 있다.
화합물 (9) 또는 (10)의 니트릴화 반응(b 반응 조건)은 인돌 화합물을 포밀화한 후 하이드록시아민을 사용하여 옥심으로 전환한 다음 티오카르보닐디이미다졸을 이용한 탈수화 반응을 이용하여 진행할 수 있다.
상기 반응식 (5)에서 화합물 (9) 또는 (10)은 하기 반응식 (6)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00092
상기 반응식 (6)에서
a는 R1-OSO2CH3 또는 R1-할로겐, 소듐 하이드라이드이고,
R1 및 W는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R13은 메틸 혹은 에틸을 나타낸다.
상기 반응식 (6)에서 화합물 (9) 또는 (10)은 화합물 (13) 또는 (14)를 알킬화함으로써 얻을 수 있고, 알킬화 조건은 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들어, 화합물 (13) 또는 (14)를 용매 중에서 소듐 하이드라이드 혹은 포타슘 카보네이트 같은 염기 존재하에 할로겐이나 메탄설포네이트 같은 이탈기를 지닌 알킬화제와 반응시켜 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물이다.
화합물 (13) 또는 (14)는 통상적으로 시판되는 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 화합물 (7)은 하기 반응식 (7)에 기재된 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pat00093
상기 반응식 (7)에서
a는 R13-C≡CH, 커퍼(I) 아이오다이드(CuI), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드[Pd(Ph3P)2Cl2]이고,
b는 아세틸클로라이드; 테트라부틸암모늄 플루오라이드이고,
c는 포타슘 티-부톡사이드이고,
d는 R1-OSO2CH3또는 R1-할로겐, 소듐 하이드라이드이고,
R1 및 W은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R13은 메틸 혹은 에틸을 나타내고,
R15는 H, 트라이메틸실릴[(CH3)3Si], 알킬을 나타낸다.
화합물 (15)는 통상적으로 시판되는 화합물이거나, Tetrahedron Letters, 38(14), 2439, 1997에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (16)은 Journal of Organic Chemistry, 4(18), 7052, 2009에 기재된 방법에 따라, 커퍼(I) 아이오다이드(CuI), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드[Pd(Ph3P)2Cl2]와 염기 존재 하에서 R13-C≡CH과 화합물 (15)를 반응시켜 만들 수 있다. 염기는 바람직하게는 트라이에틸아민, 디에틸아민을 사용할 수 있고, 용매는 디메틸포름아미드와 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다.
화합물 (17)은 화합물 (16)의 고리화 반응을 통해 얻을 수 있다. 고리화 반응 조건은 당업계에 널리 알려져 있으며, WO2010123975, 예 58에 기재된 방법에 따라 화합물 (16)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(b 반응 조건)와 반응시키거나, Tetrahedron, 59, 1571, 2003에 기재된 방법에 따라 염기로 포타슘 티-부톡사이드 또는 DBU(c 반응 조건)를 사용하여 얻을 수 있다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드다.
화합물 (18)은 화합물 (10)을 만드는 방법과 마찬가지로, 화합물 (17)을 알킬화함으로써 얻을 수 있다.
상기 화합물 (7)은 하기 반응식 (8)에 기재된 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pat00094
상기 반응식 (8)에서
a는 팔라듐/카본(Pd/C), 수소이고,
b는 아세틱언하이드라이드(Ac2O), 아이소아밀나이트라이트, 포타슘 아세테이트(KOAc)이고,
c는 R1-OSO2CH3 또는 R1-할로겐, 소듐 하이드라이드이고,
R1은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R13은 메틸 혹은 에틸을 나타낸다.
화합물 (19)는 통상적으로 시판되는 화합물이거나 US20100040554에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (20)은 화합물 (19)를 Pd/C 촉매하에 수소가스로 환원 반응시켜 만들 수 있다.
화합물 (21)은 당업계에 널리 알려진 인다졸 합성법을 이용하여 만들 수 있다. 인다졸 합성 조건에는 포타슘 아세테이트(KOAc) 존재하에 1-아미노-2-알킬페닐 화합물(19)과 아세틱언하이드라이드(Ac2O)를 반응시킨 후, 아이소아밀나이트라이트와 반응시키는 조건을 포함한다.
화합물 (22)는 화합물 (10)을 만드는 방법과 마찬가지로, 화합물 (21)을 알킬화함으로써 얻을 수 있다.
상기 화합물 (7)은 하기 반응식 (9)에 기재된 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[반응식 9]
Figure pat00095
상기 반응식 (9)에서
a는 하이드라진이고,’
b는 R1-OSO2CH3 또는 R1-할로겐, 소듐 하이드라이드이고,
c는 징크 시아나이드(ZnCN2), 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀 [Pd(Ph3P)4]이고,
d는 소듐 하이드록사이드고,
e는 디아조메탄(CH2N2)이고,
R1 및 W는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R13은 메틸 혹은 에틸을 나타내며,
R16은 H, 알킬을 나타낸다.
화합물 (23)은 통상적으로 시판되는 화합물이거나 US20080153813에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (24)는 화합물 (23)을 하이드라진과 반응 시킨 후 용매 중에서 소듐 하이드라이드 혹은 포타슘 카보네이트 같은 염기 존재하에 할로겐이나 메탄설포네이트 같은 이탈기를 지닌 알킬화제와 반응시켜 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물이다.
화합물 (25)는 화합물 (24)를 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀 촉매 하에 징크 시아나이드와 반응 시켜 제조할 수 있다.
화합물 (26)은 화합물 (25)의 카르보니트릴기를 산성 혹은 염기성 수용액을 이용하여 산기로 변경시킨 후, 무수 황산 또는 무수 염산과 같은 산 촉매하에서 메탄올 또는 에탄올과 에스터화 반응을 통해 얻을 수 있다. 또한 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄 용매하에서 산기와 디아조메탄의 메틸에스터화 반응을 통해 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 상기 반응의 반응 생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔컬럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 화합물, 그리고 이의 제조를 위한 출발 물질, 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이들 방법은 화학식 (1) 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그의 용매화물은 스핑고신-1-인산 수용체 관련 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
또한, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그의 용매화물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 역할을 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 스핑고신-1-인산이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료 효능을 나타내는 질환에는 재발성-완화성 다발성 경화증을 포함하는 광범위한 자가면역 및 만성 염증성 질환이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 면역 조정 이상의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있으며, 여기에서 면역조정 이상에는 전신 홍반성 루프스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 강피증 및 자가면역성 간염을 포함한다.
추가로, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그의 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 재발성-완화성 다발성 경화증을 포함하는 광범위한 자가면역 및 만성 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
상기 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화 시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
상기 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체, 희석제 등으로 정의된다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그의 용매화물을, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약형으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은, 기타의 약제, 예를 들어, 다른 면역 치료제와 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 투여량은 환자의 성별, 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인을 고려하여 의사의 처방에 따라 결정된다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.1 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 0.1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
상기 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 역할을 하여, 재발성-완화성 다발성 경화증을 포함하는 광범위한 자가면역 및 만성 염증성 질환에 효과가 있으며, 면역 조정 이상의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있다.
이하에서는 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 즉, 임의의 공정을 먼저 수행하거나 임의의 치환기 변화 공정을 삽입할 수 있고, 필요에 따라 예시한 시약 이외의 임의의 다른 시약을 사용할 수 있다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은 재결정화, 증류, 실리카겔컬럼 등의 통상적인 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 또한 각 공정에서 얻어진 화합물을 분리 또는 정제하지 않고 다음 공정을 수행할 수 있다.
하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 봐와 같다. 시약과 출발 물질은 쉽게 상업적으로 얻어질 수 있다. 다른 것은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성법을 비롯한 하기 제조예 및 실시예에 기재한 합성법으로 제조할 수 있다. 그 제법이 특별히 설명되지 않는 한 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 아니면 공지되어 있는 화합물로부터 공지 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성될 수 있는 화합물이다.
하기식에서, M은 몰농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미하고, “실온”은 1 내지 40℃의 온도를 의미한다.
제조예 1-1: 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(1 g, 5.71 mmol)를 디메틸포름아미드(20 ㎖)에 녹이고, 0℃에서 아이소프로필 아이오다이드(1.14 ㎖, 11.42 mmol)와 소듐 하이드라이드(205 ㎎, 8.56 mmol)를 천천히 적가한 후에 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.1 g, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.39 (s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.93(s, 3H), 1.54(d, 6H)
제조예 1-2: 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 1-1에서 얻은 화합물(1.1 g, 5.06 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 메탄올 혼합액(2/1, 20 ㎖)에 녹이고, 1N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖, 10.12 mmol)을 서서히 적가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(900 ㎎, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.49 (s, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.72(m, 1H), 1.56(d, 6H)
제조예 1-3: 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터의 합성
EP 2202232에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 1-4: 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(933 ㎎, 4.59 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(1.15 g, 4.59 mmol)를 디메틸포름아미드(15 ㎖)에 녹이고 하이드록시벤조트라이아졸(HOBT, 843 ㎎, 5.51 mmol), 디아이소프로필카르보디이미드(DIC, 0.86 ㎖, 5.51 mmol)을 넣고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 용매를 감압 증류하여 제거한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 아미독심 화합물(1.5 g, 75%)을 얻었다.
얻은 아미독심 화합물(1.5 g, 3.44 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 녹인 후, 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(TBAF, 6.88 ㎖, 6.88 mmol)를 적가하였다. 50℃에서 18시간 동안 교반한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(880 ㎎, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52 (s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.17(m, 2H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 4.13(q, 2H), 2.98(t, 2H), 2.65(m, 5H), 1.55(d, 6H), 1.24(t, 3H)
실시예 1: 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00096
제조예 1-4에서 얻은 화합물(880 ㎎, 2.11 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 메탄올 혼합액(2/1, 20 ㎖)에 녹이고, 6N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖, 6.32 mmol)을 서서히 적가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(720 ㎎, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53(d, 1H), 8.05(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.20(m, 2H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.00(t, 2H), 2.73(t, 2H), 2.68(s, 3H), 1.56(d, 6H)
제조예 2-1: 1-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-벤질]-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
WO 2010085581 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSO-d6);δ 7.59 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.22-3.12 (m, 5H), 1.40 (s, 9H)
실시예 2: 1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00097
제조예 1-1에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(75 ㎎, 0.346 mmol)와 제조예 2-1에서 얻은 1-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-벤질]-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터(71 ㎎, 0.231 mmol)을 에탄올(10 ㎖)에 녹이고, 소듐에톡사이드(53 ㎎, 2.31 mmol)를 서서히 적가하였다. 18시간 동안 환류 교반한 후 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(6 ㎎, 6%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSO-d6);δ 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H), 3.05 (br, s, 1H), 1.50 (d, 6H)
제조예 3-1: 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 1-1에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(412 ㎎, 1.90 mmol)를 디메틸포름아미드에 녹이고, N-클로로숙신이미드(NCS, 253 ㎎, 1.90 mmol)를 적가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(428 ㎎, 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.38 (d, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.24(s, 1H), 4.66(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.51(d, 6H)
제조예 3-2: 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 3-1에서 얻은 화합물(428 ㎎, 1.7 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 메탄올과 물 혼합액(1/1/1, 24 ㎖)에 녹이고, 리튬하이드록사이드(143 ㎎, 3.4 mmol)를 서서히 적가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(362 ㎎, 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSO-d6);δ 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 1.46 (d, 6H)
제조예 3-3: 1-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-벤질]-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
WO 2010085581 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.32 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.76 (br, s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.52 (br, s, 2H), 3.24 (br, s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
제조예 3-4: 4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드의 합성
제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(24 ㎎, 0.1 mmol)과 제조예 3-3에서 얻은 1-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-벤질]-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터(38.5 ㎎, 0.12 mmol)를 디클로로메탄과 디메틸포름아미드 혼압액(3/1, 4 ㎖)에 녹이고 하이드록시벤조트라이아졸(HOBT, 16.4 ㎎, 0.12 mmol), 디아이소프로필카르보디이미드(DIC, 0.019 ㎖, 0.12 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 용매를 감압 증류하여 제거한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 디메틸포름아미드(1 ㎖)에 녹이고, 139℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(5 ㎎, 13%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (br, s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
실시예 3: 1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00098
제조예 3-4에서 얻은 4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(5 ㎎, 0.013 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산(1.5 ㎎, 0.014 mmol)을 메탄올(5 ㎖)에 녹이고 소듐시아노보로하이드라이드(1.6 ㎎, 0.026 mmol)와 촉매량의 아세트산을 넣고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.4 ㎎, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (br, s, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.14 (br, s, 4H), 3.92 (t, 2H), 3.32 (br, s, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
제조예 4-1: 3-포밀-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
옥살릴클로라이드(0.13 ㎖, 1.51 mmol)와 디메틸포름아미드(0.12 ㎖, 1.51 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(10 ㎖)에 녹이고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 제조예 1-1에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(252 ㎎, 1.16 mmol)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액을 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)과 암모늄아세테이트(800 ㎎)와 물(10 ㎖)를 넣었다. 30분 동안 환류 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(267 ㎎, 94%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.62 (d, 6H)
제조예 4-2: 3-(하이드록시이미노-메틸)-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 4-1에서 얻은 3-포밀-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(267 ㎎, 1.09 mmol)를 피리딘(5 ㎖)에 녹인 후 하이드록시아민 염산염(114 ㎎, 1.64 mmol)을 적가하였다. 110℃에서 3시간 동안 환류 교반한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(255 ㎎, 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3);δ 8.51 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 1.85 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.58 (d, 6H)
제조예 4-3: 3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 4-2에서 얻은 3-(하이드록시이미노-메틸)-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(170 ㎎, 0.65 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 녹인 후, 티오카르보닐디이미다졸(290 ㎎, 1.63 mmol)을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류하여 제거한 다음, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(157 ㎎, 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3);δ 8.51 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 1.85 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.58 (d, 6H)
제조예 4-4: 3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 3-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 4-3에서 얻은 3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(157 ㎎, 0.65 mmol)를 사용하여 표제 화합물(125 ㎎, 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSO-d6);δ 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 1.50 (d, 6H)
제조예 4-5: 5-[3-(4-포밀-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카르보니트릴의 합성
제조예 3-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 4-4에서 얻은 3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(21 ㎎, 0.094 mmol)과 제조예 3-3에서 얻은 1-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-벤질]-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터(30 ㎎, 0.094 mmol)를 사용하여 표제 화합물(3 ㎎, 9%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.63 (d, 6H)
실시예 4: 1-{4-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00099
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 4-5에서 얻은 5-[3-(4-포밀-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카르보니트릴(3 ㎎, 0.008 mmol)을 사용하여 표제 화합물(3.5 ㎎, 95%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.65 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.33 (br, s, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.26 (t, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.65 (d, 6H)
제조예 5-1: 1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(20 ㎎, 0.094 mmol)과 제조예 3-3에서 얻은 1-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-벤질]-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터(30 ㎎, 0.094 mmol)를 사용하여 표제 화합물(23.5 ㎎, 51.4%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.55 (br, s, 2H), 3.27 (br, s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
실시예 5: 1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00100
실시예 6: 1-(4-{5-[1-아이소프로필-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-1H-인돌-5-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-3-메틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00101
제조예 5-1에서 얻은 1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터(22 ㎎, 0.045 mmol)를 20% 트라이플루오로아세트산 디클로로메탄 용액(2 ㎖)에 녹인 후 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 다음, 포화 탄산수소나트륨을 넣고 디클로로메탄과 메탄올 혼합액(9/1)으로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 1차로 관 크로마토그래피를 통과하는 실시예 5의 화합물인 1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산(3.5 ㎎, 18%)과 2차로 관 크로마토그래피를 통과하는 실시예 6의 화합물 1-(4-{5-[1-아이소프로필-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-1H-인돌-5-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-3-메틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산(4.7 ㎎, 19%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 6H), 3.26 (br, s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 9.24 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (br, s, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 6H), 3.27 (br, s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.69 (d, 6H)
제조예 7-1: 1-아이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법으로, 1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(960 ㎎, 5.48 mmol)와 아이소부틸아이오다이드(4 g, 21.92 mmol)를 사용하여 표제 화합물(370 ㎎, 30%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.39 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.93 (t, 5H), 2.24-2.15 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 7-2: 1-아이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 3-2에 기재된 방법으로, 제조예 7-1에서 얻은 1-아이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(100 ㎎, 0.43mmo)를 사용하여 표제 화합물(95 ㎎, 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.95 (d, 2H), 2.26-2.16 (m, 1H), 0.94 (d, 6H)
제조예 7-3: 1-{4-[5-(1-아이소부틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 7-2에서 얻은 1-아이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산(31 ㎎, 0.14 mmol)과 제조예 3-3에서 얻은 1-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-벤질]-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터(45 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 표제 화합물(17.5 ㎎, 30%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.55 (br, s, 2H), 3.289 (br, s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (d, 6H)
실시예 7: 1-{4-[5-(1-아이소부틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00102
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 7-3에서 얻은 1-{4-[5-(1-아이소부틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 티-부틸에스터(17.5 ㎎, 0.035 mmol)를 사용하여 표제 화합물(9.9 ㎎, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.85-3.68 (m, 9H), 3.25 (br, s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 0.88 (d, 6H)
제조예 8-1: 1-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-벤질]-1H-피라졸-4-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
WO 2010085581 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.86 (br, s 2H), 1.53 (s, 9H)
제조예 8-2: 1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-1H-피라졸-4-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(21.5 ㎎, 0.09 mmol)과 제조예 8-1에서 얻은 1-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-벤질]-1H-피라졸-4-카르복실산 티-부틸에스터(28.5 ㎎, 0.09 mmol)를 사용하여 표제 화합물(17.5 ㎎, 37.5%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.08 (dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 1.56 (d, 6H), 1.54 (s, 9H)
실시예 8: 1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성
Figure pat00103
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 8-2에서 얻은 1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-1H-피라졸-4-카르복실산 티-부틸에스터(17.5 ㎎, 0.034 mmol)를 사용하여 표제 화합물(14.6 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 1.56 (d, 6H)
제조예 9-1: 4-[1,3]다이옥솔란-2-일-2-메틸-벤조니트릴의 합성
European Journal of Organic Chemistry, 25, 4277, 2008에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.62 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.16-4.02 (m, 4H), 2.57 (s, 3H)
제조예 9-2: 4-[1,3]다이옥솔란-2-일-N-하이드록시-2-메틸-벤자미딘의 합성
제조예 9-1에서 얻은 4-[1,3]다이옥솔란-2-일-2-메틸-벤조니트릴(750 ㎎, 3.51 mmol)을 에탄올(10 ㎖)에 녹인 후, 50% 하이드록시아민 수용액(700 ㎎)을 적가하였다. 18시간 동안 환류 교반한 후 감압 증류하여 표제 화합물(890 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.39-7.29 (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 4.16-4.01 (m, 4H), 2,37 (s, 3H)
제조예 9-3: 3-클로로-5-[3-(4-[1,3]다이옥솔란-2-일-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-아이소프로필-1H-인돌의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(840 ㎎, 3.51 mmol)과 제조예 9-2에서 얻은 4-[1,3]다이옥솔란-2-일-N-하이드록시-2-메틸-벤자미딘(890 ㎎, 3.51 mmol)를 사용하여 표제 화합물(790 ㎎, 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, 3H), 7.29 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.56 (d, 6H),
제조예 9-4: 4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드의 합성
제조예 9-3에서 얻은 3-클로로-5-[3-(4-[1,3]다이옥솔란-2-일-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-아이소프로필-1H-인돌(300 ㎎, 0.71 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 50% 아세트산 수용액(10 ㎖)을 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 다시 80℃에서 3시간 동안 환류 교반하고, 감압 증류하여 표제 화합물(300 ㎎, 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.09 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (br, s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
제조예 9-5: {4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-메탄올의 합성
제조예 9-4에서 얻은 4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(200 ㎎, 0.53 mmol)를 메탄올과 디클로로메탄 혼합액(2/1, 15 ㎖)에 녹인 후, 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(30 ㎎, 0.79 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 감압 증류하여 표제 화합물(200 ㎎, 99%)을 얻었다.
제조예 9-6: 5-[3-(4-브로모메틸-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌의 합성
제조예 9-5에서 얻은 {4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-메탄올(200 ㎎, 0.52 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 0℃에서 PBr3(0.03㎖, 0.32 mmol)를 천천히 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(200 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (br, s, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
제조예 9-7: 1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
소듐 하이드라이드(40 ㎎, 0.9 mmol)와 피라졸-4-카르복실산 에틸에스터(76 ㎎, 0.54 mmol)를 디메틸포름아미드(10 ㎖)에 녹인 후 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 제조예 9-6에서 얻은 5-[3-(4-브로모메틸-2-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌(200 ㎎, 0.45 mmol)을 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(60 ㎎, 26%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.34 (t, 3H)
실시예 9: 1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성
Figure pat00104
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 9-7에서 얻은 1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스터(60 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(60 ㎎, 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (1H), 5.45 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.50 (d, 6H)
제조예 10-1: N-하이드록시-4-하이드록시메틸-벤자미딘의 합성
WO 2010142628 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 7.60 (d, 2H), 7.36(s, 2H), 4.61(s, 2H)
제조예 10-2: {4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(200 ㎎, 0.84 mmol)과 제조예 10-1에서 얻은 N-하이드록시-4-하이드록시메틸-벤자미딘(139 ㎎, 0.84 mmol)를 사용하여 표제 화합물(70 ㎎, 23%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.14 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 1.60 (d, 6H)
제조예 10-3: 4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드의 합성
제조예 10-2에서 얻은 {4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올(70 ㎎, 0.19 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후, 15wt% Dess-Martin periodinane(1 g, 0.38 mmol)을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 디클로로메탄을 넣고 포화 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(70 ㎎, 99%)을 얻었다.
실시예 10: 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질아미노}-프로판산의 합성
Figure pat00105
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 10-3에서 얻은 4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드(70 ㎎, 0.22 mmol)와 베타 알라닌(23 ㎎, 0.26 mmol)을 사용하여 표제 화합물(33 ㎎, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.02 (dd,J = 1.8 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.52 (d, 6H)
제조예 11-1: (4-시아노-페녹시)-아세트산 에틸에스터의 합성
US 20080167340 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.55(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.63(s, 2H), 4.22(q, 2H), 1.23(t, 3H)
제조예 11-2: [4-(N-하이드록시카르바이미도일)-페녹시]-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 9-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 11-1에서 얻은 (4-시아노-페녹시)-아세트산 에틸에스터(3.5 g, 17.05 mmol)를 사용하여 표제 화합물(3 g, 74%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 7.62 (d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.74(s, 2H), 4.23(q, 2H), 1.29(t, 3H)
제조예 11-3: {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(600 ㎎, 2.95 mmol)과 제조예 11-2에서 얻은 [4-(N-하이드록시카르바이미도일)-페녹시]-아세트산 에틸에스터(703 ㎎, 2.95 mmol)를 사용하여 표제 화합물(390 ㎎, 33%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52 (s, 1H), 8.14(d, 2H), 8.03(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.02(d, 2H), 6.66(d, 1H), 4.71(m, 5H), 4.29(q, 2H), 1.55(d, 6H), 1.30(t, 3H)
실시예 11: {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산의 합성
Figure pat00106
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 11-3에서 얻은 {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산 에틸에스터(390 ㎎, 0.96 mmol)를 사용하여 표제 화합물(300 ㎎, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.42(s, 1H), 8.00(d, 2H), 7.89(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.08(d, 2H), 6.68(d, 1H), 4.83(m, 1H), 4.75(s, 2H), 1.45(d, 6H)
제조예 12-1: {4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(269 ㎎, 1.13 mmol)과 제조예 11-2에서 얻은 [4-(N-하이드록시카르바이미도일)-페녹시]-아세트산 에틸에스터(270 ㎎, 1.13 mmol)를 사용하여 표제 화합물(100 ㎎, 20%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.51 (s, 1H), 8.15(d, 2H), 8.07(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.02(d, 2H), 4.71(m, 5H), 4.29(q, 2H), 1.55(d, 6H), 1.31(t, 3H)
실시예 12: {4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산 의 합성
Figure pat00107
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 12-1에서 얻은 {4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산 에틸에스터(100 ㎎, 0.23 mmol)를 사용하여 표제 화합물(85 ㎎, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.27(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.98(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.09(d, 2H), 4.88(m, 1H), 4.76(s, 2H), 1.45(d, 6H)
제조예 13-1: 3-(4-시아노-페녹시)-프로판산 에틸에스터의 합성
US 20080167340 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 13-2: 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-페녹시]-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 9-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 13-1에서 얻은 3-(4-시아노-페녹시)-프로판산 에틸에스터 (3.5 g, 15.0 mmol)를 사용하여 표제 화합물(3 g, 75%)을 얻었다.
제조예 13-3: 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(300 ㎎, 1.48 mmol)과 제조예 13-2에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-페녹시]-프로판산 에틸에스터(393 ㎎, 1.48 mmol)를 사용하여 표제 화합물(368 ㎎, 57%)을 얻었다.
실시예 13: 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판산 의 합성
Figure pat00108
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 13-3에서 얻은 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판산 에틸에스터(368 ㎎, 0.85 mmol)를 사용하여 표제 화합물(310 ㎎, 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.42(s, 1H), 8.00(d, 2H), 7.89(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.09(d, 2H), 6.68(d, 1H), 4.83(m, 1H), 4.05(t, 2H), 2.38(t, 2H), 1.95(m, 2H), 1.45(d, 6H)
제조예 14-1: N-하이드록시-4-하이드록시메틸-2-메틸-벤자미딘의 합성
WO 2010112461 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 14-2: {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-메탄올의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(1.0 g, 4.92 mmol)과 제조예 14-1에서 얻은 N-하이드록시-4-하이드록시메틸-2-메틸-벤자미딘(887 ㎎, 4.92 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.0 g, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.33(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.74(m, 3H), 2.70(s, 3H), 1.55(d, 6H)
제조예 14-3: 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드의 합성
제조예 14-2에서 얻은 {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-메탄올(400 ㎎, 1.09 mmol)을 디클로로메탄(30 ㎖)에 녹이고, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 283 ㎎, 1.31 mmol)를 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트로 여과하였다. 여액에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(315 ㎎, 84%)을 얻었다.
제조예 14-4: (R)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-3에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(50 ㎎, 0.14 mmol)와 (R)-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(27 ㎎, 0.17 mmol)를 디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(46 ㎎, 0.22 mmol)를 넣고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물에 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(57 ㎎, 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54(s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.32(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.11(q, 2H), 3.70(m, 2H), 3.14(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.71(m, 3H), 2.30(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.98(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.56(d, 6H), 1.47(m, 1H), 1.23(t, 3H)
실시예 14: (R)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00109
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-4에서 얻은 (R)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(57 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(50 ㎎, 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.31(m, 3H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.06(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.43(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.56(d, 6H)
제조예 15-1: (S)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-3에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(50 ㎎, 0.14 mmol)와 (S)-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(27 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(52 ㎎, 78%)을 얻었다.
실시예 15: (S)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00110
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 15-1에서 얻은 (S)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(52 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물(45 ㎎, 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.31(m, 3H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.06(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.43(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.56(d, 6H)
제조예 16-1: 1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-3에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(50 ㎎, 0.14 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 메틸에스터 염산염(31 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(55 ㎎, 83%)을 얻었다.
실시예 16: 1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pat00111
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 16-1에서 얻은 1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-4-카르복실산 메틸에스터(55 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(48 ㎎, 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.67(s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.34(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.75(m, 1H), 3.84(s, 2H), 3.14(m, 2H), 2.37(m, 3H), 2.01(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.57(d, 6H)
제조예 17-1: (S)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-3에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(50 ㎎, 0.14 mmol)와 (S)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터 염산염(29 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(55 ㎎, 85%)을 얻었다.
실시예 17: (S)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00112
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 17-1에서 얻은 (S)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터(55 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(48 ㎎, 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.49(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.44(m, 3H), 7.30(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.70(m, 1H), 4.11(dd, 2H), 3.52(m, 1H), 3.18(m, 3H), 3.00(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.30(m, 2H), 1.54(d, 6H)
제조예 18-1: ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-3에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(40 ㎎, 0.12 mmol)와 사르코신 에틸에스터 염산염(27 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(43 ㎎, 80%)을 얻었다.
실시예 18: ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산의 합성
Figure pat00113
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 18-1에서 얻은 ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 에틸에스터(43 ㎎, 0.096 mmol)를 사용하여 표제 화합물(39 ㎎, 97%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.48(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.46(m, 3H), 7.30(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.70(m, 1H), 4.30(s, 2H), 3.59(s, 2H), 2.78(s, 3H), 2.68(s, 3H), 1.55(d, 6H)
실시예 19: 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-프로판산의 합성
Figure pat00114
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-3에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(75 ㎎, 0.22 mmol)와 베타 알라닌(19 ㎎, 0.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물(3 ㎎)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.47(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.43(m, 3H), 7.30(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.70(m, 1H), 4.14(s, 2H), 3.05(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.60(m, 2H), 1.55(d, 6H)
제조예 20-1: 3-[3-(N-하이드록시카르바이미도일)-2-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터의 합성
EP 2202232에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 20-2: 3-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(200 ㎎, 0.98 mmol)과 제조예 20-1에서 얻은 3-[3-(N-하이드록시카르바이미도일)-2-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(250 ㎎, 0.98 mmol)를 사용하여 표제 화합물(103 ㎎, 25%)을 얻었다.
실시예 20: 3-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00115
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 20-2에서 얻은 3-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(103 ㎎, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(95 ㎎, 97%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53(s, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.30(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.74(m, 1H), 3.09(t, 2H), 2.68(t, 2H), 1.56(d, 6H)
제조예 21-1: N-하이드록시-3-하이드록시메틸-벤자미딘의 합성
WO 2009080663 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 21-2: {3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(500 ㎎, 2.46 mmol)과 제조예 21-1에서 얻은 N-하이드록시-3-하이드록시메틸-벤자미딘(409 ㎎, 2.46 mmol)를 사용하여 표제 화합물(730 ㎎, 89%)을 얻었다.
제조예 21-3: 3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드의 합성
제조예 14-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 21-2에서 얻은 {3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올(730 ㎎, 2.19 mmol)을 사용하여 표제 화합물(590 ㎎, 81%)을 얻었다.
실시예 21: 1-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00116
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 21-3에서 얻은 3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드(50 ㎎, 0.15 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산(23 ㎎, 0.23 mmol)를 사용하여 표제 화합물(25 ㎎, 40%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.45(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.27(d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.67(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.19(m, 4H), 3.53(m, 1H), 1.51(d, 6H)
제조예 22-1: {3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질아미노}-아세트산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 21-3에서 얻은 3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드(50 ㎎, 0.15 mmol)와 글리신 메틸에스터 염산염(28 ㎎, 0.23 mmol)를 사용하여 표제 화합물(46 ㎎, 75%)을 얻었다.
실시예 22: {3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질아미노}-아세트산의 합성
Figure pat00117
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 22-1에서 얻은 {3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질아미노}-아세트산 메틸에스터(46 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물(40 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.46(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.57(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.34(d, 1H), 6.64(d, 1H), 4.72(m, 1H), 4.20(s, 2H), 3.47(s, 2H), 1.56(d, 6H)
제조예 23-1: ({3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 21-3에서 얻은 3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드(50 ㎎, 0.15 mmol)와 N-메틸 글리신 메틸에스터 염산염(35 ㎎, 0.23 mmol)를 사용하여 표제 화합물(51 ㎎, 81%)을 얻었다.
실시예 23: ({3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산의 합성
Figure pat00118
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 23-1에서 얻은 ({3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 에틸에스터(51 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(45 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.47(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.56(m, 3H), 7.35(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.74(m, 1H), 4.38(s, 2H), 3.64(s, 2H), 2.85(s, 3H), 1.56(d, 6H)
제조예 24-1: (1S, 3R)-3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-사이클로펜탄카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-3에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(50 ㎎, 0.14 mmol)와 아미노사이클로펜탄 카르복실산 메틸에스터 염산염(39 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(30 ㎎, 45%)을 얻었다.
실시예 24: (1S, 3R)-3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-사이클로펜탄카르복실산의 합성
Figure pat00119
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 24-1에서 얻은 (1S, 3R)-3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-사이클로펜탄카르복실산 메틸에스터(30 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하여 표제 화합물(25 ㎎, 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.48(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.42(m, 2H), 7.35(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 4.11(d, 1H), 3.93(d, 1H), 3.52(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.00(m, 6H), 1.56(d, 6H)
제조예 25-1: 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-프로판산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-3에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(139 ㎎, 0.41 mmol)와 베타 알라닌 메틸에스터 염산염(93 ㎎, 0.62 mmol)를 사용하여 표제 화합물(139 ㎎, 79%)을 얻었다.
제조예 25-2: 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}메틸-아미노)-프로판산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 25-1에서 얻은 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-프로판산 메틸에스터(80 ㎎, 0.18 mmol)와 37% 포름알데히드 수용액(0.02 ㎖, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물(65 ㎎, 81%)을 얻었다.
실시예 25: 3-({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산의 합성
Figure pat00120
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 25-2에서 얻은 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}메틸-아미노)-프로판산 메틸에스터(65 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 표제 화합물(56 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.32(m, 3H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.93(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.60(t, 2H), 2.40(s, 3H), 1.56(d, 6H)
제조예 26-1: N-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸-벤자미딘의 합성
WO 2010148649 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 26-2: {3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-메탄올의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(500 ㎎, 2.46 mmol)과 제조예 26-1에서 얻은 N-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸-벤자미딘(443 ㎎, 2.46 mmol)를 사용하여 표제 화합물(900 ㎎, 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.87(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.33(2H), 6.67(d, 1H), 4.81(s, 2H), 4.72(m, 1H), 2.59(s, 3H), 1.58(d, 6H)
제조예 26-3: 3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤즈알데히드의 합성
제조예 14-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 26-2에서 얻은 {3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-메탄올(900 ㎎, 2.46 mmol)을 사용하여 표제 화합물(750 ㎎, 88%)을 얻었다.
실시예 26: 1-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00121
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 26-3에서 얻은 3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤즈알데히드(50 ㎎, 0.14 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산(22 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(20 ㎎, 33%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.47(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.30(m, 2H), 6.62(d, 1H), 4.68(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.09(m, 4H), 3.45(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.52(d, 6H)
제조예 27-1: 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
WO 2010146105 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 27-2: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(700 ㎎, 3.42 mmol)과 제조예 27-1에서 얻은 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(1.0 g, 3.42 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.0 g, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.34(m, 2H), 7.28(s, 1H), 6.68(d, 1H), 4.74(m, 1H), 4.66(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.28(t, 2H), 1.58(d, 6H), 1.50(s, 9H)
실시예 27: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00122
제조예 27-2에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(1.0 g, 2.18 mmol)를 디클로로메탄(50 ㎖)에 녹인 후 4N 염산 다이옥산 용액(2.2 ㎖, 8.72 mmol)을 적가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하에 제거하고 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물(800 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 9.66(s, 2H), 8.47(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.95(m, 1H), 7.78(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.48(m, 2H), 6.72(d, 1H), 4.88(m, 1H), 4.38(s, 2H), 3.42(m, 4H), 1.50(d, 6H)
제조예 28-1: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터의 합성
실시예 27에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)을 디메틸포름아미드(4 ㎖)에 녹인 후 에틸브로모아세테이트(0.04 ㎖, 0.45 mmol)와 세슘카보네이트(248 ㎎, 0.75 mmol)를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 과량의 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트로 여과한 후 감압 증류하였다. 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(90 ㎎, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.16(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.22(q, 2H), 3.89(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.36(t, 2H), 2.94(t, 2H), 1.55(d, 6H), 1.28(t, 3H)
실시예 28: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산의 합성
Figure pat00123
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 28-1에서 얻은 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(90 ㎎, 0.20 mmol)를 사용하여 표제 화합물(55 ㎎, 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.43(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.25(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.60(d, 1H), 4.65(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.48(m, 6H), 1.51(d, 6H)
제조예 29-1: 3-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 에틸에스터의 합성
실시예 27에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖)에 녹인 후 에틸아크릴레이트(38 ㎎, 0.38 mmol)와 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-인(DBU, 231 ㎎, 1.50 mmol)을 적가하였다. 70℃에서 1시간 동안 교반한 후 물을 넣어 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(110 ㎎, 96%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52 (s, 1H), 8.02(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.16(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.14(q, 2H), 3.74(s, 2H), 3.30(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.82(t, 2H), 2.62(t, 2H), 1.53(d, 6H), 1.24(t, 3H)
실시예 29: 3-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산의 합성
Figure pat00124
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 29-1에서 얻은 3-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 에틸에스터(110 ㎎, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물(72 ㎎, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.32(m, 2H), 7.20(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.42(t, 2H), 3.08(t, 2H), 2.97(t, 2H), 2.63(t, 2H), 1.55(d, 6H)
제조예 30-1: 1,N-디하이드록시-인단-4-카르복사미딘의 합성
WO 2009151529 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 30: 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-올의 합성
Figure pat00125
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(254 ㎎, 1.25 mmol)과 제조예 30-1에서 얻은 1,N-디하이드록시-인단-4-카르복사미딘(240 ㎎, 1.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(350 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.58(1H), 7.49(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.33(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.33(m, 1H), 4.74(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.57(d, 6H)
제조예 31-1: 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-온의 합성
제조예 14-3에 기재된 방법에 따라, 실시예 30에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-올(300 ㎎, 0.83 mmol)을 사용하여 표제 화합물(170 ㎎, 61%)을 얻었다.
실시예 31: 2-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일아미노}-에탄올의 합성
Figure pat00126
제조예 31-1에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-온(50 ㎎, 0.15 mmol)을 톨루엔(40 ㎖)에 녹인 후 에탄올아민(18 ㎎, 0.30 mmol)과 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 적가하였다. 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)를 사용하여 18시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 감압 증류하에 제거하고, 잔류물을 디클로로에탄(20 ㎖)에 녹였다. 소듐아세톡시보로하이드라이드(64 ㎎, 0.30 mmol)를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(20 ㎎, 33%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.50(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.25(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.72(m, 1H), 4.33(t, 1H), 3.69(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.27(s, 2H), 1.92(m, 1H), 1.55(d, 6H)
제조예 32-1: ((S)-1-하이드록시메틸-2-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-2-옥소-에틸)-카르밤산 티-부틸에스터의 합성
실시예 27에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)을 디메틸포름아미드(10 ㎖)에 녹인 후 N-에틸모폴린(0.06 ㎖, 0.50 mmol)과 Boc-세린(43 ㎎, 0.25 mmol)과 하이드록시벤조트라이아졸(HOBT, 35 ㎎, 0.30 mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC, 49 ㎎, 0.30 mmol)를 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류하에 제거하고 과량의 에틸아세테이트를 넣었다. 포화 탄산수소나트륨 수용액과 1N 염산 수용액으로 씻어준 후 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(85 ㎎, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.02(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.33(m, 3H), 6.66(d, 1H), 5.78(m, 1H), 4.78(m, 4H), 3.86(m, 4H), 3.39(m, 2H), 1.56(d, 6H), 1.45(s, 9H)
실시예 32: (S)-2-아미노-3-하이드록시-1-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판-1-온의 합성
Figure pat00127
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 32-1에서 얻은 ((S)-1-하이드록시메틸-2-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-2-옥소-에틸)-카르밤산 티-부틸에스터(85 ㎎, 0.16 mmol)를 사용하여 표제 화합물(56 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.33(m, 3H), 6.65(d, 1H), 4.85(m, 2H), 4.71(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.80(m, 3H), 3.60(m, 1H), 3.38(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.56(d, 6H)
실시예 33: 2-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판-1,3-디올의 합성
Figure pat00128
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 실시예 27에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)과 2,2-디메틸-1,3-다이옥산-5-온(132 ㎎, 1.00 mmol)를 사용하여 2-(2,2-디메틸-[1,3]다이옥산-5-일)-5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(85 ㎎, 72%)을 얻었다.
얻은 2-(2,2-디메틸-[1,3]다이옥산-5-일)-5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(85 ㎎, 0.18 mmol)을 디클로로메탄과 메탄올 혼합액(2/1, 10 ㎖)에 녹인 후 1N 염산 수용액(1 ㎖)을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(60 ㎎, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.00(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.32(m, 2H), 7.17(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.12(s, 2H), 3.77(m, 4H), 3.29(t, 2H), 3.03(t, 2H), 2.94(m, 1H), 1.55(d, 6H)
제조예 34-1: [(R)-4-(N-하이드록시카바이미도일)-인단-1-일]-카르밤산 티-부틸에스터의 합성
WO 2011060389 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 34-2: {(S)-4-[5-(1-아이소프로필 -1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-카르밤산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(215 ㎎, 1.06 mmol)과 제조예 34-1에서 얻은 [(R)-4-(N-하이드록시카바이미도일)-인단-1-일]-카르밤산 티-부틸에스터(310 ㎎, 1.06 mmol)를 사용하여 표제 화합물(320 ㎎, 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54 (s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.33(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.28(m, 1H), 4.74(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.66(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.56(d, 6H), 1.50(s, 9H)
제조예 34-3: (S)-4-[5-(1-아이소프로필l-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일 아민, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 34-2에서 얻은 {(S)-4-[5-(1-아이소프로필 -1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-카르밤산 티-부틸에스터 (300 ㎎, 0.65 mmol)를 사용하여 표제 화합물(127 ㎎, 49%)을 얻었다.
실시예 34: N-{(S)-4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00129
제조예 34-3에서 얻은 (S)-4-[5-(1-아이소프로필l-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일 아민, 염산염(40 ㎎, 0.10 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 녹인 후, 0℃에서 트라이에틸아민(0.04 ㎖, 0.30 mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(0.009 ㎖, 0.11 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 1N 염산 수용액 넣어 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(31 ㎎, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.33(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.07(m, 1H), 4.72(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.10(s, 3H), 2.72(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.55(d, 6H)
실시예 35: N-{(S)-4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-아세트아미드의 합성
Figure pat00130
실시예 34에 기재된 방법에 따라, 제조예 34-3에서 얻은 (S)-4-[5-(1-아이소프로필l-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일 아민, 염산염(47 ㎎, 0.12 mmol)과 아세틸 클로라이드(9 ㎎, 0.13 mmol)를 사용하여 표제 화합물(32 ㎎, 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.40(m, 4H), 6.67(d, 1H), 5.79(d, 1H), 5.57(m, 1H), 4.73(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.87(m, 1H), 1.57(d, 6H)
제조예 36-1: [5-(N-하이드록시카르바이미도일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-카르밤산 티-부틸에스터의 합성
WO 2011060389 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 36-2: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-카르밤산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(431 ㎎, 2.12 mmol)과 제조예 36-1에서 얻은 [5-(N-하이드록시카르바이미도일)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-카르밤산 티-부틸에스터(647 ㎎, 2.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(590 ㎎, 59%)을 얻었다.
실시예 36: N-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아세트아미드의 합성
Figure pat00131
실시예 34에 기재된 방법에 따라, 실시예 45에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민, 염산염(60 ㎎, 0.15 mmol)과 아세틸 클로라이드(17 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(45 ㎎, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.33(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.73(d, 1H), 5.30(m, 1H), 4.74(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.87(m, 4H), 1.56(d, 6H)
실시예 37: N-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00132
실시예 34에 기재된 방법에 따라, 실시예 45에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민, 염산염(60 ㎎, 0.15 mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(25 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(51 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.51(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.35(m, 2H), 6.66(d, 1H), 4.75(m, 2H), 4.62(d, 1H), 3.21(m, 1H), 3.08(m, 4H), 2.12(m, 1H), 1.98(m, 3H), 1.56(d, 6H)
실시예 38: N-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-설파미드의 합성
Figure pat00133
실시예 34에 기재된 방법에 따라, 실시예 45에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민, 염산염(100 ㎎, 0.24 mmol)과 설파미드(28 ㎎, 0.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물(35 ㎎, 32%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 8.44(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.84(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.35(t, 1H), 6.66(d, 1H), 4.84(m, 1H), 4.61(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.84(m, 1H), 1.54(d, 6H)
실시예 39: 3-하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아미드의 합성
Figure pat00134
실시예 45에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민, 염산염(60 ㎎, 0.15 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후, 0℃에서 트라이포스젠(22 ㎎, 0.075 mmol)을 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 트라이에틸아민(76 ㎎, 0.75 mmol)과 피롤리딘-3올(13 ㎎, 0.15 mmol)을 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(36 ㎎, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.30(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.18(s, 1H), 4.73(m, 1H), 4.51(s, 1H), 3.50(m, 4H), 3.20(m, 4H), 2.3(m, 1H), 1.94(m, 6H), 1.56(d, 6H)
제조예 40-1: 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(1.5 g, 6.31 mmol)과 제조예 27-1에서 얻은 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(1.84 g, 6.31 mmol)를 사용하여 표제 화합물(2.35 g, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 40: 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00135
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 40-1에서 얻은 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(1.35 g, 2.74 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.2 g, 100%)을 얻었다
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (q, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 4H), 1.49 (d, 6H)
제조예 41-1: 7-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
WO 2010069949 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSO-d6);δ 9.56 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.50 (br, s, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
제조예 41-2: 7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(700 ㎎, 3.54 mmol)과 제조예 41-1에서 얻은 7-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스(880 ㎎, 3.02 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.2 g, 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.70 (br, s, 2H), 2.91 (br, s, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 41: 7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00136
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 41-2에서 얻은 7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(1.2 g, 2.62 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.02 g, 98%)을 얻었다
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.94 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.42 (br, s, 2H), 3.42 (br, s, 2H), 3.11 (t, 2H), 1.50 (d, 6H)
실시예 42: 3-하이드록시-아제티딘-1-카르복실산 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아미드의 합성
Figure pat00137
실시예 39에 기재된 방법에 따라, 실시예 45에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민, 염산염(70 ㎎, 0.17 mmol)과 아제티딘-3-올 염산염(19 ㎎, 0.17 mmol)을 사용하여 표제 화합물(38 ㎎, 47%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 8.43(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.32(t, 1H), 6.72(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.00(m, 1H), 4.82(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.75(dd, 2H), 3.07(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.54(d, 6H)
제조예 43-1: {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 40에서 얻은 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(600 ㎎, 1.40 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.23 ㎖, 1.54 mmol)을 사용하여 표제 화합물(510 ㎎, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.50 (s, 9H)
실시예 43: {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00138
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 43-1에서 얻은 {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터(510 ㎎, 1.08 mmol)를 사용하여 표제 화합물(650 ㎎, 114%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.72-4.64 (m, 3H), 4.05 (br, s, 2H), 3.75 (br, s, 2H), 3.66 (br, s, 2H), 1.55 (d, 6H)
제조예 44-1: {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 40에서 얻은 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(600 ㎎, 1.40 mmol)과 에틸브로모아세테이트(0.17 ㎖, 1.54 mmol)을 사용하여 표제 화합물(510 ㎎, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
실시예 44: 2-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-에탄올의 합성
Figure pat00139
제조예 44-1에서 얻은 {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(50 ㎎, 0.10 mmol)를 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 리튬알루미늄보로하이드라이드(8 ㎎, 0.20 mmol)를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물(1 ㎖)와 6N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)과 물(3 ㎖)을 차례로 넣었다. 셀라이트를 적가하고 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(20 ㎎, 46%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.56 (d, 6H)
실시예 45: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민, 염산염의 합성
Figure pat00140
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 36-2에서 얻은 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-카르밤산 티-부틸에스터(590 ㎎, 1.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(500 ㎎, 98%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 8.45(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.48(t, 1H), 6.66(d, 1H), 4.84(m, 1H), 4.62(t, 1H), 3.10(m, 2H), 2.21(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.54(d, 6H)
제조예 46-1: 1-옥소-인단-4-카보니트릴의 합성
WO 2010129379 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조예 46-2: 1-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-인단-4-카르보니트릴의 합성
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 46-1에서 얻은 1-옥소-인단-4-카보니트릴(210 ㎎, 1.33 mmol)과 아제티딘-3-올 염산염(220 ㎎, 2.00 mmol)을 사용하여 표제 화합물(190 ㎎, 67%)을 얻었다.
제조예 46-3: N-하이드록시-1-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-인단-4-카르복사미딘의 합성
제조예 9-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 46-2에서 얻은 1-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-인단-4-카르보니트릴(190 ㎎, 0.89 mmol)을 사용하여 표제 화합물(160 ㎎, 73%)을 얻었다.
실시예 46: 1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-아제티딘-3-올의 합성
Figure pat00141
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(132 ㎎, 0.65 mmol)과 제조예 46-3에서 얻은 N-하이드록시-1-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-인단-4-카르복사미딘(160 ㎎, 0.65 mmol)를 사용하여 표제 화합물(125 ㎎, 46%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.43(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.36(t, 1H), 6.69(d, 1H), 5.28(d, 1H), 4.84(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.38(m 1H), 3.18(m, 2H), 2.94(t, 1H), 2.81(t, 1H), 2.05(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.47(d, 6H)
실시예 47: 2-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드의 합성
Figure pat00142
실시예 43에서 얻은 {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염(50 ㎎, 0.10 mmol)을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 녹인 후, 2-아미노에탄올(0.007 ㎖, 0.11 mmol)과 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 78 ㎎, 0.20 mmol)와 디아이소프로필에틸아민(0.089 ㎖, 0.50 mmol)을 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 물을 넣어 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(32 ㎎, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.75 (q, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.81 (br, s, 1H) 1.57 (d, 6H)
제조예 48-1: {7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 41에서 얻은 7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염 (600 ㎎, 1.40 mmol)과 에틸브로모아세테이트(0.19 ㎖, 1.54 mmol)을 사용하여 표제 화합물(620 ㎎, 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.02-2.95 (m, 4H), 1.57 (d, 6H), 1.32 (t, 3H)
실시예 48: 2-{7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-에탄올의 합성
Figure pat00143
실시예 44에 기재된 방법에 따라, 제조예 48-1에서 얻은 {7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(50 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 표제 화합물(20 ㎎, 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.57 (d, 6H)
실시예 49: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-(2-메탄설포닐-에틸)-아민, 염산염의 합성
Figure pat00144
실시예 34에 기재된 방법에 따라, 실시예 45에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민, 염산염(110 ㎎, 0.27 mmol)과 메틸비닐설폰(287 ㎎, 2.70 mmol)를 사용하여 표제 화합물(85 ㎎, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.48(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.55(t, 1H), 6.72(d, 1H), 4.89(m, 1H), 4.70(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.18(m, 4H), 3.05(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.07(m, 2H), 1.87(m, 1H), 1.51(d, 6H)
실시예 50: {7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염의 합성
Figure pat00145
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 48-1에서 얻은 {7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(800 ㎎, 1.80 mmol)를 사용하여 표제 화합물(330 ㎎, 44%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.56 (br, s, 2H), 4.20 (br, s, 2H), 3.56 (br, s, 2H), 3.20 (br, s, 2H), 1.50 (d, 6H)
실시예 51: N-(2-하이드록시-에틸)-2-{7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트아미드의 합성
Figure pat00146
실시예 47에 기재된 방법에 따라, 실시예 50에서 얻은 {7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염(46 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하여 표제 화합물(18 ㎎, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (br, s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.57 (d, 6H)
제조예 52-1: 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(100 ㎎, 0.42 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(105 ㎎, 0.42 mmol)를 사용하여 표제 화합물(65 ㎎, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.538 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (br, s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.26 (t, 3H)
실시예 52: 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00147
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 52-1에서 얻은 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(65 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 표제 화합물(60 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.76-4.68 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
제조예 53-1: 3-{4-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 4-4에서 얻은 3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(200 ㎎, 0.88 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(221 ㎎, 0.88 mmol)를 사용하여 표제 화합물(90 ㎎, 23%)을 얻었다.
실시예 53: 3-{4-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00148
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 53-1에서 얻은 3-{4-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(90 ㎎, 0.20 mmol)를 사용하여 표제 화합물(75 ㎎, 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.67(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.24(d, 1H), 4.94(m, 1H), 2.85(t, 2H), 2.57(s, 3H), 2.52(t, 2H), 1.49(d, 6H)
제조예 54-1: 1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(300 ㎎, 1.71 mmol)와 메틸아이오다이드(485 ㎎, 3.42 mmol)를 사용하여 표제 화합물(300 ㎎, 93%)을 얻었다.
제조예 54-2: 1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 54-1에서 얻은 1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(300 ㎎, 1.59 mmol)을 사용하여 표제 화합물(200 ㎎, 72%)을 얻었다.
제조예 54-3: 3-{3-메틸-4-[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 54-2에서 얻은 1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산(90 ㎎, 0.51 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(128 ㎎, 0.51 mmol)를 사용하여 표제 화합물(70 ㎎, 35%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.43(d, 1H), 7.17(m, 2H), 7.15(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.13(m, 2H), 3.85(s, 3H), 2.98(t, 2H), 2.65(m, 5H), 1.24(t, 3H)
실시예 54: 3-{3-메틸-4-[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00149
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 54-3에서 얻은 3-{3-메틸-4-[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로판산 에틸에스터(33 ㎎, 0.08 mmol)를 사용하여 표제 화합물(25 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 8.44(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.22(d, 1H), 6.62(d, 1H), 3.86(s, 3H), 2.95(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.61(s, 3H)
제조예 55-1: 1-하이드록시-인단-5-카르보니트릴의 합성
WO 2004092116 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 55-2: 1,N-디하이드록시-인단-5-카르복사미딘의 합성
제조예 9-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 55-1에서 얻은 1-하이드록시-인단-5-카르보니트릴(220 ㎎, 1.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(200 ㎎, 75%)을 얻었다.
실시예 55: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-올의 합성
Figure pat00150
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(211 ㎎, 1.04 mmol)과 제조예 55-2에서 얻은 1,N-디하이드록시-인단-5-카르복사미딘(200 ㎎, 1.04 mmol)를 사용하여 표제 화합물(280 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.31(t, 1H), 4.72(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.16(b, 1H), 2.01(m, 1H), 1.55(d, 6H)
제조예 56-1: 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
WO 2010146105 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSO-d6);δ 9.24 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
제조예 56-2: 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(600 ㎎, 2.52 mmol)과 제조예 56-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(770 ㎎, 2.52 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.05 g, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 56: 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00151
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 56-2에서 얻은 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(1.05 g, 2.07 mmol)를 사용하여 표제 화합물(750 ㎎, 86%)을 얻었다
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.49 (d, 6H)
제조예 57-1: {6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 56에서 얻은 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(630 ㎎, 1.42 mmol)과 에틸브로모아세테이트(0.17 ㎖, 1.56 mmol)을 사용하여 표제 화합물(503 ㎎, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
실시예 57: 2-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-에탄올의 합성
Figure pat00152
실시예 44에 기재된 방법에 따라, 제조예 57-1에서 얻은 {6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(53 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 표제 화합물(37 ㎎, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.53 (d, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
실시예 58: {6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염의 합성
Figure pat00153
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 57-1에서 얻은 {6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(450 ㎎, 0.91 mmol)를 사용하여 표제 화합물(410 ㎎, 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.15 (br, s, 2H), 3.76 (br, s, 2H), 3.25 (br. s, 2H), 2.95 (br, s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.49 (d, 6H)
제조예 59-1: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일옥시}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 55에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-올(150 ㎎, 0.42 mmol)과 에틸브로모아세테이트(139 ㎎, 0.84 mmol)를 사용하여 표제 화합물(30 ㎎, 16%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54 (s, 1H), 8.07(m, 3H), 7.60(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.12(m, 1H), 4.74(m, 1H), 4.22(m, 2H), 4.18(s, 2H), 3.17(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.22(m, 1H), 1.56(d, 6H), 1.30(t, 3H)
실시예 59: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일옥시}-아세트산의 합성
Figure pat00154
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 59-1에서 얻은 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일옥시}-아세트산 에틸에스터(30 ㎎, 0.07 mmol)를 사용하여 표제 화합물(25 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 8.42(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.49(d, 1H), 6.65(d, 1H), 5.06(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.18(s, 2H), 3.11(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.53(d, 6H)
실시예 60: 2-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드의 합성
Figure pat00155
실시예 47에 기재된 방법에 따라, 실시예 58에서 얻은 {6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염(50 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하여 표제 화합물(22 ㎎, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (br, s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (q, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.68 (t, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.55 (d, 6H))
제조예 61-1: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(230 ㎎, 0.97 mmol)과 제조예 56-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(300 ㎎, 0.97 mmol)를 사용하여 표제 화합물(360 ㎎, 79%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 61: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00156
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 61-1에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(360 ㎎, 0.76 mmol)를 사용하여 표제 화합물(260 ㎎, 84%)을 얻었다
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
제조예 62-1: 6-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 4-4에서 얻은 3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(66 ㎎, 0.29 mmol)과 제조예 56-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(88 ㎎, 0.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물(60 ㎎, 42%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.69 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.63 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
제조예 62-2: 1-아이소프로필-5-[3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-6-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 62-1에서 얻은 6-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(60 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(40 ㎎, 77%)을 얻었다
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSO-d6);δ 9.17 (br, s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.53 (d, 6H),
제조예 62-3: {6-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 62-2에서 얻은 1-아이소프로필-5-[3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-6-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴, 염산염(40 ㎎, 0.09 mmol)과 에틸브로모아세테이트(0.015 ㎖, 0.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물(17 ㎎, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.67 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.00-2.91 (m 4H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
실시예 62: {6-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염의 합성
Figure pat00157
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 62-3에서 얻은 {6-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(17 ㎎, 0.035 mmol)를 사용하여 표제 화합물(5 ㎎, 29%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 (br s, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.53 (d, 6H)
제조예 63-1: {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 61에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(160 ㎎, 0.39 mmol)과 에틸브로모아세테이트(0.048 ㎖, 0.43 mmol)을 사용하여 표제 화합물(70 ㎎, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.98-2.91 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
실시예 63: {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염의 합성
Figure pat00158
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 63-1에서 얻은 {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(70 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 표제 화합물(60 ㎎, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (br. s, 2H), 3.08 (br, s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
제조예 64-1: 4-아미노-3-클로로-5-아이오도-벤조산 메틸에스터의 합성
WO 2010093191 A2에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 64-2: 4-아미노-3-클로로-5-프롭-1-이닐-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 64-1에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-아이오도-벤조산 메틸에스터(3.4 g, 10.91 mmol)을 테트라하이드로퓨란(150 ㎖)에 녹인 후, 메틸아세틸렌(900 ㎎, 21.82 mmol)과 커퍼(I) 아이오다이드(206 ㎎, 1.09 mmol)와 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(Ph3P)2Cl2,760㎎, 1.09 mmol)와 트라이에틸아민(4.5 ㎖, 32.73 mmol)을 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.4 g, 98%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.87 (d, 2H), 4.99(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.11(s, 3H)
제조예 64-3: 7-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 64-2에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-프롭-1-이닐-벤조산 메틸에스터(1.7 g, 7.6 mmol)를 N-메틸피롤리돈에 녹인 후, 포타슘 티-부톡사이드(840 ㎎, 7.6 mmol)를 천천히 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 1N 염산 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.4 g, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.30(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.35(s, 1H), 3.92(s, 3H), 2.49(s, 3H)
제조예 64-4: 7-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 64-3에서 얻은 7-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(300 ㎎, 1.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물(230 ㎎, 82%)을 얻었다.
제조예 64-5: 3-{4-[5-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 64-4에서 얻은 7-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산(230 ㎎, 1.1 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(275 ㎎, 1.1 mmol)를 사용하여 표제 화합물(318 ㎎, 68%)을 얻었다.
실시예 64: 3-{4-[5-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00159
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 64-5에서 얻은 3-{4-[5-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(30 ㎎, 0.07 mmol)를 사용하여 표제 화합물(21 ㎎, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 8.26(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.25(d, 1H), 6.42(d, 1H), 2.98(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.64(s, 3H), 2.50(s, 3H)
제조예 65-1: 5-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 4-4에서 얻은 3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(500 ㎎, 2.19 mmol)과 제조예 27-1에서 얻은 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(638 ㎎, 2.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물(620 ㎎, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.69 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 1.63 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 65: 1-아이소프로필-5-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴, 염산염의 합성
Figure pat00160
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 65-1에서 얻은 5-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(620 ㎎, 1.28 mmol)를 사용하여 표제 화합물(480 ㎎, 89%)을 얻었다
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6 Hz, s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.40 (br, s, 2H), 3.45 (br, s, 2H), 3.38 (t, 2H), 1.53 (d, 6H)
제조예 66-1: 4-아미노-3-아이오도-벤조산 메틸에스터의 합성
WO 2007103759 A2에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 66-2: 4-아미노-3-사이클로펜틸에티닐-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 64-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 66-1에서 얻은 4-아미노-3-아이오도-벤조산 메틸에스터(1.0 g, 3.61 mmol)와 사이클로펜틸아세틸렌(0.2 ㎖, 4.33 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.0 g, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.94 (d, 1H), 7.74(dd, 1H), 6.64(d, 1H), 4.57(s, 2H), 3.84(s, 3H), 2.88(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.73(m, 6H)
제조예 66-3: 4-아미노-3-사이클로펜틸에티닐-벤조산의 합성
제조예 64-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 66-2에서 얻은 4-아미노-3-사이클로펜틸에티닐-벤조산 메틸에스터(1.0 g, 4.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물(600 ㎎, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.01(s, 1H), 7.79(d, 1H), 6.65(d, 1H), 2.89(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.79(m, 6H)
제조예 66-4: 2-사이클로펜틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 66-3에서 얻은 4-아미노-3-사이클로펜틸에티닐-벤조산(600 ㎎, 2.62 mmol)을 N-메틸피롤리돈에 녹인 후, 촉매량의 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(Ph3P)2Cl)를 적가하였다. 150℃에서 2시간 동안 환류 교반한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(450 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.37(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 6.35(s, 1H), 3.17(m, 1H), 2.12(m, 2H), 1.76(m, 6H)
제조예 66-5: 3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 66-4에서 얻은 2-사이클로펜틸-1H-인돌-5-카르복실산(30 ㎎, 0.13 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(33 ㎎, 0.13 mmol)를 사용하여 표제 화합물(50 ㎎, 68%)을 얻었다.
실시예 66: 3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00161
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 66-5에서 얻은 3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(50 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물(38 ㎎, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 11.44(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.23(d, 1H), 6.35(s, 1H), 3.15(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.56(m, 5H), 2.05(m 2H), 1.65(m, 6H)
제조예 67-1: {5-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 65에서 얻은 1-아이소프로필-5-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴, 염산염(100 ㎎, 0.24 mmol)과 에틸브로모아세테이트(0.048 ㎖, 0.43 mmol)을 사용하여 표제 화합물(90 ㎎, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.62 (d, 6H), 1.32 (t, 3H)
실시예 67: {5-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염의 합성
Figure pat00162
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 67-1에서 얻은 {5-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(90 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물(70 ㎎, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H), 8.12 (t, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.51 (d, 5H), 1.62 (d, 6H)
제조예 68-1: 1-벤질-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(72 ㎎, 0.41 mmol)와 벤질브로마이드(84 ㎎, 0.49 mmol)를 사용하여 표제 화합물(93 ㎎, 85%)을 얻었다.
제조예 68-2: 1-벤질-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 68-1에서 얻은 1-벤질-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(93 ㎎, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(65 ㎎, 75%)을 얻었다.
제조예 68-3: 3-{4-[5-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 68-2에서 1-벤질-1H-인돌-5-카르복실산(65 ㎎, 0.26 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터 (66 ㎎, 0.26 mmol)를 사용하여 표제 화합물(80 ㎎, 65%)을 얻었다.
실시예 68: 3-{4-[5-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00163
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 68-3에서 얻은 3-{4-[5-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(80 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(65 ㎎, 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.44(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.68(m, 2H), 7.25(m, 7H), 6.72(d, 1H), 5.49(s, 2H), 2.84(t, 2H), 2.55(m, 5H)
제조예 69-1: 1-사이클로펜틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(42 ㎎, 0.24 mmol)와 사이클로펜틸브로마이드(43 ㎎, 0.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물(50 ㎎, 83%)을 얻었다.
제조예 69-2: 1-사이클로펜틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 69-1에서 얻은 1-사이클로펜틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(50 ㎎, 0.20 mmol)을 사용하여 표제 화합물(39 ㎎, 83%)을 얻었다.
제조예 69-3: 3-{4-[5-(1-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 69-2에서 1-사이클로펜틸-1H-인돌-5-카르복실산(39 ㎎, 0.17 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(43 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(50 ㎎, 65%)을 얻었다.
실시예 69: 3-{4-[5-(1-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00164
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 69-3에서 3-{4-[5-(1-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(50 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물(39 ㎎, 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.41(s, 1H), 7.92(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.24(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.94(m, 1H), 2.84(t, 2H), 2.58(m, 5H), 2.14(m, 2H), 1.83(m, 4H), 1.69(m, 2H)
제조예 70-1: 4-아미노-3-시아노-5-아이오도-벤조산 메틸에스터의 합성
4-아미노-3-시아노-벤조산 메틸에스터(1.4 g, 7.95 mmol)를 테트라하이드로퓨란과 메탄올 혼합액(1/1, 50 ㎖)에 녹인 후, 아이오딘(I2,2.2g,8.74mmol)과 실버 나이트레이트(AgNO3,1.5g,8.74mmol)를 적가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후 셀라이트로 여과하였다. 10% 소듐 티오설페이트 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.0 g, 84%)을 얻었다.
제조예 70-2: 4-아미노-3-시아노-5-프롭-1-이닐-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 64-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 70-1에서 얻은 4-아미노-3-시아노-5-아이오도-벤조산 메틸에스터(2.0 g, 6.62 mmol)와 메틸아세틸렌(530 ㎎, 13.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.4 g, 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (br, s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
제조예 70-3: 7-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 64-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 70-2에서 얻은 4-아미노-3-시아노-5-프롭-1-이닐-벤조산 메틸에스터(1.4 g, 6.54 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.0 g, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.62 (br, s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
제조예 70-4: 7-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 70-3에서 얻은 7-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(1.0 g, 4.67 mmol)을 사용하여 표제 화합물(880 ㎎, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSO-d6);δ 12.86 (br, s, 1H), 12.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)
제조예 70-5: 3-{4-[5-(7-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
ㅣ제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 70-4에서 얻은 7-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산(200 ㎎, 0.99 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(250 ㎎, 0.99 mmol)를 사용하여 표제 화합물(220 ㎎, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.69 (br, s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.19 (br, s, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)
실시예 70: 3-{4-[5-(7-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00165
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 70-5에서 얻은 3-{4-[5-(7-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(220 ㎎, 0.68 mmol)를 사용하여 표제 화합물(110 ㎎, 42%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.57 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.58-2.55 (m, 5H), 2.44 (s, 3H)
제조예 71-1: 4-아미노-3-시아노-5-사이클로프로필에티닐-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 64-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 70-1에서 얻은 4-아미노-3-시아노-5-아이오도-벤조산 메틸에스터(2.0 g, 6.62 mmol)와 사이클로프로필아세틸렌(1.12 ㎖, 13.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.7 g, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (br, s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H)
제조예 71-2: 7-시아노-2-사이클로프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 64-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 71-1에서 얻은 4-아미노-3-시아노-5-사이클로프로필에티닐-벤조산 메틸에스터(1.7 g, 7.08 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.2 g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.87 (br, s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H)
제조예 71-3: 7-시아노-2-사이클로프로필-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 71-2에서 얻은 7-시아노-2-사이클로프로필-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(1.2 g, 4.99 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.1 g, 97%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSO-d6);δ 12.85 (br, s, 1H), 12.23 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H)
제조예 71-4: 3-{4-[5-(7-시아노-2-사이클로프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 71-3에서 얻은 7-시아노-2-사이클로프로필-1H-인돌-5-카르복실산(226 ㎎, 1.0 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(250 ㎎, 1.0 mmol)를 사용하여 표제 화합물(200 ㎎, 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.80 (br, s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.19 (br, s, 2H), 6.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 2H)
실시예 71: 3-{4-[5-(7-시아노-2-사이클로프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00166
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 71-4에서 얻은 3-{4-[5-(7-시아노-2-사이클로프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(200 ㎎, 0.45 mmol)를 사용하여 표제 화합물(130 ㎎, 55%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.58-2.55 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.04 (q, 2H), 0.87 (q, 2H)
제조예 72-1: 4-아미노-3-시아노-5-트라이메틸실라닐에티닐-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 64-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 70-1에서 얻은 4-아미노-3-시아노-5-아이오도-벤조산 메틸에스터(2.0 g, 6.62 mmol)와 트라이메틸실릴아세틸렌(1.0 ㎖, 7.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물(2.0 g, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.94 (d, 1H), 7.87(d, 1H), 5.18(s, 2H), 3.69(s, 3H), 0.15(s, 9H)
제조예 72-2: 7-시아노-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 64-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 72-1에서 얻은 4-아미노-3-시아노-5-트라이메틸실라닐에티닐-벤조산 메틸에스터(1.3 g, 4.77 mmol)를 사용하여 표제 화합물(570 ㎎, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 9.26 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.42(m, 1H), 6.76(m, 1H), 3.97(s, 3H)
제조예 72-3: 7-시아노-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 72-2에서 얻은 7-시아노-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(46 ㎎, 0.23 mmol)을 사용하여 표제 화합물(39 ㎎, 92%)을 얻었다.
제조예 72-4: 3-{4-[5-(7-시아노-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 72-3에서 얻은 7-시아노-1H-인돌-5-카르복실산(39 ㎎, 0.21 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(53 ㎎, 0.21 mmol)를 사용하여 표제 화합물(50 ㎎, 57%)을 얻었다.
실시예 72: 3-{4-[5-(7-시아노-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00167
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 72-4에서 얻은 3-{4-[5-(7-시아노-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(50 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(30 ㎎, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.71(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.24(d, 1H), 6.92(d, 1H), 2.84(t, 2H), 2.56(m, 5H)
제조예 73-1: 3-{4-[5-(7-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 72-4에서 얻은 3-{4-[5-(7-시아노-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(92 ㎎, 0.23 mmol)와 아이소프로필아이오다이드(46 ㎎, 0.27 mmol)를 사용하여 표제 화합물(85 ㎎, 85%)을 얻었다.
실시예 73: 3-{4-[5-(7-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00168
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 73-1에서 얻은 3-{4-[5-(7-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(50 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물(33 ㎎, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.71(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.24(d, 1H), 6.92(d, 1H), 5.34(m, 1H), 2.84(t, 2H), 2.56(m, 5H), 1.55(d, 6H)
제조예 74-1: 3-{4-[5-(7-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 72-4에서 얻은 3-{4-[5-(7-시아노-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(54 ㎎, 0.18 mmol)와 메틸아이오다이드(31 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(65 ㎎, 85%)을 얻었다.
실시예 74: 3-{4-[5-(7-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00169
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 74-1에서 얻은 3-{4-[5-(7-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(50 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(38 ㎎, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.70(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.25(d, 1H), 6.83(d, 1H), 4.12(s, 3H), 2.84(t, 2H), 2.56(m, 5H)
제조예 75-1: 3-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 40에서 얻은 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(200 ㎎, 0.47 mmol)과 에틸아크릴레이트(0.07 ㎖, 0.70 mmol)을 사용하여 표제 화합물(190 ㎎, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.31 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.27 (t, 3H)
실시예 75: 3-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 염산염의 합성
Figure pat00170
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 75-1에서 얻은 3-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 에틸에스터(190 ㎎, 0.39 mmol)를 사용하여 표제 화합물(150 ㎎, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.33 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.54 (br, s, 2H), 3.47 (d, 2H), 2.91 (t, 2H), 1.49 (d, 6H)
제조예 76-1: 3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 61에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(90 ㎎, 0.22 mmol)과 에틸아크릴레이트(0.036 ㎖, 0.33 mmol)을 사용하여 표제 화합물(72 ㎎, 69%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.91-2.83 (m, 6H), 2.63 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.27 (t, 3H)
실시예 76: 3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 염산염의 합성
Figure pat00171
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 76-1에서 얻은 3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 에틸에스터(72 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 표제 화합물(50 ㎎, 69%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (q, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.47 (br, s, 2H), 3.42 (br, s, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.51 (br, s, 5H), 1.50 (d, 6H)
제조예 77-1: 3-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 56에서 얻은 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.23 mmol)과 에틸아크릴레이트(0.04 ㎖, 0.34 mmol)을 사용하여 표제 화합물(100 ㎎, 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.91-2.83 (m, 6H), 2.63 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.27 (t, 3H)
실시예 77: 3-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 염산염의 합성
Figure pat00172
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 77-1에서 얻은 3-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 에틸에스터(100 ㎎, 0.20 mmol)를 사용하여 표제 화합물(69 ㎎, 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.48 (br, s, 2H), 3.42 (br, s, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.54 (br, s 2H), 2.50 (s, 3H), 1.49 (d, 6H)
제조예 78-1: 4-아미노-3-아이오도-5-메톡시-벤조산 메틸에스터의 합성
Tetrahedron, 63(2007), 347~355에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.04 (d, 1H), 7.44(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.91(s, 3H)
제조예 78-2: 4-아미노-3-메톡시-5-프롭-1-이닐-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 64-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 78-1에서 얻은 4-아미노-3-아이오도-5-메톡시-벤조산 메틸에스터(1.0 g, 3.26 mmol)와 메틸아세틸렌(260 ㎎, 6.51 mmol)을 사용하여 표제 화합물(630 ㎎, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.65 (s, 1H), 7.35(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 2.10(s, 3H)
제조예 78-3: 7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 78-2에서 얻은 4-아미노-3-메톡시-5-프롭-1-이닐-벤조산 메틸에스터(480 ㎎, 2.19 mmol)을 피리딘(6 ㎖)에 녹인 후, 아세틸클로라이드(0.31 ㎖, 4.38 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 실온으로 서서히 온도를 높이며 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후 1N 염산 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)에 녹인 후, 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(2.6 ㎖, 2.62 mmol)을 적가하였다. 18시간 동안 환류 교반한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(110 ㎎, 23%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.26 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.27(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.92(s, 3H), 2.45(s, 3H)
제조예 78-4: 7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 78-3에서 얻은 7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(110 ㎎, 0.50 mmol)을 사용하여 표제 화합물(93 ㎎, 90%)을 얻었다.
제조예 78-5: 3-{4-[5-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 78-4에서 얻은 7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산(93 ㎎, 0.45 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(113 ㎎, 0.45 mmol)를 사용하여 표제 화합물(119 ㎎, 63%)을 얻었다.
실시예 78: 3-{4-[5-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00173
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 78-5에서 얻은 3-{4-[5-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(50 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(34 ㎎, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 11.54(s, 1H), 7.92(m, 2H), 7.24(m, 3H), 6.29(s, 1H), 4.00(s, 3H), 2.84(t, 2H), 2.55(m, 5H), 2.35(s, 3H)
제조예 79-1: 4-아미노-3-클로로-5-트라이메틸실라닐에티닐-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 64-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 64-1에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-아이오도-벤조산 메틸에스터(2.1 g, 6.74 mmol)와 트라이메틸실릴아세틸렌(1.0 ㎖, 7.41 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.9 g, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.73 (d, 1H), 7.72(d, 1H), 4.85(s, 2H), 3.67(s, 3H), 0.08(s, 9H)
제조예 79-2: 7-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 64-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 79-1에서 4-아미노-3-클로로-5-트라이메틸실라닐에티닐-벤조산 메틸에스터(1.3 g, 4.61 mmol)를 사용하여 표제 화합물(800 ㎎, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 11.92 (s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.56(d, 1H), 6.74(d, 1H), 3.86(s, 3H),
제조예 79-3: 7-클로로-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 79-2에서 얻은 7-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의(800 ㎎, 3.82 mmol)을 사용하여 표제 화합물(650 ㎎, 87%)을 얻었다.
제조예 79-4: 3-{4-[5-(7-클로로-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 79-3에서 얻은 7-클로로-1H-인돌-5-카르복실산(650 ㎎, 3.32 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(831 ㎎, 3.32 mmol)를 사용하여 표제 화합물(762 ㎎, 56%)을 얻었다.
제조예 79-5: 3-{4-[5-(7-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 79-4에서 얻은 3-{4-[5-(7-클로로-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(60 ㎎, 0.15 mmol)와 아이소프로필아이오다이드(29 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(56 ㎎, 85%)을 얻었다.
실시예 79: 3-{4-[5-(7-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00174
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 79-5에서 얻은 3-{4-[5-(7-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(56 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(34 ㎎, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 8.22(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.17(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.69(m, 1H), 2.92(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.59(s, 3H), 1.54(d, 6H)
제조예 80-1: 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
4-아미노-3-메틸-벤조산 메틸에스터(2.0 g, 12.03 mmol)를 클로로포름(25 ㎖)에 녹인 후, 0℃에서 아세틱언하이드라이드(2.12 g, 30.07 mmol)를 천천히 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 포타슘아세테이트(250 ㎎, 3.61 mmol)와 아이소아밀나이트라이트(2.23 ㎖, 24.06 mmol)를 넣었다. 70℃에서 18시간 동안 환류 교반한 후 과량의 디클로로메탄을 넣었다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 중간체인 아세틸 인다졸(1.2 g, 5.50 mmol)을 얻었다.
아세틸 인다졸(1.2 g, 5.50 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 메탄올 혼합액(1/1, 20 ㎖)에 녹인 후, 6N 수산화나트륨 수용액(1.8 ㎖)을 적가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후 6N 염산 수용액으로 산성화시켰다. 디클로로메탄으로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압 증류하여 표제 화합물(1.0 g, 47%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 9.72 (br, s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.97 (s, 3H)
제조예 80-2: 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터와 2-아이소프로필-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터 의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-1에서 얻은 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1.0 g, 5.68 mmol)와 아이소프로필아이오다이드(1.7 ㎖, 17.03 mmol)를 사용하여 1차로 관 크로마토그래피를 통과하는 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(680 ㎎, 55%)와 2차로 관 크로마토그래피를 통과하는 2-아이소프로필-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(320 ㎎, 26%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.61 (d, 6H)
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.68 (d, 6H)
제조예 80-3: 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(680 ㎎, 3.12 mmol)을 사용하여 표제 화합물(610 ㎎, 96%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 1.63 (d, 6H)
제조예 80-4: 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-3에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(100 ㎎, 0.49 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(123 ㎎, 0.49 mmol)를 사용하여 표제 화합물(180 ㎎, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.19 (br, s, 2H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.25 (t, 3H)
실시예 80: 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00175
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-4에서 얻은 3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(180 ㎎, 0.43 mmol)를 사용하여 표제 화합물(145 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.64 (d, 6H)
제조예 81-1: 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-1,3-디하이드로-아이소인돌-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
WO 2010042998 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 81-2: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,3-디하이드로-아이소인돌-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(100 ㎎, 0.49 mmol)과 제조예 81-1에서 얻은 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-1,3-디하이드로-아이소인돌-2-카르복실산 티-부틸에스터(135 ㎎, 0.49 mmol)를 사용하여 표제 화합물(163 ㎎, 75%)을 얻었다.
제조예 81-3: 5-[3-(2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-아이소프로필-1H-인돌, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 81-2에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,3-디하이드로-아이소인돌-2-카르복실산 티-부틸에스터(163 ㎎, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(113 ㎎, 89%)을 얻었다
제조예 81-4: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,3-디하이드로-아이소인돌-2-일}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 81-3에서 얻은 5-[3-(2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-아이소프로필-1H-인돌, 염산염(113 ㎎, 0.33 mmol)과 에틸브로모아세테이트(0.07 ㎖, 0.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물(112 ㎎, 79%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.05(m, 3H), 7.48(d, 1H), 7.33(m, 2H), 6.66(d, 1H), 4.73(m, 1H), 4.23(m, 6H), 3.64(s, 2H), 1.56(d, 6H), 1.32(t, 3H)
실시예 81: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,3-디하이드로-아이소인돌-2-일}-아세트산의 합성
Figure pat00176
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 81-4에서 얻은 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,3-디하이드로-아이소인돌-2-일}-아세트산 에틸에스터(50 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(42 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.45(s, 1H), 7.95(m, 3H), 7.77(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.48(d, 1H), 6.72(d, 1H), 4.87(m, 1H), 4.19(m, 4H), 3.52(s, 2H), 1.50(d, 6H)
제조예 82-1: 2-아이소프로필-2H-인다졸-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-2에서 얻은 2-아이소프로필-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(320 ㎎, 1.47 mmol)을 사용하여 표제 화합물(310 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 1.70 (d, 6H)
제조예 82-2: 3-{4-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 82-1에서 얻은 2-아이소프로필-2H-인다졸-5-카르복실산(100 ㎎, 0.49 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(123 ㎎, 0.49 mmol)를 사용하여 표제 화합물(60 ㎎, 29%)을 얻었다
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.19 (br, s, 2H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 1.70 (d, 6H), 1.25 (t, 3H)
실시예 82: 3-{4-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00177
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 82-2에서 얻은 3-{4-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터 (60 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 표제 화합물(37 ㎎, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.71 (d, 6H)
제조예 83-1: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 96에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)과 에틸브로모아세테이트(0.04 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(107 ㎎, 95%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.65 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.31 (t, 3H)
실시예 83: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산의 합성
Figure pat00178
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 83-1에서 얻은 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(97 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(30 ㎎, 33%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.99 (t, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.14 (br, s, 2H), 3.72 (br, s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 1.53 (d, 6H)
제조예 84-1: 3-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 96에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)과 에틸아크릴레이트(0.04 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(100 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.65 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.27 (t, 3H)
실시예 84: 3-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산의 합성
Figure pat00179
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 84-1에서 얻은 3-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 에틸에스터(111 ㎎, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물(62 ㎎, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (dd, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 3.93 (br, s, 2H), 3.32 (br, s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.94 (br, s, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.52 (d, 6H)
제조예 85-1: {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 89에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(104 ㎎, 0.25 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.06 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(110 ㎎, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 85: {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00180
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 85-1에서 얻은 {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터(110 ㎎, 0.23 mmol)를 사용하여 표제 화합물(76 ㎎, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.12 (br, s, 2H), 3.74 (br, s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)
제조예 86-1: 3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 89에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(104 ㎎, 0.25 mmol)과 티-부틸아크릴레이트(0.06 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(79 ㎎, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.65 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.87-2.82 (m, 6H), 2.55 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
실시예 86: 3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00181
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 86-1에서 얻은 3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터(79 ㎎, 0.16 mmol)를 사용하여 표제 화합물(85 ㎎, 96%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.48 (br, s, 2H), 3.42 (br, s, 2H), 3.34 (br, d, 2H), 3.05 (br, s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)
제조예 87-1: {5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 90에서 얻은 5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.06 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(100 ㎎, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.35 (t, 4H) 2.96 (t, 2H), 1.71 (d, 6H), 1.50 (s, 9H)
실시예 87: {5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00182
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 87-1에서 얻은 {5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터(100 ㎎, 0.21 mmol)를 사용하여 표제 화합물(88 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.40 (br, s, 2H), 4.03 (br, s, 2H), 3.41 (br, s, 4H), 1.60 (d, 6H)
제조예 88-1: 3-{5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 90에서 얻은 5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.24 mmol)과 티-부틸아크릴레이트(0.05 ㎖, 0.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물(85 ㎎, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.71 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
실시예 88: 3-{5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00183
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 88-1에서 3-{5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터(85 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(60 ㎎, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.54 (br, s, 2H), 3.57 (br, s, 2H), 3.45 (br, s, 4H), 2.86 (t, 2H), 1.60 (d, 6H)
제조예 89-1: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-3에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(235 ㎎, 1.15 mmol)과 제조예 56-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(352 ㎎, 1.15 mmol)를 사용하여 표제 화합물(521 ㎎, 96%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 89: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00184
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 89-1에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(521 ㎎, 1.10 mmol)를 사용하여 표제 화합물(450 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.37 (br, s, 2H), 3.48 (br, s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.52 (d, 6H)
제조예 90-1: 5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 82-1에서 얻은 2-아이소프로필-2H-인다졸-5-카르복실산(319 ㎎, 1.56 mmol)과 제조예 27-1에서 얻은 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(453 ㎎, 1.56 mmol)를 사용하여 표제 화합물(620 ㎎, 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 1.71 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 90: 5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00185
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 90-1에서 얻은 5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(620 ㎎, 1.35 mmol)를 사용하여 표제 화합물(590 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H). 8.04 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.40 (br, s, 2H), 3.45 (br, s, 2H), 3.36 (br, s, 2H), 1.60 (d, 6H)
제조예 91-1: 6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 82-1에서 얻은 2-아이소프로필-2H-인다졸-5-카르복실산(319 ㎎, 1.56 mmol)과 제조예 56-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(475 ㎎, 1.56 mmol)를 사용하여 표제 화합물(672 ㎎, 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.71 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 91: 6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00186
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 91-1에서 얻은 6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(672 ㎎, 1.46 mmol)를 사용하여 표제 화합물(630 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). 7.95 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.35 (br, s, 2H), 3.46 (br, s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.60 (d, 6H)
제조예 92-1: 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(500 ㎎, 2.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물(420 ㎎, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.43 (s, 1H), 8.07(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 4.79(m, 1H), 3.95(s, 3H), 1.58(d, 6H)
제조예 92-2: 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 92-1에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(420 ㎎, 1.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물(390 ㎎, 98%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.55 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 1.60 (d, 6H)
제조예 92-3: 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 92-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(390 ㎎, 1.63 mmol)과 제조예 56-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(500 ㎎, 1.63 mmol)를 사용하여 표제 화합물(450 ㎎, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.60 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 92: 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00187
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 92-3에서 얻은 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(450 ㎎, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물(380 ㎎, 97%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.48 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6 Hz, 1H). 8.08 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.47 (br, s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (d, 6H)
제조예 93-1: {6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 92에서 얻은 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.23 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.05 ㎖, 0.34 mmol)을 사용하여 표제 화합물(100 ㎎, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.60 (s, 1H), 8.23 (d, H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 93: {6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00188
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 93-1에서 얻은 {6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터 (100 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 표제 화합물(73 ㎎, 69%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.48 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H). 8.07 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.72 (br, s, 2H), 3.21 (br, s, 2H), 2.94 (br, s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (d, 6H)
제조예 94-1: 3-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 92에서 얻은 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.23 mmol)과 티-부틸아크릴레이트(0.05 ㎖, 0.34 mmol)을 사용하여 표제 화합물(45 ㎎, 38%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.50 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.88-2.84 (m, 6H), 2.55 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
실시예 94: 3-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00189
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 94-1에서 얻은 3-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터(45 ㎎, 0.08 mmol)를 사용하여 표제 화합물(40 ㎎, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H). 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.59 (br, s, 2H), 3.42 (br, s, 2H), 3.08 (br, s, 2H), 2.86 (t, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.51 (d, 6H)
제조예 95-1: 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
WO 2009016460 A2에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.56(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.03(s, 1H)
제조예 95-2: 5-브로모-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘과 5-브로모-2-아이소프로필-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 95-1에서 얻은 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.8 g, 9.09 mmol)와 아이소프로필 아이오다이드(1.4 ㎖, 13.64 mmol)를 사용하여 1차로 관 크로마토그래피를 통과하는 5-브로모-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.7 g, 78%)와 2차로 관 크로마토그래피를 통과하는 5-브로모-2-아이소프로필-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(350 ㎎, 16%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.96(s, 1H), 5.26(m, 1H), 1.58(d, 6H) (5-브로모-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘)
제조예 95-3: 1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르보니트릴의 합성
제조예 95-2에서 얻은 5-브로모-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.7 g, 7.08 mmol)을 N-메틸피롤리돈에 녹인 후, 징크 시아나이드(ZnCN2,1.9g,14.16mmol)와 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀([Pd(Ph3P)4],1.0g,0.71mmol)을 적가하였다. 100℃에서 4시간 동안 교반한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(750 ㎎, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.72(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.14(s, 1H), 5.33(m, 1H), 1.61(d, 6H)
제조예 95-4: 1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산의 합성
제조예 95-3에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르보니트릴(750 ㎎, 4.02 mmol)을 에탄올(100 ㎖)에 녹인 후, 6N 수산화나트륨 수용액(6.7 ㎖, 40.20 mmol)을 적가하였다. 18시간 동안 환류 교반한 후 용매를 감압 증류하에 제거하였다. 1N 염산 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(800 ㎎, 97%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 9.06(d, 1H), 8.80(d, 1H), 8.33(s, 1H), 5.26(m, 1H), 1.53(d, 6H)
제조예 95-5: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 95-4에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산(335 ㎎, 1.63 mmol)과 제조예 56-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(500 ㎎, 1.63 mmol)를 사용하여 표제 화합물(503 ㎎, 65%)을 얻었다.
제조예 95-6: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 95-5에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(503 ㎎, 1.06 mmol)를 사용하여 표제 화합물(374 ㎎, 81%)을 얻었다.
제조예 95-7: {6-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 95-6에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.24 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.05 ㎖, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(85 ㎎, 72%)을 얻었다.
실시예 95: {6-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산의 합성
Figure pat00190
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 95-7에서 얻은 {6-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터(85 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(68 ㎎, 92%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 9.21(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.14(s, 1H), 5.23(m, 1H), 4.10(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.19(s, 2H), 2.90(s, 2H), 2.42(s, 3H), 1.50(d, 6H)
제조예 96-1: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-3에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(253 ㎎, 1.24 mmol)과 제조예 27-1에서 얻은 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(362 ㎎, 1.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물(490 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 96: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00191
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 96-1에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(490 ㎎, 1.07 mmol)를 사용하여 표제 화합물(340 ㎎, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H). 8.05 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.99 (br, s, 2H), 4.39 (br, s, 2H), 3.41 (br, s, 2H), 1.53 (d, 6H)
제조예 97-1: {6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 91에서 얻은 6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(104 ㎎, 0.25 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.06 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(100 ㎎, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.96-2.90 (m, 4H), 2.52 (s, 2H), 1.70 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 97: {6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00192
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 97-1에서 얻은 {6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터(100 ㎎, 0.21 mmol)를 사용하여 표제 화합물(60 ㎎, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6 Hz, 1H). 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.25 (br, s, 2H), 3.87 (br, s, 2H), 3.32 (br, s, 2H), 2.99 (br, s, 2H), 1.60 (d, 6H)
제조예 98-1: 3-{6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 91에서 얻은 6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(104 ㎎, 0.25 mmol)과 티-부틸아크릴레이트(0.05 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(60 ㎎, 48%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.73-2.83 (m, 6H), 2.55 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.71 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
실시예 98: 3-{6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00193
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 98-1에서 얻은 3-{6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터(60 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(55 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H). 7.85 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.53 (br, s, 2H), 3.62 (br, s, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.09 (br, s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.59 (d, 6H)
제조예 99-1: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 95-4에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산(335 ㎎, 1.63 mmol)과 제조예 27-1에서 얻은 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(500 ㎎, 1.63 mmol)를 사용하여 표제 화합물(562 ㎎, 75%)을 얻었다.
제조예 99-2: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 99-1에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(562 ㎎, 1.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(343 ㎎, 78%)을 얻었다.
제조예 99-3: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 95-6에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.24 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.05 ㎖, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(92 ㎎, 81%)을 얻었다.
실시예 99: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산의 합성
Figure pat00194
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 99-3에서 얻은 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터(92 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물(73 ㎎, 92%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 9.30(d, 1H), 9.09(d, 1H), 8.41(s, 1H), 7.95(m, 1H), 7.38(m, 2H), 5.30(m, 1H), 3.93(s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.20(m, 2H), 2.99(m, 2H), 1.56(d, 6H)
제조예 100-1: 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-메탄올의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-3에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(1.13 g, 5.55 mmol)과 제조예 14-1에서 얻은 N-하이드록시-4-하이드록시메틸-2-메틸-벤자미딘(1.0 g, 5.55 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.25 g, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 9.2 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 4.89-4.92 (m, 1H), 4.77 (br s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
제조예 100-2: 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드의 합성
제조예 14-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 100-1에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-메탄올(1.25 g, 3.59 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.1 g, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.09 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19-8.22 (m, 2H), 7.87 (br s, 2H), 7.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.90-4.94 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.65 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
제조예 100-3: ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 100-2에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(100 ㎎, 0.29 mmol)와 사르코신 티-부틸에스터 염산염(79 ㎎, 0.43 mmol)를 사용하여 표제 화합물(120 ㎎, 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)
실시예 100: ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00195
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 100-3에서 얻은 ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 티-부틸에스터(120 ㎎, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(76 ㎎, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 5.10-5.13 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.53 (d, 6H)
제조예 101-1: 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 92-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(172 ㎎, 0.84 mmol)과 제조예 27-1에서 얻은 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(246 ㎎, 0.84 mmol)를 사용하여 표제 화합물(220 ㎎, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.58 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 101: 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
Figure pat00196
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 101-1에서 얻은 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(220 ㎎, 0.45 mmol)를 사용하여 표제 화합물(193 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 5.12-5.15 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 1.51 (d, 6H)
제조예 102-1: {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 101에서 얻은 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(93 ㎎, 0.24 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.05 ㎖, 0.31 mmol)을 사용하여 표제 화합물(95 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.55 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 20.0 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 4.79-4.89 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.18-3.33 (m, 4H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)
실시예 102: {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00197
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 102-1에서 얻은 {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터(95 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물(77 ㎎, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 5.10-5.16 (m, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.37 (br s, 4H), 1.51 (d, 6H)
제조예 103-1: 3-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 실시예 101에서 얻은 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(93 ㎎, 0.24 mmol)과 티-부틸아크릴레이트(0.05 ㎖, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(75 ㎎, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.78 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59-2.89 (m, 4H), 2.53-2.57 (m, 2H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)
실시예 103: 3-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00198
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 103-1에서 얻은 3-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터(75 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 표제 화합물(48 ㎎, 73%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.10-5.16 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.37-3.56 (m, 6H), 2.85 (t, 4H), 1.67 (d, 6H)
제조예 104-1: 1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터(1.2 g, 6.81 mmol)와 아이소프로필아이오다이드(1.02 ㎖, 10.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.2 g, 85%)을 얻었다.
제조예 104-2: 1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 합성
제조예 1-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 104-1에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터(1.2 g, 5.79 mmol)을 사용하여 표제 화합물(922 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 9.08(d, 1H), 8.64(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.61(d, 1H), 5.28(m, 1H), 1.55(d, 6H)
제조예 104-3: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 104-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산(460 ㎎, 2.26 mmol)과 제조예 27-1에서 얻은 5-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(490 ㎎, 2.26 mmol)를 사용하여 표제 화합물(650 ㎎, 62%)을 얻었다.
제조예 104-4: 5-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 104-3에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(650 ㎎, 2.80 mmol)를 사용하여 표제 화합물(463 ㎎, 92%)을 얻었다.
제조예 104-5: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 104-4에서 얻은 5-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.04 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(89 ㎎, 75%)을 얻었다.
실시예 104: {5-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산의 합성
Figure pat00199
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 104-5에서 얻은 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터(89 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물(59 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 9.04(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.92(m, 2H), 7.37(m, 2H), 6.74(d, 1H), 5.18(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.18(m, 2H), 2.94(m, 2H), 1.52(d, 6H)
실시예 105: 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설폰산 아미드의 합성
Figure pat00200
실시예 92에서 얻은 6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(80 ㎎, 0.18 mmol)을 1,4-다이옥산(10 ㎖)에 녹인 후, 디아이소프로필에틸아민(0.09 ㎖, 0.54 mmol)과 설파미드(21 ㎎, 0.22 mmol)를 적가하였다. 110℃에서 18시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(31 ㎎, 35%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1H), 8.07 (d, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.11-5.15 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.92 (br s, 2H), 2.48 (br s, 2H), 1.51 (d, 6H)
제조예 106-1: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 104-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산(460 ㎎, 2.26 mmol)과 제조예 56-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(490 ㎎, 2.26 mmol)를 사용하여 표제 화합물(696 ㎎, 65%)을 얻었다.
제조예 106-2: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 106-1에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(696 ㎎, 1.47 mmol)를 사용하여 표제 화합물(467 ㎎, 85%)을 얻었다.
제조예 106-3: {6-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 106-2에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.04 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(94 ㎎, 82%)을 얻었다.
실시예 106: {6-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산의 합성
Figure pat00201
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 106-3에서 얻은 {6-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 에틸에스터(94 ㎎, 0.20 mmol)를 사용하여 표제 화합물(72 ㎎, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 9.03(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.71(d, 1H), 6.75(d, 1H), 5.17(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.06(m, 2H), 2.88(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.51(d, 6H)
실시예 107: 1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00202
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 100-2에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(100 ㎎, 0.29 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산(32 ㎎, 0.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물(44 ㎎, 35%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 4.87-4.90 (m, 1H), 4.11 (br s, 4H), 3.93 (br s, 2H), 3.49 (br s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
실시예 108: 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설폰산 아미드의 합성
Figure pat00203
실시예 105에 기재된 방법에 따라, 실시예 101에서 얻은 5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(120 ㎎, 0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물(40 ㎎, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.60 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (br s, 2H), 3.58 (dd, 2H), 3.46 (dd, 2H), 1.62 (d, 6H)
제조예 109-1: 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
WO 2010146105 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.43 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (br, s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.49 (s, 9H)
제조예 109-2: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-3에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(318 ㎎, 1.56 mmol)과 제조예 109-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(453 ㎎, 1.56 mmol)를 사용하여 표제 화합물(640 ㎎, 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.70 (br, s, 2H), 2.95 (br, s, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
제조예 109-3: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 109-2에서 얻은: 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(640 ㎎, 1.39 mmol)를 사용하여 표제 화합물(480 ㎎, 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 9.52 (br, s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.14-5.18 (m, 1H), 4.37 (br, s, 2H), 3.44 (br, s, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.52 (d, 6H)
제조예 109-4: {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 109-3에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.06 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(67 ㎎, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.50 (s, 9H)
실시예 109: {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00204
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 109-4에서 얻은 {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터(67 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 표제 화합물(6 ㎎, 8%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H). 7.98 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.12 (br, s, 2H), 3.71 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 3.08 (br, s, 2H), 1.52 (d, 6H)
제조예 110-1: (4-브로모-인단-1-일)-메틸-아민의 합성
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 4-브로모-인단-1-온(320 ㎎, 1.52 mmol)과 메틸아민 염산염(123 ㎎, 1.82 mmol)사용하여 표제 화합물(258 ㎎, 75%)을 얻었다.
제조예 110-2: (4-브로모-인단-1-일)-메틸-카르밤산 티-부틸에스터의 합성
제조예 110-1에서 얻은 (4-브로모-인단-1-일)-메틸-아민(258 ㎎, 1.14 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 녹인 후, Boc2O(298㎎, 1.37 mmol)와 트라이에틸아민(0.31 ㎖, 2.28 mmol)을 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(279 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.38(m, 1H), 7.08(m, 2H), 5.80(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.58(m, 3H), 2.38(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.54(s, 9H)
제조예 110-3: (4-시아노-인단-1-일)-메틸-카르밤산 티-부틸에스터의 합성
제조예 95-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 110-2에서 얻은 (4-브로모-인단-1-일)-메틸-카르밤산 티-부틸에스터(279 ㎎, 0.86 mmol)를 사용하여 표제 화합물(187 ㎎, 80%)을 얻었다.
제조예 110-4: [4-(N-하이드록시카르바이미도일)-인단-1-일]-메틸-카르밤산 티-부틸에스터의 합성
제조예 9-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 110-3에서 얻은 (4-시아노-인단-1-일)-메틸-카르밤산 티-부틸에스터(187 ㎎, 0.69 mmol)를 사용하여 표제 화합물(164 ㎎, 78%)을 얻었다.
제조예 110-5: {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메틸-카르밤산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-3에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(110 ㎎, 0.54 mmol)과 제조예 110-4에서 얻은 [4-(N-하이드록시카르바이미도일)-인단-1-일]-메틸-카르밤산 티-부틸에스터(164 ㎎, 0.54 mmol)를 사용하여 표제 화합물(166 ㎎, 65%)을 얻었다.
제조예 110-6: {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메틸-아민, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 110-5에서 얻은 {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메틸-카르밤산 티-부틸에스터(166 ㎎, 0.35 mmol)를 사용하여 표제 화합물(123 ㎎, 87%)을 얻었다.
제조예 110-7: ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메틸-아미노)-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 110-6에서 {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메틸-아민, 염산염(123 ㎎, 0.30 mmol)과 에틸브로모아세테이트(0.07 ㎖, 0.60 mmol)을 사용하여 표제 화합물(98 ㎎, 71%)을 얻었다.
실시예 110: ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메틸-아미노)-아세트산의 합성
Figure pat00205
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 110-7에서 얻은 ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메틸-아미노)-아세트산 에틸에스터(98 ㎎, 0.21 mmol)를 사용하여 표제 화합물(68 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.61(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.89(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.44(m, 1H), 5.03(m, 1H), 4.68(m, 1H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.18(m, 2H), 1.46(d, 6H)
제조예 111-1: 3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 109-3에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(100 ㎎, 0.25 mmol)과 티-부틸아크릴레이트(0.06 ㎖, 0.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물(88 ㎎, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
실시예 111: 3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00206
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 111-1에서 얻은 3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터(88 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 표제 화합물(86 ㎎, 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, 1H). 8.01 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.52 (br, s, 2H), 3.61 (br, s, 2H), 3.45 (br, s, 2H), 3.24 (br, s, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.52 (d, 6H)
실시예 112: (R)-2-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-프로판산의 합성
Figure pat00207
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 100-2에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(100 ㎎, 0.29 mmol)와 D-알라닌(29 ㎎, 0.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물(100 ㎎, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 5.09-5.12 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.19-3.21 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (d, 3H), 1.52 (d, 6H)
제조예 113-1: {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 100-2에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(100 ㎎, 0.29 mmol)와 글리신 티-부틸에스터(72 ㎎, 0.43 mmol)을 사용하여 표제 화합물(93 ㎎, 69%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.56 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 4.77-4.84 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H)
실시예 113: {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00208
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 113-1에서 얻은 {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-아세트산 티-부틸에스터(93 ㎎, 0.20 mmol)를 사용하여 표제 화합물(51 ㎎, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.11-5.13 (m, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.52 (d, 6H)
제조예 114-1: (에틸-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아미노)-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 100-2에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤즈알데히드(80 ㎎, 0.23 mmol)와 N-에틸글리신 티-부틸에스터(61 ㎎, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(87 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.86 (s, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.73 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.64 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
실시예 114: (에틸-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00209
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 114-1에서 얻은 (에틸-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아미노)-아세트산 티-부틸에스터(87 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 표제 화합물(24 ㎎, 31%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.59 (s, 1H), 8.12-8.14 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (br s, 2H), 4.87-4.90 (m, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.35 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.40 (t, 3H)
실시예 115: (R)-2-({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산의 합성
Figure pat00210
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 실시예 113에서 얻은 {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염(25 ㎎, 0.06 mmol)와 37wt% 포름알데히드 수용액(3 ㎎, 0.05 mmol)을 사용하여 표제 화합물(15 ㎎, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.43 (s, 1H), 7.99-8.06 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (d, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.52 (s, 3H)
제조예 116-1: {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-3에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(1.26 g, 6.22 mmol)과 제조예 10-1에서 N-하이드록시-4-하이드록시메틸-벤자미딘(1.0 g, 6.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.33 g, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3);δ 8.66 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 4.92-4.88 (m , 1H), 4.80 (d, 2H), 1.76 (t, 1H), 1.63 (d, 6H)
제조예 116-2: 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드의 합성
제조예 14-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 116-1에서 얻은 {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올(1.33 g, 4.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.28 g, 97%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.21 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 1.65 (d, 6H)
제조예 116-3: ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 116-2에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드(200 ㎎, 0.60 mmol)와 N-메틸글리신 티-부틸에스터(131 ㎎, 0.90 mmol)을 사용하여 표제 화합물(150 ㎎, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.68 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 4.94-4.90 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.49 (s, 9H)
실시예 116: ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00211
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 116-3에서 얻은 ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 티-부틸에스터(150 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하여 표제 화합물(180 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d, 2H). 8.15 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.34 (br, s, 2H), 3.98 (br, s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.53 (d, 6H)
제조예 117-1: 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸의 합성
WO 2009011880 A2에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.20 (s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 2.57(s, 3H)
제조예 117-2: 5-브로모-1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 117-1에서 얻은 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(750 ㎎, 3.55 mmol)와 아이소프로필아이오다이드(0.43 ㎖, 4.26 mmol)를 사용하여 표제 화합물(670 ㎎, 74%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.78(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 4.73(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.55(d, 6H)
제조예 117-3: 1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴의 합성
제조예 95-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 117-2에서 얻은 5-브로모-1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸(670 ㎎, 2.64 mmol)을 사용하여 표제 화합물(500 ㎎, 95%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.02(s, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 4.77(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.56(d, 6H)
제조예 117-4: 1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산의 합성
제조예 95-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 117-3에서 얻은 1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴(500 ㎎, 2.51 mmol)을 사용하여 표제 화합물(455 ㎎, 83%)을 얻었다.
제조예 117-5: 6-[5-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 117-4에서 얻은 1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산(100 ㎎, 0.46 mmol)과 제조예 56-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(139 ㎎, 0.46 mmol)를 사용하여 표제 화합물(106 ㎎, 48%)을 얻었다.
제조예 117-6: 6-[5-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 117-5에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(106 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(80 ㎎, 87%)을 얻었다.
제조예 117-7: {6-[5-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 117-6에서 얻은 6-[5-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(80 ㎎, 0.19 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.08 ㎖, 0.57 mmol)을 사용하여 표제 화합물(82 ㎎, 85%)을 얻었다.
실시예 117: {6-[5-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00212
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 117-7에서 얻은 {6-[5-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산 티-부틸에스터(82 ㎎, 0.16 mmol)를 사용하여 표제 화합물(87 ㎎, 95%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 8.60(s, 1H), 8.15(m, 1H), 7.86(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.23(d, 1H), 4.96(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.75(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.54(d, 6H)
제조예 118-1: {3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(133 ㎎, 0.56 mmol)과 제조예 21-1에서 얻은 N-하이드록시-3-하이드록시메틸-벤자미딘(94 ㎎, 0.56 mmol)를 사용하여 표제 화합물(170 ㎎, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 1.55 (d, 6H)
제조예 118-2: 3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드의 합성
제조예 14-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 118-1에서 얻은 {3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올(170 ㎎, 0.46 mmol)을 사용하여 표제 화합물(150 ㎎, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.11 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 1.55 (d, 6H)
제조예 118-3: ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 118-2에서 얻은 3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드(150 ㎎, 0.41 mmol)와 N-메틸글리신 티-부틸에스터 염산염(112 ㎎, 0.62 mmol)을 사용하여 표제 화합물(150 ㎎, 74%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.51 (s, 9H)
실시예 118: ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00213
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 118-3에서 얻은 ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 티-부틸에스터(150 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 표제 화합물(133 ㎎, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.51 (br, s, 2H), 3.50 (br, s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.51 (d, 6H)
제조예 119-1: 3-({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-프로판산 티-부틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 116-2에서 얻은 4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드(158 ㎎, 0.43 mmol)와 3-메틸아미노프로판산 티-부틸에스터 염산염(93 ㎎, 0.48 mmol)을 사용하여 표제 화합물(65 ㎎, 30%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 4.77-4.69 (m 1H), 3.62 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.46 (s, 9H)
실시예 119: 3-({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00214
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 119-1에서 얻은 3-({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-프로판산 티-부틸에스터(65 ㎎, 0.13 mmol)를 사용하여 표제 화합물(54 ㎎, 73%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
제조예 120-1: {3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-메탄올의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(435 ㎎, 1.83 mmol)과 제조예 26-1에서 얻은 N-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸-벤자미딘(330 ㎎, 1.83 mmol)를 사용하여 표제 화합물(598 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.65 (br, s, 1H), 1.56 (d, 6H)
제조예 120-2: 3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤즈알데히드의 합성
제조예 14-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 120-1에서 얻은 {3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-메탄올(598 ㎎, 1.57 mmol)을 사용하여 표제 화합물(533 ㎎, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.46 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.55 (d, 6H)
제조예 120-3: ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 120-2에서 얻은 3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤즈알데히드(139 ㎎, 0.37 mmol)와 N-메틸글리신 티-부틸에스터 염산염(100 ㎎, 0.55 mmol)을 사용하여 표제 화합물(128 ㎎, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.75-4.68 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (d, 6H), 1.49 (s, 9H)
실시예 120: ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00215
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 120-3에서 얻은 ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 티-부틸에스터(128 ㎎, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(72 ㎎, 51%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52(d, 1H), 4.92 (br, s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.49 (d, 6H)
제조예 121-1: 3-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질아미노}-프로판산 티-부틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 120-2에서 얻은 3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤즈알데히드(186 ㎎, 0.49 mmol)와 3-메틸아미노프로판산 티-부틸에스터 염산염(178 ㎎, 0.98 mmol)을 사용하여 표제 화합물(130 ㎎, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.54 (d, 6H), 1.45 (s, 9H)
실시예 121: 3-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질아미노}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00216
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 121-1에서 얻은 3-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질아미노}-프로판산 티-부틸에스터(40 ㎎, 0.08 mmol)를 사용하여 표제 화합물(34 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.00 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.27 (br, s, 2H), 2.81 (br, s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.54 (d, 6H)
제조예 122-1: 3-({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산 티-부틸에스터의 합성
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 121-1에서 얻은 3-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질아미노}-프로판산 티-부틸에스터(91 ㎎, 0.18 mmol)와 과량의 37wt% 포름알데히드 수용액을 사용하여 표제 화합물(57 ㎎, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.44 (s, 9H),
실시예 122: 3-({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00217
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 122-1에서 얻은 3-({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산 티-부틸에스터(57 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물(54 ㎎, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.53 (br, s, 2H), 3.43 (br, s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.50 (d, 6H)
제조예 123-1: 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 92-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(234 ㎎, 0.98 mmol)과 제조예 1-3에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-프로판산 에틸에스터(246 ㎎, 0.98 mmol)를 사용하여 표제 화합물(122 ㎎, 27%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.58 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.19 (br, s, 2H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.68 (br, s, 5H), 1.61 (d, 6H), 1.26 (t, 3H)
실시예 123: 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00218
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 123-1에서 얻은 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산 에틸에스터(122 ㎎, 0.27 mmol)를 사용하여 표제 화합물(79 ㎎, 69%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.21 (br, s, 1H), 4.85 (br, s, 1H), 3.02 (br, s, 2H), 2.74 (br, s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.62 (d, 6H)
제조예 124-1: {3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-메탄올의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 92-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(404 ㎎, 1.69 mmol)과 제조예 26-1에서 얻은 N-하이드록시-3-하이드록시메틸-2-메틸-벤자미딘(304 ㎎, 1.69 mmol)를 사용하여 표제 화합물(479 ㎎, 74%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.62 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, 6H)
제조예 124-2: 3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤즈알데히드의 합성
제조예 14-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 124-1에서 얻은 {3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-메탄올(479 ㎎, 1.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물(400 ㎎, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.46 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (t, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 4.91-4.82 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.62 (d, 6H)
제조예 124-3: ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 124-2에서 얻은 3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤즈알데히드(136 ㎎, 0.36 mmol)와 N-메틸글리신 티-부틸에스터 염산염(98 ㎎, 0.54 mmol)을 사용하여 표제 화합물(74 ㎎, 40%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.60 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.49 (s, 9H)
실시예 124: ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00219
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 124-3에서 얻은 ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산 티-부틸에스터(74 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 표제 화합물(64 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.48 (br, s, 2H), 4.14 (br, s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.51 (d, 6H)
제조예 125-1: 1-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 124-2에서 얻은 3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤즈알데히드(160 ㎎, 0.42 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터(145 ㎎, 1.26 mmol)을 사용하여 표제 화합물(110 ㎎, 55%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.58 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 3.73 (br, s, 4H), 3.60 (br, s, 2H), 3.38 (br, s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.61 (d, 6H)
실시예 125: 1-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00220
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 125-1에서 얻은 1-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터(110 ㎎, 0.23 mmol)를 사용하여 표제 화합물(25 ㎎, 23%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.56 (br, s, 2H), 4.48 (br, s, 2H), 4.22 (br, s, 1H), 3.07 (br, s, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.61 (d, 6H)
제조예 126-1: 3-클로로-1-아이소프로필-5-{3-[3-((E)-2-메톡시-비닐)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-1H-인돌의 합성
메톡시메틸트라이페닐포스포늄 클로라이드(234 ㎎, 0.68 mmol)를 테트라하이드로퓨란(7 ㎖)에 녹인 후, 1.0M NaHMDS 테트라하이드로퓨란 용액(0.68 ㎖, 0.68 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후 제조예 118-2에서 얻은 3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드(100 ㎎, 0.27 mmol)의 테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 용액을 서서히 넣어주었다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(69 ㎎, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.54 (d, 6H)
제조예 126-2: {3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트알데히드의 합성
제조예 126-1에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-5-{3-[3-((E)-2-메톡시-비닐)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-1H-인돌(69 ㎎, 0.18 mmol)을 아세톤(4 ㎖)에 녹인 후, 6N 염산 수용액(0.18 ㎖)을 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(62 ㎎, 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 9.83 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.55 (d, 6H)
제조예 126-3: [(2-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 126-2에서 얻은 {3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트알데히드(62 ㎎, 0.16 mmol)와 N-메틸글리신 티-부틸에스터 염산염(59 ㎎, 0.33 mmol)을 사용하여 표제 화합물(58 ㎎, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 476-4.67 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.94-2.83 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.49 (s, 9H)
실시예 126: [(2-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-메틸-아미노]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00221
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 126-3에서 얻은 [(2-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-메틸-아미노]-아세트산 티-부틸에스터(58 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물(55 ㎎, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.44 (br, s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.50 (d, 6H)
제조예 127-1: 1-(2-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 126-2에서 얻은 {3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트알데히드(67 ㎎, 0.18 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(0.05 ㎖, 0.35 mmol)을 사용하여 표제 화합물(50 ㎎, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.26 (t, 3H)
실시예 127: 1-(2-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pat00222
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 127-1에서 얻은 1-(2-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(50 ㎎, 0.10 mmol)를 사용하여 표제 화합물(41 ㎎, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H, 8.03 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 3.62 (br, s, 1H), 3.35-3.00 (m, 8H), 2.06 (br s, 2H), 1.92 (br s, 2H), 1.49 (d, 6H)
제조예 128-1: 5-브로모-3-사이클로프로필-1H-인다졸의 합성
WO 2006081230 A2에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 128-2: 5-브로모-3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 128-1에서 얻은 5-브로모-3-사이클로프로필-1H-인다졸(394 ㎎, 1.66 mmol)와 아이소프로필아이오다이드(0.20 ㎖, 1.99 mmol)를 사용하여 표제 화합물(323 ㎎, 70%)을 얻었다.
제조예 128-3: 3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르보니트릴의 합성
제조예 95-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 128-2에서 얻은 5-브로모-3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸(323 ㎎, 1.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물(233 ㎎, 90%)을 얻었다.
제조예 128-4: 3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산의 합성
제조예 95-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 128-3에서 얻은 3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르보니트릴(233 ㎎, 1.04 mmol)을 사용하여 표제 화합물(214 ㎎, 85%)을 얻었다.
제조예 128-5: 6-[5-(3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 128-4에서 얻은 3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(214 ㎎, 0.88 mmol)과 제조예 56-1에서 얻은 6-(N-하이드록시카르바이미도일)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(290 ㎎, 0.88 mmol)를 사용하여 표제 화합물(250 ㎎, 56%)을 얻었다.
제조예 128-6: 6-[5-(3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 128-5에서 얻은 6-[5-(3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(250 ㎎, 0.49 mmol)를 사용하여 표제 화합물(170 ㎎, 78%)을 얻었다.
제조예 128-7: 3-{6-[5-(3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 128-6에서 얻은 6-[5-(3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(170 ㎎, 0.38 mmol)과 티-부틸아크릴레이트(0.16 ㎖, 1.14 mmol)을 사용하여 표제 화합물(170 ㎎, 81%)을 얻었다.
실시예 128: 3-{6-[5-(3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00223
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 128-7에서 얻은 3-{6-[5-(3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산 티-부틸에스터(170 ㎎, 0.31 mmol)를 사용하여 표제 화합물(160 ㎎, 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.41(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.12(m, 1H), 4.74(m, 1H), 4.35(m, 4H), 3.52(m, 2H), 3.05(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.51(d, 6H), 1.04(m, 4H)
제조예 129-1: 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-뷰티르산 티-부틸에스터의 합성
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007(17), 828~831에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.30 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.80 (br, s, 2H), 3.19 (q, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (d, 3H),
제조예 129-2: 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-뷰티르산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 92-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산(81 ㎎, 0.34 mmol)과 제조예 129-1에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-뷰티르산 티-부틸에스터(99 ㎎, 0.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물(157 ㎎, 94%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.58 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60-2.47 (m, 2H), 1.62 (d, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, 3H)
실시예 129: 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-뷰티르산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00224
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 129-2에서 얻은 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-뷰티르산 티-부틸에스터(157 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하여 표제 화합물(128 ㎎, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br, s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.89-4.79 (m, 1H), 3.33 (q, 1H), 2.76-2.61 (m, 5H), 1.61 (d, 6H), 1.36 (d, 3H)
제조예 130-1: 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-뷰티르산 티-부틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산(81 ㎎, 0.34 mmol)과 제조예 129-1에서 얻은 3-[4-(N-하이드록시카르바이미도일)-3-메틸-페닐]-뷰티르산 티-부틸에스터(99 ㎎, 0.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물(158 ㎎, 94%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.52 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.75-4.68 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 2H), 1.53 (d, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)
실시예 130: 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-뷰티르산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00225
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 130-1에서 얻은 3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-뷰티르산 티-부틸에스터(157 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하여 표제 화합물(126 ㎎, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br, s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.33 (q, 1H), 2.76-2.60 (m, 5H), 1.54 (d, 6H), 1.36 (d, 3H)
제조예 131-1: 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르발데히드의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 1H-인돌-5-카르발데히드(300 ㎎, 2.07 mmol)와 아이소프로필아이오다이드(108 ㎎, 2.48 mmol)를 사용하여 표제 화합물(320 ㎎, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.02(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.72(m, 1H), 1.55(d, 6H)
제조예 131-2: (1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-메탄올의 합성
제조예 131-1에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르발데히드(320 ㎎, 1.71 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 녹인 후, 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(97 ㎎, 2.56 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(300 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.61(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.23(m, 2H), 6.50(d, 1H), 4.75(d, 2H), 4.67(m, 1H), 1.53(d, 6H)
제조예 131-3: 4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-벤즈알데히드의 합성
제조예 131-2에서 얻은 (1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-메탄올(300 ㎎, 1.59 mmol)과 4-하이드록시벤즈알데히드(314 ㎎, 2.57 mmol)를 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 트라이페닐포스핀(PhP3,897㎎, 3.42 mmol)과 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD, 0.62 ㎖, 3.42 mmol)를 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 ㎎, 20%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 9.87 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.73-7.65 (m, 1H), 1.53 (d, 6H)
실시예 131: 1-[4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-벤질]-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00226
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 131-3에서 얻은 4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-벤즈알데히드(150 ㎎, 0.51 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산(57 ㎎, 0.56 mmol)를 사용하여 표제 화합물(65 ㎎, 34%)을 얻었다.
NMR: 1HNMR(400MHz,MeOD-d4);δ 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 1.2 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.17 (d, 4H), 3.46-3.37 (m, 1H), 1.52 (d, 6H)
제조예 132-1: 6-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
제조예 131-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 131-2에서 얻은 (1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-메탄올(200 ㎎, 1.06 mmol)과 6-하이드록시나프탈렌-2-카르발데히드(182 ㎎, 1.06 mmol)를 사용하여 표제 화합물(90 ㎎, 25%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.73-4.65 (m, 1H), 1.56 (d, 6H)
실시예 132: 1-[4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-벤질]-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00227
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 132-1에서 얻은 6-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-나프탈렌-2-카르발데히드(90 ㎎, 0.26 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산(30 ㎎, 0.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1 ㎎, 1%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 7.89-7.83 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.89-7.43 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.13 (d, 4H), 3.46-3.37 (m, 1H), 1.54 (d, 6H)
제조예 133-1: 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 에틸에스터의 합성
Journal of Medicinal Chemistry, 2007(50), 1495~1503에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.06(d, 2H), 6.74(d, 2H), 4.12(q, 2H), 2.87(t, 2H), 2.57(t, 2H), 1.22(t, 3H)
제조예 133-2: 3-[4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 131-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 131-2에서 얻은 (1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-메탄올(195 ㎎, 1.03 mmol)과 제조예 133-1에서 얻은 3-(4-하이드록시페닐)-프로판산 에틸에스터(200 ㎎, 1.03 mmol)를 사용하여 표제 화합물(160 ㎎, 43%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.77 (s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.20(d, 2H), 7.03(d, 2H), 5.21(s, 2H), 4.75(m, 2H), 4.20(q, 2H), 2.99(t, 2H), 2.66(t, 2H), 1.60(d, 6H), 1.30(t, 3H)
실시예 133: 3-[4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00228
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 133-2에서 얻은 3-[4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산 에틸에스터(160 ㎎, 0.44 mmol)를 사용하여 표제 화합물(130 ㎎, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 7.61(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.13(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.46(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.73(m, 1H), 2.84(t, 2H), 2.53(t, 2H), 1.54(d, 6H)
제조예 134-1: 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르발데히드의 합성
제조예 3-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 131-1에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르발데히드(490 ㎎, 2.62 mmol)을 사용하여 표제 화합물(220 ㎎, 38%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.05(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.44(d, 1H), 7.27(s, 1H), 4.70(m, 1H), 1.53(d, 6H)
제조예 134-2: (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-메탄올의 합성
제조예 131-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 134-1에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-카르발데히드(220 ㎎, 0.99 mmol)을 사용하여 표제 화합물(190 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.60 (s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.20(s, 1H), 4.79(d, 2H), 4.65(m, 1H), 1.50(d, 6H)
제조예 134-3: 3-클로로-5-클로로메틸-1-아이소프로필-1H-인돌의 합성
제조예 134-2에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-메탄올(190 ㎎, 0.85 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 녹인 후, 싸이오닐클로라이드(0.18 ㎖, 2.54 mmol)와 촉매량의 디메틸포름아미드를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류하에 제거하여 표제 화합물(180 ㎎, 87%)을 얻었다.
제조예 134-4: 4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-3-메틸-벤즈알데히드의 합성
제조예 134-3에서 얻은 3-클로로-5-클로로메틸-1-아이소프로필-1H-인돌(180 ㎎, 0.74 mmol)을 디메틸포름아미드(3 ㎖)에 녹인 후, 포타슘카보네이트(235 ㎎, 1.70 mmol)와 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드(122 ㎎, 0.89 mmol)를 적가하였다. 70℃에서 18시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류 하에 제거하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 ㎎, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 9.90 (s, 1H), 7.73(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.27(s, 1H), 7.11(d, 1H), 5.32(s, 2H), 4.70(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.54(d, 6H)
실시예 134: 1-[4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-3-메틸-벤질]-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00229
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 134-4에서 얻은 4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-3-메틸-벤즈알데히드(150 ㎎, 0.44 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산(44 ㎎, 0.44 mmol)를 사용하여 표제 화합물(95 ㎎, 51%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz,MeOD);δ 7.59(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.16(dd, 2H), 7.04(d, 1H), 5.22(s, 2H), 4.77(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.85(t, 2H), 3.76(t, 2H), 3.28(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.52(d, 6H)
제조예 135-1: (1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
실시예 44에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-2에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(2.0 g, 9.16 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.76 g, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
제조예 135-2: 5-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
WO 2005051945 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.05 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.49 (s, 9H)
제조예 135-3: 5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 131-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 135-1에서 얻은 (1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(215 ㎎, 1.13 mmol)과 제조예 135-2에서 얻은 5-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(254 ㎎, 1.02 mmol)를 사용하여 표제 화합물(139 ㎎, 32%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.57 (br, s, 2H), 3.64 (br, t, 2H), 2.82 (br, t, 2H), 1.63 (d, 6H), 1.48 (s, 9H)
제조예 135-4: 5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 135-3에서 얻은 5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(139 ㎎, 0.33 mmol)를 사용하여 표제 화합물(101 ㎎, 95%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.36 (br, s, 2H), 3.48 (br, s, 2H), 3.16 (br, s, 2H), 1.64 (d, 6H)
제조예 135-5: [5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 135-4에서 얻은 5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(101 ㎎, 0.31 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.06 ㎖, 0.43 mmol)을 사용하여 표제 화합물(80 ㎎, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81-4.89 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.64 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.58 (s, 9H)
실시예 135: [5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00230
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 135-5에서 얻은 [5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산 티-부틸에스터(80 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 표제 화합물(30 ㎎, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.32 (br s, 2H), 1.48 (d, 6H)
제조예 136-1: 5-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
WO 2009080724 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 6.83 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
제조예 136-2: 6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 131-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 135-1에서 얻은 (1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(215 ㎎, 1.13 mmol)과 제조예 136-1에서 얻은 5-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(268 ㎎, 1.02 mmol)를 사용하여 표제 화합물(180 ㎎, 40%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.83-4.88 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.65 (br t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.75 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H)
제조예 136-3: 6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 136-2에서 얻은 6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(180 ㎎, 0.41 mmol)를 사용하여 표제 화합물(131 ㎎, 95%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.93-4.97 (m, 1H), 4.28 (br s, 2H), 3.47 (br t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.03 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.61 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
제조예 136-4: [6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 136-3에서 6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(131 ㎎, 0.39 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.08 ㎖, 0.53 mmol)을 사용하여 표제 화합물(124 ㎎, 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.82-4.91 (m, 1H), 3.73 (br s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)
실시예 136: [6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00231
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 136-4에서 얻은 [6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산 티-부틸에스터(124 ㎎, 0.28 mmol)를 사용하여 표제 화합물(52 ㎎, 37%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 3.22 (br s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.33 (br s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)
제조예 137-1: (2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
실시예 44에 기재된 방법에 따라, 제조예 80-2에서 얻은 2-아이소프로필-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(2.0 g, 9.16 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.65 g, 95%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.75 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
제조예 137-2: 6-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 131-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 137-1에서 얻은 (2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-메탄올(500 ㎎, 2.63 mmol)과 제조예 136-1에서 얻은 5-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(623 ㎎, 2.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(470 ㎎, 46%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.78-4.81 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 1.66 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H)
제조예 137-3: 6-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 137-2에서 얻은 6-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(470 ㎎, 1.08 mmol)를 사용하여 표제 화합물(484 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSO-d6)δ 8.40 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.78-4.83 (m, 1H), 3.35 (br s, 2H), 2.87 (br t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.54 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
제조예 137-4: [6-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 137-3에서 6-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(400 ㎎, 1.08 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.27 ㎖, 1.40 mmol)을 사용하여 표제 화합물(242 ㎎, 50%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.76-4.82 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.90 (br t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.80 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.65 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H)
실시예 137: [6-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00232
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 137-4에서 얻은 [6-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산 티-부틸에스터(100 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(27 ㎎, 24%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.40 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, 1H). 7.28 (d, 1H), 6.98 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.18 (br, s, 2H), 3.94 (br, s, 2H), 3.34 (br, s, 2H), 2.90 (br, s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.54 (d, 6H)
제조예 138-1: 5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터의 합성
제조예 131-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 137-1에서 얻은 (2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-메탄올(500 ㎎, 2.63 mmol)과 제조예 135-2에서 얻은 5-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(590 ㎎, 2.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(500 ㎎, 50%)을 얻었다.
제조예 138-2: 5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염의 합성
실시예 27에 기재된 방법에 따라, 제조예 138-1에서 얻은 5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 티-부틸에스터(500 ㎎, 1.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물(384 ㎎, 100%)을 얻었다.
제조예 138-3: [5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산 티-부틸에스터의 합성
제조예 28-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 138-2에서 얻은 5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(383 ㎎, 1.19 mmol)과 티-부틸브로모아세테이트(0.23 ㎖, 1.55 mmol)을 사용하여 표제 화합물(260 ㎎, 50%)을 얻었다.
실시예 138: [5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00233
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 138-3에서 얻은 [5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산 티-부틸에스터(100 ㎎, 0.23 mmol)를 사용하여 표제 화합물(34 ㎎, 30%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.41 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H). 7.30 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.20 (br, s, 2H), 3.91 (br, s, 2H), 3.31 (br, s, 2H), 2.89 (br, s, 2H), 1.55 (d, 6H)
제조예 139-1: 3-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-프로판산 에틸에스터의 합성
WO 2004063155 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 139-2: 3-[4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 134-2에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-메탄올(160 ㎎, 0.72 mmol)과 제조예 139-1에서 얻은 3-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-프로판산 에틸에스터(152 ㎎, 0.72 mmol)를 톨루엔(10 ㎖)에 녹인 후, 트라이부틸포스핀(BuP3,291㎎, 1.44 mmol)과 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD, 363 ㎎, 1.44 mmol)를 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 과량의 헥산을 넣어주었다. 여과후 감압 증류하고 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(169 ㎎, 56%)을 얻었다.
실시예 139: 3-[4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00234
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 139-2에서 얻은 3-[4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산 에틸에스터(169 ㎎, 0.40 mmol)를 사용하여 표제 화합물(105 ㎎, 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.66(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.10(m, 1H), 6.72(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.65(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.65(t, 2H), 1.50(d, 6H)
제조예 140-1: 3-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로판산 티-부틸에스터의 합성
제조예 29-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 135-4에서 얻은 5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염(150 ㎎, 0.36 mmol)과 티-부틸아크릴레이트(0.16 ㎖, 1.14 mmol)을 사용하여 표제 화합물(123 ㎎, 75%)을 얻었다.
실시예 140: 3-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로판산, 트라이플루오로아세트산염의 합성
Figure pat00235
실시예 5에 기재된 방법에 따라, 제조예 140-1에서 얻은 3-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로판산 티-부틸에스터(100 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(64 ㎎, 57%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.00(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.17(m, 1H), 6.86(d, 1H), 6.68(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.85(m, 1H), 4.43(m, 2H), 4.17(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.03(2H), 2.89(m, 2H) 1.53(d, 6H)
제조예 141-1: 3-(6-하이드록시-나프탈렌-2-일)-프로판산 에틸에스터의 합성
EP 1535915 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 141-2: 3-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일]-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 139-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 134-2에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-메탄올(380 ㎎, 1.71 mmol)과 제조예 141-1에서 얻은 3-(6-하이드록시-나프탈렌-2-일)-프로판산 에틸에스터(417 ㎎, 1.71 mmol)를 사용하여 표제 화합물(500 ㎎, 65%)을 얻었다.
실시예 141: 3-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일]-프로판산의 합성
Figure pat00236
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 141-2에서 얻은 3-[4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산 에틸에스터(500 ㎎, 1.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물(333 ㎎, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.72(s, 1H), 7.68(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.37(s, 2H), 7.23(m, 4H), 5.26(s, 2H), 4.65(m, 1H), 3.08(t, 2H), 2.75(t, 2H), 1.50(d, 6H)
제조예 142-1: (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
실시예 44에 기재된 방법에 따라, 제조예 92-1에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(200 ㎎, 0.79 mmol)를 사용하여 표제 화합물(163 ㎎, 92%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.64 (s, 1H), 7.43(m, 2H), 4.79(m, 3H), 1.83(br s, 1H), 1.56(d, 6H)
제조예 142-2: 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
제조예 139-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 142-1에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(163 ㎎, 0.73 mmol)과 6-하이드록시나프탈렌-2-카르발데히드(178 ㎎, 0.73 mmol)를 사용하여 표제 화합물(174 ㎎, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.08(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.52(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.31(m, 2H), 5.29(s, 2H), 4.79(m, 1H), 1.56(d, 6H)
실시예 142: 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00237
실시예 3에 기재된 방법에 따라, 제조예 142-2에서 얻은 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-카르발데히드(174 ㎎, 0.46 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산(93 ㎎, 0.92 mmol)를 사용하여 표제 화합물(90 ㎎, 42%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.78(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.35(m, 1H), 7.20(m, 1H), 5.35(s 2H), 5.18(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.39(m 2H), 3.21(m, 3H), 1.46(d, 6H)
제조예 143-1: 3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 104-1에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터(451 ㎎, 2.07 mmol)을 사용하여 표제 화합물(392 ㎎, 75%)을 얻었다.
제조예 143-2: (3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄올의 합성
실시예 44에 기재된 방법에 따라, 제조예 143-1에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터(392 ㎎, 1.55 mmol)를 사용하여 표제 화합물(297 ㎎, 85%)을 얻었다.
제조예 143-3: 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
제조예 139-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 143-2에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄올(297 ㎎, 1.32 mmol)과 6-하이드록시나프탈렌-2-카르발데히드(322 ㎎, 1.32 mmol)를 사용하여 표제 화합물(314 ㎎, 63%)을 얻었다.
제조예 143-4: {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 143-3에서 얻은 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-카르발데히드(314 ㎎, 0.83 mmol)와 사르코신 에틸에스터 염산염(152 ㎎, 0.83 mmol)를 사용하여 표제 화합물(300 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 8.46 (s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.48(1H), 7.25(m, 2H), 7.21(dd, 1H), 5.25(s, 2H), 5.19(m, 1H), 4.17(q, 1H), 3.78(s, 2H), 3.27(s, 2H), 2.41(s, 3H), 1.49(d, 6H), 1.25(t, 3H)
실시예 143: {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산의 합성
Figure pat00238
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 143-4에서 얻은 {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산 에틸에스터(300 ㎎, 0.62 mmol)를 사용하여 표제 화합물(219 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.46(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.56(m, 3H), 7.45(m, 2H), 7.20(m, 1H), 5.31(s, 2H), 5.06(m, 1H), 3.85(s, 2H), 3.24(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.42(d, 6H)
제조예 144-1: {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 142-2에서 얻은 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-카르발데히드(224 ㎎, 0.59 mmol)와 사르코신 에틸에스터 염산염(129 ㎎, 0.59 mmol)를 사용하여 표제 화합물(220 ㎎, 78%)을 얻었다.
실시예 144: {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산의 합성
Figure pat00239
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 144-1에서 얻은 {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산 에틸에스터(220 ㎎, 0.46 mmol)를 사용하여 표제 화합물(141 ㎎, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 7.76(m, 5H), 7.57(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.22(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.96(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.39(s, 2H), 2.42(s, 3H), 1.42(d, 6H)
제조예 145-1: 6-하이드록시-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
WO 2006064757 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 10.25 (s, 1H), 9.95 (br, s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (t, 2H)
제조예 145-2: 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
제조예 139-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 142-1에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(300 ㎎, 1.34 mmol)과 제조예 145-1에서 얻은 6-하이드록시-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(252 ㎎, 1.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물(360 ㎎, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3);δ 10.31 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.90 (dd, J = 2.45 Hz, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.81-4.76 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
제조예 145-3: {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 145-2에서 얻은 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(180 ㎎, 0.46 mmol)와 사르코신 에틸에스터 염산염(139 ㎎, 0.91 mmol)를 사용하여 표제 화합물(120 ㎎, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.27 (t, 3H)
실시예 145: {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산의 합성
Figure pat00240
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 145-3에서 얻은 {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산 에틸에스터(120 ㎎, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물(40 ㎎, 36%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.79-4.76 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.73 (t, 2H). 2.64 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
제조예 146-1: 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 145-2에서 얻은 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(180 ㎎, 0.46 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터 염산염(137 ㎎, 0.91 mmol)를 사용하여 표제 화합물(180 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.72 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.36-3.27 (m 5H), 2.69 (t, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
실시예 146: 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00241
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 146-1에서 얻은 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터(180 ㎎, 0.36 mmol)를 사용하여 표제 화합물(90 ㎎, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.98-3.74 (m, 4H), 3.46 (br, s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)
제조예 147-1: 1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 95-4에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산(300 ㎎, 1.46 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 녹인 후, 0.25M 디아조메탄 디에틸에테르 용액(7 ㎖, 1.75 mmol)을 서서히 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 감압 증류하여 표제 화합물(260 ㎎, 81%)을 얻었다.
제조예 147-2: 3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 147-1에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터(260 ㎎, 1.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물(204 ㎎, 68%)을 얻었다.
제조예 147-3: (3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-메탄올의 합성
실시예 44에 기재된 방법에 따라, 제조예 147-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터(204 ㎎, 0.80 mmol)를 사용하여 표제 화합물(153 ㎎, 85%)을 얻었다.
제조예 147-4: 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
제조예 139-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 147-3에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-메탄올(153 ㎎, 0.68 mmol)과 6-하이드록시나프탈렌-2-카르발데히드(166 ㎎, 0.68 mmol)를 사용하여 표제 화합물(152 ㎎, 59%)을 얻었다.
제조예 147-5: 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 147-4에서 얻은 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-카르발데히드(152 ㎎, 0.40 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터 염산염(121 ㎎, 0.80 mmol)를 사용하여 표제 화합물(157 ㎎, 82%)을 얻었다.
실시예 147: 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00242
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 147-5에서 얻은 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터(157 ㎎, 0.33 mmol)를 사용하여 표제 화합물(86 ㎎, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6);δ 8.81(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.77(m, 3H), 7.48(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.24(m, 1H), 5.40(s, 2H), 5.22(m, 1H), 3.68(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.23(m, 2H), 1.50(d, 6H)
제조예 148-1: 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 145-2에서 얻은 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(2.5 g, 6.33 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(2.0 ㎖, 12.66 mmol)를 사용하여 표제 화합물(3.0 g, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); 7.71(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.81(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.12(q 2H), 3.09(s, 2H), 2.85(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.30(t, 2H), 2.26(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.99(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.57(d, 6H), 1.24(t, 3H)
실시예 148: 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pat00243
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 148-1에서 얻은 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(3.0 g, 5.60 mmol)를 사용하여 표제 화합물(996 ㎎, 35%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.70(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.24(d, 1H), 6.82(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.84(s 2H), 3.38(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.61(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.07(m, 3H), 1.84(m, 2H), 1.57(d, 6H)
제조예 149-1: 아제페인-4-카르복실산 에틸에스터, 염산염의 합성
US20070225275에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 9.55(br, s, 2H), 4.09(m, 2H), 3.41-2.95(m, 4H), 2.68(br, s, 1H), 2.41-1.73(m, 6H), 1.22-1.10(m, 3H)
제조예 149-2: 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-아제페인-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 145-2에서 얻은 6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(180 ㎎, 0.46 mmol)와 제조예 149-1에서 얻은 아제페인-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(142 ㎎, 0.69 mmol)를 사용하여 표제 화합물(270 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) 7.71(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.19(d, 1H), 6.81(m, 2H), 5.14(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.12(q 2H), 3.19(s, 2H), 2.69(m, 2H), 2.59(m, 4H), 2.31(t, 2H), 2.03(s, 3H), 1.94(m, 2H), 1.80(m, 3H), 1.73(m, 2H), 1.57(d, 6H), 1.24(t, 3H)
실시예 149: 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-아제페인-4-카르복실산의 합성
Figure pat00244
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 149-2에서 얻은 1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-아제페인-4-카르복실산 에틸에스터(270 ㎎, 0.49 mmol)를 사용하여 표제 화합물(225 ㎎, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.24(d, 1H), 6.82(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.83(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.61(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.07(m, 3H), 1.84(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.57(d, 6H)
제조예 150-1: 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
EP 1760071 A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 10.30(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 5.50(s, 1H), 2.79(t, 2H), 2.62(t, 2H)
제조예 150-2: 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
제조예 139-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 142-1에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(300 ㎎, 1.34 mmol)과 제조예 150-1에서 얻은 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(252 ㎎, 1.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물(360 ㎎, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 10.31(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.44(d, 1H), 6.90(dd, J = 2.45 Hz, 1H), 6.85(d, 1H), 5.19(s, 2H), 4.81-4.76(m, 1H), 2.73(t, 2H), 2.51(t, 2H), 2.48(s, 3H), 1.57(d, 6H)
제조예 150-3: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-2에서 얻은 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(190 ㎎, 0.45 mmol)와 피롤리딘 카르복실산 메틸에스터 염산염(150 ㎎, 0.90 mmol)을 사용하여 표제 화합물(80 ㎎, 33%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) 7.71(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.16(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.44(s, 2H), 3.03(m, 1H), 2.89(t, 1H), 2.78(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.63(m, 1H), 2.49(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.57(d, 6H)
실시예 150: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00245
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-3에서 얻은 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터(80 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 표제 화합물(43 ㎎, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.70(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.93(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.02~2.54(m, 6H), 2.32(m, 2H), 1.57(d, 6H)
제조예 151-1: (R)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-2에서 얻은 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(100 ㎎, 0.24 mmol)와 (R)-피롤리딘 카르복실산 메틸에스터 염산염(80 ㎎, 0.48 mmol)를 사용하여 표제 화합물(56 ㎎, 42%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3..68(s 3H), 3.43(s, 2H), 3.03(m, 1H), 2.89(t, 1H), 2.78(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.63(m, 1H), 2.49(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.57(d, 6H)
실시예 151: (R)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00246
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 151-1에서 얻은 (R)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터(56 ㎎, 0.10 mmol)를 사용하여 표제 화합물(22 ㎎, 42%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.70(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.80(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.39(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.81(t, 2H), 2.74~2.18(m, 6H), 1.57(d, 6H)
제조예 152-1: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터 의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-2에서 얻은 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(79 ㎎, 0.19 mmol)와 3-메틸-피롤리딘 카르복실산 메틸에스터 염산염(70 ㎎, 0.39 mmol)를 사용하여 표제 화합물(90 ㎎, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.68(s 3H), 3.41(s, 2H), 3.03(d, 1H), 2.77(t, 2H), 2.68(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.41(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.57(d, 6H), 1.33(s, 3H)
실시예 152: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-메틸-피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00247
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 152-1에서 얻은 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터(90 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(32 ㎎, 36%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.86(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.16(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.82(t, 2H), 2.63(m, 1H), 2.48(m, 2H), 2.28(m, 4H), 1.81(m, 1H), 1.57(d, 6H), 1.33(s, 3H)
제조예 153-1: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-2에서 얻은 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(2.1 g, 5.06 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(1.6 ㎖, 10.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물(2.0 g, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.11(q, 2H), 3.29(s, 2H), 2.86(m, 2H), 2.76(t, 2H), 2.47(t, 2H), 2.27(m, 1H), 2.10(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.56(d, 6H), 1.25(t, 3H)
실시예 153: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pat00248
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 153-1에서 얻은 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(2.0 g, 3.59 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.1 g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.86(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.16(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.82(t, 2H), 2.63(m, 1H), 2.48(m, 2H), 2.28(m, 4H), 1.81(m, 1H), 1.57(d, 6H)
제조예 154-1: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-플루오로-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-2에서 얻은 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(50 ㎎, 0.12 mmol)와 4-플루오로-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(50 ㎎, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물(53 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.23(q 2H), 3.34(s, 2H), 2.77(m, 4H), 2.48(m, 2H), 2.42(m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.57(d, 6H), 1.31(t, 3H)
실시예 154: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-4-플루오로-피페리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pat00249
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 154-1에서 얻은 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-플루오로-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(53 ㎎, 0.09 mmol)를 사용하여 표제 화합물(27 ㎎, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.70(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.77(m, 1H), 3.99(m, 2H), 3.39(m, 2H), 2.93(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.57(d, 6H)
제조예 155-1: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-2에서 얻은 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(100 ㎎, 0.24 mmol)와 피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(0.07 ㎖, 0.48 mmol)를 사용하여 표제 화합물(100 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.11(q 2H), 3.48(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.87(m, 4H), 2.76(t, 2H), 2.67(m, 2H), 2.54(m, 1H), 2.45(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.57(s, 6H), 1.23(t, 3H)
실시예 155: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00250
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 155-1에서 얻은 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(100 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 표제 화합물(37 ㎎, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.80(d, 1H), 5.16(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.14(m, 1H), 2.89~2.73(m, 3H), 2.58~2.32(m, 4H), 2.07(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.57(d, 6H)
제조예 156-1: (S)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-2에서 얻은 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(300 ㎎, 0.72 mmol)와 (S)-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(0.21 ㎖, 1.44 mmol)를 사용하여 표제 화합물(263 ㎎, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.12(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.76(t, 2H), 2.68(m, 1H), 2.47(m, 4H), 1.86(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.56(m, 8H), 1.23(t, 3H)
실시예 156: (S)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00251
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 156-1에서 얻은 (S)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(263 ㎎, 0.47 mmol)를 사용하여 표제 화합물(120 ㎎, 48%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.18(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.80(m, 3H), 2.46(m, 4H), 2.03(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.66(m, 2H), 1.55(d, 6H)
제조예 157-1: (R)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-2에서 얻은 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(212 ㎎, 0.51 mmol)와 (R)-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(0.15 ㎖, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물(213 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.12(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.76(t, 2H), 2.68(m, 1H), 2.47(m, 4H), 1.86(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.56(m, 8H), 1.23(t, 3H)
실시예 157: (R)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00252
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 157-1에서 얻은 (R)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(213 ㎎, 0.38 mmol)를 사용하여 표제 화합물(109 ㎎, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.77(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.80(m, 3H), 2.46(m, 4H), 2.01(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.69(m, 2H), 1.55(d, 6H)
제조예 158-1: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-플루오로-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-2에서 얻은 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(70 ㎎, 0.17 mmol)와 3-플루오로-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(72 ㎎, 0.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물(60 ㎎, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.21(m 2H), 3.48(d, 2H), 3.36(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.78(m, 4H), 2.48(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.57(d, 6H), 1.28(t, 3H)
실시예 158: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-플루오로-피페리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00253
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 158-1에서 얻은 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-플루오로-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(60 ㎎, 0.10 mmol)를 사용하여 표제 화합물(29 ㎎, 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.70(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.86(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.16(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.55~2.25(m, 5H), 1.86(m, 3H), 1.57(d, 6H)
제조예 159-1: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
제조예 139-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 147-3에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-메탄올(3.7 g, 16.39 mmol)과 제조예 150-1에서 얻은 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(2.3 g, 10.92 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.0 g, 15%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 10.33(s, 1H), 8.62(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.82(d, 1H), 6.93(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 5.28(m, 2H), 5.23(s, 2H), 2.83(t, 2H), 2.64(t, 2H), 1.57(d, 6H)
제조예 159-2: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 159-1에서 얻은 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(1.0 g, 2.40 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(0.73 ㎖, 4.80 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.0 g, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.61(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.53(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.78(s, 1H), 5.26(m, 1H), 5.18(s, 2H), 4.12(q, 2H), 3.30(s, 2H), 2.86(m, 2H), 2.77(t, 2H), 2.48(t, 2H), 2.28(m, 1H), 2.10(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.56(d, 6H), 1.23(t, 3H)
실시예 159: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pat00254
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 159-2에서 얻은 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(1.0 g, 1.79 mmol)를 사용하여 표제 화합물(890 ㎎, 94%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3) δ 8.60(d, 1H), 8.05(s, 1H), 7.53(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.76(d, 1H), 5.25(m, 1H), 5.16(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.27(m, 2H), 2.77(t, 2H), 2.56(t, 2H), 2.45(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.56(d, 6H)
제조예 160-1: 5-브로모-1-세크-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘과 5-브로모-2-아이소프로필-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
제조예 1-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 95-1에서 얻은 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.25 g, 6.31 mmol)과 세크-부틸 아이오다이드(2.2 ㎖, 13.64 mmol)를 사용하여 1차로 관 크로마토그래피를 통과하는 5-브로모-1-세크-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(715 ㎎, 48%)과 2차로 관 크로마토그래피를 통과하는 5-브로모-2-아이소프로필-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(150 ㎎, 10%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.00(s, 1H), 4.99(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.56(d, 3H), 0.75(t, 3H)(5-브로모-1-세크-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘)
제조예 160-2: 5-브로모-1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
제조예 3-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 160-1에서 얻은 5-브로모-1-세크-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(370 ㎎, 1.46 mmol)을 사용하여 표제 화합물(320 ㎎, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.18(s, 1H), 5.02(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.58(d, 3H), 0.81(t, 3H)
제조예 160-3: 1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르보니트릴의 합성
제조예 95-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 160-2에서 얻은 5-브로모-1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(320 ㎎, 1.11 mmol)을 사용하여 표제 화합물(115 ㎎, 44%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 8.78(d, 1H), 8.40(d, 1H), 5.08(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.61(d, 3H), 0.81(t, 3H)
제조예 160-4: 1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산의 합성
제조예 95-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 160-3에서 얻은 1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르보니트릴(115 ㎎, 0.49 mmol)을 사용하여 표제 화합물(124 ㎎, 100%)을 얻었다.
제조예 160-5: 1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 147-1에 기재된 방법에 따라, 제조예 160-4에서 얻은 1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산(124 ㎎, 0.49 mmol)을 사용하여 표제 화합물(70 ㎎, 53%)을 얻었다.
제조예 160-6: (1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-메탄올의 합성
실시예 44에 기재된 방법에 따라, 제조예 160-5에서 얻은 1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터(70 ㎎, 0.26 mmol)를 사용하여 표제 화합물(50 ㎎, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 8.57(d, 1H), 8.02(d, 1H), 5.01(m, 1H), 4.86(s, 2H), 2.08(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.56(d, 3H), 0.78(t, 3H)
제조예 160-7: 6-(1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-1-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
제조예 139-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 160-6에서 얻은 (1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-메탄올(80 ㎎, 0.33 mmol)과 제조예 150-1에서 얻은 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(68 ㎎, 0.33 mmol)를 사용하여 표제 화합물(50 ㎎, 36%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 10.32(s, 1H), 8.61(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.82(d, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 5.23(s, 2H), 5.02(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.07(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.55(d, 3H), 0.78(t, 3H)
제조예 160-8: 1-[6-(1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-1-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 160-7에서 얻은 6-(1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-1-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(140 ㎎, 0.33 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(0.1 ㎖, 0.65 mmol)를 사용하여 표제 화합물(200 ㎎, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.61(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.18(s, 2H), 5.01(m, 1H), 4.11(q 2H), 3.30(s, 2H), 2.85(m, 2H), 2.77(t, 2H), 2.48(t, 2H), 2.27(m, 1H), 2.09(m, 3H), 1.88(m, 3H), 1.73(m, 2H), 1.54(d, 3H), 1.24(t, 3H), 0.78(t, 3H)
실시예 160: 1-[6-(1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-1-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pat00255
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 160-8에서 얻은 1-[6-(1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-1-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(200 ㎎, 0.35 mmol)를 사용하여 표제 화합물(106 ㎎, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3) δ 8.60(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.18(s, 2H), 5.01(m, 1H), 3.65(s 2H), 3.20(m, 2H), 2.80(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.40(m, 2H), 2.07(m, 3H), 1.90(m, 3H), 1.55(d, 3H), 0.78(t, 3H)
제조예 161-1: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-플루오로-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 150-2에서 얻은 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(204 ㎎, 0.49 mmol)와 3-플루오로-피롤리딘 카르복실산 메틸에스터 염산염(180 ㎎, 0.98 mmol)를 사용하여 표제 화합물(163 ㎎, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.50(s, 2H), 3.05(m, 3H), 2.78(t, 2H), 2.72(m, 1H), 2.51(t, 2H), 2.47(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.57(d, 6H)
실시예 161: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-플루오로-피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pat00256
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 161-1에서 얻은 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-플루오로-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터(163 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 표제 화합물(78 ㎎, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.86(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.16(s, 2H), 4.78(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.82(t, 2H), 2.60(m, 1H), 2.41(m, 2H), 2.18(m, 4H), 1.81(m, 1H), 1.57(d, 6H)
실험예 1: 사람 스핑고신-1-인산 발현 세포주를 사용한 시험 화합물의 Ca2 +유도능의 평가
(1) 시험 방법
Sphingosine-1 phosphate(S1P)와 반응하는 사람 S1P1 receptor(S1P1 수용체)를 과발현시킨 CHO(Chinese hamster ovary) 세포에서 효능물질의 처치효능을 칼슘의 증가로 확인하는 기능적 실험 방법이다. Stable cell line을 만들 CHO-K1 세포는 S1P에 의한 칼슘 농도 변화가 없는 세포로, 각 서브타입 별로 사람 S1P 수용체들을 형질감염시켜 이들 수용체에 의한 신호를 보기 좋은 세포이다.
사람 S1P1∼S1P5 과발현 CHO 세포를 만드는 방법은 Missouri S&T cDNA Resource Center로부터 N 말단 잔기에 HA가 붙어있는 각 서브타입 별 사람 클론을 구입(S1P1: EDG010TN00, S1P2: EDG020TN00, S1P3: EDG030TN00, S1P4: EDG060TN00, S1P5: EDG080TN00)하여 G-protein alpha subunit(G-alpha-16)과 CHO-K1 세포에 co-tansfection시킨다. 다음에 HA-항체(MACS, Anti-HA-PE)를 이용하여 FACS(Fluorescence-activated cell sorting, LK BioScience, JSAN)로 분리한 세포를 10% FBS(Gibco, USA), 0.5 ㎎/㎖ Geneticin(Gibco), 0.2 ㎎/ ㎖ Hygromycin B F12(Gibco) 배양액에서 선택 배양하여 세포를 얻는다.
효능물질 선별은 칼슘측정 키트(Calcium 5 assay kit, Molecular devices)를 이용하였다. 칼슘측정 원리는 dye를 친 후 인큐베이션 동안 calcium sensitive dye가 세포의 세포질에 들어가 리간드가 특정 수용체에 결합하여 칼슘이 세포질 내에 유리될 경우 이와 결합하여 형광을 유발하게 되어 이를 측정하는 원리이다. 반면 세포 밖에 존재하는 변화는 마스킹 염료에 의해 마스킹되어 세포 내 칼슘의 변화만을 민감하게 측정할 수 있는 시험 방법이다.
실험 방법은 칼슘 측정 하루 전날 hS1P1∼hS1P5 과발현 CHO 세포를 96 웰 플레이트(bottom clear black well)에 웰 당 3×104 개로 깔고 37℃, 5% 이산화탄소의 조건에서 하루 동안 배양하였다. 그 후에 Assay Buffer(1 X HBSS, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4)와 혼합한 칼슘 dye를 배양액 웰에 100 ㎕씩 넣어 37℃에서 1시간 배양하였다. 테스트 물질은 100% DMSO에 녹여 농도 별로 1 ㎕씩 만들어 199 ㎕ Assay Buffer와 혼합하여 농도가 50, 5, 0.5, 0.05, 0.005, 0.0005 μM이 되도록 만들었다. 칼슘 dye로 배양된 플레이트를 FlaxstationII(Molecular Devices)에 넣고 준비된 테스트 물질 50 ㎕씩(최종 테스트 물질 농도: 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 μM) 자동 분주하도록 프로그램하여 총 90초 동안 RFU(relative fluorescence unit) 값을 측정하였다. 측정값은 Blank 값을 뺀 Reference(S1P 물질 1 μM) 값을 100%로 설정하여 테스트 물질의 EC50값을 prism으로 산출하였다.
(2) 결과
결과를 하기 표 1에 EC50(μM)으로 나타낸다. 아래 표에서 FTY-720은 Reference로서 S1P 효능제 화합물인 Fingolimod(상품명: Gilenya)를 의미한다.
실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50
1 0.005 2 0.025 3 0.023 4 0.023 5 0.014
26 0.002 38 0.05 52 0.01 58 0.02 85 0.01
94 0.006 97 0.05 108 0.02 117 0.003 129 0.05
142 0.007 145 0.009 146 0.005 148 0.019 149 0.019
150 0.008 151 0.011 153 0.011 154 0.017 155 0.027
158 0.014 159 0.012 160 0.019 161 0.003 FTY-720 0.003
위 표 1에서 보듯이, 본 발명에 따른 S1P 수용체 효능제 화합물은 비교 물질인 Fingolimod와 유사하거나, 이보다 우수한 활성을 나타내었다.
실험예 2: 사람 스핑고신-1-인산 발현 세포주를 사용한 시험 화합물의 베타 어레스틴 유도능의 평가
(1) 시험 방법
이 실험은 GPCR의 또 다른 신호전달 경로인 베타 어레스틴의 활성을 측정해 보는 것이다.
실험방법은 활성 측정 하루 전날 S1P1 PathHunter eXpress cells을 녹이고 세포 배양액을 넣은 다음 96-웰 플레이트에 100 ㎕씩 분주하였다. 다음날 시험 물질을 100% DMSO에 녹여 농도 별로 1 ㎕씩 만들어 9 ㎕ 세포 배양액에 혼합하여 농도가 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 μM이 되도록 만들었다. 서로 다른 농도의 시험 물질 10 ㎕를 전날 준비해둔 플레이트에 넣고 37℃에서 90 분간 배양하였다. 시험 물질을 세포와 배양하는 동안 PathHunter Detection Reagents를 준비해 두고 90분이 지난 후 55 ㎕씩 각 플레이트 웰에 넣어주었다. 이후 상온에서 60분간 배양한 후 standard luminescence plate reader기기를 이용하여 각 플레이트 웰의 값을 측정하였다.
시험 물질의 활성 정도는 통계 분석 프로그램인 GraphPad Prism을 이용하여 분석하였으며, 양성 대조군으로는 S1P 화합물을 사용하고, 음성 대조군으로는 DMSO 용매를 사용하였다.
(2) 결과
결과를 하기 표 2에 EC50(μM)으로 나타낸다. 아래 표에서 FTY-720은 Reference로서 S1P 효능제 화합물인 Fingolimod(상품명: Gilenya)를 의미한다.
실시예 EC50
148 0.001
153 0.001
159 0.0028
FTY-720 0.0047
이 실험을 수행한 결과 본 발명에 따른 S1P 수용체 효능제 화합물은 FTY-720보다 베타 어레스틴과 결합하는 활성이 더 큰 것으로 나타났다. 이는 in vitro 상에서 FTY-720보다 적은 농도에서 S1P1을 활성화시킬 수 있음을 의미하는 것으로, 상대적으로 효능이 크다는 것을 알 수 있다.
실험예 3: 래트 말초혈 림프구 감소의 평가
(1) 시험 방법
수컷 SD 래트를 이용하여 S1P1 효능제에 의한 혈액 내 림프구 감소 효능을 평가하였다. 약 250 g의 래트를 1주일간 사육시설에 적응시킨 후 시험 물질을 단회 투여하고, 투여 후 3시간, 6시간, 24시간, 그리고 48시간째 꼬리 미정맥에서 채혈하여 약 200 ㎕의 혈액을 응고되지 않게 EDTA 튜브에 담아 혈액내 림프구 수를 측정하였다. 림프구 수는 혈액학적 검사기기인 Hemoanalyzer를 이용하여 분석하였다. 시험 물질 투여량은 실시예 52, 94, 108, 117, 142, 145, 146, 148 및 149 화합물은 3 ㎎/㎏이고 실시예 150, 151, 153, 154, 155, 158, 159 및 161 화합물은 1 ㎎/㎏이다.
(2) 결과
결과를 하기 표 3에 6시간째 림프구 수 감소 정도(%)로 나타낸다. 아래 표에서 FTY-720은 Reference로서 S1P 효능제 화합물인 Fingolimod(상품명: Gilenya)를 의미한다.
실시예 림프구
계수		 실시예 림프구
계수		 실시예 림프구
계수		 실시예 림프구
계수
52 -80% 94 -82% 108 -70% 117 -80%
142 -80% 145 -48% 146 -78% 148 -81%
149 -80% 150 -82% 151 -80% 153 -80%
154 -65% 155 -75% 158 -30% 159 -80%
161 -65% FTY-720 -80%
위 표 3에서 보듯이, 본 발명에 따른 화합물은 래트를 이용한 약리 시험에서 투여 6 시간 후에도 강력한 림프구 수의 감소 작용을 나타낸다는 것이 확인된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체.
    [화학식 1]
    Figure pat00257

    상기 식에서,
    X는 C 또는 N 이고,
    R1는 H 또는 치환될 수 있는 알킬이고,
    R2는 H, 치환될 수 있는 알킬, 할로겐, CN, CF3또는 COCF3이고,
    W는 C, N, C-알콕시, C-할로겐 또는 C-CN 이고,
    Q는 CH2O 또는
    Figure pat00258
    이고,
    S는 하기의 잔기로부터 선택된다.
    Figure pat00259
    ,
    Figure pat00260
    ,
    Figure pat00261
    ,
    Figure pat00262
    ,
    Figure pat00263
    ,
    Figure pat00264
    ,
    Figure pat00265
    ,
    Figure pat00266
    ,
    Figure pat00267
    ,
    Figure pat00268
    ,
    Figure pat00269
    ,
    Figure pat00270
    ,
    Figure pat00271
    ,
    Figure pat00272
    ,
    Figure pat00273
    ,
    Figure pat00274
    ,
    Figure pat00275
    및
    Figure pat00276
    .
    상기 구조식에서
    m, n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R3~R10은 각각 H, 알킬, 할로겐, 할로게노 알킬 또는 알콕시 알킬이고,
    R11은 H,
    Figure pat00277
    ,
    Figure pat00278
    ,
    Figure pat00279
    또는
    Figure pat00280
    이고,
    R12는 OH, NH2,
    Figure pat00281
    ,
    Figure pat00282
    ,
    Figure pat00283
    ,
    Figure pat00284
    ,
    Figure pat00285
    ,
    Figure pat00286
    ,
    Figure pat00287
    ,
    Figure pat00288
    또는
    Figure pat00289
    이다.
  2. 제 1 항에 있어서, S는 하기 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체:
    Figure pat00290
    ,
    Figure pat00291
    ,
    Figure pat00292
    ,
    Figure pat00293
    ,
    Figure pat00294
    ,
    Figure pat00295
    ,
    Figure pat00296
    ,
    Figure pat00297
    ,
    Figure pat00298
    ,
    Figure pat00299
    ,
    Figure pat00300
    ,
    Figure pat00301
    ,
    Figure pat00302
    ,
    Figure pat00303
    ,
    Figure pat00304

    Figure pat00305
    ,
    Figure pat00306
    ,
    Figure pat00307
    ,
    Figure pat00308

    Figure pat00309
    ,
    Figure pat00310
    ,
    Figure pat00311
    ,
    Figure pat00312
    ,
    Figure pat00313
    ,
    Figure pat00314
    ,
    Figure pat00315

    Figure pat00316
    ,
    Figure pat00317
    ,
    Figure pat00318
    ,
    Figure pat00319

    Figure pat00320
    ,
    Figure pat00321
    ,
    Figure pat00322
    ,
    Figure pat00323
    ,
    Figure pat00324
    ,
    Figure pat00325
    ,
    Figure pat00326
    ,
    Figure pat00327
    , 및
    Figure pat00328
    ,
    상기 구조식에서
    R3~R10은 각각 H, 메틸, 에틸, 플루오라이드, 클로라이드, 할로게노 메틸, 할로게노 에틸, 알콕시 메틸, 알콕시 에틸이고,
    R11은 H,
    Figure pat00329
    ,
    Figure pat00330
    ,
    Figure pat00331
    또는
    Figure pat00332
    이고,
    R12는 OH, NH2,
    Figure pat00333
    ,
    Figure pat00334
    ,
    Figure pat00335
    ,
    Figure pat00336
    ,
    Figure pat00337
    ,
    Figure pat00338
    ,
    Figure pat00339
    ,
    Figure pat00340
    또는
    Figure pat00341
    이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 군에서 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체:
    3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산,
    1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산,
    1-{4-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산,
    1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산,
    1-(4-{5-[1-아이소프로필-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-1H-인돌-5-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-3-메틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산,
    1-{4-[5-(1-아이소부틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산,
    1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-1H-피라졸-4-카르복실산,
    1-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-1H-피라졸-4-카르복실산,
    3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질아미노}-프로판산,
    {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산,
    {4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-아세트산,
    3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판산,
    (R)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-3-카르복실산,
    (S)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-3-카르복실산,
    1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피페리딘-4-카르복실산,
    (S)-1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산,
    ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산,
    3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-프로판산,
    3-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-페닐}-프로판산,
    1-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산,
    {3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질아미노}-아세트산,
    ({3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산,
    (1S,3R)-3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-사이클로펜탄카르복실산,
    3-({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산,
    1-{3-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산,
    5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산,
    3-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산,
    4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-올,
    2-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일아미노}-에탄올,
    (S)-2-아미노-3-하이드록시-1-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판-1-온,
    2-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판-1,3-디올,
    N-{(S)-4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메탄설폰아미드,
    N-{(S)-4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-아세트아미드,
    N-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아세트아미드,
    N-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-메탄설폰아미드,
    N-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-설파미드,
    3-하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아미드,
    5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    3-하이드록시-아제티딘-1-카르복실산 {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-아미드,
    {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 플루오로아세트산염,
    2-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-에탄올,
    5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민, 염산염,
    1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-아제티딘-3-올,
    2-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드,
    2-{7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-에탄올,
    {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-(2-메탄설포닐-에틸)-아민, 염산염,
    {7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염,
    N-(2-하이드록시-에틸)-2-{7-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트아미드,
    3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{4-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{3-메틸-4-[5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로판산,
    5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-올,
    6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    2-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-에탄올,
    {6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염,
    {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일옥시}-아세트산,
    2-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드,
    6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    {6-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염,
    {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염,
    3-{4-[5-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    1-아이소프로필-5-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴, 염산염,
    3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    {5-[5-(3-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 염산염,
    3-{4-[5-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{4-[5-(1-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{4-[5-(7-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{4-[5-(7-시아노-2-사이클로프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{4-[5-(7-시아노-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{4-[5-(7-시아노-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{4-[5-(7-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 염산염,
    3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 염산염,
    3-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 염산염,
    3-{4-[5-(7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{4-[5-(7-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    3-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,3-디하이드로-아이소인돌-2-일}-아세트산,
    3-{4-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    {5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산,
    3-{5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산,
    {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    {5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-{5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    5-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    {6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-{6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    {6-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산,
    5-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    {6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-{6-[5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    {5-[5-(1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산,
    ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린, 염산염,
    {5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-{5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    {5-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산,
    6-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설폰산 아미드,
    {6-[5-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산,
    1-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산,
    5-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-설폰산 아미드,
    {6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-인단-1-일}-메틸-아미노)-아세트산,
    3-{6-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    (R)-2-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-프로판산,
    {4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질아미노}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    (에틸-{4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    (R)-2-({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산,
    ({4-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    {6-[5-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질아미노}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-프로판산,
    ({3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-메틸-아미노)-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    1-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산,
    [(2-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-메틸-아미노]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    1-(2-{3-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산,
    3-{6-[5-(3-사이클로프로필-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-뷰티르산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-{4-[5-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페닐}-뷰티르산, 트라이플루오로아세트산염,
    1-[4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-벤질]-아제티딘-3-카르복실산,
    3-[4-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산,
    1-[4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-3-메틸-벤질]-아제티딘-3-카르복실산,
    [5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    [6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    [6-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    [5-(2-아이소프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-[4-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산,
    3-[5-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로판산, 트라이플루오로아세트산염,
    3-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인돌-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일]-프로판산,
    1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산,
    {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산,
    {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산,
    {[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산,
    1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산,
    1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산,
    1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    1-[6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-1-메틸-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-아제페인-4-카르복실산,
    1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산,
    (R)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산,
    1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-메틸-피롤리딘-3-카르복실산,
    1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-4-플루오로-피페리딘-4-카르복실산,
    1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산,
    (S)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산,
    (R)-1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산,
    1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-플루오로-피페리딘-3-카르복실산,
    1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산,
    1-[6-(1-세크-부틸-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-1-클로로-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 및
    1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-3-플루오로-피롤리딘-3-카르복실산.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체를 포함하는, 자가면역 장애의 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체를 유효성분으로서 포함하는 스핑고신-1-인산 수용체 효능제.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체를 유효성분으로서 포함하는, 스핑고신-1-인산이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체를 유효성분으로서 포함하는, 면역 조정 이상의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 면역조정 이상이 전신 홍반성 루프스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 강피증 및 자가면역성 간염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 또는 만성 염증 질환인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체를 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 장애를 치료하는 방법.
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